DE3215676A1

DE3215676A1 - Amidinderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE3215676A1
Application number: DE19823215676
Authority: DE
Inventors: Setsuro Toyonaka Fujii; Toyoo Funabashi Nakayama; Shigeki Chiba Nunomura; Toshiyuki Tokyo Okutome; Yojiro Kamakura Sakurai; Takashi Yaegashi
Original assignee: Torii and Co Ltd
Current assignee: Torii and Co Ltd
Priority date: 1981-04-28
Filing date: 1982-04-27
Publication date: 1982-11-11
Also published as: JPH0259145B2; GB2098983A; JPS57179147A; US4496584A; FR2504526B1; DE3215676C2; FR2504526A1; GB2098983B

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER 3 ^DR· WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE (ι_ΒΜ-»7β)

REITSTÖTTER. KlNZEBACH S PARTNER POSTFACH 78Ο. D-BOOO MÜNCHEN 43

PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

TELEFON: (O80) 2 71 65 83 TELEX: OS2152O8 ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-BOOO MÜNCHEN ΛΟ

VNR 104 523

26. April 1982

UNSERE AKTE:

OUR REF:

M/23

BETREFF: RE

TORII & CO., Ltd.

3, Nihonbashi-Honcho-3-chome, Chuo-ku Tokyo , Japan

Amidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten

POSTANSCHRIFT: D-WDOO MÜNCHEN 43, POSTFACH 7BO

* * W te * 1

-v·

M/23 092
1

Die Erfindung betrifft Amidinderivate der allgemeinen ¹⁰ Formel I:

R -COO

worin

R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit

1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder

verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen,

R₀-(CH₁J - , R,-(CH-)- oder R_-CH_ oc 2 2n 3 2m 32

bedeutet, wobei

R_ eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen ff ^ bedeutet,

η für Null, 1,2 oder 3 steht,

R₃ eine Amino- oder Guanidinogruppe oder eine geschützte Amino - oder Guanidinogruppe bedeutet

m für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht

oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

M/23 092

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Schaffung pharmazeutisch brauchbarer Verbindungen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II):
10

R ^COOH (II)

worin R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein reaktives Derivat davon_; mit Amidinonaphthol der Formel III:

(III)

\=J ^NH₂ 20

umsetzt.

Falls gewünscht können die erfindungsgemäßen Verbindungen ^5 außerdem durch Entfernen der Schutzgruppen von den

Ämino- und Guanidino-Gruppen erhalten werden. Die hier erwähnten Schutzgruppen umfassen häufig verwendete Schutzgruppen, wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl-

und tert.-Butoxycarbonylgruppen. 30

Beispielsweise hat die Reduktion von Verbindungen mit Benzyloxycarbonylaminogruppen die Entfernung der Schutzgruppen zur Folge und führt zu Verbindungen, die Aminogruppen aufweisen. Die hier erwähnten reaktiven Derivate umfassen Säurehalogenide und Säureanhydride, die häufig bei Dehydratisierungs-Kondensations-Reaktionen verwendet werden, sowie solche reaktiven Derivate, die

M(23 092 ""*"

durch Reaktion von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Di-

phenylphosphorylazid (DPPA) oder dergleichen mit einem Carbonsäurederivat gebildet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke Inhibitoraktivität gegen Trypsin, Plasmin, Kallikrein und Thrombin auf und sind als Antitrypsin-, Antiplasmin-, Anfelkallikrein- und Antithrombin-Mittel brauchbar. Sie besitzen außerdem starke Anti-CI-esterase-Aktivität und Antikomplementaktivität und sind als Antikomplementmittel brauchbar.

In den oben angegebenen Formeln I und II weist die Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen auf, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyit, Isopropyl, n—Butyl, Isobütyl, tert.Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, C₉H₁₉, C_nH₃₃, C₁₄H₃₉ und C₁₇H-C-. Die Alkenylgruppe weist eine gerade oder verzweigte Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen auf, wie beispielsweise .■ Äthenyl, Propenyl, Butenyl, 1,3-Pentadienyl und 2-Methylpropenyl. Die Cycloalkylgruppe weist 3 bis 6 · · Kohlenstoffatome und die Cycloalkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 2 Doppelbindungen auf. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, und Cyclo-

hexadienyl erwähnt.

Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachfolgend beispielhaft und detailliert

beschrieben. 35

Μ/23 092 "⁶^

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I können hergestellt werden, indem man eine Carbonsäureverbindung II in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin oder dergleichen, löst/Oder suspendiert, die Verbindung II dann mit einem Esteraktivator, der üblicherweise als Dehydratisierungs-Kondensations-Mittel verwendet wird, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Dxphenylphosphorylazid (DPPA) oder dergleichen, reagieren läßt und 6-Amidino-2-naphthol (III) oder vorzugsweise ein Säureadditionssalz davon, zum Reaktionsprodukt gibt.

Bei Verwendung von DCC als Dehydratisierungs-Kondensations-Mittel gibt man beispielsweise ein Carbonsäurederivat II zu einem Lösungsmittel, wie Pyridin, rührt die Mischung dann 10 Minuten bis 2 Stunden unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur, gibt anschließend 6-Amidino-2-naphthol (III) zu und rührt die Mischung dann weiter bei einer Temperatur von -30 bis 80 ⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, 3 bis 5 Stunden zur Vervollständigung -der Reaktion. Die Reaktion kann jedoch auch über Nacht fortgesetzt werden. Aus der Reaktionsmischung fällt Dicyclohexylharnstoff (DCU) aus, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen I entweder zusammen mit DCU ausfallen oder gelöst bleiben. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen ausfallen, werden beide Niederschläge durch Filtration isoliert, anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel,

^O wie Dimethylformamid oder dergleichen, suspendiert und diese Mischung wird zur Entfernung von unlöslichem DCU filtriert. Nach Zugabe des Filtrats zu einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Äthylacetat, Aceton oder dergleichen, wird der Niederschlag durch Filtration ^α isoliert, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen I erhält. Alternativ wird der zusammen ausgefallene Niederschlag von DCU und den erfindungsgemäßen Ver-

M/23 092 -*-

bindungen I durch Filtration isoliert und anschließend in ein geeignetes Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Wasser oder dergleichen, gegeben, um unlösliches DCU abzufiltrieren. Das Filtrat gibt man in eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung, wobei man die erfindüngsgemäßen Verbindungen I in Form ihrer Carbonate erhält.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Reaktionsmischung gelöst bleiben, filtriert man DCU ab und versetzt das Filtrat mit einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Aceton, Äthylacetat oder dergleichen, wobei man

15 die erfindungsgemäßen Verbindungen I erhält. Falls

nötig, können Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise hergestellt werden. Beispielsweise löst oder suspendiert man ein Carbonat der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Lösungsmittel, wie Methanol, DMF oder dergleichen, und löst das Carbonat durch Zugabe einer Säure, wie Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dergleichen. Die erhaltene Lösung versetzt man mit einem Lösungsmittel, wie Äthyläther, Äthylacetat oder dergleichen, wobei man das entsprechende Säureadditionssalz erhält. Brauchbare, pharmazeutisch verträgliche Säuren sind z.B. anorganische Säuren, wie Schwefelsäure und Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure,.Methansulfon-

säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure. 30

In einem weiteren Verfahren unter Verwendung eines Säurehalogenids als reaktivem Derivat der Carbonsäure II läßt man die Carbonsäure II mit einem Halogenierungsmittel, wie SOCl₉, SOBr₉, PCI,- oder dergleichen reagieren, um λ λ D

ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel IV:

R₁COX (IV)

M/23 092

zu erhalten, worin R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom bedeutet.

Das Säurehalogenid gibt man in eine Lösung von 6-Amidino-

2-naphthol (III), das vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes vorliegt, in Dimethylformamid, Pyridin, Dimethylfulfoxid oder dergleichen, und führt die Reaktion in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels durch. Brauchbare Dehydrohalogenierungsmittel umfassen anorganische Basen, wie Caliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und dergleichen, und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin, Dimethy!anilin und dergleichen. Pyridin ist die bevorzugte Base.

Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 80 ⁰C glatt abläuft, ist es zur Vermeidung von Nebenreaktionen bevorzugt, die Reaktion ■ im Anfangsstadium unter Eiskühlung und dann bei Raumtemperatur durchzuführen. Die Reaktion ist nach 2 bis 5 Stunden vollständig, die Reaktionsmischung kann jedoch auch über Nacht stehen. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise aufgearbeitet. Bei Verwendung von Pyridin als Reaktionsmedium gibt man beispielsweise ein Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Äthylacetat zu der Reaktionsmischung, um ein festes Reaktionsprodukt auszufällen, das dann aus

einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Methanol-Diäthyläther-Mischung, umkristallisiert wird, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen I erhält. Falls gewünscht können andere Säureadditionssalze

in ähnlicher Weise hergestellt werden. 35

Μ/23 092

Anti-Enzym-Effekt:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke Inhibitoraktivitäten gegen Enzyme, wie Trypsin, Plasmin, Kallikrein und Thrombin auf und sind als Anti-TiTy.psinmittel zur Behandlung von Pankreatitis, als Anti-Plasmin- oder Anti-Kallikrein-Mittel gegen hämorrhagische Erkrankungen und als Anti-Thrombinmittel gegen Thrombusbildung wirksam.

Die Enzym-Inhibitor-Aktivität wurde gemäß der von Muramatsu et al. (M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi und S. Fujii, J. Biochem. , _58, 214 (1965)) beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Die Daten der Tabelle I beziehen sich auf diejenige molare Konzentration (IDc₀) der untersuchten Verbindungen, die 50 % der

Aktivität jedes Enzyms zur Hydrolyse von TAME (Tosylarginin-methylester) inhibiert. Die Zahlen in Klammern geben die prozentuale Inhibierung bei einer Konzentration der Verbindungen von 1x10 M an. 25

Die Nummern der Verbindungen in Tabelle I entsprechen den in den Beispielen angegebenen Nummern.

Tabelle I

Verbindung Nr.	Trypsin	Plasmin	Kallikrein	Thrombin
1	8 χ 10-5	2 χ 10-"	5 χ 10"	Jj χ ίο-"
2	2 χ 10-5	3 χ 10-5	7 χ ΙΟ""	2 χ ΙΟ"⁵
3	3 χ 10-5	3 χ 10-5	• 5 χ ΙΟ""	8 χ 10-5
Ί	2 χ 10-5	2 χ 10-5	■ 3 χ 10-"	3 χ 10-3
Ul	6 χ 10~⁶	1 χ ΙΟ"⁵	1 χ ΙΟ""	(26)
10	2 χ ΙΟ"⁶	ί\| χ ΙΟ"⁶	1 χ 10-" ■	3 χ ΙΟ"⁶
12	2 χ ΙΟ"⁵	1 χ ΙΟ"⁵	>10-5 .	4 χ ΙΟ-⁵
15	1 χ 10-5	(19)	>ιο-5	>10~5
16	1 χ 10-5	·: 3 X ΙΟ"⁶	*Ι χ 10-5	1 χ 10-"
17	2 χ ΙΟ""	'Γ χ ΙΟ"⁵	5 χ !.Ο"⁵	6 χ ΙΟ""
18	1 χ ΙΟ"⁵	3 χ ΙΟ"⁵	>10-5	Ί χ ΙΟ"⁵
19	.1 X ΙΟ"⁶	O χ 10-7	β χ ΙΟ"⁶	3 χ ΙΟ"⁵
20	(28) ·	>10-5	(38)	>10~5

4% · · » -J₂15676

-W--Μ/23 092

Anti-Komplement-Aktivität

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke

C1-Esterase-(C1r, C1s)- Inhibitoraktivität, die Fähigkeit zur Inhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse und therapeutische Aktivität gegen den Forssman Shock,

,Q bei dem die durch einen Immunkomplex verursachte Aktivierung des Komplementsystems eine wichtige Rolle spielen soll, auf. Dies bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antikomplementmittel, die zur Behandlung von allergischen, mit dem Komplement

-^5 in Zusammenhang stehenden Krankheiten, wie Nephritis, brauchbar sind. Die Testverfahren und Testergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt. „:

(1) In vitro Test (Anti-Cl-Esteraseaktivität und 20 Inhibierung der komplementmediierten Hämolyse)

Die Anti-C1-Esterase-(CIr, C1s)-Aktivität wurde gemäß der von Okamura et al. (K. Okamura, M. Muramatsu und S. Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295,

25 252-257 (1973)) beschriebenen Methode bestimmt.

Die Inhibierung der Komplement-.vermitterten Hämolyse (Prozent) wurde gemäß der von Baker et al. (B.R. Baker und E.H. Erickson, J. Med.Chem. J_2, 408-414 (1969)) beschriebenen Methode bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Die Zahlen in Tabelle II haben folgende Bedeutungen:

C1r: Diejenige molare Konzentration der untersuchten

Verbindungen, die 50 % der Fähigkeit von C1r zur Hydrolyse von AAME (Acetylargininmethyl-

ester) inhibiert

M/23 092 "¹^"

C1s: Diejenige molare Konzentration der untersuchten 5 Verbindungen, die 50 % der Fähigkeit von CIs zur Hydrolyse von ATEE (Acetyltyrosinäthylester) inhibiert (ID--).

Inhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse 10 (%): Die Inhibitoraktivität ist als prozentuale Inhibierung der Verbindungen bei.verschiedenen Konzentrationen angegeben.

Verbindungs-Nr.: Die Nummern der Verbindungen ent-15 sprechen den in den Beispielen ange

gebenen Nummern.

Tabelle II

Verbindung Nr.	Anti-C1-Aktivität	CIs	Inhibierung der komplement-mediierten Hämolyse (%)	1 χ 10~⁵	1 χ ΙΟ"⁶	1 χ 10~⁷
1	CIr	2 χ 10-5	1 χ ΙΟ"¹¹	15	0	0
2	1 χ 10-5	2 χ 10-5	06	Il 0	1	0
3	9 x 10	2 χ 10-⁶	96	37	0·	0 . ·
H	2 χ 10-6	4 χ 10"⁶	95	12	5	0
6	5 χ 10~⁶		83	13	27	15
9			13	89	37	Ii)
10		3 χ 10-7	9^	92	18	0
12	2 χ 10-7	3 χ ΙΟ"⁶	100	10	11	0
13	2 χ 10~⁶		'•15	21"	10	10
16		I\| χ 10~⁶	39	15	0	0
18	»I x 10~⁶	9 χ 10"⁶	92	30	3	0
19	7 χ io~⁵	■i\| χ 10-7 .	92	88	,25	6
20	¹I x IQ"⁷	Ά χ ΙΟ"⁶ ■	55 . "	99	80	12
5 χ 10~⁶	100

-U-

Μ/23 092

(2) Forssman Shock

Die Versuche wurden entsprechend den von I.G. Offerness et al. (Biochem. Pharmacol, 27 (14), 1873-1878 (1978)) beschriebenen Verfahren durchgeführt. Es wurden männliche Harcfelay-Meerschweinchen mit ungefähr 300 g Körpergewicht verwendet. Jedem Meerschweinchen der Kontrollgruppe wurden intravenös 0,5 ml (minimale Dosis, um den Schock auszulösen) Hämolysin (käufliches Hämolysin; 5 000 E, bestimmt nach dem Verfahren von Ogata) verabreicht. Die Zeit bis zum Eintritt des Todes wurde bestimmt. Jedem Meerschweinchen der Testgruppe wurde 5 Minuten vor Verabreichung des Hämolysins die zu untersuchende Verbindung intravenös verabreicht. Die Zeit (sek) bis zum Eintritt des Todes wurde bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt. Die Überlebenszeit der Tiere der behandelten Gruppe ist bedeutend größer als diejenige der unbehandelten Kontrolltiere.

Tabelle III

	Kontroll gruppe	Mit.Verbindung Gruppe (Sek.)	Nr. 20 behandelte
1	(sek.)	1.0 mg/kg	3-0 mg/kg
2	530	360	Überleben
3	390	365	Il
	2^5	325	Jl
5	425	620	Il
6	hk5	650	Il
Durch schnitt	530	325	Il
428

M/23 092 "¹^" ' ·'

Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am geeignetsten oral verabreicht, sie können beispielsweise jedoch auch injiziert werden. SIe⁰CuPs¹ Arzneimittel entweder allein oder in Verbindung mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, sie können jedoch auch als solche ohne Additive verabreicht werden. Derartige pharmazeutische Mittel umfassen beispielsweise Tabletten, Pulver, Kapseln, Sirups und Lösungen. Ein Mittel zur oralen Verabreichung kann übliche Additive, wie Bindemittel, Exzipientien, Gleitmittel, Desintegratoren und Befeuchtungsmittel enthalten. Lösungen zur oralen Verabreichung können in * Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren oder in Form eines Trockensirups, den man vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln aufbereitet, vorliegen. Die Lösungen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, Geschmackszusätze, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Zur Injektion kann man wäßrige

25 oder ölige Suspensionen verwenden.

Dosierung;

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säugetieren (einschließlich des Menschen) oral in einer Dosis von

10 bis 200 mg/Tag verabreicht oder intravenös in

einer Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag injiziert werden.

Diese Dosisangaben stellen jedoch nur Beispiele dar.

Die geeignete Dosis für einen Patienten sollte in °° Abhängigkeit von seinem Alter und seinem Körpergewicht

sowie dem Krankheitsbild bestimmt werden.

M/23 092

-16-

Nachfolgend sind Beispiele pharmazeutischer Formulierungen beschrieben.

Beispiele pharmazeutischer Formulierungen';

(1) Kapseln

erfindungsgemäße Verbindungen 100,0 mg

Lactose 59,0

kristalline Cellulose 33,4 Calciumcarboxymethylcellulose 3,6

Magnesiumstearat 4,0

	(2) Feines Granulat	200,0 mg
15	erfindungsgemäße Verbindungen
	Lactose
	Mannit	50,0 mg
	Maisstärke	249,0
	Hydroxypropy!cellulose	75,0
20	110,0
	16,0

500,0 mg

(3) Injektionspräparate
25

Erfindungsgemäße Verbindungen 5,0 mg

Injektionswasser' 2 ml

In herkömmlicher Weise für Injektionen aufbereitet. 30

Toxizität

Die letale Dosis (LD₅₀) ^von erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 4 zusammengestellt.

AB

-Vf-

M/23

Tabelle IV

Verbindung Nr.	LDcQ bei Mäusen (mg/kg)	PO
	IP	2500
1	200	2500
2	200	2000
20	175

Μ/23 092 "**"

5 Beispiel 1

ö-Amidino-S-naphthyl-acetat (Verbindung Nr. 1)

CH₃GOO

Zu 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man 5/0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat. Unter Rühren und Eiskühlen tropft man zu dieser Mischung langsam 1,4 g Acetylchlorid. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Rühren' in Diäthyläther gegossen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, in Wasser gelöst und diese Lösung in gesättigte, wäßrige Natrxumbicarbonatlosung gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 2,3 g der Titelverbindung in Form des Carbonate erhält. Dieses Salz wird in 20 ml Methanol suspendiert. Zu dieser Suspension gibt man unter Eiskühlung 1,3 Äquivalente Methansulfonsäure. Anschließende Zugabe von Diäthyläther liefert 1,7 g 6-Amidino-2-naphthylacetat-methansulfonat in Form schwach brauner Kristalle.
"Schmelzpunkt: ^ca' ^20H°^C ■ IR v5* cm"¹: 3275, 3O8ö, 1760, I670

r\ r- Π) Ο. Λ

NMR (DMSO-d*) 6: 2.35 (3H, s), 2.43 (3H, s),

7.33 - 8.63 (6 9.67 C¹IH, br).

7.33 - 8.63 (6K, m), 8.87 -

M/23 092

Beispiel 2
6-Amidi_rno-2-naphthyl-n-butyrat (Verbindung Nr. 2)

CH₃CH₂CH₂COO

Zu einer Lösung von 1,6 g Buttersäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-napthol-methansulfonat zu der Mischung und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der..Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit kleinen Volumina Pyridin, Diäthyläther und Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur in Methanol gelöst. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter vermindertem Druck konzentriert und mit Diäthyläther versetzt, ümkristallisation der ausgeschiedenen Kristalle aus Äthanol liefert 1,8 g 6-Amidino-2-naphthyl-butyrat-methansulfonat in Form von farblosen, schuppigen Kristallen.

Schmelzpunkt: ²38 - "2^1⁰C

IR v^KBr cm"¹: 3300, 310O₃ 1750, I67O

ΓΠ3.Χ

NMR (DMS0-d₆) δ: 1.03 (3H, t), 1.75 (2H, m), ■ 2.i)7 (3H, s)', 2/67 (2BV t>,"

7.33 - 8.57 (6H₅ m), 9-07 9-63 (4H, br).

M/23 092

-Ä0-

Beispiel 3
6-Amidino-2-naphthyl-isovalerat (Verbindung Nr. 3)

^CH3\ ^CH3

Zu einer Lösung von 1,8 g Isovaleriansaure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren gibt man 5,0 g 6~Amidino-2-naphtholsulfonat zu der Mischung und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Pyridin und anschließend mit Aceton gewaschen und in Methanol bei Raumtemperatur gelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden unter vermindertem Druck konzentriert und mit Diäthyläther vermischt. Umkristallisation der ausgeschiedenen Kristalle aus Äthanol-Methanol (9:1) liefert 2,0 g 6-Amidino-2-naphthylisovalerat-methansulfonat in Form farbloser schuppiger Kristalle.

Schmelzpunkt: ²⁵° " ²51-5°C IR v^KBr cm"¹: 3300, 3120, 175O₃ 1675-

IJlSX

NMR (DMSO-d₆) 6: 1.07 (6H₅ d), 1.53 - 2.73 (3K₃

br), 2.iJ7 (3H, s), 7-33 - 8.57 35

(6H₃ m)₃ 9.00 - 9.60 (HH, br).

M/23 092 -Μ

Beispiel 4
5 6-Amidino-2-naphthyl-caproat (Verbindung Nr. 4)

Zu einer Lösung von 2,1 g Capronsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g DCC. Nach 3 O-'-minü tigern Rühren gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-napthol-methansulfonat zu der Mischung und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der nach Zugabe von Diäthyläther zu der Reaktionsmischung ausgefallene Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther gewaschen, in Methanol bei Raumtemperatur gelöst und die Lösung zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand aus einer Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert, wobei man 2,1 g 6-Amidino-2-naphthy1-caproat-methansulfonat erhält.

,_ η , ^. ' 178 - 18O°C
Schmelzpunkt: ·

IR v^KBr cm"¹: 3250, 3080, 1750, 1660

max

NMR (DMSO.-d₆) δ: 0.93 (3H, m) , 1.50 (6H, m.),

2.13 (3H, .s), 2.67 (2H,.m)₃

7-33 - 8.57 (6H, m), 9-10 -

³⁵ ' 9.60 (JlH, br).

M/23 092 "^Μ"

Beispiel 5

6-Amidino-2-naphthyl-caprat (Verbindung Nr. 5)

10 CH₃(CH₂J₇CH₂COO

Zu einer Lösung von 3,0 g Caprinsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlen 4,4 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat zu der Mischung und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter Rühren in Diäthyläther gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther und anschließend mit Aceton gewaschen und aus einer Methanol-Äther-Mischung umkristallisiert, wobei man 1,2 g 6-Amidino-2-naphthyl-caprat-methansulfonat in Form eines weißen Pulvers erhält.

Schmelzpunkt: ^l65 ~ ^l68°^C

IR v^KBr cm"¹: 3300, 3130, 2900, 1750, I68O ^x max

NMR (DMSO-d₆) δ: . ' 0.87 (3H, m), 1.32 (1ÜH, br-s),

2.45 (3H, s), 2.68 (2H, m>,

₁₃₅ _ 8.68 (6H, m), 9-38 (ME₃ br). ..·-.■,-

M/23 092 . . -A3-1

Beispiel 6 5

6-Amidino-2-naphthyl-laurat (Verbindung Nr. 6)

CH₃CH₂(CH₂)gCH₂C00-V 10

Zu einer Lösung von 3,6 g Laurinsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlen 4,4 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren gibt man zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Äther und anschließend mit Aceton gewaschen und in Methanol gelöst. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, ümkristallisation aus Äthanol liefert 1,2 g 6-Ainidino-2-naphthyl-lauratmethansulfonat in Form weißer Kristalle. 25

•Schmelzpunkt: ^9 -

3300

I670

30 .

NMR (DMSO-dg) -6: 0.68 - 1.95 (21H, br), 2.^5

(3H, s), 2.62 - 2.85 (2H₉ br), 7.38 - 8.63 (6H, m), 9.10 ' 9.6O (IiH, br).

IR v™l ™ ■ 3300, 3125, 2900, 2840, 1750,

M/23 092 ~^~

Beispiel 7

6-AmidinQ-2-naphthyl-pentadecanoat (Verbindung Nr. 7)

CH CH (CHp)₁₁CH₉COO 10

Zu einer Lösung von 4,3 g n-Pentadecansäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlen 4,4 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren gibt man zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther und anschließend mit Aceton gewaschen und in einer Methanol-Dimethylformamid-Mischung gelöst. Man filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab und konzentriert unter vermindertem Druck. Die nach Zugabe von Diäthyläther ausgeschiedenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 3,0 g 6-Amidino-2-napthylpetadecanoat-methansulfonat in Form eines weißen Pulvers erhält.

Schmelzpunkt: ^ca· 153°C

TR v^KBr cm"¹: 3300, 3100, 2900, 28Ü0, 17*5, max

1660

NMR (DMSO-d₆) 6: 0.65 - 1-92 (27H, br),-2.43 (3H, ε), 2.58 -2.85 (2H, br)

7.38 - 8.68 (6h, m), 9-15 9.65 (¹IH, br).

Λ. Κ/

Μ/23 092 ~*⁶~

Beispiel 8 5 6-Amidino-2-naphthyl-stearat (Verbindung Nr. 8)

Zu einer Lösung von 5,0 g Stearinsäure in 70 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlen 4,4 g DCC.

15 Nach 30-minütigem Rühren gibt man zu der Mischung

5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, nacheinander mit geringen Mengen Pyridin, Diäthyläther und Aceton gewaschen, in einer Dimethylformamid-Methanol-Mischung gelöst und die Lösung zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Die nach Zugabe von Diäthyläther zum Filtrat ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, und mit Äthanol gewaschen. Umkristallisation aus einer Dimethylformamid-Methanol-Mischung ergibt 3,3 g 6-Amidino-2-naphthyl-stearat-methansulfonat in Form eines weiß bis schwach braunen Pulvers.

30 Schmelzpunkt: ^ca·

330

I67O 35

IR v*°; cm 'S 3300, 312O₃ 290O₃ 2850, 1750,

Il I CL Ji

M/23 092

Bei, .spiel 9

6-Amidino-2-naphthyl-sorbat (Verbindung Nr. 9)

CK₃-Ch=CH-CH=CH-COO

Zu einer Lösung von 2,0 g Sorbinsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren gibt man zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther und anschließend mit Aceton gewaschen, in Methanol gelöst und die Lösung zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Man konzentriert das FiItrat unter vermindertem Druck und kristallisiert aus einer Äthanol-Methanol-Mischung um, wobei man 2,4 g 6-Amidino-2-naphthyl-sorbat-methansulfonat in Form farbloser, granulatartiger Kristalle erhält.

Schmelzpunkt: 30 KBr -1 ^{IR V}max ^cm

NMR (DMSO-dg) 6:

206 - 209⁰C

3300, 3080, 173O₃ 1675 1.87 (3H, br-d), 2.53 (3H, s), 6.05 - 6.60 (3H, m), 7-27 8.73 (7H, m), 9.10 - 9.73 (IH, br).

M/23 092

Beispiel 10
G-Amidino-^-naphthyl-cyclopropancarboxylat (verb. Nr. 10)

Zu einer Lösung von 5,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat in 50 ml wasserfreiem Pyridin tropft man unter Eiskühlung und unter Rühren 1,9 g Cyclopropancarbönsäurechlorid. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unlösliche Bestandteile werden abgetrennt und mit einer kleinen Menge Pyridin gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter Rühren in Diäthyl-

20 äther gegeben. Die Kristalle werden abfiltriert, mit

Diäthyläther gewaschen, in Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren in gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 3,4 g der Titelverbindung in Form des Carbonats erhält. Zu einer Suspension dieses Salzes in 20 ml Methanol gibt man unter Eiskühlung 1,2 Äquivalente Methansulfonsäure und versetzt anschließend mit Diäthyläther, wobei man 3,0 g 6-Amidino~2-naphthylcyclopropan-carboxylat-methansulfonat in Form weißer, granulatförmiger Kristalle erhält.

_g5 Schmelzpunkt: 21 i| - 217⁰C IR v^J cm"¹: 3270, 3120, 'l7*»5, 1675

M/23 092 "²^"

NMR (DMSO-dg) δ: 1.13 (²JH, m), 2.02 (IH, m),

2.45 (3H, s), 7.37 - 8.57 (6H₃ ib), 9-33 (¹JH₃ br).

Beispiel 11 6-Amidino-2-naphthyl-cyclobutan-carboxylat (Verb. Nr. 11)

Zu einer Lösung von 1,8 g Cyclobutancarbonsaure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung

und unter Rühren 4,4 g DCC. Nach 30 Minuten gibt man

zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat und rührt die Mischung weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur. Der nach Zugabe von Diäthyläther ausgefallene

Niederschlag wird abfiltriert, in Dimethylformamid ge-25

löst und die Lösung zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Man versetzt das Filtrat mit Diäthyläther, isoliert den ausgefallenen Niederschlag durch Filtration und kristallisiert aus einer Dimethyl-

formamid-Diäthyläther-Mischung um, wobei man 3,3 g 30

6-Amidino-2-naphthylcyclobutancarboxylat-methansulfonat in Form eines weißen Pulvers erhält.

Schmelzpunkt:

225° - 230⁰C IR v*°i" cnT^: 3¹JOO - 3000, 1750, 1675, 1200,

ITi ei. Λ

1180, 1130, Ίθ5Ο, 780, 520

-^⁰

M/23 092 ~*

NMR (DMSO-d₆) δ: 2.53 (3H₃ s), 1.73 - 2,83 in), 3-17 - 3.67 (IH, m),

7.27 - 8.82" (6H, in), 9,07 9.83 (^H, br).

Beispiel 12

6-Amidino-2-naphthylcyclohexancarboxylat (Verb. Nr. 12)

COO

Zu einer Lösung von 5,0 g e-Amidino-^-naphthol-methansulfonat in 50 ml wasserfreiem Pyridin tropft man unter Eiskühlung und unter Rühren 2,6 g Cyclohexancarbonsäurechlorid. Nach 4,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur ²^ filtriert man unlösliche Bestandteile ab und wäscht diese mit einer geringen Menge Pyridin. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit gibt man unter Rühren in Diäthyläther. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther gewaschen,

in wäßrigem Methanol gelöst und die Lösung unter Rühren zu einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,8 g der Titelverbindung in Form des Carbonats. Zu einer Suspension dieses Salzes in 20 ml Methanol gibt man unter Eiskühlung 1,3 Äquivalente Methansulfonsäure und anschließend Diäthyläther,

Μ/23 092 -***~

wobei man weiße Kristalle erhält, die nach Umkristallisation aus Äthanol 2,0 g farbloser, schuppiger Kristalle ergeben.

IR v^KBr cm"¹: 3300, 3100, 2900, 17^5, I67O

max

Schmelzpunkt: ²⁶I - 265⁰C IR v^KBr cm"¹: 3300, 3100,

max

NMR (DMSO-cU) 6: 1.00-2.37 (1OH, br), 2.4θ -

^D ·

2.93 (IH, br), 2.50 (3H, s),

7..3O - 8.67 (OH, m), 9-00 9.67 (¹JH, br).

Beispiel 13

6-Amidino-2-naphthyl-2-cyclopentenacetat (Verb. Nr. 13)

CH₂-COO

Zu einer Lösung von 2,2 g 2-Cyclopenten-1-essigsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung und unter Rühren 4,4 g DCC. Nach 30 Minuten gibt man

30 zu der Mischung unter Rühren 5,0 g 6-Amidino-2-naphtholmethansulfonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Der durch Zugabe von Diäthyläther ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Dimethylformamid vermischt und die Mischung zur Entfernung von unlöslichen Bestand-

teilen filtriert. Man versetzt das Filtrat mit Diäthyläther und isoliert den gebildeten Niederschlag durch

Μ/23 092 ^-34"

Filtration. Uftikristallisation aus einer Dimethylformamid-Diäthyläther-Mischung liefert 2,1 g 6-Amidino-2-naphthyl-2-cyclopeBtenacetatmethansulfonat als weißes Pulver. .

Schmelzpunkt: 199 - 201⁰C

IR v^K?^r cm"¹: 3*100-3000, 175O₃ 1675, 1210, max

1175, 1130, 1105, 10*15, 775, , 520

NMR (DMSO-dg) ΰ: 1.17 - 3 - 55 (10H₃ m)₃ 2.50

(3H₃ s)₃ 5.85 (2H₃ ε), 7.33 -

8.62 (6H₃ πθ, 9.13 - 9.72 (1»Η, br).

Beispiel 14

ö-Amidino-^-naphthyl-cyclohexylacetat (Verbindung Nr. 14)

.

NH

Zu einer Lösung von 2,5 g Cyclohexylessigsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung und unter Rühren 4,4 g DCC. Nach 30 Minuten gibt man zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat und rührt 24 Std. bei Raumtemperatur.

M/23 092

Unlösliche Bestandteile werden ahfiltriert,und das Piltrat mit Diäthyläther versetzt. Der Wiederschlag wird durch Filtration isoliert und aus einer Dimethylformaitiid-Äther"*Mischung unikristallisiert, wobei man 3,0 g 6-Äit\idino-2-naphthyl-cyclöhexylacetat-methansulfonat als weißes Pulver erhält.

Schmelzpunkt:

'NMR

203 - 205°C

33OO_s 3150, 2950, 1750, l680₅ 12% 1185₃ 1050, 78O₅ 550, 525 0.88-2.22 (1-lH,. m), 2.53 (3H, S)₅ 2.32 - 2.92 (2H₅ m), 7.28 8.92 (6H₅ m)₅ 9.10 -9.92 (i}H₅ br).

B e i s P; i el 15

6-J^midino-2-naphttiyl-4-cyclohexylbutyrat (Verb. Nr. 15)

( V- CH„CH_oCH₀CO0

NH

Zu einer, Lösung von 3,0 g 4 Cyclohexy !buttersäure in 50 ml wägsej?fireiefit;· Pyridin gibt man unter Eiskühlung und unter Rohren 4,4 g DCC. Nach 30 Minuten gibt man zu der .Misclju-ncf 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methan-

die Mischung 24 Stunden bei Raum-

3H

M/23

temperatur. Der nach Zugabe von Diäthylather gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit _Ä Dimethylformamid vermischt. Man gibt Diäthylather zum Filtrat und isoliert den Niederschlag durch Filtration. Umkristallisation aus einer Dimethylformamid-Diäthylather-Mischung liefert 3,2 g 6-Ämidino-2-naphthyl-4-cyclohexyl-' butyrat-methansulfonat in Form eines weißen Pulvers.

Schmelzpunkt:

IR ν

KBr 'max

cm

—1

NMR (DMSO-d.) δ: ο

189 - 193°C

3350, 3100, 2900, 280O₃ 1670, 1225, 1200, 680, 550, 530.

0.61 - 2.10 (15H, in), 2.50 (3H, s), 2.37 - 2.70 (3H, m), 7.30 8.73 (6H, m), 9.13 - 9-82

br).

25 Beispiel

G-Amidino-^-naphthyl- ε -benzyloxycarbonylaminocaproat (Verbindung Nr. 16)

// v>-CH₂OCONHCH₂ (CH₂)-CH₂COO

M/23 092 ^-34~

Zu einer Lösung von 4,7 g e-Benzyloxycarbonylamino-5 capronsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter
Eiskühlung 4,4 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren gibt man
zu der Mischung 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit einer geringen Menge Pyridin

10 gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden

unter Rühren zu Diäthyläther gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, aus einer Äthanol—Äther-Mischung umkristallisiert und mit Aceton gewaschen, wobei man 6,2 g 6-Amidino-2-naphthyl- ε-benzyloxycarbonylamino-

15 caproat-methansulfonat in Form von weißen Kristallen erhält.

Schmelzpunkt: ¹¹S ~ 122°C

20 IR v^KBr cm"¹: 3300, 3100, 175O₅ 170O₃ 1675-NMR (DMSO-d₆) 6: 1.18 - 1.93 (6H₅ br), 2.38 -

3.28 (4H₅ br), 2.48 (3H, ε), 5.05 (2H₅ s), 7.08 - 8.68 (7H

²⁵ m), 7.35 (5H₅ s), 8.77 - 9-68

(4H₅ br).

ο»

Μ/23 092 ->5-

Beispiel 17
6-Amidino-2-naphthyl-£-amino-caproat (Verbindung Nr. 17)

H₂NCH₂(CH₂KCH₂COO

Zu 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 4,2 g 6-Amidino-2-naphthyl- S.-benzyloxycarbonyl-aminocaproatmethansulfonat, 1,0g Methansulfonsäure und 0,2 g 10 %-iges Palladium auf Kohle. Man leitet 4 Stunden Wasserstoff durch die heftig gerührte Mischung. Nach Abfiltrieren das Palladiums auf Kohle gießt man das Filtrat unter Rühren in Diäthyläther. Die abgeschiedene, ölige Substanz wird mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,87 g 6-Amidino-2-naphthyl-ε-aminocaproat-dimethansulfonat in Form weißer Kristalle erhält.
25

Schmelzpunkt: 122 - 123°C

IR v^KBr cm"¹: 3300, 3050, 17^5, 1665 max

NMR (DMSO-d₆) δ: 1-33 - 2.00 (6H, br), 2.37 3.20 (i)H, br), 2.48 (6H, s),

7-33 - 8.67 (9H, in), 9.17 9.63 (4H, br).

" 321567b

•J T

M/23 092 ~⁵⁶"~

Beispiel 18

6-Amidino-2--:naphthyl- £ -guanidinocaproat (Verb. Nr. 18)

^HN\ // W

VNHCH₂(CH₂) CH₂COO-Y/ \

H₂N

Zu einer Lösung von 3,7 g ε-Guanidino-capronsäurehydrochlorid in 50 ml Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,4 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren gibt man 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat zu und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur.

Der Niederschlag wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge Pyridin und anschließend mit Diäthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Die Lösung wird zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Das Filtrat gießt man unter Rühren in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung in Form des Carbonats erhält. Zu einer Suspension des Salzes in

Äthanol gibt man unter Eiskühlung 2,4 Äquivalente Methansulfonsäure und anschließend Diäthyläther, wobei sich eine ölige Substanz abscheidet. Diese ölige Substanz wird mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,0 g 6-Amidino-2-naphthyl-ε -guanidono-caproat-dimethansulfonat in Form weißer, granulatartiger Kristalle.

M/23 092 -W-

Schmelzpunkt: ca. 136°C

**" cm"¹: 3300, 3150, 17¹IO₃ I650

NMR (DMSO-dg) 6: 1.53 (6H₅ br), 2.7H (0H₃ s),

2.68 (2H₃ br)₃ 3-17 (2H₃ br)₃

7.00 - 8.67 (HH₅ m), .

9.IO - 9.60 (JiH₃ br).

Beispiel 19

e-Amidino-^-naphthyl-trans-^-benzyloxycarbonylaminO-methylcyclohexancarboxylat (Verbindung Nr. 19)

>- CH₂OCONHCH₂/ Y--COO

Zu einer Lösung von 5,0 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat in 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung und unter Rühren portionsweise 5,5 g

trans-4-Benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarbonsäurechlorid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur,· filtriert unlösliche Bestandteile ab und wäscht diese mit einer kleinen Menge Pyridin. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter Rühren in Diäthyläther gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Man gießt die Lösung unter Rühren in

25

321567G

M/23 092

10

eine gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung in Form des Carbonats erhält. Zu einer Suspension des Salzes in Methanol gubt man unter Eiskühlung 1,2 Äquivalente Methansulfonsäure und anschließend Diäthyläther, wobei man 2,2 g 6-Amidino-2-naphthyl-trans-4-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarbonat-methan- sulfonat in Form eines weißen Pulvers erhält.

15

20

Schmelzpunktζ

_TO KBr ' -1 IR ν cm :

max

NMR (DMSO-dg) 6

167 - 170⁰C .

3330, 310O₃ 2900_; 1735, I670 Ο.72 - 2.35 (10H, br), 2.42 (3H₅ s), 3-78 - Ii. 08 (2H₅ br), 5.07 (2H, s), 7.15 - 8.57 (7H₅ m)/ 7.38 (5H₃ s), 9.07 - 9-50 (IH, br).

HO

M/23 092

Beispiel 20

G-Amidino-^-naphthyl-trans-^-aminomethylcyclohexancarboxylat (Verbindung Nr. 20)

10

H₂NGH.

- - - COO

Zu 13 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 0,75 g ö-Ainidino-^-naphthyl-transM-'-benzyloxycarbonylaininomethylcyclohexancarboxylat-methansulfonat, 0,2 g. Methansulfonsäure und 0,1 g 10 %-iges Palladium auf Kohle. Man leitet bei Raumtemperatur 2 Stunden Wasserstoff durch die heftig gerührte Mischung. Nach Abfiltrieren des Palladiums auf Kohle versetzt man das Filtrat mit Diäthyläther. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mit Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,47 g 6-Amidino-2-naphthyl-trans-p-aininomethylcyclohexancarboxylat- dimethansulfonat in Form von weißen, granulatartigen Kristallen erhält.

S chme1zpunkt:

_T_ KBr -1 IR ν cm : max

NRR (DMSO-dg) 6:

ca. liJ7°C

3375, 3060, 1735., 1665 1.07 - 3.00 (12H, br), 2.^3 \, (6H, s), 7-33 - 8.63 C9H, m>, 9.13 - 9.57 (¹JH, br)..

Claims

ft · *

Μ/23

-4-

Patentansprüche

Amidinderivate der allgemeinen Formel Ii

R-i-COCr

(D

worin

R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkeny!gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen, ^R ₂~<^CH2^_n~' ^R3~*^CH2*m" °^der

bedeutet, wobei

R₉ eine Cycloalky!gruppe mit 3 bis 6 Kohlen-

stoffatomen oder eine Cycloalkeny!gruppe mit

3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen bedeutet,
η für 0, 1,2 oder 3 steht,

R_ eine Amino- oder Guanidinogruppe oder eine

geschützte Amino- oder Guanidinogruppe

bedeutet und m für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht,

M/23 092 1

■2-

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. 5
2. Verfahren zur Herstellung der Amidinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäurederivat der Formel II:

10 R₁-COOH (II)

worin R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein reaktives Derivat davon,mit 6-Amidinor-2-naphthol der Formel III: 15

HO

MM

V=/ \ NH₀

umsetzt.
3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens ein · Amidinderivat nach Anspruch 1 als Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und Zusatzstoffen.