DE2332837C2

DE2332837C2 - Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

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Publication number: DE2332837C2
Application number: DE2332837A
Authority: DE
Inventors: Bengt Arne Hjalmar Göteborg Ablad; Peter B. Västra Frölunda Berntsson; Arne E. Göteborg Brändström; Enar I. Kungsbacka Carlsson; Stig A.I. Mölnlycke Carlsson; Lars Kungsbacka Ek; Benny Roger Pixbo Samuelsson; Sven Erik Kungsbacka Sjöstrand; Gert Christer Mölndal Strandlund
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1972-07-06
Filing date: 1973-06-28
Publication date: 1982-04-08
Also published as: IE38060B1; ES416605A1; NL7309473A; FR2191899A1; JPS54117437A; AU5758473A; BE801650A; GB1436173A; FR2191899B1; SU559642A3; HK53679A; JPS4951232A; NO142033B; FI63745B; AR205611A1; NO142033C; DE2332837A1; ATA588973A; AR206214A1; ES440955A1

Description

Die neuen Amine lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel 11

Yl- C — Y — R₄^f V-O-CH₂-CH-CH₂-Z

worin Ri, R₂, R3 und R4 obige Bedeutungen haben, Xi für die Hydroxygruppe und Z für eine reaktionsfähige, π veresterte Hydroxylgruppe steht, oder Xi und Z zusammen eine F.poxygruppe bilden, mit einem Amin der allgemeinen Formel NH₂-R, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzen.

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine stark aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-BrombenzoIsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/ oder mit einem Überschuß an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z. B. Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und KaIiumtertiärbutylat.

Ferner kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IH

CH₂CH-CH₂-NH₂ (UI)

OH

worin Ri, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit js einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-R, worin Z und R die obige Bedeutung haben, umsetzen.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuß an Amin durchgeführt. « Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalialkoholate, insbesondere Natrium- oder Kaliumalkoholate, oder auch Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.

Ferner kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

N-C-Y-R₄-^S-OH

50

(IV)

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

I
Z-CH₂-CH-CH₂-NH—R

(V)

worin Z, Xi und R die obige Bedeutung haben, umsetzen, eo

Diese Umsetzimg wird in üblicher Weise durchgeführt Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der allgemeinen Formel IV vorzugsweise in Form ihres Metallphenolates, wie Alkaliphenolates, beispielsweise Natriumphenolate, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel IV ein Salz bilden kann, wie eines Alkalialkoholats.

Ferner kann man in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, Ri, R₂, R₃, R4 und Y die obige Bedeutung haben und welche am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspalten.

Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentation abspaltbare Reste.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbare Reste.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z. B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder der Äthoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z. B. ein Carbobenzoxyrest, Halogencarbonylreste, z. B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanolylreste, ζ. B. der Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie der Trimethylsilylrest

AIs durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe kommen von den genannten insbesondere Oxycarbonylreste und niedere Alkanoylreste oder Benzoylreste in Betracht

Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Aminogruppe kommen außer den genannten auch doppelt gebundene Reste in Betracht, z. B. ein Alkyliden- oder Benzylidenrest oder eine Phosphorylidengruppe, wie die Triphenylphosphorylidengruppe,

wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe und der Aminogruppe sind ferner zweiwertige Reste, wie gegebenenfalls substituiertes Methylen. Als Substituenten des Methylenrestes kommen beliebige organische Reste in Betracht, wobei es für die hydrolytische Abspaltung keine Rolle spielt, welcher Art ein Substituent eines Methylenrestes ist. In Betracht

IO

kommen als Methylensubstituenten z. B. aüphatische oder aromatische Reste, wie Alkyl, ζ. B. wie oben genannt, Aryl, z. B. Phenyl oder Pyridyl. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium.

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel VI

C —Y —R₄-<f >—O —CH

(VI)

worin R, Ri, R2, R3, Y und R₄ die obige Bedeutung haben und Y' für einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest steht. _>o

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. wäßrigen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid. Oxycarhnnylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z. B. die Abspaltung mittels wäßriger Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure. Cyanogruppen werden insbesondere durch Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der Bromcyan-Methode (v. Braun) abgespalten. Ferner kann z. B. ein tert-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Insbesondere bei der Hydrolyse von Verbindüngen der Formel VI verwendet man in geeigneter Weise saure Mittel.

Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind insbesondere Halogencarbonylreste, wie der Chlorcarbonylrest Die Ammonolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. mittels eines am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom tragenden Amins, wie eines Mono- oder Diniederalkylamins, z. B. Methylamin oder Dimethylamin, oder insbesondere mittels Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Statt Ammoniak kann man auch ein Ammoniak abgebendes Mittel verwenden, wie Hexamethylentetramin.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise a-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder a-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Raney-NickeL Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodälhoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metallegierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von 2-HalogenalkoxycarbonyIresten kann ferner durch Chrom(II)-Verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen. Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z. B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann, insbesondere von einem N-Atom abgespalten werden kann. Bei der Durchführung der Reduktion muß darauf geachtet werden, daß andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

Durch Pyrolyse abspaltbare Reste, insbesondere vom N-Atom abspaltbare Reste, sind z. B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere aber unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind z. B. Niederalkyl oder Arylniederalkyl, wie Methyl oder BenzyL oder auch Aryl, wie PhenyL Die Pyrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, wobei gegebenenfalls auf andere thermisch empfindliche Gruppen Rücksicht zu nehmen ist

Durch Fermentation abspaltbare Reste, insbesondere vom N-Atom abspaltbare Reste, sind z. B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere aber unsübsiiiüierie Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind z. B. Niederalkyl oder ArylniederalkyL wie Methyl oder BenzyL oder auch Aryl, wie PhenyL Die Fermentation wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. durch das Enzym Urease oder Sojabohnenextrakte, bei etwa 20⁰C oder leicht erhöhter Temperatur.

Ferner kann man eine Schiffsche Base der allgemeinen Formeln VTI oder VIII

OH

N-C—Y—R₄-<f>—O— CH₂-CH-CH=N—R

(VH)

R,

N-C-Y-R₄-^f

OH

—CH₂-CH-CH₂-N = R'

(VIII)

oder ein der allgemeinen Formel VIII entsprechendes Ringtautomeres der allgemeinen Formel IX R₂

N-C-Y-R₄-^f S-O-CH₂-CH CH

worin Ri, R₂, R3, R₄ und Y die obige Bedeutung haben und R'H gleich R ist, und wobei Verbindungen der Formel VIII und IX auch nebeneinander vorliegen können, reduzieren.

Diese Reduktion wird in üblicherweise, beispielsweise mit einem Dileichtmetallhydrid, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, mit einem Hydrid, wie Boran, mit Ameisensäure oder durch katalytische Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, durchgeführt. Bei der Reduktion muß darauf geachtet werden, daß andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

Ferner kann man in einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

OH

S-O-CH₂-CH-CH₂-NH-R

(XI)

worin R und R₁ die obige Bedeutung haben und worin

2» X₂ ein in den Rest

H — O—Niederalkyl

N —C-Y-R₄-

Il

überführbarer Rest ist, X₂ in diesen Rest überführten.

X₂ ist z. B. ein in einen Carbamoylaminoniederalkylrest, Niederalkylcarbamoylaminoniederalkylrest, Carbamoyloxyniederalkyl, oder Niederalkylcarbamoyloxyniederalkylrest überführbarer Rest X₂, wie in Rest Zi- Niederalkyl. Eine Verbindung XI mit einem solchen Rest Zi — Niederalkyl als X₂ kann in üblicher Weise mit einer Verbindung Carbamoyl—Z₂ oder Niederalkyicarbamoyl—Z₂ umgesetzt werden, wobei einer der Reste Zi und Z₂ eine Hydroxylgruppe und der andere Z mit obiger Bedeutung ist, oder mit Carbamoylamin oder einem Niederalkylcarbamoyiamin umgesetzt werden, wobei der Rest Zi Z mit obiger Bedeutung ist. So kann man entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

0-CH₂CHOHCH₂-NH-R

(ΧΠ)

mit einer Verbindung Csrbamoyl - Z₂ oder Niederalkylcarbamoyl - Z₂ oder eine Verbindung der allgemeinen Forme¹, XIIT

Z—Niederalkyl

— CH₂CHOHCH₂-NH- R (XDI)

mit Carbamoylamin oder einem Diniederalkylcarbamoylamin umsetzen, wobei R, Ri und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, z. B. wie für die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Amin NH₂R angegeben wurde.

X₂ ist z. B. ein in einen Carbamoylaminoniederalkoxyrest, Niederalkylcarbamoylaminoniederalkoxyrest, Carbamoyloxyniederalkoxyrest oder Niederalkylcarbamoylniederalkoxyrest überführbarer Rest, wie ein Rest Zi-Niederalkyl—O— oder-sine Hydroxylgruppe.

Eine Verbindung XI mit einem solchen Rest Zi-Niederalkyl—O— als X₂ kann in üblicher Weise mit einer Verbindung Caramoyl—Z₂ oder Niederalkylcarbamoyl—Z₂ umgesetzt werden, wobei einer der Reste Zi und Z₂ eine Hydroxylgruppe und der andere Z mit obiger Bedeutung ist, oder mit Carbamoylamin oder einem Niederalkylcarbamoyiamin umgesetzt werden,

13 14

wobei der Rest Zi Z mit obiger Bedeutung ist. So kann man entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel XV HO — Niederalkyl— O—<f V-O-CH₂CHOHCH₂-NH-R

mit einer Verbindung Carbamoyl-Z₂ oder Niederalkylcarbamoyl-Z₂ oder eine Verbindung der allgemeinen Formel XVl

Z—Niederalkyl—O

-CH₂CHOHCH₂-NH-R

(XVI)

mit Carbamoylamin oder einem Diniederalkylcarbamoylamin umsetzen, oder eine Verbindung der obigen Formel XVl mit einer Verbindung Diniederalkyicarbaminsäure umsetzen, wobei R, Ri und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, z. B. wie für die Umsetzung einer Verbindung der Formel 11 mit einem Amin NH2— R angegeben.

Eine Verbindung der Formel Xl mit einer Hydroxylgruppe als Rest X2 kann in üblicher Weise mit einer Verbindung Carbanioylamitiüniederalkyi—Z, Niederaikylcarbamoylaminoniederalkyl — Z, Carbamoyloxyniederalkyl —Z oder Niederalkylcarbamoylniederalkyl—Z umgesetzt werden, wobei Z die obige Bedeutung hat. So kann man eine Verbindung XVII

HO

0-CH₂CHOHCH₂-NH-R (XVII)

mit einer Verbindung Carbamoylaminoniederalkyl — Z, N iederalkylcarbamoylaminoniederalkyl — Z, Carbamoyloxyniederalkyl—Z oder Niederalkylcarbamoyloxyniederalkyl—Z umsetzen, wobei R, Ri und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, z. B. wie für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Amin NH2—R angegeben.

X₂ ist ζ. B. ein in einen Carbamoylaminoniederalkylrest oder Carbamoylaminoniederalkoxyrest überführbarer Rest X2, wie ein Rest H₂N-Niederalkyl oder ein jo Rest H₂N-Niederalkoxy.

Eine Verbindung XI mit einem solchen Rest

H₂N-Niederalkyl oder H₂N-Niederalkoxy als X₂

kann in üblicher Weise mit einem Cyanat oder mit

Carbamoylchlorid umgesetzt werden, wobei Kalium-,

jj Natrium- oder Ammoniumcyanat verwendet werden.

So kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII

H₂N —Niederalkyl —(O)

OCH₂CHOHCH₂NHr

(X vm)

mit einem Cyanat oder Carbamoylchlorid umsetzen, wobei R und Ri die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, z. B. wie für die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Amin NH₂R angegeben ist.

X₂ ist auch z. B. ein in einen Niederalkylcarbamoylaminoniederalkylrest oder Niederalkylcarbamoylaminoniederalkoxyrest überführbarer Rest X₂ wie ein Rest H₂N-Niederalkyl oder ein Rest H₂N-Niederalkoxy.

Eine Verbindung XI mit einem solchen Rest H₂N-Niederalkyl oder H₂N-Niederalkoxy als X₂ kann in üblicher Weise mit einer Verbindung Niederalkylcarbamoyl—Z umgesetzt werden, wobei Z die obige Bedeutung hat

So kann man eine Verbindung der Formel XVIII mit einer Verbindung Niederalkylcarbamoyl—Z umsetzen, wobei R, Ri und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, z. B. wie für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Amin NH₂R angegeben ist

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hämi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise ^enännt: Hälo^enwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, aiizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Ätliylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

. Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie ζ. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der

erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht.

Die neuen Yerbindungsn können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereoisomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden, optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie beispielsweise als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial umfassen. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Bestandteil dieser Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge der aktiven Substanz darin zwischen 0,1 und 95 Gewichts-% des Präparates, spezieller zwischen 0,5 und 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektionen und zwischen 2 und 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.

Die tägliche Dose aktiver Substanz variiert, bedingt durch die Art der Verabreichung, aber als allgemeine Richtlinie ist die Zufuhr von 100 bis 400 mg aktiver Substanz pro Tag bei peroraler Verabreichung und 5 bk 20 mg pro Tag bei intravenöser Verabreichung zu betrachten.

Beispiel 1

l,2-Epoxy-3-[4-(2-methylcarbamoyloxyäthoxy)-phenoxy]-propan (13,1 g) wurde mit 100 ml Isopropanol und 13 ml Isopropylamin vermischt. Das Gemisch wurde auf einem Wasserbad mit siedendem Wasser 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst, und das Hydrochlorid wurde bei Zugabe einer Lösung von gasförmigem HCl in Äther bei pH 4 ausgefällt. Beim Umkristallisieren aus Acetonitril wurde das Hydrochlorid von l-lsopropylamino-3-[4-(2-methylcarbamoyloxyäthoxy)-phenoxy]-propanol-2 erhalten. F. = 124°C. Äquivalentgewicht: Gefunden 365, berechnet 362,5. Gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen

Methode wurden auch die folgenden Verbindungen als Hydrochloride erhalten.

l-Isopropylamino-j-[2-chIor-4-(2-dimethylcarbamoyloxyäthoxy)-phenoxy]-propanol-2.

Äqaivalentgewicht:

Gefunden 415, berechnet 411.
l-Isopropylamino-3-[4-(2-carbamoyloxyäthoxy)-phenoxy]-propanol-2. F.= 146° C,
Äquivalentgewicht:

Gefunden 356, berechnet 348,5.
l-Isopropylamino-S-l/l-ß-methylcarbamoyloxypropyl)-phenoxy]-propanol-2. F.= 127,5⁰C,
Äquivalentgewicht:

Gefunden 361, berechnet 360,5.
l-Isopropylamino-S-^^-methylcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy]-propanoI-2. F.=50° C,
Äquivalentgewicht:

Gefunden 349,5, berechnet 346,5.
l-Isopropylamino-3-[2-chlor-4-(2-methylcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy]-propanol-2
(aus2-ChIor-4-(2-methylcarbamoyloxyäthyl)-phenylglycidylather), F.= 138° C.
l-Isopropylamino-?-[4-(2-dimethylcarbamoyloxyäthyl)-phen ;xy]-propanol-2 (aus
4-(2-Dimethylcarbamoyloxyäthyl)-phenylglycidyläther), F.= 115° C.
l-Isopropylamino-3-[4-(2-carbamoyloxyäthyl)-phenoxy]-propanol-2 (aus 4-(2-Carbamoyloxyäthyfj-phenylglycidyläther), F.= 108⁰C.
l-Isopropylamino-3-t4-(2-isopropylcarbamoylaminoäthyl)-phenoxy]-propanol-2(aus
l,2-Epoxy-3-[4-(2-isopropylcarbamoylaminoäthyl)-phenoxy]-propan und Isopropylamin),
F.= 132°C.

Beispiel 2 (Methode A)

g 2-Chlor-4-(2-dimethylcarbamoyloxyäthoxy)-pheno! wurden zu 200 ml Epichlorhydrin und 0,5 ml Piperidin zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde auf einem kochenden Wasserbad 10 Stunden erhitzt. Danach wurde der Epichlorhydrinüberschuß verdampft und der Rückstand in Chloroform gelöst und zunächst mit 2 η HCl und darauf mit Wasser geschüttelt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in 50 ml Isopropanol aufgelöst, und zu dem Gemisch wurden ml Isopropylamin zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die

so Lösungsmittel wurden verdampft, und zu dem Rückstand wurde 2 η NaOH zugesetzt, worauf das Gemisch mit Äther extrahiert wurde. Die Ätherphase wurde eingedampft, worauf der Rückstand gemäß Beispiel 1 in sein Hydrochlorid überführt wurde. Auf diese Weise erhielt man das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-3-[2-chlor-4-(2-dimethylcarbamoyloxyäthoxy)-phenoxy]-propanol-2, F.= 115°C, Äquivalentgewicht: Gefunden 412, berechnet 411.

Beispiel 3 (Methode B)

4-(2-MethyIcarbamoyloxyäthyl)-phenylglycidyläther (10 g) in 100 ml Äthanol wurde mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad 4 Stunden _h<-> erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst, und gasförmiges HCl wurde in die Lösung eingeleitet. Dabei fiel das Hydrochlorid aus, wurde abfiltriert und in 60 ml Äthanol

230 214/141

gelöst Zu der Äthanollösung wurden 20 ml Isopropyljodid und 15 mg K₂CO₃ zugesetzt Das Gemisch wurde in einem Autoklaven 10 Stunden auf 120⁰C erhitzt, worauf es eingedampft und der Rückstand in 100 ml 2 η HCl und 100 ml Äther gelöst wurde. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt ui d mit 20 η NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatphase wurde über K₂CO₃ getrocknet, worauf das Hydrochlorid mit gasförmigem HCI ausgefällt wurde. Auf diese Weise erhielt man das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-3-[4-(2-methylcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy]-propanol-2, F.=51°C, Äquivalentgewicht: Gefunden 350, berechnet 346,5.

Beispiel 4 (MethodeC)

2,4 g Na wurden in 100 ml Äthanol gelöst, worauf 19,5 g 4-(2-Methylcarbamoyloxyäthyl)-phenol und 15,2 g l-Isopropylamino-S-chlorpropanol^ zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven 15 Stunden auf einem siedenden Wasserbad erhitzt Danach wurde es filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde mit 2 η HCl angesäuert und mit Äther extrahiert, worauf mit NaOH alkalisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert wurde. Nach dem Trocknen der Ätherphase über K₂CO₃ wurde das Hydrochlorid mit gasförmigem HCl ausgefällt. Auf diese Weise erhielt man das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-3-[4-(2-methylcarbamoyloxyäthyl)-phenolxy]-propanol-2, F.=50° C, Äquivalentgewicht: Gefunden 345, berechnet 346,5.

B e i s ρ i e 1 5 (Methode D)

Gemäß dem Beispiel 4 wurde N-Benzyl-1-isopropylamino-3-[4-(2-methylcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy]-propanol-2-hydrochlorid aus 4-(2-Methylcarbamoyloxyäthyl)-phenol und N-Benzyl-l-isopropylamino-3-chlorpropanol-2 hergestellt. 10 g der so erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Äthanol aufgelöst, mit 0,5 g Palladiumkohle vermischt und hydriert, bis die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen worden war. Nach dem Filtrieren wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Die erhaltene Verbindung war 1-Isopropylamino-3-[4-(2-methylcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy]-propanol-2-hydrochlorid. F. = 52° C, Äquivalentgewicht: Gefunden 348, berechnet 346,5.

B e i s ρ i e 1 6 (Methode E)

10 g l-Amino-3-[4-(2-methylcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy]-propanol-2 (gemäß der obigen Methode B erhalten) wurden in 80 ml Methanol und 20 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde auf einem Eisbad gekühlt, worauf 10 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zugesetzt wurden. Die Temperatur ließ man dann auf Umgebungstemperatur ansteigen, und nach einer Stunde wurden 200 ml Wasser zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert Die Ätherphase wurde über K₂CO₃ getrocknet und die Substanz in ihr Hydrochlorid umgewandelt. Das erhaltene Hydrochlorid von l-IsopropyIamino-3-[4-(2-methyIcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy]-propanol-2 wurde aus Acetonitril umkristallisiert, F. = 51° C, Äquivalentgewicht: Gefunden 348, berechnet 346,5.

Beispiel 7 (Methode F)

1-Isopropylamino-3-[4-(2-aminoäthyl)-phenoxy]-propanol-2 · HCl (13 g) und Kaliumisocyanat (3,2 g) wurden in 50 ml H₂O gelöst, und der pH wurde auf 5 eingestellt Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt Danach wurde das Reaktionsgemisch mit NaOH alkalisch gemacht, wobei sich ein Öl abtrennte. Dieses öl wurde auf Kieselsäure mit Äthanol als Eluierungsmittel chromatographiert Nach dem Eindampfen wurde die Substanz in Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von m-Hydroxybenzoesäure in Äthanol vermischt Auf diese Weise wurde das m-Hydroxybenzoat von l-Isopropylamino-3-[4-(2-carbamoylaminoäthyl)-phenoxy}-propanol-2 erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol F.=138° C

hatte. Äquivalentgewicht: Gefunden 439,0, berechnet 433,0.

Gemäß dieser Methode wurden auch folgende Verbindungen hergestellt:

l-Isopropylamino-S-p-chloM-^-carbamoyl-

aminoäthyl)-phenoxy]-propanoi-2(aus l-Isopropylamino-3-[2-chlor-4-(2-aminoäthyl)-phenoxy]-propanol-2), F.= 117° C.

i-lsopropylamino-3-[4-(3-carbamoylaminopropyI)-phenoxy]-propanol-2 (aus 1-Isopropylamino-3-[4-(3-aminopropyl) phenoxy]-propanoI-2), R=IlO⁰C

l-Isopropylamino-3-[4-(2-methylcarbamoylaminoäthyl)-phenoxy]-propanol-2(aus l-Isopropy!amino-3-[4-(2-aminoäthyl)-phenoxy]-propanol-2), F.= 118° C.

Beispiel 8

l-Isopropylamino-3-[4-(2-aminoäthyl)-phenoxy]-propanol-2 (7,3 g) wurde in 150 ml Methylenchlorid gelöst und mit Dimethylcarbamoylchlorid (1,65 g) vermischt. Das Gemisch ließ man 2 Stunden bei Zimmertemperatür stehen, wonach es eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann filtriert wurde. Das Fütrat wurde eingedampft, wobei ein öl erhalten wurde, das auf Kieselgel mit Äthanol als Eluiermittel chromatographiert wurde. Wenn das Äthanol verdampft war, wurde ein kristalliner Rückstand erhalten, der in Äthanol/Nitromethan gelöst und mit einer Lösung von gasförmigem HCl in Äthylacetat bis zu pH 5 vermischt wurde. Dabei wurde das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-3-[4-(2-dimethylcarbamoylaminoäthyl)-phenoxy]-propanol-2 in kristalliner Form erhalten. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril-Nitromethan F.= 152°C, Äquivaler.tgewicht: Gefunden 366,0, berechnet 359,9.

Pharmakologische Versuche

Einige der gemäß den Beispielen 1 bis 15 hergestellten Verbindungen wurden hinsichtlich der die Herzgeschwindigkeit blockierenden Wirkung sowie hinsichtlich des Ansprechens auf Isoprenalin durch periphere Gefäßerweiterung bei der Katze bewertet. Als Vergleichssubstanz wurde l-Isopropylamino-3-o-allylphenoxypropanol-2 verwendet.

Katzen mit einem Gewicht von etwa 1,8 kg wurden mit 30 mg/kg Natriumsalz der 5-Äthyl-5-[l -methylbutyl]-barbitursäure intraperitoneal anästhesiert Die Kat-

bo zen wurden dann mit 5 mk/kg Lm. Reserpin etwa 18 Stunden vor dem Experiment vorbehandelt. Vor Beginn des Experimentes wurde zweiseitige Vakotomie vorgenommen.
Die Herzgeschwindigkeit wurde auf einem Kardiota-

b5 chometer, ausgelöst durch den EKG-Komplex, aufgezeichnet. Der mittlere intraarterielle Blutdruck wurde an der Halsschlagader aufgezeichnet. Der periphere Widerstand wurde in einem der Beine der Katze auf

folgende Weise gemessen: Die Oberschenkelarterie wurde in der Leistengegend geöffnet, und das Bein wurde einer Perfusion mit Blut unterzogen, das mit konstanter Geschwindigkeit von einer Motorpumpe angeliefert wurde. Der Fließwiderstand (der Druck) wurde über einen Spannungsstärke-Wandler aufgezeichnet, der mit dem Katheter peripher zu der Pumpe verbunden war. Die Pfote wurde durch eine dichte Abbindung um den Fußknöchel von dem Kreislauf ausgeschlossen. Intravenös injiziertes Isoprenalin steigerte die Herzgeschwindigkeit und verminderte den Perfusionsdruck. Eine Isoprenalindosis, die 70 bis 80%

des maximalen chronotropen Ansprechens ergab, wurde bestimmt Diese Dosis (gewöhnlich 0,1 μg/kg) wurde dann in 20minütigen Intervallen wiederholt verabreicht 10 Minuten vor jeder Isoprenalininjektion wurden die zu untersuchenden Substanzen intravenös während 2 Minuten verabreicht beginnend mit einer Dosis von 0,01 mg/kg und mit jeweils der vierfachen Menge bei jeder nachfolgenden Dosis. Die Dosis, die 50% Blockierung des Ansprechens auf Isoprenalin ergab, wurde aus einem Diagramm bestimmt in dem der Logarithmus der Dosis gegen den Prozentsatz der Blockierung aufgetragen wurde.

Tabelle

Die Herzgeschwindigkeit bei Katzen stimulierende Aktivität, die Herzgeschwindigkeit bei Katzen/i-blockierende Aktivität und Widerstand der peripheren Geräße bei Katzen

OH
OCH₂CHCH₂NHCH(CH₃)₂

S	Verbindung	Mil Reserpin behandelte Katze	./(-Blockierung	/(-Blockierung
		R₁ Prozentuale	der llerzge-	des Widerstan
I		Aktivität der	schwindigkeit	des der periphe
I		Reaktion auf	EDjd mg/kg	ren Gefäße
		die mit Iso		ED₅₀ mg/kg
		prenalin beein
	flußte Ilerzge-
	schwindigkeit

o-Allyl (Vergleichssubstanz)

CH₁NHCO-OC₂H₄O-

(CHj)₂NCO-O-C₂H₄O-

H₂NCO-O-C₂H₄O-

CH₃NHCO-O-C₂H₄-

CHjNHCO-O-C₂Il₄-

H₂NCONHC₂H₄-

(CHj)₂CHNHCONHC₂H₄-

Cl
H
H
Cl
H
Cl
H 20

25

40 0 0 0 0 0

0,1
0,5
0,1
0,4
0,4
0,3
0,4
0,4
0,3

0,05 >8,5 !J 8

2,4 1,8 14 2,6 >30

Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, waren die acht Testsubstanzen 1- bis 5mal weniger aktiv als die Vergleichssubstanz bezüglich der Blockierung der ^-Rezeptoren des Herzens. Die ^-blockierende Aktivität bezüglich der peripheren Gefäße war bei den acht Testsubstanzen jedoch 34- bis 600mal geringer als die der Vergleichssubstanz.

Die Resultate demonstrieren, daß die acht Testsubstanzen eine relativ stärkere Blockierung der /?-Rezep-

toren des Herzens als der Rezeptoren in der glatten

Muskulatur ergaben. Infolge ihrer Kardioselektivität

kann man von den Testsubstanzen erwartet, daß sie

therapeutische Wirkungen bei Herzkrankheiten ohne

Komplikationen infolge der ^-Blockierung der Bron-

chien und Blutgefäße ergeben.

Claims

Patentansprüche:

1. Amine der allgemeinen Formel

N —C —Y —R₄-<f V-O-CH₂CH-CH₂-NH-R

worin R eine verzweigte C, - C^Alkylgruppe, R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom, R, und R, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C, - C₄-Alkylgruppe, R₄ eine C, - C₄-Alkylen- oder C, - C₄-Alkylenoxygruppe und Y-O- oder -NH - bedeuten, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Amine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

O —CH,-CH-CH,-Z

mit einem Amin der allgemeinen Formel NH₂ - R umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

V-O-CH₂CH-CH₂-NH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-R umsetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

-OH

N-C-Y-R₄

/ Il

R₃ 0 _R

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X.
Z-CH₂-CH-CH₂-NH-R

umsetzt, oder
d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

0-ClI₁-C-CH₁-NH-R

die am Stickstoffatom der Aniinogruppe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweist, diesen Rest ubsnultet. oder

e) eine SchifFsche Base der allgemeinen Formel

-C-Y-R₄-^f

CH₂—CH — CH = N —

oder

Ri

OH

Ν — C — Υ — R₄-/ V-O-CH₂-CH-CH₂-N = R'

R₃ O

und/oder ein der letzteren entsprechendes Ring-Tautomeres der allgemeinen Forme

N —C —Y —R₄-<

R₃ O

— CH,-CH CH

R,

worin R'H gleich R ist, reduziert, oder O in einer Verbindung der allgemeinen Formel

X₂-< V-O-CH₂-CH-CH₂-NH-R

worin X₂ ein in den Rest

R₂

N-C-Y-R₄-R₃ O

überfuhrbarer Rest ist, X₂ in diesen Rest überführt, oder
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

V-C-Y-R₄-^

OCH₂C-CH₃NHR

hydriert.

wobei in diesen Formeln R, R₁, R.., Rj, R₄ und Y die bo im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Xi eine Hydroxylgruppe und Z eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe oder Xi und Z zusammen eine Epoxygruppe bedeuten, und gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische in die reinen Isomeren aufspaltet und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

3. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit einem an sich bekannten therapeutisch verträglichen Trägermaterial.

Verbindungen, die die ^-Rezeptoren des Herzens blockieren und daher zur Behandlung von Arrhythmien und Angin.i pectoris verwendet werden können, wie z. B. 1-1 sopropylamino-3-o-aIlyIphenoxypropanol -2, sind bekannt Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand jedoch darin, derartige Verbindungen mit besserer Kardioselektivität zu bekommen.

Die erfindungsgemäßen Amine besitzen die allgemeine Formel I

N-C-Y-R₄—f >—O —CH,CH — CH,-NH

OH

worin R eine verzweigte Ci-C₄-Alkylgruppe, Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom, R: und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Ci — O-Alkylgruppe. R₄ eine Ci-Ci-Alkylen- oder Ci-G-Alkylenoxygruppe und Y—O— oder — NH- bedeuten, und deren therapeutisch verträgliche Salze.

Der Substituent R ist insbesondere am a-C-Atom verzweigt und ist z. B. sek.-Butyl oder insbesondere tert.-Butyl oder vor allem Isopropyl.

R₄ ist geradkettig oder verzweigt und besonders der Propylen-, Äthylen- oder Methylen- bzw. Propylenoxy-, Äthylenoxy- oder Methylenoxyrest.

R2 und/oder R3 können geradkettig oder verzweigtkettig sein und sind besonders iso-Propyl-, n-Propyl-, Äthyl- und Methylreste.

Die neuen Amine besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie blockieren die jS-Rezeptoren des Herzens, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 μg/kg i. v. d/1-lsoproterenolsulfat an der narkotierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,02 bis 2 mg/kg, besonders 0,03 bis 1 mg/kg und bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 μg/ml d/1-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,02 bis 2 μg/ml, besonders 0,03 bis 1 μ£/ΐτι! zeigen läßt, und sie blockieren vasculäre ^-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 μg/kg i. v. d/1-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen läßt.

Die neuen Amine können daher als kardioselektive Antagonisten von adrenergischen ß-Rezeptorstimulatien, z. B. zur Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.

Der Rest

N — C—Y — R₄ —

/ Il

R, O

ist zweckmäßig ein

Methylcarbamoyloxymethyl-,

Methylcarbamoyloxyäthyl-,

Methylcarbamoyloxypropyl-,

Dimethylcarbamoyloxypropyl-,

Diäthylcarbiamoyloxyäthyl-,

Methylcarbamoyloxyäthoxy-,

Dimethylcarbamoyloxyäthoxy-, Äthylcarbamoyloxyäthoxy-, Diäthylcarbamoyloxyäthoxy-, Methylcarbamoylaminomethyl-, Methylcarbamoylaminoäthyl-, Methylcarbamoylamino-n-propyl-, Dimethylcarbamoylaminoäthyl-, Carbamoylaminomethyl-, Carbamoylaminoäthyl-, Carbamoylamino-n-propyl-, Carbamoylamino-n-butyl-, Carbamoyloxymethyl-, Carbamoyloxyäthyl-, Carbamoyloxy-n-propyl-, Carbamoyloxymethoxy-, Carbamoyloxyäthoxy-, Carbamoyloxy-n-propoxy-, Carbamoylaminomethoxy-, Carhamoylaminoäthoxy- oder Carbamoylamino-n-propoxyrest.

Bevorzugte Reste hierunter sind die

Methylcarbamoyloxypropyl-, Dimethylcarbamoyloxypropyl-, Methylcarbamoyloxyäthoxy-, Dimethylcarbamoyläthoxy-, Dimethylcarbamoylaminoäthyl-, Methylcarbamoylaminoäthyl-, Carbamoylaminoäthyl-, Carbamoylaminopropyl-, Carbamoyloxyäthyl-, Carbamoyloxyäthoxy- oder Carbamoylaminoäthoxyreste.

Besonders zu nennen sind

1 -[4-(2-Methylcarbamoyloxyäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, 2. 1 -[2-Chlor-4-(2-dimethylcarbamoyloxyäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, ,-, 3. l-[4-(2-Carbamoyloxyäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,

4. 1 -[4-(3-MethylcarbamoyIoxypropyI)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,

5. 1 -[4-(2-Carbamoylaminoälhyl)-phenoxy]-_b0 2-hydroxy-3-isopropylaITl!nopropaπ,

6. 1 -[4-(2- Dimethylcarbamoylaminoäthy!)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,

7. 1 -f 2-Chlor-4-(2-carbamoylaminoäthyl)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,

_b5 8. l-[4-(3-Carbamoylaminoäthyl)-phenoxy]-

2-hydroxy-3-isopropylaminopropan, 9. 1 -[4-(2-Methylcarbamoylaminoäthyl)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,

10. 1 -[4-(2-Carbamoyloxyäthyl)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,

11. 1 -[2-Chlor-4-(2-methylcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropyIaminopropan,

12. 1 -[4-(2-MethyIcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,

13. 1 -[4-(2-Dimethylcarbamoyloxyäthyl)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.