DE3014738C2

DE3014738C2 -

Info

Publication number: DE3014738C2
Application number: DE3014738A
Authority: DE
Inventors: J. Martin Cincinnati Ohio Us Grisar
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1979-05-04
Filing date: 1980-04-17
Publication date: 1989-08-03
Also published as: GB2051780A; DE3014738A1; BE883087A; US4206125A; NO801296L; DK154503B; SE8003243L; IT1127441B; IT8048373A0; FR2455598B1; NO153572B; IE800572L; CH645372A5; DK193580A; ES490814A0; NZ193236A; SE434745B; ES8104997A1; JPS55147274A; NO153572C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4- benzodioxan-2-ylmethyl)amino]1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenz amids und deren Herstellung.

Die Erfindung betrifft somit neue 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy)- ethylaminderivate des Benzamids, insbesondere bestimmte 2-Hydroxy-, 2-Methoxy-, 2-Ethoxyderivate von 5-[2-[(2,3-Di hydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]- benzamid. Es handelt sich erfindungsgemäß um Derivate des 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl- methyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamids der allgemeinen Formel

worin X die Amino- oder Dimethylaminogruppe oder eine Alkylaminogruppe, deren Alkylrest 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R² Wasserstoff oder Methyl und R³ Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate in guter Ausbeute.

Wie aus der allgemeinen Formel (I) ersichtlich ist, besitzen sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen den 2-[2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan- 2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl-Rest, der in 5-Stellung an den Phenylring gebunden ist.

Bedeutet in obiger Form X eine Alkylaminogruppe, so ist der Amidstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert. Beispiele für N-Alkylreste dieser Art sind der Methyl-, Ethyl, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest. Die N-ständigen niedrigen Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ergeben die bevorzugten N-Alkyl-substituierten Benzamide. Auch verschiedene verzweigte und Stellungsisomere fallen in den Rahmen der Erfindung, so lange der Alkylrest einwertig ist und die Gesamt-Kohlenstoffzahl 12 nicht überschreitet.

Das Symbol R¹ bezeichnet Wasserstoff, den Methyl- oder Ethylrest.

Wie ferner aus Formel (I) ersichtlich, kann der Phenylring des 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-Rests unsubstituiert oder durch R³ substituiert sein. Die Substitution ist beschränkt auf den Methyl- und Methoxyrest, Fuor und Chlor, sie kann jedoch in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des annellierten Benzolrings erfolgen.

Die erfindungsgemäßen 2-Hydroxybenzamide können als einen (1-Hydroxyethyl)aminoethyl-Substituenten in 5-Stellung aufweisend betrachtet werden, dessen endständige Methylgruppe durch einen 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl- rest substituiert ist. Zusätzlich kann die endständige Methylgruppe noch entsprechend dem Symbol R² substituiert sein. In diesem Fall ist die Substitution jedoch begrenzt auf einen einigen Methylsubstituenten.

Eine im Rahmen der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugte Klasse sind die N-mono- oder disubstiuierten Benzamide.

Eine noch stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die 2-Hydroxybenzamide, worin also X die Aminogruppe und R¹ Wasserstoff bedeuten.

Unter pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen werden sämtliche nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze oder basischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verstanden. Beispiele für anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze wie Natrium monohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, die geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren, z. B. Essigsäue, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxy benzoesäure und Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, 2-Hydroxy ethansulfonsäure und Benzolsulfonsäure. Die Salze können in Hydratform oder praktisch wasserfreier Form vorliegen.

Beispiele für freie Basen der allgemeinen Formel (I) sind unter anderen:
5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxy ethyl]-2-hydroxybenzamid,
5-[2-[(2,3-Dihydro-5-fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]- 1-hydroxyethyl]-2-methoxybenzamid,
5-[2-[(2,3-Dihydro-6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)- amino]-1-hydroxyethyl-]-2-ethoxybenzamid,
5-[2-[[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethyl]-1-hydroxy ethyl]-2-hydroxybenzamid,
5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino)-1- hydroxyethyl]-2-hydroxy-N-methylbenzamid,
5-[2-[(2,3-Dihydro-7-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]- 1-hydroxyethyl]-2-methoxy-N,N-dimethylbenzamid,
5-[2-[(8-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]- 1-hydroxyethyl]-2-ethoxy-N-propylbenzamid,
5-[2-[(2,3-Dihydro-6-fluor-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]- 1-hydroxyethyl]-2-hydroxy-N-hexylbenzamid,
5-[2-[(2,3-Dihydro-5-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]- 1-hydroxyethyl]-2-methoxy-N-nonylbenzamid,
5-[2-[(2,3-Dihydro-8-methyl-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]- 1-hydroxyethyl]-2-ethoxy-N-dodecylbenzamid und
5-[2-[[1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethyl]amino]-1- hydroxyethyl-2-hydroxy-N-methylbenzamid.

Die 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]- 1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamide der allgemeinen Formel (I) werden erhalten, indem man ein Derivat des 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl) benzamids (II) mit einem (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan- 2-ylmethyl)amin (III) kondensiert. Das resultierende 2- Hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]- acetyl]benzamidderivat (IV) wird anschließend zum gewünschten Derivat des 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan- 2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamids (I) reduziert.

Dieses Verfahren kann wie folgt illustriert werden:

Die 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzamidderivate (II) werden leicht erhalten durch Bromierung der entsprechenden bekannten 2-Hydroxy-5-acetylbenzamidderivate. Die Bromierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform oder Tetrahydrofuran unter Zusatz eines Bromierungsmittels wie Brom, Cupribromid, Pyrrolidon-2-hydrotribromid oder Phenyltrimethyl ammoniumperbromid.

Die Kondensation zum 2-Hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan- 2-ylmethyl)amino]acetyl]benzamidderivat (IV) erfolgt in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Die bei der Reaktion frei werdende Bromwasserstoffsäure vereinigt sich mit dem entstehenden stehenden 2-Hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2- ylmethyl)amino]acetyl]benzamidderivat (IV). Zweckmäßiger ist es, ein Äquivalent Triethylamin oder einer Base, die stärker ist als das 2-Hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan- 2-ylmethyl)amino]acetyl]benzamidderivat (IV), zuzusetzen, so daß ein Hydrobromidsalz entsteht, das leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann.

Die Kondensationsreaktion verläuft bei Raumtemperatur mit annehmbarer Geschwindigkeit und ist schwach exotherm. Reaktionszeit und -temperatur müssen kontrolliert werden, da die in den 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzamidderivaten (II) und in den entstehenden 2-Hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan- 2-ylmethyl)amino]acetyl]benzamidderivaten (IV) vorliegenden Carbonylgruppen ebenfalls mit dem (2,3-Dihydro-1,4- benzodioxan-2-ylmethyl)amin reagieren können, wobei unerwünschte Nebenprodukte entstehen. Die Kondensation kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50°C bei Reaktionszeiten von 1 Std. bis 3 Tagen ausgeführt werden. Vorzugsweise wendet man eine Temperatur von 20 bis 30°C und eine Reaktionszeit von 2 bis 16 Std. an. Auch erwies sich ein langsamer Zusatz der 2-Hydroxy-5-(2- bromacetyl)benzamidderivate zum (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2- ylmethyl)amin als vorteilhaft.

Die Reduktion der 2-Hydroxy-5-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan- 2-ylmethyl)amino]acetyl]benzamidderivate (IV) zu den entsprechenden erfindungsgemäßen Alkoholen (I) kann mit verschiedenen Reagenzien erreicht werden, wie z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Platin, Palladium oder Rhodium auf Kohle erfolgen, vorzugsweise Palladium/Kohle.

Ferner kann man auch ein geeignetes Metallhydrid verwenden. Das Reagens muß so eingesetzt werden, daß nur das (5)- (substituierte) Acetylketon und nicht die Amid-Funktion reduziert wird. Wird eine stereoselektive Reduktion angestrebt, so kann sich die Verwendung bestimmter stark sterisch gehinderter Lithium- oder Kaliumtrialkylborhydride empfehlen, z. B. die Verwendung von Lithium-B-isopino campheyl-9-bora-bicyclo[3.3.1]-nonylhydrid, s. Krishnamurthy et al., J. Org. Chem., 42, 2534 (1977).

Es kann auch von Vorteil sein, zunächst den entsprechenden Methyl- oder Ethylester des gewünschten 5-[2-[(2,3- Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino]-1-hydroxy ethyl]-2-hydroxybenzamidderivats (I) zu bilden, diesen zur freien Säure zu hydrolysieren und letztere anschließend in das entsprechende Amid zu überführen. Die Hydrolyse der Methyl- oder Ethylester von (I) zu den entsprechenden freien Säuren kann mit wäßriger Säure oder Alkali nach allgemein bekannten Standardverfahren ausgeführt werden. Ausgangsmaterial ist das entsprechende 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)- benzoesäurederivat gemäß (II) mit X=Or, R=Methyl, Ethyl, erhältlich durch Bromierung der 2-Hydroxy-5-acetyl- benzoesäurederivate.

Die Umwandlung der Methyl- oder Ethylester (I) in die entsprechenden unsubstituierten oder N-substituierten Amide oder das N,N-Dimethylamid erfolgt mit einem Überschuß an Ammoniak oder entsprechendem Amin in einem alkoholischen Lösungsmittel. Vorzugsweise verwendet man Methanol. Wird mit einem gasförmigen Amin wie Ammoniak oder Methylamin umgesetzt, so sollte die Reaktionstemperatur bei 25°C oder darunter gehalten werden, falls man die Umsetzung nicht in einem geeigneten geschlossenen Druckgefäß ausführt. Die Amid-Bildungsreaktion kann erleichtert werden durch Verwendung eines Katalysators wie Natriummethylat, Natriumamid oder Dimethylaluminiumamid (A. Basha et al., Tetrahedron Letters, 1977, S. 4171-4177). In den meisten Fällen erzielt man mit frisch bereitetem Natriummethylat befriedigende Ergebnisse.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind α- und β-adrenergische Rezeptorenblocker und sind brauchbar zur Behandlung oder Prophylaxe cardiovaskulärer Krankheiten, zum Beispiel von Arrythmien, Herzkranzbeschwerden, Angina pectoris und Bluthochdruck bei Säugetieren. Außerdem besitzen die Verbindungen wertvolle spasmolytische Wirkung bei Säugetieren. Die Bezeichnung Säugetiere umfaßt unter anderen Säugetiere wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Frettchen, Hunde, Katzen, Rinder, Pferde und Primaten, einschließlich Menschen.

Die 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]- 1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamidderivate können in Form ihrer pharmazeutischen Salze zusammen mit einem pharmazeutischen Träger in konventionellen Dosiseinheiten verabreicht werden. Geeignete Dosiseinheiten sind zum Beispiel orale Präparate wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Lösungen und Suspensionen zur oralen Verabreichung, sublinguale und intrabuccale Präparate, ferner parenterale Dosiseinheiten zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung.

Die zu verabreichende Wirkstoffmenge kann stark schwanken, je nach Dosiseinheit, Dauer der Behandlung, Alter und Geschlecht des Patienten und Art und Ausmaß der zu behandelnden Krankheit. Die Gesamt-Wirkstoffmenge liegt im allgemeinen bei etwa 1 mg bis 100 mg/kg und vorzugsweise bei 3 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Eine Dosiseinheit kann 25 bis 500 mg Wirkstoff, vorzugsweise 100 bis 250 mg Wirkstoff enthalten, sie kann ein- oder mehrmals täglich eingenommen werden.

Die bevorzugte Verabreichungsart ist die orale Gabe. Beispiele für Wirkstoffmengen zur oralen Verabreichung sind 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Vorzugsweise werden 3 bis 25 mg/kg Wirkstoff beim Menschen oral im Verlauf von 24 Std. gegeben. Erfolgt die Verabreichung parenteral, so werden gewöhnlich niedrigere Dosen angewandt.

Die Zubereitungen zur oralen Verwendung können harte oder weiche Gelatinekapseln sein, die nur den Wirkstoff enthalten können; im allgemeinen ist dieser jedoch mit konventionellen pharmazeutischen Trägern und Streckmitteln vermischt wie zum Beispiel Gelatine, verschiedenen Stärken, Lactose, Calciumphosphat oder Puderzucker. Unter einem pharmazeutischen Träger versteht man auch Gleitmittel, die die Fließfähigkeit der Tablettengranulate verbessern und das Haften des Tablettenmaterials an den Prägeflächen verhindern. Geeignete Gleitmittel sind zum Beispiel Talkum, Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumstearat und Zinkstearat. Zu den pharmazeutischen Trägern gehören auch Sprengmittel, die das Aufbrechen und die Lösung der Tabletten nach der Verabreichung unterstützen, Farbstoffe und Färbemittel, ferner Aromen, die Aussehen und Geschmack der Tabletten verbessern und diese dem Patienten annehmbarer machen.

Geeignete flüssige Streckmittel zur Herstellung flüssiger Dosierungsformen sind Wasser und Alkohole wie Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, die mit oder ohne oberflächenaktiven Mitteln eingesetzt werden können. Im allgemeinen gehören zu den bevorzugten flüssigen Streckmitteln Wasser, Kochsalzlösungen, Dextrose- und Glycollösungen, zum Beispiel ein wäßriges Propylenglykol oder eine wäßrige Polyethylenglycollösung. Flüssige Präparate, die als sterile injizierbare Lösungen verwendet werden sollen, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.-% und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% Wirkstoff in der Lösung. Bei bestimmten topisch oder parenteral zu verwendenden Präparaten werden verschiedene Öle als Träger oder Streckmittel eingesetzt. Beispiele solcher Öle sind Mineralöle, Glyceridöle wie Specköl, Dorschleberöl, Erdnußöl, Sesamöl, Maisöl und Sojabohnenöl. Ist eine Verbindung im gewählten Träger unlöslich, so können Suspendiermittel sowie Mittel zum Steuern der Viskosität der Lösung zugesetzt werden, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose. Außer diesen Streckmitteln können Puffer, Konservierungsmittel und Emulgiermittel mitverwendet werden.

Die Menge an Wirkstoff in parenteralen Dosiseinheiten beträgt etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-% und vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% des flüssigen Gemischs, wobei die restlichen Komponenten verschiedene pharmazeutische Streckmittel der vorstehend beschriebenen Art sind. Um eine Reizung an der Injektionsstelle minimal zu halten, können diese Mischungen auch ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel mit einem Ausgleich hydrophil zu lipophil (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge an Oberflächenaktiven in derartigen Formulierungen beträgt etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%. Der Zusatz an Oberflächenaktiven kann aus einer einzigen Verbindung mit vorstehendem HLB oder einem Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten mit dem entsprechenden HLB bestehen. Beispiele für in parenteralen Formulierungen verwendbare Oberflächenaktive sind die Polyethylen-sorbit-fettsäureester wie z. B. Sorbitmono-oleate und die hochmolekularen Addukte von Ethylenoxid an eine hydrophobe Base, die ihrerseits durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol erhalten wurde.

Beispiel 1 a) Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]- -1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid

Eine Lösung von 27,3 g (0,1 Mol) Methyl-5-(2-bromacetyl)-2- hydroxybenzoat in 125 ml Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 45 min zu einer Lösung von 33,0 g (0,2 Mol) (2,3-Dihydro-1,4- benzodioxan-2-ylmethyl)amin in 75 ml Tetrahydrofuran von 25 bis 28°C zugetropft. Das Gemisch wird etwa 1 Std. bei 25°C gerührt, auf 5°C abgekühlt, dann wird das ausgefällte (2,3- Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amin-hydrobromid abfiltriert und mit kleinen Portionen Tetrahydrofuran gewaschen. Dem Filtrat werden etwa 250 ml Diethylether zugesetzt, und nach dem Kühlen (-20°C) über Nacht wird weiterer Niederschlag gesammelt, Menge 23,5 g (96%). Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit 1 Äquivalent 2n-Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende Produkt wird aus einem 1 : 1-Gemisch von Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wobei 21,1 g (55%) Methyl-5-[[(2,3-dihydro- 1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]acetyl]-2-hydroxybenzoat- hydrochlorid von F. 206 bis 207°C (Zers.) erhalten werden.

Eine Lösung von 15,2 g der auf diese Weise hergestellten Verbindung in 900 ml Methanol und 100 ml Wasser wird über 10,0 g 10% Palladium/Kohle-Katalysator in einem Parr-Schüttler 20 Std. hydriert. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum bis zur Trockene abgedunstet. Der Rückstand wird aus einem Isopropanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert, dabei erhält man das Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro- 1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy benzoat-hydrochlorid vom F. 195 bis 196°C (Zers.).

b) 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1- hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid

5,0 g Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)- amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid (s. Bsp. 1a) werden in die freie Base überführt durch Zusatz von Natriumbicarbonatlösung und Extraktion mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die resultierende Lösung wird bei 0°C mit Ammoniakgas gesättigt, eine geringe Menge (etwa 100 mg) Natriumethylat oder Natriummetall wird als Katalysator zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, etwa 3 Tage oder bis gemäß Dünnschicht chromatogramm die Umwandlung des gesamten Esters in das Amid festgestellt ist. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedunstet, und der Rückstand wird aus Methylenchlorid kristallisiert und umkristallisiert. Dabei werden 2,7 g 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1- hydroxyethyl-2-hydroxybenzamid vom F. 160 bis 162°C (Zers.) erhalten. Das Hydrochlorid entsteht beim Zusatz von 1 Äquivalent isopropanolischem Chlorwasserstoff, es wird aus einem Isopropanol/Wasser- Gemisch kristallisiert.

Beispiel 2 5-[2-[[(1-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethyl]amino]-1- hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid

Wiederholt man im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von
Methyl-5-[2-[[1-(2,3-dihydro-1,4- benzodioxan-2-yl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat- hydrochlorid,
Methyl-5-[2-[(2,3-dihydro-8-methyl-1,4-dioxan-2- ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid,
Methyl-5-[2-[(7-chlor-2,3-dihydro-1,4-dioxan-2-ylmethyl)amino]- 1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid,
Methyl-5-[2- [(2,3-dihydro-7-methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1- hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid und
Methyl-5-[2- [(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]1-hydroxyethyl]- 2-methoxybenzoat-hydrochlorid
anstelle des Methyl-5-[2-[2,3- dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl-]- 2-hydroxybenzoat-hydrochlorids, so erhält man das
5-[2-[[1- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)ethyl]amino]-1-hydroxyethyl]- 2-hydroxybenzamid,
5-[2-[(2,3-Dihydro-8-methyl-1,4-benzodioxan- 2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid,
5-[2-[7-Chlor-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]- 1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid,
5-[2-[(2,3-Dihydro-7- methoxy-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2- hydroxybenzamid und
5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2- ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-methoxybenzamid.

Beispiel 3 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1- hydroxyethyl]-2-hydroxy-N-alkylbenzamide

Wiederholt man im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit gasförmigem Methylamin, flüssigem Neopentylamin oder Dodecylamin anstelle des Ammoniaks, so erhält man die Verbindungen
5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)- amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy-N-methylbenzamid,
5-[2-[(2,3- Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-N- (2,2-dimethylpropyl)-2-hydroxybenzamid und
5-[2-[(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-N-dodecyl-2- hydroxybenzamid.

Beispiel 4

Folgendes Beispiel illustriert die α- und β-adrenergische Blockierwirkung und die direkte spasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die α-adrenergische Rezeptorenblocker-Wirkung wird in vitro bestimmt unter Ausführung von kumulativen dosisabhängigen Versuchen an isolierten Aortastreifen von Kaninchen unter Verwendung von Norephinephrin als Agonist. Die kontraktile Reaktion des Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird angegeben in Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative antagonistische Wirkung wird als pA₂-Wert wiedergegeben. Der pA₂ ist definiert als der negative Logarithmus der Konzentration des Antagonisten, die eine Verdoppelung der Agonist-Konzentration hervorruft, die man benötigt zur Erzeugung einer 50% Maximum-Kontraktion. Bei diesem Verfahren wird als pA₂-Wert für die Verbindung 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1- hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid der Wert 6,20 gefunden. Unter analogen Bedingungen besitzt die Vergleichsverbindung Phentolamin einen pA₂-Wert von 7,78.

Die β-adrenergische Rezeptorenblocker-Wirkung wurde in vitro bestimmt durch Ausführung kumulativer dosisabhängiger Versuche an isolierten Herzvorkammer-Präparaten von Meerschweinchen unter Verwendung von Isoproterenol als Agonist. Die Reaktion (Geschwindigkeitszunahme) des Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird ausgedrückt in Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative Antagonistenwirkung wird wieder im pA₂-Wert ausgedrückt. Als pA₂-Wert wurde für die Verbindung 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4- benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid der Wert 5,84 gefunden. Unter analogen Bedingungen zeigt die Vergleichsverbindung Propranolol den pA₂-Wert 8,89.

Beispiel 5

Folgendes Beispiel illustriert die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die antihypertensive Wirkung wird ermittelt bei spontan hypertensiven Ratten (SHR) vom Stamm Okomoto-Aoki. Der systolische Blutdruck der SHR wird an der Schwanzarterie gemessen mit Hilfe einer indirekten Methode, die ein System aus Photozellenumwandler/ Schwanzklemme verwendet. Die Reaktion in zeitlichen Abständen wird für jede Verbindung nach einer oralen Gabe von 50 mg/kg ermittelt. Die Werte werden angegeben in mm Hg Abnahme, bezogen auf den Nullwert. Die statistische Signifikanz wird ermittelt in einem Test, der die Reaktion nach Wirkstoffgabe mit den Werten vergleicht, die bei nur mit Träger behandelten Tieren gemessen wurden. Unter diesen Bedingungen senkt die Verbindung 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)- amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid den Blutdruck 1 Std. nach Verabreichung des Wirkstoffs um 24 mm Hg (3,2 · 10³ Pa).

Claims

1. Derivate des 5-[2-[2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl- methyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamids der allgemeinen Formel worin
X die Amino- oder Dimethylaminogruppe oder eine Alkylaminogruppe, deren Alkylrest 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist,
R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R² Wasserstoff oder Methyl und
R³ Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor darstellen,
und der pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

2. 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1- hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid und dessen pharmazeutisch zuverlässige Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in einem wasserfreien Lösungsmittel ein Derivat des 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzamids der allgemeinen Formel mit einem (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)- amin der allgemeinen Formel umsetzt,
b) das gebildete Derivat des 2-Hydroxy- 5-[[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]- acetyl]benzamids der allgemeinen Formel in Lösung reduziert und
c) das 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)- amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamidderivat daraus isoliert.