DE3014813A1 - 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate - Google Patents
2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivateInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft l-Hydroxy-2-piperazinylethyl-derivate
der Benzoesäure und deren Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere neue Derivate der 2-Hydroxy-5-(l-frydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesäure,
insbesondere bestimmte 2-Hydroxy-, 2-Methoxy- und 2-Ethoxy-derivate von
5-(l~Hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesäure oder -benzamid. Besonders handelt es sich erfindungsgemäss um Derivate der
2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesäure der
allgemeinen Formel
Dn I
OH
CH-CH2-N N-R2 \ /
(I)
worin X die Carboxyl-, Carbomethoxy- oder Carboxamidgruppe, einen N-Alkylcarboxamidrest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen, den Ν,Ν-Dimethylcarboxamid-i,. N, N-Diethylcarboxamidoder
5-Tetrazolr„est, R, Wasserstoff,
Methyl oder Ethyl und Rp den Phenylrest, einen substituierten
Phenylrest, den 2-Pyridyl- oder einen substituierten 2-Pyridylrest,
wobei die Substitution aus niederen Alkyl- und niederen Alkoxyresten mit 1 bis K Kohlenstoffatomen,
Fluor, Chlor und dem Trifluormethylrest bestehen kann,
darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur bequemen Herstellung dieser Derivate in guter Ausbeute.
Wie aus der obigen Formel (I) ersichtlich, besitzen sämtliche erfindungsgemässen Verbindungen einen l-Hydroxy-2-piperazinylethyl-Rest,
der in 5-Stellung an den Phenylring gebunden ist. Die beiden restlichen variablen Gruppen am
Phenylring mit den durch die Symbole X und R, gekennzeichneten Resten umfassen unter anderen Substituenten die Carboxyl- und
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Hydroxylgruppe. Zwecks einheitlicher Nomenklatur werden daher alle vorliegend beschriebenen "Verbindungen als
2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)derivate der
Benzoesäure bezeichnet.
Neben den verschiedenen Derivaten der Benzoesäure fallen auch die entsprechenden Methylester und bestimmte Amide
in den Rahmen der Erfindung. Bedeutet X die Carbomethoxygruppe, so handelt es sich also um ein Methyl-2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoat.
Bedeutet X die Carboxamid- oder eine N-Alkylcarboxamidgruppe,
den N, N-Dimethylcarboxamid- oder Ν,Ν-Diethylcarboxamid·
rest, so handelt es sich um verschiedene substituierte und unsubstituierte Benzamide. Im Fall N-substituierter Benzamide
kann der Amidstickstoff durch einen Alkylrest mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispiele für N-Alkylreste
sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-und Dodecylrest.
Vorzugsweise werden N-Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
eingesetzt. Auch verschiedene verzweigte und Ste1lungsisomere fallen in den Rahmen der Erfindung, solange
der Alkylrest einwertig ist und die Gesamt-Kohlenstoffzahl von 12 nicht überschreitet. Schliesslich kann das Symbol X
den heterocyclischen 5-Tetrazolylrest bedeuten, wobei man
Derivate erhält, die ausgezeichnete spasmolytische und antihypertensive Wirkung besitzen.
Das Symbol R, bezeichnet Wasserstoff, den Methyl- oder Ethylrest.
Bedeuten R, Wasserstoff und X die Carboxylgruppe, so können die Verbindungen als 5-(l-Hydroxy-2-piperazinylethyl)-derivate
der Salicylsäure bezeichnet werden. Wegen einer einheitlichen Nomenklatur werden jedoch auch diese Verbindungen
nachstehend als Derivate der 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-pipera-
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■y-ί
zinylethyl)benzoesäure bezeichnet.
Wie ferner aus Formel (i) ersichtlich, kann die H-Stellung
des Piperazinrings nicht unsubstituiert bleiben, vielmehr muss sie durch einen Phenyl- oder 2-Pyridylrest substituiert
sein. Die Phenyl- oder 2-Pyridylreste können unsubstituiert
oder in ortho-, meta- oder para-Stellung des aromatischen Rings monosubstituiert sein. Zu den verschiedenen in Frage
kommenden Substitul'ten gehören niedere Alkylreste, niedere
Alkoxyreste, Fluor, Chlor und der Trifluormethylrest. Vorzugsweise
werden niedere Alkyl- und Alkoxyreste verwendet. Noch stärker bevorzugt sind der o-Methyl- und o-Methoxyrest
am Phenylring. Unter einem niederen Alkyl- und niederen Alkoxyrest werden einwertige Reste aliphatischer Kohlenwasserstoffe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, hierzu gehören der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Isobutyl- und t-Butylrest.
Bedeutet das Symbol X die Carboxamid-, eine N-Alkylcarboxamid-,
die Nj-N-Dimethylcarboxamid- oder N, N-Diethylcarboxamid-Gruppe
und Rp einen Methyl- oder Methoxy-substituierten Phenylrest,
so liegt eine im Rahmen der erfindungsgemässen Verbindungen bevorzugte Klasse von Benzamiden vor.
Weitere bevorzugte Gruppen sind solche, bei denen das Symbol X die primäre Carboxamidgruppe" und R? einen ο-Methyl- oder o-Methoxysubstituierten
Phenylrest darstellen. Diese Verbindungen werden als 2-Hydroxy-(i*fethoxy ' oder Gthoxy)-5-j(/l-hydroxy-2-i/i-(2-methylphenyl)-l-piperazinyl7ethyl7benzamide
oder 2-Hydroxy-('.e
thoxy oder - thoxy )-5-/l-hydroxy-2r/f-(2-me thoxyphenyl)-1-piperazinyl/ethyl/benzamide
bezeichnet.
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Unter pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen werden sämtliche nicht-toxischen organischen oder anorganischen
Säureadditionssalze der basischen Verbindung der Formel (i) verstanden. Beispiele für anorganische
Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie
saure Metallsalze wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren,
die geeignete Salze bilden, sind die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren, zum Beispiel Essigsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure,
Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure.
Es können Mono- oder Di-Säuresalze gebildet werden und diese Salze können in wasserhaltiger oder
in praktisch wasserfreier Form vorliegen.
Beispiele für freie Basen der Formel (i) sind unter anderen:
2-Hydroxy-5-j/I-hydroxy-2- (4-phenyl-l-piperazinyl )e thyl/-benzoesäure,
2-Ethoxy-5-^T-hydroxy-2-/¥- (2-butoxyphenyl) -l-piperazinyiye
thyl7benz oe s äure,
2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-i/?- (2-pyridyl) -l-piperazinyl7~
ethyl7benzοesäure,
5-/l-Hydroxy-2-/2F- (3-chlorphenyl) -l-piperazinyl/e thyl7-2-me
thoxy ben ζ oe s äur e,
5-^/T-Hydroxy-2-^-zJ-fluor -2-pyridyl7-l-piperazinyl/ethyJL7-2-methoxybenzoesäure,
Methyl-2-hydroxy-5-/T-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethy3.7-benzoat,
Methyl-2-ethoxy-5-/I-hydroxy-2-/¥-(g-trifluormethylphanyl)-1-piperazinyl/ethyl7benzoat,
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-2-/Ji- (2-pyridyl )-l-piperazinyl7-
ethyl7benzoat,
Me thyl-5-J/T-hydroxy-2-i/4- (4-propylphenyl) -l-piperazinyl/ethyl/7-2-methoxybenzoat,
Me thyl-5 -/I-hydr oxy-2-/j?-/~ (4- e thoxy) -2 -pyr idyl7-l-piperazinyl7-e
thyl7"2-me thoxybenzoat,
2-Hydroxy-5-2!?~liydroxy~2~ (^-phenyl-1-piperazinyl Jethyl/benz-
2-Ethoxy-5-/l-hydTox.y-2-/%- (2-f luorphenyl) -l-piperazinyiyethyl/benzamid,
2-Hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/f- (2-pyridyl )-l-piperazinyl7e thyl.7-benzamid,
5 -^T-Hydr oxy-2 -/%-f (3 -me thyl) -2 -pyr idyl7-l-Piperaz inyl7-e
thy lJ-2-me thoxy benz amid ,
5-/I-Hydroxy-2-^- (j-butylphenyl) -l-piperazinyl7e thyl7-2-methoxybenzamid,
2-Hydroxy-5-i/T-hydroxy-2- (4-phenyl-l-piperazinyl )e thyl7-N-methylbenzamid,
2-Ethoxy-5-J/r-hydroxy-2-j/?-(4-isopropoxyphenyl)-l-piperazinyl7-ethyl7-N-propylbenzamid,
— __et/li
2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-i/¥- (2-pyridyl)-l-piperazinylZ-N-hexylbenzaraid,
5-/T-Hydroxy-2-^-/~(4-trifluormethyl)-2-pyridyl7-l-piperazinyl7-ethyl7-2-methoxy-N-nonylbenzamid,
5 -^T-Hydroxy-2-^/4"- (3-f luorphenyl) -l-piperazinylTe thyl7-2-me thoxy-N-dedocylbenzamid,
2-Hydroxy-5-/l-hydroxy-2- (4-phenyl-l-piperazinyl )-ethyl7-N, N-dime
thy lbenzamid,
2-Ethoxy-5-^T-hydroÄy-2-i/4"- (4-t-butylphenyl )-l-piperazinyl7-e
thyl7-N,N-dime thylbenzamid,
2-Hydroxy-5-wi/T-hydroxy-2-i/zi:- (2-pyridyl) -l-piperazinyl7e thyl/-N,N-diethylbenzamid,
030046/OS6B
5-/T-Hydroxy-2-/~4-/~(3-ethoxy)-2-pyridyl7-l-piperazinyl7-ethyl7-2-methoxy-N,N-diethylbenzamid
und 5-/T-Hydroxy-2-/?-(3-methoxyphenyl)-1-pipe raziny^7e thyl7-2-methoxy-N,N-dimethylbenzamid.
Die 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoesäurederivate
der Formel (i) werden erhalten, indem man ein Derivat der 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesäure (il) mit;
einem 1-substituierten Piperazin (III) kondensiert. Das resultierende
2-Hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)benzoesäurederivat (IV) wird dann reduziert zum gewünschten Derivat
der 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesäure (I), Dieses Verfahren kann wie folgt illustriert werden:
X
RiO
RiO
h-Qn-r, (III)
CH2-N N-R£ (IV)
Die 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesäure-derivate werden
leicht erhalten durch Bromierung der entsprechenden bekannten 2-Hydroxy-5-acetylbenzoesäure-derivate. Die Bromierung
erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform oder Tetrahydrofuran unter Zusatz eines Bromierungsmittels wie Brom,
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Cupribromld, Pyrrolidon-2-hydrotribromid oder Phenyltrimethylammoniumperbromid.
Bedeutet X in obigen Formeln die Carbomethoxygruppe, so ist die Verwendung von Brom am bequemsten.
Die Kondensation zum 2-Hydroxy-5~(2-piperazinylacetyl)-benzoesäure-derivat
(IV) erfolgt in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Diethyläther, Tetrahydrofuran
oder Dirnethylformamid. Die bei der Reaktion frei werdende Bromwasserstoffsäure vereinigt sich mit dem entstehenden
2-Hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)benzoesäurederivat (IV). Zweckmässiger ist es, ein Äquivalent Triethylamin
oder eine Base, die stärker ist als das angestrebte 5-(2-Piperazinylacetyl)benzoesäure-derivat zuzusetzen,
so dass ein Hydrobromidsalz entsteht, das leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden kann.
Die Kondensationsreaktion verläuft bei Raumtemperatur mit
annehmbarer Geschwindigkeit und ist schwach exotherm. Reaktionszeit
und -temperatur müssen kontrolliert werden, da die in den 2-Hydroxy~5-(2-bromacetyl)benzoesäure-derivaten
(II) und den entstehenden 2-Hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)-benzoesäure-derivaten
(IV) vorliegenden Carbonylgruppen auch mit dem 1-substituierten Piperazin reagieren können, wobei
unerwünschte Nebenprodukte entstehen. Die Kondensation kann bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50 °C bei Reaktionszeiten
von 1 Std. bis J Tagen ausgeführt werden. Vorzugsweise wendet man eine Temperatur von 20 bis 3>0 C und eine Reaktionszeit
von2 bis l6 Std. an. Auch erwies sich ein langsamer Zusatz der 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesäurederivate zum 1-substituierten
Piperazin als vorteilhaft.
Die Reduktion der 2-Hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)benzoesäurederivate
(IV) zu den entsprechenden erfindungsgemässen
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Alkoholen I kann mit verschiedenen Reagenzien erreicht werden. Bedeutet X die Carbomethox.jgruppe, so ist es
wichtig, ein selektives Reduktionsmittel anzuwenden, das nur die Ketofunktion, nicht aber die Esterfunktion reduziert.
Die Reduktion kann ausgeführt werden durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Platin, Palladium,-
oder Rhodium auf Kohle. Vorzugsweise wird ein Palladien/Kohle-Katalysator
verwendet.
Ferner kann man ein geeignetes Metallhydrid verwenden. Die Wahl des Hydrids hängt vom Substituenten X ab. Bedeutet X
die Carbomethoxy.gruppe oder eine Amidfunktlon, so muss ein
solches Re1. ;agens verwendet werden, das nur die betreffende
Ketogruppe, nicht aber die Carbonylester- oder Amidfunktion
reduziert. Bedeutet X die Carbomethoxy.gruppe, so verwendet man vorzugsweise Natriumborhydrid im Methanol bei einer
Temperatur von 0 bis 20 °C. Wird eine stereoselektive Reduktion angestrebt, so kann sich die Verwendung bestimmter stark
sterisch gehinderter Lithium- oder Kaiiumtrialkylborhydride
empfehlen, zum Beispiel die Verwendung von Lithium-B-isopinocampheyl^-boracyclo/^O.l/nonylhydrid,
s . Krishnamurthy et al., J. Org. Chem,. 42, 25^4 (1971)·
Bedeutet X eine Carbonyl- oder Amidgruppe, so kann es sich empfehlen, zunächst den entsprechenden Methylester des angestrebten
2-Hydroxy-5~(l-hydroxy~2-piperazinylethyl)benzoesäurederivats
zu bilden, diesen zur freien Säure zu hydrolysieren und letztere anschliessend in das gewünschte Amid
zu überführen. Die Hydrolyse der Methylester von (I) zu den entsprechenden freien Säuren kann mit wässriger Säure
dder Alkali nach allgemein bekannten Standardverfahren ausgeführt werden»
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Die Umwandlung der Methylester (i) in die entsprechenden
unsubstituierten, N-substituierten oder N-,N-disubstituierten
Amide erfolgt mit einem Überschuss Ammoniak oder dem entsprechenden Amin in einem alkoholischen Lösungsmittel. Vorzugsweise
verwendet man Methanol. Wird mit einem gasförmigen Amin wie Ammoniak oder Methylamin umgesetzt, so sollte die
Reaktionstemperatur bei 25 °C oder weniger gehalten werden,
falls man die Umsetzung nicht in einem geeigneten geschlossenen Druckgefäss ausführt. Die Amidbildungsreaktion kann erleichtert
werden durch Verwendung eines Katalysators wie Natriümmethylat, Natriumamid oder Dimethylaluminiumamid (A. Basha et al.,
Tetrahedron Letters, 1977* 'S. 4171-7). In den meisten Fällen erzielt man mit frisch bereitetem Natriümmethylat befriedigende
Ergebnisse.
Die Verbindungen der Formel I sind d>- und ß-adrenergische
Rezeptorenblocker und sind brauchbar zur Behandlung oder
Prophylaxe cardiovaskulärer Krankheiten, zum Beispiel von
Arrhytmlen, Herzkranzbeschwerden, Angina pectoris und Bluthochdruck
bei Säugetieren. Ausserdem besitzen die Verbindungen wertvolle spasmolytische Wirkung bei Säugetieren. Die Bezeichnung
Säugetiere umfasst unter anderen Säugetiere wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Frettchen, Hunde,
Katzen, Rinder, Pferde und Primaten, einschliesslich Menschen.
Die 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoesäurederivate
können in Form ihrer pharmazeutischen Salze zusammen mit einem pharmazeutischen Träger in konventionellen Dosiseinheiten
verabreicht werden. Geeignete Dosiseinheiten sind zum Beispiel orale Präparate wie Tabletten, Kapseln, Pulver,
Granulate, Lösungen und Suspensionen zur oralen Verabreichung, sublinguale und intrabuccale Präparate, ferner parenterale
Dosiseinheiten zur subkutanen intramuskulären oder intravenösen Verabreichung.
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Die zu verabreichende Wirkstoffmenge kann stark schwanken,
je nach Dosiseinheit, Dauer der Behandlung, Alter und Geschlecht
des Patienten und Art und Ausmass der zu behandelnden Krankheit. Die Gesamt-Wirkstoffmenge liegt im allgemeinen
bei etwa 1 mg bis 100 mg/kg und vorzugsweise bei 3>
bis 25 mg/kg Körpergewicht. Eine Dosiseinheit kann 25 bis 500 mg Wirkstoff,
vorzugsweise 100 bis 250 mg Wirkstoff enthalten, sie kann ein-
oder mehrmals täglich eingenommen werden.
Die bevorzugte Verabreiehungsart ist die orale Gabe. Beispiele
für Wirkstoffmengen zur oralen Verabreichung sind 1 bis 100 mg/kg
Körpergewicht. Vorzugsweise werden ~$ bis 25 mg/kg Wirkstoff
beim Menschen oral im Verlauf von 24 Std. gegeben. Erfolgt die Verabreichung parenteral, so werden gewöhnlich niedrigere
Dosen angewandt.
Die Zubereitungen zur oralen Verwendung können harte oder weiche Gelatinekapseln sein, die nur den Wirkstoff enthalten
können; im allgemeinen ist dieser jedoch mit konventionellen pharmazeutischen Trägern und Strßckmitteln vermischt wie zum
Beispiel Gelatine, verschiedenen Stärken, Lactose, Cae}liumphosphat
oder Puderzucker. Unter einem pharmazeutischen Träger versteht man auch Gleitmittel, die die Fliessfähigkeit der
Tablettengranulate verbessern und das Haften des Tablettenmaterials an den Prägeflächen verhindern. Geeignete Gleitmittel
sind zum Beispiel Talkum, Stearinsäure, Calciumstearat, Magnesiumstearat und Zinkstearat. Zu den pharmazeutischen
Trägern gehören auch Sprengmittel, die das Aufbrechen und die Lösung der Tabletten nach der Verabreichung unterstützen,
Farbstoffe und Färbemittel, ferner Aromen, die Aussehen und Geschmack der Tabletten verbessern und diese dem Patienten
annehmbarer machen.
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-1/- /If
30H813
Geeignete flüssige Streckmittel zur Herstellung flüssiger Dosierungsformen sind Wasser und Alkohole wie Ethanol, Benzylalkohol
und die Polyethylenalkohole, die mit oder ohne oberflächenaktives Mitteln eingesetzt werden können. Im allgemeinen
gehören zu den bevorzugten flüssigen Streckmitteln Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose- und Glycollösungen, zum
Beispiel ein wässriges Propylenglycol oder eine wässrige Polyethylenglycollosung. Flüssige Präparate, die als sterile
injizierbare Lösungen verwendet werden wollen, enthalten gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.% und vorzugsweise etwa
1 bis etwa 10 Gew.% Wirkstoff in der Lösung. Bei bestimmten
topisch oder parenteral zu verwendenden Präparaten werden verschiedene öle als Träger oder Streckmittel eingesetzt.
Beispiele solcher öle sind Mineralöle, Glyceridöle wie Specköl,
Dorschleberöl, Erdnussöl, Sesamöl, Maisöl und Sojabohnenöl.
Ist eine Verbindung im gewählten Träger unlöslich, so können Suspendiermittel sowie Mittel zum Steuern der Viskosität der
Lösung zugesetzt werden, zum Beispiel Magnesiumaluminiumsilikat oder Carboxymethylcellulose. Ausser diesen Streckmitteln
können Puffer, Konservierungsmittel und Emulgiermittel rcitverwendet
werden. ■
Die Menge an Wirkstoff in parenteralen Dosiseinheiten beträgt
etwa 0Ö5 bis etwa 20 Gew.% und vorzugsweise etwa 0,1 bis
etwa 10 Gew.% des flüssigen Gemischs, wobei die restlichen Komponenten verschiedene pharmazeutische Streckmittel der
vorstehend beschriebenen Art sind. Um eine Reizung an der Injektionsstelle minimal zu halten, können diese Mischungen
auch ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel mit einem Ausgleich hydrophil zu lipophil (HLB) von etwa 12 bis etwa
enthalten. Die Menge.. an Oberflächenaktiven in derartigen
Formulierungen beträgt etwa 5 bis etwa 15 Gew. %. Der Zusatz
030046/OSSß
- ψ
30Η813
an Oberflächenaktiven kann aus einer einzigen Verbindung mit vorstehendem HLB oder einem Gemisch aus zwei oder mehr
Komponenten mit dem entsprechenden HLB bestehen. Beispiele für in parenteralen Formulierungen verwendbare Oberflächenaktive
sind die Polyoxyethylen-sorbit-fensäureester wie
zum Beispiel Sorbitmono-oleT^ja und die hochmolekularen
Addukte von Ethylenoxid an eine hydrophobe Base, die ihrerseits durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol
erhalten wurde.
Methyl-2-hydroxy-5-/T-hydroxy-2-i/5i- (2-me thylphenyl )-lpiperazinyl7ethyl"7benzoat-hydrochlorid
Eine Lösung von 10,9 g (0, 04 Mol) Methyl-5-(2-brornacetyl)-2-hydroxybenzoat
in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 4 Std. unter Rühren zu einer Lösung von 7*1 S
(0,04 Mol) l-(2-Methylphenyl)-piperazin und 4,0 g (0,04 Mol) Triethylamin in 75 ml Tetrahydrofuran von Raumtemperatur züge
trppft. Dann wird noch 2 bis 12 Std. gerührt oder bis die theoretische Menge (7,3 g) Triethylamin-hydrobromid ausgefallen
ist. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Nach Zusatz von 2 Ä'q. methanolischer
Salzsäure und Ausfällung durch Zugabe von Ethyläther bei Raumtemperatur erhält man das rohe Methyl-2-hydroxy-5-^/2-J/~4-(2-me
thylphenyl)-l-piperazinyl7acetyl7benzoat-dihydrochlorid
in einer Menge von 9,4 g. Versuche zur Reinigung des Produkts durch Umkristallisieren führten häufig zur Zersetzung und
wurden anschliessend unterlassen.
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COPY
COPY
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Das Rohprodukt wird in etwa 500 ml Methanol suspendiert,
das Gemisch wird auf 0 0C abgekühlt und im Verlauf von 10 bis 60 min werden 4,8 g (0,126 Mol) Natriumborhydrid
zugegeben. Nach weiterem 15- bis 60-minütigem Rühren bei
0 0C wird das Gemisch auf Eis gegossen, mit 10 #iger Essigsäurelösung
angesäuert und mit Natriumbicarbonat basisch gestellt. Das gewünschte Produkt wird in Ethylacetat oder
Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Zusatz von2 Kq. Methanolischer
Salzsäure und anschliessendem zweimaligen Umkristallisieren aus Methanol erhält man 3,1 g Methyl-2-hydroxy-5-^l-hydroxy-
2~/§- (2-me thylphenyl )-l-piperazinyl7ethyl7benzoat-hydrochlorid.
Durch Trocknen im Vakuum über Kaiiumhydroxid bei 8o 0C und
0,05 mm Hg geht eines der beiden Mole HCl verloren und man
erhält das Monohydrochlorid vom P. 226 bis 227 °C. Elementaranalyse,
ifrarot-, Ultraviolett- und kernmagnetische Resonanzspektren sind mit der zugeordneten Formel in Übereinstimmung.
Wiederholt im wesentlichen obiges Veifkhren, jedoch unter
Verwendung von 1-^5-(Trifluormethyl)phenyl7piperazin,
1-(4-Methoxyphenyl)piperazin,_1-(4-Chlorphenyl)piperazin,
1-Phenylpiperazin, 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin oder l-(2-Pyridinyl)piperazin
anstelle des 1-(2-Methylphenyl)piperazins,
so erhält man die Verbindungen Methyl^-hydroxy^-ZT-hydroxy-2-/4~-/5-(trifluormethyl)
phenyl-l-piperaziny]L7ethy]L7benzoathydrochlorid, P. 202 bis 203 °C (Zersetzung),
Methyl-2-hydroxy-5-^T-hydroxy-2-/?-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyl7ethyJL7benzoat-hydrochlorid,
F.' I98 bis 200 0C(Zersetzung),
Methyl-5-2/2-.Z4~- (4-chlor phenyl) -l-piperazinyJjJZ-l-hydroxye thyl7-2-hydroxybenzoat-hydrochlorid,
F. I86 bis 188. 0C (Zersetzung),
Methyl-2-hydroxy~5-/l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl7~
benzoat-hydrochlorid, F. 197 bis I99 °C (Zersetzung),
Ö30CK6/066S
Methyl-2-hydroxy-5-/T-hydroxy-2-J/?-(2-methoxyphenyl)-lpiperazinyljethyl/benzoat-hydrochlorid,
P. 208 bis 209 °C(Zers.), Me thyl^-hydroxy-S-^T-hydroxy^-,/?- (2-pyridinyl) -l-piperaziny.17-ethyjpaenzoat;
die letztere Verbindung ist ein öl mit folgendem NMR-Spektrum:
(CDCl^) δ 8,20 (dd, 1,J=2, J'= 5 Hz, NC=CH)
7,88 (d, 1,J = 2Hz, COC=CH), 7,3-7,6 (m, 2, arom.) 7,00
(d, 1, J = 9Hz, HOC = CH), 6,5-6,7 (m, 2, arom.), 4,78
(t, 1,J= 7Hz, CHOH), 4,02 (s, 3, OCH,), 3,65 (t, 4,J= 5Hz,
CH2NAr) 2,4-2,9 (m, 6, CH2N).
2-Hydroxy-5~/I-hydroxy-2-/4~- (2-me thylphenyl) -l-piperazinyl_7~
ethyl/benzamid-mono- und dihydrochlorid
Me thyl-2-hydroxy-5-/T-hydroxy-2-/4"-(2-me thylphenyl )-lpiperazinyl/ethyl/benzoat-hydrochlorid
wird durch Behandlung mit Natriumbicarbonat-Lösung indie freie Base umgewandelt,
diese wird in Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird
in wasserfreiem Methanol gelöst. Die alkoholische Lösung wird mit gasförmigem Ammoniak bei 0 0C gesättigt, als Katalysator
wird eine geringe Menge Natriummethylat, Natriumamid oder metallisches Natrium zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird
auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mehrere Tage gerührt. Die Umsetzung wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt,
ura^ das Verschwinden des Esters festzustellen. Nach beendeter
Reaktion, die gelegentlich weitere Kataljsatorzugaben erforderlich
macht, wird das Reaktionsgemish zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird mit 10 #iger Essigsäurelösung teehandelt,
um den Katalysator zu zerstören, dann wird mit Natriumbicarbonat basisch gestellt und das gewünschte Produkt wird in Ethylacetat
030CH6/0686
ORIGINAL INSPECTED
ORIGINAL INSPECTED
oder Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und dann mit Natriumbicarbonat-Lösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Zusatz von
2 Äq. Methanollscher Salzsäure und anschliessendem Umkristallisieren
aus Methanol oder Wasser oder Gemischen dieser beiden Lösungsmittel erhält man das 2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-^/ϊ-(2-methylphenyl
)-l-piperazinyl7e thyl7-benzamid-dihydrochlorid
vom F. 192 bis 193 °C (Zersetzung) oder das Monohydrochlorid vom F. 232 C (Zersetzung). Beim
Trocknen im Vakuum über Kaliumhydroxid bei 80 0C und 0,05 mm
Hg geht eines der beiden Mole HCl verloren. Elementaranalyse, Infrarot-, Ultraviolett- und kernmagnetische Resonanzspektren
stimmen mit der zugeordneten Formel überein.
Wiederholt man das obige Verfahren, Jedoch unter Verwendung von Methyl -2 -hydroxy^/l-hydroxy^-/?-/}- (trif luorme thyl )-phenylT'-l-piperazinyl/ethyl/benzoat-hydrochlorid,
Methyl-2-hydroxy-5-/T-hydroxy-2-j/¥-
(4-me thoxyphenyl) -l-piperazinyl7-ethyl/benzoat-hydrochlorid,
Methyl-5-/2-/2F-(4-chlorphenyl)-l-piperaziny^-l-hydroxyethyl^S-hydroxybenzoat-hydrochlorid,
Afetnyl-2-hydroxy~5-/T-hydroxy-2- (4-phenyl-l-piperazinyl) ethyl^enzoat-hydrochlorid,
Methyl-2-hydroxy-5-/l-hydroxy-2-
ß;- (2-me thoxyphenyl) -lpiperaz inyl7j§ thyl7benz oa t-hydr ο chlor id
oder Methyl-2-hydroxy-5-J/I-hydroxy-2~( 2-pyridinyl) -1-piperazinyl)ethyl7benzoat
anstelle des Methyl-2-hydroxy-5-/T-hydroxy-2-^f-(2-methylphenyl)-l-piperazinyl7ethyl7benzoat-hydrochlorids,
so erhält man die Verbindungen 2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-j/¥-
/3- (trif luorme thyl )phenyl7-l-pipgraziny]L7e thyl/benzamidhydrochlorid
vom F. 2l8 bis 220 C (Zersetzung), 2-Hydrqxy-5~ /T-hydroxy-2-/?- (4-me thoxyphenyl )-l-piperazinyl7ethyl7benzaraid-dihydrochlorid
vom F. 207 bis 2θ8 C (Zers.), 5-^-/4-(4-Chlorphenyl)-l-piperazinyl7~l-hydroxyethyl7-2-hydroxybenzamid-monohydrochlorid-monohydrat
vom F. 157 bis l6o 0C (Zera),
030046/0688
30U813
2-Hydroxy-5-j/T-hydroxy-2- (4-phenyl-l-piperazinyl )ethyl7-benzamid-monohydrochlorid-hydrat
vom P. 128 bis Ij52 °C(Zers.)j 2~Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-J/4- (2-methoxyphenyl )-l-piperazinyl7-ethyl7benzamid-monohydrochlorid
vom P. 226 bis 227 °C(Zers.) und 2-Hydroxy-5-/I-hydroxy-2-/4~- (2-pyridinyl )~l-piperazinyl7-ethyl/benzamid-monohydrochlorid-hydrat
vom P. 219 bis 220 °C (Zersetzung).
Wiederholt man ferner obiges Verfahren, jedoch unter Verwendung von Methy1-2-hydroxy-5-/T-hydroxy-2-/4~-(4-methoxyphenyl)-l-piperazinyiyethyl/benzoat-hydroohlorid
und Methyl-2-hydroxy-5-/I-hydroxy-2-/¥-
(2-methoxyphenyl )-l-piperazinyJL7e thyl/-benzoat-hydrochlorid
anstelle des Me thyl-2-hydroxy-5-/-1-hydr
oxy-2-/4~-(2-meth—ylphenyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzoathydrochlorids
und mit gasförmigem Methylamin anstelle von Ammoniak, so entstehen die Verbindungen 2~Hydroxy~5-J/~~l~
-2-/ji- (4-methoxyphenyl )-l-piperazinyl7-ethyl7-N-
methylbenzamid-monohydrochlorid-hydrat vom P. 188 bis 189 C
(Zers.) und 2-Hydroxy-5-j/I-hydroxy-2-/?-(2-methoxyphenyl)-lpiperazinyl/ethyiy-N-methylbenzamid-monohydrochlorid-monohydrat
vom P. 162 bis 165 C(Zersetzung).
N- (2 , 2 -Dirne thyl pr opyl) -2 -hydr oxy-5 -/ϊ-hy dr oxy-2 -ß- ( 2 -me thyl phenyl)
-l-piperaziny^e thyl/'benzamid-monohydrochlorid
Zu 40 ml Methanol unter Stickstoff werden etwa 200 mg metallisches
Natrium zugegeben.Nach Abklingen der Reaktion erfolgt Zusatz
von 5,2 g (0,014 Mol) Me thy 1-2 -hydr oxy-5 -/ϊ-hydr oxy-2 -ß- (2-methylphenyl)-l-piperazinyl7ethyl7benzoat,
dann werden 40 ml Neopentylamin zugegeben. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur
gerührt, dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockene
030046/0686
eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, die
Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Zusatz von Methanoliseher Salzsäure und Umkristallisieren aus Methanol
erhält man das N-(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-5-J/T-hydroxy-
2-J%- (2-methylphenyl )-l-piperazinyl/ethyl7benzamid-monohydrochlorid
vom P. 259 bis 24-0 0C (Zersetzung).
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von Dodecylamin anstelle des Neopentylamins, so wird das
N-Dodecyl-2-hydroxy~5-/T-hydroxy~2-/3- (2-methylphenyl) -1-piperazinyljethyiybenzamid-hydrochlorid
"gebildet.
^- (4-phenyl-l-piperazinyl )e thyl/-2-
methoxybenzoat-hydrochlorid
Eine Lösung von 15,0 g (0,0522 Mol) Methyl-5-(bromacetyl)-2-methoxybenzoat
in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird im
Verlauf von 2 bis 4 Std. zu einer Lösung von 8,48 g (0,0522 Mol) 1-Phenylpiperazin und 5,28 g (0,0522 Mol) Triethylamin in
100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Das ausgefällte Triethylamin-hydrobromid wird
abfiltriert und das Filtrat wird zur Trocken eingeengt. Nach Zusatz von 2 A"q. methanolischer Salzsäure und Ausfällung
mit Ethyläther erhält man das rohe 2-Methoxy-5-/2.-(4-phenyll-piperazinyl
)acetyl.7benzoat-hydrochlorid in einer Menge von
21,0 g, das ohne zusätzliche Reinigung weiterverwendet werden
kann.
030 046/0 668
21 30U813
Das Produkt wird in 800 ml Methanol gelöst, die Lösung
wird in einem Eis/Salzbad gekühlt und 11,78 g (O,31l4 Mol) Natriumborhydrid werden mit solcher Geschwindigkeit portionsweise zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unter 0 °C
bleibt (etwa 45 min). Das Reaktionsgemisch wird noch ;50 min
gerührt, dann auf Eis gegossen, mit 10 ^iger Essigsäurelösung
angesäuert und mit Natriumbicarbonat basisch gestellt. Das
gewünschte Produkt wird in Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Natriumbicarbonat-Lösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Zusatz
von 2 Äq. methanolischer Salzsäure und Ausfällung mit Ethyläther erhält man das Methyl-5-^/T-hydroxy-^-(4-phenyl-lpiperazinyl)ethyl7-2-methoxybenzoat-hydrochlorid
vom F. 196 bis 197 °C (Zersetzung).
Wiederholt man im wesentlichen das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von l-(2-Methoxyphenyl)piperazin oder l-(2~
Methylphenyl)piperazin anstelle des 1-Phenylpiperazins, so
erhält man die Verbindungen Methyl~5-/l-hydroxy-2-^f-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl7ethyl/2-methoxybenzoat-hydrochlorid
vom Fv 198 bis 200 °C (Zersetzung) und Methyl-5-/I-hydroxy~2-/4~-
(2-me thylphenyl )~l-piperazinyl7ethyl7-2-methoxybenzoat-hydrochlorid
vom'2l8 bis 220 °C (Zersetzung).
5-i/I-Hydroxy-2-(4-.phenyl-l-piperazinyl)ethyl7'-2'-metnoxybenzamid-hydrochlorid
10,0 g Methyl-5-/I~hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl7-2-methoxybenzoat
werden durch Behandlung mit Natriumbicarbonat-Lösung
in die freie Base überführt und mit Methylenchlorid
03.0046/068$
extrahiert. Der Extrakt wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird in 200 ml wasserfreiem Methanol
suspendiert, die Suspension wird auf 0 °C abgekühlt und dann wird mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Eine geringe
Menge (etwa 200 mg) Natriummethylat wird zugegeben und das
Gemisch wird bei Raumtemperatur mehrere Tage gerührt, bis
der gesamte Ester in das Amid überführt wurde (dünnschichtenchromatographisch festgestellt). Das Lösungsmittel wird im
Vakuum abgedunstet und der Rückstand wird mit Wasser und Ethylacetat behandelt. Ein Teil des gewünschten Produkts
wird abfiltriert, der Rest wird aus dem organischen Lösungsmittel gewonnen (6,9 g)· Dann werden 2 Ä'q. methanolische
Salzsäure zugegeben und das Salz wird aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol umkristallisiert. Das Produkt
wird im Vakuum über Kaliumhydroxid bei 80 0C und 0,05 hm Hg
getrocknet, dabei erhält man das 5-/l-Hydroxy-2-(4-phenyl.-lpiperazinyl)
e thyl7-2-me thoxybenzamid-monohydrochlorid
vom F. 2J55 bis 2j56 °C (Zersetzung).
Wiederholt man im wesentlichen obiges Verfahren, jedoch
unter Verwendung von Methyl-5-/l-hydroxy-2-J/i-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl)ethyl7-2-methoxybenzoat-hydrochlorid
und Me thyl-5-/T-hydroxy-2-^/?- (2-me thylphenyl )-l-piperazinyl7-ethyl7~2-methoxybenzoat-hydrochlorid
anstelle des Methyl-5-j/I-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl
)ethyl7~2~methoxybenzoats,
so erhält man die Verbindungen 5-J/l-Hydroxy-2-jA~(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl7
ethyl7-2-methoxybenzamid-hydrochlorid vom F.. 247 bis 248 °C (Zers.) und 5-/T-Hydroxy-2-/?-(2-methylphenyl
) -l-piperazinylje thyl/^-methoxybenzamid-hydrochlorid
vom F. 214 bis 2l6 °c (Zersetzung).
030046/0686
30H813
5-/l-tty<iToxy-2-/%- (2-me thoxyphenyl) -l-piperazinyl/ethyl/-2-methoxy-N-methylbenzamid-hydrochlorid
8,Og Methyl-5-^-hydroxy-2-/^-.(2-methoxyphenyl)-l-piperaziny07-ethyl7-2-methoxybenzoat-hydrochlorid
werden durch Behandlung j mit 2n-Natriumhydroxidlösung indie freie Base überführt und
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird in 50 ml Methanol gelöst und zu 250 ml Methanol zugegeben,
***■ dem ein kleines Stück (etwa 100 mg) metallisches Natrium zur
Bildung des Natriummethylats zugesetzt worden war. Die resultierende
Lösung wird in einem Eis/Methanolbad gekühlt und mit gasförmigem Methylamin (21,0 g) gesättigt. Das Reaktionsgemisch
wird bei Raumtemperatur gerührt, bis das Dünnschichtenchromatogramm
die beendete Amidbildung anzeigt (7 Tage). Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockene abgedunstet
und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Dann werden 2 Äq. methanolische Salzsäure zugegeben
und die gewünschte Verbindung wird aus Methanol kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol/Wasser und Trocknen im
Vakuum bei 80 °C erhält man das 5-^/T-Hydroxy-2-/?-(2-methoxyphenyl)
-1-piperaz inyiye thyl7~2-me thoxy-N-me thylbenzamid-hydrochlorid
vom F. 218 bis 219 0C (Zersetzung).
Wiederholt man im wesentlichen das obige Verfahren, jedoch unter Verwendung von Methyl-5-/ΐ-ϊίγατοχγ~2-/^- (2-meth#phenyl)-lpiperaziny_l7ethyl7-2-methoxybenzoat-hydrochlorid
anstelle des Methyl-5-/l~hydroxy-2-i/i-" (2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl7-e1Ayl7-2-methoxybenzoat-hydrochlorids,
so erhält man das 5-/T-Hydroxy-2-//?- (2-me thyl phenyl) -l-piperazinyl7ethyl7-2-
030046/0666
methoxy-N-methylfcenzamid-hydrochlorid vom P. 226 bis 227 °C
(Zersetzung).
2-Ethoxy-5-/l-hydroxy-2- (4-phenyl-l-piperazinyl )ethyl7-benzamid-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 169,0 g (0,875 Mol) Methyl-S-acetyl^-hydroxybenzoat,
205,0 g (1,31 Mol) Ethyliodid und 121,0" g (0,875 Mol)
KgCO, in 500 ml Dimethylformamid wird 45 Std. bei Raumtemperatur
gerührt und dann in 1,8 1 Eiswasser gegossen, dann wird viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit Wasser und dann mit 2 n-Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das resultierende öl wird in Äther gelöst und nach
Zusatz von Pentan kristallisiert das Methyl-5-acetyl~2~
ethoxybenzoat vom P. 47 bis 50 0C ausj Ausbeute 147 g (76 %).
Zu einer Lösung von 144,0 g (0,65 Mol) dieser Verbindung in
800 ml Chloroform wird eine Lösung von 104,0 g (0,65 Mol)
Brom in 300 ml Chloroform mit einer der Entfärbung des Broms
entsprechenden Geschwindigkeit zugetropft (1 Std. nach Eingangsperiode von 1 1/2 Std). Das Lösungsmittel wird im Vakuum
abgedunstet und der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Methanol und Aceton umkristallisiert, dabei erhält man 100 g
(51 %) Methyl-5-(2-bromacetyl)-2-ethoxA/benzoat vom P. 147 bis
148 0C. Eine zweite Kristallfraktion wird aus der Mutterlauge
gewonnen.
030CU6/O6S8
Eine Lösung von 15*0 g (0,0498 Mol) dieses Bromketons in
550 ml trockenem Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 4 Std. zu einer Lösung von 8,1 g (O,O498 Mol) 1-Phenyl-piperazin
und 5,0 g (0,0498 Mol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran von 25 0C zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch über
Nacht bei 25 °C gerührt. Das ausgefällte Triethylaminhydrobromid
wird abfiltriert und das Piltrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Dann werden 2 Ä'q. methanolische
Salzsäure zugesetzt, worauf das rohe Methyl-5-/2~(4-phenylpiperazin-l-yl)acetyl7~2-ethoxybenzoat-hydrochlorid
aus der Lösung kristallisiert. 17,8 g dieses Produkts werden in 500 ml Methanol gelöst, die Lösung wird in einem Eis/Salzbad abgekühlt
und 9*65 Natriumborhydrid werden portionsweise zugegeben,
wobei die Reaktionstemperatur unterhalb 0 0C gehalten
wird. Nach beendeter Zugabe (45 min) wird das Gemisch noch JO min gerührt und dann auf Eis gegossen. Anschliessend wird
mit 10 $iger Essigsäurelösung (1 Liter) angesäuert, mit Natriumbicarbonat basisch gestellt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
dann wird das Magnesiumsulfat abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedunstet und man erhält 14,4 g rohes Methyl-2~ethoxy«5-/l-iiydroxy-2-(4-phenylpiperazin-l-yl)ethyl7benzoat.
Im wesentlichen nach der Vorschrift von Beispiel 5 wird diese Verbindung mit Ammoniak behandelt, wobei 6,4 g 2-Ethoxy-5-/lhydroxy«2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl7benzamid-hydrochlorid
vom P. 208 bis 210 °C (Zersetzung) erhalten werden.
030046/0888
-ψ-iC
«£- (4-Hydroxy-3-lH-tetrazol-5-$henyl)-4-(2-methylphenyl)-1-piperazinethanol-monohydrochlorid-monohydrat
Eine Suspension von 16,2 g (0,1 Mol) 5-(2-Hydroxyphenyl)-lH-tetrazol
in ^00 ml trockenem Methylenchlorid wird in einem
Eisbad gekühlt, dann werden 29.,9 S (0*3 Mol) wasserfreies
Aluminiumchlorid zugesetzt und 8,1 g (0,1 Mol) Acetylchlorid werden im Verlauf von 5 min zugetropft. Das Gemisch wird
35 1/2 Std. unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, dann werden
200 ml 2 η-Salzsäure unter Rühren zugetropft. Der resultierende Niederschlag wird gesammelt, mit 2 η-Salzsäure und
Wasser gewaschen und aus einem Isopropanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei 8,0 g l-^/¥-Hydroxy-j5-(lH-tetrazol-5-ylJphenyl/ethanon
vom F. 260 bis 261 °C (Zersetzung) erhalten werden.
Zu einer Lösung von 6,9 g (0,034 Mol) dieser Verbindung in 800 ml siedendem Tetrahydrofuran werden 15*2 g (θ,068 Mol)
Cupribromid in 6 Portionen im Verlauf von 2 Std. zugegeben. Das Gemisch wird 2 Std. unter Rückfluss gekocht und dann
auf etwa 100 ml eingeengt. Das Cuppobromid wird abfiltriert,
dem Piltrat wird Chloroform zugegeben, bis das 2-Brom-l-^/?-
hydroxy-3-(lH~tetrazol~5-yl)pheny]L7ethanon in einer Menge
von 8, £g (84 #) aus der Lösung kristallisiert; Schmelzpunkt
177 bis 178 °C (Zersetzung).
Eine Lösung von 12,0 g (0,0424 Mol) dieser Verbindung in 650 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 1 1/2 Std.
unter Rühren zu einer Lösung von 7,5 g (0,0424 Mol) 1-(2-Methylphenyl
)piperazin und 8,6 g (O,O848 Mol) Triethylamin in 300 ml
Tetrahydrofuran von 25 0C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird
2 Tage bei 25 0C gerührt, der resultierende Niederschlag wird
Ö3ÖG46/06SS
30H813
gesammelt. Dem Piltrat wird 1 Äq. methanolische Salzsäure
zugesetzt, wobei ein weiterer Niederschlag entsteht, der ebenfalls gesammelt wird. Die vereinigten Niederschläge
werden mit Natriumbicarbonat-Lösung behandelt und mit Methylenchlorid und Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand
(12,7 g) wird in 400 ml Methanol gelöst, die Lösung wird auf eine Temperatur unter 0 0C abgekühlt, dann werden J,6 g
(0,2 Mol) Natriumborhydrid portinnsweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 0 0C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe
(45 min) wird das Gemisch etwa J50 min bei 0 °C gerührt. Die Reaktion wird durch Zusatz von 500 ml 10 ^iger Essigsäure-Lösung
abgestoppt. Das Gemisch wird mit Natriumbicarbonat basisch gestellt und das Produkt wird in Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Dann werden dem Rückstand 2 Äq. Methanolische Salzsäure zugegeben. Die
Titelverbindung kristallisiert langsam und wird aus Methanol
umkristallisiert und im Vakuum bei 8o 0C getrocknet} Schmelzpunkt
l86 bis l88 0C (Zersetzung). Elementaranalyse und
Spektren dieser Verbindung stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.
Folgendes Beispiel illustriert diegt.- und ß-adrenergische
Blockierwirkung und die direkte spasmolytische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen.
Die d,-adrenergische Rezeptorenblocker-Wirkung wird in vitro
bestimmt unter Ausführung von kumulativen dosisabhängigen
030046/0680
Versuchen an isolierten Aortastreifen von Kaninchen unter Verwendung von Norepinephrin als Agonist. Die kontraktile
Reaktion des Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird angegeben in Prozent'.,,
der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative antagonistische Wirkung wird als pAg-Wert wiedergegeben. Der pA2 ist definiert
als der negative Logarithmus der Konzentration des Antagonisten, die eine Verdoppelung der Agonist-Konzentration
hervorruft, die man benötigt zur Erzeugung einer 50 % Maximum-Kontraktion.
Die für mehrere erfindungsgemässe Verbindungen
gefundenen pAp-Werte sind aus Tabelle I ersichtlich.
Die ß-adrenergische Rezeptorenblocker-Wlrkung wurde in vitro
bestimmt durch Ausführung kumulativer dosisabhängiger Versuche an isolierten Herzvorkammer-Präparaten von Meerschweinchen
unter Verwendung von Isoproterenol als Agonist. Die Reaktion
(Geschwindigkeitszunahme) des Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender Wirkstoffkonzentrationen wird ausgedrückt
in Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative Antagonistenwirkung wird ausgedrückt im pAp-Wert. Die
pAg-Werte verschiedener erfindungsgemasser Verbindungen sind
aus Tabelle I ersichtlich.
Die direkte spasmolytische Wirkung wird in vitro bestimmt
unter Ausführung kumulativer dosisabhängiger Versuche an Präparaten von Bariumchlorid"als Agonist. Die kontraktive
Reaktion des Ileura-Präparats in Gegenwart logarithmisch ansteigender
Wirkstoffkonzentrationen wird ausgedrückt in
Prozent der maximal erzielbaren Reaktion. Die relative antagonistische Wirkung wird ausgedrückt durch einen pA2-Wert.
Die pÄp-Werte verschiedener erfindungsgemasser Verbindungen
zeigt folgende Tabelle I.
030046/0668
30H813
0(7 und ß-adrenergische Blockerwirkung und direkte spasraolytische Wirkung in vitro
Verb.
BaCl,
| 1 | 7,45 | 6,79 | 6,06 |
| 2 | 7,57 | 6,70 | 5,73 |
| 3 | 6,33 | 6,90 | 5,74 |
| 4 | 6,13 | 5,84 | <4,28 |
| 5 | 6,87 | 6,17 | $,58 |
| 6 | 7,04 | (Stimulans) | 4,19 |
| 7 | 7,42 | 6,44 | 4,87 |
| 8 | 6,08 | 5,37 | 3,90 |
| 9 | 5,47 | 5,17 | 4,82 |
| 10 | 7,95 | (Stimulans) | 5,02 |
| 11 | 7,21 | 6,33 | 6,65 |
| 12 | 6,54 | <5 | 4,19 |
| 13 | 6,27 | 5,27 | 4,67 |
| 14 | 7,56 | 6,14 | <4 |
| Phentolamin | 7,78 | <£5 | 5,70 |
| Propranolol | ^5 · | 8,89 | 5,75 |
| Nylidrin | 6,21 | (Stimulans) | 5,37 |
| Verbindung Nr. |
1 Me thyl-2-hydroxy-5-i/r-hydroxy-2-J/4"- (2-me thy !phenyl) -1-piperaz
injl/ethyl/benzoat-hydrochlorid
2 2-Hydroxy-5-j/T-hydroxy-2-2/4"-(2-methylphenyl J-l-piperazinyl^
ethyl/benzamid-monohydrochlorid
030046/066$
30H813
2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-^-j(/?- (trifluormethyl )phenyl7-l-piperazinyl/ethy-JL/benzamid-raonohydrochlorid
2-Hydroxy-5-J/L-hydroxy-2-//¥- (4-methoxyphenyl )-l-piperaziny^ethyl/benzamid-dihydrochlorid
5-/2-/%~ (^-cailorphenyl) -l-piperazinyl/'-l-hydroxye thyl7-2-hydroxybenzamid-raonohydrochlorid-monohydrat
2-Hydroxy-5-i/r-hydroxy-2- (4-phenyl-l-piperazInyl )e thyl.7-benzamid-monohydrochlorid-hydrat
2-Hydroxy-5-/l-hydroxy-2-^f- (2-me thoxyphenyl) -l-piperazinyjJZ-e
thyl7benzamid-monohydrochlorid
2-Hydroxy-5-/T~hydroxy-2-/'¥- (2-pyridinyl) -l-piperazinyl7-ethyl7benzamid-monohydrochlorid-hydrat
2-Hydroxy-5-/r-iiydroxy-2-/¥- (4-me thoxyphenyl) -1 -piper azinyl7-ethyl7~N-niethylbenzamid-monohydrochlorid-hydrat
2-Hydroxy-5-/ϊ-hydroxy-2-/?-(2-methoxyphenyl)-1-piperaz
inylTe thyl/-N-me thylbenzamid-monohydrochlorid-monohydrat
N-(2,2-Dimethylpropyl )-2-hydroxy-5-/T-hydroxy-2-i/Ii:- (2-methylphenylJ-l-piperazinyJ^efchyi^benzamid-raonohydrochlorid
5-^/T-HydroKy-2- (4-phenyl-l-piperazinyl )e thyl7-2-me thoxybenzamid-monohydrochlorid
2-Ethoxy-5-/T-hydroxy-2- (4-phenyl-l-piperazinyl )e thyl7~
benzamid-monohydroehlorid
lh d,- (4-Hydroxy-3-lH-te trazol-5-yl-phenyl) -4- (2-me thylpiienyl) !-piperazinethanol-monohydrochlorid-monohydrat
030046/086«
30H813
Folgendes Beispiel illustriert die oC- und ß-adrenergische
Blockerwirkung der erfindungsgemässen Verbindungen in vivo.
Die oC-adrenergische Rezeptorenblocker-Wirkung wird in vivo
bestimmt, indem man kumulative dosisabhängige Versuche am
anästhetisierten Hund unter Verwendung von Phenylephrin als Agonist ausführt. Die Zunahme des diastolischen Blutdrucks
durch das Phenylephrin wird in Abwesenheit und erneut in Gegenwart logarithmisch zunehmender Dosen der Testverbindung
ermittelt. Die relative antagonistische Wirksamkeit wird als DR10 angegeben. Unter DR,0 versteht man den negativen
Logarithmus der Dosis des Antagonisten, die die Agonist-Dosis
um das 10-fache erhöht, die erforderlich ist zur Erzeugung von 50 % der maximal erzielbaren Reaktion. Die Verbindung
2-Hydroxy-5-2/T-hydroxy-2-j/ZF- (2-methylphenyl )-l-piperazinyl7-ethyl7benzamid-monohydrochlorid
erzeugt eine DR,',-. bei 1,09 mg/kg
— JLU
iv. Im Vergleich dazu erzielt man mit Phentolamin, einem bekannten
οί-Blocker, eine DR, Q .bei2,65 mg/kg iv.
Die ß-adrenergische Rezeptorenblocker-Wirkung wird in vivo ähnlich bestimmt unter Verwendung von Isoproternal als Agonist.
Zwei Reaktionen, die Zunahme der Herzgeschwindigkeit (ß,) und die Abnahme des diastolischen Blutdrucks (ßp) werden gemessen.
Die Verbindung 2-Hydroxy-5-i/l-hydroxy-2-/?-(2-methylphenyl)-lpiperazinyl^thyjj^nzajnid-monohydrochlorid
erzeugt eine DR^0
von 15,5 mg/kg iv (ß,) bezw.»10 mg/kg iv (ß2)· Die Vergleichsverbindung Propranolol zeigt dagegen DR10 = ^,55 (^t)
0,26 (B2) mg/kg iv.
030046/0668
Folgendes Beispiel illustriert die ant!hypertensive Wirkung
der erfindungsgemässen Verbindungen.
Die antihypertensive Wirkung wird ermittelt bei spontan hypertensiven
Ratten (SHR) vom Stamm Okomoto-Aoki. Der systolische
Blutdruck der SHR wird an der Schwanzarterie gemessen mit Hilfe einer indirekten Methode, die ein System aus Photozellenumwandler/Schwanzklemme
verwendet. Die Reaktion in zeitlichen Abständen wird für Jede Verbindung nach einer oralen Gabe von
50 mg/kg ermittelt. Die Werte werden angegeben in mm Hg Abnahme,
bezogen auf den Nullwert. Die statistische Signifikanz wird ermittelt in einem Test, der die Reaktion nach Wirkstoffgäbe mit
den Werten vergleicht, die bei nur mit Träger behandelten Tieren gemessen wurden.
Die Ergebnisse zeigt Tabelle II:
Tabelle II
Anti-hypertensive Wirkung bei SHR nach 50 mg/kg per os
Anti-hypertensive Wirkung bei SHR nach 50 mg/kg per os
Verbindung Abfall des Blutdrucks nach laut Beispiel 1 Stunde 4 Std (mm Hg)
1 48 37
2 49 . 56
3 45 35
4 44 52
5 41 32
6 33 25
7 48
1 2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-/4"- (2-me thylphenyl) ~l-piperazinyl7-ethyi/'benzamid-monohydrochlorid
030046/0686
%■
30H813
5-/.2-.Z^- (4-Chlorphenyl) -l-piperaziny^-l-hydroxye thyl7-2-hydroxybenzamid-rnonohydroehlorid-monohydrat
J5 2-Hydroxy-5-/T-hydroxy-2-i/i-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyJL7ethyl7benzamid-monohydrochlorid
-2-v/Zf- (2-methoxyphenyl )-l-piperazinyl7ethyl7-N-methylbenzamid-monohydrochlorid-monohydrat
N- (2,2-Dime thylpropyl) ^-hydroxy^-^-hydroxy^-/?- (2-methylphenyl)-l-piperazinyl/ethyl/benzamid-monohydrochlorid
5-/X-Hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl/-2-methoxybenzamid-monohydrochlorid
φ- (^-Hydroxy-J-lH-tetrazol-S-ylphenyl )-4- (2-me thylphenyl )»-
l-piperazinethanol-monohydrochlorid-monohydrat
Für: Richardson-Merrell Ine,
Wilton, Conn., V.St.A.
Dr.H.bhr.Beil Rechtsanwalt
030046/0688
Claims (3)
1. Derivat der 2-Hydroxy-5~(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)
benzoesäure der Formel
CH-CH2-N - N-R2
worin X die Carboxyl-, Carbornethoxy-, Carboxamid- oder
eine N-Alkylcarboxamidgruppe, deren Alkylrest 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, den N,N-Dimethylcarboxamid-,
Ν,Ν-DiethylcarboxaiTiid- oder 5-Tetrazolrest, R, Wasserstoff,
Methyl oder Ethyl und PU den Phenylrest, einen substituierten Phenylrest, den 2-Pyridyl- oder einen
substituierten 2-Pyridylrest, wobei der Substituent ein niederer Alkyl- oder niederer Alkoxyrest rait I bis
4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder der Trifluormethylrest
ist, darstellen, und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die Carboxamid- oder eine N-Alkylcarboxamidgruppe, deren
Alkylrest 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, den N,N-Dimethylcarboxamid-
oder Ν,Ν-Diethylcarboxamidrest und Rp einen Methyl- oder Methoxy-substituierten Phenylrest
darstellen.
0300A6/0688
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass X die Carboxamidgruppe, R. Wasserstoff und Rp
einen o-Methyl-substituierten oder o-Methoxy-substituierten
Phenylrest darstellen.
4. 2-Hydroxy-5-/l-hydroxy-2-/¥-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl7ethyl7benzamid.,,und
dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
5. 2-Hydroxy-5-i/r-hydroxy-2-j/?~ (2-methoxy phenyl) -1-piperazinyljethyl/benzamid
und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
6. S-j/l-Hydroxy^-^/i- (2-me thoxyphenyl) -l-piperazinyl/-ethyJL7~2-rnethoxy-benzamid
und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
7· Verfahren zur Herstellung eines Derivats der 2-Hydroxy~5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesäure
der Formel
worin X die Carboxyl-, Carbomethoxy- oder Carboxamidgruppe,
eine N-Alkylcarboxamidgruppe mit einem Alkylrest
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, den N,N-Dimethylrest,
R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R2 den Phenylrest,
einen substituierten Phenylrest, den 2-Pyridylrest oder einen substituierten 2-Pyridylrest, wobei die Substitution
aus niederen Alkyl- und niederen Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder dem
Trifluormethylrest besteht, darstellen, oder eines
030046/0688
pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man
1. in einem wasserfreien Lösungsmittel eine 2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesäure
der Formel
RiO
. 0
I.
CH2Br
mit einem 1-substituierten Piperazin der Formel
umsetzt unter Bildung einer 2-Hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)benzoesäure
der Formel
RiO
C-
CH2-N N-R2
2. die 5-(l-Oxo-^-piperazinylethylbenzoesäure in
Lösung katalytisch reduziert und
3. die 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoe·
säure daraus isoliert.
030046/0666
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