DK159435B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK159435B DK159435B DK193680A DK193680A DK159435B DK 159435 B DK159435 B DK 159435B DK 193680 A DK193680 A DK 193680A DK 193680 A DK193680 A DK 193680A DK 159435 B DK159435 B DK 159435B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- ethyl
- piperazinyl
- methyl
- benzoic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Description
1 DK 159435 B
O
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-hydroxy--5-(1-hydroxy-2-piperazinylethy1)benzoesyrederivater med den almene formel 5
1 X
r1° 1 OH _ I 1 ' / \ 2 k^-CH-CH.-N N-R^ (I) z \_/ 10 hvor X betyder carboxy, carbomethoxy, carboxamid, N-al- kylcarboxamid, hvor alkylgruppen har 1-12 carbonatomer, N,N-dimethylcarboxamid, Ν,Ν-diethylcarboxamid eller 5-tetrazolyl, R^ betyder hydrogen, methyl eller ethyl, 2 15 R betyder phenyl, substitueret phenyl, 2-pyridyl eller substitueret 2-pyridyl, idet de nævnte substituenter er alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, fluor, chlor eller trifluormethyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
20 Fra NO-patentskrift nr. 119.277 kendes benzoesyre- derivater med en lignende struktur, idet de nemlig ville falde ind under den almene formel (I), hvis X kunne være hydroxy, og R^ samtidig var hydrogen. Om disse kendte forbindelser er det angivet, at de har hypotensiv og 25 blodkarudvidende virkninger. Det er imidlertid også kendt, at det for forbindelser af den pågældende struktur, dvs. β-phenyl-a-hydroxy-ethylaminer, gælder, at selv små afvigelser i strukturen kan resultere i væsentlige forskelle i den terapeutiske virkning. Eksempelvis kan næv-30 nes, at epinephrin, N-methyl-β-(3,4-dihydroxyphenyl)-<x- -hydroxy-ethylamin, har såvel a- som β-agonistisk virkning, medens den tilsvarende 3-monohydroxyforbindelse, phenylephrin, har a-, men ikke β-agonistisk virkning.
Ud fra ovennævnte NO-patentskrift har det derfor 35 heller ikke kunnet forudses, at forbindelser med formel 2
DK 159435 B
(I) ville have a- og /3-adrenergblokerende virkning, hvilket imidlertid har vist sig at være tilfældet.
Som det fremgår af den ovennævnte almene formel (I) indeholder alle forbindelserne fremstillet ifølge den fore-5 liggende opfindelse en l-hydroxy-2-piperazinylethyIdel knyttet til phenylringens 5-stilling. De resterende to variable grupper, knyttet til phenylringen og betegnet ved symbolerne X og R1, kan omfatte hhv. carboxyl- og hydroxylgrupper. Af hensyn til en ensartet nomenklatur er alle de her beskrevne 10 forbindelser betegnet som 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazi-nylethyl)derivater af benzoesyre.
Foruden de forskellige derivater af den her beskrevne benzoesyre fremstilles den tilsvarende methylester og visse amider også ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende op-15 findelse. Således er fremstillingen af methyl 2-hydroxy-5--(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoater inkluderet, når symbolet X betyder en carbomethoxygruppe.
Når symbolet X betyder carboxamid-, N-alkylcarbox-amid-, Ν,Ν-dimethylcarboxamid- eller N,N-diethylcarboxamid-20 grupper, tænkes der på de tilsvarende forskellige substituerede og usubstituerede benzamider. Hvor det drejer sig om N-substituerede benzamider, er amidnitrogenet substitueret med en alkylgruppe med 1-12 carbonatomer. Som eksempler på N-alkylgrupper kan nævnes methyl, ethyl, propyl, butyl, 25 amyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl og dodecyl.
Der anvendes fortrinsvis N-alkylgrupper med 1-4 carbonatomer. Desuden er fremstillingen af de forskellige, forgrenede isomere og stillingsisomere omfattet af den foreliggende opfindelse, så længe alkylgruppen er monovalent og ikke 30 overstiger 12 carbonatomer. Endelig kan symbolet X betyde den specifikke heterocycliske del 5-tetrazolyl, som giver derivater, som har udmærket spasmolytisk og anti-hypertensiv aktivitet.
3
DK 159435 B
Symbolet R1 betyder hydrogen eller methyl- og ethyl-grupper. Når R1 betyder hydrogen, og X betyder carboxy, kan forbindelserne benævnes som 5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)-derivater af salicylsyre. For at opnå en ensartet nomenklatur 5 vil disse forbindelser dog blive benævnt som derivater af 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyre.
Som det yderligere fremgår af ovennævnte formel (I), kan piperazinringens 4-stilling ikke være usubstitueret, men er substitueret med enten en phenyl- eller en 2-pyridyl-10 del. Phenyl- eller 2-pyridylringene kan være usubstitueret eller kan være monosubstitueret i enten ortho-, meta- eller parastillingerne på den aromatiske ring. De forskellige substituenter, som er omfattet af fremstillingen ifølge den foreliggende opfindelse, inkluderer alkyl- eller alkoxygrup-15 per med 1-4 carbonatomer, fluor- eller chloratomer og tri-fluormethylgrupper. Der anvendes fortrinsvis alkyl- eller alkoxygrupper, specielt o-methyl- og o-methoxygrupper på en phenylring. Udtrykket alkyl og alkoxy med 1-4 carbonatomer omfatter sådanne grupper som methyl, ethyl, propyl, isopro-20 pyl, butyl, isobutyl og tert.butyl.
Når symbolet X betyder carboxamid-, N-alkylcarbox-amid-, Ν,Ν-dimethylcarboxamid- eller N,N-diethylcarboxamid-grupper, og symbolet R2 betyder en methyl- eller methoxy-substitueret phenylgruppe, er der yderligere tale om frem-25 stilling af en foretrukken klasse af benzamider, som ligger indenfor den foreliggende opfindelses brede rammer.
Specielt foretrækkes de forbindelser, i hvilke symbolet X betyder en primær carboxamidgruppe, og symbolet R2 betyder en o-methylsubstitueret phenylgruppe eller en o-30 -methoxysubstitueret phenylgruppe. Sådanne forbindelser betegnes som 2-hydroxy(methoxy eller ethoxy)-5-[1-hydroxy--2-[4-(2-methylpheny1)-1-piperazinyl]ethyl]benzamider eller 2-hydroxy(methoxy eller ethoxy)-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]ethyl]benzamider.
Udtrykket farmaceutisk acceptable syreadditions-salte omfatter alle ikke-toksiske, organiske eller uorganiske syreadditionssalte af de basiske forbindelser 4
O
DK 159435 B
gengivet ved formel (I). Som eksempler på uorganiske syrer, som danner egnede salte kan nævnes saltsyre, hydrogen-bromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre samt sure metalsalte, såsom natriummonohydrogenorthophosphat og kalium-5 hydrogensulfat. Som eksempler på organiske syrer, som danner egnede salte, kan nævnes mono-, di- og tri-carboxyl-syrer, f.eks. eddikesyre, fumarsyre, æblesyre, vinstenssyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymalein-syre, benzoesyre, hydroxybenzoesyre, phenyleddikesyre, 10 kanelsyre, salicylsyre, 2-phenoxybenzoesyre og sulfon- syrer, såsom methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre.
Der kan dannes enten mono- eller di-sure salte, og sådanne salte kan eksistere enten som et hydrat eller på praktisk talt vandfri form.
15 Som eksempler på specifikke, frie, basiske for bindelser omfattet af ovennævnte formel (I) kan nævnes 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-benzoesyre, 2-ethoxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-butoxyphenyl)-1-piperazinyl]-20 ethyl]benzoesyre, 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-pyridy1)-1-piperazinyl]-ethyl]benzoesyre, 5-[l-hydroxy-2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2--methoxybenzoesyre, 25 5-[l-hydroxy-2-[4-[(3-fluor)-2-pyridyl]-l-piperazinyl]- ethyl]-2-methoxybenzoesyre, methyl 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)-ethyl]benzoat, methyl 2-ethoxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-30 -1-piperazinyl]ethyl]benzoat, methyl 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl ],ethyl] benzoat, methyl 5-[l-hydroxy-2-[4-(4-propylphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-2-methoxybenzoat, 35 -methyl 5-[l-hydroxy-2-[4-[(4-ethoxy)-2-pyridyl]-1-piperazinyl] ethyl]-2-methoxybenzoat, 5
O
DK 159435 B
2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-benzamid, 2-ethoxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(2-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]benzamid/ 5 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]- ethyl]benzamid, 5-[l-hydroxy-2-[4-[(3-methyl)-2-pyridyl]-1-piperazinyl]-ethyl] -2-methoxybenzamid>l.
5-[l-hydroxy-2-[4-(3-butylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-10 -2-methoxybenzamid, 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]--N-methylbenzamid, 2-ethoxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-isopropoxyphenyl)-1-piperazinyl] ethyl]-N-propylbenzamid, 15 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]- ethyl]-N-hexylbenzamid, 5-[l-hydroxy-2-[4-[(4-trifluormethyl)-2-pyridyl]-1-piperazinyl] ethyl]-2-methoxy-N-nonylbenzamid, 5-[l-hydroxy-2-[4-(3-fluorphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-20 -2-methoxy-N-dodecylbenzamid, 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]--N/N-dimethylbenzamid, 2-ethoxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(4-t-butylphenyl)-1-pipera-zinyl]ethyl]-Ν,Ν-dimethylbenzamid, 25 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-pyridyl) -1-piperazinyl] - ethyl]-N/N-diethylbenzamid, 5-[l-hydroxy-2-[4-[(3-ethoxy)-2-pyridyl]-1-piperazinyl]-ethyl]-2-methoxy-N,N-diethylbenzamid og 5-[l-hydroxy-2-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-30 -2-methoxy-N,Ν-dimethylbenzamid.
2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoe-syrederivater med formlen (I) fremstilles let og i godt udbytte ved den her omhandlede analogifremgangsmåde, som er karakteriseret ved det i den kendetegnende del af 35 krav 1 anførte.
O
6
DK 159435 B
Denne fremgangsmåde kan skematisk illustreres som følger:
Rl°yL 0 5 li^J-C-CHaBr + H-(l_l^-Rs (il) / (III)
Ri0 * K
10 X^f-CH2-lTjl-Ra ( IV)
« I
RiO Ϊ
(O
2-Hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesyrederivater 20 (II) fremstilles let via bromering af de tilsvarende, kendte 2-hydroxy-5-acetylbenzoesyrederivater. Bromeringen udføres i et indifferent opløsningsmiddel, såsom chloroform eller tetrahydrofuran ved tilsætning af et brome-ringsmiddel, såsom brom, kobberbromid, pyrrolidon-2-25 hydrotribromid eller phenyltrimethylammoniumperbromid.
Når symbolet X betyder en carbomethoxygruppe, er det mest fordelagtigt at anvende brom.
Kondenseringen til 2-hydroxy-5-(2-piperazinyl-acetyl)benzoesyrederivater (IV) gennemføres i et egnet, 30 vandfrit opløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dimethylformamid. Den fremkomne hydrogenbro-midsyre, som herved frigøres, optages af det dannede 2-hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)benzoesyrederivat (IV).
Bedre er det at tilsætte et ækvivalent triethylamin el-35 ler en base, som er mere basisk end det ønskede 5-(2- -piperazinylacetyl)benzoesyrederivat, hvorved der dannes hydrogenbromidsalt, som let kan skilles fra.
7
O
DK 159435 B
Kondensationsreaktionen foregår med en rimelig hastighed ved stuetemperatur og er let eksoterm. Det er vigtigt at kontrollere reaktionstiden og temperaturen, da carbonylgrupperne i 2-hydroxy-5-(2-bromacetyl)-5 benzoesyrederivaterne (II) og de dannede 2-hydroxy-5-(2--piperazinylacetyl)benzoesyrederivater (IV) også kan undergå reaktioner med den 1-substituerede piperazin, hvilket resulterer i uønskede sideprodukter. Kondensationen kan gennemføres indenfor et temperaturområde fra ca.
10 0°C til ca. 50°C og indenfor en periode fra 1 time til 3 dage. Der anvendes fortrinsvis en temperatur fra 20°C til 30°C og en reaktionstid fra 2-16 timer. Det er også en fordel langsomt at tilsætte 2-hydroxy-5-(2-bromacetyl)-benzoesyrederivaterne til den 1-substituerede piperazin.
15 Reduktion af 2-hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)benzoe- syrederivater (IV) til de tilsvarende alkoholer (I) fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse kan gennemføres ved at anvende flere forskellige reagenser. Når symbolet X betyder en carbomethoxygruppe, er det væsentligt at an-20 vende et selektivt reduktionsmiddel, som kun reducerer ketonen og ikke tillige esterfunktionen. Reduktionen kan gennemføres ved hydrogenering i nærværelse af en ædelmetalkatalysator, såsom platin, palladium eller rhodium på trækul. Når der anvendes hydrogenering, anvendes der 25 fortrinsvis en katalysator bestående af palladium på trækul.
Alternativt kan der anvendes et egnet metal-hydridreagens. Valget af det bestemte hydridreagens, der skal anvendes, afhænger af betydningen af symbolet X.
30 Når X betyder en carbomethoxygruppe eller en amidfunktion, skal reagenset således være et, som kun reducerer den ønskede keton og ikke carbonylesteren eller amidfunktionen. Når X betyder en carbomethoxygruppe anvendes der fortrinsvis natriumborhydrid i methanol ved en tem-35 peratur fra 0°C til 20°c. Såfremt der ønskes en stereoselektiv reduktion, kan det være gunstigt at anvende nr 686
O
DK 159435B
8 visse stærkt hindrede lithium- eller kaliumtrialkylborhydrid-reagenser, som f.eks. lithium B-isopinocampheyl-9-bor--bicyclo[3,3,l]nonylhydrid, jfr. Krishnamurthy et al., J. Org. Chem. £2, 2534 (1977) .
5 Såfremt X betyder en carboxy- eller en amidfunk tion, kan det være ønskeligt at fremstille den tilsvarende methylester af det ønskede 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-pipera-zinylethyl)benzoesyrederivat, og derefter at hydrolysere denne til den tilsvarende frie syre eller at omdanne den til det bestemte amid, der ønskes. Hydrolyse af methy1-esterne af (I) til den tilsvarende frie syre kan gennemføres enten ved at anvende vandig syre eller alkali i overensstemmelse med standardfremgangsmåder ifølge den kendte teknik.
15 Omdannelsen af methylestere (I) til de tilsvarende amider, N-substituerede eller Ν,Ν-disubstituerede amider gennemføres ved anvendelse af overskud af ammoniak eller en egnet amin i et alkoholisk opløsningsmiddel. Der anvendes fortrinsvis methanol. Hvis der anvendes en gas-20 formig amin, såsom ammoniak eller methylamin, skal reaktionstemperaturen holdes ved 25°C eller derunder, med mindre reaktionen gennemføres i en egnet lukket beholder under tryk. Amidomdannelsesreaktionen kan lettes ved anvendelse af en katalysator, såsom natriummethoxid, na-25 triumamid eller dimethylaluminiumamid jfr. A. Basha et al., Tetrahedron Letters, 1977, pp. 4171-7. Friskt fremstillet natriummethoxid giver i de fleste tilfælde tilfredsstillende resultater.
Forbindelserne med formlen (I) besidder a- og β-30 -adrenergisk receptorblokerende virkning og er nyttige ved behandling eller prophylakse af cardiovaskulære sygdomme, som f.eks. arrhythmia, coronar hjertesygdom, angina pectoris og hypertension i pattedyr. Desuden har disse forbindelser en nyttig spasmolytisk virkning på 35 pattedyr. Udtrykket pattedyr inkluderer inter alia sådanne pattedyr som mus, rotter, marsvin, kaniner, fritter, hunde, katte, køer, heste og primater inklusiv mennesket.
nr 686 9
O
DK 159435 B
2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoe-syrederivaterne kan indgives som farmaceutiske salte sammen med et farmaceutisk bærestof under anvendelse af konventionelle dosisenhedsformer. Egnede dosisenhedsformer 5 omfatter orale præparater, såsom tabletter, kapsler, puddere, granulater, orale opløsninger og suspensioner, sub-linguale og intrabukale præparater samt parenterale dosisenhedsformer anvendelige til subkutan, intramuskulær eller intravenøs indgivelse.
10 Mængden af virksomt stof til indgivelse kan vari ere i vidt omfang, alt efter hvilken dosisenhed der anvendes, behandlingstiden, den behandlede patients alder og køn, samt art og omfang af den behandlede sygdom. Den samlede mængde virksomt stof til indgivelse varierer nor-15 malt fra ca. 1 mg/kg til ca. 100 mg/kg og fortrinsvis fra 3 mg/kg til 25 mg/kg. En enhedsdosis kan indeholde fra 25 til 500 mg virksomt stof, fortrinsvis fra 100 til 250 mg virksomt stof og kan indtages én eller flere gange dagligt.
20 Den foretrukne indgivelsesform er den orale.
Eksempelvis kan dosisniveauer for aktiv stof til oral indgivelse variere fra 1 til 100 mg/kg legemsvægt. Fortrinsvis fra 3 til 25 mg/kg aktivt stof indgives oralt til mennesker i løbet af 24 timer. I de tilfælde hvor præpara-25 tet indgives parenteralt, anvendes der sædvanligvis tilsvarende lavere doser.
Præparater til oral anvendelse kan være hårde eller bløde gelatinekapsler, der kun indeholder det virksomme stof, men almindeligvis er de blandet med 30 konventionelle, farmaceutiske bærestoffer eller strækkemidler, såsom gelatine, forskellige stivelser, lactose, calciumphosphat eller strøsukker. Udtrykket farmaceutisk bærestof omfatter glidemidler, som anvendes for at forbedre tabletgranulaternes strømmeevne, og for at forhindre 35 vedhæftning af tabletmaterialet til tabletmatricen og patricens overflader. Egnede glidemidler omfatter f.eks. talkum, stearinsyre, calciumstearat, magnesiumstearat og
DK 159435B
10 o zinkstearat . Den her anvendte definition på et farmaceutisk bærestof omfatter også desintegrerende midler, som tilsættes for at medvirke ved nedbrydningen og opløsningen af tabletterne efter indgivelsen, farvestoffer samt 5 smagsstoffer for at forøge de æstetiske kvaliteter ved tabletterne og gøre dem mere indbydende for patienten.
Egnede, væskeformede strækkemidler til fremstilling af væskeformede dosisenhedsformer omfatter vand og alkohol, såsom ethanol, benzylalkohol og polyethylen-10 alkoholer, med eller uden tilsætning af et overfladebe handlingsmiddel. Almindeligvis omfatter de foretrukne, væskeformede strækkemidler vand, saltopløsninger, dextrose og glycolopløsninger, såsom vandig propylenglycol eller en vandig opløsning af polyethylenglycol. Væske-15 formede præparater, der skal anvendes som sterile injektionsopløsninger, indeholder almindeligvis fra ca. 0,5 til ca. 25 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 1 til ca.
10 vægtprocent aktivt stof i opløsningen. I visse topiske og parenterale præparater anvendes der forskellige olier 20 som bærestoffer eller strækkemidler. Som eksempler på sådanne olier kan nævnes mineralolier, glyceridolier, såsom fedtolie, levertran, jordnøddeolie, sesamolie, majsolie og sojabønneolie. Når en forbindelse er uopløselig i det pågældende bæremedium, kan der tilsættes sus-25 pensionsmidler samt midler til at kontrollere viskositeten af opløsningen som f.eks. magnesiumaluminiumsili-cat eller carboxymethylcellulose. Foruden disse strækkemidler kan man også tilsætte puffermidler, konserveringsmidler og emulgeringsmidler.
30 Andelen af det virksomme stof, der anvendes i paren terale dosisenhedsformer, varierer fra ca. 0,05 til ca. 20 vægtprocent, fortrinsvis fra ca. 0,1 til ca. 10 vægtprocent af den totale, væskeformede sammensætning, idet den/-de resterende komponent(er) omfatter en hvilken som helst 35 af de forskellige, farmaceutiske strækkemidler tidligere omtalt. For at minimere eller eliminere irritation . nr 686 11
DK 159435 B
o på det sted hvor injektionen indgives/ kan sådanne sammensætninger indeholde et ikke-ionisk overfladeaktivt middel, som har en hydrofil-lipofil balance (HLB) fra ca.
12 til ca. 17. Mængden af overfladeaktivt middel i 5 sådanne præparater varierer fra ca. 5 til ca. 15 vægtprocent. Det overfladeaktive middel kan være en enkelt komponent, som har ovennævnte identificerede HLB eller en blanding af to eller flere komponenter, som har den ønskede HLB. Som eksempler på overfladeaktive midler, som an-10 vendes til parenterale præparater, kan nævnes klassen af polyoxyethylensorbitanfedtsyreestere, som f.eks. sorbitan-monooleat og højmolekylevægtaddukter af ethylenoxid med en hydrofob base, dannet ved kondensation af pro-pylenoxid med propylengly.col.
15 De følgende eksempler tjener til nærmere belys ning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
Methyl 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-20 -piperazinyl]ethyl]benzoathydrochlorid
En opløsning af 10,9 g (0,04 mol) methyl 5-(2--bromacetyl)-2-hydroxybenzoat i 100 ml tør tetrahydro-furan tilsættes dråbevis over en periode på 4 timer til en omrørt opløsning af 7,1 g (0,04 mol) 1-(2-methylphenyl)-25 piperazin og 4,0 g (0,04 mol) triethylamin i 75 ml te-trahydrofuran ved stuetemperatur. Omrøringen fortsættes i 2-12 timer eller indtil den teoretiske mængde (7,3 g) triethylaminhydrobromid udfælder. Bundfaldet skilles fra ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed. Til-30 sætning af to ækvivalenter methanolisk HC1 og udfældning ved tilsætning af ethylether ved stuetemperatur giver det rå methyl 2-hydroxy-5-[2-[4-(2-methylphenyl)-1--piperazinyl]acetyl]benzoatdihydrochlorid (9,4 g). Forsøg på at rense dette produkt ved omkrystallisation 35 fører hyppigt til sønderdeling og undgås følgelig.
I. nr. 666
17 DK 159435B
O
Råproduktet suspenderes i ca. 300 ml methanol, og blandingen afkøles til 0°C, hvorefter 4,8 g (0,126 mol) natriumborhydrid tilsættes over en periode på 10-60 minutter. Efter omrøring ved 0°C i yderligere 15-60 minutter, 5 hældes blandingen ud på is, hvorefter der syrnes med en 10%'s eddikesyreopløsning, og der gøres basisk med NaHCO^.
Det ønskede produkt ekstraheres med ethylacetat eller methylenchlorid, og ekstraktet vaskes med vand efterfulgt af en mættet natriumchloridopløsning og tørres over 10 fast, vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmid let bortdampes, under formindsket tryk. Tilsætning af to ækvivalenter methanolisk HC1 efterfulgt af to omkrystallisationer fra methanol giver 3,1 g methyl 2--hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-pipera-15 zinyl]ethyl]benzoathydrochlorid. Vakuumtørring over KOH ved 80°C og 0,05 mm Hg resulterer i tabet af et af de to mol HC1, hvilket giver monohydrochloridsaltet med et smeltepunkt på 226-227°C. Elementaranalyse, infrarøde, ultraviolette og nuclearmagnetisk resonansspek-20 tre er i overensstemmelse med den angivne struktur.
Ved praktisk taget at følge den samme fremgangsmåde, men i stedet for 1-(2-methylphenyl)piperazin at anvende 1-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperazin, l-(4--methoxyphenyl)piperazin, 1-(4-chlorphenyl)piperazin, 25 1-phenylpiperazin, 1-(2-methoxyphenyl)piperazin og l-(2- -pyridinyl)piperazin fremstilles der methyl-2-hydroxy-5-[1--hydroxy-2-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]benzoathydrochlorid med et smeltepunkt på 202-203°C (sønderdelt), methyl 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(4-30 -methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzoathydrochlorid med et smeltepunkt på 198-200°C (sønderdelt), methyl 5--[2-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxyethyl]--2-hydroxybenzoathydrochlorid med et smeltepunkt på 186--188°C (sønderdelt), methyl 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(4- ------35 - -phenyl-l-piperazinyl)ethyl]benzoathydrochlorid med et smeltepunkt på 197-199°C (sønderdelt), methyl 2-hydroxy- I. nr. 686 13
DK 159435 B
O
-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-benzoathydrochlorid med et smeltepunkt på 208-209°C (sønderdelt) og methyl 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-pyri-dinyl)-1-piperazinyl]ethyl)benzoat, som er en olie med 5 følgende NMR karakteristikker (CDCl^) cf 8,20 (dd, 1, J = 2, J' = 5 Hz, NC=CH), 7,88 (d, 1, J = 2Hz, COC=CH), 7,3-7,6 (m, 2, arom.), 7,00 (d, 1, J = 9Hz, HOOCH) , 6,5-6,7 (m, 2, arom.), 4,78 (t, 1, J = 7Hz, CHOH), 4,02 (s, 3, OCH3), 3,65 (t, 4, J = 5Hz, CH2NAr) 2,4-2,9 (m, 6, CH2N).
10
Eksempel 2 2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-pipera-zinyl]ethyl]benzamid mono- og dihydrochlorid
Forbindelsen methyl 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-15 -(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzoathydrochlo rid omdannes til dens frie base ved behandling med NaHCO^-opløsning og ekstraktion med methylenchlorid. De samlede ekstrakter inddampes under formindsket tryk, og remanensen opløses i vandfrit methanol. Alkoholopløs-20 ningen mættes med gasformig ammoniak ved 0°C, og en lille mængde natriummethoxid eller natriumamid eller natriummetal tilsættes som katalysator. Reaktionsblandingen får lov at opvarme til stuetemperatur og omrøres i flere dage. Reaktionen følges ved tyndtlagschromatografi for 25 at bestemme esterens forsvinden. Når reaktionen er bragt til ende, hvilket i nogle tilfælde kræver tilsætning af mere katalysator, inddampes reaktionsblandingen til tørhed, behandles med en 10%*s eddikesyreopløsning for at ødelægge katalysatoren, hvorefter der gøres basisk med 30 NaHCOg og det ønskede produkt ekstraheres med ethylacetat eller methylenchlorid. De samlede ekstrakter vaskes med vand efterfulgt af NaHCO^-opløsning og tørres over vandfrit MgSO^, hvorefter opløsningsmidlet bortdampes under formindsket tryk. Tilsætningen af to ækvivalenter methano-35 lisk HCl og efterfølgende omkrystallisation fra methanol eller vand eller blandinger af disse to opløsningsmidler ' I. nr. 686 14
DK 159435 B
O
giver 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1--piperazinyl]ethyl]benzamiddihydrochlorid med et smeltepunkt på 192-193°C (sønderdelt) eller monohydrochlorid med et smeltepunkt på 232°C (sønderdelt). Vakuumtørring 5 over KOH ved 80°C og 0,05 mm Hg resulterer i tabet af et af de to mol HC1. Elementaranalyse, infrarød, ultra-violette og nuclearmagnetisk resonansspektre er i overensstemmelse med den tildelte struktur.
Ved praktisk taget at følge den samme fremgangs-10 måde bortset fra at der i stedet for den ovennævnte methyl 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl]-1--piperazinyl]ethyl]benzoathydrochlorid anvendes methyl-2--hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperazinyl]ethyl]benzoathydrochlorid, methyl 2-hydroxy-15 -5-[l-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]- benzoathydrochlorid, methyl 5-[2-[4-(4-chlorphenyl)-1--piperazinyl]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoathydrochlorid, methyl 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)-ethyl]benzoathydrochlorid, methyl 2-hydroxy-5-[1-hydroxy-20 -2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzoathydro chlorid og methyl 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-pyri-dinyl)-1-piperazinyl)ethyl]benzoat fremstilles der 2--hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]--1-piperazinyl]ethyl]benzamidhydrochlorid med et smelte-25 punkt på 218-220°C (s'ønderdelt) , 2-hydroxy-5-[1-hydroxy--2-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamiddihydrochlorid med et smeltepunkt på 207-208°C (sønderdelt) , 5-[2-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1-hydroxyethyl] -2-hydroxybenzamidmonohydrochloridmonohydrat med 30 et smeltepunkt på 157-160°C (sønderdelt), 2-hydroxy-5--[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]benzamid-monohydrochloridhydrat med et smeltepunkt på 128-132°C (s.ønderdelt) , 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl]ethyl]benzamidmonohydrochlorid 35 med et smeltepunkt på 226-227°C (sønderdelt) og 2-hydroxy--5-[l-hydroxy-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]-benzamidmonohydrochloridhydrat med et smeltepunkt på 219-220°C (sønderdelt).
. nr. 686 15
DK 159435 B
O
Ved praktisk taget at anvende den samme fremgangsmåde bortset fra at der i stedet for den ovennævnte methyl-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]benzoathydrochlorid anvendes methyl 2-hydroxy-5-5 -[l-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]- benzoathydrochlorid og methyl 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2--[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzoathydrochlorid og ved at anvende gasformig methylamin i stedet for ammoniak, dannes der 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(4-10 -methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylbenzamidmono- hydrochloridhydrat med et smeltepunkt på 188-189°C (sønderdelt) og 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)--1-piperazinyl]ethyl]-N-methyIbenzaraidmonohydrochlorid-monohydrat med et smeltepunkt på 162-165°C (sønderdelt).
15
Eksempel 3 N-(2,2-Dimethylpropyl)-2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2--methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamidmonohydrochlo-rid.
20 Til 40 ml methanol under nitrogen sættes ca. 200 mg metallisk natrium. Efter at reaktionen er stilnet af tilsættes der 5,2 g (0,014 mol) methyl 2-hydroxy-5-[1--hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-benzoat efterfulgt at 40 ml neopentylamin. Blandingen 25 omrøres ved stuetemperatur i 4 dage. Opløsningen inddampes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen opløses i ethylacetat, og opløsningen filtreres for at fjerne uopløselige dele. Filtratet vaskes med NaHCOg opløsning og tørres over vandfrit MgSO^, som fjernes ved filtre-30 ring, og opløsningsmidlet bortdampes under formindsket tryk. Tilsætning af methanolisk HCl og omkrystallisation fra methanol giver N-(2,2-dimethylpropyl)-2-hydroxy-5-[1--hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-benzamidmonohydrochlorid med et smeltepunkt på 239-240°C 35 (sønderdelt) .
il. nr 686 16
O
DK 159435 B
Ved praktisk taget at anvende samme fremgangsmåde bortset fra at der i stedet for neopentylamin nævnt ovenfor anvendes dodecylamin dannes der N-dodecyl-2-hydroxy--5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-5 benzamidhydrochlorid.
Eksempel 4
Methyl 5-El-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2--methoxybenzoathydrochlorid 10 En opløsning af 15,0 g (0,0522 mol) methyl 5- -(bromacetyl)-2-methoxybenzoat i 500 ml vandfri tetra-hydrofuran tilsættes dråbevis over en periode på 2-4 timer til en opløsning af 8,48 g (0,0522 mol) 1-phenyl-piperazin og 5,28 g (0,0522 mol) triethylamin i 100 ml 15 tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved stuetemperatur under udelukkelse af fugt natten over. Det udfældede triethylaminhydrobromid fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed. Tilsætning af to ækvivalenter methanolisk HC1 og udfældning ved tilsætning af ethyl-20 ether giver rå 2-methoxy-5-[2-(4-phenyl-l-piperazinyl)-acetyl]benzoathydrochlorid (21,0 g), som kan bruges uden yderligere rensning.
Dette materiale opløses i 800 ml methanol, og opløsningen afkøles i et issaltbad, hvorefter 11,78 g 25 (0,3114 mol) natriumborhydrid tilsættes portionsvis med sådan en hastighed, at reaktionstemperaturen holdes under 0°C (ca. 45 minutter). Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 30 minutter, hvorefter den hældes ud på is, syrnes med 10%'s opløsning af eddikesyre og gøres basisk 30 med NaHC03. Det ønskede produkt ekstraheres med methylen-chlorid. De samlede ekstrakter vaskes med vand og NaHCO^-opløsning, tørres over vandfrit MgSO^, som fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet bortdampes under formindsket tryk. Tilsætning af to ækvivalenter methanolisk 35 HC1 og udfældning fra ethylether giver methyl 5-[1-hydroxy--2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-methoxybenzoathydro-chlorid med et smeltepunkt på 196-197°C (sønderdelt).
ir 686 17
O
DK 159435 B
Ved praktisk taget at anvende den samme fremgangsmåde bortset fra at der i stedet for den ovennævnte 1-phenyl-piperazin anvendes 1-(2-methoxyphenyl)piperazin og l-(2--methylphenyl)piperazin, dannes der methyl 5-[1-hydroxy-5 -2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxy- benzoathydrochlorid med et smeltepunkt på 198-200°C (sønderdelt) og methyl 5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1--piperazinyl]ethyl)-2-methoxybenzoathydrochlorid med et smeltepunkt på 218-220°C (sønderdelt).
10
Eksempel 5 5-[l-Hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-methoxy-benzamidhydrochlorid
Forbindelsen methyl 5-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-15 -piperazinyl)ethyl]-2-methoxybenzoat (10,0 g) omdannes til den frie base ved behandling med NaHCO^-opløsning og ekstraktion med methylenchlorid. Ekstraktet inddampes til tørhed under formindsket tryk, og remanensen suspenderes i 200 ml vandfri methanol, afkøles til 0°C, hvor-20 efter gasformig ammoniak bobles igennem indtil mætning.
En lille mængde (ca. 200 mg) natriummethoxid tilsættes, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i flere dage, indtil al esteren er omdannet til amid, hvilket bestemmes ved tyndtlagschromatografi. Opløsningsmidlet bortdampes 25 under formindsket tryk, og remanensen behandles med vand og ethylacetat. Noget af det ønskede produkt opsamles ved filtrering, og den resterende del udvindes af det organiske opløsningsmiddel 46,9 g). To ækvivalenter methanolisk HC1 tilsættes, og saltet omkrystalliseres 30 fra en blanding af ethylacetat og methanol. Produktet vakuumtørres ved 80°C over KOH ved 0,05 mm Hg, hvilket giver 5-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2--methoxybenzamidmonohydrochlorid med et smeltepunkt på 235-236°C (sønderdelt).
35 Ved praktisk taget at anvende den samme fremgangs måde bortset fra at der i stedet for den ovennævnte methyl ir. 686
DK 159435 B
O
18 5-[l-hydroxy-2-(4—phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-2-methoxy-benzoat anvendes methyl 5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxybenzoathydrochlorid og methyl 5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-pipera-5 zinyl]ethyl]-2-methoxybenzoathydrochlorid dannes der 5- -[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2--methoxybenzamidhydrochlorid med et smeltepunkt på 247-248°C (sønderdelt) og 5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1--piperazinyl]ethyl]-2-methoxybenzamidhydrochlorid med 10 et smeltepunkt på 214-216°C (sønderdelt).
Eksempel 6 5-[l-Hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl] --2-methoxy-N-methylbenzamidhydrochlorid 15 Forbindelsen methyl 5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxy phenyl) -1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxybenzoathydrochlorid (8,0 g) omdannes til dens frie base ved behandling med en opløsning af 2 N NaOH og ekstraheres med methylen-chlorid. De samlede ekstrakter inddampes til tørhed un-20 der formindsket tryk, hvorefter de opløses i 50 ml methanol og sættes til 250 ml methanol, hvortil er sat et lille stykke (ca. 100 mg) metallisk natrium for at danne natriummethoxid. Den fremkomne opløsning afkøles i et is-methanolbad og mættes med gasformig 25 methylamin (21,0 g). Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur, indtil tyndtlagschromatografien viser, at amiddannelsen er tilendebragt (7 dage). Opløsningen inddampes til tørhed under formindsket tryk, og remanensen opløses i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskes med 30 vand, tørres over vandfrit MgSO^, som fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet bortdampes under formindsket tryk. To ækvivalenter methanolisk HC1 tilsættes, og den ønskede forbindelse krystalliseres fra methanol. Omkrystallisation fra en isopropanol-vand blanding og vakuumtørring 35 ved 80°C giver 5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1- -piperazinyl]ethyl]-2-methoxy-N-methylbenzamidhydrochlo-rid med et smeltepunkt på 218-219°C (sønderdelt).
nr. 686 19
O
DK 159435 B
Ved praktisk taget at anvende samme fremgangsmåde bortset fra at der i stedet for den ovennævnte methyl 5--[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]--2-methoxybenzoathydrochlorid anvendes methyl 5-[1-hydroxy-5 -2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxy- benzoathydrochlorid, dannes der 5-[l-hydroxy-2-[4-(2--methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxy-N-methyl-benzamidhydrochlorid med et smeltepunkt på 226-227°C (sønderdelt).
10
Eksempel 7 2-Ethoxy-5-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-benzamidhydrochlorid
En blanding af 169/0 g (0/875 mol) methyl 5-ace-15 tyl-2-hydroxybenzoat/ 205,0 g (1,31 mol) ethyliodid og 121,0 g (0,875 mol) I^CO^ i 500 ml dimethylformamid omrøres ved stuetemperatur i 45 timer. Blandingen hældes i 1,8 liter isvand og ekstraheres 4 gange med methylen-chlorid. De samlede ekstrakter vaskes med vand, efter-20 fulgt af en 2 N opløsning, en mættet natriumchlorid- opløsning, og tørres over natriumsulfat, hvorefter opløsningen inddampes til tørhed under formindsket tryk. Den fremkomne olie opløses i ether, og ved tilsætning af pen-tan krystalliserer methyl 5-acetyl-2-ethoxybenzoat, som 25 har et smeltepunkt på 47-50°C, 147 g (76%).
Til en opløsning af 144,0 g (0,65 mol) af.denne forbindelse opløst i 800 ml chloroform sættes der dråbevis en opløsning af 104,0 g (0,65 mol) brom opløst i 300 ml chloroform i takt med affarvningen af brom (én time 30 efter begyndelsesperioden på 1,5 time). Opløsningsmidlet bortdampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af methanol-acetone, hvilket giver 100 g (51%) methyl 5-(2-bromacetyl)-2-ethoxybenzoat med et smeltepunkt på 147-148°C. En ny mængde krystaller 35 fås fra moderluden.
ir. 686 0
DK 159435 B
20
En opløsning af 15,0 g (0,0498 mol) af denne bromketon, opløst i 550 ml tør tetrahydrofuran, sættes dråbevis i løbet af 4 timer til en opløsning af 8,1 g (0,0498 mol) 1-phenyl-piperazin og 5,0 g (0,0498 mol) triethylamin, opløst i 100 ml tetrahydrofuran, ved 25 C. Reaktionsblandingen omrøres ved 25°C natten over. Det udfældede triethylaminhydrobromid skilles fra ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk. To ækvivalenter methanolisk HC1 tilsættes, og 10 den rå methyl 5-[2-(4-phenylpiperazin-l-yl)acetyl]-2- -ethoxybenzoathydrochlorid krystalliserer fra opløsningen. Dette materiale (13,8 g) opløses i 500 ml methanol, og opløsningen afkøles i et issaltbad, og 9,65 g natri umborhydrid tilsættes portionsvis, mens reaktionstem-15 peraturen holdes under 0°C. Efter at tilsætningen er tilendebragt (45 minutter), omrøres blandingen i yderligere 30 minutter, hvorefter den hældes ud på is. Reaktionsblandingen syrnes med en 10%'s eddikesyreopløsning (1 liter) og gøres basisk med NaHCO^, hvorefter den ekstra-20 heres med methylenchlorid. De samlede ekstrakter vaskes med vand og tørres over vandfrit MgSO^, som fjernes ved filtrering. Opløsningsmidlet bortdampes under formindsket tryk, hvorved der bliver 14,4 g rå methyl 2-ethoxy-5-[l--hydroxy-2-(4-phenylpiperazin-l-yl)ethyl]benzoat tilbage.
25 Ved praktisk taget at anvende samme fremgangsmåde som i eksempel 5 behandles forbindelsen med ammoniak på den måde som det er beskrevet, hvorved der dannes 6,4 g 2-ethoxy-5-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-benzamidhydrochlorid med et smeltepunkt på 208-210°C 30 (sønderdelt).
Eksempel 8 g-(4-Hydroxy-3-lH-tetrazol-5-yl-phenyl)-4-(2-methylphenyl)--1-piperazinethanolmonohydrochloridmonohydrat 35 En opløsning af 16,2 g (0,1 mol) 5-(2-hydroxy- phenyl)-IH-tetrazol i 300 ml tør methylenchlorid afkøles nr. 686
O
DK 159435 B
21 i et isbad, hvorefter der tilsættes 39,9 g (0,3 mol) vandfrit aluminiumchlorid, hvorefter der dråbevis tilsættes acetylchlorid i en mængde på 8,1 g (0,1 mol) i løbet af 5 minutter. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 5 3,5 timer og afkøles, hvorefter der dråbevis tilsættes 200 ml 2 N HC1 under omrøring. Det fremkomne bundfald opsamles, vaskes med 2 N HCl og vand, hvorefter det omkrystalliseres fra en isopropanol-vand blanding, hvorved der dannes 8,0 g 1-[4-hydroxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)phenyl]-10 ethanon med et smeltepunkt på 260-261°C (sønderdelt).
Til en opløsning af 6,9 g (0,034 mol) af denne forbindelse i 800 ml tetrahydrofuran, som opvarmes under tilbagesvaling, sættes der 15,2 g (0,068 mol) cupribromid i seks portioner over en periode på 2 timer. Blandingen 15 opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer og koncentreres til et rumfang på ca. 100 ml. Cuprobromid fjernes ved filtrering, og der tilsættes chloroform til filtratet, indtil 2-brom-l-[4-hydroxy-3(lH-tetrazol-5-yl)phenyl]-ethanon krystalliserer fra opløsningen, 8,2 g (84%) , med 20 et smeltepunkt på 177-178°C (sønderdelt).
En opløsning af 12,0 g (0,0424 mol) af denne forbindelse i 6 50. ml vandfri tetrahydrofuran sættes i løbet af 1,5 time til en omrørt opløsning af 7,5 g (0,0424 mol) 1-(2-methylphenyl)piperazin og 8,6 g (0,0848 mol) tri-25 ethylamin i 300 ml tetrahydrofuran ved 25°C. Reaktionsblandingen omrøres ved 25°C i 3 dage. Det fremkomne bundfald opsamles. Et ækvivalent methanolisk HCl sættes til filtratet, hvorved der dannes et nyt bundfald, som også opsamles. De samlede bundfald behandles med NaHCO^-opløs-30 ning og ekstraheres med methylenchlorid og ethylacetat.
De samlede organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over MgSO^, og opløsningen inddampes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen (12,7 g) opløses i 400 ml methanol, og opløsningen afkøles til under 0°C, hvorefter 35 der tilsættes 7,6 g (0,2 mol) natriumborhydrid i portioner, medens temperaturen holdes under 0°C. Efter endt til- Γ. 686
DK 159435 B
O
22 sætning (45 minutter) omrøres blandingen i ca. 30 minutter ved 0°C. Reaktionen standses ved tilsætning af 500 ml 10%'s eddikesyreopløsning. Blandingen gøres basisk ved tilsætning af NaHCOg/ og produktet ekstraheres med methylenchlo-5 rid. De samlede methylenchloridekstrakter vaskes med vand tørres over MgSO^, som fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet bortdampes under formindsket tryk. To ækvivalenter methanolisk HCl sættes til remanensen. Den ovenfor nævnte forbindelse krystalliserer langsomt, og den omkrystalliser-10 es fra methanol og vakuumtørres ved 80°C. Forbindelsen har et smeltepunkt på 186-188°C (sønderdelt). Elementaranalyse og spektre af denne forbindelse er i overensstemmelse med den tildelte struktur.
15 Eksempel 9
Det følgende eksempel illustrerer den a- og β-adrener-gisk blokerende aktivitet og den direkte spasmolytiske aktivitet af forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse.
20 α-Adrenergisk receptorblokerende aktivitet bestem mes in vitro ved at udføre kumulative dosis-responseksperi-menter på isolerede strimmel-præparater af aorta fra kaniner under anvendelse af norepinephrin som agonist.
Det kontraktile respons fra kanin-strimmel-præparatet 25 i nærværelse af logaritmisk stigende koncentrationer af de forbindelser, der afprøves, udtrykkes som procent maksimalt opnåelig respons. Den relative antagonistiske styrke udtrykkes som en pA2-værdi. Denne værdi defineres som den negative logaritme af koncentrationen af den anta-30 gonist, som frembringer en fordobling af koncentrationen af agonist nødvendig til at frembringe en 50%'s maksimal koncentration. De fremkomne pA2~værdier for adskillige af forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse fremgår af den efterfølgende tabel I.
35 Den β-adrenergiske receptorblokerende aktivitet bestemmes in vitro ved at udføre kumulative dosis-respons-eksperimenter på isolerede atriapræparater fra marsvin nr. 686
DK 159435B
23
O
under anvendelse af isoproterenol som agonist. Respons (forøgelse i hastighed) fra atriapræparater fra marsvin i nærværelse af logaritmisk øgede koncentrationer af forbindelser under afprøvning udtrykkes som procent af det 5 maksimalt opnåelige respons. Relativ antagonistisk styrke udtrykkes som en pA2~værdi som defineret ovenfor. Disse værdier for forskellige forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse fremgår af tabel I.
Direkte spasmolytisk aktivitet bestemmes in vitro ved at udføre kumulative dosis-responseksperimenter på isolerede ileumpræparater fra marsvin under anvendelse af bariumchlorid som agonist. Det kontraktile respons fra ileumpræparatet fra marsvinet i nærværelse af logaritmisk stigende koncentrationer af de forbindelser der er under afprøvning udtrykkes som procent af det maksimalt opnåelige respons. Relativ antagonistisk styrke udtrykkes som en pA2~værdi som defineret ovenfor. Disse værdier for forskellige forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse fremgår af den efterfølgende tabel I.
20 25 30 I. nr. 686 35
O
24
DK 1S9435B
Tabel I
In vitro α- og β-adrenergisk blokerende og direkte spas- molytisk aktivitet__ pA2 5 Forbindelse α β BaCl? 1 7/45 6/79 6,06 2 7,57 6,70 5,73 3 6,33 6,90 5,74 4 6/13 5,84 <4,28 10 5 6,87 6,17 4,58 6 7,04 (stimulant) 4,19 7 7,42 6,44 4,87 8 6,08 5,37 3/90 9 5,47 5,17 4,82 15 10 7/95 (stimulant) 5,02 11 7,21 6,35 6/65 12 6,54 <5 4,19 13 6,27 5,27 4,67 14 7/56 6/14 <4 20 phentolamin 7,78 <5 5,70 propranolol <5 8,89 5,75 nylidrin 6,21 (stimulant) 5,37
Forbindelse 25 nr._ 1 methyl 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methyl--phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzoat hydro-chlorid.
2 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl) - 30 -1-piperazinyl]ethyl]benzamid monohydro- chlorid.
3 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-[3-(trifluorme thyl) phenyl]-1-piperazinyl]ethyl]benzamid monohydrochlori d.
35 4 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenyl)- -1-piperazinyl]ethyl]benzamid dihydrochlorid.
nr. 686 25
DK 159435 B
O Forbindelse nr.
5 5-[2-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1--hydroxyethyl]-2-hydroxybenzaraid monohydrochlorid, monohydrat.
6 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l- 5 -piperazinyl)ethyl]benzamid monohydrochlo- rid hydrat.
7 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid mono-hydrochlorid.
10 8 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-pyridinyl)- -1-piperazinyl]ethyl]benzamid monohydro-chlorid hydrat.
9 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4- (4-methoxy- phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methyl-15 benzamid monohydrochlorid hydrat.
10 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methyl-benzamid monohydrochlorid monohydrat.
11 N-(2,2-dimethylpropyl)-2-hydroxy-5—[1— 20 -hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]- ethyl]benzamid monohydrochlorid.
12 5-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)-ethyl]-2-methoxybenzamid monohydrochlorid.
13 2-ethoxy-5-[l-hydroxy-2-(4-pheny1-1-pipera- 25 zinyl)ethyl]benzamid monohydrochlorid.
14 a-(4-hydroxy-3-lH-tetrazol-5-yl-phenyl)-4--(2-methylphenyl)-1-piperazinethanol monohydrochlorid monohydrat.
30 Eksempel 10
Det følgelide eksempel illustrerer in vivo a- og β--adrenergisk blokeriende aktivitet af forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse.
Den α-adrenergiske receptorblokerende aktivitet 35 bestemmes in vivo ved udførelse af kumulative dosis-respons-eksperimenter på en anæstetiseret hund under anvendelse . nr. 686
DK 159435 B
O
26 af phenylephrin som agonist. Forøgelsen i diastolisk blodtryk fremkaldt af phenylephrin bestemmes både med og uden logaritmisk stigende doser af testforbindelsen. Relativ antagonistisk styrke udtrykkes som DR1Q· DR-^q ^e” 5 fineres som 'den negative logaritme af den antagonistdosis / som forøger med 10 gange den agonistdosis, der er nødvendig for at fremkalde 50% af det maksimalt opnåelige respons. Forbindelsen 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2--methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid monohydro-10 chlorid producerer en DR-^q på 1,09 mg/kg iv. Til sammenligning viser phentolamin, et kendt α-blokerende middel, en DR^-værdi på 2,65 mg/kg iv.
Den β-adrenergiske receptorblokerende aktivitet bestemmes in vivo på samme måde ved at anvende isopro-15 terenol som agonist. Der måles to responsa, forøgelse i kardiahastighed (β^) og nedsættelse af diastolisk blodtryk (β2)· Forbindelsen 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2--methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid monohydro-chlorid giver en DR^Q-værdi på 15,3 mg/kg iv (β^) og 20 »10 mg/kg iv O2)· Referenceforbindelsen propranolol viser en DR^^-værdi på 0,55 (β^) og 0,26 ^2) mg/kg iv.
Eksempel 11 Følgende eksempel illustrerer den antihyperten-25 sive aktivitet af forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse.
Den antihypertensive aktivitet bestemmes på spontant hypertensive rotter (SHR) af Okomoto-Aoki stammen. Systolisk blodtryk hos SHR måles i den caudale arterie 30 ved hjælp af en indirekte metode under anvendelse af fotocelletransducer/halemanchetomslutningssystem. Tid responsforhold bestemmes for hver forbindelse efter en oral dosis på 50 mg/kg. De fremkomne data udtrykkes som mm Hg fald i forhold til kontrolværdierne. Statistisk 35 signigikans bestemmes ved at anvende "t"-test på to haler, idet man sammenligner præparatbehandlingsrespons-værdierne med de, der fås fra sideløbende forsøg med dyr, nr. 686
O
27
DK 159435 B
der er behandlet med et bæremedium. De fremkomne resultater fremgår af tabel II.
Tabel II
5 Antihypertensiv aktivitet hos SHR efter 50 mg/kg per os. Forbindelse beskrevet i Fald i blodtryk efter: eks. nr._1 time_4 timer (mm Hg) 1 48 37 2 49 56 10 3 45 35 4 44 52 5 41 32 6 33 25 7 48 15 _
Forbindelse nr._ 1 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2- [4-(2-methyl-phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid mono- 20 hydrochlorid.
2 5-[2-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-1--hydroxyethyl]-2-hydroxybenzamid monohydro-chlorid, monohydrat.
3 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4- (2-methoxy- 25 phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid mono- hydrochlorid.
4 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[4-(2-methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-methylbenz-amid monohydrochlorid monohydrat.
30 5 N-(2,2-dimethylpropyl)-2-hydroxy-5-[l- -hydroxy-2-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl] ethyl]benzamid monohydrochlorid.
6 5-[l-hydroxy-2-(4-phenyl-l-piperazinyl)- ethyl]-2-methoxybenzamid monohydrochlorid.
35 7 a-(4-hydroxy-3-lH-tetrazol-5-yl-phenyl)- -4-(2-methylphenyl)-1-piperazinethanol monohydrochlorid monohydrat.
ir. 686
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et 2-hy- droxy-5-(l-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivat med den almene formel 5 li RO Y Π 0H 1 / \ 2 IL ^J-CH-CH,-N NHET (I) hvor X betyder carboxy, carbomethoxy, carboxamid, N-al- 10 kylcarboxamid, hvor alkylgruppen har 1-12 carbonatomer, N,N-dimethylcarboxamid, Ν,Ν-diethylcarboxamid eller 5- -tetrazolyl, R^· betyder hydrogen, methyl eller ethyl, 2 og R betyder phenyl, substitueret phenyl, 2-pyridyl eller substitueret 2-pyridyl, idet de nævnte substitu-15 enter er alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, fluor, chlor eller trifluormethyl, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved (1) kondensation i et vandfrit opløsningsmiddel af 20 et 2-hydroxy-5-(2-bromacetyl)benzoesyrederivat med den almene formel X ’VS o
25 It^Lc-CH^r (I1) hvor X og har den ovenfor anførte betydning med en 1-(substitueret)piperazin med den almene formel 30 „2 (III) H - N N-R \_/ 2 hvor R har den ovenfor anførte betydning, under dannelse 35 af et 2-hydroxy-5-(2-piperazinylacetyl)benzoesyrederivat DK 159435 B O med den almene formel X o 5 !^>Lc-CH2-t/~VR2 (XV) 1 2 hvor X, R og R har den ovenfor anførte betydning, (2) katalytisk reduktion i opløsning af det 10 dannede 5-(l-oxo-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivat og (3) isolering af det dannede 2-hydroxy-5-(1-hy-droxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivat herfra, hvorpå om ønsket, hvis X er carboxy eller carboxamid, 15 denne gruppe på kendt måde omdannes til carbo- methoxy eller N-alkylcarboxamid, Ν,Ν-dimethyl- eller Ν,Ν-diethylcarboxamid, eller om ønsket, hvis X er carbo-methoxy, denne gruppe omdannes til carboxy på kendt måde, og om ønsket det opnåede produkt omdannes til et 20 farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen (I), i hvilken X betyder carboxamid, N-alkylcarboxamid, 25. hvilket alkylgruppen har fra 1-12 carbonatomer, Ν,Ν-dimethyl- 2 carboxamid eller _ Ν,Ν-diethylcarboxamid, og R betyder en methylsubstitueret phenyl- eller methoxysubstitueret phenyl-gruppe.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 30 net ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen (I), i hvilken X betyder carboxamid, R^ betyder hydrogen, 2 og R betyder en o-methylsubstitueret phenyl- eller en o-methoxysubstitueret phenylgruppe. 35
30 DK 159435 B O
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved/ at man fremstiller 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2--[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid eller dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kende te g- n e t ved, at man fremstiller 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2--[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid eller dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendete g-10 net ved, at man fremstiller 5-[l-hydroxy-2-[4-(2- -methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2-methoxy-benzamid eller dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. 15 20 25 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/036,244 US4255575A (en) | 1979-05-04 | 1979-05-04 | 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives |
| US3624479 | 1979-05-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK193680A DK193680A (da) | 1980-11-05 |
| DK159435B true DK159435B (da) | 1990-10-15 |
| DK159435C DK159435C (da) | 1991-03-25 |
Family
ID=21887503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK193680A DK159435C (da) | 1979-05-04 | 1980-05-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4255575A (da) |
| JP (1) | JPS55147262A (da) |
| AT (1) | AT376426B (da) |
| AU (1) | AU531738B2 (da) |
| BE (1) | BE883086A (da) |
| CA (1) | CA1138457A (da) |
| CH (1) | CH645368A5 (da) |
| DE (1) | DE3014813A1 (da) |
| DK (1) | DK159435C (da) |
| ES (1) | ES8104995A1 (da) |
| FR (1) | FR2455590A1 (da) |
| GB (1) | GB2053897B (da) |
| IE (1) | IE49549B1 (da) |
| IL (1) | IL59596A (da) |
| IT (1) | IT1143190B (da) |
| NL (1) | NL8002071A (da) |
| NO (1) | NO152698C (da) |
| NZ (1) | NZ193107A (da) |
| PH (1) | PH17089A (da) |
| SE (1) | SE447109B (da) |
| ZA (1) | ZA801453B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3400168A1 (de) * | 1984-01-04 | 1985-07-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-halogenalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxyacetamide |
| US4616017A (en) * | 1984-06-04 | 1986-10-07 | Merck & Co., Inc. | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds |
| DE3505425A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-chlor-1,3,4-thiadiazol-2-yloxy-acetamide |
| GB8603120D0 (en) * | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
| GB8609630D0 (en) * | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
| US4956302A (en) * | 1987-09-11 | 1990-09-11 | Abbott Laboratories | Lateral flow chromatographic binding assay device |
| DE3812755A1 (de) * | 1988-04-16 | 1989-10-26 | Merck Patent Gmbh | Salicylsaeurederivate |
| KR100484386B1 (ko) * | 2000-10-04 | 2005-04-22 | 경동제약 주식회사 | 알킬2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(ｓ)-(1-히드록시프로피-2-닐아미노)아크릴레이트의 제조방법 |
| US20080131954A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Canon U.S. Life Sciences, Inc. | Method of Separating Target DNA from Mixed DNA |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1317479A (en) * | 1970-11-10 | 1973-05-16 | Pfizer Ltd | 1-2-hydroxy-3-phenoxy or phenylthiopropyl-4-phenyl-piperazine derivatives |
| US4038279A (en) * | 1972-12-23 | 1977-07-26 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| CA1113937A (en) * | 1977-04-05 | 1981-12-08 | Frederic P. Hauck | Substituted piperidinylpropanols |
-
1979
- 1979-05-04 US US06/036,244 patent/US4255575A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-10 IE IE481/80A patent/IE49549B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 IL IL59596A patent/IL59596A/xx unknown
- 1980-03-12 NZ NZ193107A patent/NZ193107A/xx unknown
- 1980-03-12 ZA ZA00801453A patent/ZA801453B/xx unknown
- 1980-03-21 PH PH23798A patent/PH17089A/en unknown
- 1980-03-26 IT IT48267/80A patent/IT1143190B/it active
- 1980-04-02 AU AU57076/80A patent/AU531738B2/en not_active Expired
- 1980-04-09 NL NL8002071A patent/NL8002071A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-17 CA CA000350105A patent/CA1138457A/en not_active Expired
- 1980-04-17 ES ES490667A patent/ES8104995A1/es not_active Expired
- 1980-04-17 DE DE19803014813 patent/DE3014813A1/de not_active Withdrawn
- 1980-04-18 JP JP5054880A patent/JPS55147262A/ja active Granted
- 1980-04-22 CH CH309180A patent/CH645368A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 GB GB8013781A patent/GB2053897B/en not_active Expired
- 1980-04-29 SE SE8003244A patent/SE447109B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 AT AT0232580A patent/AT376426B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 FR FR8009850A patent/FR2455590A1/fr active Granted
- 1980-05-01 DK DK193680A patent/DK159435C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 NO NO801297A patent/NO152698C/no unknown
- 1980-05-02 BE BE0/200446A patent/BE883086A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT376426B (de) | 1984-11-26 |
| DK159435C (da) | 1991-03-25 |
| ATA232580A (de) | 1984-04-15 |
| CA1138457A (en) | 1982-12-28 |
| PH17089A (en) | 1984-05-29 |
| ES490667A0 (es) | 1981-05-16 |
| CH645368A5 (de) | 1984-09-28 |
| JPS55147262A (en) | 1980-11-17 |
| GB2053897B (en) | 1982-10-20 |
| US4255575A (en) | 1981-03-10 |
| IL59596A (en) | 1984-01-31 |
| SE447109B (sv) | 1986-10-27 |
| JPS6321666B2 (da) | 1988-05-09 |
| IE800481L (en) | 1980-11-04 |
| NL8002071A (nl) | 1980-11-06 |
| AU5707680A (en) | 1980-11-06 |
| SE8003244L (sv) | 1980-11-05 |
| NO152698C (no) | 1985-11-20 |
| FR2455590A1 (fr) | 1980-11-28 |
| IT1143190B (it) | 1986-10-22 |
| DK193680A (da) | 1980-11-05 |
| ZA801453B (en) | 1980-12-31 |
| NZ193107A (en) | 1982-12-21 |
| FR2455590B1 (da) | 1983-10-14 |
| IL59596A0 (en) | 1980-06-30 |
| NO801297L (no) | 1980-11-05 |
| ES8104995A1 (es) | 1981-05-16 |
| DE3014813A1 (de) | 1980-11-13 |
| NO152698B (no) | 1985-07-29 |
| IT8048267A0 (it) | 1980-03-26 |
| GB2053897A (en) | 1981-02-11 |
| AU531738B2 (en) | 1983-09-01 |
| BE883086A (fr) | 1980-09-01 |
| IE49549B1 (en) | 1985-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| WO2002081453A1 (fr) | Hiohydantoïnes et leur utilisation dans le traitement du diabete | |
| HU188098B (en) | Process for preparing benzofuranyl-methoxy-ethyl-imidazole derivatives | |
| FR2581993A1 (fr) | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CZ397598A3 (cs) | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP0177392A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| BE898278A (fr) | Benzoxazines antipsychotiques. | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| JP3826400B2 (ja) | ラクタム化合物及びその医薬用途 | |
| CZ20013471A3 (cs) | Sloučeniny a způsoby léčení astmatu, alergie a zánětlivých onemocnění | |
| DK159435B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| FR2493315A1 (fr) | Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant | |
| EP0398179B1 (en) | Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FR2685329A1 (fr) | Derives de 3(2h)-pyridazinone et procede pour les preparer. | |
| WO1993020045A1 (fr) | Derives d'indane-1,3-dione et d'indane-1,2,3-trione, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| SK2722002A3 (en) | Use of bis-sulfonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia | |
| US5495046A (en) | Alkoxyphenylalkylamine derivatives | |
| FR2637596A1 (fr) | Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant | |
| EP1583738B1 (en) | Indenoncarboxylic acids derivatives and their use for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia | |
| CH652119A5 (fr) | Derives de l'acide guanidinocyclohexanecarboxylique et leur procede de fabrication. | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPS6344749B2 (da) | ||
| FR2514003A1 (fr) | Nouvelles xanthines a activite pharmacologique, leur procede d'obtention, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation en medecine humaine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |