WO2002081453A1 - Hiohydantoïnes et leur utilisation dans le traitement du diabete - Google Patents

Hiohydantoïnes et leur utilisation dans le traitement du diabete Download PDF

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Khan Ou
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new compounds derived from thiohydantoin (or 2-thioxo-4-imidazolidinone), their manufacturing process and their use as active principles for the preparation of medicaments intended in particular for the treatment of diabetes.
  • WO 98/33776 cites a library of compounds obtained by combinatorial chemistry and tested for their antimicrobial or analgesic properties.
  • WO 93/18057 and EP 584694 describe acids or esters comprising a 2-thiohydantoin ring which are inhibitors of platelet aggregation. Preparations of compounds comprising the 2-thiohydantoin ring without indicating industrial utility have also been described for example in J. Prakt. Chem., Vol 333 (2), p 261-266, Indian J. Chem (1974), vol 12, n ° 6, p 577-579, Chem. Abstr 68 (1968), 87240d and Organic Magn. Resonnance, vol 19, (1) p 27-30. Subject of the invention
  • the present invention relates to new compounds comprising in their structure the heterocycle 2-thiohydantoin (or 2-thioxo-4-imidazolidinone) as well as their preparation process and their use in therapy, in particular for the preparation of a medicament intended for the treatment diabetes, diseases due to hyperglycemia, hypertriglyceridemias, dyslipidemias or obesity. Description
  • Ri represents an aromatic ring which is unsubstituted or substituted by one or more atoms or groups of atoms chosen from halogens, linear or branched C 1 -C 4 alkoxy groups, linear, branched or cyclic C 4 alkyl, C 1 -C 4 linear or branched, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylenedioxy or
  • R 2 represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic C 1 -C 7 alkyl group, optionally interrupted by one or more oxygen atoms, a C 3 haloalkyl group, a C 3 alkenyl group - C 5 , linear or branched, a C 3 -C 4 alkynyl group, linear or branched, a C 2 -C 6 hydroxyalkyl group, a C 2 -C 4 aminoalkyl group, a C 2 -C 3 cyanoalkyl group , a linear or branched CpC 3 alkyl group, substituted by one or more substituents
  • R or an aromatic ring unsubstituted or substituted by one or more atoms or groups of atoms chosen from halogens, alkoxy groups Cj-C 4 linear or branched, alkyl C 4 linear, branched or cyclic, alkylthio Cj-C 4 linear or branched, amino, cyano, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylenedioxy, ethylenedioxy, difluoromethylenedioxy, aminosulfonyl, dimethylamino, Cj-hydroxyalkyl, C 2 -C 3 -alkyl ester, methanesulfonylamino t- butoxycarbonylamino, or
  • R 3 , R 5 and R ⁇ each independently represent a hydrogen atom or a C- alkyl group . -,
  • R4 represents a hydrogen atom, a -G- * alkyl group or a hydroxy group, or,
  • R 3 and R 4 together form a methylene group, or
  • R 5 and R ⁇ together form an ethylene group -CH 2 -CH 2 -
  • R 7 represents a carboxylic acid group which is free or esterified by a C * alkyl group .
  • a phenyl ring which is unsubstituted or substituted by one or more methoxy, phenyl or methylenedioxy groups, a 2-furyl ring, a 2-, 3- or 4-pyridinyl ring or a 4-morpholinyl group
  • m 2 or 3
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfoxide group, a sulfonyl group, a carbonyl group, a group
  • R 8 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 2 -C hydroxyalkyl group, a benzoyl group or a CO 2 CH 3 group ,
  • R 9 represents a hydrogen atom or forms, with Rg an ethylenedioxy group
  • Rio represents a methyl group, a hydroxy C 2 -C 4, 1- oxoalkyl, C 2 -C, SO 2 N (CH 3) 2 group, a 2-pyridinyl or 2-pyrimidinyl group, provided that at least one of the substituents Ri and R 2 represents an aromatic ring substituted at least by a group
  • the invention also includes, when the substituents R 3 and R 4 are different, the compounds of configuration R, the compounds of configuration S and their mixtures.
  • the invention also relates to the compounds of formula I or their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid for their use as an active pharmacological substance.
  • the invention relates to the use of at least one compound according to formula I above as an active principle for the preparation of a medicament intended for use in therapy, in particular for combating diseases due to hyperglycemia, diabetes, hypertriglyceridemia, dyslipidemia or obesity.
  • C 1 -C 4 alkyl group includes a saturated hydrocarbon chain having from 1 to 4 carbon atoms, linear, branched or alternatively cyclic.
  • Examples of C ⁇ -C 4 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, cyclopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1,1-dimethylethyl groups.
  • the term “C” alkyl group is understood to mean .
  • -C optionally interrupted by one or more oxygen atoms, a saturated hydrocarbon chain, linear, branched or comprising a ring, having from 1 to 7 carbon atoms, said chain being capable of comprising one or more non-consecutive oxygen atoms between 2 carbon atoms.
  • CrC alkyl groups optionally interrupted by one or more oxygen atoms include the groups mentioned above as well as, in particular, the pentyl, hexyl, heptyl, 1-methylethyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, methylcyclohexyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, ethoxyethoxyethyl groups or tetrahydropyranyleoxyalkyle.
  • C * * haloalkyl group means a C 1 -C 3 alkyl group carrying at least one halogen atom chosen from fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine, for example a trifluoromethyl group. or 2,2,2-trifluoroethyl.
  • linear or branched C r C 4 alkoxy group is meant the methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or 1-methylethoxy groups.
  • C 3 -C 5 alkenyl group is meant a chain, linear or branched, comprising in its structure a double bond between 2 carbons.
  • C 3 -C 4 alkynyl group means a chain, linear or branched, comprising in its structure a triple bond between 2 carbons.
  • C 2 -C 6 hydroxyalkyl group is meant an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms substituted by a hydroxyl group.
  • Examples of C 2 -C 6 hydroxyalkyl groups include 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, or 6-hydroxyhexyl.
  • C 2 -C 4 aminoalkyl group is meant an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, substituted by an amino group NH 2 , said amino group being capable of being protected by a group of atoms known from l a person skilled in the art, for example an alkylsulfonyl group or a t-butoxycarbonyl group (Boc).
  • C 2 -C 3 cyanoalkyl group is meant an alkyl group comprising one or two carbon atoms, substituted by a cyano group.
  • aromatic rings are phenyl, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl 2-, 3- or 4-pyridinyl, 1- or 2-naphthyl, indolyl, 1-H-imidazolyl, 1- H- benzimidazolyl, benzotriazolyl, 1,3-dihydro-2-oxo-benzimidazolyl, 1,3-dihydro-2-oxo indolyl, 2H-2-oxo-benzopyranyl, 2H-4H-3-oxo-l, 4- benzoxazinyl.
  • Halogen includes fluorine, chlorine or bromine, the preferred halogen atoms in the compounds of formula I according to the invention being fluorine and chlorine.
  • the compounds of formula I carrying an amine function by the presence of a nitrogenous heterocycle or by the presence of an amino substituent can be salified by reaction with a non-toxic and therapeutically acceptable acid.
  • these acids one can choose mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids, or organic acids such as methanesulfonic, benzenesulfonic, citric, maleic, fumaric, oxalic, lactic, tartaric or trifluoroacetic acids.
  • a preferred family of the compounds of formula (I) of the invention comprises: a) the compounds of formula
  • R ! represents a phenyl ring optionally substituted by one or more atoms or groups of atoms chosen from halogens, linear -C 4 alkyl groups or
  • R 2 represents a Cj alkyl group . -C 7 linear, branched or cyclic, a linear C 3 -C 5 alkenyl group, or a phenyl, 2-thienyl or 3-pyridinyl ring optionally substituted by one or more atoms or groups of atoms chosen from halogens, alkoxy groups -C 4 linear or branched alkyl linear CpC 4 alkylthio, C1-C4 linear, amino, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylenedioxy or
  • R 4 represents a hydrogen atom, a linear alkyl group or a hydroxy group
  • R 3 , R 5 , and R ⁇ each independently represent a hydrogen atom or a linear C 1 -C alkyl group
  • X represents an oxygen atom, a sulfoxide group or a carbon atom substituted by a hydroxyalkyl group.
  • C- . -C 2 provided that at least one of the substituents Ri and R 2 represents an aromatic ring substituted at least by one group b) the addition salts of compounds of formula I with an acid, in particular the pharmaceutically acceptable salts.
  • Rj represents a phenyl group substituted at least in the para position by a group
  • the compounds of formula I can be prepared according to a first general process A consisting in:
  • Ri represents an unsubstituted aromatic ring or substituted by one or more atoms or groups of atoms selected from halogen, alkoxy C 1 -C 4 linear or branched C 1 -C 4 linear, branched or cyclic alkylthio in linear or branched -C 4 , nitro, trifiuoromethyl, trifluoromethoxy, methylenedioxy or
  • n 2 or 3
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfoxide group, a sulfonyl group, a carbonyl group, a group or a group
  • R 3 , R4, R 5 and R ⁇ each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group at -,
  • Rg represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a C ⁇ -C 2 hydroxyalkyl group, a benzoyl group or a CO 2 CH 3 group ,
  • R 9 represents a hydrogen atom or forms, with R ethylenedioxy, Rio represents a methyl group, a hydroxy C 2 -C 4 1-oxoalkyl, C 2 -C 4 alkyl, SO 2 N (CH 3 ) 2 , a 2-pyridinyl group or a 2-pyrimidinyl group,
  • R 2 represents: a linear, branched or cyclic C ⁇ -C 7 alkyl group, optionally interrupted by one or more oxygen atoms, a haloalkyl group -C 3 , a C 3 -C 5 alkenyl group, linear or branched, a C 3 -C alkynyl group, linear or branched, a C -C 6 hydroxyalkyl group, a C 2 -C protected aminoalkyl group 4, a cyanoalkyl group, C 2 -C 3 alkyl, C 1 -C 3, linear or branched, optionally substituted by one or more substituents R 7, or an unsubstituted aromatic ring or substituted by one or more atoms or groups atoms chosen from halogens, linear or branched C1-C 4 alkoxy groups, linear, branched or cyclic C ⁇ -C 4 alkyl,
  • Ri, R 2 , R 3 , R 4 retain the same meaning as above, it being understood that at least one of the groups Ri and R 2 contains in its structure an aromatic ring substituted at least by the group
  • Ri, R 2 , R 3 , R 4 retain the same meaning as above, it being understood that at least one of the groups Ri and R 2 contains in its structure an aromatic ring substituted at least by the group
  • stage 1) of process E described above the compounds of formula Ha can be reacted according to a process F consisting in intimately mixing the 2 compounds 11a and in, without solvent, and in bringing the mixture to a temperature of about 110 to 130 ° C, for 0.5 to 3 hours, to obtain the compound of formula I in which Ri, R 2 , R 3 and R 4 retain the same meaning as in the starting materials.
  • the compounds of formula Ha and m can be reacted according to a method consisting in intimately mixing the compounds Ha and m in a tube or a reactor in PTFE in the presence of a small amount of acetic acid and heat the mixture for 1 to 15 minutes by means of microwave radiation, to obtain the compound of formula I in which Ri, R 2 , R 3 and ⁇ retain the same meaning as in the starting materials.
  • the compounds of formula U can be obtained by reaction of an amine of formula
  • the compounds of formula I in which R4 represents a hydroxy group can be obtained from the compounds of formula (I) in which R 4 is a hydrogen atom, by controlled oxidation by means of air oxygen in a solvent such as, for example, dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the compounds of formula I in which one of the groups R 1 or R 2 comprises a primary or secondary amino substituent can be obtained according to a process analogous to the processes A and E described above, using starting compounds carrying the amino group protected by an amino-protecting group such as for example the Boc group (t-butyloxycarbonyl), said protecting group being eliminated by means known to those skilled in the art after obtaining the cyclized compound of central structure 2-thioxo-4 - imidazolidinone.
  • an amino-protecting group such as for example the Boc group (t-butyloxycarbonyl)
  • the compounds according to the invention contain one or more carbon atoms having an asymmetry.
  • the compound is a racemic compound, that is to say containing the R and S isomers in substantially equal amounts.
  • the R or S configuration is indicated in correspondence with the position of the introducing substituent of the asymmetric center.
  • a solution of 100 g (0.56 M) of 4- (4-morpholinyl) aniline in 3 l of absolute ethanol is prepared and 69 g (0.84 M) of sodium acetate are added, then 109 ml ( 0.84 M) of ethyl 2-bromopropionate.
  • the reaction mixture is then stirred for 16 hours at reflux of the solvent. After cooling, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 1.5 l of ethyl acetate and the solution obtained is washed with an aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, then concentrated under reduced pressure.
  • a solution of 3.46 g (19.5 mM) of 3- (trifluoromethoxy) aniline in 150 ml of dimethylformamide is prepared and the mixture is cooled to 0 ° C.
  • a solution of 3.83 g (21.45 mM) of thiocarbonyldiimidazole dissolved in 60 ml of dimethylformamide is then added dropwise.
  • the reaction mixture is stirred at ordinary temperature for 1 hour 30 minutes, then poured into 300 ml of water, extracted with twice 100 ml of ethyl ether. These organic phases are washed with twice 50 ml of water, dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • N- [3,5-dichloro-4- (4-morpholinyl) phenyl] alanine A mixture of 1.66 g (6J2 mM) of 3,5-dichloro-4- (4- mo holinyl) aniline is prepared, 2 g (23.5 mM) sodium bicarbonate and 1.25 ml (13.44 mM) 2-bromopropanoic acid and the reaction mixture is stirred at 100 ° C for 4 hours.
  • the mixture is then cooled and then taken up in 60 ml of ethyl acetate and 40 ml of water, then brought to slightly acidic pH using a solution N of hydrochloric acid.
  • the separated aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with a solution of sodium chloride then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product thus obtained is used without additional purification for the following syntheses.
  • a solution of 0.13 g (1.36 mM) of the urea / hydrogen peroxide addition compound in 4 ml of methanol is prepared and 0.05 g (0.34 mM) of phthalic anhydride is added, then 0.2 g (0.68 mM) of the ester obtained according to the XIN preparation.
  • the reaction mixture is stirred for 1 hour 30 minutes at room temperature, then poured into 50 ml of water.
  • the mixture is extracted with 2 times 50 ml of ethyl acetate then the combined organic phases are washed with water and then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 7 3- (4-chlorophenyl) -5-methyl-1- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinone 0.6 g (2 mM) of the acid obtained is dissolved according to preparation II in 5 ml of dichloromethane and 0.1 g of triethylamine and 0.68 g (4 mM) of isothiocyanate are added
  • Example 8 3- (3-chlorophenyl) -5-methyl-1- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinone
  • Example 12 3- (2-fluorophenyl) -5-methyl-1- [4- (4-morpholinyl) phenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinone
  • isothiocyanate of 2-fluorophenyl the expected product is obtained in the form of yellow crystals (yield***** 58%).
  • Example 35 1- [4- (2S, 6S-dimethyl-4-morpholinyl) phenyl] -5-methyl-3-phenyl-2-thioxo-4-imidazolidinone
  • the expected product is obtained in the form of a white powder
  • a solution of 1.7 g (4.3 mM) of the compound obtained according to Example 2 in 85 ml of dimethyl sulfoxide is prepared and 8.5 ml of water is added.
  • the reaction mixture is kept for 22 hours at 100 ° C., with the introduction of compressed air.
  • the solution is then cooled, poured into 850 ml of water and the mixture obtained is extracted several times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with a sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a dichloromethane / ethyl ether mixture (90/10; v / v).
  • HC1 means hydrochloride
  • HBr means hydrobromide
  • Ms means methanesulfonate
  • Tfa means trifluoroacetate.
  • a solution of 0.3 g (1.27 mM) of 2,6-dimethyl-4- (4-morpholinyl) nitrobenzene in 15 ml of ethanol is prepared in a Parr flask.
  • 0.217 g (1.27 mM) of sodium sulfate, 0.56 ml (1.27 mM) of ethyl pyruvate and finally 30 mg of 10% palladium on carbon are added successively and under a nitrogen atmosphere.
  • the mixture obtained is hydrogenated with stirring and under a pressure of 3400 hPa at room temperature for 5 h.
  • the reaction mixture is then filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a hexane mixture (ethyl acetate (80/20; v / v).
  • the expected product is obtained in the form of an oil yellow (yield: 57%).
  • a solution of 1 g (5.6 mM) of thiocarbonyldiimidazole in 20 ml of dichloromethane is prepared and a solution of 1 g (5.6 mM) of 4- (4-morpholinyl) aniline in 10 ml is added dropwise. dichloromethane. The reaction mixture is then stirred for 1 hour at room temperature. 1.09 g (5.6 mM) of N- (4-methoxyphenyl) alanine in 10 ml of dichloromethane are then added and then 0.18 ml (5.6 mM) of triethylamine. The reaction mixture is stirred for 4 h and then concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a dichloromethane / ethyl acetate mixture (90/10; v / v).
  • the expected product is obtained in the form of white crystals (yield: 54%).
  • the animals are housed in cages with a filter cover and have free access to irradiated standard food as well as filtered drinking water. All the equipment used (cages, bottles, pipettes and shavings) is sterilized by autoclaving, irradiation or soaking in a disinfectant. The room temperature is maintained at 23 ⁇ 2 ° C. The light and dark cycle is 12 hours.
  • each animal is marked using an electronic chip, the implantation of which is carried out under anesthesia by inhalation of a CO 2 / O 2 mixture.
  • mice Groups of 10 mice are formed and the treatments begin when the animals are 10 to 11 weeks old.
  • the products are suspended in 3% gum arabic and administered to the animals using a gavage cannula, for 10 days at the rate of two administrations per day, as well as in the morning of the eleventh day.
  • the products are tested in doses below 200 mg / kg.
  • the animals in the control group receive the administration vehicle only.
  • a blood sample is taken before treatment, then three hours after the last administration of the product.
  • the animals are anesthetized by inhalation of a CO 2 / O 2 mixture, the blood is taken from the retro-orbital sinus, collected in a dry tube and kept cold.
  • the serum is separated by centrifugation at 2800 g (15 minutes,
  • the serum glucose and triglyceride levels are determined on a Konélab 30 analyzer, using Konélab kits. Animals with a pre-treatment blood glucose lower than 3 g / 1 are systematically excluded from the study.
  • the average glucose and triglyceride levels before and after treatment are calculated and the results are expressed as a percentage change in these means over time.
  • the results expressed as a percentage change in the blood sugar level and the triglyceride level show that the compounds of formula I according to the invention or their addition salts with a non-toxic acid make it possible to lower the blood sugar level up to values of - 73% and the triglyceride level up to values of - 56%. It was also observed that the treatment with the compounds according to the invention was accompanied by a favorable modification of the lipid parameters.
  • the compounds according to the invention can be used as active principle of a medicament intended for the treatment of diabetes in mammals and, more particularly, in humans. They can be used to fight hypertriglyceridemia and diseases caused by an excess of triglycerides in the blood, such as for example atherosclerosis.
  • they can be useful for the prevention or treatment of diseases associated with hyperglycemia or hypertriglyceridemia such as for example type II diabetes, hypertension, dyslipidemia, cardiovascular disease, and obesity; they are also useful for the treatment of diseases due to microvascular or macrovascular complications in diabetics, in particular in the renal or central nervous system, said complications being generally associated with metabolic syndrome X.
  • the compounds according to the invention are also useful for treating cerebral ischemia or stroke.
  • compositions incorporating the compounds according to the invention can be formulated in particular by association of these compounds with usual non-toxic excipients according to methods well known to those skilled in the art, preferably so as to obtain drugs administered orally, for example capsules or tablets.
  • the daily dosage in humans will preferably be between 5 and 500 mg.
  • formulations in the form of capsules or tablets are preferred for reasons of patient comfort, the compounds according to the invention can also be prescribed in other galenical forms, for example if the patient does not accept or does not accept is unable to accept solid oral formulations or if the treatment requires very rapid bioavailability of the active ingredient.
  • the medicament can thus be presented in the form of an oral syrup, or in an injectable form, preferably subcutaneous or intramuscular.

Abstract

L'invention concerne des composés dérivés de la 2-thiohydantoïne choisis parmi les composés de formule générale (I), telle que définie dans les revendications, et leurs sels d'addition avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne également leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant, et leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active, notamment dans le cas du traitement du diabète, des maladies dûes à une hyperglycémie, des hypertriglycéridémies, des dyslipidémies ou de l'obésité.

Description

HIOHYDANTOÏNES ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU DIABETE
La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la thiohydantoïne (ou 2-thioxo-4-imidazolidinone), leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant que principes actifs pour la préparation de médicaments destinés notamment au traitement du diabète.
Art antérieur
La chimie des composés de type thiohydantoïne est connue depuis de nombreuses années. Certains dérivés de cet hétérocycle ont été utilisés dans le domaine de la photographie, comme décrit par exemple dans US 2.551.134 ou JP 81.111.847, ou dans le domaine des pesticides, essentiellement des herbicides ou des fongicides, comme décrit par exemple dans US 3798233, dans les publications Indian J. Chem. 1982 Vol 21B p 162- 164, J. Indian Chem. Soc. Vol 58(10) p 994-995, Chem. Abst. 67, 82381v, Indian J. Chem. 1979 vol 18B p 257-261, US 4473.393. Plus récemment, des composés comprenant le cycle thiohydantoïne ont été préparés dans le but d'obtenir des produits actifs en thérapeutique. Par exemple, US 3923994 décrit l'utilisation de 3-aryl-2-thiohydantoïnes pour leur activité antiarthritique. US 3 984 430 propose de nouvelles thiohydantoïnes pour traiter les ulcères. Indian J. Chem. (1978), Vol 16B, p 71-72 décrit des coumaryl- thiohydantoïnes actives contre la tuberculose. US 4312 881 revendique des acides et des esters comprenant le cycle 2-thiohydantoihe et présentant une activité de type prostaglandine. Chem. Pharm. Bull (1982), Vol 30, n° 9, p 3244-3254 décrit l'inhibition des aldose-réductases par des composés de type l-(phénylsulfonyl)-2-thiohydantoïne. D Farmaco, Ed Scientifico (1983), Vol 38, n° 6, p 383-390 propose des 3- dialkylaminopropyl-2-thiohydantoïnes en tant qu'agents antiarythmiques. WO 96/04248 A décrit des dérivés de type amide ou sulfonamide de la 2-thiohydantoïne antagonistes de l'angiotensine IL WO 97/19932 A revendique l'utilisation de dérivés de la 2- thiohydantoïne pour augmenter les taux de HDL. WO 98/33776 cite une banque de composés obtenus par chimie combinatoire et testés pour leurs propriétés antimicrobienne ou antalgique. Enfin, WO 93/18057 et EP 584694 décrivent des acides ou des esters comprenant un cycle 2-thiohydantoïne qui sont inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Des préparations de composés comprenant le cycle 2-thiohydantoïne sans indiquer l'utilité industrielle ont également été décrites par exemple dans J. Prakt. Chem., Vol 333(2), p 261-266, Indian J. Chem (1974), vol 12, n° 6, p 577-579, Chem. Abstr 68 (1968), 87240d et Organic Magn. Resonnance, vol 19, (1) p 27-30. Objet de l'invention
La présente invention concerne de nouveaux composés comprenant dans leur structure l'hétérocycle 2-thiohydantoïne (ou 2-thioxo-4-imidazolidinone) ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, notamment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète, des maladies dues à une hyperglycémie, des hypertriglycéridémies, des dyslipidémies ou de l'obésité. Description
Selon l'invention, on propose de nouveaux dérivés de la 2-thiohydantoïne choisis parmi : a) les composés de formule
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
Ri représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en -C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4 linéaire ou ramifié, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
Figure imgf000004_0002
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7 linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un groupe halogénoalkyle en -C3, un groupe alcényle en C3-C5 , linéaire ou ramifié, un groupe alcynyle en C3-C4, linéaire ou ramifié, un groupe hydroxyalkyle en C2-C6, un groupe aminoalkyle en C2-C4, un groupe cyanoalkyle en C2-C3, un groupe alkyle en CpC3, linéaire ou ramifié, substitué par un ou plusieurs substituants
R , ou un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en Cj-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en -C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en Cj-C4 linéaire ou ramifié, amino, cyano, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy, éthylènedioxy, difluorométhylènedioxy, aminosulfonyle, diméthylamino, hydroxyalkyle en Cj- , acide carboxyhque, ester d'alkyle en C2-C3, méthanesulfonylamino, benzènesulfonylamino, t- butoxycarbonylamino, ou
Figure imgf000005_0001
R3, R5 et Rδ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-.- ,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en -G-* ou un groupe hydroxy, ou,
R3 et R4 forment ensemble un groupe méthylène, ou
R5 et RÔ forment ensemble un groupe éthylène -CH2-CH2-, R7 représente un groupe acide carboxyhque libre ou estérifié par un groupe alkyle en C*.-
C3, un noyau phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, phényle ou méthylènedioxy, un noyau 2-furyle, un noyau 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou un groupe 4-morpholinyle, m = 2 ou 3 X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde, un groupe sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe
8 ou un groupe : \
/>* Rιo
R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe hydroxyalkyle en - C2, un groupe benzoyle ou un groupe CO2CH3,
R9 représente un atome d'hydrogène ou forme, avec Rg un groupe éthylènedioxy,
Rio représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle en C2-C4, un groupe 1- oxoalkyle en C2-C , un groupe SO2N(CH3)2, un groupe 2-pyridinyle ou un groupe 2- pyrimidinyle, à la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 représente un noyau aromatique substitué au moins par un groupe
Figure imgf000006_0001
b) les sels d'addition des composés de formule I avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention comprend également, lorsque les substituants R3 et R4 sont différents, les composés de configuration R, les composés de configuration S et leurs mélanges.
L'invention concerne également les composés de formule I ou leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que substance pharmacologique active.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé selon la formule I ci-dessus en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les maladies dues à une hyperglycémie, le diabète, les hypertriglycéridémies, les dyslipidémies ou l'obésité. Description détaillée
Dans la formule I représentant les composés selon l'invention, on comprend par groupe alkyle en Cι-C4 une chaîne hydrocarbonée saturée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire, ramifiée ou bien encore cyclique. Des exemples de groupes alkyle en Cι-C4 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, cyclopropyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle ou 1,1-diméthyléthyle. On entend par groupe alkyle en C-.-C éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire, ramifiée ou comprenant un cycle, ayant de 1 à 7 atomes de carbone, ladite chaîne étant susceptible de comprendre un ou plusieurs atomes d'oxygène non consécutifs entre 2 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyles en CrC éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène comprennent les groupes précédemment cités ainsi que, notamment, les groupes pentyle, hexyle, heptyle, 1- méthyléthyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, méthylcyclohexyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxyéthoxyéthyle ou encore tétrahydropyranyleoxyalkyle.
Lorsqu'un groupe phényle est substitué, le substituant peut se trouver en position ortho, meta ou para, la position para étant préférée. Par groupe halogénoalkyle en -C**, on comprend un groupe alkyle en C1-C3 porteur d'au moins un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore ou le brome, préférentiellement le fluor, par exemple un groupe trifluorométhyle ou 2,2,2- trifluoroéthyle. Par groupe alcoxy en CrC4 linéaire ou ramifié, on entend les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy ou 1-méthyléthoxy.
Par groupe alcényle en C3-C5, on entend une chaîne, linéaire ou ramifiée, comprenant dans sa structure une double liaison entre 2 carbones.
Par groupe alcynyle en C3-C4, on entend une chaîne, linéaire ou ramifiée, comprenant dans sa structure une triple liaison entre 2 carbones.
Par groupe hydroxyalkyle en C2-C6, on entend un groupe alkyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un groupe hydroxyle. Des exemples de groupe hydroxyalkyle en C2-C6 comprennent les groupes 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3- hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, 5-hydroxypentyle, ou 6-hydroxyhexyle. Par groupe aminoalkyle en C2-C4, on entend un groupe alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, substitué par un groupe amino NH2, ledit groupe amino étant susceptible d'être protégé par un groupe d'atomes connus de l'homme de métier, par exemple un groupe alkylesulfonyle ou un groupe t-butoxycarbonyle (Boc).
Par groupe cyanoalkyle en C2-C3, on entend un groupe alkyle comprenant un ou deux atomes de carbone, substitué par un groupe cyano.
Des exemples de noyau aromatique sont les noyaux phényle, 2- ou 3-thiényle, 2- ou 3-furyle 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 1- ou 2-naphtyle, indolyle, 1-H-imidazolyle, 1-H- benzimidazolyle, benzotriazolyle, l,3-dihydro-2-oxo-benzimidazolyle, l,3-dihydro-2-oxo- indolyle, 2H-2-oxo-benzopyranyle, 2H-4H-3-oxo-l,4-benzoxazinyle. Par halogène on comprend le fluor, le chlore ou le brome, les atomes d'halogène préférés dans les composés de formule I selon l'invention étant le fluor et le chlore.
Les composés de formule I porteurs d'une fonction amine par la présence d'un hétérocycle azoté ou par la présence d'un substituant aminé, peuvent être salifiés par réaction avec un acide non toxique et acceptable en thérapeutique. Parmi ces acides, on peut choisir les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique, ou les acides organiques tels que les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, citrique, maléique, fumarique, oxalique, lactique, tartrique ou trifluoroacétique. Une famille préférée des composés de formule (I) de l'invention comprend : a) les composés de formule
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R! représente un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en -C4 linéaire ou
Figure imgf000008_0002
R2 représente un groupe alkyle en Cj.-C7 linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe alcényle en C3-C5 linéaire, ou un noyau phényle, 2-thiényle ou 3-pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en -C4 linéaire ou ramifié, alkyle en CpC4 linéaire, alkylthio en C1-C4 linéaire, amino, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
-N X
R,
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en - linéaire ou un groupe hydroxy,
R3, R5, et RÔ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-.- linéaire, X représente un atome d'oxygène, un groupe sulfoxyde ou un atome de carbone substitué par un groupe hydroxyalkyle en C-.-C2, à la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 représente un noyau aromatique substitué au moins par un groupe
Figure imgf000009_0001
b) les sels d'addition de composés de formule I avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés de l'invention, on préfère tout particulièrement les composés de formule I dans lesquels Rj représente un groupe phényle substitué au moins en position para par un groupe
Figure imgf000009_0002
et parmi ceux-ci, ceux dans lesquels X représente un atome d'oxygène, m = 2 et R5 et RÔ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. On préfère également les composés de formule I dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe méthyle.
Les composés de formule I peuvent être préparés selon un premier procédé général A consistant à :
1) faire réagir un aminoacide de formule :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle
Ri représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en -C4 linéaire ou ramifié, nitro, trifiuorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
Figure imgf000009_0004
m représente 2 ou 3,
X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde, un groupe sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe
Figure imgf000010_0001
ou un groupe
\
.N"
R3, R4, R5 et Rό représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en - ,
Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe hydroxyalkyle en Cι-C2, un groupe benzoyle ou un groupe CO2CH3,
R9 représente un atome d'hydrogène ou forme, avec Rg un groupe éthylènedioxy, Rio représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle en C2-C4, un groupe 1-oxoalkyle en C2-C4, un groupe SO2N(CH3)2, un groupe 2-pyridinyle ou un groupe 2-pyrimidinyle,
avec un isothiocyanate de formule R2-N=C=S (III) dans laquelle R2 représente : un groupe alkyle en Cι-C7 linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un groupe halogénoalkyle en -C3, un groupe alcényle en C3-C5 , linéaire ou ramifié, un groupe alcynyle en C3-C , linéaire ou ramifié, un groupe hydroxyalkyle en C -C6, un groupe aminoalkyle protégé en C2-C4, un groupe cyanoalkyle en C2-C3, un groupe alkyle en C1-C3, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants R7, ou un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en Cι-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en Cι-C4 linéaire ou ramifié, cyano, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy, éthylènedioxy, difluorométhylènedioxy, aminosulfonyle, diméthylamino, hydroxyalkyle en Cι-C3, acide carboxyhque, ester d'alkyle en C2-C3, méthanesulfonylamino, benzènesulfonylamino, t- butoxycarbonylamino, ou
Figure imgf000011_0001
dans un solvant tel que par exemple Facétonitrile ou le dichloromethane, en présence d'une base aprotique telle que notamment la triéthylamine, à une température comprise entre 10°C et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 4 heures , pour obtenir le composé de formule I
Figure imgf000011_0002
dans laquelle Ri, R2, R3, R4 conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes Ri et R2 contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe
Figure imgf000011_0003
tel que défini ci-dessus. 2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral. Selon un second procédé E de préparation d'un composé selon l'invention, on met en œuvre les étapes consistant à :
1) faire réagir un ester d'aminoacide de formule (Ha)
Figure imgf000011_0004
dans laquelle Ri, R3 et R4 ont une signification analogue à celle des substituants Ri, R3 et R4 notés pour le composé de formule II décrit dans le procédé A et Ra représente un groupe alkyle en Cι-C3, préférentiellement le groupe éthyle, avec un isothiocyanate de formule R2-N=C=S (m) telle que décrite précédemment pour le procédé A, dans un solvant tel que par exemple le toluène et en présence d'un acide faible tel que l'acide acétique, à une température comprise entre 50°C et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 25 heures, pour obtenir le composé de formule I
Figure imgf000012_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R4 conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes Ri et R2 contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe
Figure imgf000012_0002
tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral. En variante de l'étape 1) du procédé E décrit ci-dessus, les composés de formule Ha peuvent être mis en réaction selon un procédé F consistant à mélanger intimement les 2 composés lia et in, sans solvant, et à porter le mélange à une température d'environ 110 à 130 °C, pendant 0,5 à 3 heures, pour obtenir le composé de formule I dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ.
Selon une seconde variante M de l'étape 1) du procédé E décrit ci-dessus, les composés de formule Ha et m peuvent être mis en réaction selon un procédé consistant à mélanger intimement les composés Ha et m dans un tube ou un réacteur en PTFE en présence d'une faible quantité d'acide acétique et chauffer le mélange pendant 1 à 15 mn au moyen d'un rayonnement micro-ondes, pour obtenir le composé de formule I dans laquelle Ri, R2, R3 et ^ conservent la même signification que dans les produits de départ. Les composés de formule U peuvent être obtenus par réaction d'une amine de formule
RrNH2 (IV) dans laquelle Ri représente la même signification que précédemment, avec un acide halogène de formule
Figure imgf000013_0001
dans laquelle Hal représente un halogène, preférentiellement le brome, R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, preférentiellement en l'absence de solvant et en présence de bicarbonate de sodium, à une température comprise entre 60 et 140 °C, pendant 0,5 à 10 heures, pour obtenir l'acide de formule
Figure imgf000013_0002
dans laquelle Ri, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ, Les composés de formule Ha peuvent être obtenus par réaction d'une amine de formule
Rι-NH2 (IV) dans laquelle Ri représente la même signification que précédemment, avec un ester α- halogéné de formule
Halχ /COORa
R -/» \ R 4 (VI) dans laquelle Hal représente un halogène, preférentiellement le brome, Ra représente un groupe alkyle en Cι-C3, preférentiellement un groupe éthyle, R3 et R-, représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, dans un solvant tel que l'éthanol, en présence d'acétate de sodium, à une température comprise entre 50 °C et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule
Ri— NH /COORa
R3 R
(lia) dans lequel Ri, Ra, R3 et P^ conservent la même signification que dans les produits de départ. Les composés de formule III
R2-N=C=S (III) sont généralement des produits commerciaux ou peuvent être préparés en suivant des modes opératoires connus de l'homme de l'art, par exemple par réduction d'un composé nitré R2-NO2 de façon à obtenir l'aminé primaire R2-NH2 que l'on fait ensuite réagir par exemple avec le thiocarbonyldiimidazole pour obtenir l' isothiocyanate correspondant. Les composés de formule I dans lesquels R4 représente un groupe hydroxy peuvent être obtenus à partir des composés de formule (I) dans lesquels R4 est un atome d'hydrogène, par oxydation ménagée au moyen d'oxygène de l'air dans un solvant comme par exemple le diméthylsulfoxyde (DMSO).
Les composés de formule I dans lesquels l'un des groupes Ri ou R2 comprend un substituant amino primaire ou secondaire peuvent être obtenus selon un procédé analogue aux procédés A et E décrits ci-dessus, en utilisant des composés de départ porteurs du groupe amino protégé par un groupe amino-protecteur tel que par exemple le groupe Boc (t-butyloxycarbonyl), ledit groupe protecteur étant éliminé par des moyens connus de l'homme de l'art après obtention du composé cyclisé de structure centrale 2-thioxo-4- imidazolidinone.
Les composés de formule I dans lesquels X représente un groupe S=O peuvent être obtenus au départ des composés de formule Ha dans lesquels X représente un atome de soufre, par oxydation ménagée au moyen par exemple du complexe urée/peroxyde d'hydrogène, en effectuant la réaction dans un solvant comme par exemple le méthanol, en présence d'anhydride phtalique, puis réaction de l'ester ainsi obtenu avec un isothiocyanate de formule in conformément à l'enseignement du procédé E décrit ci-dessus.
La plupart des composés selon l'invention comportent un ou plusieurs atomes de carbone présentant une asymétrie. Dans la présente description, si aucune indication n'est précisée dans la nomenclature, le composé est un composé racémique, c'est à dire contenant les isomères R et S en quantités sensiblement égales. Dans les cas de composés dont le (ou les) carbone(s) asymétrique(s) est (sont) sous une configuration déterminée, la configuration R ou S est indiquée en correspondance avec la position du substituant introducteur du centre asymétrique.
Dans les exemples qui suivent, on désigne par "préparation" les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par "exemple" ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Ces exemples ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion sont mesurés au banc Koffler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé.
PREPARATION I N-[4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester
On prépare une solution de 100 g (0,56 M) de 4-(4-morpholinyl)aniline dans 3 1 d'éthanol absolu et on ajoute 69 g (0,84 M) d'acétate de sodium, puis 109 ml (0,84 M) de 2-bromopropionate d'éthyle. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 16 heures à reflux du solvant. Après refroidissement, le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 1,5 1 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans 0,8 1 d'éther isopropylique et le solide obtenu est isolé par filtration puis séché. On obtient ainsi 108 g du produit attendu sous forme d'un solide fin beige (rendement = 69 %). F = 90 ° C. PREPARATION II N-[4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, dichlorhydrate On prépare une solution de 20 g (71,9 mM) de l'ester obtenu selon la préparation I dans 200 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 84 ml d'une solution normale de lithine dans l'eau. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante puis le solvant est éliminé sous pression réduite. La phase aqueuse résiduelle est lavée 3 fois par 100 ml d'éther éthylique puis refroidie et acidifiée par 21,6 ml d'acide chlorhydrique ION. Le mélange est concentré sous pression réduite jusqu'à l'apparition de cristaux. Ce solide est séparé par filtration et lavé sur le filtre avec de l'acétone. Après séchage, on obtient 25,6 g du produit attendu sous forme d'un solide rose (le produit contient un peu de chlorure de lithium). RMN 1H (DMSO de, 300MHz) : 1,38 (d, 3H) ; 3,48 (m, 4H) ; 4,05 (m, 4H) ; 4,07 (q,lH) ; 6J5 (d,2H) ;7,53 (d,2H). PREPARATION III
3-[4-[(l,l-diméthyléthoxycarbonyl)amino]phényl]-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-5- méthyl-2-thioxo-4-imidazolidinone
On mélange 450 mg (1,6 mM) de l'ester obtenu selon la préparation I et 410 mg d'isothiocyanate de 4-[(l,l-diméthyléthoxycarbonyl)amino]phényle dans 10 ml de toluène et on ajoute 0,4 ml d'acide acétique. Le mélange est agité à température de reflux du solvant pendant 5 heures puis refroidi à 10-15 °C. Le précipité blanc formé est séparé par filtration, rincé avec 2 ml de toluène froid puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 720 mg du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 80 %). F = 224-226 °C
PREPARATION IV
Isothiocyanate de 3-(trifluorométhoxy)phényle
On prépare une solution de 3,46 g (19,5 mM) de 3-(trifluorométhoxy)aniline dans 150 ml de diméthylformamide et on refroidit à 0 °C. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 3,83 g (21,45 mM) de thiocarbonyldiimidazole dissous dans 60 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité à température ordinaire pendant 1 heure 30 minutes, puis versé sur 300 ml d'eau, extrait par deux fois 100 ml d'éther éthylique. Ces phases organiques sont lavées par deux fois 50 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Ce résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide du mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 2,1 g de produit attendu sous forme d'un liquide jaune- vert (rendement = 50 %). RMN 1H (CDC13, 300MHz) : 7,38 (t, 1 H) ; 7,15 (m, 3H) PREPARATION V
N-[4-(4-morpholinyl)-2-méthylphényl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de la 4-(4-morpholinyl)- 2-méthylaniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 78 %). F = 70 °C PREPARATION VI N-[3,5-diméthyl-4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 3,5-diméthyl-4-(4- morpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile beige (rendement = 91 %).
RMN 1H (CDC13, 300MHz) : 6,25 (s, 2H) ; 4,20 (m, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 3,75 (t,4H) ; 3,02
(t,4H) ; 2,25 (s,6H) ; 1,49 (d, 3H) ; 1,28 (t, 3H).
PREPARATION VII
N-[3,5-dichloro-4-(4-morpholinyl)phényl]alanine On prépare un mélange de 1,66 g (6J2 mM) de 3,5-dichloro-4-(4- mo holinyl)aniline, 2 g (23,5 mM) de bicarbonate de sodium et 1,25 ml (13,44 mM) d'acide 2-bromopropanoïque et on agite le mélange réactionnel à 100 °C pendant 4 heures.
Le mélange est ensuite refroidi puis repris dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau, puis amené à pH légèrement acide à l'aide d'une solution N d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse séparée est extraite par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est utilisé sans purification complémentaire pour les synthèses suivantes.
PREPARATION VIII N-[4-(2S,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-(2S,6S-diméthyl-4- morpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement
= 87 %).
RMN 1H (CDC13, 300MHz) : 6,81 (d, 2H) ; 6,63 (d, 2H) ; 4,15 (m, 5H) ; 3,9 (m,lH) ; 3,08 (2d,2H) ; 2,75 (2d,2H) ; 1 ,48 (d, 3H) ; 1 ,32 (d, 6H) ; 1 ,30 (t, 3H).
PREPARATION IX
N-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-(2R,6S-diméthyl-4- morpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte jaune pâle (rendement = 84 %).
RMN Η (CDC13, 300MHz) : 6,82 (d, 2H) ; 6,59 (d, 2H) ; 4,17 (q, 2H) ; 4,07(m, 1H) ; 3,85
(m, 3H) ;3,25 (d, 2H) ; 2,33 (t, 2H) ; 1,45 (d, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,23 (d, 6H). PREPARATION X 2-méthyl-N-[4-(4-morpholinyl)phényl]aIanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-bromo-2- méthylpropanoate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 70 %).
F = 78 °C
PREPARATION XI l-(4-nitrophényl)-4-pipéridineméthanol
On prépare une solution de 1,4 g (10 mM) de 4-fluoro-l-nitrobenzène dans 20 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 2,5 g (22 mM) de 4-pipéridineméthanol. Le mélange réactionnel maintenu sous agitation pendant 1 heure à 80 °C puis refroidi et versé sur
200 ml d'eau. Le précipité jaune formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 2,3 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 99 %).
F = 161 °C PREPARATION XII l-(4-aminophényl)-4-pipéridineméthanol
On prépare une solution de 2,3 g du composé obtenu selon la préparation XI dans
150 ml de méthanol et on ajoute 200 mg de charbon palladié à 10 %. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 1 h 30, à pression atmosphérique et température ambiante. Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 2 g du produit attendu sous forme d'une poudre beige
(rendement = 99 %).
F = 105 °C
PREPARATION XIII
N-[4-[4-(hydroxyméthyl)-l-pipéridinyl]phényl]alanine, dichlorhydrate
On prépare une solution de 1 ,95 g du composé obtenu selon la préparation XII et 2 ml d'acide 2-bromopropanoïque et on ajoute 2,78 g (33,2 mM) de bicarbonate de sodium. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 minutes à 100°C, puis refroidi et solubilisé dans 100 ml d'eau. La solution est acidifiée jusqu'à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique et cette phase aqueuse est lavée par 50 ml de dichloromethane puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 3,9 g de l'acide attendu non purifié, sous forme de cristaux beiges utilisés directement dans l'étape suivante sans autre purification. PREPARATION XIV N-[4-(4-thiomorpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-(4- thiomorpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 48 %). F = 240 °C
PREPARATION XV N-[4-(4-thiomorpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester, S-oxyde
On prépare une solution de 0,13 g (1,36 mM) du composé d'addition urée/peroxyde d'hydrogène dans 4 ml de méthanol et on ajoute 0,05 g (0,34 mM) d'anhydride phtalique, puis 0,2 g (0,68 mM) de l'ester obtenu selon la préparation XIN. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure 30 minutes à température ambiante, puis versé sur 50 ml d'eau. Le mélange est extrait par 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v/v). On obtient ainsi 80 mg du produit attendu (rendement = 38 %). PREPARATION XVI N-[4-(4-morpholinyl)phényl]glycine, dichlorhydrate
On mélange intimement 10 g (57 mM) de 4-(4-morpholinyl)aniline et 16,5 g de bicarbonate de sodium. On ajoute 9,4 g (67 mM) d'acide bromoacétique. Le mélange est agité à 120 °C pendant 6 minutes puis refroidi et versé sur 100 ml d'eau. La phase aqueuse obtenue est lavée avec 50 ml de dichloromethane puis acidifiée lentement jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est concentrée sous pression réduite et le résidu solide est trituré avec 100 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol (80/20 ; v/v). Le mélange est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite permet d'obtenir 16 g de cristaux marron qui sont utilisés sans purification complémentaire pour l'étape suivante.
Les préparations XVII à LXXX relatives à des nouveaux intermédiaires utiles pour la synthèse de composés de formule (I), généralement obtenues selon des modes opératoires analogues à ceux des préparations précédentes ou selon des procédés décrits ultérieurement (comme la méthode P), sont regroupées dans le tableau II situé plus loin. Exemple 1
3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone On prépare une solution de 45 g (0,16 M) du composé obtenu selon la préparation I dans 400 ml de toluène et on ajoute 36,3 g (0,22 M) de 4-(isothiocyanato)-anisole, puis
20 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu à reflux pendant
16 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (80/20 ;v/v). On obtient ainsi 53 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement = 82,5 %).
F = 181 ° C
Exemple 2
5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle (rendement = 77 %).
F = 214 °C
Exemple 3
5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone, chlorhydrate
On dissout 1 g (2,72 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 5 ml de dichloromethane. On refroidit la solution à 0 °C puis on ajoute 1,3 ml d'une solution éthylique saturée de chlorure d'hydrogène. Le précipité blanc est séparé par filtration, lavé avec un peu d'éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1,1 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 99 %).
F = 212 °C
Exemple 4
3-(4-hydroxyphényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 4-(isothiocyanato)- phénol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 52 %).
F ****** 220 °C Exemple 5
5-méthyl-3-(3-méthoxyphényl)-l-[4-(4-morphoIinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3- méthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement =
58 %).
F = 175 °C
Exemple 6
3-(4-éthoxyphényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4- éthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 48 %.
F = 180-182 °C
Exemple 7 3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone On dissout 0,6 g (2 mM) de l'acide obtenu selon la préparation II dans 5 ml de dichloromethane et on ajoute 0,1 g de triéthylamine et 0,68 g (4 mM) d'isothiocyanate de
4-chlorophényle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 0,37 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 46 %).
F = 212 °C
Exemple 8 3-(3-chlorophényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-chloro- phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 54 %).
F = 137-138 °C Exemple 9 3-(2-chlorophényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ d'isothiocyanate de 2- chlorophényle on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 35 %).
F = 116 °C
Exemple 10
3-(4-fluorophényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4- fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement =
52 %).
F = 188-190 °C
Exemple 11
3-(3-fluorophényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3- fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème
(rendement = 74 %).
F = 196-198 °C
Exemple 12 3-(2-fluorophényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2-fluoro- phényl, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement ******* 58 %).
F = 186-188 °C
Exemple 13 5-méthyl-3-(3-méthylphényl)-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-méthyl- phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 46 %).
F = 160-162 °C Exemple 14 5-méthyl-3-(2-méthylphényl)-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2-méthyl- phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 9 %). F = 143-145 °C
Exemple 15
5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(4-nitrophényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-nitro- phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 88 %). F = 208-210 °C
Exemple 16
3-(4-aminophényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone 500 mg du composé obtenu selon la préparation III sont dissous dans 90 ml de dichloromethane, on ajoute 10 ml d'acide trifluoroacétique puis on agite ce mélange pendant une heure à 20 °C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est repris en suspension dans 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Cette suspension est extraite par du dichloromethane et la phase organique obtenue est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 400 mg du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 95 %).
F = 269-270 °C
Exemple 17
5-méthyl-3-[4-(méthylthio)phényl]-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-
(méthylthio)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème
(rendement = 77 %).
F = 168-170 °C Exemple 18
5-méthyl-3-[4-(l-méthyléthoxy)phényl]-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-(l- méthyléthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre couleur crème (rendement = 60 %).
F = 120-122 °C
Exemple 19
5-méthyI-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-3-[3-(trifluorométhoxy)-phényl]-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-
(trifluorométhoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre marron
(rendement = 56 %).
F = 84-88 °C Exemple 20
5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyI)phényl]-2-thioxo-3-[3-(trifluorométhyl)-phényl]-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-
(trifluorométhyl)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 70 %).
F = 163-165 °C
Exemple 21
3-(3,4-diméthoxyphényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3,4-
(diméthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide floconneux jaune pâle (rendement = 35 %).
F = 214-216 °C Exemple 22
3-(2,4-diméthoxyphényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2,4- (diméthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux oranges
(rendement = 31 %).
F = 110 °C
Exemple 23
5-méthyl-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-l[4-(morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3,4-
(méthylènedioxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide floconneux jaune (rendement = 55 %).
F = 223-225 °C Exemple 24
3-(4-méthoxy-2-nitrophényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4- méthoxy-2-nitrophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 56 %).
F = 178-180 °C
Exemple 25
3-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ d'isothiocyanate de 4-méthoxy-2- méthylphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème
(rendement = 12 %).
F = 144-146 °C Exemple 26
3-(3,4-difluorophényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3,4- difluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement
= 62 %).
F = 164-165 °C
Exemple 27
5-méthyl-l-[4-(4-morphoIinyl)phényl]-3-(3-pyridinyl)-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3- pyridinyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement
= 15 %).
F = 152-154 °C
Exemple 28 5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(2-thiényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2- thiényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 35 %).
F = 184-185 °C
Exemple 29 3-éthyl-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 61 %).
F = 126 °C
Exemple 30 5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(2-propényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2- propényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé (rendement =
54 %).
F = 106 °C Exemple 31
3-(cyclopentyl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1 , au départ d'isothiocyanate de cyclo- pentyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %). F = 148-149 °C
Exemple 32
5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)-2-méthylphényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation V, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement =
36 %).
F = 180 °C
Exemple 33 l-[3,5-diméthyl-4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon la préparation VI, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé
(rendement = 48 %).
F = 240 °C Exemple 34 l-[3,5-dichloro-4-(4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ de l'acide obtenu selon la préparation VII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 16 %).
F = 255 °C
Exemple 35 l-[4-(2S,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation VIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche
(rendement = 80 %).
F = 184 °C Exemple 36 l-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation IX, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 85 %). F = 200 °C Exemple 37 l-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-thioxo- 4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon la préparation LX, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle (rendement = 63 %). F = 210 °C Exemple 38 l-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-3-(3-πuorophényl)-5-méthyl-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 37, au départ d'isothiocyanate de 3- fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 96 %). F = 217 °C Exemple 39 5,5-diméthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 23 %). F = 206 °C Exemple 40
5,5-diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 30 %). F = 225-230 °C Exemple 41
5,5-diméthyl-3-(3*-fluorophényl)-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 11, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement =
60 %).
F = 219 °C
Exemple 42 3-(3-chlorophényl)-5,5-diméthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement =
32 %). F = 220 °C
Exemple 43
5,5-diméthyl-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 23, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement =
24 %).
F = 202 °C
Exemple 44 l-[4-[4-(hydroxyméthyl)-l-pipéridinyl]phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2- thioxo-4-imidazolidinone
On prépare une solution de 1 g (3,6 mM) de l'aminoacide obtenu selon la préparation XIII dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,75 ml (5,4 mM) d'isothiocyanate de 4-méthoxyphényle, puis 2 ml (14,4 mM) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 50 ml d'eau et 100 ml de dichloromethane. La phase organique séparée est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 370 mg de produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 25 %)
F = 88-90 °C
Exemple 45 5-hydroxy-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4- imidazolidinone
On prépare une solution de 1,7 g (4,3 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 85 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 8,5 ml d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu pendant 22 heures à 100 °C, avec une introduction d'air comprimé. La solution est ensuite refroidie, versée sur 850 ml d'eau et le mélange obtenu est extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éther éthylique (90/10 ; v/v). Les cristaux obtenus sont lavés avec du cyclohexane puis séchés. On obtient ainsi 0,54 g du produit attendu sous forme de cristaux crèmes (rendement = 54 %).
F = 242-244 °C
Exemple 46
5-méthyl-3-phényl-l-[4-(4-thiomorpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone, S- oxyde
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon la préparation XV, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement =
55 %).
F = 230 °C Exemple 47
3-(3,4-diméthoxyphényl)-5,5-diméthyl-l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 39, au départ d'isothiocyanate de 3,4- diméthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 7 %).
F = 180 °C Exemple 48
5-hydroxy-3-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-5-méthyl-l-[4-(4-morpholinyl)-phényl]-2- thioxo-4-imidazolidinone
On mélange 1 g (2,67 mM) de l'aminoacide obtenu selon la préparation II avec 0,83 ml (5,34 mM) d'isothiocyanate de 4-méthoxy-2-méthylphényl et 1,1 ml de triéthylamine dans 30 ml de dichloromethane et on ajoute 30 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éther éthylique (80/20 ; v/v).. On obtient ainsi 0,23 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 21 %). F = 205 °C Exemple 49 l-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
On mélange 8 g de l'acide obtenu selon la préparation XVI, 8 ml (68 mM) d'isothiocyanate de phényle et 19 ml de triéthylamine dans 100 ml d'acétonitrile et on agite le mélange pendant 16 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle (60/40 ; v/v). On obtient ainsi 250 mg du produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 2 %). F = 250 °C Exemple 50 3-[4-(4-morpholinyl)phényl]-5- méthyl-l-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester éthylique de la N- phénylalanine et de l 'isothiocyanate de 4-(4-morpholinyl)phényl, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 64 %). F = 201 °C
Les structures chimiques des composés selon l'invention décrits ci-dessus sont résumées dans le tableau I.
Les autres composés nouveaux, intermédiaires ou composés selon l'invention, obtenus selon des procédés analogues à ceux décrits ci-dessus, sont regroupés dans les tableaux suivants dans lesquels on peut retrouver la structure chimique, certaines caractéristiques physiques, le rendement de la réaction (noté « rdt ») et la méthode d'obtention. Le point de fusion (F) est exprimé en °C. Le tableau ni regroupe d'autres exemples de composés selon l'invention, généralement obtenus selon des méthodes analogues à celles décrites précédemment.
Dans le cas de composés salifiés, HC1 signifie chlorhydrate, HBr signifie bromhydrate, Suif signifie sulfate, Ms signifie méthanesulfonate, Tfa signifie trifluoroacétate.
Les composés figurant dans ces tableaux sont obtenus au moyen de méthodes analogues à celles des préparations ou exemples décrits précédemment (procédé A analogue à l'exemple 7, procédé E analogue à l'exemple 1) ou selon des procédés décrits ci-après (procédé M avec micro-ondes, procédé F par fusion sans solvant, procédé S avec genèse in situ de F isothiocyanate et procédé P de préparation d'un aminoester).
Modes opératoires d'obtention des intermédiaires ou des composés de formule I :
Méthode M : (procédé général)
On place dans un réacteur en PTFE, 1 mmole d'ester de formule (Ha) et 1,2 mmole d'isothiocyanate R2-NCS (III) et on ajoute 2 gouttes d'acide acétique. Le réacteur est ensuite placé dans une four à micro-ondes domestique et irradié pendant 2 à 10 mn (par exemple 2 mn lorsque R3 = CH3 et R4 = H et 10 mn lorsque R3 = R4 = CH3), sous une puissance de 700 à 900 W. Après irradiation , le réacteur est refroidi et le mélange réactionnel est repris avec environ 20 ml d'éther éthylique. Si le produit attendu cristallise, le mélange est filtré et le composé attendu est isolé. Si le produit attendu ne cristallise pas ou est obtenu impur, on effectue une purification par chromatographie sur gel de silice afin d'obtenir le produit pur. Les rendements sont indiqués dans le tableau récapitulatif des composés selon l'invention.
Méthode F (Exemple 62) :
Le composé obtenu selon la préparation XXH (0.5 g ; 1.71 mM) est intimement mélangé avec 0.35 g (2.05 mM) d'isothiocyanate de 2,5-difluorophényle. Après addition de 5 gouttes d'acide acétique, le mélange réactionnel est porté à une température de 120 °C (bain d'huile) durant 1 h 30. Le produit de la réaction est directement purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (97/3 ; v/v). Après cristallisation dans l'éther isopropylique, le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (rendement : 80 %). F = 148°C. Méthode P ( Préparation LXIII)
On prépare une solution de 0,3 g (1,27 mM) de 2,6-diméthyl-4-(4-morpholinyl) nitrobenzène dans 15 ml d'éthanol dans un flacon de Parr. On ajoute successivement et sous atmosphère d'azote 0,217 g (1,27 mM) de sulfate de sodium, 0,56 ml(l,27 mM) de pyruvate d'éthyle et enfin 30 mg de charbon palladié à 10%. Le mélange obtenu est hydrogéné sous agitation et sous une pression de 3400 hPa à température ambiante pendant 5 h. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange hexane (acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune (rendement : 57 %).
Méthode S (Exemple 303)
On prépare une solution de 1 g (5,6 mM) de thiocarbonyldiimidazole dans 20 ml de dichloromethane et on ajoute goutte à goutte une solution de 1 g (5,6 mM) de 4-(4- morpholinyl)aniline dans 10 ml de dichloromethane. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à température ambiante. On ajoute ensuite 1,09 g (5,6 mM) de N-(4- méthoxyphényl)alanine dans 10 ml de dichloromethane et ensuite 0J8 ml (5,6 mM) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichloromethane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Le produit attendu est obtenu sous forme de cristaux blancs (rendement : 54 %).
F = 202°C.
TABLEAU I
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Figure imgf000034_0002
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* : chlorhydrate de l'exemple 2
TABLEAU II
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(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
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(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Figure imgf000042_0001
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Figure imgf000043_0001
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Figure imgf000044_0001
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Figure imgf000045_0001
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Figure imgf000046_0001
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Figure imgf000047_0001
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
TABLEAU III
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TABLEAU III (suite)
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TABLEAU III (suite)
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TABLEAU III (suite)
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TABLEAU III (suite)
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TABLEAU III (suite)
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TABLEAU III (suite)
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TABLEAU III (suite)
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TABLEAU III (suite)
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TABLEAU III (suite)
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TABLEAU III (suite)
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TABLEAU III (suite)
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TABLEAU III (suite)
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TABLEAU III (suite)
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TABLEAU III (suite)
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Les composés non cristallisés figurant dans les tableaux précédents ont été caractérisés par leur spectre RMN proton dont les valeurs (glissement chimique , forme et intensité du signal) sont reportées ci-après :
PREPARATION XXI
RMN 1H (DMSO de, 300 MHz) : 1,86 (m, 2H) ; 3,39 (m, 4H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,66 (m, 2H) ; 4,30 (s, 2H) ; 6,50 (m, 4H).
PREPARATION XXII
RMN 1H (DMSO de, 250 MHz) : 1,15 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 1,86 (m, 2H) ; 3,41 (m, 4H) ;
3.55 (m, 2H) ; 3,67 (m, 2H) ; 3,91 (m, 1H) ; 4,06 (q, 2H) ; 5,16 (d, 1H) ; 6,47 (m, 2H) ;
6.56 (m, 2H).
PREPARATION XXIII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,00 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 2,00 (m, 2H) ; 3,51 (m, 4H) ; 3,70 (m, 3H) ; 3,79 (m, 2H) ; 3,89 (m, 1H) ; 4,18 (q, 2H) ; 6,61 (m, 4H).
PREPARATION XXIV
RMN 1H (DMSO de, 300 MHz) : 0,89 (t, 3H) ; 1,14 (t, 3H) ; 1,40 (m, 2H) ; 1,66 (m, 2H) ; 1,87 (m, 2H) ; 3,40 (m, 4H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,66 (m, 2H) ; 3,82 (m, 1H) ; 4,06 (q, 2H) ; 5,13 (d, 1H) ; 6,48 (m, 2H) ; 6,55 (m, 2H).
PREPARATION XXVII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,22 (t, 3H) ; 1,45 (s, 6H) ; 2,00 (m, 2H) ; 3,53 (m, 4H) ; 3,68 (m, 3H) ; 3,80 (m, 2H) ; 4,15 (q, 2H) ; 6,58 (m, 2H) ; 6,70 (m, 2H).
PREPARATION XXVIII
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 1,00 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,80 (m, 2H) ; 2,61 (t, 2H); 2,68 (m, 4H) ; 3,07 (m, 4H); 3,66 (t, 2H); 3,92 (m, 2H); 4,17 (q, 2H); 6,60 (m, 2H); 6,82 (m, 2H). PREPARATION XXXI
RMN 1H (DMSO de, 300 MHz) : 0,94 (t, 3H); 1,14 (t, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,73 (m, 4H); 2,59 (m, 2H); 3,24 (m, IH); 3,50 (m, IH); 3,80 (m, IH); 4,40 (q, 2H); 4,60 (s, IH); 5,37 (d, IH); 6,49 (d, 2H); 6,71 (d, 2H).
PREPARATION XXXII
RMN 1H (DMSO de, 300 MHz) : 0,89 (t, 3H); 1,16 (t, 3H); 1,43 (m, 4H); 1,69 (m, 4H); 2,54 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 3,52 (m, IH); 3,84 (m, IH); 4,37 (q, 2H); 4,60 (s, IH); 5,37 (d, IH); 6,46 (d, 2H); 6,71 (d, 2H).
PREPARATION XLI
RMN 1H (DMSO de, 250 MHz) 0,89 (t, 3H) ; 1,17 (t,3H) ; 1,39 (m, 2H) ; 1,59 (m, 6H) ; 3,00 (t, 4H) ; 3,82 (m, 5H) ; 4,06 (q, 2H); 7,40 (d, IH); 6,47 (d, 2H); 6,74 (d, 2H).
PREPARATION XLIV
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 2,67 (m, 4H) ; 3,27 (s, 2H) ; 3,77 (m, 4H) ; 6,54 (d, IH) ; 6,98 (dd, IH) ; 7,78 (d, IH).
PREPARATION XLV
RMN 1H (CDCI3, 250 MHz) : 1,01 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H) ; 1,82 (m, 2H) ; 2,68 (m, 4H) ; 3,76 (m, 5H) ; 3,86 (m, IH) ; 4,18 (m, 2H) ; 6,55 (d, IH) ; 6,95 (dd, IH) ; 7,73 (d, IH).
PREPARATION XL VI
RMN Η (CDCI3, 300 MHz) : 1,23 (m, 9H) ; 1,96 (m, 2H) ; 3,46 (m, 2H) ; 3,60 (m, 2H) ; 3,76 (m, 4H) ; 6,42 (d, IH) ; 6,97 (dd, IH) ; 7,73 (d, 2H).
PREPARATION XLVII
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 1,01 (t, 3H) ; 1,22 (s, 9H) ; 1,27 (t, 3H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1,96 (m, 2H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,60 (m, 3H) ; 3,80 (m, 4H) ; 4,17 (m, 2H) ; 6,44 (d, IH) ; 6,95 (dd, IH) ; 7,68 (d, IH). PREPARATION XL VIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,00 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H) ; 1,81 à 1,95 (m, 6H) ; 2,91 (m, 2H) ; 3,43 (m, IH) ; 3,73 (m, IH) ; 3,88 (m, IH) ; 4,16 (m, 4H) ; 6,64 (d, IH) ; 6,96 (dd, IH) ; 7,45 à 7,59 (m, 3H) ; 7,74 (d, IH) ; 7,96 (m, 2H).
PREPARATION LIV
RMN Η (CDC13, 300 MHz) : 3,89 (s, 3H) ; 6,17 (d, 1 H) ; 7,14 (d, IH).
PREPARATION LVI
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,0 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,82 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; 3,07 (m, 4H) ; 3,39 (m, 4H) ; 3,94 (m, 2H) ; 4,17 (q, 2H) ; 6,60 (d, 2H) ; 6,82 (d, 2H).
PREPARATION LVIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,0 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,73 à 2,01 (m, 6H) ; 2,40 (m, IH) ; 2,67 (m, 2H) ; 3,42 (m, 2H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,93 (m, 2H) ; 4,17 (q, 2H) ; 6,59 (d, 2H) ; 6,85 (m, 2H).
PREPARATION LX
RMN Η (CDC13, 300 MHz) : 1,24 (t, 3H) ; 1,44 (d, 3H) ; 1,52 (m, 2H) ; 1,70 (m, 4H) ; 2,98 (m, 4H) ; 4,05 (q, 1 H) ; 4, 15 (q, 2H) ; 6,58 (d, 2H) ; 6,86 (d, 2H).
PREPARATION LXI
RMN Η (CDC13, 300 MHz) : 1,20 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 3,82 (m, 2H) ; 3,96 (m, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 4,11 (q, 2H) ; 4,54 (q, IH) ; 6,71 (d, 2H).
PREPARATION LXII
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 1,27 (t, 3H) ; 1,45 (d, 3H) ; 2,56 (t, 4H) ; 3,42 (t, 4H) ; 4,08 (q, IH) ; 4,20 (q, 2H) ; 6,62 (d, 2H) ; 6,89 (d, 2H). PREPARATION LXIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,23 (d, 6H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,44 (d, 3H) ; 2,32 (d, 2H) ; 3,25 (d, 2H) ; 3,82 (m, 2H) ; 4,08 (q, 1 H) ; 4,16 (q, 2H) ; 6,61 (d, 2H) ; 6,85 (d, 2H).
PREPARATION LXV
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,01 (t, 3H) ; 1,28 (t, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 3,98 (m, IH) ; 4,21 (q, 2H) ; 6,37 (m, 3H) ; 7,08 (q, IH).
PREPARATION LXVI
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,26 (t, 3H) ; 1,46 (d, 3H) ; 3,13 (m, 4H) ; 3,62 (m, 4H) ; 4,07 (q, IH) ; 4,21 (q, 2H) ; 6,59 (d, 2H) ; 6,82 (d, 2H).
PREPARATION LXVII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,17 (t, 3H) ; 1,30 (d, 6H) ; 1,49 (s, 6H) ; 2,34 (m, 2H) ; 3,28 (d, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 4,14 (q, 2H) ; 6,64 (d, 2H) ; 6,77 (d, 2H).
PREPARATION LXVIII
RMN 1H (CDCI3, 250 MHz) : 1,28 (t, 3H) ; 1,44 (d, 3H) ; 1,53 (m, 4H) ; 1,81 (m, 4H) ; 3,41 (m, 4H) ; 4,17 (m, 3H) ; 6,53 (m, AU).
PREPARATION LXIX
RMN 1H (DMSO de, 250 MHz) : 1,13 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 1,93 (m, 2H) ; 3,28 (t, 4H) ; 3,45 (t, 4H) ; 3J7 (m, 2H) ; 3,90 (m, IH) ; 4,05 (q, 2H) ; 5,15 (d, IH) ; 6,52 (m, 6H) ; 7,43 (m, IH) ; 8,03 (m, IH).
PREPARATION LXX
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,23 (t, 3H) ; 1,43 (d, 3H) ; 2,06 (q, 2H) ; 3,43 (t, 2H) ; 3,56 (t, 2H) ; 3,67 (t, 2H) ; 3,98 (m, 3H) ; 4,16 (q, 2H) ; 6,44 (t, IH) ; 6,62 (q, 4H) ; 8,17 (d, 2H). PREPARATION LXXIII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz): 6,56 (m, IH) ; 7,10 (d, IH) ; 7,28 (m, IH) ; 7,38 (d, IH); 7,55 (d, IH); 8,27 (s, IH).
PREPARATION LXXVII
RMN 1H (DMSO de, 250 MHz) : 3,11 (s, 3H) ; 3,57 (s, 2H) ; 7,02 (d, IH) ; 7,37 (m, 2H).
EXEMPLE 226
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,51 (d, 3H) ; 3,22 (s, 4H) ; 3,86 (s, 4H) ; 4,58 (q, IH) ; 5,41 (s, IH) ; 6,90 (m, 4H) ; 7,32 (m, 4H).
EXEMPLE 246
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,39 (d, 3H) ; 3,21 (q, 4H) ; 3,37 (s, 3H) ; 3,53 (m, 2H) ; 3,68 (m, 2H) ; 3,84 (m, 6H) ; 4,12 (m, 2H) ; 4,37 (q, IH) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,21 (d, 2H).
EXEMPLE 247
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,32 (d, 3H) ; 2,09 (m, 2H) ; 2,72 (t, 2H) ; 3,21 (q, 2H) ; 3,86 (m, 4H) ; 3,97 (t, 2H) ; 4,23 (q, IH) ; 6,94 (m, 2H) ; 7,21 (m, 7H).
EXEMPLE 256
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,38 (d, 3H) ; 3,20 (q, 4H) ; 3,84 (q, 4H) ; 4,36 (q, IH) ; 5,01 (q, 2H) ; 5,93 (s, 2H) ; 6J5 (d, IH) ; 6,92 (m, 2H) ; 7,05 (m, 2H) ; 7,22 (m, 2H).
EXEMPLE 257
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,41 (d, 3H) ; 1,94 (m, 2H) ; 2,73 (s, IH) ; 3,22 (m, 2H) ; 3,62 (s, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 4,09 (t, 2H) ; 4,40 (q, IH) ; 6,95 (m, 2H) ; 7,24 (m, 2H).
EXEMPLE 258
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 0,93 (m, 3H) ; 1,37 (m, 2H) ; 1,51 (d, 3H) ; 1,65 (m, 2H) ; 2,66 (m, 2H) ; 3,22 (m, 4H) ; 3,85 (m, 4H) ; 4,58 (q, IH) ; 6,96 (m, 2H) ; 7,28 (m, 6H). EXEMPLE 263
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,40 (d, 3H) ; 2,79 (2t, 2H) ; 3,21 (t, 4H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,86 (t, 4H) ; 4,21 (t, 2H) ; 4,38 (q, IH) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,23 (d, 2H).
EXEMPLE 264
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 1,39 (d, 3H) ; 2,02 (m, 2H) ; 3,21 (m, 4H) ; 3,32 (s, 3H) ; 3,48 (t, 2H) ; 3,86 (m, 4H) ; 4,01 (t, 2H) ; 4,35 (q, IH) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H).
EXEMPLE 267
RMN 1H (DMSO de 300 MHz) : 1,33 (d, 3H) ; 2,58 (t, 2H) ; 2,86 (t, 2H) ; 3,16 (m, 2H) ; 3,44 (s, IH) ; 3,74 (m, 2H) ; 4,97 (q, IH) ; 7,03 (d, 2H) ; 7,27 (d, 2H) ; 7,36 (m, 4H)
EXEMPLE 269
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 1,40 (d, 3H) ; 1,61 (m, 6H) ; 3,22 (m, 4H) ; 3,51 (m, IH) ; 3,82 (m, 2H) ; 3,86 (t, 4H) ; 4,06 (m, 2H) ; 4,23 (m, IH) ; 4,39 (q, IH) ; 4,74 (t, IH) 6,96 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H).
EXEMPLE 276
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,54 (d, 3H) ; 2,92 (t, 2H) ; 3,22 (m, 4H) ; 3,88 (m, 6H) ; 4,58 (q, IH) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,31 (m, 6H).
EXEMPLE 285
RMN Η (CDCI3, 300 MHz) : 1,44 (t, 3H) ; 3,21 (m, 4H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,86 (m, 4H) ; 4,48 (m, 4H) ; 4,48 (q, IH) ; 4,69 (d, 2H) ; 6,94 (d, 2H) ; 7,26 (d, 2H).
EXEMPLE 294
RMN 1H (CDCI3, 250 MHz) : 1,30 (m, 2H) ; 1,37 (d, 3H) ; 1,75 (m, 2H) ; 1,81 (m, 2H) ; 3,21 (m, 4H) ; 3,66 (t, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 3,92 (m, 2H) ; 4,36 (q, IH) ; 6,96 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H). EXEMPLE 295
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,35 (d, 3H) ; 1,45 (m, 4H) ; 1,61 (m, 2H) ; 1,80 (m, 2H) ; 3,22 (q, 4H) ; 3,65 (t, 2H) ; 3,85 (m, 2H) ; 3,90 (m, 2H) ; 4,35 (q, IH) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,24 (m, 2H).
EXEMPLE 301
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 1,27 (m, 3H) ; 1,41 (m, 3H) ; 1,69 (d, 3H) ; 3,21 (m, 4H) ; 3,86 (m, 4H) ; 4,23 (m, 2H) ; 4,38 (t, IH) ; 5,50 (m, IH) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,25 (m, 2H).
EXEMPLE 302
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 1,41 (m, 12H) ; 1,90 (t, 2H) ; 3,20 (m, 4H) ; 3,86 (m, 4H) ; 3,99 (t, 2H) ; 4,38 (q, IH) ; 5,1 (m, IH) ; 6,94 (d, 2H) ; 7,23 (d, 2H).
EXEMPLE 312
RMN 1H (CDCI3, 250 MHz) : 0,97 (t, 3H) ; 1,39 (m, 5H) ; 1,70 (m, 2H) ; 3,21 (m, 4H) ; 3,88 (m, 6H) ; 4,35 (q, IH) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H).
EXEMPLE 314
RMN 1H (CDCI3, 250 MHz) : 1,39 (d, 3H) ; 1,92 (m, 2H) ; 2,43 (m, 6H) ; 3,21 (m, 4H) ; 3,71 (t, 4H) ; 3,86 (q, 4H) ; 4,36 (q, IH) ; 6,95 (m, 2H) ; 7,24 (m, 2H).
EXEMPLE 315
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 0,98 (d, 6H) ; 1,38 (d, 3H) ; 1,61 (m, 2H) ; 3,21 (m, 4H) ; 3,88 (m, 6H) ; 4,34 (q, IH) ; 6,94 (d, 2H) ; 7,24 (m, 2H).
EXEMPLE 325
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) : 1,54 (d, 3H) ; 3,23 (t, 4H) ; 3,51 (s, 3H) ; 3,86 (m, 4H) ; 4,6 (d, 2H) ; 6,59 (d, IH) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,21 (m, IH) ; 7,32 (m, 4H). EXEMPLE 379
RMN Η (CDC13, 300 MHz) : 1,53 (d, 3H) ; 1,69 (m, 6H) ; 3,23 (m, 4H) ; 3,92 (s, 3H) ; 4,59 (q, IH) ; 6,97 (d, 2H) ; 7,24 (d, IH) ; 7,25 (m, 2H) ; 7,59 (m, 2H) ; 8,08 (m, 2H).
Les composés de formule I selon l'invention ont été soumis à des tests pharmacologiques afin d'évaluer leur potentiel à diminuer le taux de glycémie dans le sang. Protocole expérimental
Les études in vivo ont été réalisées chez des souris C57BL/KsJ-db/db mâles en provenance du CERJ (Route des Chênes Secs- BP 5 - 53940 Le Genest St Isle - France).
Les animaux sont hébergés dans des cages munies d'un couvercle filtrant et ont libre accès à une nourriture standard irradiée ainsi qu'à de l'eau de boisson filtrée. Tout le matériel utilisé (cages, biberons, pipettes et copeaux) est stérilisé par autoclavage, irradiation ou trempage dans un désinfectant. La température de la pièce est maintenue à 23 ± 2 °C. Le cycle de lumière et d'obscurité est de 12 heures.
Pendant la période d'acclimatation, chaque animal est marqué à l'aide d'une puce électronique, dont l'implantation est effectuée sous anesthésie par inhalation d'un mélange CO2/O2.
Des groupes de 10 souris sont constitués et les traitements débutent alors que les animaux sont âgés de 10 à 11 semaines. Les produits sont mis en suspension dans de la gomme arabique à 3% et administrés aux animaux à l'aide d'une canule de gavage, pendant 10 jours à raison de deux administrations par jour, ainsi que le matin du onzième jour. Les produits sont testés des doses inférieures à 200 mg/kg. Les animaux du groupe contrôle reçoivent le véhicule d'administration uniquement. Un prélèvement sanguin est effectué avant traitement, puis trois heures après la dernière administration du produit. Les animaux sont anesthésiés par inhalation d'un mélange CO2/O2, le sang est prélevé au niveau du sinus rétro-orbitaire, recueilli dans un tube sec et maintenu au froid. Le sérum est séparé par centrifugation à 2 800 g (15 minutes,
4°C) dans l'heure suivant le prélèvement. Les échantillons sont conservés à -20°C jusqu'à l'analyse.
Les taux sériques de glucose et de triglycérides sont déterminés sur analyseur Konélab 30, à l'aide de kits Konélab. Les animaux dont la glycémie avant traitement était inférieure à 3 g/1 sont systématiquement exclus de l'étude.
Pour chaque groupe, les taux moyens de glucose et de triglycérides avant et après traitement sont calculés et les résultats sont exprimés en pourcentage de variation de ces moyennes dans le temps. Les résultats exprimés en pourcentage de variation du taux de glycémie et du taux de triglycérides montrent que les composés de formule I selon l'invention ou leurs sels d'addition avec un acide non toxique, permettent d'abaisser le taux de glycémie jusqu'à des valeurs de - 73 % et le taux de triglycérides jusqu'à des valeurs de - 56 % . On a observé également que le traitement avec les composés selon l'invention s'accompagnait d'une modification favorable des paramètres lipidiques.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement du diabète chez les mammifères et, plus particulièrement, chez l'homme. Ils peuvent être utilisés pour lutter contre les hypertriglycéridémies et les maladies provoquées par un excès de triglycérides dans le sang, telles que par exemple l'athérosclérose.
D'une façon plus générale, ils peuvent être utiles pour la prévention ou le traitement des maladies associées à une hyperglycémie ou une hypertriglycéridémie telles que par exemple le diabète de type II, l'hypertension, les dyslipidémies, les maladies cardiovasculaires, et l'obésité ; ils sont également utiles pour le traitement des maladies dues à des complications microvasculaires ou macrovasculaires chez le diabétique, notamment au niveau du système rénal ou du système nerveux central, lesdites complications étant généralement associées au syndrome métabolique X. Les composés selon l'invention sont également utiles pour traiter l'ischémie cérébrale ou l'accident vasculaire cérébral.
Des compositions pharmaceutiques incorporant les composés selon l'invention peuvent être formulées notamment par association de ces composés avec des excipients non toxiques habituels selon des procédés bien connus de l'homme du métier, de préférence de façon à obtenir des médicaments administrâmes par voie orale, par exemple des gélules ou des comprimés. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg. Bien que les formulations sous forme de gélules ou de comprimés soient préférées pour des raisons de confort du patient, les composés selon l'invention peuvent également être prescrits sous d'autres formes galéniques, par exemple si le patient n'accepte pas ou n'est pas en état d'accepter les formulations orales solides ou si le traitement nécessite une biodisponibilité très rapide du principe actif. On pourra ainsi présenter le médicament sous forme de sirop buvable, ou sous forme injectable, de préférence sous-cutanée ou intramusculaire.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé dérivé de la thiohydantoïne caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule
Figure imgf000097_0001
dans laquelle
Ri représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C C4 linéaire ou ramifié, alkyle en Cι-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en Cj-C linéaire ou ramifié, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy, ou
Figure imgf000097_0002
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en -C7 linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un groupe halogénoalkyle en Cj.-C3, un groupe alcényle en C3-C5 , linéaire ou ramifié, un groupe alcynyle en C3-C , linéaire ou ramifié, un groupe hydroxyalkyle en C2-C6, un groupe aminoalkyle en C2-C4, un groupe cyanoalkyle en C2-C3, un groupe alkyle en -C3, linéaire ou ramifié, substitué par un ou plusieurs substituants
R7, ou un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en - linéaire ou ramifié, alkyle en CrC4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en Cι-C linéaire ou ramifié, amino, cyano, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy, éthylènedioxy, difluorométhylènedioxy, aminosulfonyl, diméthylamino, hydroxyalkyle en C1-C3, acide carboxyhque, ester d'alkyle en C2-C3, méthanesulfonylamino, benzènesulfonylamino, t- butoxycarbonylaminOjOU
Figure imgf000098_0001
R3, R5 et Ré représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en -C4 ,
R.* représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cι-C ou un groupe hydroxy,ou,
R3 et R4 forment ensemble un groupe méthylène, ou
R5 et R forment ensemble un groupe éthylène -CH2-CH2-,
R représente un groupe acide carboxyhque libre ou estérifié par un groupe alkyle en Ci- C3, un noyau phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, phényle ou méthylènedioxy, un noyau 2-furyle, un noyau 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou un groupe 4-morpholinyle, m = 2 ou 3
X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde, un groupe sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe
/cχ. B ou un groupe : \ * — Rιo
R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe hydroxyalkyle en Q- C2, un groupe benzoyle ou un groupe CO2CH3,
R9 représente un atome d'hydrogène ou forme, avec R8> un groupe éthylènedioxy,
Rio représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle en C2-C4, un groupe 1- oxoalkyle en C2-C4, un groupe SO2N(CH3)2, un groupe 2-pyridinyle ou un groupe 2- pyrimidinyle, à la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 représente un noyau aromatique substitué au moins par un groupe
Figure imgf000098_0002
b) les sels d'addition des composés de formule I avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule
Figure imgf000099_0001
dans laquelle
Ri représente un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en -C4 linéaire ou
Figure imgf000099_0002
R2 représente un groupe alkyle en Cι-C7 linéaire ou cyclique, un groupe alcényle en C3-C5 linéaire, ou un noyau phényle, 2-thiényle ou 3-pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C-.-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en -G-. linéaire, alkylthio en Cι-C4 linéaire, amino, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
R,
— N X
R6
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en -C4 linéaire ou un groupe hydroxy, , R5, et Re représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4 linéaire, X représente un atome d'oxygène, un groupe sulfoxyde ou un atome de carbone substitué par un groupe hydroxyalkyl en Cj.-C2, à la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 représente un noyau aromatique substitué au moins par un groupe
-N ΓΛ X
VA
R, b) les sels d'addition de composés de formule I avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri représente un groupe phényle substitué au moins en position para par un groupe
Figure imgf000100_0001
dans lequel X, m, R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène et ^ représente un groupe méthyle.
6. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications
1 à 5 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : 1) faire réagir un aminoacide de formule : Rι N£ ^COOH
R 3^A *4 (D) dans laquelle
Ri représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en -C4 hnéaire ou ramifié, alkyle en Cι-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C C4 linéaire ou ramifié, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou
Figure imgf000101_0001
m représente 2 ou 3,
X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde, un groupe sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe
/ A 8 ou un groupe : \
R3, R4, R5 et Re représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe hydroxyalkyle en Cι-C2, un groupe benzoyle ou un groupe CO2CH3,
R9 représente un atome d'hydrogène ou forme, avec R8 un groupe éthylènedioxy,
Rio représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle en C2-C4, un groupe 1-oxoalkyle en C2-C4, un groupe SO2N(CH3)2, un groupe 2- pyridinyle ou un groupe 2-pyrimidinyle,
avec un isothiocyanate de formule R2-N=C=S (IH) dans laquelle R2 représente : un groupe alkyle en Cι-C7 linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un groupe halogénoalkyle en C1-C3, un groupe alcényle en C3-C5 , linéaire ou ramifié, un groupe alcynyle en C3-C4 , linéaire ou ramifié, un groupe hydroxyalkyle en C2-C6, un groupe aminoalkyle protégé en C2-C4, un groupe cyanoalkyle en C2-C3, un groupe alkyle en CpC3, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants R7, ou un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en Cι-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en -C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en Cι-C4 linéaire ou ramifié, cyano, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy, éthylènedioxy, difluorométhylènedioxy, aminosulfonyl, diméthylamino, hydroxyalkyle en Cι-C3, acide carboxyhque, ester d'alkyle en C2-C3, méthanesulfonylamino, benzènesulfonylamino, t- butoxycarbonylamino,ou
Figure imgf000102_0001
dans un solvant, en présence d'une base aprotique, à une température comprise entrel0°C et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 4 heures , pour obtenir le composé de formule I
Figure imgf000102_0002
dans laquelle Ri, R2, R3, R-i conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes Ri et R2 contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe
Figure imgf000102_0003
tel que défini ci-dessus. 2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
7. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : 1) faire réagir un ester d'aminoacide de formule (Ha)
Figure imgf000103_0001
dans laquelle Ri, R3 et Rt ont une signification analogue à celle des substituants Ri, R3 et R-i notés pour le composé de formule π décrit dans le procédé A et Ra représente un groupe alkyle en Cι-C3, preférentiellement le groupe éthyle, avec un isothiocyanate de formule
R2-N=C=S (DI) telle que décrite précédemment pour le procédé A, dans un solvant, en présence d'un acide faible, à une température comprise entre 50°C et la température d'ébullition du solvant, pendant 2 à 25 heures, pour obtenir le composé de formule I
Figure imgf000103_0002
dans laquelle Ri, R2, R3, R_t conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes Ri et R2 contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe
Figure imgf000103_0003
tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
8. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : 1) faire réagir un ester d'aminoacide de formule (Ha)
Figure imgf000104_0001
dans laquelle Ri, R3 et R4 ont une signification analogue à celle des substituants
Ri, R3 et R4 notés pour le composé de formule II décrit dans le procédé A et Ra représente un groupe alkyle en C1-C3, preférentiellement le groupe éthyle, avec un isothiocyanate de formule
R2-N=C=S (IH) telle que décrite précédemment pour le procédé A, en présence d'un acide faible, sous un rayonnement micro-ondes, pendant 2 à 15 minutes, pour obtenir le composé de formule I
Figure imgf000104_0002
dans laquelle Ri, R2, R3, R conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes Ri et R2 contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe
Figure imgf000104_0003
tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, en association avec au moins un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
10. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
11. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète ou des maladies dues à une hyperglycémie.
12. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des hypertriglycéridémies et des dyslipidémies.
13. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité.
14. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des accidents vasculaires cérébraux.
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