CA2444024A1 - Hiohydantoines et leur utilisation dans le traitement du diabete - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des composés dérivés de la 2-thiohydantoïne choisis par mi les composés de formule générale (I), telle que définie dans les revendications, et leurs sels d'addition avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne également leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant, et leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active, notamment dans le cas du traitement du diabète, des maladies dûes à une hyperglycémie, des hypertriglycéridémies, des dyslipidémies ou de l'obésité.
Description
HIOHYDANTOòNES ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU DIABETE
La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la thiohydantoïne (ou 2-thioxo-4-imidazolidinone), leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant que principes actifs pour la préparation de médicaments destinés notamment au traitement du diabète.
Art antérieur La chimie des composés de type thiohydantoïne est connue depuis de nombreuses années. Certains dérivés de cet hétérocycle ont été utilisés dans le domaine de la photographie, comme décrit par exemple dans US 2.551.134 ou JP 81.111.847, ou dans le domaine des pesticides, essentiellement des herbicides ou des fongicides, comme décrit par exemple dans US 3798233, dans les publications Indian J. Chem. 1982 Vol 21B p 164, J. Indian Chem. Soc. Vol 58(10) p 994-995, Chem. Abst. 67, 82381v, Indian J. Chem.
1979 vol 18B p 257-261, US 4 473.393. Plus récemment, des composés comprenant le cycle thiohydantôine ont été préparés dans le but d'obtenir des produits actifs en thérapeutique. Par exemple, US 3923994 décrit l'utilisation de 3-aryl-2-thiohydantoïnes pour leur activité antiarthritique. US 3 984 430 propose de nouvelles thiohydantoïnes pour traiter les ulcères. Indian J. Chem. (1978), Vo116B, p 71-72 décrit des coumaryl-thiohydantoïnes actives contre la tuberculose. US 4312 881 revendique des acides et des esters comprenant le cycle 2-thiohydantoïne et présentant une activité de type prostaglandine. Chem. Pharm. Bull (1982), Vol 30, n° 9, p 3244-3254 décrit l'inhibition des aldose-réductases par des composés de type 1-(phénylsulfonyl)-2-thiohydantoïne. ll Farmaco, Ed Scientiiico (1983), Vol 38, n° 6, p 383-390 propose des 3-dialkylaminopropyl-2-thiohydantoïnes en tant qu' agents antiarythmiques. W0 96%04248 A
décrit des dérivés de type amide ou sulfonamide de la 2-thiohydantoïne antagonistes de l'angiotensine II. W0 97/19932 A revendique l'utilisation de dérivés de la 2-thiohydantoïne pour augmenter les taux de HDL. W0 98/33776 cite une banque de composés obtenus par chimie combinatoire et testés pour leurs propriétés antimicrobienne ou antalgique. Enfin, WO 93/18057 et EP 584694 décrivent des acides ou des esters comprenant un cycle 2-thiohydantoïne qui sont inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.
3o Des préparations de composés comprenant le cycle 2-thiohydantoïne sans indiquer l'utilité industrielle ont également été décrites par exemple dans J. Prakt.
Chem., Vol 333(2), p 261-266, Indian J. Chem (1974), vol 12, n° 6, p 577-579, Chem. Abstr 68 (1968), 87240d et Organic Magn. Resonnance, vol 19, ( 1 ) p 27-30.
La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la thiohydantoïne (ou 2-thioxo-4-imidazolidinone), leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant que principes actifs pour la préparation de médicaments destinés notamment au traitement du diabète.
Art antérieur La chimie des composés de type thiohydantoïne est connue depuis de nombreuses années. Certains dérivés de cet hétérocycle ont été utilisés dans le domaine de la photographie, comme décrit par exemple dans US 2.551.134 ou JP 81.111.847, ou dans le domaine des pesticides, essentiellement des herbicides ou des fongicides, comme décrit par exemple dans US 3798233, dans les publications Indian J. Chem. 1982 Vol 21B p 164, J. Indian Chem. Soc. Vol 58(10) p 994-995, Chem. Abst. 67, 82381v, Indian J. Chem.
1979 vol 18B p 257-261, US 4 473.393. Plus récemment, des composés comprenant le cycle thiohydantôine ont été préparés dans le but d'obtenir des produits actifs en thérapeutique. Par exemple, US 3923994 décrit l'utilisation de 3-aryl-2-thiohydantoïnes pour leur activité antiarthritique. US 3 984 430 propose de nouvelles thiohydantoïnes pour traiter les ulcères. Indian J. Chem. (1978), Vo116B, p 71-72 décrit des coumaryl-thiohydantoïnes actives contre la tuberculose. US 4312 881 revendique des acides et des esters comprenant le cycle 2-thiohydantoïne et présentant une activité de type prostaglandine. Chem. Pharm. Bull (1982), Vol 30, n° 9, p 3244-3254 décrit l'inhibition des aldose-réductases par des composés de type 1-(phénylsulfonyl)-2-thiohydantoïne. ll Farmaco, Ed Scientiiico (1983), Vol 38, n° 6, p 383-390 propose des 3-dialkylaminopropyl-2-thiohydantoïnes en tant qu' agents antiarythmiques. W0 96%04248 A
décrit des dérivés de type amide ou sulfonamide de la 2-thiohydantoïne antagonistes de l'angiotensine II. W0 97/19932 A revendique l'utilisation de dérivés de la 2-thiohydantoïne pour augmenter les taux de HDL. W0 98/33776 cite une banque de composés obtenus par chimie combinatoire et testés pour leurs propriétés antimicrobienne ou antalgique. Enfin, WO 93/18057 et EP 584694 décrivent des acides ou des esters comprenant un cycle 2-thiohydantoïne qui sont inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.
3o Des préparations de composés comprenant le cycle 2-thiohydantoïne sans indiquer l'utilité industrielle ont également été décrites par exemple dans J. Prakt.
Chem., Vol 333(2), p 261-266, Indian J. Chem (1974), vol 12, n° 6, p 577-579, Chem. Abstr 68 (1968), 87240d et Organic Magn. Resonnance, vol 19, ( 1 ) p 27-30.
2 Objet de l'invention La présente invention concerne de nouveaux composés comprenant dans leur structure l'hétérocycle 2-thiohydantoïne (ou 2-thioxo-4-imidazolidinone) ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, notamment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète, des maladies dues à une hyperglycémie, des hypertriglycéridémies, des dyslipidémies ou de l'obésité.
Description Selon l'invention, on propose de nouveaux dérivés de la 2-thiohydantdine choisis parrru a) les composés de formule s RW ~ ~Rz N N
dans laquelle Rl représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en Cl-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4 linéaire ou ramifié, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou / ( CHz ,~ Rs -N X
\(CHz7 2 Rs RZ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C~ linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un groupe halogénoalkyle en C1-C3, un groupe alcényle en C3-CS , linéaire ou ramifié, un groupe alcynyle en C3-C4, linéaire ou ramifié, un groupe hydroxyalkyle en CZ-C6, un groupe aminoalkyle en Cz-C4, un groupe cyanoalkyle en CZ-C3, un groupe alkyle en C~-C3, linéaire ou ramifié, substitué par un ou plusieurs substituants R7, ou
Description Selon l'invention, on propose de nouveaux dérivés de la 2-thiohydantdine choisis parrru a) les composés de formule s RW ~ ~Rz N N
dans laquelle Rl représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en Cl-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4 linéaire ou ramifié, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou / ( CHz ,~ Rs -N X
\(CHz7 2 Rs RZ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C~ linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un groupe halogénoalkyle en C1-C3, un groupe alcényle en C3-CS , linéaire ou ramifié, un groupe alcynyle en C3-C4, linéaire ou ramifié, un groupe hydroxyalkyle en CZ-C6, un groupe aminoalkyle en Cz-C4, un groupe cyanoalkyle en CZ-C3, un groupe alkyle en C~-C3, linéaire ou ramifié, substitué par un ou plusieurs substituants R7, ou
3 PCT/FR02/01167 un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C,-C4 linéaire ou ramifié, amino, cyano, hydroxy, vitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy, éthylènedioxy, difluorométhylènedioxy, aminosulfonyle, diméthylamino, hydroxyalkyle en C1-C3, acide carboxylique, ester d'alkyle en C2-C3, méthanesulfonylamino, benzènesulfonylamino, t-butoxycarbonylamino, ou /(CHZ m Rs -~ X
( CHz ~ Rs R3, RS et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe 1 o alkyle en C 1-C4 , R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe hydroxy, ou, R3 et R4 forment ensemble un groupe méthylène, ou RS et R6 forment ensemble un groupe éthylène -CHZ-CHZ-, R~ représente un groupe acide carboxylique libre ou estérifié par un groupe alkyle en C1-C3, un noyau phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, phényle ou méthylènedioxy, un noyau 2-furyle, un noyau 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou un groupe 4-morpholinyle, m=2ou3 X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde, un groupe sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe ~C/Rs \Re ou un groupe ~N-Rio R$ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe hydroxyalkyle en C,-C2, un groupe benzoyle ou un groupe COzCH3, R9 représente un atome d'hydrogène ou forme, avec R8 un groupe éthylènedioxy, Ra représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle en CZ-C4, un groupe 1-oxoalkyle en Cz-C4, un groupe S02N(CH3)Z, un groupe 2-pyridinyle ou un groupe pyrimidinyle,
( CHz ~ Rs R3, RS et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe 1 o alkyle en C 1-C4 , R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe hydroxy, ou, R3 et R4 forment ensemble un groupe méthylène, ou RS et R6 forment ensemble un groupe éthylène -CHZ-CHZ-, R~ représente un groupe acide carboxylique libre ou estérifié par un groupe alkyle en C1-C3, un noyau phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, phényle ou méthylènedioxy, un noyau 2-furyle, un noyau 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou un groupe 4-morpholinyle, m=2ou3 X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde, un groupe sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe ~C/Rs \Re ou un groupe ~N-Rio R$ représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe hydroxyalkyle en C,-C2, un groupe benzoyle ou un groupe COzCH3, R9 représente un atome d'hydrogène ou forme, avec R8 un groupe éthylènedioxy, Ra représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle en CZ-C4, un groupe 1-oxoalkyle en Cz-C4, un groupe S02N(CH3)Z, un groupe 2-pyridinyle ou un groupe pyrimidinyle,
4 à la condition que l'un au moins des substituants Rl et RZ représente un noyau aromatique substitué au moins par un groupe /(CHz m Rs -N X
\(CHz7 2 Rs b) les sels d'addition des composés de formule I avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention comprend également, lorsque les substituants R3 et R4 sont différents, les composés de configuration R, les composés de configuration S et leurs mélanges.
L'invention concerne également les composés de formule I ou leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que substance 1o pharmacologique active.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé selon la formule I ci-dessus en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné
à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les maladies dues à une hyperglycémie, le diabète, les hypertriglycéridémies, les dyslipidémies ou l'obésité.
Description détaillée Dans la formule I représentant les composés selon l'invention, on comprend par groupe alkyle en C1-C4 une chaîne hydrocarbonée saturée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire, ramifiée ou bien encore cyclique. Des exemples de groupes alkyle en C1-C4 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, cyclopropyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle ou 1,1-diméthyléthyle. On entend par groupe alkyle en C1-C~ éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire, ramifiée ou comprenant un cycle, ayant de 1 à
7 atomes de carbone, ladite chaîne étant susceptible de comprendre un ou plusieurs atomes d'oxygène non consécutifs entre 2 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyles en C1-C~ éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène comprennent les groupes précédemment cités ainsi que, notamment, les groupes pentyle, hexyle, heptyle, 1-méthyléthyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, méthylcyclohexyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxyéthoxyéthyle ou encore tétrahydropyranyleoxyalkyle.
Lorsqu'un groupe phényle est substitué, le substituant peut se trouver en position ortho, méta ou para, la position para étant préférée.
Par groupe halogénoalkyle en C 1-C3, on comprend un groupe alkyle en C 1-C3 porteur d'au moins un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore ou le brome, préférentiellement le fluor, par exemple un groupe trifluorométhyle ou 2,2,2-trifluoroéthyle.
\(CHz7 2 Rs b) les sels d'addition des composés de formule I avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention comprend également, lorsque les substituants R3 et R4 sont différents, les composés de configuration R, les composés de configuration S et leurs mélanges.
L'invention concerne également les composés de formule I ou leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que substance 1o pharmacologique active.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé selon la formule I ci-dessus en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné
à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les maladies dues à une hyperglycémie, le diabète, les hypertriglycéridémies, les dyslipidémies ou l'obésité.
Description détaillée Dans la formule I représentant les composés selon l'invention, on comprend par groupe alkyle en C1-C4 une chaîne hydrocarbonée saturée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire, ramifiée ou bien encore cyclique. Des exemples de groupes alkyle en C1-C4 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1-méthyléthyle, cyclopropyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle ou 1,1-diméthyléthyle. On entend par groupe alkyle en C1-C~ éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire, ramifiée ou comprenant un cycle, ayant de 1 à
7 atomes de carbone, ladite chaîne étant susceptible de comprendre un ou plusieurs atomes d'oxygène non consécutifs entre 2 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkyles en C1-C~ éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène comprennent les groupes précédemment cités ainsi que, notamment, les groupes pentyle, hexyle, heptyle, 1-méthyléthyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle, méthylcyclohexyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxyéthoxyéthyle ou encore tétrahydropyranyleoxyalkyle.
Lorsqu'un groupe phényle est substitué, le substituant peut se trouver en position ortho, méta ou para, la position para étant préférée.
Par groupe halogénoalkyle en C 1-C3, on comprend un groupe alkyle en C 1-C3 porteur d'au moins un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore ou le brome, préférentiellement le fluor, par exemple un groupe trifluorométhyle ou 2,2,2-trifluoroéthyle.
5 Par groupe alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, on entend les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy ou 1-méthyléthoxy.
Par groupe alcényle en C3-C5, on entend une chaîne, linéaire ou ramifiée, comprenant dans sa structure une double liaison entre 2 carbones.
Par groupe alcynyle en C3-C4, on entend une chaîne, linéaire ou ramifiée, 1o comprenant dans sa structure une triple liaison entre 2 carbones.
Par groupe hydroxyalkyle en C2-C6, on entend un groupe alkyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un groupe hydroxyle. Des exemples de groupe hydroxyalkyle en CZ-C6 comprennent les groupes 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, 5-hydroxypentyle, ou 6-hydroxyhexyle.
Par groupe aminoalkyle en CZ-C4, on entend un groupe alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, substitué par un groupe amino NH2, ledit groupe amino étant susceptible d'être protégé par un groupe d'atomes connus de l'homme de métier, par exemple un groupe alkylesulfonyle ou un groupe t-butoxycarbonyle (Boc).
Par groupe cyanoalkyle en C2-C3, on entend un groupe alkyle comprenant un ou 2o deux atomes de carbone, substitué par un groupe cyano.
Des exemples de noyau aromatique sont les noyaux phényle, 2- ou 3-thiényle, 2-ou 3-furyle 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 1- ou 2-naphtyle, indolyle, 1-H imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, 1,3-dihydro-2-oxo-benzimidazolyle, 1,3-dihydro-2-oxo-indolyle, 2H 2-oxo-benzopyranyle, 2H 4H 3-oxo-1,4-benzoxazinyle.
Par halogène on comprend le fluor, le chlore ou le brome, les atomes d'halogène préférés dans les composés de formule I selon l'invention étant le fluor et le chlore.
Les composés de formule I porteurs d'une fonction amine par la présence d'un hétérocycle azoté ou par la présence d'un substituant aminé, peuvent être salifiés par réaction avec un acide non toxique et acceptable en thérapeutique. Parmi ces acides, on peut choisir les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique, ou les acides organiques tels que les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, citrique, maléfique, fumarique, oxalique, lactique, tartrique ou trifluoroacétique.
Par groupe alcényle en C3-C5, on entend une chaîne, linéaire ou ramifiée, comprenant dans sa structure une double liaison entre 2 carbones.
Par groupe alcynyle en C3-C4, on entend une chaîne, linéaire ou ramifiée, 1o comprenant dans sa structure une triple liaison entre 2 carbones.
Par groupe hydroxyalkyle en C2-C6, on entend un groupe alkyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone substitué par un groupe hydroxyle. Des exemples de groupe hydroxyalkyle en CZ-C6 comprennent les groupes 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, 5-hydroxypentyle, ou 6-hydroxyhexyle.
Par groupe aminoalkyle en CZ-C4, on entend un groupe alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, substitué par un groupe amino NH2, ledit groupe amino étant susceptible d'être protégé par un groupe d'atomes connus de l'homme de métier, par exemple un groupe alkylesulfonyle ou un groupe t-butoxycarbonyle (Boc).
Par groupe cyanoalkyle en C2-C3, on entend un groupe alkyle comprenant un ou 2o deux atomes de carbone, substitué par un groupe cyano.
Des exemples de noyau aromatique sont les noyaux phényle, 2- ou 3-thiényle, 2-ou 3-furyle 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 1- ou 2-naphtyle, indolyle, 1-H imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, 1,3-dihydro-2-oxo-benzimidazolyle, 1,3-dihydro-2-oxo-indolyle, 2H 2-oxo-benzopyranyle, 2H 4H 3-oxo-1,4-benzoxazinyle.
Par halogène on comprend le fluor, le chlore ou le brome, les atomes d'halogène préférés dans les composés de formule I selon l'invention étant le fluor et le chlore.
Les composés de formule I porteurs d'une fonction amine par la présence d'un hétérocycle azoté ou par la présence d'un substituant aminé, peuvent être salifiés par réaction avec un acide non toxique et acceptable en thérapeutique. Parmi ces acides, on peut choisir les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique, ou les acides organiques tels que les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, citrique, maléfique, fumarique, oxalique, lactique, tartrique ou trifluoroacétique.
6 Une famille préférée des composés de formule (I) de l'invention comprend a) les composés de formule s RW ~ iR2 N N
Ra Ra O I
dans laquelle Rl représente un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en C1-C4 linéaire ou Rs -N X
R2 représente un groupe alkyle en C1-C~ linéaire, ramifié ou cyclique, 1o un groupe alcényle en C3-C5 linéaire, ou un noyau phényle, 2-thiényle ou 3-pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, alkylthio en C1-C4 linéaire, amino, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou Rs -N X
Rs R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou un groupe hydroxy, R3, R5, et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 linéaire, X représente un atome d'oxygène, un groupe sulfoxyde ou un atome de carbone substitué
par un groupe hydroxyalkyle en C~-C2, à la condition que l'un au moins des substituants Rt et R2 représente un noyau aromatique - . substitué au moins par un groupe
Ra Ra O I
dans laquelle Rl représente un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en C1-C4 linéaire ou Rs -N X
R2 représente un groupe alkyle en C1-C~ linéaire, ramifié ou cyclique, 1o un groupe alcényle en C3-C5 linéaire, ou un noyau phényle, 2-thiényle ou 3-pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, alkylthio en C1-C4 linéaire, amino, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou Rs -N X
Rs R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou un groupe hydroxy, R3, R5, et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 linéaire, X représente un atome d'oxygène, un groupe sulfoxyde ou un atome de carbone substitué
par un groupe hydroxyalkyle en C~-C2, à la condition que l'un au moins des substituants Rt et R2 représente un noyau aromatique - . substitué au moins par un groupe
7 Rs -N, X
~~Rs b) les sels d'addition de composés de formule I avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés de l'invention, on préfère tout particulièrement les composés de formule I dans lesquels Rl représente un groupe phényle substitué au moins en position para par un groupe / ( CHZ m Rs -N X
\(CH272 Rs i et parmi ceux-ci, ceux dans lesquels X représente un atome d'oxygène, m = 2 et Rs et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
On préfère également les composés de formule I dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe méthyle.
Les composés de formule I peuvent être préparés selon un premier procédé
général A consistant à
1 ) faire réagir un aminoacide de formule ~COOH
R3 R' (II) dans laquelle R~ représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en linéaire ou ramifié, alkyle en C~-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4 linéaire ou ramifié, vitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou / ( CHZ m Rs -N X
\ ( CHZ ~ Rs m représente 2 ou 3, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde, un groupe sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe
~~Rs b) les sels d'addition de composés de formule I avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés de l'invention, on préfère tout particulièrement les composés de formule I dans lesquels Rl représente un groupe phényle substitué au moins en position para par un groupe / ( CHZ m Rs -N X
\(CH272 Rs i et parmi ceux-ci, ceux dans lesquels X représente un atome d'oxygène, m = 2 et Rs et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
On préfère également les composés de formule I dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe méthyle.
Les composés de formule I peuvent être préparés selon un premier procédé
général A consistant à
1 ) faire réagir un aminoacide de formule ~COOH
R3 R' (II) dans laquelle R~ représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en linéaire ou ramifié, alkyle en C~-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4 linéaire ou ramifié, vitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou / ( CHZ m Rs -N X
\ ( CHZ ~ Rs m représente 2 ou 3, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde, un groupe sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe
8 ~C/Rs \Re ou un groupe /N-Ri o R3, R4, RS et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe hydroxyalkyle en C1-C2, un groupe benzoyle ou un groupe C02CH3, R9 représente un atome d'hydrogène ou forme, avec Rg un groupe éthylènedioxy, Rlo représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle en C2-C4, un groupe 1-oxoalkyle en Cz-C4, un groupe S02N(CH3)z, un groupe 2-pyridinyle ou un groupe 2-pyrimidinyle, avec un isothiocyanate de formule RZ-N=C=S (III) dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C~ linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un groupe halogénoalkyle en C1-C3, un groupe alcényle en C3-CS , linéaire ou ramifié, un groupe alcynyle en C3-C4, linéaire ou ramifié, un groupe hydroxyalkyle en C2-C6, un groupe aminoalkyle protégé en C2-C4, un groupe cyanoalkyle en CZ-C3, un groupe alkyle en C~-C3, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants R~, ou un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C,-C4 linéaire ou ramifié, cyano, hydroxy, vitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy, éthylènedioxy,
9 difluorométhylènedioxy, aminosulfonyle, diméthylamino, hydroxyalkyle en C1-C3, acide carboxylique, ester d'alkyle en C2-C3, méthanesulfonylamino, benzènesulfonylamino, t-butoxycarbonylamino, ou /(CHz m Rs -N X
\(CHz72 Rs dans un solvant tel que par exemple l'acétonitrile ou le dichlorométhane, en présence d'une base aprotique telle que notamment la triéthylamine, à une température comprise entrel0°C et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 4 heures , pour obtenir le composé de formule I
s RW ~ iRz N N
R3 ~ 4 ~ ô
dans laquelle Rl, R2, R3, R4 conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes Rl et RZ contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe /(CHz m Rs -N
(CHz7 z Rs tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
Selon un second procédé E de préparation d'un composé selon l'invention, on met en oeuvre les étapes consistant à
1) faire réagir un ester d'aminoacide de formule (IIa) Ri ~COORa 3 R' (IIa) dans laquelle R1, R3 et R4 ont une signification analogue à celle des substituants Ri, R3 et R4 notés pour le composé de formule II décrit dans le procédé A et Ra représente un groupe alkyle en C~-C3, préférentiellement le groupe éthyle, avec un isothiocyanate de formule Rz-N=C=S (111) telle que décrite précédemment pour le procédé A, dans un solvant tel que par exemple le toluène et en présence d'un acide faible tel que l'acide acétique, à une température comprise entre 50°C et la température de 5 reflux du solvant, pendant 2 à 25 heures, pour obtenir le composé de formule I
s RW ~ ~Rz N N
(I) dans laquelle Rl, Rz, R3, R4 conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes Rl et Rz contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe /iCHz m Rs -N X
\~CHz~Rs tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
En variante de l'étape 1) du procédé E décrit ci-dessus, les composés de formule IIa peuvent être mis en réaction selon un procédé F consistant à mélanger intimement les 2 composés IIa et III, sans solvant, et à porter le mélange à une température d'environ 110 à
130 °C, pendant 0,5 à 3 heures, pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle Rl, Rz, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ.
Selon une seconde variante M de l'étape 1) du procédé E décrit ci-dessus, les composés de formule IIa et III peuvent être mis en réaction selon un procédé
consistant à
mélanger intimement les composés IIa et III dans un tube ou un réacteur en PTFE en présence d'une faible quantité d'acide acétique et chauffer le mélange pendant 1 à 15 mn au moyen d'un rayonnement micro-ondes, pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle Rl, Rz, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ.
Les composés de formule 1I peuvent être obtenus par réaction d'une amine de formule R~-NHz ( dans laquelle R1 représente la même signification que précédemment, avec un acide halogéné de formule Ha%' _COOH
dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, R3 et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, préférentiellement en l'absence de solvant et en présence de bicarbonate de sodium, à une température comprise entre 60 et 140 °C, pendant 0,5 à 10 heures, pour obtenir l'acide de formule Rl NH\ /COOH
R ~ ~R
(II) dans laquelle Rl, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ, Les composés de formule IIa peuvent être obtenus par réaction d'une amine de 1 o formule Ri-NHz (N) dans laquelle Rl représente la même signification que précédemment, avec un ester a-halogéné de formule Hal COORa \ /
R ~ ~R
' ~I) dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, Ra représente un groupe alkyle en C1-C3, préférentiellement un groupe éthyle, R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, dans un solvant tel que l'éthanol, en présence d'acétate de sodium, à une température 2o comprise entre 50 °C et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule R-~ COORa \ /
R~ \R4 (IIa) dans lequel Rl, Ra, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ.
Les composés de formule III
RZ-N=C=S (III) sont généralement des produits commerciaux ou peuvent être préparés en suivant des modes opératoires connus de l'homme de l'art, par exemple par réduction d'un composé
nitré R2-N02 de façon à obtenir l' amine primaire R2-NH2 que l' on fait ensuite réagir par exemple avec le thiocarbonyldümidazole pour obtenir l'isothiocyanate correspondant.
Les composés de formule I dans lesquels R4 représente un groupe hydroxy peuvent être obtenus à partir des composés de formule (I) dans lesquels R4 est un atome d' hydrogène, par oxydation ménagée au moyen d' oxygène de l' air dans un solvant comme par exemple le diméthylsulfoxyde (DMSO).
Les composés de formule I dans lesquels l'un des groupes Rl ou R2 comprend un substituant amino primaire ou secondaire peuvent être obtenus selon un procédé
analogue aux procédés A et E décrits ci-dessus, en utilisant des composés de départ porteurs du groupe amino protégé par un groupe amino-protecteur tel que par exemple le groupe Boc (t-butyloxycarbonyl), ledit groupe protecteur étant éliminé par des moyens connus de l'homme de l'art après obtention du composé cyclisé de structure centrale 2-thioxo-4-imidazolidinone.
Les composés de formule I dans lesquels X représente un groupe S=O peuvent être obtenus au départ des composés de formule IIa dans lesquels X représente un atome de soufre, par oxydation ménagée au moyen par exemple du complexe urée/peroxyde d'hydrogène, en effectuant la réaction dans un solvant comme par exemple le méthanol, en présence d' anhydride phtalique, puis réaction de l' ester ainsi obtenu avec un isothiocyanate de formule III conformément à l'enseignement du procédé E décrit ci-dessus.
La plupart des composés selon l'invention comportent un ou plusieurs atomes de carbone présentant une asymétrie. Dans la présente description, si aucune indication n'est précisée dans la nomenclature, le composé est un composé racémique, c'est à
dire contenant les isomères R et S en quantités sensiblement égales. Dans les cas de composés dont le (ou les) carbones) asymétriques) est (sont) sous une configuration déterminée, la configuration R ou S est indiquée en correspondance avec la position du substituant introducteur du centre asymétrique.
Dans les exemples qui suivent, on désigne par "préparation" les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par "exemple" ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Ces exemples ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion sont mesurés au banc Koffler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé
sont indiqués pour chaque composé.
PRÉPARATION I
N-[4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester On prépare une solution de 100 g (0,56 M) de 4-(4-morpholinyl)aniline dans 3 1 d'éthanol absolu et on ajoute 69 g (0,84 M) d'acétate de sodium, puis 109 ml (0,84 M) de 2-bromopropionate d'éthyle. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 16 heures à
reflux du solvant. Après refroidissement, le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 1,5 1 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans 0,81 d'éther isopropylique et le solide obtenu est isolé par filtration puis séché.
On obtient ainsi 108 g du produit attendu sous forme d'un solide fin beige (rendement = 69 %).
F=90°C.
PRÉPARATION II
N-[4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, dichlorhydrate On prépare une solution de 20 g (71,9 mM) de l'ester obtenu selon la préparation I
dans 200 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 84 ml d'une solution normale de lithine dans l'eau. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante puis le solvant est éliminé sous pression réduite. La phase aqueuse résiduelle est lavée 3 fois pâr 100 ml d'éther éthylique puis refroidie et acidifiée par 21,6 ml d'acide chlorhydrique 10N. Le mélange est concentré sous pression réduite jusqu'à l'apparition de cristaux.
Ce solide est séparé par filtration et lavé sur le filtre avec de l' acétone. Après séchage, on obtient 25,6 g du produit attendu sous forme d'un solide rose (le produit contient un peu de chlorure de lithium).
R1VIN IH (DMSO d6, 300MHz) : 1,38 (d, 3H) ; 3,48 (m, 4H) ; 4,05 (m, 4H) ; 4,07 (q,1H) ;
6,75 (d,2H) ;7,53 (d,2H).
PRÉPARATION III
3-[4-[(1,1-diméthyléthogycarbonyl)amino]phényl]-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-2-thiogo-4-imidazolidinone On mélange 450 mg (1,6 mM) de l'ester obtenu selon la préparation I et 410 mg d'isothiocyanate de 4-[(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)amino]phényle dans 10 ml de toluène et on ajoute 0,4 ml d'acide acétique. Le mélange est agité à température de reflux du solvant pendant 5 heures puis refroidi à 10-1 S °C. Le précipité blanc formé est séparé par filtration, rincé avec 2 ml de toluène froid puis séché sous pression réduite.
On obtient ainsi 720 mg du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 80 %).
F = 224-226 °C
PRÉPARATION IV
Isothiocyanate de 3-(trifluorométhoxy)phényle On prépare une solution de 3,46 g (19,5 mM) de 3-(trifluorométhoxy)aniline dans 150 ml de diméthylformamide et on refroidit à 0 °C. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 3,83 g (21,45 mM) de thiocarbonyldümidazole dissous dans 60 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité à température ordinaire pendant 1 heure 30 minutes, puis versé sur 300 ml d'eau, extrait par deux fois 100 ml d'éther éthylique. Ces phases organiques sont lavées par deux fois 50 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Ce résidu est purifié par 2o chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide du mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 2,1 g de produit attendu sous forme d'un liquide jaune-vert (rendement = 50 %).
1RMN 1H (CDC13, 300MHz) : 7,38 (t, 1H) ; 7,15 (m, 3H) PRÉPARATION V
N-[4-(4-morpholinyl)-2-méthylphényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de la 4-(4-morpholinyl)-2-méthylaniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement =
78 %).
3o F = 70 °C
PREPARATION VI
N-[3,5-diméthyl-4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 3,5-diméthyl-4-(4 morpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile beige (rendement s = 91 %).
RMN IH (CDC13, 300MHz) : 6,25 (s, 2H) ; 4,20 (m, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 3,75 (t,4H) ; 3,02 (t,4H) ; 2,25 (s,6H) ; 1,49 (d, 3H) ; 1,28 (t, 3H).
PREPARATION VII
N-[3,5-dichloro-4-(4-morpholinyl)phényl]alanine 1o On prépare un mélange de 1,66 g (6,72 mM) de 3,5-dichloro-4-(4-morpholinyl)aniline, 2 g (23,5 mM) de bicarbonate de sodium et 1,25 ml (13,44 mlVn d'acide 2-bromopropanoïque et on agite le mélange réactionnel à 100 °C
pendant 4 heures.
Le mélange est ensuite refroidi puis repris dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau, puis amené à pH légèrement acide à l'aide d'une solution N d'acide chlorhydrique. La 15 phase aqueuse séparée est extraite par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est utilisé
sans purification complémentaire pour les synthèses suivantes.
PREPARATION VIII
N-[4-(2S,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-(2S,6S-diméthyl-4-morpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 87 %).
RMN 1H (CDC13, 300MHz) : 6,81 (d, 2H) ; 6,63 (d, 2H) ; 4,15 (m, SH) ; 3,9 (m,lH) ; 3,08 (2d,2H) ; 2,75 (2d,2H) ; 1,48 (d, 3H) ; 1,32 (d, 6H) ; 1,30 (t, 3H).
PREPARATION IX
N-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-(2R,6S-diméthyl-4 morpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte jaune pâle (rendement = 84 %).
RMN 1H (CDC13, 300MHz) : 6,82 (d, 2H) ; 6,59 (d, 2H) ; 4,17 (q, 2H) ; 4,07(m, 1H) ; 3,85 (m, 3H) ;3,25 (d, 2H) ; 2,33 (t, 2H) ; 1,45 (d, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,23 (d, 6H).
PRÉPARATION X
2-méthyl-N-[4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-bromo-2-méthylpropanoate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 70 %).
F = 78 °C
PRÉPARATION XI
1-(4-nitrophényl)-4-pipéridineméthanol On prépare une solution de 1,4 g (10 mM) de 4-fluoro-1-nitrobenzène dans 20 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 2,5 g (22 mM) de 4-pipéridineméthanol. Le mélange réactionnel maintenu sous agitation pendant 1 heure à 80 °C puis refroidi et versé sur 200 ml d'eau. Le précipité jaune formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 2,3 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 99 %).
F =161 °C
PRÉPARATION XII
1-(4-aminophényl)-4-pipéridineméthanol On prépare une solution de 2,3 g du composé obtenu selon la préparation XI
dans 150 ml de méthanol et on ajoute 200 mg de charbon palladié à 10 %. Le mélange est agité
sous atmosphère d'hydrogène pendant 1 h 30, à pression atmosphérique et température ambiante. Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 2 g du produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 99 %).
F = 105 °C
PRÉPARATION XIII
N-[4-[4-(hydroxyméthyl)-1-pipéridinyl]phényl]alanine, dichlorhydrate On prépare une solution de 1,95 g du composé obtenu selon la préparation XII
et 2 ml d'acide 2-bromopropanoïque et on ajoute 2,78 g (33,2 mM) de bicarbonate de sodium.
Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 minutes à
100°C, puis 3o refroidi et solubilisé dans 100 ml d'eau. La solution est acidifiée jusqu'à
pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique et cette phase aqueuse est lavée par 50 ml de dichlorométhane puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 3,9 g de l'acide attendu non purifié, sous forme de cristaux beiges utilisés directement dans l'étape suivante sans autre purification.
PREPARATION XIV
N-[4-(4-thiomorpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-(4 thiomorpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 48 %).
F = 240 °C
PREPARATION XV
N-[4-(4-thiomorpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester, S-oxyde On prépare une solution de 0,13 g (1,36 mM) du composé d'addition urée/peroxyde d'hydrogène dans 4 ml de méthanol et on ajoute 0,05 g (0,34 mM) d'anhydride phtalique, puis 0,2 g (0,68 mM) de l'ester obtenu selon la préparation XIV. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure 30 minutes à
température ambiante, puis versé sur SO ml d'eau. Le mélange est extrait par 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v/v). On obtient ainsi 80 mg du produit attendu (rendement = 38 %).
PREPARATION XVI
2o N-[4-(4-morpholinyl)phényl]glycine, dichlorhydrate On mélange intimement 10 g (57 mM) de 4-(4-morpholinyl)aniline et 16,5 g de bicarbonate de sodium. On ajoute 9,4 g (67 mM) d'acide bromoacétique. Le mélange est agité à 120 °C pendant 6 minutes puis refroidi et versé sur 100 ml d'eau. La phase aqueuse obtenue est lavée avec 50 ml de dichlorométhane puis acidifiée lentement jusqu'à pH 1 avec de l' acide chlorhydrique. La phase aqueuse est concentrée sous pression réduite et le résidu solide est trituré avec 100 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol (80/20 ; v/v).
Le mélange est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite permet d'obtenir 16 g de cristaux marron qui sont utilisés sans purification complémentaire pour l'étape suivante.
Les préparations XVII à LXXX relatives à des nouveaux intermédiaires utiles pour la synthèse de composés de formule (I), généralement obtenues selon des modes opératoires analogues à ceux des préparations précédentes ou selon des procédés décrits ultérieurement (comme la méthode P), sont regroupées dans le tableau II situé
plus loin.
Exemple 1 3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone On prépare une solution de 45 g (0,16 M) du composé obtenu selon la préparation I
dans 400 ml de toluène et on ajoute 36,3 g (0,22 M) de 4-(isothiocyanato)-anisole, puis 20 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu à reflux pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (80/20 ;v/v). On obtient ainsi 53 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement = 82,5 %).
F = 181 ° C
Exemple 2 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle (rendement =
77 %).
F = 214 °C
Exemple 3 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone, chlorhydrate On dissout 1 g (2,72 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans S ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à 0 °C puis on ajoute 1,3 ml d'une solution éthylique saturée de chlorure d'hydrogène. Le précipité blanc est séparé par filtration, lavé
avec un peu d'éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1,1 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 99 %).
F = 212 °C
Exemple 4 3-(4-hydroxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 4-(isothiocyanato)-phénol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 52 %).
F = 220 °C
Exemple 5 S-méthyl-3-(3-méthoxyphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-méthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement =
58 %).
F = 175 °C
Exemple 6 3-(4-éthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-éthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 48 %.
F =180-182 °C
Exemple 7 3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone On dissout 0,6 g (2 mM) de l'acide obtenu selon la préparation II dans 5 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,1 g de triéthylamine et 0,68 g (4 mM) d'isothiocyanate de 4-chlorophényle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures à
température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 0,37 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 46 %).
F = 212 °C
Exemple 8 3-(3-chlorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-chloro-phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 54 %).
F = 137-138 °C
Exemple 9 3-(2-chlorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ d'isothiocyanate de 2-chlorophényle on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement =
5 35 %).
F=116°C
Exemple 10 3-(4-fluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-l0 fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement =
52 %).
F = 188-190 °C
Exemple 11 3-(3-fluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone 15 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 74 %).
F = 196-198 °C
Exemple 12 2o 3-(2-fluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2-fluoro-phényl, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 58 %).
F = 186-188 °C
Exemple 13 5-méthyl-3-(3-méthylphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-méthyl phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 46 %).
F = 160-162 °C
Exemple 14 5-méthyl-3-(2-méthylphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2-méthyl-phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 9 %).
F =143-145 °C
Exemple 15 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(4-nitrophényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-nitro-phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 88 %).
F = 208-210 °C
Exemple 16 3-(4-aminophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone 500 mg du composé obtenu selon la préparation III sont dissous dans 90 ml de dichlorométhane, on ajoute 10 ml d'acide trifluoroacétique puis on agite ce mélange pendant une heure à 20 °C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré
sous pression réduite et le résidu est repris en suspension dans 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Cette suspension est extraite par du dichlorométhane et la phase organique obtenue est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 400 mg du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 95 %).
F = 269-270 °C
Exemple 17 5-méthyl-3-[4-(méthylthio)phényl]-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-(méthylthio)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 77 %).
F = 168-170 °C
Exemple 18 5-méthyl-3-[4-(1-méthyléthoxy)phényl]-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-(1-méthyléthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre couleur crème (rendement = 60 %).
F = 120-122 °C
Exemule 19 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-3-[3-(trifluorométhoxy)-phényl]-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-(trifluorométhoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre marron (rendement = 56 %).
F = 84-88 °C
Exemule 20 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-3-[3-(trifluorométhyl)-phényl]-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple l, au départ d'isothiocyanate de 3-(trifluorométhyl)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 70 %).
F = 163-165 °C
Exemule 21 3-(3,4-diméthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3,4-(diméthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide floconneux jaune pâle (rendement = 35 %).
F = 214-216 °C
Exemple 22 3-(2,4-diméthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple l, au départ d'isothiocyanate de 2,4 (diméthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux oranges (rendement = 31 %).
F = 110 °C
Exemple 23 5-méthyl-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-1 [4-(morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3,4-(méthylènedioxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide floconneux jaune (rendement = SS %).
F = 223-225 °C
Exemule 24 3-(4-méthoxy-2-nitrophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4 méthoxy-2-nitrophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 56 %).
F = 178-180 °C
Exemple 25 3-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ d'isothiocyanate de 4-méthoxy-2-méthylphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 12 %).
F = 144-146 °C
Exemple 26 3-(3,4-difluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3,4-difluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 62 %).
F = 164-165 °C
Exemple 27 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(3-pyridinyl)-2-thioxo-4-imidazolidinone 1o En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-pyridinyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 15 %).
F = 152-154 °C
Exemple 28 ~ 5 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(2-thiényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple l, au départ d'isothiocyanate de 2-thiényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 35 %).
F = 184-185 °C
Exemple 29 20 3-éthyl-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phénylJ-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 61 %).
F=126°C
Exemple 30 25 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(2-propényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2-propényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé
(rendement =
54 %).
F=106°C
3o Exemeele 31 3-(cyclopentyl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de cyclo-pentyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %).
F = 148-149 °C
Exemple 32 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)-2-méthylphényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la 5 préparation V, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement =
36 %).
F = 180 °C
Exemple 33 1-[3,5-diméthyl-4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-thioxo-
\(CHz72 Rs dans un solvant tel que par exemple l'acétonitrile ou le dichlorométhane, en présence d'une base aprotique telle que notamment la triéthylamine, à une température comprise entrel0°C et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 4 heures , pour obtenir le composé de formule I
s RW ~ iRz N N
R3 ~ 4 ~ ô
dans laquelle Rl, R2, R3, R4 conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes Rl et RZ contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe /(CHz m Rs -N
(CHz7 z Rs tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
Selon un second procédé E de préparation d'un composé selon l'invention, on met en oeuvre les étapes consistant à
1) faire réagir un ester d'aminoacide de formule (IIa) Ri ~COORa 3 R' (IIa) dans laquelle R1, R3 et R4 ont une signification analogue à celle des substituants Ri, R3 et R4 notés pour le composé de formule II décrit dans le procédé A et Ra représente un groupe alkyle en C~-C3, préférentiellement le groupe éthyle, avec un isothiocyanate de formule Rz-N=C=S (111) telle que décrite précédemment pour le procédé A, dans un solvant tel que par exemple le toluène et en présence d'un acide faible tel que l'acide acétique, à une température comprise entre 50°C et la température de 5 reflux du solvant, pendant 2 à 25 heures, pour obtenir le composé de formule I
s RW ~ ~Rz N N
(I) dans laquelle Rl, Rz, R3, R4 conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes Rl et Rz contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe /iCHz m Rs -N X
\~CHz~Rs tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
En variante de l'étape 1) du procédé E décrit ci-dessus, les composés de formule IIa peuvent être mis en réaction selon un procédé F consistant à mélanger intimement les 2 composés IIa et III, sans solvant, et à porter le mélange à une température d'environ 110 à
130 °C, pendant 0,5 à 3 heures, pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle Rl, Rz, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ.
Selon une seconde variante M de l'étape 1) du procédé E décrit ci-dessus, les composés de formule IIa et III peuvent être mis en réaction selon un procédé
consistant à
mélanger intimement les composés IIa et III dans un tube ou un réacteur en PTFE en présence d'une faible quantité d'acide acétique et chauffer le mélange pendant 1 à 15 mn au moyen d'un rayonnement micro-ondes, pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle Rl, Rz, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ.
Les composés de formule 1I peuvent être obtenus par réaction d'une amine de formule R~-NHz ( dans laquelle R1 représente la même signification que précédemment, avec un acide halogéné de formule Ha%' _COOH
dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, R3 et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, préférentiellement en l'absence de solvant et en présence de bicarbonate de sodium, à une température comprise entre 60 et 140 °C, pendant 0,5 à 10 heures, pour obtenir l'acide de formule Rl NH\ /COOH
R ~ ~R
(II) dans laquelle Rl, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ, Les composés de formule IIa peuvent être obtenus par réaction d'une amine de 1 o formule Ri-NHz (N) dans laquelle Rl représente la même signification que précédemment, avec un ester a-halogéné de formule Hal COORa \ /
R ~ ~R
' ~I) dans laquelle Hal représente un halogène, préférentiellement le brome, Ra représente un groupe alkyle en C1-C3, préférentiellement un groupe éthyle, R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, dans un solvant tel que l'éthanol, en présence d'acétate de sodium, à une température 2o comprise entre 50 °C et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule R-~ COORa \ /
R~ \R4 (IIa) dans lequel Rl, Ra, R3 et R4 conservent la même signification que dans les produits de départ.
Les composés de formule III
RZ-N=C=S (III) sont généralement des produits commerciaux ou peuvent être préparés en suivant des modes opératoires connus de l'homme de l'art, par exemple par réduction d'un composé
nitré R2-N02 de façon à obtenir l' amine primaire R2-NH2 que l' on fait ensuite réagir par exemple avec le thiocarbonyldümidazole pour obtenir l'isothiocyanate correspondant.
Les composés de formule I dans lesquels R4 représente un groupe hydroxy peuvent être obtenus à partir des composés de formule (I) dans lesquels R4 est un atome d' hydrogène, par oxydation ménagée au moyen d' oxygène de l' air dans un solvant comme par exemple le diméthylsulfoxyde (DMSO).
Les composés de formule I dans lesquels l'un des groupes Rl ou R2 comprend un substituant amino primaire ou secondaire peuvent être obtenus selon un procédé
analogue aux procédés A et E décrits ci-dessus, en utilisant des composés de départ porteurs du groupe amino protégé par un groupe amino-protecteur tel que par exemple le groupe Boc (t-butyloxycarbonyl), ledit groupe protecteur étant éliminé par des moyens connus de l'homme de l'art après obtention du composé cyclisé de structure centrale 2-thioxo-4-imidazolidinone.
Les composés de formule I dans lesquels X représente un groupe S=O peuvent être obtenus au départ des composés de formule IIa dans lesquels X représente un atome de soufre, par oxydation ménagée au moyen par exemple du complexe urée/peroxyde d'hydrogène, en effectuant la réaction dans un solvant comme par exemple le méthanol, en présence d' anhydride phtalique, puis réaction de l' ester ainsi obtenu avec un isothiocyanate de formule III conformément à l'enseignement du procédé E décrit ci-dessus.
La plupart des composés selon l'invention comportent un ou plusieurs atomes de carbone présentant une asymétrie. Dans la présente description, si aucune indication n'est précisée dans la nomenclature, le composé est un composé racémique, c'est à
dire contenant les isomères R et S en quantités sensiblement égales. Dans les cas de composés dont le (ou les) carbones) asymétriques) est (sont) sous une configuration déterminée, la configuration R ou S est indiquée en correspondance avec la position du substituant introducteur du centre asymétrique.
Dans les exemples qui suivent, on désigne par "préparation" les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par "exemple" ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Ces exemples ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion sont mesurés au banc Koffler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé
sont indiqués pour chaque composé.
PRÉPARATION I
N-[4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester On prépare une solution de 100 g (0,56 M) de 4-(4-morpholinyl)aniline dans 3 1 d'éthanol absolu et on ajoute 69 g (0,84 M) d'acétate de sodium, puis 109 ml (0,84 M) de 2-bromopropionate d'éthyle. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 16 heures à
reflux du solvant. Après refroidissement, le mélange est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 1,5 1 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans 0,81 d'éther isopropylique et le solide obtenu est isolé par filtration puis séché.
On obtient ainsi 108 g du produit attendu sous forme d'un solide fin beige (rendement = 69 %).
F=90°C.
PRÉPARATION II
N-[4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, dichlorhydrate On prépare une solution de 20 g (71,9 mM) de l'ester obtenu selon la préparation I
dans 200 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 84 ml d'une solution normale de lithine dans l'eau. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante puis le solvant est éliminé sous pression réduite. La phase aqueuse résiduelle est lavée 3 fois pâr 100 ml d'éther éthylique puis refroidie et acidifiée par 21,6 ml d'acide chlorhydrique 10N. Le mélange est concentré sous pression réduite jusqu'à l'apparition de cristaux.
Ce solide est séparé par filtration et lavé sur le filtre avec de l' acétone. Après séchage, on obtient 25,6 g du produit attendu sous forme d'un solide rose (le produit contient un peu de chlorure de lithium).
R1VIN IH (DMSO d6, 300MHz) : 1,38 (d, 3H) ; 3,48 (m, 4H) ; 4,05 (m, 4H) ; 4,07 (q,1H) ;
6,75 (d,2H) ;7,53 (d,2H).
PRÉPARATION III
3-[4-[(1,1-diméthyléthogycarbonyl)amino]phényl]-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-2-thiogo-4-imidazolidinone On mélange 450 mg (1,6 mM) de l'ester obtenu selon la préparation I et 410 mg d'isothiocyanate de 4-[(1,1-diméthyléthoxycarbonyl)amino]phényle dans 10 ml de toluène et on ajoute 0,4 ml d'acide acétique. Le mélange est agité à température de reflux du solvant pendant 5 heures puis refroidi à 10-1 S °C. Le précipité blanc formé est séparé par filtration, rincé avec 2 ml de toluène froid puis séché sous pression réduite.
On obtient ainsi 720 mg du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 80 %).
F = 224-226 °C
PRÉPARATION IV
Isothiocyanate de 3-(trifluorométhoxy)phényle On prépare une solution de 3,46 g (19,5 mM) de 3-(trifluorométhoxy)aniline dans 150 ml de diméthylformamide et on refroidit à 0 °C. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 3,83 g (21,45 mM) de thiocarbonyldümidazole dissous dans 60 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité à température ordinaire pendant 1 heure 30 minutes, puis versé sur 300 ml d'eau, extrait par deux fois 100 ml d'éther éthylique. Ces phases organiques sont lavées par deux fois 50 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Ce résidu est purifié par 2o chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide du mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 2,1 g de produit attendu sous forme d'un liquide jaune-vert (rendement = 50 %).
1RMN 1H (CDC13, 300MHz) : 7,38 (t, 1H) ; 7,15 (m, 3H) PRÉPARATION V
N-[4-(4-morpholinyl)-2-méthylphényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de la 4-(4-morpholinyl)-2-méthylaniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement =
78 %).
3o F = 70 °C
PREPARATION VI
N-[3,5-diméthyl-4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 3,5-diméthyl-4-(4 morpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile beige (rendement s = 91 %).
RMN IH (CDC13, 300MHz) : 6,25 (s, 2H) ; 4,20 (m, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 3,75 (t,4H) ; 3,02 (t,4H) ; 2,25 (s,6H) ; 1,49 (d, 3H) ; 1,28 (t, 3H).
PREPARATION VII
N-[3,5-dichloro-4-(4-morpholinyl)phényl]alanine 1o On prépare un mélange de 1,66 g (6,72 mM) de 3,5-dichloro-4-(4-morpholinyl)aniline, 2 g (23,5 mM) de bicarbonate de sodium et 1,25 ml (13,44 mlVn d'acide 2-bromopropanoïque et on agite le mélange réactionnel à 100 °C
pendant 4 heures.
Le mélange est ensuite refroidi puis repris dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau, puis amené à pH légèrement acide à l'aide d'une solution N d'acide chlorhydrique. La 15 phase aqueuse séparée est extraite par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est utilisé
sans purification complémentaire pour les synthèses suivantes.
PREPARATION VIII
N-[4-(2S,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-(2S,6S-diméthyl-4-morpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 87 %).
RMN 1H (CDC13, 300MHz) : 6,81 (d, 2H) ; 6,63 (d, 2H) ; 4,15 (m, SH) ; 3,9 (m,lH) ; 3,08 (2d,2H) ; 2,75 (2d,2H) ; 1,48 (d, 3H) ; 1,32 (d, 6H) ; 1,30 (t, 3H).
PREPARATION IX
N-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-(2R,6S-diméthyl-4 morpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte jaune pâle (rendement = 84 %).
RMN 1H (CDC13, 300MHz) : 6,82 (d, 2H) ; 6,59 (d, 2H) ; 4,17 (q, 2H) ; 4,07(m, 1H) ; 3,85 (m, 3H) ;3,25 (d, 2H) ; 2,33 (t, 2H) ; 1,45 (d, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,23 (d, 6H).
PRÉPARATION X
2-méthyl-N-[4-(4-morpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 2-bromo-2-méthylpropanoate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 70 %).
F = 78 °C
PRÉPARATION XI
1-(4-nitrophényl)-4-pipéridineméthanol On prépare une solution de 1,4 g (10 mM) de 4-fluoro-1-nitrobenzène dans 20 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 2,5 g (22 mM) de 4-pipéridineméthanol. Le mélange réactionnel maintenu sous agitation pendant 1 heure à 80 °C puis refroidi et versé sur 200 ml d'eau. Le précipité jaune formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 2,3 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 99 %).
F =161 °C
PRÉPARATION XII
1-(4-aminophényl)-4-pipéridineméthanol On prépare une solution de 2,3 g du composé obtenu selon la préparation XI
dans 150 ml de méthanol et on ajoute 200 mg de charbon palladié à 10 %. Le mélange est agité
sous atmosphère d'hydrogène pendant 1 h 30, à pression atmosphérique et température ambiante. Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 2 g du produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 99 %).
F = 105 °C
PRÉPARATION XIII
N-[4-[4-(hydroxyméthyl)-1-pipéridinyl]phényl]alanine, dichlorhydrate On prépare une solution de 1,95 g du composé obtenu selon la préparation XII
et 2 ml d'acide 2-bromopropanoïque et on ajoute 2,78 g (33,2 mM) de bicarbonate de sodium.
Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 30 minutes à
100°C, puis 3o refroidi et solubilisé dans 100 ml d'eau. La solution est acidifiée jusqu'à
pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique et cette phase aqueuse est lavée par 50 ml de dichlorométhane puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 3,9 g de l'acide attendu non purifié, sous forme de cristaux beiges utilisés directement dans l'étape suivante sans autre purification.
PREPARATION XIV
N-[4-(4-thiomorpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4-(4 thiomorpholinyl)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 48 %).
F = 240 °C
PREPARATION XV
N-[4-(4-thiomorpholinyl)phényl]alanine, éthyl ester, S-oxyde On prépare une solution de 0,13 g (1,36 mM) du composé d'addition urée/peroxyde d'hydrogène dans 4 ml de méthanol et on ajoute 0,05 g (0,34 mM) d'anhydride phtalique, puis 0,2 g (0,68 mM) de l'ester obtenu selon la préparation XIV. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure 30 minutes à
température ambiante, puis versé sur SO ml d'eau. Le mélange est extrait par 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (99/1 ; v/v). On obtient ainsi 80 mg du produit attendu (rendement = 38 %).
PREPARATION XVI
2o N-[4-(4-morpholinyl)phényl]glycine, dichlorhydrate On mélange intimement 10 g (57 mM) de 4-(4-morpholinyl)aniline et 16,5 g de bicarbonate de sodium. On ajoute 9,4 g (67 mM) d'acide bromoacétique. Le mélange est agité à 120 °C pendant 6 minutes puis refroidi et versé sur 100 ml d'eau. La phase aqueuse obtenue est lavée avec 50 ml de dichlorométhane puis acidifiée lentement jusqu'à pH 1 avec de l' acide chlorhydrique. La phase aqueuse est concentrée sous pression réduite et le résidu solide est trituré avec 100 ml d'un mélange dichlorométhane/méthanol (80/20 ; v/v).
Le mélange est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite permet d'obtenir 16 g de cristaux marron qui sont utilisés sans purification complémentaire pour l'étape suivante.
Les préparations XVII à LXXX relatives à des nouveaux intermédiaires utiles pour la synthèse de composés de formule (I), généralement obtenues selon des modes opératoires analogues à ceux des préparations précédentes ou selon des procédés décrits ultérieurement (comme la méthode P), sont regroupées dans le tableau II situé
plus loin.
Exemple 1 3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone On prépare une solution de 45 g (0,16 M) du composé obtenu selon la préparation I
dans 400 ml de toluène et on ajoute 36,3 g (0,22 M) de 4-(isothiocyanato)-anisole, puis 20 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est ensuite maintenu à reflux pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (80/20 ;v/v). On obtient ainsi 53 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement = 82,5 %).
F = 181 ° C
Exemple 2 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle (rendement =
77 %).
F = 214 °C
Exemple 3 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone, chlorhydrate On dissout 1 g (2,72 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans S ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à 0 °C puis on ajoute 1,3 ml d'une solution éthylique saturée de chlorure d'hydrogène. Le précipité blanc est séparé par filtration, lavé
avec un peu d'éther éthylique et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1,1 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 99 %).
F = 212 °C
Exemple 4 3-(4-hydroxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 4-(isothiocyanato)-phénol, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 52 %).
F = 220 °C
Exemple 5 S-méthyl-3-(3-méthoxyphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-méthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement =
58 %).
F = 175 °C
Exemple 6 3-(4-éthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-éthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 48 %.
F =180-182 °C
Exemple 7 3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone On dissout 0,6 g (2 mM) de l'acide obtenu selon la préparation II dans 5 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,1 g de triéthylamine et 0,68 g (4 mM) d'isothiocyanate de 4-chlorophényle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 20 heures à
température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 0,37 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 46 %).
F = 212 °C
Exemple 8 3-(3-chlorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-chloro-phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 54 %).
F = 137-138 °C
Exemple 9 3-(2-chlorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ d'isothiocyanate de 2-chlorophényle on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement =
5 35 %).
F=116°C
Exemple 10 3-(4-fluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-l0 fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement =
52 %).
F = 188-190 °C
Exemple 11 3-(3-fluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone 15 En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 74 %).
F = 196-198 °C
Exemple 12 2o 3-(2-fluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2-fluoro-phényl, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 58 %).
F = 186-188 °C
Exemple 13 5-méthyl-3-(3-méthylphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-méthyl phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 46 %).
F = 160-162 °C
Exemple 14 5-méthyl-3-(2-méthylphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2-méthyl-phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 9 %).
F =143-145 °C
Exemple 15 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(4-nitrophényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-nitro-phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement = 88 %).
F = 208-210 °C
Exemple 16 3-(4-aminophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone 500 mg du composé obtenu selon la préparation III sont dissous dans 90 ml de dichlorométhane, on ajoute 10 ml d'acide trifluoroacétique puis on agite ce mélange pendant une heure à 20 °C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré
sous pression réduite et le résidu est repris en suspension dans 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Cette suspension est extraite par du dichlorométhane et la phase organique obtenue est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (96/4 ; v/v). On obtient ainsi 400 mg du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 95 %).
F = 269-270 °C
Exemple 17 5-méthyl-3-[4-(méthylthio)phényl]-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-(méthylthio)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 77 %).
F = 168-170 °C
Exemple 18 5-méthyl-3-[4-(1-méthyléthoxy)phényl]-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4-(1-méthyléthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre couleur crème (rendement = 60 %).
F = 120-122 °C
Exemule 19 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-3-[3-(trifluorométhoxy)-phényl]-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-(trifluorométhoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre marron (rendement = 56 %).
F = 84-88 °C
Exemule 20 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-3-[3-(trifluorométhyl)-phényl]-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple l, au départ d'isothiocyanate de 3-(trifluorométhyl)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 70 %).
F = 163-165 °C
Exemule 21 3-(3,4-diméthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3,4-(diméthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide floconneux jaune pâle (rendement = 35 %).
F = 214-216 °C
Exemple 22 3-(2,4-diméthoxyphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple l, au départ d'isothiocyanate de 2,4 (diméthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux oranges (rendement = 31 %).
F = 110 °C
Exemple 23 5-méthyl-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-1 [4-(morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3,4-(méthylènedioxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide floconneux jaune (rendement = SS %).
F = 223-225 °C
Exemule 24 3-(4-méthoxy-2-nitrophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 4 méthoxy-2-nitrophényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 56 %).
F = 178-180 °C
Exemple 25 3-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ d'isothiocyanate de 4-méthoxy-2-méthylphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 12 %).
F = 144-146 °C
Exemple 26 3-(3,4-difluorophényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3,4-difluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 62 %).
F = 164-165 °C
Exemple 27 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(3-pyridinyl)-2-thioxo-4-imidazolidinone 1o En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 3-pyridinyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux couleur crème (rendement = 15 %).
F = 152-154 °C
Exemple 28 ~ 5 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(2-thiényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple l, au départ d'isothiocyanate de 2-thiényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 35 %).
F = 184-185 °C
Exemple 29 20 3-éthyl-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phénylJ-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 61 %).
F=126°C
Exemple 30 25 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(2-propényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de 2-propényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé
(rendement =
54 %).
F=106°C
3o Exemeele 31 3-(cyclopentyl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ d'isothiocyanate de cyclo-pentyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %).
F = 148-149 °C
Exemple 32 5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)-2-méthylphényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la 5 préparation V, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement =
36 %).
F = 180 °C
Exemple 33 1-[3,5-diméthyl-4-(4-morpholinyl)phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-thioxo-
10 imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon la préparation VI, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé
(rendement = 48 %).
F = 240 °C
15 Exemple 34 1-[3,5-dichloro-4-(4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ de l'acide obtenu selon la préparation VII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement 20 = 16 %).
F = 255 °C
Exemple 35 1-[4-(2S,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation VIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 80 %).
F=184°C
Exemple 36 1-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation IX, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 85 %).
F = 200 °C
Exemple 37 1-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-thioxo-l0 4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon la préparation 1X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle (rendement = 63 %).
F = 210 °C
Exemple 38 1-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-3-(3-fluorophényl)-5-méthyl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 37, au départ d'isothiocyanate de 3-fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 96 %).
F = 217 °C
Exemule 39 5,5-diméthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement =
23 %).
F = 206 °C
Exemple 40 5,5-diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement =
30 %).
F = 225-230 °C
Exemple 41 5,5-diméthyl-3-(3-fluorophényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 11, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement =
60 %).
F = 219 °C
Exemple 42 l0 3-(3-chlorophényl)-5,5-diméthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement =
32 %).
F = 220 °C
Exemple 43 5,5-diméthyl-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 23, au départ de l'ester obtenu selon la 2o préparation X, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement =
24 %).
F = 202 °C
Exemple 44 1-[4-[4-(hydroxyméthyl)-1-pipéridinyl]phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-thioxo-4-imidazolidinone On prépare une solution de 1 g (3,6 mM) de l'aminoacide obtenu selon la préparation XIII dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,75 ml (5,4 mM) d'isothiocyanate de 4-méthoxyphényle, puis 2 ml (14,4 mM) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures à température ambiante puis concentré
sous 3o pression réduite. Le résidu est repris par 50 ml d'eau et 100 ml de dichlorométhane. La phase organique séparée est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 370 mg de produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 25 %) F = 88-90 °C
Exemple 45 5-hydroxy-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone On prépare une solution de 1,7 g (4,3 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 85 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 8,5 ml d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu pendant 22 heures à 100 °C, avec une introduction d'air comprimé. La solution 0 est ensuite refroidie, versée sur 850 ml d'eau et le mélange obtenu est extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éther éthylique (90/10 ; v/v). Les cristaux obtenus sont lavés avec du cyclohexane puis séchés. On obtient ainsi 0,54 g du produit attendu sous forme de cristaux crèmes (rendement = 54 %).
F = 242-244 °C
Exemule 46 5-méthyl-3-phényl-1-[4-(4-thiomorpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone, S-oxyde En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon la préparation XV, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement =
55 %).
F = 230 °C
Exemule 47 3-(3,4-diméthoxyphényl)-5,5-diméthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 39, au départ d'isothiocyanate de 3,4-diméthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 7 %).
F=180°C
Exemple 48 5-hydroxy-3-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)-phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone On mélange 1 g (2,67 mM) de l'aminoacide obtenu selon la préparation II avec 0,83 ml (5,34 mM) d'isothiocyanate de 4-méthoxy-2-méthylphényl et 1,1 ml de triéthylamine dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute 30 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éther éthylique (80/20 ; v/v).. On obtient ainsi 0,23 g du produit l0 attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 21 %).
F = 205 °C
Exemule 49 1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone On mélange 8 g de l'acide obtenu selon la préparation XVI, 8 ml (68 mM) d'isothiocyanate de phényle et 19 ml de triéthylamine dans 100 ml d'acétonitrile et on agite le mélange pendant 16 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle (60/40 ; v/v).
On obtient ainsi 250 mg du produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 2 %).
F = 250 °C
Exemple 50 3-[4-(4-morpholinyl)phényl]-5- méthyl-1-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester éthylique de la N
phénylalanine et de l'isothiocyanate de 4-(4-morpholinyl)phényl, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 64 %).
F=201 °C
Les structures chimiques des composés selon l'invention décrits ci-dessus sont résumées dans le tableau I.
Les autres composés nouveaux, intermédiaires ou composés selon l'invention, obtenus selon des procédés analogues à ceux décrits ci-dessus, sont regroupés dans les tableaux suivants dans lesquels on peut retrouver la structure chimique, certaines caractéristiques physiques, le rendement de la réaction (noté « rdt ») et la méthode d'obtention. Le point de fusion (F) est exprimé en °C.
Le tableau III regroupe d'autres exemples de composés selon l'invention, généralement obtenus selon des méthodes analogues à celles décrites précédemment.
Dans le cas de composés salifiés, HCI signifie chlorhydrate, HBr signifie bromhydrate, Sulf signifie sulfate, Ms signifie méthanesulfonate, Tfa signifie 5 trifluoroacétate.
Les composés figurant dans ces tableaux sont obtenus au moyen de méthodes analogues à celles des préparations ou exemples décrits précédemment (procédé
A
analogue à l'exemple 7, procédé E analogue à l'exemple 1) ou selon des procédés décrits ci-après (procédé M avec micro-ondes, procédé F par fusion sans solvant, procédé S avec 1o genèse in situ de l'isothiocyanate et procédé P de préparation d'un aminoester).
Modes opératoires d'obtention des intermédiaires ou des composés de formule I
Méthode M : (procédé général) On place dans un réacteur en PTFE, 1 mmole d'ester de formule (IIa) et 1,2 mmole 15 d'isothiocyanate R2-NCS (III) et on ajoute 2 gouttes d'acide acétique. Le réacteur est ensuite placé dans une four à micro-ondes domestique et irradié pendant 2 à 10 mn (par exemple 2 mn lorsque R3 = CH3 et R4 = H et 10 mn lorsque R3 = R4 = CH3), sous une puissance de 700 à 900 W. Après irradiation , le réacteur est refroidi et le mélange réactionnel est repris avec environ 20 ml d'éther éthylique. Si le produit attendu cristallise, 20 le mélange est filtré et le composé attendu est isolé. Si le produit attendu ne cristallise pas ou est obtenu impur, on effectue une purification par chromatographie sur gel de silice afin d'obtenir le produit pur. Les rendements sont indiqués dans le tableau récapitulatif des composés selon l'invention.
25 Méthode F (Exemple 62) Le composé obtenu selon la préparation XXII (0.5 g ; 1.71 mM) est intimement mélangé
avec 0.35 g (2.05 mM) d'isothiocyanate de 2,5-difluorophényle. Après addition de 5 gouttes d'acide acétique, le mélange réactionnel est porté à une température de 120 °C
(bain d'huile) durant 1 h 30. Le produit de la réaction est directement purifié par 30 chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (97/3 ; v/v). Après cristallisation dans l'éther isopropylique, le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (rendement : 80 %).
F = 148°C. . _ .
Méthode P ( Préparation LXIII) On prépare une solution de 0,3 g (1,27 mM) de 2,6-diméthyl-4-(4-morpholinyl) nitrobenzène dans 15 ml d'éthanol dans un flacon de Parr. On ajoute successivement et sous atmosphère d'azote 0,217 g (1,27 mM) de sulfate de sodium, 0,56 m1(1,27 mM) de pyruvate d'éthyle et enfin 30 mg de charbon palladié à 10%. Le mélange obtenu est hydrogéné sous agitation et sous une pression de 3400 hPa à température ambiante pendant 5 h. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le filtrat est concentré
sous pression réduite.
Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange hexane (acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune (rendement : 57 %).
Méthode S (Exemple 303) On prépare une solution de 1 g (5,6 mM) de thiocarbonyldümidazole dans 20 ml de dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte une solution de 1 g (5,6 mM) de 4-(4-morpholinyl)aniline dans 10 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à température ambiante. On ajoute ensuite 1,09 g (5,6 mM) de N-(4-méthoxyphényl)alanine dans 10 ml de dichlorométhane et ensuite 0,78 ml (5,6 mM) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 h puis concentré
sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Le produit attendu est obtenu sous forme de cristaux blancs (rendement : 54 %).
F = 202°C.
TABLEAU I
s RW ~ ~Rz N N
EX R, RZ Rs Ra ocH3 CH3 H
o N ~ ~ ~ ~ CH3 H
3 * o N ~ ~ ~ ~ CH3 H
o N ~ ~ ~ ~ oH CH3 H
° N / \ ~ ~ CH3 H
O-CzHs CH3 H
c1 g ° N / \ CH3 H
9 ° N / \ CH3 H
o N ~ ~ ~ ~ F CH3 H
F
(rendement = 48 %).
F = 240 °C
15 Exemple 34 1-[3,5-dichloro-4-(4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 7, au départ de l'acide obtenu selon la préparation VII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement 20 = 16 %).
F = 255 °C
Exemple 35 1-[4-(2S,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone 25 En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation VIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 80 %).
F=184°C
Exemple 36 1-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation IX, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 85 %).
F = 200 °C
Exemple 37 1-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-thioxo-l0 4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon la préparation 1X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle (rendement = 63 %).
F = 210 °C
Exemple 38 1-[4-(2R,6S-diméthyl-4-morpholinyl)phényl]-3-(3-fluorophényl)-5-méthyl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 37, au départ d'isothiocyanate de 3-fluorophényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 96 %).
F = 217 °C
Exemule 39 5,5-diméthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement =
23 %).
F = 206 °C
Exemple 40 5,5-diméthyl-3-(4-méthoxyphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement =
30 %).
F = 225-230 °C
Exemple 41 5,5-diméthyl-3-(3-fluorophényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 11, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement =
60 %).
F = 219 °C
Exemple 42 l0 3-(3-chlorophényl)-5,5-diméthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 8, au départ de l'ester obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement =
32 %).
F = 220 °C
Exemple 43 5,5-diméthyl-3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 23, au départ de l'ester obtenu selon la 2o préparation X, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement =
24 %).
F = 202 °C
Exemple 44 1-[4-[4-(hydroxyméthyl)-1-pipéridinyl]phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-thioxo-4-imidazolidinone On prépare une solution de 1 g (3,6 mM) de l'aminoacide obtenu selon la préparation XIII dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,75 ml (5,4 mM) d'isothiocyanate de 4-méthoxyphényle, puis 2 ml (14,4 mM) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures à température ambiante puis concentré
sous 3o pression réduite. Le résidu est repris par 50 ml d'eau et 100 ml de dichlorométhane. La phase organique séparée est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 370 mg de produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 25 %) F = 88-90 °C
Exemple 45 5-hydroxy-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone On prépare une solution de 1,7 g (4,3 mM) du composé obtenu selon l'exemple 2 dans 85 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 8,5 ml d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu pendant 22 heures à 100 °C, avec une introduction d'air comprimé. La solution 0 est ensuite refroidie, versée sur 850 ml d'eau et le mélange obtenu est extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éther éthylique (90/10 ; v/v). Les cristaux obtenus sont lavés avec du cyclohexane puis séchés. On obtient ainsi 0,54 g du produit attendu sous forme de cristaux crèmes (rendement = 54 %).
F = 242-244 °C
Exemule 46 5-méthyl-3-phényl-1-[4-(4-thiomorpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone, S-oxyde En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon la préparation XV, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement =
55 %).
F = 230 °C
Exemule 47 3-(3,4-diméthoxyphényl)-5,5-diméthyl-1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 39, au départ d'isothiocyanate de 3,4-diméthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 7 %).
F=180°C
Exemple 48 5-hydroxy-3-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-5-méthyl-1-[4-(4-morpholinyl)-phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone On mélange 1 g (2,67 mM) de l'aminoacide obtenu selon la préparation II avec 0,83 ml (5,34 mM) d'isothiocyanate de 4-méthoxy-2-méthylphényl et 1,1 ml de triéthylamine dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute 30 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éther éthylique (80/20 ; v/v).. On obtient ainsi 0,23 g du produit l0 attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 21 %).
F = 205 °C
Exemule 49 1-[4-(4-morpholinyl)phényl]-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone On mélange 8 g de l'acide obtenu selon la préparation XVI, 8 ml (68 mM) d'isothiocyanate de phényle et 19 ml de triéthylamine dans 100 ml d'acétonitrile et on agite le mélange pendant 16 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle (60/40 ; v/v).
On obtient ainsi 250 mg du produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 2 %).
F = 250 °C
Exemple 50 3-[4-(4-morpholinyl)phényl]-5- méthyl-1-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de l'ester éthylique de la N
phénylalanine et de l'isothiocyanate de 4-(4-morpholinyl)phényl, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 64 %).
F=201 °C
Les structures chimiques des composés selon l'invention décrits ci-dessus sont résumées dans le tableau I.
Les autres composés nouveaux, intermédiaires ou composés selon l'invention, obtenus selon des procédés analogues à ceux décrits ci-dessus, sont regroupés dans les tableaux suivants dans lesquels on peut retrouver la structure chimique, certaines caractéristiques physiques, le rendement de la réaction (noté « rdt ») et la méthode d'obtention. Le point de fusion (F) est exprimé en °C.
Le tableau III regroupe d'autres exemples de composés selon l'invention, généralement obtenus selon des méthodes analogues à celles décrites précédemment.
Dans le cas de composés salifiés, HCI signifie chlorhydrate, HBr signifie bromhydrate, Sulf signifie sulfate, Ms signifie méthanesulfonate, Tfa signifie 5 trifluoroacétate.
Les composés figurant dans ces tableaux sont obtenus au moyen de méthodes analogues à celles des préparations ou exemples décrits précédemment (procédé
A
analogue à l'exemple 7, procédé E analogue à l'exemple 1) ou selon des procédés décrits ci-après (procédé M avec micro-ondes, procédé F par fusion sans solvant, procédé S avec 1o genèse in situ de l'isothiocyanate et procédé P de préparation d'un aminoester).
Modes opératoires d'obtention des intermédiaires ou des composés de formule I
Méthode M : (procédé général) On place dans un réacteur en PTFE, 1 mmole d'ester de formule (IIa) et 1,2 mmole 15 d'isothiocyanate R2-NCS (III) et on ajoute 2 gouttes d'acide acétique. Le réacteur est ensuite placé dans une four à micro-ondes domestique et irradié pendant 2 à 10 mn (par exemple 2 mn lorsque R3 = CH3 et R4 = H et 10 mn lorsque R3 = R4 = CH3), sous une puissance de 700 à 900 W. Après irradiation , le réacteur est refroidi et le mélange réactionnel est repris avec environ 20 ml d'éther éthylique. Si le produit attendu cristallise, 20 le mélange est filtré et le composé attendu est isolé. Si le produit attendu ne cristallise pas ou est obtenu impur, on effectue une purification par chromatographie sur gel de silice afin d'obtenir le produit pur. Les rendements sont indiqués dans le tableau récapitulatif des composés selon l'invention.
25 Méthode F (Exemple 62) Le composé obtenu selon la préparation XXII (0.5 g ; 1.71 mM) est intimement mélangé
avec 0.35 g (2.05 mM) d'isothiocyanate de 2,5-difluorophényle. Après addition de 5 gouttes d'acide acétique, le mélange réactionnel est porté à une température de 120 °C
(bain d'huile) durant 1 h 30. Le produit de la réaction est directement purifié par 30 chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (97/3 ; v/v). Après cristallisation dans l'éther isopropylique, le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide blanc (rendement : 80 %).
F = 148°C. . _ .
Méthode P ( Préparation LXIII) On prépare une solution de 0,3 g (1,27 mM) de 2,6-diméthyl-4-(4-morpholinyl) nitrobenzène dans 15 ml d'éthanol dans un flacon de Parr. On ajoute successivement et sous atmosphère d'azote 0,217 g (1,27 mM) de sulfate de sodium, 0,56 m1(1,27 mM) de pyruvate d'éthyle et enfin 30 mg de charbon palladié à 10%. Le mélange obtenu est hydrogéné sous agitation et sous une pression de 3400 hPa à température ambiante pendant 5 h. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le filtrat est concentré
sous pression réduite.
Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange hexane (acétate d'éthyle (80/20 ; v/v). Le produit attendu est obtenu sous forme d'une huile jaune (rendement : 57 %).
Méthode S (Exemple 303) On prépare une solution de 1 g (5,6 mM) de thiocarbonyldümidazole dans 20 ml de dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte une solution de 1 g (5,6 mM) de 4-(4-morpholinyl)aniline dans 10 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 1 heure à température ambiante. On ajoute ensuite 1,09 g (5,6 mM) de N-(4-méthoxyphényl)alanine dans 10 ml de dichlorométhane et ensuite 0,78 ml (5,6 mM) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 h puis concentré
sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane / acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). Le produit attendu est obtenu sous forme de cristaux blancs (rendement : 54 %).
F = 202°C.
TABLEAU I
s RW ~ ~Rz N N
EX R, RZ Rs Ra ocH3 CH3 H
o N ~ ~ ~ ~ CH3 H
3 * o N ~ ~ ~ ~ CH3 H
o N ~ ~ ~ ~ oH CH3 H
° N / \ ~ ~ CH3 H
O-CzHs CH3 H
c1 g ° N / \ CH3 H
9 ° N / \ CH3 H
o N ~ ~ ~ ~ F CH3 H
F
11 ~ / \ ~ ~ CH3 H
F
F
12 ~--~ / \ ~ ~ CH3 H
13 ~--~ / \ ~ ~ CH3 H
14 o N / \ CH3 H
° N / \ / \ No2 CH3 H
16 ° N ~ ~ ~ ~ ~2 CH3 H
1 ~ o N ~ ~ ~ ~ s-cH3 CH H
18 ~ ~ ~ ~ ~ o-cH CH3 H
\CH3 19 '--\ ~ ~ ~ ~ CH3 H
20 /--~ ~ ~ ~ ~ CH3 H
O N
21 ~ / \ ~ ~ CH3 H
22 ~ CH3 H
O N ~ ~ ~ ~ OCH3 O
23 ~ CH3 H
OzN
24 ~--~ / \ ~ ~ CH3 H
25 ~---~ / \ ~ ~ CH3 H
F
26 ° N / \ CH3 H
F
N
27 ° N / \ / \ CH3 H
28 ° N / \ ~ ~ CH3 H
s 29 ° N / \ -C2H5 CH3 H
30 ° N / \ -CH2-CH=CH2 CH3 H
31 ° N / \ CH3 H
32 %~ ~ ~ ~ ~ CHs H
O N
33 ~ / \ ocH3 CH3 H
34 ~ ~ ~ CH3 H
35 ~ CH3 H
,:
36 ° N / \ CH3 H
0 N ~ ~ OCH3 O N
39 ° N ~ ~ ~ ~ CH3 CH3 4~ O N ~ ~ ~ ~ OCH3 CH3 CH3 F
41 ~ / ~ CH3 CH3 42 ~ / ~ CH3 CH3 43 ° N / \ ~ ~ CH3 CH3 HO-CHZ N ~ ~ ~ ~ OCH3 CH3 H
45 ° N / \ / \ CH3 OH
46 o-S N ~ ~ ~ ~ CH3 H
47 ~--~ / \ ~ ~ CH3 CH3 48 ~--~ / \ / ~ CH3 OH
49 ~ / \ / \ H H
50 / \ ~ ~ N ° CH3 H
* : chlorhydrate de l'exemple 2 TABLEAU II
Prépl~aroation Structure C Aspect Rdt Mét* ode ~N ~ ~ N 0 XVII 0 107 ~â~é 66 I
~N ~ ~ N O
Poudre XVIII O ~ 98 beige 67 I
Ac VN ~ ~ N Solide X~ O~ 123 beige 53 I
--.~ ~O
O~ ~ Poudre XX ~ / 98 89 XI
NOz jaune O~ ~ Huile XXI ~N ~ ~ NH ~ 97 XII
violette ~N N O ~ Huile O
XXII ~ \ ~ /~ RMN marron 64 I
O clair ~N N O
XXIII O~ ~ ~ ~ Huile 88 I
jaune O
~N N O
O ~ ~ Huile jaune 91 I
O
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Préparation F Rdt Méthode No.. Structure oc Aspect i Poudre $~N ~ i N 81 marron 100 IV
H
XXVI $~N ~ ~ NN > 260 P°udre 30 / jaune ~N N O
p ~ ~ Huile XXVII ~ %'~ RMN jaune 79 I
O
HO~ ~
N O Huile XXVIII ~O RMN marron 59 I
HO
\~N Huil \ e marron 52 I
N~O~Et 'I0 HO
N
XXX I \ 60-70 gomme 84 I
N O~Et O
HO
~I N \ ~ Huile I
noire 7 N O~Et O
HO
l N
XXXII I \ ~ Huile 91 I
noire N O~Et O
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
PrépVo tion Structure C Aspect Rdt Mét* ode H
~~V N I ~ 61 Cristaux 62 I
Blancs N~O~Et O
H
Cristaux ~~1 N ~ 92-94 blancs 57 I
N O~Et O
H
Cristaux XX~~VII N W 90-92 blancs 57 I
N O~Et O
H
XX~~VIII N I ~ 58-60 Cristaux 46 I
beiges N O~Et O
~O
O ~ Solide XXXIX N I ~ 81 marron 76 I
O clair N ~Et O
~O
N \ 60 Solide 72 I
jaune N O~Et O
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Préparation F Rdt Méthode No. Structure oC Aspect o~o ~O
O
~I N I ~ ~ Huile 63 I
jaune N O~Et O
~N \ zH5 Solide XLIII 6~ violet 92 I
N ~ N O~Et H
O
~N ~ ~ Huile 90 ~I
violette N
NHz S
XLV ~N I ~ zH5 ~ Huile ~2 I
N / O~ violette Et O
O
tBu -N
XLVI ~ violette 100 XII
I
N /
NHz O
tBu -N
XLVII ~ Huile 92 I
molette \ ~ 5 N v _N CO
H zCzHs O
Poudre XLVIII I / ~~ \ 146 rose 60 XII
I violacé
N
NHz (*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Préparation F Rdt Méthode No. Structure oC Aspect % ~*~
O
~N \ ~ Huile ~2 I
violette Nv _N COCH
H 22s O
L N I \ 159 Sb~ne 65 XII
O
LI N \ 93 Solide 49 I
O beige N ~ ~ Et O
O
LII N \ ~ Solide 42 I
~/~ collant _N O~Et Ö
O
LIZI N \ ~ Solide 42 I
collant N O~Et O
S~ C
LIV 1N O C02CH3 ~ Huile g IV
brune H3Ç O ~ Poudre LV N-S- ~N ~ ~ NH2 160 rosée ~1 ~I
HsC O
O
H3Ç N-S-N N N Huile I
LVI H3C ~ ~/ ~ ~ C02C2Hs ~ claire 63 C H
2 s (*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Préparation F Rdt Méthode No. Structure oc Aspect % ~*) Poudre LVII H3C02C N ~ / NH2 74 87 XII
violette H
HCOC N ~ ~ N
LVIII 3 2 ~C02C2H5. RMN Huile 52 I
C2Hs H3C~N
~N
LIX ~ N 124 Solide 100 VII
Cl H OH marron O
N /
CH ~ solide 71 Pre I
LX ~ ~ N O~ s beige p H3C_ \' O
~N CH., / ~ 'CH3 N O ~ jaune 60 Prep I
CH3 O' O H3C\
LXII N ~ ~ O O RMN op~ge 17 Prep I
Hs O ~ ~ N O
L~H ~ Huile 57 P
CH3 H3C O jaune C
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation. dont le numéro est indiqué
Préparation Structure F As ect Rdt Méthode No. °C p ~ H3 O
L~ O CH3 9~ Poudre ~ pre I
marron p O~ ~ ~ N CH3 F
Hs N O Huile LXV RMN 66 Prep I
orange O
O /
j,S N ~ / N OJ Gomme LXVI O ~ %~ RMN 40 Prep I
rose O
LXVII O N ~ ~ N O~ ~ Huile g3 Prep I
orange O
LXVIII N ~ ~ N O ~ Huile 66 Prep I
nome O
N~ ~ Huile LXIX ~N \ / N O ~ brune 61 P
L~ N N~ ~ ~ Solide ~5 p .N \ / N O jaune ' O
_ Solide LXXI N N~ N+O 170 jaune 99 Prep XI
O
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Préparation Structure F Aspect Rdt Mét* ode No. C /o Solide LXXII N N~ N+O 135 jaune 92 Prep XI
Ö
\ Cristaux LXXIII ~ / \ ~ blancs 30 Prep IV
S- -N N
\ N
LXXIV I ~O 260 Poudre 90 Prep IV
/ N beige S- -N
\ N~
LXXV I / ~N 196 P~u~e 76 Prep IV
S- -N N
\ Cristaux LXXVI I / ~O 224 marron 78 Prep IV
S- -N N
LXXVII ~ / ~O ~ Cristaux 47 Prep IV
S- -N N jaunes S- -N
LXXVIII ~~~/~\ isolé Prep IV
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
TABLEAU III
S
Ri N~IV~R2 R3 ' O
Ra Ex R~ RZ R3 Ra F Aspect Rdt Méthode °C
Solide 51 ~N ~ \ ~ S ~ CHzCH3 H 164 blanc 27 F
Poudre 52 O~ N ~ ~ ~ S ~ (CHZ)2CH3 H 136 rosée 23 E
218 Poudre 53 D~N~ ~ / ~> CH3 H - grisâtre 75 F
~N 220 188 Poudre 54 ~N ~ ~ ~ j ~> CHZCH3 H - blanche 67 F
~N 190 Poudre 55 VN ~ ~ ~~ ~ ~> (CHZ)ZCH3 OH 264 grisâtre 46 F
~N
Poudre 56 ~ S ~ ~~ ~ ~ CHZCH3 H 222 grisâtre 13 F
Solide 57 Ac ~N ~ ~ ~ ~ CHZCH3 H 128 jaunâtre 63 F
F
O -58 ~ ~ ~ ~ CH3 H 171 Solide 13 E
blanc F
o~ - Poudre 59 ~N~ ~ ~ CHZCH3 H 138 blanche 52 E
F
TABLEAU III (suite) Ex Rl Rz R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
o Solide 60 ~ ~ \ ~ (CHZ)zCH3 H 120 jaune 20 F
F pâle Solide 61 N ~ \ ~ CH3 CH3 1 S8 blanc 60 F
F
F Solide 62 ~N ~ - CH3 H 148 blanc 80 F
1 / \ /
F
F Poudre 63 ~N ~ - CHZCH3 H 131 blanche 43 E
\ /
F
o F Solide 64 ~N ~ - (CHZ)ZCH3 H 148 blanc S 1 F
\ /
F
F Poudre 65 ~N ~ - CHZCH3 H 109 jaune 86 F
1 / \ /
F
F Solide 66 ~N ~ - (CHz)ZCH3 H 13S jaune S6 F
\ / - pâle F Solide 67 N -. CH3 H 122 blanc 64 F
F
F 8S Mousse 68 ~N ~ CHZCH3 H - jaune 6S F
\ / F 90 o~ F Solide 69 ~N ~ (CHZ)ZCH3 H 1S0 jaune 49 F
\ / âle P
o~ Solide 70 ~N ~ \ / cH3 CH3 H 144 blanc 89 F
TABLEAU III (suite) Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
Poudre 71 ~N ~ ~ / CH3 CHZCH3 H 126 blanche 66 F
o Solide 72 ~N ~ \ ~ CH3 (CHZ)zCH3 H 135 jaune 25 E
pâle o~ Poudre 73 ~N ~ \ ~ OCH3 CHZCH3 H 147 blanche 92 F
Solide 74 ~N ' \ ~ OCH3 (CHz)ZCH3 H 138 beige 57 F
clair 75 ~ ' \ ~ CH3 H 131 Solide 89 F
cozCH3 blanc o -76 ~N ' \ ~ CHZCH3 H 138 Poudre 78 F
blanche COzCH3 77 ~N ~ \ ~ (CHz)zCH3 H 107 Solide 30 F
COZCH3 rosé
o 78 ~N ~ \ ~ CH3 CH3 118 Mousse 91 F
1 / co2cH3 rose O
79 ~ ' \ ~ CH3 H 190 Solide 59 F
1 / Co2H beige o 80 ~N \ \ ~ CH2CH3 H 198 Solide 36 F
/ crème o Solide 81 ~N ~ \ ~ (CHZ)zCH3 H 110 vitreux 30 F
jaune TABLEAU III (suite) Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
ÇH3 82 0~ ~ I ~ N CH3 H 200 poudre 86 F
\
202 blanche CH
83 0~ ' / ~ N 3 CHZCH3 H 169 Poudre 86 F
i /N _ 171 blanche CH
84 ~N ' / N (CHz)zCH3 H 138 Poudre 59 F
140 blanche \ H Poudre 85 0~ ~ ~ N CH3 H 158 jaune 67 F
\ / pâle 230 Poudre 86 ~N ~ ~ ~ N CHzCH3 H - beige 71 F
232 clair 228 Poudre 87 ~N ~ ~ \ ~ (CHz)zCH3 H - jaune 58 F
\ / pâle \ N
/ N CH3 CH3 250 Solide 38 F
88 \ / blanc 89 Ho~N ~ I ~ CH3 H 173 Poudre 75 M
blanche i 90 Ho~N ~ I i CZHS H 194 Poudre 47 M
blanche 91 Ho~N ~ I i C3H~ H 80- Mousse 66 M
90 blanche i HO
92 ~N ~ I ~ CH3 H 70 Poudre 65 M
blanche i TABLEAU III (suite) Ex Rl R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
HO' 93 ~lN ~ I ~ CzHS H 97 Cristaux 30 M
F beiges i HO
94 ~N w I ~ C3H~ H 103 Cristaux 54 M
F beiges i HO F
95 ~N ~ ~ CH3 H 100 Mousse 70 M
blanche F
HO F
96 ~N w ~ CzHs H 98 Poudre 52 M
blanche F
HO F
97 ~N ~ ~ C3H~ H 161 Poudre 38 M
blanche F
HO ~ F
9g ~N ~ I i CH3 H 60 Poudre 17 M
blanche F
HO ~ F
99 ~N w ~ / C2H5 H ~ô Poudre 51 M
beige F
HO ~ F
100 ~N ~ I ~ C3H~ H 99 Poudre 47 M
blanche F
HO F
Poudre 101 ~N w ( CH3 H 60 67 M
i blanche i F
HO F
80- Poudre 102 ~N W ~ CZHS H 38 M
i 90 blanche i F
HO F
Poudre 103 ~N ~ ~ C3H~ H 100 61 M
i beige i F
TABLEAU III (suite) Ex R1 R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
HO
OMe Poudre 104 ~N w I CH3 H 90 57 M
I blanche HO
OMe 105 ~N ~ I CZHS H 80- Poudre 29 M
I 90 beige HO
Poudre 106 ~N w I C3H~ H 149 54 M
I blanche HO
107 ~N ~ ~ CH3 H 60 Poudre 69 M
I blanche HO
108 ~N ~ I CzHS H 80- Poudre 41 M
I 93 blanche HO
109 ~N w ~ C3H~ H 163 P°udre 64 M
I beige HO
Poudre 110 ~N w ( CH3 H 152 16 M
I marron COOH
HO
Mousse 111 ~N w ~I CH3 H 105 77 M
I ~coocH blanche HO
Poudre 112 ~N w ~I CzHs H 104 11 M
I ~cooCH beige HO
Cristaux 113 ~N w ~I C3H~ H 80 37 M
I ~cooCH beiges TABLEAU III (suite) Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
HO
114 ~N \ \ N CH3 H 130- Poudre 44 M
~ N 140 blanche HO
115 ~N \ \ Nv CzHs H 120- Poudre 16 M
~ N 130 blanche HO
116 ~N \ \ N~ C3H~ H 154 Poudre 11 M
/ ~ N blanche HO CH
117 ~N \ ~ N'N CH3 H 130 Poudre 21 M
blanche HO \
118 ~N ~ ~ CH3 H 192- Cristaux 70 F
I 194 blancs HO \
119 ~" w ~ / CzHS H ~8 Cristaux 66 F
blancs HO~
120 I~~// 1 ~ C H H 120- Cristaux 55 F
/ 3 ' 122 blancs I i HO~
121 w CH H 168- Cristaux 46 F
F 3 170 blancs HO \
122 ~N w ~ , CZHS H ï g Cristaux 53 F
F blancs i HO~
123 w C H H 116- Cristaux 51 F
F 3 ' 118 blancs HO~ F
124 CH H 168- Cristaux 46 F
I ~ 3 170 blancs F
TABLEAU III (suite) Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
HO F
125 ~N \ ~ C H H 146- Cristaux 52 F
z s 148 blancs F
HO F CIlSiâüX
126 /~N \ ~ C3H~ H 110- faune 57 F
112 pale F
HO \
127 ~N \ I ~ CH3 H 162- Cristaux 44 F
164 blancs F
F
HO \
128 /~N \ I / CzHs H 110- Cristaux 46 F
112 beiges F
HO \ F
129 ~N \ I i C3H~ H 112- Cristaux 23 F
114 blancs F
F -HO
130 ~N \ ~ ~ CH3 H 166- Cristaux 37 F
168 blancs i F
F
HO
131 ~N ~ ~ ~ CzHS H 140- Cristaux 63 F
142 blancs F
F
HO Cristaux 132 /~N \ ~ C3H7 H 130- Jaune 40 F
i 132 i pâle F
HO OMe 133 /~N \ ~ CH H 182- Cristaux 81 F
184 blancs HO OMe 134 /~N \ ~ C H H 130- Cristaux 66 F
z s 132 blancs HO OMe 135 ~N \ ~ \ C3H~ H 90- Cristaux 44 F
92 blancs TABLEAU III (suite) Ex Rl R2 R3 R4 ~ Aspect Rdt Méthode °C
HO ~ CH3 136 /~" ~ ~ CH3 H 160- Cristaux 78 F
162 blancs HO ~ CH3 137 /~N ~ I CzHs H 164- Cristaux 57 F
166 blancs i HO ~ CH3 138 /~N ~ ~ C3H~ H 134- Cristaux 49 F
136 blancs HO
139 /~" w ~ \ CH3 H 134- Cristaux 20 F
136 beiges COOH
HO
140 ~" w ~~ CZHS H 118- Cristaux 16 F
I ~cooH 120 beiges HO
141 ~" ~ ~~ C3H~ H 140- Cristaux 5 F
I ~cooH 142 beiges HO
142 ~" w I ~ CH3 H 106 Cristaux 50 F
coocH3 blancs HO
143 ~" w ~~ C H H 138- Cristaux g0 F
I ~coocH 2 5 140 blancs HO
144 ~" ~ ~~ C H H 7~ Cristaux 44 F
I ~coocH 3 ' 72 beiges HO
145 ~" w ~ N CH H 168- Cristaux 41 F
170 blancs i 146 Ho~" ~ ~ N C H H 134- Cristaux 55 F
i s 136 blancs i H
147 Ho~" \ ~ N~ C H H 134- Cristaux 34 F
' 136 jaunes TABLEAU III (suite) Ex Rl R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
148 Ho~" \ ~ N~ CH H 232- Cristaux 16 F
234 roses 149 Ho~" w \ N~ C H H 102- Cristaux 11 E
z s 104 beiges 150 \JiN \ ~ CZHS H 199 Solide 50 F
beige 151 \!iN \ I C3H~ H 52 Solide 41 F
/ amorphe O
152 \!iN \ ~ CzHS H 170- Solide 49 F
F 190 beige 153 \IiN ~ I C3H~ H 4g Solide 44 F
F amorphe o F
154 ~N ~ \ CzHs H 174 Solide 41 F
beige F
O F
155 \!iN w \ C3H~ H 47 Solide 48 F
amorphe ~ F
O F
156 "' N ~ ~ \ C H H Solide ~ z s 188 beige 48 F
F
O F
157 \liN w ~ C3H~ H 55 Solide 72 F
i amorphe i F
O
\ OMe 158 ~N ~ ~ C3H~ H 45 Solide 25 F
amorphe TABLEAU III (suite) Ex RI R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
159 ~N ~ ~ CzHS H 126- Solide 39 F
142 beige 160 ~N ~ ~ C3H, H 53 Solide 54 F
amorphe ~I Solide 161 ~N w ~ , C3H~ H 59 32 F
I ~cooH amorphe CzHS H 110- Solide 37 F
162 ~" w , 128 I ~coocH blanc O
163 ~N w ~ , C3H~ H 60 Solide 58 F
I ~cooCH amorphe 164 H~~/N / \ ~ , CHzCH3 H 145 malrron 9 F
Chlorh drate Solide 165 ~N ~ ~ / CZHS H 155 blanc 81 F
~o ° ~ Solide 166 ~N I \ ~ ~ C3H~ H 157 blanc 90 F
~o CH3 H 176 Solide 76 F
167 ~N F beige <' o Solide 168 °~N \ I ~ F CZHS H 146 beige 66 F
I
~o 169 °~N \ I ~ C3H~ H 140 Solide 61 F
beige TABLEAU III (suite) Ex Rl Rz R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
F
170 °~ I ~ ~ ~ CH3 H 125 Solide 58 F
" F beige o F
Solide 171 °~N I \ ~ ~ CZHS H 167 marron 75 F
F
Clair F
° Solide 172 ~N I \ I ~ C3H~ H 157 jaune 25 F
F pâle F
173 °~N \ ~ ~ CH3 H 176 Solide 72 F
beige i F
° F
° ~ Solide 174 ~N ~ I ~ CZHS H 141 42 F
jaune F
F
O
Solide 175 ~N \ ~ ~ C3H~ H 167 jaune 71 F
pâle F
° ~ OMe Solide 176 ~N ~ / CH3 H 192 jaune 90 F
pâle ° ~ OMe Solide 177 ~N I / CZHS H 114 jaune 65 F
I , pâle ° ~ OMe Solide 178 ~N \ ~ / C3H~ H 107 blanc 50 F
Solide 179 ~N \ ~ / CH3 H 164 jaune 76 F
pâle TABLEAU III (suite) Ex Rl R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
° ~H3 Solide 180 ~N \ ~ / CZHS H 188 jaune 88 F
I , pâle o CHa Solide 181 ~N ~ / C3H~ H 170 blanc 82 F
I \
~o \ Solide 182 o~N ~ ~ , CH3 H 98 98 F
COOCH3 orange \ Solide 183 ~N \ ~ ~ CZHS H 146 marron 81 F
COOCH3 Clair ~o ° \ Solide 184 ~N ~ I ~ Co H C3H' H 144 beige 12 F
o ~i 185 ~N \ I \ N~N C3H~ H 250 blance 22 F
I~ i ~o \ F
° Solide 186 ~N ~ I i CH3 H 170 marron 61 F
( , ~ clair o \ F
° Solide 187 ~N ~ I ~ CZHS H 147 beige 51 F
I , ~ marron o \ F
188 ~N \ I ~ C3H~ H 167 blance 87 F
I
\
189 ~N w ~ CzHs H 171 Poudre 43 F
I blanche / F
TABLEAU III (suite) Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
190 ~" ~ ~ CzHs H 147 Poudre 54 F
blanche N / ~ F
ceu 110 Solide 191 ~~ ~ , CzHS H - vitreux 60 F
F 124 b~
Poudre 192 ~ ~ " ' ~ ~ , F CzHs H 188 rosée 85 F
N /
193 ~" w ~ ~ CzHS H - Poudre 10 F
~ ~ 110 verdâtre F
194 ~" w I i CZHS H 125 Solide 49 F
beige F
F
195 ~" w I i C3H~ H 4g Solide 52 F
amorphe i ° co cH Solide 196 ~" w ~ ~ Z ' CzHS H 120 vineux 57 F
~ i jaunâtre 197 Hc _~_ n ~ CzHs H 188 blanche 67 F
3 N i ~" ~ ~ ~ F
i O
_ ~ Poudre 198 /~ ~ CZHS H 128 51 F
H3COzC~N ~ ~ i F jaune ~/S 190 199 ~ ~ ~N ~ w CzHs H - veordâtre 7 F
CzHS H 220- Cristaux 80 F
~N
200 I w 221 beiges F
201 ~ ~ ~ \ C H H 202- Poudre 66 F
z s 203 beige TABLEAU III (suite) Ex Rl Rz R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
105 Poudre 202 ~N ~ I ~ CHZCH3 H blanche 56 F
~ nneo 203 ~N I \ CH C H H 166 Solide 2 HZC 3 blanc 81 F
/ F
O
204 ~N ~ I , CHZCHZCH3 H 174 Solide 68 F
I ~ H3c blanc Poudre 205 ~N ~ I , CHZCHZCH3 H 105 jaune 92 F
Me0 pâle o~
~ - Cristaux 206 v N I \ F I / CH3 CH3 228 beiges 62 F
Poudre 207 ~N ~ ~ CHZCH3 H 141- beige 57 F
F rosée Poudre 208 ~N ~ ~ / CHZCHZCH3 H 148 beige 79 F
I
F rosée TABLEAU III (suite) xempl R1 R2 R3 R4 F Rdt Méthode 209 , ~ CH3 H 140 10 A
N
c 210 ~ ~ I CH3 H 213 63 E
211 ~ ~ ~ CH2 192 13 E
~N
212 ~ ~ ~ CH3 HO 148 30 Ex 45 o~
N
213 ~ ~ ~ I CH3 H 234 100 SEL
HBr N
214 ~ ~ CH3 H 130 92 SEL
Ms o~
N
215 ~ ~ ~ ' CH3 H 160 50 SEL
Sulf TABLEAU III (suite) ~N~ \
N /
216 ~ ~ CH3 H 177 94 HC1 217 I \ ~ CH3 H 196 72 F
~o N
218 1 / ~ ~ CH3 H 192 g 1 SEL
HCl o~
N /
219 ~ ' 1 \ ~ CH3 H 252 56 E
CHIRAL
O
220 , ~N / \ ~ CH3 H 130 34 E
a N
O
221 ~ ~ ~ CH3 H 270 12 A
a 222 \ ~ ~ CH3 H 210 43 E
TABLEAU III (suite) o l o /
N / ~ o 223 ~ ~ ~ \ ~ CH3 H 213 38 E
o' o~ o N / O
224 ~ ~ ~ ' N~ CH3 H 224 80 E
~N /
225 v ~ \ ~ CH3 H 202 78 E
w o~ °"
l 'N / i 226 ~ ~ ~ \ ~ CH3 H 22 E
0 ô
'N / i 227 ~ \ ~ \ ~ CH3 H 112 30 E
H
228 ~N / ~ ~ o%S~o CH3 H 220 60 Ex 16+
F F
O F
N /
229 ~ ~ / ~ CH3 H 110 55 E
TABLEAU III (suite) 'N
230 v \ ~ CH3 H 136 25 E
N O
231 ~N / ~ ~ ~ '~S~ CH3 H 260 60 Ex 16+
° ~ RS02C1 232 ~--~ ~ ~ ~ CH3 H 150 39 E
233 ~--~ ~ ~ ~ CH3 H 178 63 E
o~
234 ~N ~ ~ CH3 H 112 40 E
o~
Q N
235 ~ ~ / \ ~ o CH3 H 167 23 E
F F
N ~ ~F
i 236 ~ / ° CH3 H 164 38 E
TABLEAU III (suite) F F
F
237 ~N ~ ~ CH3 H 206 80 E
1 ~ \ ~ F
F F
i ~N ~ \
238 ~ / o~ CH3 H 140 42 E
Ho 239 N \ ~ CH3 H 90 25 A
1, o~ ~ ô
240 ~ 1 / ~ CH3 H 147 62 E
Q F
N / / F
241 ~ ' 1 \ ~ F CH3 H 177 86 E
242 ~N ~ 1 \ ' CH3 H 240 35 A
o l ~o I N / I \
243 ~/ ' 1 ~ CH3 H 203 20 A
TABLEAU III (suite) N ~ ~O
244 ~ / NH CH3 H 93 92 E
Nhlz N
245 ~ ~ / ~ CH3 H 223 75 2'l'Fa o' 1 'N
246 ~ ~ / ° CH3 H N 68 E
o~
N
247 ~ ~ / CH3 H N 67 A
248 ~ / ~ CH3 H 260 30 A
/
F
N , ~ I
249 ~ / CH3 H 148 23 A
F
TABLEAU III (suite) F
F
_ i ~" \ /
250 ~ / CH3 H 154 40 A
F
F
N~
N
251 ~ 1 / ~ CH3 H 158 30 A
N ~ I'F
252 ~ / F F CH3 H 136 15 S
o~
.N i 253 ~ ~ / ~ CH3 H 148 40 A
N
254 ~ \ ' CH3 H 156 16 E
~ ô
255 ~ / \ ~ CH3 H 170 47 E
256 ~ / ~ o CH3 H 53 A
TABLEAU III (suite) oH
o~
N H S
57 ~ ~ / H3 1 o~
N H S
58 ~ ~ / ~ H3 0 .N
259 ~ ~ / CH3 H 13490 M
260 ~N ~ / ~ CH3 H 12068 M
F
O~ I
~ / O
261 _N ~ CH3 H 16377 A
~/ ~ /
~
O~ F I
w i O
262 .N ~ CH3 CH316149 M
~ ~ /
~
o' p N H M
63 ~ ~ / H3 4 o' o~
N H M
64 ~ ~ / H3 2 TABLEAU III (suite) a O N
265 ~ ~ / \ CH3 H 110 73 M
a o~
N
266 ~ ~ / CH3 H 91 68 M
W
N ~ CH
267 ~ / ~ CH3 H 70 S
ai 268 U ~ ~ ~ CH3 H 104 52 SEL
2TFa 269 ~--~ ~ ~ o o CH3 H 24 A
aim 270 O N / ~ I CH3 CH3 216 57 E
CHIRAL
i O
271 \ ,N ~ ~ F CH3 CH3 200 77 E
TABLEAU III (suite) ~/ N \
272 ~ / CH3 H 190 77 M
a .N
273 ~ ~ / ~ ~ °~ CH3 H 208 94 M
N
O
N
274 ~ ~ / ~ CH3 H 244 84 M
275 °~---~N ~ ~ CH3 H 200 80 A
o _ ~i 276 ~ ~ ~ CH3 H 50 S
ai 277 ~--~ ~ ~ ~~~ CH3 H 123 25 S
278 ~--~ ~ ~ o CH3 H 161 58 M
TABLEAU III (suite) 279 ~--~ ~ ~ CH3 H 140 80 M
~N ~ \ I
280 ~ / CH3 H 193 78 M
281 ~ / \ 1 CH3 H 172 92 M
I ov 282 1 ~ C2H5 H 96 50 E
o~
N
283 ~ 1 \ 1 C2H5 H 194 57 E
o l ~o 'N
284 ~ \ 1 X\iNJ CH3 H 70 61 E
~o N
285 ' 1 °~ CH3 H 92 E
TABLEAU III (suite) o I
~N
286 ~ / CH3 H 84 83 M
O \ / iN
N
287 ~ ~ / \ ~ CH3 H 254 88 M
o l 'N ~ /
288 ~/ ~ / ~ ~ CH3 H 148 83 M
o' ~N ~ I \ o 289 \ ~ ~ CH3 H 154 80 E
/
~N ~
290 v ~ ~ CH3 H 183 46 E
o' ~N ~ ~ \
291 ~ CH3 H 90 69 E
o~
o, ~N ~ /
292 ~ ~ CH3 H 140 18 E
TABLEAU III (suite) HIC1.~N \ \
o 293 11\\//I ~ ~ CH3 H 92 57 M
ai o~
N
294 ~ ~ / CH3 H 12 S
a~
o~ _ N
295 ~ ~ / CH3 H 15 S
o' N \ i F
296 ~ / ~ ~ CH3 H 211 73 A
J
297 ~N \ / ~ I CH3 H 140 44 A
w 298 ~N ~ ~ ~ ° CH3 H 260 86 E
w a~
~N
299 v \ ~ ~ ~ °H CH3 H 242 80 E
TABLEAU III (suite) o~
300 ~--~ \ ~ CH3 H 105 71 M
301 VN \ / °~ CH3 H 90 A
~N ~
302 N o CH3 H 68 E
H
303 ~ 1 ~ ~ CH3 H 203 54 S
o~
N
304 ~ / ~ ~N~ CH3 H 180 73 SEL
2TFa HO~
\1~' 1N
305 ~ CH3 H 190 75 M
N
TABLEAU III (suite) /N
307 \ / 2HC1 o~
1 'N
308 ~ ~ / / CH3 H 90 64 M
o a N ~ O\
309 ~ / ~ ~ CH3 H 180 29 A
a o\
N
310 , ~ CH3 H 173 12 E
\/
311 ~ / CH3 H 183 71 M
1 'N
312 ~ ~ / CH3 H 58 M
F
\
313 o CH3 CH3 190 21 M
TABLEAU III (suite) o~
N N
314 / ~ ~~ CH3 H 32 A
~N
315 / ~ /~ CH3 H 76 A
o~ _ N
316 \ ~ ~ CH3 H 208 72 E
o~
317 N \ ~ ~ ~ CH3 H 214 58 E
N ~ O
318 ~ ~ / CH3 H 170 68 M
N
O
~N
319 ~ / CH3 H 95 62 M
0' 0 ~N \ / S~~
320 v ~ / ~ ~ ~o CH3 H 195 75 M
TABLEAU III (suite) F F
O
N ~ / O
F
~I
322 ~ / ~ CH3 H 145 50 A
F
O
N ~ ~t'-H
l 'N \ O
324 ~/ I / ~ S CH3 H 88 23 M
o l o ~N
325 ~ / ~ o\ CH3 H 6 E
V
326 ~--J ~ ~ ~ ~ F CH3 CH3 188 63 M
N
327 U ~ ~ ~ ~ CH3 CH3 183 66 M
TABLEAU III (suite) o~ ~ o N
\ I H CH3 CH3 290 32 M
o~ o ~N /
329 ~ \ I HO CH3 240 10 Ex 45 ~s ~N i 330 ' 1 ~ CH3 CH3 204 73 M
~N i 331 '' \ ~ °~ CH3 CH3 260 80 M
/ ° x 1 +dmso 332 ~N ~ ~ ~ CH2 224 9 reflux + air 8h I ~
N
333 N ~ ~ CH3 H 180 44 M
334 ~ ~ ~ ~ ~ CH3 H 168 83 M
TABLEAU III (suite) 335 \--~ \ / \ / ° CH3 CH3 178 40 M
U \
336 ~ \ ~ \ / \ CH3 H 191 74 M
F
337 \--J \ / F CH3 CH3 170 51 M
\ /
F
338 N I \ ~ ~ CH3 H 140 82 M
w /N
N
N
/
/N
N
N
340 ~ I ~ I CH3 H 221 80 M
\ N
TABLEAU III (suite) ° H
N ~ / I Nv 341 ~ ~ ~ N CH3 CH3 170 14 A
o~
-\
342 ~ N / I ~ ~ CH3 CH3 260 13 S
i / o~
~N
343 ~ CH3 H 158 59 M
F
344 ~--~ ~ ~ C2H5 H 161 12 M
N/
~N w ~ \
345 , / i N CH3 CH3 228 50 A
~N ~ ~ N
346 ~ / H ° CH3 CH3 174 17 A
°1 ' ' l ~ HN
~N ~ N
347 ~ / N% CH3 CH3 260 81 A
TABLEAU III (suite) N
N
348 ~ / \ ~ CH3 H 85 79 M
' N
F
N
349 ~ ~ ~ ~ CH3 H 150 45 M
N
O
C~-N~
350 N N \ / CH3 H 217 76 M
~N
F
N N
351 ~N \ ~ \ ~ CH3 H 196 75 M
i 352 ~N ~ ~ ~ C3H H 90 79 M
F
353 ~N ~ / ' / C3H7 H 90 93 M
N -N
354 N N ~ ~ ~ ~ CH3 H 241 66 M
TABLEAU III (suite) I
355 N~N ~ ~ ~ CH3 H 192 54 M
F
356 ~--~ ~ ~ C3H H 60 52 M
357 ~--~ ~ ~ ~ ~ C3H H 179 46 M
F
358 U ~ ~ HO CH3 100 44 Ex 45 ~N / /
360 / \ ~ ~ ~--~ C2H5 H 189 64 A
~ 0 N
361 ~ ' 1 ~ ' NH CH3 CH3 172 14 M
TABLEAU III (suite) o~
N ~ I / N\
362 ~ I CH3 CH3 158 12 M
N \ \
363 ~ / o~ CH3 CH3 260 100 A
F
364 ~--~ ~ ~ / ~ CH3 H 150 78 F
365 ~--~ ~ ~ ~ CH3 H 186 SO M
F
366 ~--~ ~ ~ ~ CH3 H 88 98 F
F
F
367 SAN ~ ~ \ I CH3 H 176 70 F
F
O O
368 S~--JN ~ ~ ~ CH3 H 98 87 F
TABLEAU III (suite) I o 369 ~--~ ~ ~ \ CH3 H 250 93 F
ai 370 HO-C N ~ / ~ ~ CH3 H 60 69 M
HO F
N \
371 ~ CH3 H 60 67 M
F
F
F
372 ~ ~ ~ CH3 H 60 17 M
F
'N \ /
373 ~ ~ / ~ ~ CH3 H 70 65 M
ai N ~ _ 374 I / \ / CH3 H 258 83 A
~N
375 \ ~ ~ CH3 H 176 74 A
TABLEAU III (suite) F
~N
376 ~ / ~ ~ CH3 H 150 98 A
F
F
377 N ~ \ ~ ~ F CH3 H 156 37 A
F
N
37g I / ~ ~ CH3 H 144 38 A
o /
N
379 ~ / \ / CH3 H 88 A
F _ 380 / \ ~ ~ U C2H5 H 182 71 F
Les composés non cristallisés figurant dans les tableaux précédents ont été
caractérisés par leur spectre RMN proton dont les valeurs (glissement chimique , forme et intensité du signal) sont reportées ci-après PRÉPARATION XXI
RMN IH (DMSO d6, 300 MHz) : 1,86 (m, 2H) ; 3,39 (m, 4H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,66 (m, 2H) 4,30 (s, 2H) ; 6,50 (m, 4H).
PRÉPARATION XXII
RMN'H (DMSO d6, 250 MHz) : 1,15 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 1,86 (m, 2H) ; 3,41 (m, 4H) ;
3,55 (m, 2H) ; 3,67 (m, 2H) ; 3,91 (m, 1 H) ; 4,06 (q, 2H) ; 5,16 (d, 1 H) ;
6,47 (m, 2H) ;
6,56 (m, 2H).
PRÉPARATION XXIII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,00 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 2,00 (m, 2H) ;
3,51 (m, 4H) ; 3,70 (m, 3H) ; 3,79 (m, 2H) ; 3,89 (m, 1H) ; 4,18 (q, 2H) ;
6,61 (m, 4H).
PRÉPARATION XXIV
RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz) : 0,89 (t, 3H) ; 1,14 (t, 3H) ; 1,40 (m, 2H) ; 1,66 (m, 2H) ;
1,87 (m, 2H) ; 3,40 (m, 4H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,66 (m, 2H) ; 3,82 (m, 1H) ;
4,06 (q, 2H) ;
5,13 (d, 1 H) ; 6,48 (m, 2H) ; 6,55 (m, 2H).
PRÉPARATION XXVII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,22 (t, 3H) ; 1,45 (s, 6H) ; 2,00 (m, 2H) ; 3,53 (m, 4H) ;
3,68 (m, 3H) ; 3,80 (m, 2H) ; 4,15 (q, 2H) ; 6,58 (m, 2H) ; 6,70 (m, 2H).
PRÉPARATION XXVIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,00 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,80 (m, 2H) ; 2,61 (t, 2H); 2,68 (m, 4H) ; 3,07 (m, 4H); 3,66 (t, 2H); 3,92 (m, 2H); 4,17 (q, 2H); 6,60 (m, 2H); 6,82 (m, 2H).
PRÉPARATION XXXI
RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz) : 0,94 (t, 3H); 1,14 (t, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,73 (m, 4H);
2,59 (m, 2H); 3,24 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 4,40 (q, 2H); 4,60 (s, 1H); 5,37 (d, 1 H); 6,49 (d, 2H); 6,71 (d, 2H).
PRÉPARATION XXXII
RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz) : 0,89 (t, 3H); 1,16 (t, 3H); 1,43 (m, 4H); 1,69 (m, 4H);
2,54 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 4,37 (q, 2H); 4,60 (s, 1H); 5,37 (d, 1 H); 6,46 (d, 2H); 6,71 (d, 2H).
PRÉPARATION XLI
RMN 1H (DMSO d6, 250 MHz) 0,89 (t, 3H) ; 1,17 (t,3H) ; 1,39 (m, 2H) ; 1,59 (m, 6H) ;
3,00 (t, 4H) ; 3,82 (m, SH) ; 4,06 (q, 2H); 7,40 (d, 1H); 6,47 (d, 2H); 6,74 (d, 2H).
PRÉPARATION XLIV
2o RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 2,67 (m, 4H) ; 3,27 (s, 2H) ; 3,77 (m, 4H) ; 6,54 (d, 1H) ;
6,98 (dd, 1 H) ; 7,78 (d, 1 H).
PRÉPARATION XLV
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,01 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H) ; 1,82 (m, 2H) ; 2,68 (m, 4H) ;
3,76 (m, 5H) ; 3,86 (m, 1H) ; 4,18 (m, 2H) ; 6,55 (d, 1H) ; 6,95 (dd, 1H) ;
7,73 (d, 1H).
PRÉPARATION XLVI
RMN'H (CDC13, 300 MHz) : 1,23 (m, 9H) ; 1,96 (m, 2H) ; 3,46 (m, 2H) ; 3,60 (m, 2H) ;
3,76 (m, 4H) ; 6,42 (d, 1 H) ; 6,97 (dd, 1 H) ; 7,73 (d, 2H).
PRÉPARATION XLVII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,01 (t, 3H) ; 1,22 (s, 9H) ; 1,27 (t, 3H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1,96 (m, 2H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,60 (m, 3H) ; 3,80 (m, 4H) ; 4,17 (m, 2H) ; 6,44 (d, 1H) ; 6,95 (dd, 1 H) ; 7,68 (d, 1 H).
PRÉPARATION XLVIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,00 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H) ; 1,81 à 1,95 (m, 6H) ;
2,91 (m, 2H) ; 3,43 (m, 1H) ; 3,73 (m, 1H) ; 3,88 (m, 1H) ; 4,16 (m, 4H) ; 6,64 (d, 1H) ; 6,96 (dd, 1H) ; 7,45 à 7,59 (m, 3H) ; 7,74 (d, 1H) ; 7,96 (m, 2H).
PRÉPARATION LIV
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 3,89 (s, 3H) ; 6,17 (d, 1H) ; 7,14 (d, 1H).
1o PRÉPARATION LVI
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,0 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,82 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; 3,07 (m, 4H) ; 3,39 (m, 4H) ; 3,94 (m, 2H) ; 4,17 (q, 2H) ; 6,60 (d, 2H) ; 6,82 (d, 2H).
PRÉPARATION LVIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,0 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,73 à 2,01 (m, 6H) ;
2,40 (m, 1H) 2,67 (m, 2H) ; 3,42 (m, 2H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,93 (m, 2H) ; 4,17 (q, 2H) ;
6,59 (d, 2H) ;
6,85 (m, 2H).
PRÉPARATION LX
RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : 1,24 (t, 3H) ; 1,44 (d, 3H) ; 1,52 (m, 2I~ ; 1,70 (m, 4H) ;
2,98 (m, 4H) ; 4,05 (q, 1 H) ; 4,15 (q, 2H) ; 6,58 (d, 2H) ; 6,86 (d, 2H).
PRÉPARATION LXI
RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : 1,20 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 3,82 (rn, 2H) ; 3,96 (m, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 4,11 (q, 2H) ; 4,54 (q, 1H) ; 6,71 (d, 2H).
PRÉPARATION LXII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,27 (t, 3H) ; 1,45 (d, 3H) ; 2,56 (t, 4H) ; 3,42 (t, 4H) ; 4,08 (q, 1 H) ; 4,20 (q, 2H) ; 6,62 (d, 2H) ; 6,89 (d, 2H).
PRÉPARATION LXIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,23 (d, 6H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,44 (d, 3H) ; 2,32 (d, 2H) ; 3,25 (d, 2H) ; 3,82 (m, 2H) ; 4,08 (q, 1H) ; 4,16 (q, 2H) ; 6,61 (d, 2H) ; 6,85 (d, 2H).
PRÉPARATION LXV
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,01 (t, 3H) ; 1,28 (t, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 3,98 (m, 1H) ;
4,21 (q, 2H) ; 6,37 (m, 3H) ; 7,08 (q, 1H).
PRÉPARATION LXVI
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,26 (t, 3H) ; 1,46 (d, 3H) ; 3,13 (m, 4H) ; 3,62 (m, 4H) ;
4,07 (q, 1H) ; 4,21 (q, 2H) ; 6,59 (d, 2H) ; 6,82 (d, 2H).
PRÉPARATION LXVII
RMN'H (CDC13, 300 MHz) : 1,17 (t, 3H) ; 1,30 (d, 6H) ; 1,49 (s, 6H) ; 2,34 (m, 2H) ; 3,28 (d, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 4,14 (q, 2H) ; 6,64 (d, 2H) ; 6,77 (d, 2H).
PRÉPARATION LXVIII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,28 (t, 3H) ; 1,44 (d, 3H) ; 1,53 (m, 4H) ; 1,81 (m, 4H) ;
3,41 (m, 4H) ; 4,17 (m, 3H) ; 6,53 (m, 4H).
PRÉPARATION LXIX
RMN 1H (DMSO d6, 250 MHz) : 1,13 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 1,93 (m, 2H) ; 3,28 (t, 4H) ;
3,45 (t, 4H) ; 3,77 (m, 2H) ; 3,90 (m, 1H) ; 4,05 (q, 2H) ; 5,15 (d, 1H) ;
6,52 (m, 6H) ; 7,43 (m, 1 H) ; 8,03 (m, 1 H).
PRÉPARATION LXX
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,23 (t, 3H) ; 1,43 (d, 3H) ; 2,06 (q, 2H) ; 3,43 (t, 2H) ; 3,56 (t, 2H) ; 3,67 (t, 2H) ; 3,98 (m, 3H) ; 4,16 (q, 2H) ; 6,44 (t, 1H) ; 6,62 (q, 4H) ; 8,17 (d, 2H).
PRÉPARATION LXXIII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz): 6,56 (m, 1 H) ; 7,10 (d, 1 H) ; 7,28 (m, 1 H) ; 7,38 (d, 1 H);
7,55 (d, 1H); 8,27 (s, 1H).
PRÉPARATION LXXVII
RMN'H (DMSO d6, 250 MHz) : 3,11 (s, 3H) ; 3,57 (s, 2H) ; 7,02 (d, 1H) ; 7,37 (m, 2H).
io EXEMPLE 226 RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,51 (d, 3H) ; 3,22 (s, 4H) ; 3,86 (s, 4H) ; 4,58 (q, 1H) ; 5,41 (s, 1 H) ; 6,90 (m, 4H) ; 7,32 (m, 4H).
° N / \ / \ No2 CH3 H
16 ° N ~ ~ ~ ~ ~2 CH3 H
1 ~ o N ~ ~ ~ ~ s-cH3 CH H
18 ~ ~ ~ ~ ~ o-cH CH3 H
\CH3 19 '--\ ~ ~ ~ ~ CH3 H
20 /--~ ~ ~ ~ ~ CH3 H
O N
21 ~ / \ ~ ~ CH3 H
22 ~ CH3 H
O N ~ ~ ~ ~ OCH3 O
23 ~ CH3 H
OzN
24 ~--~ / \ ~ ~ CH3 H
25 ~---~ / \ ~ ~ CH3 H
F
26 ° N / \ CH3 H
F
N
27 ° N / \ / \ CH3 H
28 ° N / \ ~ ~ CH3 H
s 29 ° N / \ -C2H5 CH3 H
30 ° N / \ -CH2-CH=CH2 CH3 H
31 ° N / \ CH3 H
32 %~ ~ ~ ~ ~ CHs H
O N
33 ~ / \ ocH3 CH3 H
34 ~ ~ ~ CH3 H
35 ~ CH3 H
,:
36 ° N / \ CH3 H
0 N ~ ~ OCH3 O N
39 ° N ~ ~ ~ ~ CH3 CH3 4~ O N ~ ~ ~ ~ OCH3 CH3 CH3 F
41 ~ / ~ CH3 CH3 42 ~ / ~ CH3 CH3 43 ° N / \ ~ ~ CH3 CH3 HO-CHZ N ~ ~ ~ ~ OCH3 CH3 H
45 ° N / \ / \ CH3 OH
46 o-S N ~ ~ ~ ~ CH3 H
47 ~--~ / \ ~ ~ CH3 CH3 48 ~--~ / \ / ~ CH3 OH
49 ~ / \ / \ H H
50 / \ ~ ~ N ° CH3 H
* : chlorhydrate de l'exemple 2 TABLEAU II
Prépl~aroation Structure C Aspect Rdt Mét* ode ~N ~ ~ N 0 XVII 0 107 ~â~é 66 I
~N ~ ~ N O
Poudre XVIII O ~ 98 beige 67 I
Ac VN ~ ~ N Solide X~ O~ 123 beige 53 I
--.~ ~O
O~ ~ Poudre XX ~ / 98 89 XI
NOz jaune O~ ~ Huile XXI ~N ~ ~ NH ~ 97 XII
violette ~N N O ~ Huile O
XXII ~ \ ~ /~ RMN marron 64 I
O clair ~N N O
XXIII O~ ~ ~ ~ Huile 88 I
jaune O
~N N O
O ~ ~ Huile jaune 91 I
O
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Préparation F Rdt Méthode No.. Structure oc Aspect i Poudre $~N ~ i N 81 marron 100 IV
H
XXVI $~N ~ ~ NN > 260 P°udre 30 / jaune ~N N O
p ~ ~ Huile XXVII ~ %'~ RMN jaune 79 I
O
HO~ ~
N O Huile XXVIII ~O RMN marron 59 I
HO
\~N Huil \ e marron 52 I
N~O~Et 'I0 HO
N
XXX I \ 60-70 gomme 84 I
N O~Et O
HO
~I N \ ~ Huile I
noire 7 N O~Et O
HO
l N
XXXII I \ ~ Huile 91 I
noire N O~Et O
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
PrépVo tion Structure C Aspect Rdt Mét* ode H
~~V N I ~ 61 Cristaux 62 I
Blancs N~O~Et O
H
Cristaux ~~1 N ~ 92-94 blancs 57 I
N O~Et O
H
Cristaux XX~~VII N W 90-92 blancs 57 I
N O~Et O
H
XX~~VIII N I ~ 58-60 Cristaux 46 I
beiges N O~Et O
~O
O ~ Solide XXXIX N I ~ 81 marron 76 I
O clair N ~Et O
~O
N \ 60 Solide 72 I
jaune N O~Et O
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Préparation F Rdt Méthode No. Structure oC Aspect o~o ~O
O
~I N I ~ ~ Huile 63 I
jaune N O~Et O
~N \ zH5 Solide XLIII 6~ violet 92 I
N ~ N O~Et H
O
~N ~ ~ Huile 90 ~I
violette N
NHz S
XLV ~N I ~ zH5 ~ Huile ~2 I
N / O~ violette Et O
O
tBu -N
XLVI ~ violette 100 XII
I
N /
NHz O
tBu -N
XLVII ~ Huile 92 I
molette \ ~ 5 N v _N CO
H zCzHs O
Poudre XLVIII I / ~~ \ 146 rose 60 XII
I violacé
N
NHz (*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Préparation F Rdt Méthode No. Structure oC Aspect % ~*~
O
~N \ ~ Huile ~2 I
violette Nv _N COCH
H 22s O
L N I \ 159 Sb~ne 65 XII
O
LI N \ 93 Solide 49 I
O beige N ~ ~ Et O
O
LII N \ ~ Solide 42 I
~/~ collant _N O~Et Ö
O
LIZI N \ ~ Solide 42 I
collant N O~Et O
S~ C
LIV 1N O C02CH3 ~ Huile g IV
brune H3Ç O ~ Poudre LV N-S- ~N ~ ~ NH2 160 rosée ~1 ~I
HsC O
O
H3Ç N-S-N N N Huile I
LVI H3C ~ ~/ ~ ~ C02C2Hs ~ claire 63 C H
2 s (*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Préparation F Rdt Méthode No. Structure oc Aspect % ~*) Poudre LVII H3C02C N ~ / NH2 74 87 XII
violette H
HCOC N ~ ~ N
LVIII 3 2 ~C02C2H5. RMN Huile 52 I
C2Hs H3C~N
~N
LIX ~ N 124 Solide 100 VII
Cl H OH marron O
N /
CH ~ solide 71 Pre I
LX ~ ~ N O~ s beige p H3C_ \' O
~N CH., / ~ 'CH3 N O ~ jaune 60 Prep I
CH3 O' O H3C\
LXII N ~ ~ O O RMN op~ge 17 Prep I
Hs O ~ ~ N O
L~H ~ Huile 57 P
CH3 H3C O jaune C
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation. dont le numéro est indiqué
Préparation Structure F As ect Rdt Méthode No. °C p ~ H3 O
L~ O CH3 9~ Poudre ~ pre I
marron p O~ ~ ~ N CH3 F
Hs N O Huile LXV RMN 66 Prep I
orange O
O /
j,S N ~ / N OJ Gomme LXVI O ~ %~ RMN 40 Prep I
rose O
LXVII O N ~ ~ N O~ ~ Huile g3 Prep I
orange O
LXVIII N ~ ~ N O ~ Huile 66 Prep I
nome O
N~ ~ Huile LXIX ~N \ / N O ~ brune 61 P
L~ N N~ ~ ~ Solide ~5 p .N \ / N O jaune ' O
_ Solide LXXI N N~ N+O 170 jaune 99 Prep XI
O
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
Préparation Structure F Aspect Rdt Mét* ode No. C /o Solide LXXII N N~ N+O 135 jaune 92 Prep XI
Ö
\ Cristaux LXXIII ~ / \ ~ blancs 30 Prep IV
S- -N N
\ N
LXXIV I ~O 260 Poudre 90 Prep IV
/ N beige S- -N
\ N~
LXXV I / ~N 196 P~u~e 76 Prep IV
S- -N N
\ Cristaux LXXVI I / ~O 224 marron 78 Prep IV
S- -N N
LXXVII ~ / ~O ~ Cristaux 47 Prep IV
S- -N N jaunes S- -N
LXXVIII ~~~/~\ isolé Prep IV
(*) Méthode utilisée par analogie à celle décrite dans la préparation dont le numéro est indiqué
TABLEAU III
S
Ri N~IV~R2 R3 ' O
Ra Ex R~ RZ R3 Ra F Aspect Rdt Méthode °C
Solide 51 ~N ~ \ ~ S ~ CHzCH3 H 164 blanc 27 F
Poudre 52 O~ N ~ ~ ~ S ~ (CHZ)2CH3 H 136 rosée 23 E
218 Poudre 53 D~N~ ~ / ~> CH3 H - grisâtre 75 F
~N 220 188 Poudre 54 ~N ~ ~ ~ j ~> CHZCH3 H - blanche 67 F
~N 190 Poudre 55 VN ~ ~ ~~ ~ ~> (CHZ)ZCH3 OH 264 grisâtre 46 F
~N
Poudre 56 ~ S ~ ~~ ~ ~ CHZCH3 H 222 grisâtre 13 F
Solide 57 Ac ~N ~ ~ ~ ~ CHZCH3 H 128 jaunâtre 63 F
F
O -58 ~ ~ ~ ~ CH3 H 171 Solide 13 E
blanc F
o~ - Poudre 59 ~N~ ~ ~ CHZCH3 H 138 blanche 52 E
F
TABLEAU III (suite) Ex Rl Rz R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
o Solide 60 ~ ~ \ ~ (CHZ)zCH3 H 120 jaune 20 F
F pâle Solide 61 N ~ \ ~ CH3 CH3 1 S8 blanc 60 F
F
F Solide 62 ~N ~ - CH3 H 148 blanc 80 F
1 / \ /
F
F Poudre 63 ~N ~ - CHZCH3 H 131 blanche 43 E
\ /
F
o F Solide 64 ~N ~ - (CHZ)ZCH3 H 148 blanc S 1 F
\ /
F
F Poudre 65 ~N ~ - CHZCH3 H 109 jaune 86 F
1 / \ /
F
F Solide 66 ~N ~ - (CHz)ZCH3 H 13S jaune S6 F
\ / - pâle F Solide 67 N -. CH3 H 122 blanc 64 F
F
F 8S Mousse 68 ~N ~ CHZCH3 H - jaune 6S F
\ / F 90 o~ F Solide 69 ~N ~ (CHZ)ZCH3 H 1S0 jaune 49 F
\ / âle P
o~ Solide 70 ~N ~ \ / cH3 CH3 H 144 blanc 89 F
TABLEAU III (suite) Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
Poudre 71 ~N ~ ~ / CH3 CHZCH3 H 126 blanche 66 F
o Solide 72 ~N ~ \ ~ CH3 (CHZ)zCH3 H 135 jaune 25 E
pâle o~ Poudre 73 ~N ~ \ ~ OCH3 CHZCH3 H 147 blanche 92 F
Solide 74 ~N ' \ ~ OCH3 (CHz)ZCH3 H 138 beige 57 F
clair 75 ~ ' \ ~ CH3 H 131 Solide 89 F
cozCH3 blanc o -76 ~N ' \ ~ CHZCH3 H 138 Poudre 78 F
blanche COzCH3 77 ~N ~ \ ~ (CHz)zCH3 H 107 Solide 30 F
COZCH3 rosé
o 78 ~N ~ \ ~ CH3 CH3 118 Mousse 91 F
1 / co2cH3 rose O
79 ~ ' \ ~ CH3 H 190 Solide 59 F
1 / Co2H beige o 80 ~N \ \ ~ CH2CH3 H 198 Solide 36 F
/ crème o Solide 81 ~N ~ \ ~ (CHZ)zCH3 H 110 vitreux 30 F
jaune TABLEAU III (suite) Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
ÇH3 82 0~ ~ I ~ N CH3 H 200 poudre 86 F
\
202 blanche CH
83 0~ ' / ~ N 3 CHZCH3 H 169 Poudre 86 F
i /N _ 171 blanche CH
84 ~N ' / N (CHz)zCH3 H 138 Poudre 59 F
140 blanche \ H Poudre 85 0~ ~ ~ N CH3 H 158 jaune 67 F
\ / pâle 230 Poudre 86 ~N ~ ~ ~ N CHzCH3 H - beige 71 F
232 clair 228 Poudre 87 ~N ~ ~ \ ~ (CHz)zCH3 H - jaune 58 F
\ / pâle \ N
/ N CH3 CH3 250 Solide 38 F
88 \ / blanc 89 Ho~N ~ I ~ CH3 H 173 Poudre 75 M
blanche i 90 Ho~N ~ I i CZHS H 194 Poudre 47 M
blanche 91 Ho~N ~ I i C3H~ H 80- Mousse 66 M
90 blanche i HO
92 ~N ~ I ~ CH3 H 70 Poudre 65 M
blanche i TABLEAU III (suite) Ex Rl R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
HO' 93 ~lN ~ I ~ CzHS H 97 Cristaux 30 M
F beiges i HO
94 ~N w I ~ C3H~ H 103 Cristaux 54 M
F beiges i HO F
95 ~N ~ ~ CH3 H 100 Mousse 70 M
blanche F
HO F
96 ~N w ~ CzHs H 98 Poudre 52 M
blanche F
HO F
97 ~N ~ ~ C3H~ H 161 Poudre 38 M
blanche F
HO ~ F
9g ~N ~ I i CH3 H 60 Poudre 17 M
blanche F
HO ~ F
99 ~N w ~ / C2H5 H ~ô Poudre 51 M
beige F
HO ~ F
100 ~N ~ I ~ C3H~ H 99 Poudre 47 M
blanche F
HO F
Poudre 101 ~N w ( CH3 H 60 67 M
i blanche i F
HO F
80- Poudre 102 ~N W ~ CZHS H 38 M
i 90 blanche i F
HO F
Poudre 103 ~N ~ ~ C3H~ H 100 61 M
i beige i F
TABLEAU III (suite) Ex R1 R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
HO
OMe Poudre 104 ~N w I CH3 H 90 57 M
I blanche HO
OMe 105 ~N ~ I CZHS H 80- Poudre 29 M
I 90 beige HO
Poudre 106 ~N w I C3H~ H 149 54 M
I blanche HO
107 ~N ~ ~ CH3 H 60 Poudre 69 M
I blanche HO
108 ~N ~ I CzHS H 80- Poudre 41 M
I 93 blanche HO
109 ~N w ~ C3H~ H 163 P°udre 64 M
I beige HO
Poudre 110 ~N w ( CH3 H 152 16 M
I marron COOH
HO
Mousse 111 ~N w ~I CH3 H 105 77 M
I ~coocH blanche HO
Poudre 112 ~N w ~I CzHs H 104 11 M
I ~cooCH beige HO
Cristaux 113 ~N w ~I C3H~ H 80 37 M
I ~cooCH beiges TABLEAU III (suite) Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
HO
114 ~N \ \ N CH3 H 130- Poudre 44 M
~ N 140 blanche HO
115 ~N \ \ Nv CzHs H 120- Poudre 16 M
~ N 130 blanche HO
116 ~N \ \ N~ C3H~ H 154 Poudre 11 M
/ ~ N blanche HO CH
117 ~N \ ~ N'N CH3 H 130 Poudre 21 M
blanche HO \
118 ~N ~ ~ CH3 H 192- Cristaux 70 F
I 194 blancs HO \
119 ~" w ~ / CzHS H ~8 Cristaux 66 F
blancs HO~
120 I~~// 1 ~ C H H 120- Cristaux 55 F
/ 3 ' 122 blancs I i HO~
121 w CH H 168- Cristaux 46 F
F 3 170 blancs HO \
122 ~N w ~ , CZHS H ï g Cristaux 53 F
F blancs i HO~
123 w C H H 116- Cristaux 51 F
F 3 ' 118 blancs HO~ F
124 CH H 168- Cristaux 46 F
I ~ 3 170 blancs F
TABLEAU III (suite) Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
HO F
125 ~N \ ~ C H H 146- Cristaux 52 F
z s 148 blancs F
HO F CIlSiâüX
126 /~N \ ~ C3H~ H 110- faune 57 F
112 pale F
HO \
127 ~N \ I ~ CH3 H 162- Cristaux 44 F
164 blancs F
F
HO \
128 /~N \ I / CzHs H 110- Cristaux 46 F
112 beiges F
HO \ F
129 ~N \ I i C3H~ H 112- Cristaux 23 F
114 blancs F
F -HO
130 ~N \ ~ ~ CH3 H 166- Cristaux 37 F
168 blancs i F
F
HO
131 ~N ~ ~ ~ CzHS H 140- Cristaux 63 F
142 blancs F
F
HO Cristaux 132 /~N \ ~ C3H7 H 130- Jaune 40 F
i 132 i pâle F
HO OMe 133 /~N \ ~ CH H 182- Cristaux 81 F
184 blancs HO OMe 134 /~N \ ~ C H H 130- Cristaux 66 F
z s 132 blancs HO OMe 135 ~N \ ~ \ C3H~ H 90- Cristaux 44 F
92 blancs TABLEAU III (suite) Ex Rl R2 R3 R4 ~ Aspect Rdt Méthode °C
HO ~ CH3 136 /~" ~ ~ CH3 H 160- Cristaux 78 F
162 blancs HO ~ CH3 137 /~N ~ I CzHs H 164- Cristaux 57 F
166 blancs i HO ~ CH3 138 /~N ~ ~ C3H~ H 134- Cristaux 49 F
136 blancs HO
139 /~" w ~ \ CH3 H 134- Cristaux 20 F
136 beiges COOH
HO
140 ~" w ~~ CZHS H 118- Cristaux 16 F
I ~cooH 120 beiges HO
141 ~" ~ ~~ C3H~ H 140- Cristaux 5 F
I ~cooH 142 beiges HO
142 ~" w I ~ CH3 H 106 Cristaux 50 F
coocH3 blancs HO
143 ~" w ~~ C H H 138- Cristaux g0 F
I ~coocH 2 5 140 blancs HO
144 ~" ~ ~~ C H H 7~ Cristaux 44 F
I ~coocH 3 ' 72 beiges HO
145 ~" w ~ N CH H 168- Cristaux 41 F
170 blancs i 146 Ho~" ~ ~ N C H H 134- Cristaux 55 F
i s 136 blancs i H
147 Ho~" \ ~ N~ C H H 134- Cristaux 34 F
' 136 jaunes TABLEAU III (suite) Ex Rl R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
148 Ho~" \ ~ N~ CH H 232- Cristaux 16 F
234 roses 149 Ho~" w \ N~ C H H 102- Cristaux 11 E
z s 104 beiges 150 \JiN \ ~ CZHS H 199 Solide 50 F
beige 151 \!iN \ I C3H~ H 52 Solide 41 F
/ amorphe O
152 \!iN \ ~ CzHS H 170- Solide 49 F
F 190 beige 153 \IiN ~ I C3H~ H 4g Solide 44 F
F amorphe o F
154 ~N ~ \ CzHs H 174 Solide 41 F
beige F
O F
155 \!iN w \ C3H~ H 47 Solide 48 F
amorphe ~ F
O F
156 "' N ~ ~ \ C H H Solide ~ z s 188 beige 48 F
F
O F
157 \liN w ~ C3H~ H 55 Solide 72 F
i amorphe i F
O
\ OMe 158 ~N ~ ~ C3H~ H 45 Solide 25 F
amorphe TABLEAU III (suite) Ex RI R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
159 ~N ~ ~ CzHS H 126- Solide 39 F
142 beige 160 ~N ~ ~ C3H, H 53 Solide 54 F
amorphe ~I Solide 161 ~N w ~ , C3H~ H 59 32 F
I ~cooH amorphe CzHS H 110- Solide 37 F
162 ~" w , 128 I ~coocH blanc O
163 ~N w ~ , C3H~ H 60 Solide 58 F
I ~cooCH amorphe 164 H~~/N / \ ~ , CHzCH3 H 145 malrron 9 F
Chlorh drate Solide 165 ~N ~ ~ / CZHS H 155 blanc 81 F
~o ° ~ Solide 166 ~N I \ ~ ~ C3H~ H 157 blanc 90 F
~o CH3 H 176 Solide 76 F
167 ~N F beige <' o Solide 168 °~N \ I ~ F CZHS H 146 beige 66 F
I
~o 169 °~N \ I ~ C3H~ H 140 Solide 61 F
beige TABLEAU III (suite) Ex Rl Rz R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
F
170 °~ I ~ ~ ~ CH3 H 125 Solide 58 F
" F beige o F
Solide 171 °~N I \ ~ ~ CZHS H 167 marron 75 F
F
Clair F
° Solide 172 ~N I \ I ~ C3H~ H 157 jaune 25 F
F pâle F
173 °~N \ ~ ~ CH3 H 176 Solide 72 F
beige i F
° F
° ~ Solide 174 ~N ~ I ~ CZHS H 141 42 F
jaune F
F
O
Solide 175 ~N \ ~ ~ C3H~ H 167 jaune 71 F
pâle F
° ~ OMe Solide 176 ~N ~ / CH3 H 192 jaune 90 F
pâle ° ~ OMe Solide 177 ~N I / CZHS H 114 jaune 65 F
I , pâle ° ~ OMe Solide 178 ~N \ ~ / C3H~ H 107 blanc 50 F
Solide 179 ~N \ ~ / CH3 H 164 jaune 76 F
pâle TABLEAU III (suite) Ex Rl R2 R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
° ~H3 Solide 180 ~N \ ~ / CZHS H 188 jaune 88 F
I , pâle o CHa Solide 181 ~N ~ / C3H~ H 170 blanc 82 F
I \
~o \ Solide 182 o~N ~ ~ , CH3 H 98 98 F
COOCH3 orange \ Solide 183 ~N \ ~ ~ CZHS H 146 marron 81 F
COOCH3 Clair ~o ° \ Solide 184 ~N ~ I ~ Co H C3H' H 144 beige 12 F
o ~i 185 ~N \ I \ N~N C3H~ H 250 blance 22 F
I~ i ~o \ F
° Solide 186 ~N ~ I i CH3 H 170 marron 61 F
( , ~ clair o \ F
° Solide 187 ~N ~ I ~ CZHS H 147 beige 51 F
I , ~ marron o \ F
188 ~N \ I ~ C3H~ H 167 blance 87 F
I
\
189 ~N w ~ CzHs H 171 Poudre 43 F
I blanche / F
TABLEAU III (suite) Ex Rl RZ R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
190 ~" ~ ~ CzHs H 147 Poudre 54 F
blanche N / ~ F
ceu 110 Solide 191 ~~ ~ , CzHS H - vitreux 60 F
F 124 b~
Poudre 192 ~ ~ " ' ~ ~ , F CzHs H 188 rosée 85 F
N /
193 ~" w ~ ~ CzHS H - Poudre 10 F
~ ~ 110 verdâtre F
194 ~" w I i CZHS H 125 Solide 49 F
beige F
F
195 ~" w I i C3H~ H 4g Solide 52 F
amorphe i ° co cH Solide 196 ~" w ~ ~ Z ' CzHS H 120 vineux 57 F
~ i jaunâtre 197 Hc _~_ n ~ CzHs H 188 blanche 67 F
3 N i ~" ~ ~ ~ F
i O
_ ~ Poudre 198 /~ ~ CZHS H 128 51 F
H3COzC~N ~ ~ i F jaune ~/S 190 199 ~ ~ ~N ~ w CzHs H - veordâtre 7 F
CzHS H 220- Cristaux 80 F
~N
200 I w 221 beiges F
201 ~ ~ ~ \ C H H 202- Poudre 66 F
z s 203 beige TABLEAU III (suite) Ex Rl Rz R3 R4 F Aspect Rdt Méthode °C
105 Poudre 202 ~N ~ I ~ CHZCH3 H blanche 56 F
~ nneo 203 ~N I \ CH C H H 166 Solide 2 HZC 3 blanc 81 F
/ F
O
204 ~N ~ I , CHZCHZCH3 H 174 Solide 68 F
I ~ H3c blanc Poudre 205 ~N ~ I , CHZCHZCH3 H 105 jaune 92 F
Me0 pâle o~
~ - Cristaux 206 v N I \ F I / CH3 CH3 228 beiges 62 F
Poudre 207 ~N ~ ~ CHZCH3 H 141- beige 57 F
F rosée Poudre 208 ~N ~ ~ / CHZCHZCH3 H 148 beige 79 F
I
F rosée TABLEAU III (suite) xempl R1 R2 R3 R4 F Rdt Méthode 209 , ~ CH3 H 140 10 A
N
c 210 ~ ~ I CH3 H 213 63 E
211 ~ ~ ~ CH2 192 13 E
~N
212 ~ ~ ~ CH3 HO 148 30 Ex 45 o~
N
213 ~ ~ ~ I CH3 H 234 100 SEL
HBr N
214 ~ ~ CH3 H 130 92 SEL
Ms o~
N
215 ~ ~ ~ ' CH3 H 160 50 SEL
Sulf TABLEAU III (suite) ~N~ \
N /
216 ~ ~ CH3 H 177 94 HC1 217 I \ ~ CH3 H 196 72 F
~o N
218 1 / ~ ~ CH3 H 192 g 1 SEL
HCl o~
N /
219 ~ ' 1 \ ~ CH3 H 252 56 E
CHIRAL
O
220 , ~N / \ ~ CH3 H 130 34 E
a N
O
221 ~ ~ ~ CH3 H 270 12 A
a 222 \ ~ ~ CH3 H 210 43 E
TABLEAU III (suite) o l o /
N / ~ o 223 ~ ~ ~ \ ~ CH3 H 213 38 E
o' o~ o N / O
224 ~ ~ ~ ' N~ CH3 H 224 80 E
~N /
225 v ~ \ ~ CH3 H 202 78 E
w o~ °"
l 'N / i 226 ~ ~ ~ \ ~ CH3 H 22 E
0 ô
'N / i 227 ~ \ ~ \ ~ CH3 H 112 30 E
H
228 ~N / ~ ~ o%S~o CH3 H 220 60 Ex 16+
F F
O F
N /
229 ~ ~ / ~ CH3 H 110 55 E
TABLEAU III (suite) 'N
230 v \ ~ CH3 H 136 25 E
N O
231 ~N / ~ ~ ~ '~S~ CH3 H 260 60 Ex 16+
° ~ RS02C1 232 ~--~ ~ ~ ~ CH3 H 150 39 E
233 ~--~ ~ ~ ~ CH3 H 178 63 E
o~
234 ~N ~ ~ CH3 H 112 40 E
o~
Q N
235 ~ ~ / \ ~ o CH3 H 167 23 E
F F
N ~ ~F
i 236 ~ / ° CH3 H 164 38 E
TABLEAU III (suite) F F
F
237 ~N ~ ~ CH3 H 206 80 E
1 ~ \ ~ F
F F
i ~N ~ \
238 ~ / o~ CH3 H 140 42 E
Ho 239 N \ ~ CH3 H 90 25 A
1, o~ ~ ô
240 ~ 1 / ~ CH3 H 147 62 E
Q F
N / / F
241 ~ ' 1 \ ~ F CH3 H 177 86 E
242 ~N ~ 1 \ ' CH3 H 240 35 A
o l ~o I N / I \
243 ~/ ' 1 ~ CH3 H 203 20 A
TABLEAU III (suite) N ~ ~O
244 ~ / NH CH3 H 93 92 E
Nhlz N
245 ~ ~ / ~ CH3 H 223 75 2'l'Fa o' 1 'N
246 ~ ~ / ° CH3 H N 68 E
o~
N
247 ~ ~ / CH3 H N 67 A
248 ~ / ~ CH3 H 260 30 A
/
F
N , ~ I
249 ~ / CH3 H 148 23 A
F
TABLEAU III (suite) F
F
_ i ~" \ /
250 ~ / CH3 H 154 40 A
F
F
N~
N
251 ~ 1 / ~ CH3 H 158 30 A
N ~ I'F
252 ~ / F F CH3 H 136 15 S
o~
.N i 253 ~ ~ / ~ CH3 H 148 40 A
N
254 ~ \ ' CH3 H 156 16 E
~ ô
255 ~ / \ ~ CH3 H 170 47 E
256 ~ / ~ o CH3 H 53 A
TABLEAU III (suite) oH
o~
N H S
57 ~ ~ / H3 1 o~
N H S
58 ~ ~ / ~ H3 0 .N
259 ~ ~ / CH3 H 13490 M
260 ~N ~ / ~ CH3 H 12068 M
F
O~ I
~ / O
261 _N ~ CH3 H 16377 A
~/ ~ /
~
O~ F I
w i O
262 .N ~ CH3 CH316149 M
~ ~ /
~
o' p N H M
63 ~ ~ / H3 4 o' o~
N H M
64 ~ ~ / H3 2 TABLEAU III (suite) a O N
265 ~ ~ / \ CH3 H 110 73 M
a o~
N
266 ~ ~ / CH3 H 91 68 M
W
N ~ CH
267 ~ / ~ CH3 H 70 S
ai 268 U ~ ~ ~ CH3 H 104 52 SEL
2TFa 269 ~--~ ~ ~ o o CH3 H 24 A
aim 270 O N / ~ I CH3 CH3 216 57 E
CHIRAL
i O
271 \ ,N ~ ~ F CH3 CH3 200 77 E
TABLEAU III (suite) ~/ N \
272 ~ / CH3 H 190 77 M
a .N
273 ~ ~ / ~ ~ °~ CH3 H 208 94 M
N
O
N
274 ~ ~ / ~ CH3 H 244 84 M
275 °~---~N ~ ~ CH3 H 200 80 A
o _ ~i 276 ~ ~ ~ CH3 H 50 S
ai 277 ~--~ ~ ~ ~~~ CH3 H 123 25 S
278 ~--~ ~ ~ o CH3 H 161 58 M
TABLEAU III (suite) 279 ~--~ ~ ~ CH3 H 140 80 M
~N ~ \ I
280 ~ / CH3 H 193 78 M
281 ~ / \ 1 CH3 H 172 92 M
I ov 282 1 ~ C2H5 H 96 50 E
o~
N
283 ~ 1 \ 1 C2H5 H 194 57 E
o l ~o 'N
284 ~ \ 1 X\iNJ CH3 H 70 61 E
~o N
285 ' 1 °~ CH3 H 92 E
TABLEAU III (suite) o I
~N
286 ~ / CH3 H 84 83 M
O \ / iN
N
287 ~ ~ / \ ~ CH3 H 254 88 M
o l 'N ~ /
288 ~/ ~ / ~ ~ CH3 H 148 83 M
o' ~N ~ I \ o 289 \ ~ ~ CH3 H 154 80 E
/
~N ~
290 v ~ ~ CH3 H 183 46 E
o' ~N ~ ~ \
291 ~ CH3 H 90 69 E
o~
o, ~N ~ /
292 ~ ~ CH3 H 140 18 E
TABLEAU III (suite) HIC1.~N \ \
o 293 11\\//I ~ ~ CH3 H 92 57 M
ai o~
N
294 ~ ~ / CH3 H 12 S
a~
o~ _ N
295 ~ ~ / CH3 H 15 S
o' N \ i F
296 ~ / ~ ~ CH3 H 211 73 A
J
297 ~N \ / ~ I CH3 H 140 44 A
w 298 ~N ~ ~ ~ ° CH3 H 260 86 E
w a~
~N
299 v \ ~ ~ ~ °H CH3 H 242 80 E
TABLEAU III (suite) o~
300 ~--~ \ ~ CH3 H 105 71 M
301 VN \ / °~ CH3 H 90 A
~N ~
302 N o CH3 H 68 E
H
303 ~ 1 ~ ~ CH3 H 203 54 S
o~
N
304 ~ / ~ ~N~ CH3 H 180 73 SEL
2TFa HO~
\1~' 1N
305 ~ CH3 H 190 75 M
N
TABLEAU III (suite) /N
307 \ / 2HC1 o~
1 'N
308 ~ ~ / / CH3 H 90 64 M
o a N ~ O\
309 ~ / ~ ~ CH3 H 180 29 A
a o\
N
310 , ~ CH3 H 173 12 E
\/
311 ~ / CH3 H 183 71 M
1 'N
312 ~ ~ / CH3 H 58 M
F
\
313 o CH3 CH3 190 21 M
TABLEAU III (suite) o~
N N
314 / ~ ~~ CH3 H 32 A
~N
315 / ~ /~ CH3 H 76 A
o~ _ N
316 \ ~ ~ CH3 H 208 72 E
o~
317 N \ ~ ~ ~ CH3 H 214 58 E
N ~ O
318 ~ ~ / CH3 H 170 68 M
N
O
~N
319 ~ / CH3 H 95 62 M
0' 0 ~N \ / S~~
320 v ~ / ~ ~ ~o CH3 H 195 75 M
TABLEAU III (suite) F F
O
N ~ / O
F
~I
322 ~ / ~ CH3 H 145 50 A
F
O
N ~ ~t'-H
l 'N \ O
324 ~/ I / ~ S CH3 H 88 23 M
o l o ~N
325 ~ / ~ o\ CH3 H 6 E
V
326 ~--J ~ ~ ~ ~ F CH3 CH3 188 63 M
N
327 U ~ ~ ~ ~ CH3 CH3 183 66 M
TABLEAU III (suite) o~ ~ o N
\ I H CH3 CH3 290 32 M
o~ o ~N /
329 ~ \ I HO CH3 240 10 Ex 45 ~s ~N i 330 ' 1 ~ CH3 CH3 204 73 M
~N i 331 '' \ ~ °~ CH3 CH3 260 80 M
/ ° x 1 +dmso 332 ~N ~ ~ ~ CH2 224 9 reflux + air 8h I ~
N
333 N ~ ~ CH3 H 180 44 M
334 ~ ~ ~ ~ ~ CH3 H 168 83 M
TABLEAU III (suite) 335 \--~ \ / \ / ° CH3 CH3 178 40 M
U \
336 ~ \ ~ \ / \ CH3 H 191 74 M
F
337 \--J \ / F CH3 CH3 170 51 M
\ /
F
338 N I \ ~ ~ CH3 H 140 82 M
w /N
N
N
/
/N
N
N
340 ~ I ~ I CH3 H 221 80 M
\ N
TABLEAU III (suite) ° H
N ~ / I Nv 341 ~ ~ ~ N CH3 CH3 170 14 A
o~
-\
342 ~ N / I ~ ~ CH3 CH3 260 13 S
i / o~
~N
343 ~ CH3 H 158 59 M
F
344 ~--~ ~ ~ C2H5 H 161 12 M
N/
~N w ~ \
345 , / i N CH3 CH3 228 50 A
~N ~ ~ N
346 ~ / H ° CH3 CH3 174 17 A
°1 ' ' l ~ HN
~N ~ N
347 ~ / N% CH3 CH3 260 81 A
TABLEAU III (suite) N
N
348 ~ / \ ~ CH3 H 85 79 M
' N
F
N
349 ~ ~ ~ ~ CH3 H 150 45 M
N
O
C~-N~
350 N N \ / CH3 H 217 76 M
~N
F
N N
351 ~N \ ~ \ ~ CH3 H 196 75 M
i 352 ~N ~ ~ ~ C3H H 90 79 M
F
353 ~N ~ / ' / C3H7 H 90 93 M
N -N
354 N N ~ ~ ~ ~ CH3 H 241 66 M
TABLEAU III (suite) I
355 N~N ~ ~ ~ CH3 H 192 54 M
F
356 ~--~ ~ ~ C3H H 60 52 M
357 ~--~ ~ ~ ~ ~ C3H H 179 46 M
F
358 U ~ ~ HO CH3 100 44 Ex 45 ~N / /
360 / \ ~ ~ ~--~ C2H5 H 189 64 A
~ 0 N
361 ~ ' 1 ~ ' NH CH3 CH3 172 14 M
TABLEAU III (suite) o~
N ~ I / N\
362 ~ I CH3 CH3 158 12 M
N \ \
363 ~ / o~ CH3 CH3 260 100 A
F
364 ~--~ ~ ~ / ~ CH3 H 150 78 F
365 ~--~ ~ ~ ~ CH3 H 186 SO M
F
366 ~--~ ~ ~ ~ CH3 H 88 98 F
F
F
367 SAN ~ ~ \ I CH3 H 176 70 F
F
O O
368 S~--JN ~ ~ ~ CH3 H 98 87 F
TABLEAU III (suite) I o 369 ~--~ ~ ~ \ CH3 H 250 93 F
ai 370 HO-C N ~ / ~ ~ CH3 H 60 69 M
HO F
N \
371 ~ CH3 H 60 67 M
F
F
F
372 ~ ~ ~ CH3 H 60 17 M
F
'N \ /
373 ~ ~ / ~ ~ CH3 H 70 65 M
ai N ~ _ 374 I / \ / CH3 H 258 83 A
~N
375 \ ~ ~ CH3 H 176 74 A
TABLEAU III (suite) F
~N
376 ~ / ~ ~ CH3 H 150 98 A
F
F
377 N ~ \ ~ ~ F CH3 H 156 37 A
F
N
37g I / ~ ~ CH3 H 144 38 A
o /
N
379 ~ / \ / CH3 H 88 A
F _ 380 / \ ~ ~ U C2H5 H 182 71 F
Les composés non cristallisés figurant dans les tableaux précédents ont été
caractérisés par leur spectre RMN proton dont les valeurs (glissement chimique , forme et intensité du signal) sont reportées ci-après PRÉPARATION XXI
RMN IH (DMSO d6, 300 MHz) : 1,86 (m, 2H) ; 3,39 (m, 4H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,66 (m, 2H) 4,30 (s, 2H) ; 6,50 (m, 4H).
PRÉPARATION XXII
RMN'H (DMSO d6, 250 MHz) : 1,15 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 1,86 (m, 2H) ; 3,41 (m, 4H) ;
3,55 (m, 2H) ; 3,67 (m, 2H) ; 3,91 (m, 1 H) ; 4,06 (q, 2H) ; 5,16 (d, 1 H) ;
6,47 (m, 2H) ;
6,56 (m, 2H).
PRÉPARATION XXIII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,00 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 2,00 (m, 2H) ;
3,51 (m, 4H) ; 3,70 (m, 3H) ; 3,79 (m, 2H) ; 3,89 (m, 1H) ; 4,18 (q, 2H) ;
6,61 (m, 4H).
PRÉPARATION XXIV
RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz) : 0,89 (t, 3H) ; 1,14 (t, 3H) ; 1,40 (m, 2H) ; 1,66 (m, 2H) ;
1,87 (m, 2H) ; 3,40 (m, 4H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,66 (m, 2H) ; 3,82 (m, 1H) ;
4,06 (q, 2H) ;
5,13 (d, 1 H) ; 6,48 (m, 2H) ; 6,55 (m, 2H).
PRÉPARATION XXVII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,22 (t, 3H) ; 1,45 (s, 6H) ; 2,00 (m, 2H) ; 3,53 (m, 4H) ;
3,68 (m, 3H) ; 3,80 (m, 2H) ; 4,15 (q, 2H) ; 6,58 (m, 2H) ; 6,70 (m, 2H).
PRÉPARATION XXVIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,00 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,80 (m, 2H) ; 2,61 (t, 2H); 2,68 (m, 4H) ; 3,07 (m, 4H); 3,66 (t, 2H); 3,92 (m, 2H); 4,17 (q, 2H); 6,60 (m, 2H); 6,82 (m, 2H).
PRÉPARATION XXXI
RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz) : 0,94 (t, 3H); 1,14 (t, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,73 (m, 4H);
2,59 (m, 2H); 3,24 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 4,40 (q, 2H); 4,60 (s, 1H); 5,37 (d, 1 H); 6,49 (d, 2H); 6,71 (d, 2H).
PRÉPARATION XXXII
RMN 1H (DMSO d6, 300 MHz) : 0,89 (t, 3H); 1,16 (t, 3H); 1,43 (m, 4H); 1,69 (m, 4H);
2,54 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 4,37 (q, 2H); 4,60 (s, 1H); 5,37 (d, 1 H); 6,46 (d, 2H); 6,71 (d, 2H).
PRÉPARATION XLI
RMN 1H (DMSO d6, 250 MHz) 0,89 (t, 3H) ; 1,17 (t,3H) ; 1,39 (m, 2H) ; 1,59 (m, 6H) ;
3,00 (t, 4H) ; 3,82 (m, SH) ; 4,06 (q, 2H); 7,40 (d, 1H); 6,47 (d, 2H); 6,74 (d, 2H).
PRÉPARATION XLIV
2o RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 2,67 (m, 4H) ; 3,27 (s, 2H) ; 3,77 (m, 4H) ; 6,54 (d, 1H) ;
6,98 (dd, 1 H) ; 7,78 (d, 1 H).
PRÉPARATION XLV
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,01 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H) ; 1,82 (m, 2H) ; 2,68 (m, 4H) ;
3,76 (m, 5H) ; 3,86 (m, 1H) ; 4,18 (m, 2H) ; 6,55 (d, 1H) ; 6,95 (dd, 1H) ;
7,73 (d, 1H).
PRÉPARATION XLVI
RMN'H (CDC13, 300 MHz) : 1,23 (m, 9H) ; 1,96 (m, 2H) ; 3,46 (m, 2H) ; 3,60 (m, 2H) ;
3,76 (m, 4H) ; 6,42 (d, 1 H) ; 6,97 (dd, 1 H) ; 7,73 (d, 2H).
PRÉPARATION XLVII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,01 (t, 3H) ; 1,22 (s, 9H) ; 1,27 (t, 3H) ; 1,80 (m, 2H) ; 1,96 (m, 2H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,60 (m, 3H) ; 3,80 (m, 4H) ; 4,17 (m, 2H) ; 6,44 (d, 1H) ; 6,95 (dd, 1 H) ; 7,68 (d, 1 H).
PRÉPARATION XLVIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,00 (t, 3H) ; 1,25 (t, 3H) ; 1,81 à 1,95 (m, 6H) ;
2,91 (m, 2H) ; 3,43 (m, 1H) ; 3,73 (m, 1H) ; 3,88 (m, 1H) ; 4,16 (m, 4H) ; 6,64 (d, 1H) ; 6,96 (dd, 1H) ; 7,45 à 7,59 (m, 3H) ; 7,74 (d, 1H) ; 7,96 (m, 2H).
PRÉPARATION LIV
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 3,89 (s, 3H) ; 6,17 (d, 1H) ; 7,14 (d, 1H).
1o PRÉPARATION LVI
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,0 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,82 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; 3,07 (m, 4H) ; 3,39 (m, 4H) ; 3,94 (m, 2H) ; 4,17 (q, 2H) ; 6,60 (d, 2H) ; 6,82 (d, 2H).
PRÉPARATION LVIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,0 (t, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,73 à 2,01 (m, 6H) ;
2,40 (m, 1H) 2,67 (m, 2H) ; 3,42 (m, 2H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,93 (m, 2H) ; 4,17 (q, 2H) ;
6,59 (d, 2H) ;
6,85 (m, 2H).
PRÉPARATION LX
RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : 1,24 (t, 3H) ; 1,44 (d, 3H) ; 1,52 (m, 2I~ ; 1,70 (m, 4H) ;
2,98 (m, 4H) ; 4,05 (q, 1 H) ; 4,15 (q, 2H) ; 6,58 (d, 2H) ; 6,86 (d, 2H).
PRÉPARATION LXI
RMN 'H (CDC13, 300 MHz) : 1,20 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 3,82 (rn, 2H) ; 3,96 (m, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 4,11 (q, 2H) ; 4,54 (q, 1H) ; 6,71 (d, 2H).
PRÉPARATION LXII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,27 (t, 3H) ; 1,45 (d, 3H) ; 2,56 (t, 4H) ; 3,42 (t, 4H) ; 4,08 (q, 1 H) ; 4,20 (q, 2H) ; 6,62 (d, 2H) ; 6,89 (d, 2H).
PRÉPARATION LXIII
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,23 (d, 6H) ; 1,24 (t, 3H) ; 1,44 (d, 3H) ; 2,32 (d, 2H) ; 3,25 (d, 2H) ; 3,82 (m, 2H) ; 4,08 (q, 1H) ; 4,16 (q, 2H) ; 6,61 (d, 2H) ; 6,85 (d, 2H).
PRÉPARATION LXV
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,01 (t, 3H) ; 1,28 (t, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 3,98 (m, 1H) ;
4,21 (q, 2H) ; 6,37 (m, 3H) ; 7,08 (q, 1H).
PRÉPARATION LXVI
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,26 (t, 3H) ; 1,46 (d, 3H) ; 3,13 (m, 4H) ; 3,62 (m, 4H) ;
4,07 (q, 1H) ; 4,21 (q, 2H) ; 6,59 (d, 2H) ; 6,82 (d, 2H).
PRÉPARATION LXVII
RMN'H (CDC13, 300 MHz) : 1,17 (t, 3H) ; 1,30 (d, 6H) ; 1,49 (s, 6H) ; 2,34 (m, 2H) ; 3,28 (d, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 4,14 (q, 2H) ; 6,64 (d, 2H) ; 6,77 (d, 2H).
PRÉPARATION LXVIII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,28 (t, 3H) ; 1,44 (d, 3H) ; 1,53 (m, 4H) ; 1,81 (m, 4H) ;
3,41 (m, 4H) ; 4,17 (m, 3H) ; 6,53 (m, 4H).
PRÉPARATION LXIX
RMN 1H (DMSO d6, 250 MHz) : 1,13 (t, 3H) ; 1,32 (d, 3H) ; 1,93 (m, 2H) ; 3,28 (t, 4H) ;
3,45 (t, 4H) ; 3,77 (m, 2H) ; 3,90 (m, 1H) ; 4,05 (q, 2H) ; 5,15 (d, 1H) ;
6,52 (m, 6H) ; 7,43 (m, 1 H) ; 8,03 (m, 1 H).
PRÉPARATION LXX
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,23 (t, 3H) ; 1,43 (d, 3H) ; 2,06 (q, 2H) ; 3,43 (t, 2H) ; 3,56 (t, 2H) ; 3,67 (t, 2H) ; 3,98 (m, 3H) ; 4,16 (q, 2H) ; 6,44 (t, 1H) ; 6,62 (q, 4H) ; 8,17 (d, 2H).
PRÉPARATION LXXIII
RMN 1H (CDC13, 250 MHz): 6,56 (m, 1 H) ; 7,10 (d, 1 H) ; 7,28 (m, 1 H) ; 7,38 (d, 1 H);
7,55 (d, 1H); 8,27 (s, 1H).
PRÉPARATION LXXVII
RMN'H (DMSO d6, 250 MHz) : 3,11 (s, 3H) ; 3,57 (s, 2H) ; 7,02 (d, 1H) ; 7,37 (m, 2H).
io EXEMPLE 226 RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,51 (d, 3H) ; 3,22 (s, 4H) ; 3,86 (s, 4H) ; 4,58 (q, 1H) ; 5,41 (s, 1 H) ; 6,90 (m, 4H) ; 7,32 (m, 4H).
15 EXEMPLE 246 RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,39 (d, 3H) ; 3,21 (q, 4H) ; 3,37 (s, 3H) ; 3,53 (m, 2H) ;
3,68 (m, 2H) ; 3,84 (m, 6H) ; 4,12 (m, 2H) ; 4,37 (q, 1 H) ; 6,95 (d, 2H) ;
7,21 (d, 2H).
2o EXEMPLE 247 RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,32 (d, 3H) ; 2,09 (m, 2H) ; 2,72 (t, 2H) ; 3,21 (q, 2H) ;
3,86 (m, 4H) ; 3,97 (t, 2H) ; 4,23 (q, 1H) ; 6,94 (m, 2H) ; 7,21 (m, 7H).
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,38 (d, 3H) ; 3,20 (q, 4H) ; 3,84 (q, 4H) ; 4,36 (q, 1H) ;
5,01 (q, 2H) ; 5,93 (s, 2H) ; 6,75 (d, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 7,05 (m, 2H) ;
7,22 (m, 2H).
3o EXEMPLE 257 RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,41 (d, 3H) ; 1,94 (m, 2H) ; 2,73 (s, 1H) ; 3,22 (m, 2H) ;
3,62 (s, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 4,09 (t, 2H) ; 4,40 (q, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ;
7,24 (m, 2H).
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 0,93 (m, 3H) ; 1,37 (m, 2H) ; 1,51 (d, 3H) ; 1,65 (m, 2H) ;
2,66 (m, 2H) ; 3,22 (m, 4H) ; 3,85 (m, 4H) ; 4,58 (q, 1H) ; 6,96 (m, 2H) ;
7,28 (m, 6H).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,40 (d, 3H) ; 2,79 (2t, 2H) ; 3,21 (t, 4H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,86 (t, 4H) ; 4,21 (t, 2H) ; 4,38 (q, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,23 (d, 2H).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,39 (d, 3H) ; 2,02 (m, 2H) ; 3,21 (m, 4H) ; 3,32 (s, 3H) ;
3,48 (t, 2H) ; 3,86 (m, 4H) ; 4,01 (t, 2H) ; 4,35 (q, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ;
7,24 (d, 2H).
1o RMN 1H (DMSO d6 300 MHz) : 1,33 (d, 3H) ; 2,58 (t, 2H) ; 2,86 (t, 2H) ; 3,16 (m, 2H) ;
3,44 (s, 1 H) ; 3,74 (m, 2H) ; 4,97 (q, 1 H) ; 7,03 (d, 2H) ; 7,27 (d, 2H) ;
7,36 (m, 4H) RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,40 (d, 3H) ; 1,61 (m, 6H) ; 3,22 (m, 4H) ; 3,51 (m, 1H) ;
3,82 (m, 2H) ; 3,86 (t, 4H) ; 4,06 (m, 2H) ; 4,23 (m, 1H) ; 4,39 (q, 1H) ;
4,74 (t, 1H) 6,96 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H).
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,54 (d, 3H) ; 2,92 (t, 2H) ; 3,22 (m, 4H) ; 3,88 (m, 6H) ;
4,58 (q, 1H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,31 (m, 6H).
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) : 1,44 (t, 3H) ; 3,21 (m, 4H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,86 (m, 4H) ;
4,48 (m, 4H) ; 4,48 (q, 1 H) ; 4,69 (d, 2H) ; 6,94 (d, 2H) ; 7,26 (d, 2H).
RMN 1H (CDCl3, 250 MHz) : 1,30 (m, 2H) ; 1,37 (d, 3H) ; 1,75 (m, 2H) ; 1,81 (m, 2H) ;
3,21 (m, 4H) ; 3,66 (t, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 3,92 (m, 2H) ; 4,36 (q, 1H) ;
6,96 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H).
RMN'H (CDC13, 300 MHz) : 1,35 (d, 3H) ; 1,45 (m, 4H) ; 1,61 (m, 2H) ; 1,80 (m, 2H) ;
3,22 (q, 4H) ; 3,65 (t, 2H) ; 3,85 (m, 2H) ; 3,90 (m, 2H) ; 4,35 (q, 1H) ;
6,97 (m, 2H) ; 7,24 (m, 2H).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,27 (m, 3H) ; 1,41 (m, 3H) ; 1,69 (d, 3H) ; 3,21 (m, 4H) ;
to 3,86 (m, 4H) ; 4,23 (m, 2H) ; 4,38 (t, 1H) ; 5,50 (m, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ;
7,25 (m, 2H).
RMN IH (CDC13, 300 MHz) : 1,41 (m, 12H) ; 1,90 (t, 2H) ; 3,20 (m, 4H) ; 3,86 (m, 4H) ;
3,99 (t, 2H) ; 4,38 (q, 1H) ; 5,1 (m, 1H) ; 6,94 (d, 2H) ; 7,23 (d, 2H).
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 0,97 (t, 3H) ; 1,39 (m, 5H) ; 1,70 (m, 2H) ; 3,21 (m, 4H) ;
3,88 (m, 6H) ; 4,35 (q, 1 H) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H).
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,39 (d, 3H) ; 1,92 (m, 2H) ; 2,43 (m, 6H) ; 3,21 (m, 4H) ;
3,71 (t, 4H) ; 3,86 (q, 4H) ; 4,36 (q, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 7,24 (m, 2H).
RMN'H (CDC13, 300 MHz) : 0,98 (d, 6H) ; 1,38 (d, 3H) ; 1,61 (m, 2H) ; 3,21 (m, 4H) ;
3,88 (m, 6H) ; 4,34 (q, 1H) ; 6,94 (d, 2H) ; 7,24 (m, 2H).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,54 (d, 3H) ; 3,23 (t, 4H) ; 3,51 (s, 3H) ; 3,86 (m, 4H) ; 4,6 (d, 2H) ; 6,59 (d, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,21 (m, 1H) ; 7,32 (m, 4H).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,53 (d, 3H) ; 1,69 (m, 6H) ; 3,23 (m, 4H) ; 3,92 (s, 3H) ;
4,59 (q, 1H) ; 6,97 (d, 2H) ; 7,24 (d, 1H) ; 7,25 (m, 2H) ; 7,59 (m, 2H) ;
8,08 (m, 2H).
Les composés de formule I selon l'invention ont été soumis à des tests pharmacologiques afin d'évaluer leur potentiel à diminuer le taux de glycémie dans le sang.
Protocole expérimental Les études in vivo ont été réalisées chez des souris C57BL/KsJ-db/db mâles en 1o provenance du CERJ (Route des Chênes Secs- BP 5 - 53940 Le Genest St Isle -France).
Les animaux sont hébergés dans des cages munies d'un couvercle filtrant et ont libre accès à une nourriture standard irradiée ainsi qu'à de l'eau de boisson filtrée. Tout le matériel utilisé (cages, biberons, pipettes et copeaux) est stérilisé par autoclavage, irradiation ou trempage dans un désinfectant. La température de la pièce est maintenue à
23 ~ 2 °C. Le cycle de lumière et d'obscurité est de 12 heures.
Pendant la période d'acclimatation, chaque animal est marqué à l'aide d'une puce électronique, dont l'implantation est effectuée sous anesthésie par inhalation d'un mélange C02/O2.
Des groupes de 10 souris sont constitués et les traitements débutent alors que les 2o animaux sont âgés de 10 à 11 semaines. Les produits sont mis en suspension dans de la gomme arabique à 3% et administrés aux animaux à l'aide d'une canule de gavage, pendant 10 jours à raison de deux administrations par jour, ainsi que le matin du onzième jour. Les produits sont testés des doses inférieures à 200 mg/kg. Les animaux du groupe contrôle reçoivent le véhicule d'administration uniquement.
Un prélèvement sanguin est effectué avant traitement, puis trois heures après la dernière administration du produit. Les animaux sont anesthésiés par inhalation d'un mélange C02/02, le sang est prélevé au niveau du sinus rétro-orbitaire, recueilli dans un tube sec et maintenu au froid. Le sérum est séparé par centrifugation à 2 800 g (15 minutes, 4°C) dans l'heure suivant le prélèvement. Les échantillons sont conservés à -20°C jusqu'à
l'analyse.
Les taux sériques de glucose et de triglycérides sont déterminés sur analyseur Konélab 30, à l'aide de kits Konélab. Les animaux dont la glycémie avant traitement était inférieure à 3 g/1 sont systématiquement exclus de l'étude.
Pour chaque groupe, les taux moyens de glucose et de triglycérides avant et après traitement sont calculés et les résultats sont exprimés en pourcentage de variation de ces moyennes dans le temps.
Les résultats exprimés en pourcentage de variation du taux de glycémie et du taux de triglycérides montrent que les composés de formule I selon l'invention ou leurs sels d'addition avec un acide non toxique, permettent d'abaisser le taux de glycémie jusqu'à des valeurs de - 73 % et le taux de triglycérides jusqu'à des valeurs de - 56 % .
On a observé
également que le traitement avec les composés selon l'invention s'accompagnait d'une modification favorable des paramètres lipidiques.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement du diabète chez les mammiféres et, plus particulièrement, chez l'homme. Ils peuvent être utilisés pour lutter contre les hypertriglycéridémies et les maladies provoquées par un excès de triglycérides dans le sang, telles que par exemple l'athérosclérose.
D'une façon plus générale, ils peuvent être utiles pour la prévention ou le traitement des maladies associées à une hyperglycémie ou une hypertriglycéridémie telles que par exemple le diabète de type II, l'hypertension, les dyslipidémies, les maladies cardiovasculaires, et l'obésité ; ils sont également utiles pour le traitement des maladies dues à des complications microvasculaires ou macrovasculaires chez le diabétique, notamment au niveau du système rénal ou du système nerveux central, lesdites complications étant généralement associées au syndrome métabolique X. Les composés selon l'invention sont également utiles pour traiter l'ischémie cérébrale ou l'accident vasculaire cérébral.
Des compositions pharmaceutiques incorporant les composés selon l'invention peuvent être formulées notamment par association de ces composés avec des excipients non toxiques habituels selon des procédés bien connus de l'homme du métier, de préférence de façon à obtenir des médicaments administrables par voie orale, par, exemple 2s des gélules ou des comprimés. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg. Bien que les formulations sous forme de gélules ou de comprimés soient préférées pour des raisons de confort du patient, les composés selon l'invention peuvent également être prescrits soûs d'autres formes galéniques, par exemple si le patient n'accepte pas ou 3o n'est pas en état d'accepter les formulations orales solides ou si le traitement nécessite une biodisponibilité très rapide du principe actif. On pourra ainsi présenter le médicament sous forme de sirop buvable, ou sous forme injectable, de préférence sous-cutanée ou intramusculaire.
3,68 (m, 2H) ; 3,84 (m, 6H) ; 4,12 (m, 2H) ; 4,37 (q, 1 H) ; 6,95 (d, 2H) ;
7,21 (d, 2H).
2o EXEMPLE 247 RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,32 (d, 3H) ; 2,09 (m, 2H) ; 2,72 (t, 2H) ; 3,21 (q, 2H) ;
3,86 (m, 4H) ; 3,97 (t, 2H) ; 4,23 (q, 1H) ; 6,94 (m, 2H) ; 7,21 (m, 7H).
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,38 (d, 3H) ; 3,20 (q, 4H) ; 3,84 (q, 4H) ; 4,36 (q, 1H) ;
5,01 (q, 2H) ; 5,93 (s, 2H) ; 6,75 (d, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 7,05 (m, 2H) ;
7,22 (m, 2H).
3o EXEMPLE 257 RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,41 (d, 3H) ; 1,94 (m, 2H) ; 2,73 (s, 1H) ; 3,22 (m, 2H) ;
3,62 (s, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 4,09 (t, 2H) ; 4,40 (q, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ;
7,24 (m, 2H).
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 0,93 (m, 3H) ; 1,37 (m, 2H) ; 1,51 (d, 3H) ; 1,65 (m, 2H) ;
2,66 (m, 2H) ; 3,22 (m, 4H) ; 3,85 (m, 4H) ; 4,58 (q, 1H) ; 6,96 (m, 2H) ;
7,28 (m, 6H).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,40 (d, 3H) ; 2,79 (2t, 2H) ; 3,21 (t, 4H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,86 (t, 4H) ; 4,21 (t, 2H) ; 4,38 (q, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,23 (d, 2H).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,39 (d, 3H) ; 2,02 (m, 2H) ; 3,21 (m, 4H) ; 3,32 (s, 3H) ;
3,48 (t, 2H) ; 3,86 (m, 4H) ; 4,01 (t, 2H) ; 4,35 (q, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ;
7,24 (d, 2H).
1o RMN 1H (DMSO d6 300 MHz) : 1,33 (d, 3H) ; 2,58 (t, 2H) ; 2,86 (t, 2H) ; 3,16 (m, 2H) ;
3,44 (s, 1 H) ; 3,74 (m, 2H) ; 4,97 (q, 1 H) ; 7,03 (d, 2H) ; 7,27 (d, 2H) ;
7,36 (m, 4H) RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,40 (d, 3H) ; 1,61 (m, 6H) ; 3,22 (m, 4H) ; 3,51 (m, 1H) ;
3,82 (m, 2H) ; 3,86 (t, 4H) ; 4,06 (m, 2H) ; 4,23 (m, 1H) ; 4,39 (q, 1H) ;
4,74 (t, 1H) 6,96 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H).
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,54 (d, 3H) ; 2,92 (t, 2H) ; 3,22 (m, 4H) ; 3,88 (m, 6H) ;
4,58 (q, 1H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,31 (m, 6H).
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) : 1,44 (t, 3H) ; 3,21 (m, 4H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,86 (m, 4H) ;
4,48 (m, 4H) ; 4,48 (q, 1 H) ; 4,69 (d, 2H) ; 6,94 (d, 2H) ; 7,26 (d, 2H).
RMN 1H (CDCl3, 250 MHz) : 1,30 (m, 2H) ; 1,37 (d, 3H) ; 1,75 (m, 2H) ; 1,81 (m, 2H) ;
3,21 (m, 4H) ; 3,66 (t, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 3,92 (m, 2H) ; 4,36 (q, 1H) ;
6,96 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H).
RMN'H (CDC13, 300 MHz) : 1,35 (d, 3H) ; 1,45 (m, 4H) ; 1,61 (m, 2H) ; 1,80 (m, 2H) ;
3,22 (q, 4H) ; 3,65 (t, 2H) ; 3,85 (m, 2H) ; 3,90 (m, 2H) ; 4,35 (q, 1H) ;
6,97 (m, 2H) ; 7,24 (m, 2H).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,27 (m, 3H) ; 1,41 (m, 3H) ; 1,69 (d, 3H) ; 3,21 (m, 4H) ;
to 3,86 (m, 4H) ; 4,23 (m, 2H) ; 4,38 (t, 1H) ; 5,50 (m, 1H) ; 6,95 (d, 2H) ;
7,25 (m, 2H).
RMN IH (CDC13, 300 MHz) : 1,41 (m, 12H) ; 1,90 (t, 2H) ; 3,20 (m, 4H) ; 3,86 (m, 4H) ;
3,99 (t, 2H) ; 4,38 (q, 1H) ; 5,1 (m, 1H) ; 6,94 (d, 2H) ; 7,23 (d, 2H).
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 0,97 (t, 3H) ; 1,39 (m, 5H) ; 1,70 (m, 2H) ; 3,21 (m, 4H) ;
3,88 (m, 6H) ; 4,35 (q, 1 H) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H).
RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 1,39 (d, 3H) ; 1,92 (m, 2H) ; 2,43 (m, 6H) ; 3,21 (m, 4H) ;
3,71 (t, 4H) ; 3,86 (q, 4H) ; 4,36 (q, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 7,24 (m, 2H).
RMN'H (CDC13, 300 MHz) : 0,98 (d, 6H) ; 1,38 (d, 3H) ; 1,61 (m, 2H) ; 3,21 (m, 4H) ;
3,88 (m, 6H) ; 4,34 (q, 1H) ; 6,94 (d, 2H) ; 7,24 (m, 2H).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,54 (d, 3H) ; 3,23 (t, 4H) ; 3,51 (s, 3H) ; 3,86 (m, 4H) ; 4,6 (d, 2H) ; 6,59 (d, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,21 (m, 1H) ; 7,32 (m, 4H).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) : 1,53 (d, 3H) ; 1,69 (m, 6H) ; 3,23 (m, 4H) ; 3,92 (s, 3H) ;
4,59 (q, 1H) ; 6,97 (d, 2H) ; 7,24 (d, 1H) ; 7,25 (m, 2H) ; 7,59 (m, 2H) ;
8,08 (m, 2H).
Les composés de formule I selon l'invention ont été soumis à des tests pharmacologiques afin d'évaluer leur potentiel à diminuer le taux de glycémie dans le sang.
Protocole expérimental Les études in vivo ont été réalisées chez des souris C57BL/KsJ-db/db mâles en 1o provenance du CERJ (Route des Chênes Secs- BP 5 - 53940 Le Genest St Isle -France).
Les animaux sont hébergés dans des cages munies d'un couvercle filtrant et ont libre accès à une nourriture standard irradiée ainsi qu'à de l'eau de boisson filtrée. Tout le matériel utilisé (cages, biberons, pipettes et copeaux) est stérilisé par autoclavage, irradiation ou trempage dans un désinfectant. La température de la pièce est maintenue à
23 ~ 2 °C. Le cycle de lumière et d'obscurité est de 12 heures.
Pendant la période d'acclimatation, chaque animal est marqué à l'aide d'une puce électronique, dont l'implantation est effectuée sous anesthésie par inhalation d'un mélange C02/O2.
Des groupes de 10 souris sont constitués et les traitements débutent alors que les 2o animaux sont âgés de 10 à 11 semaines. Les produits sont mis en suspension dans de la gomme arabique à 3% et administrés aux animaux à l'aide d'une canule de gavage, pendant 10 jours à raison de deux administrations par jour, ainsi que le matin du onzième jour. Les produits sont testés des doses inférieures à 200 mg/kg. Les animaux du groupe contrôle reçoivent le véhicule d'administration uniquement.
Un prélèvement sanguin est effectué avant traitement, puis trois heures après la dernière administration du produit. Les animaux sont anesthésiés par inhalation d'un mélange C02/02, le sang est prélevé au niveau du sinus rétro-orbitaire, recueilli dans un tube sec et maintenu au froid. Le sérum est séparé par centrifugation à 2 800 g (15 minutes, 4°C) dans l'heure suivant le prélèvement. Les échantillons sont conservés à -20°C jusqu'à
l'analyse.
Les taux sériques de glucose et de triglycérides sont déterminés sur analyseur Konélab 30, à l'aide de kits Konélab. Les animaux dont la glycémie avant traitement était inférieure à 3 g/1 sont systématiquement exclus de l'étude.
Pour chaque groupe, les taux moyens de glucose et de triglycérides avant et après traitement sont calculés et les résultats sont exprimés en pourcentage de variation de ces moyennes dans le temps.
Les résultats exprimés en pourcentage de variation du taux de glycémie et du taux de triglycérides montrent que les composés de formule I selon l'invention ou leurs sels d'addition avec un acide non toxique, permettent d'abaisser le taux de glycémie jusqu'à des valeurs de - 73 % et le taux de triglycérides jusqu'à des valeurs de - 56 % .
On a observé
également que le traitement avec les composés selon l'invention s'accompagnait d'une modification favorable des paramètres lipidiques.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement du diabète chez les mammiféres et, plus particulièrement, chez l'homme. Ils peuvent être utilisés pour lutter contre les hypertriglycéridémies et les maladies provoquées par un excès de triglycérides dans le sang, telles que par exemple l'athérosclérose.
D'une façon plus générale, ils peuvent être utiles pour la prévention ou le traitement des maladies associées à une hyperglycémie ou une hypertriglycéridémie telles que par exemple le diabète de type II, l'hypertension, les dyslipidémies, les maladies cardiovasculaires, et l'obésité ; ils sont également utiles pour le traitement des maladies dues à des complications microvasculaires ou macrovasculaires chez le diabétique, notamment au niveau du système rénal ou du système nerveux central, lesdites complications étant généralement associées au syndrome métabolique X. Les composés selon l'invention sont également utiles pour traiter l'ischémie cérébrale ou l'accident vasculaire cérébral.
Des compositions pharmaceutiques incorporant les composés selon l'invention peuvent être formulées notamment par association de ces composés avec des excipients non toxiques habituels selon des procédés bien connus de l'homme du métier, de préférence de façon à obtenir des médicaments administrables par voie orale, par, exemple 2s des gélules ou des comprimés. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg. Bien que les formulations sous forme de gélules ou de comprimés soient préférées pour des raisons de confort du patient, les composés selon l'invention peuvent également être prescrits soûs d'autres formes galéniques, par exemple si le patient n'accepte pas ou 3o n'est pas en état d'accepter les formulations orales solides ou si le traitement nécessite une biodisponibilité très rapide du principe actif. On pourra ainsi présenter le médicament sous forme de sirop buvable, ou sous forme injectable, de préférence sous-cutanée ou intramusculaire.
Claims (14)
1. Composé dérivé de la thiohydantoïne caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
a) les composés de formule dans laquelle R1 représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4 linéaire ou ramifié, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy, ou R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7 linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un groupe halogénoalkyle en C1-C3, un groupe alcényle en C3-C5 , linéaire ou ramifié, un groupe alcynyle en C3-C4 , linéaire ou ramifié, un groupe hydroxyalkyle en C2-C6, un groupe aminoalkyle en C2-C4, un groupe cyanoalkyle en C2-C3, un groupe alkyle en C1-C3, linéaire ou ramifié, substitué par un ou plusieurs substituants R7, ou un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4 linéaire ou ramifié, amino, cyano, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy, éthylènedioxy, difluorométhylènedioxy, aminosulfonyl, diméthylamino, hydroxyalkyle en C1-C3, acide carboxylique, ester d'alkyle en C2-C3, méthanesulfonylamino, benzènesulfonylamino, t-butoxycarbonylamino,ou R3, R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 , R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe hydroxy,ou, R3 et R4 forment ensemble un groupe méthylène, ou R5 et R6 forment ensemble un groupe éthylène -CH2-CH2-, R7 représente un groupe acide carboxylique libre ou estérifié par un groupe alkyle en C 1-C3, un noyau phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, phényle ou méthylènedioxy, un noyau 2-furyle, un noyau 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou un groupe 4-morpholinyle, m = 2 ou 3 X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde, un groupe sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe ou un groupe R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe hydroxyalkyle en C1-C2, un groupe benzoyle ou un groupe CO2CH3, R9 représente un atome d'hydrogène ou forme, avec R8, un groupe éthylènedioxy, R10 représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle en C2-C4, un groupe oxoalkyle en C2-C4, un groupe SO2N(CH3)2, un groupe 2-pyridinyle ou un groupe pyrimidinyle, à la condition que l'un au moins des substituants R1 et R2 représente un noyau aromatique substitué au moins par un groupe b) les sels d' addition des composés de formule I avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
a) les composés de formule dans laquelle R1 représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4 linéaire ou ramifié, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy, ou R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7 linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène, un groupe halogénoalkyle en C1-C3, un groupe alcényle en C3-C5 , linéaire ou ramifié, un groupe alcynyle en C3-C4 , linéaire ou ramifié, un groupe hydroxyalkyle en C2-C6, un groupe aminoalkyle en C2-C4, un groupe cyanoalkyle en C2-C3, un groupe alkyle en C1-C3, linéaire ou ramifié, substitué par un ou plusieurs substituants R7, ou un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4 linéaire ou ramifié, amino, cyano, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy, éthylènedioxy, difluorométhylènedioxy, aminosulfonyl, diméthylamino, hydroxyalkyle en C1-C3, acide carboxylique, ester d'alkyle en C2-C3, méthanesulfonylamino, benzènesulfonylamino, t-butoxycarbonylamino,ou R3, R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 , R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe hydroxy,ou, R3 et R4 forment ensemble un groupe méthylène, ou R5 et R6 forment ensemble un groupe éthylène -CH2-CH2-, R7 représente un groupe acide carboxylique libre ou estérifié par un groupe alkyle en C 1-C3, un noyau phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, phényle ou méthylènedioxy, un noyau 2-furyle, un noyau 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou un groupe 4-morpholinyle, m = 2 ou 3 X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde, un groupe sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe ou un groupe R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe hydroxyalkyle en C1-C2, un groupe benzoyle ou un groupe CO2CH3, R9 représente un atome d'hydrogène ou forme, avec R8, un groupe éthylènedioxy, R10 représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle en C2-C4, un groupe oxoalkyle en C2-C4, un groupe SO2N(CH3)2, un groupe 2-pyridinyle ou un groupe pyrimidinyle, à la condition que l'un au moins des substituants R1 et R2 représente un noyau aromatique substitué au moins par un groupe b) les sels d' addition des composés de formule I avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
a) les composés de formule dans laquelle R1 représente un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en C1-C4 linéaire ou R2 représente un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou cyclique, un groupe alcényle en C3-C5 linéaire, ou un noyau phényle, 2-thiényle ou 3-pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, alkylthio en C1-C4 linéaire, amino, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou un groupe hydroxy, R4, R5, et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 linéaire, X représente un atome d'oxygène, un groupe sulfoxyde ou un atome de carbone substitué
par un groupe hydroxyalkyl en C1-C2, à la condition que l'un au moins des substituants R1 et R2 représente un noyau aromatique substitué au moins par un groupe b) les sels d' addition de composés de formule I avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
a) les composés de formule dans laquelle R1 représente un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alkyle en C1-C4 linéaire ou R2 représente un groupe alkyle en C1-C7 linéaire ou cyclique, un groupe alcényle en C3-C5 linéaire, ou un noyau phényle, 2-thiényle ou 3-pyridinyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, alkylthio en C1-C4 linéaire, amino, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou un groupe hydroxy, R4, R5, et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 linéaire, X représente un atome d'oxygène, un groupe sulfoxyde ou un atome de carbone substitué
par un groupe hydroxyalkyl en C1-C2, à la condition que l'un au moins des substituants R1 et R2 représente un noyau aromatique substitué au moins par un groupe b) les sels d' addition de composés de formule I avec un acide, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe phényle substitué au moins en position para par un groupe dans lequel x, m, R5 et R6 sont tels que aenms aans la revendication 1.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X
représente un atome d' oxygène.
représente un atome d' oxygène.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe méthyle.
6. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à
1) faire réagir un aminoacide de formule:
dans laquelle R5 représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4 linéaire ou ramifié, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou m représente 2 ou 3, X représente un atome d' oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde, un groupe sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe ou un groupe R3, R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe hydroxyalkyle en C1-C2, un groupe benzoyle ou un groupe CO2CH3, R9 représente un atome d'hydrogène ou forme, avec R8 un groupe éthylènedioxy, R10 représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle en C2-C4, un groupe 1-oxoalkyle en C2-C4, un groupe SO2N(CH3)2, un groupe 2-pyridinyle ou un groupe 2-pyrimidinyle, avec un isothiocyanate de formule R2-N=C=S (III) dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C7 linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un ou-plusieurs atomes d'oxygène, un groupe halogénoalkyle en C1-C3, un groupe alcényle en C3-C5 , linéaire ou ramifié, un groupe alcynyle en C3-C4 , linéaire ou ramifié, un groupe hydroxyalkyle en C2-C6, un groupe aminoalkyle protégé en C2-C4, un groupe cyanoalkyle en C2-C3, un groupe alkyle en C1-C3, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants R7, ou un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4 linéaire ou ramifié, cyano, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy, éthylènedioxy, difluorométhylènedioxy, aminosulfonyl, diméthylamino, hydroxyalkyle en C1-C3, acide carboxylique, ester d'alkyle en C2-C3, méthanesulfonylamino, benzènesulfonylamino, t-butoxycarbonylamino,ou dans un solvant, en présence d'une base aprotique, à une température comprise entre 10°C
et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 4 heures , pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle R1, R2, R3, R4 conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes R1 et R2 contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
1) faire réagir un aminoacide de formule:
dans laquelle R5 représente un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4 linéaire ou ramifié, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy ou m représente 2 ou 3, X représente un atome d' oxygène, un atome de soufre, un groupe sulfoxyde, un groupe sulfonyle, un groupe carbonyle, un groupe ou un groupe R3, R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe hydroxyalkyle en C1-C2, un groupe benzoyle ou un groupe CO2CH3, R9 représente un atome d'hydrogène ou forme, avec R8 un groupe éthylènedioxy, R10 représente un groupe méthyle, un groupe hydroxyalkyle en C2-C4, un groupe 1-oxoalkyle en C2-C4, un groupe SO2N(CH3)2, un groupe 2-pyridinyle ou un groupe 2-pyrimidinyle, avec un isothiocyanate de formule R2-N=C=S (III) dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C7 linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un ou-plusieurs atomes d'oxygène, un groupe halogénoalkyle en C1-C3, un groupe alcényle en C3-C5 , linéaire ou ramifié, un groupe alcynyle en C3-C4 , linéaire ou ramifié, un groupe hydroxyalkyle en C2-C6, un groupe aminoalkyle protégé en C2-C4, un groupe cyanoalkyle en C2-C3, un groupe alkyle en C1-C3, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants R7, ou un noyau aromatique non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisis parmi les halogènes, les groupes alcoxy en C1-C4 linéaire ou ramifié, alkyle en C1-C4 linéaire, ramifié ou cyclique, alkylthio en C1-C4 linéaire ou ramifié, cyano, hydroxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, méthylènedioxy, éthylènedioxy, difluorométhylènedioxy, aminosulfonyl, diméthylamino, hydroxyalkyle en C1-C3, acide carboxylique, ester d'alkyle en C2-C3, méthanesulfonylamino, benzènesulfonylamino, t-butoxycarbonylamino,ou dans un solvant, en présence d'une base aprotique, à une température comprise entre 10°C
et la température de reflux du solvant, pendant 2 à 4 heures , pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle R1, R2, R3, R4 conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes R1 et R2 contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
7. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à
1) faire réagir un ester d'aminoacide de formule (IIa) dans laquelle R1, R3 et R4 ont une signification analogue à celle des substituants R1, R3 et R4 notés pour le composé de formule II décrit dans le procédé A et Ra représente un groupe alkyle en C1-C3, préférentiellement le groupe éthyle, avec un isothiocyanate de formule R2-N=C=S (III) telle que décrite précédemment pour le procédé A, dans un solvant, en présence d'un acide faible, à une température comprise entre 50°C et la température d'ébullition du solvant, pendant 2 à 25 heures, pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle R1, R2, R3, R4 conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes R1 et R2 contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
1) faire réagir un ester d'aminoacide de formule (IIa) dans laquelle R1, R3 et R4 ont une signification analogue à celle des substituants R1, R3 et R4 notés pour le composé de formule II décrit dans le procédé A et Ra représente un groupe alkyle en C1-C3, préférentiellement le groupe éthyle, avec un isothiocyanate de formule R2-N=C=S (III) telle que décrite précédemment pour le procédé A, dans un solvant, en présence d'un acide faible, à une température comprise entre 50°C et la température d'ébullition du solvant, pendant 2 à 25 heures, pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle R1, R2, R3, R4 conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes R1 et R2 contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
8. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à:
1) faire réagir un ester d'aminoacide de formule (IIa) dans laquelle R1, R3 et R4 ont une signification analogue à celle des substituants R1, R3 et R4 notés pour le composé de formule II décrit dans le procédé A et Ra représente un groupe alkyle en C1-C3, préférentiellement le groupe éthyle, avec un isothiocyanate de formule R2-N=C=S (III) telle que décrite précédemment pour le procédé A, en présence d'un acide faible, sous un rayonnement micro-ondes, pendant 2 à 15 minutes, pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle R1, R2, R3, R4 conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes R1 et R2 contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
1) faire réagir un ester d'aminoacide de formule (IIa) dans laquelle R1, R3 et R4 ont une signification analogue à celle des substituants R1, R3 et R4 notés pour le composé de formule II décrit dans le procédé A et Ra représente un groupe alkyle en C1-C3, préférentiellement le groupe éthyle, avec un isothiocyanate de formule R2-N=C=S (III) telle que décrite précédemment pour le procédé A, en présence d'un acide faible, sous un rayonnement micro-ondes, pendant 2 à 15 minutes, pour obtenir le composé de formule I
dans laquelle R1, R2, R3, R4 conservent la même signification que précédemment, étant entendu que l'un au moins des groupes R1 et R2 contient dans sa structure un noyau aromatique substitué au moins par le groupe tel que défini ci-dessus.
2) si nécessaire, obtenir le sel d'addition du composé de formule I ci-dessus avec un acide organique ou minéral.
9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, en association avec au moins un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I
selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
10. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
11. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète ou des maladies dues à une hyperglycémie.
12. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des hypertriglycéridémies et des dyslipidémies.
13. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité.
14. Utilisation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des accidents vasculaires cérébraux.
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| ITMI20022748A1 (it) * | 2002-12-23 | 2004-06-24 | Eurand Int | Dispersioni solide stabilizzate di farmaco in un carrier organico e procedimento per la loro preparazione. |
| WO2005011656A2 (fr) | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Derives pyridyle et leur utilisation en tant qu'agents therapeutiques |
| ES2568769T3 (es) | 2003-07-30 | 2016-05-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos |
| AU2004305075A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies |
| NZ550102A (en) * | 2004-02-24 | 2010-10-29 | Univ California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds (thiohydantoine derivatives) |
| DE102004024011A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Bayer Chemicals Ag | Difluorbenzo-1,3-dioxole |
| AR051095A1 (es) * | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
| AU2005286728A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase |
| CA2580856A1 (fr) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Derives heterocycliques et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de la stearoyl-coa desaturase |
| AU2005286790A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-CoA-desaturase (SCD) |
| US7777036B2 (en) * | 2004-09-20 | 2010-08-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| AU2005286793A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes |
| MX2007003325A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa. |
| AU2005286731A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
| EP1804799B1 (fr) * | 2004-09-20 | 2013-08-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Dérivés hétérocycliques et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques |
| US7709517B2 (en) | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| EP2029138A1 (fr) | 2005-06-03 | 2009-03-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Derives aminothiazole utilises en tant qu'inhibiteurs de la stearoyle-coa desaturase humaine |
| AU2016201061B2 (en) * | 2006-03-27 | 2017-03-02 | The Regents Of The University Of California | Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases |
| HUE027894T2 (en) | 2006-03-27 | 2016-11-28 | Univ California | An androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor related diseases |
| SG10201408699TA (en) * | 2006-03-29 | 2015-02-27 | Univ California | Diarylthiohydantoin compounds |
| TW200815428A (en) | 2006-08-15 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | Oxazolidone derivatives as PR modulators |
| WO2008021338A2 (fr) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Dérivés d'oxazolidone tricycliques utiles en tant que modulateurs du récepteur de la progestérone |
| US7652018B2 (en) | 2006-08-15 | 2010-01-26 | Wyeth Llc | Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators |
| WO2008021337A1 (fr) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Dérivés oxazinan-2-one utiles comme modulateurs pr |
| US7649007B2 (en) | 2006-08-15 | 2010-01-19 | Wyeth Llc | Oxazolidine derivatives as PR modulators |
| FR2917735B1 (fr) * | 2007-06-21 | 2009-09-04 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| EP2620432A3 (fr) | 2007-10-26 | 2013-12-18 | The Regents Of the University of California | Composés de diarylhydantoïne |
| WO2009145286A1 (fr) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | 武田薬品工業株式会社 | Composé hétérocyclique |
| ME01573B (me) | 2009-05-12 | 2014-09-20 | Addex Pharma Sa | DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA |
| EP3124481B1 (fr) * | 2010-02-16 | 2018-03-28 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Modulateurs de récepteur d'androgène et utilisations associées |
| DK3329775T3 (da) * | 2010-02-24 | 2021-07-26 | Medivation Prostate Therapeutics Llc | Fremgangsmåder til syntese af diarylthiohydantoin- og diarylhydantoinforbindelser |
| WO2013067142A1 (fr) * | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Medivation Technologies, Inc. | Composés et méthodes de traitement |
| SG10201912719TA (en) | 2012-09-26 | 2020-02-27 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
| JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
| ITUB20151256A1 (it) | 2015-05-28 | 2016-11-28 | Olon Spa | Processo industriale per la preparazione di enzalutamide |
| TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
| AU2018351714A1 (en) | 2017-10-16 | 2020-04-30 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer |
| WO2022206742A1 (fr) * | 2021-03-30 | 2022-10-06 | 苏州开拓药业股份有限公司 | Procédé de synthèse d'un dérivé de thiohydantoïne au moyen d'un procédé en une étape |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2551134A (en) * | 1947-05-15 | 1951-05-01 | Du Pont | Process of color developing with 2-thiohydantoin derivatives |
| US3923994A (en) * | 1973-07-13 | 1975-12-02 | Smithkline Corp | Anti-arthritic compositions comprising a 3-aryl 2-thiohydantoin and methods of producing anti-arthritic acitvity |
| GB1472467A (en) * | 1974-04-19 | 1977-05-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Thiohydantoins |
| US4473393A (en) * | 1982-08-06 | 1984-09-25 | Buffalo Color Corporation | Pesticidal thiohydantoin compositions |
| US4743611A (en) * | 1986-07-02 | 1988-05-10 | American Home Products Corp. | Naphthalenylsulfonylimidazolidinediones and their thioxo analogs useful as aldose reductase inhibitors |
| US5554607A (en) * | 1995-11-28 | 1996-09-10 | American Home Products Corporation | Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis |
| US5821372A (en) * | 1995-11-28 | 1998-10-13 | American Home Products Corporation | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives |
| DE19741235A1 (de) * | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
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