ES2568769T3 - Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos - Google Patents

Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos Download PDF

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Sultan Chowdhury
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Duanjie Hou
Rajender Kamboj
Vishnumurthy Kodumuru
Wenbao Li
Shifeng Liu
Vandna Raina
Sengen Sun
Shaoyi Sun
Serguei Sviridov
Chi Tu
Michael D. Winther
Zaihui Zhang
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    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3, con la condición de que x e y no son ambos 1; W es -C(O)N(R1)-; -C(O)N[C(O)R1a]-, -N(R1)C(O)N(R1)- o -N(R1)C(O)-; V es -C(O)-, -C(S)-, o -C(R10)H-; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, metilo o trifluorometilo; y alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metoxi e hidroxi; R1a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C15; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, y heteroarilalquilo C3-C12; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroarilo C1- C12 y donde algunos o todos los anillos pueden estar condensados entre sí; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1- C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3- C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12; o R3 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroarilo C1- C12 y donde algunos o todos los anillos pueden estar condensados entre sí; R4 y R5 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N(R12)2; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; o R6 y R6a juntos, o R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos, o R9 y R9a juntos, son un grupo oxo, con la condición de que cuando V es -C(O)-, R7 y R7a juntos, o R8 y R8a juntos no forman un grupo oxo, mientras que el resto de R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; o uno de R6, R6a, R7 y R7a junto con uno de R8, R8a, R9 y R9a forman un puente alquileno, mientras que el resto de R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9 y R9a se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; R10 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6; en donde cada alquilo y cada parte alquilo de cada hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heterociclilalquilo y heteroarilalquilo, están no sustituidos o sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halógeno, halogenoalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, -OR14,-OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16) (donde t es de 1 a 2), -S(O)tOR16 (donde t es de 1 a 2), - S(O)tR16 (donde t es de 0 a 2), y -S(O)tN(R14)2 (donde t es de 1 a 2), donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, halogenoalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19 (sustituido no sustituido con uno o más grupos halógeno), aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12; y cada R16 es alquilo C1-C12, halogenoalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19 heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1- C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido; en donde cada alquenilo y cada parte alquenilo de cada hidroxialquenilo están no sustituidos o sustituidos con uno de los siguientes grupos: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halógeno, halogenoalquilo C1-C12, halogenoalquenilo C2- C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16) (donde t es de 1 a 2), -S(O)tOR16 (donde t es de 1 a 2), -S(O)tR16 (donde t es de 0 a 2), y -S(O)tN(R14)2 (donde t es de 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, halogenoalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3- C12; y cada R16 es alquilo C1-C12, halogenoalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido; en donde cada cicloalquilo, cada parte cicloalquilo de cada cicloalquilalquilo, cada arilo y cada parte arilo de cada aralquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halógeno, halogenoalquilo C1-C12, halogenoalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6- C19, aralquilo C7-C19, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, - R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (donde t es de 1 a 2), -R15- S(O)tOR16 (donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (donde t es de 0 a 2), y -R15-S(O)tN(R14)2 (donde t es de 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, halogenoalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1- C12 o heteroarilalquilo C3-C12; cada R15 es independientemente un enlace directo o un cadena lineal o ramificada de alquileno C1-C12 o alquenileno C2-C12; y cada R16 es alquilo C1-C12, halogenoalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1- C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido; en donde cada heterociclilo, cada parte heterociclilo de cada heterociclilalquilo, cada heteroarilo y cada parte heteroarilo de heteroarilalquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halógeno, halogenoalquilo C1-C12, halogenoalquenilo C2-C12, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15- C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16) (donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tOR16 (donde t es de 1 a 2), -R15-S(O)tR16 (donde t es de 0 a 2), y -R15-S(O)tN(R14)2 (donde t es de 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halogenoalquilo C1- C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena lineal o ramificada de alquileno C1-C12 o alquenileno C2-C12; y cada R16 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halogenoalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3- C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido; uno de sus estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica de los mismos.

Description

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Rf es un radical heteroarilo como se ha definido antes. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo heteroarilo. La parte alquilo del radical heteroarilalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo alquilo.
"Heteroarilalquilo C3-C12" se refiere a un radical heteroarilalquilo como se ha definido antes, que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. El grupo heteroarilalquilo C3-C12 puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido antes para un grupo heteroarilalquilo.
"Heteroarilcicloalquilo" se refiere a un radical de fórmula -RdRf donde Rd es un radical cicloalquilo como se ha definido antes y Rf es un radical heteroarilo como se ha definido antes. La parte cicloalquilo del radical heteroarilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo cicloalquilo. La parte de heteroarilo del radical heteroarilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo heteroarilo.
"Heteroarilalquenilo" se refiere a un radical de fórmula -RbRf donde Rb es un radical alquenilo como se ha definido antes y Rf es un radical heteroarilo como se ha definido antes. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo heteroarilo. La parte alquenilo del radical heteroarilalquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo alquenilo.
"Hidroxialquilo" se refiere a un radical de fórmula -Ra-OH donde Ra es un radical alquilo como se ha definido antes. El grupo hidroxi puede estar unido al radical alquilo en cualquier carbono dentro del radical alquilo. La parte alquilo del grupo hidroxialquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo alquilo.
"Hidroxialquilo C2-C12" se refiere a un radical hidroxialquilo como se ha definido antes que contiene de 2 a 12 átomos de carbono. La parte alquilo del radical hidroxialquilo C2-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo alquilo.
"Hidroxialquilo C3-C12" se refiere a un radical hidroxialquilo como se ha definido antes que contiene de 3 a 12 átomos de carbono. La parte alquilo del radical hidroxialquilo C3-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo alquilo.
"Hidroxialquilo C7-C12" se refiere a un radical hidroxialquilo como se ha definido antes que contiene de 7 a 12 átomos de carbono. La parte alquilo del radical hidroxialquilo C7-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo alquilo.
"Hidroxialquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-OH donde Rc es un radical alquenilo. El grupo hidroxi puede estar unido al radical alquenilo en cualquier carbono dentro del radical alquenilo. La parte alquenilo del radical hidroxialquenilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo alquenilo.
"Hidroxialquenilo C2-C12" se refiere a un radical hidroxialquenilo como se ha definido antes que contiene de 2 a 12 átomos de carbono. La parte de alquenilo del radical hidroxialquenilo C2-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo alquenilo.
"Hidroxialquenilo C3-C12" se refiere a un radical hidroxialquenilo como se ha definido antes que contiene de 3 a 12 átomos de carbono. La parte de alquenilo del radical hidroxialquenilo C3-C12 puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo alquenilo.
"Hidroxil-alquiloC1-C6" se refiere a un radical de fórmula -Rh-OH donde Rh es un radical alquilo no ramificado que tiene de 1 a 6 carbonos y el radical hidroxi está unido al carbono terminal.
"Trihalogenoalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido antes, que está sustituido con tres radicales halógeno, como se han definido antes, p. ej., trifluorometilo. La parte alquilo del radical trihalogenoalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo alquilo.
"Trihalogenoalquilo C1-C6" se refiere a un radical trihalogenoalquilo como se ha definido antes que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El trihalogenoalquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido antes para un grupo trihalogenoalquilo.
"Trihalogenoalcoxi" se refiere a un radical de fórmula -ORg donde Rg es un grupo trihalogenoalquilo como se ha definido antes. La parte trihalogenoalquilo del grupo trihalogenoalcoxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido antes para un grupo trihalogenoalquilo.
"Trihalogenoalcoxi C1-C6" se refiere a un radical trihalogenoalcoxi como se ha definido antes que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo trihalogenoalcoxi C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido antes para un grupo trihalogenoalcoxi.
"Una estructura de múltiples anillos" se refiere a un sistema de anillos multicíclico compuesto de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente de cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, como se ha definido antes. Cada cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido antes para un grupo
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adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio. Las sales inorgánicas preferidas son sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina. Las bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
A menudo las cristalizaciones producen un solvato del compuesto de la invención. Como se usa en la presente memoria, el término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas de un compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. El disolvente puede ser agua, en cuyo caso el solvato puede ser un hidrato. Alternativamente, el disolvente puede ser un disolvente orgánico. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, incluyendo un monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato, así como las correspondientes formas solvatadas. El compuesto de la invención puede ser un solvato verdadero, mientras que en otros casos, el compuesto de la invención puede retener simplemente agua accidental o ser una mezcla de agua más algún disolvente accidental.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para el suministro del compuesto biológicamente activo a mamíferos, p. ej., seres humanos. Dicho medio incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables para ello.
"Cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero, preferiblemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, de una enfermedad o afección mediada por la SCD en el mamífero, preferiblemente un ser humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la afección y su gravedad, y la edad del mamífero que se va a tratar, pero la puede determinar rutinariamente un experto en la técnica teniendo en cuenta su conocimiento y esta descripción.
"Tratar" o "tratamiento" como se usa en la presente memoria cubre el tratamiento de la enfermedad o afección de interés en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que tiene la enfermedad o afección de interés, e incluye:
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prevenir que la enfermedad o afección aparezcan en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la afección pero todavía no se le ha diagnosticado que la tiene;
(ii)
inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su desarrollo; o
(iii) aliviar la enfermedad o afección, es decir, producir el retroceso de la enfermedad o afección.
Como se usa en la presente memoria, los términos "enfermedad" y "afección" se pueden usar de forma intercambiable o pueden ser diferentes en cuanto que la dolencia o afección particular puede no tener un agente causante conocido (de modo que la etiología todavía no se ha determinado) y por lo tanto todavía no se reconoce como una enfermedad sino solo como una afección o síndrome indeseable, en donde los médicos han identificado un conjunto de síntomas más o menos específico.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereoisómeros y otras formas estereoisómeras que se pueden definir en términos de estereoquímica absoluta, como (R)-o (S)-o, como (D)-o (L)-para los aminoácidos. La presente invención se entiende que incluye todos dichos posibles isómeros, así como sus formas racémica y ópticamente pura. Los isómeros (+) y (-), (R)-y (S)-, o (D)-y (L)-ópticamente activos se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales, tales como HPLC usando una columna quiral. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y salvo que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyen los isómeros geométricos tanto E como Z. Igualmente, se pretende que estén incluidas también todas las formas tautómeras.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente invención contempla diferentes estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares entre sí no superponibles.
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. La presente invención incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
El protocolo para la nomenclatura química y diagramas de estructuras usado en la presente memoria, usa y se basa
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en las propiedades de nomenclatura química de Chemdraw versión 7.0.1 (disponible en Cambridgesoft Corp., Cambridge, MA). Para los nombres químicos complejos usados en la presente memoria, un grupo sustituyente se nombra antes del grupo al que está unido. Por ejemplo, ciclopropiletilo comprende una cadena principal de etilo con un sustituyente ciclopropilo. En diagramas de estructura química, todos los enlaces están identificados, excepto algunos átomos de carbono que se supone que están unidos a suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia.
Por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula:
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se denomina en la presente memoria (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[4-(2,5-diclorobenzoil)piperazin-1il]piridazina-3-carboxílico.
Algunos grupos radicales de los compuestos de la invención se representan en la presente memoria como uniones entre dos partes de los compuestos de la invención. Por ejemplo, en la siguiente fórmula (I):
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W se describe, por ejemplo, como que es -N(R1)C(O)-, -C(O)N(R1)-o -N(R1)C(O)N(R1)-; y V se describe como -C(O)-, -C(S)-o -C(R10)-. Esta descripción se entiende que describe un grupo W unido al grupo R2 como sigue: R2-N(R1)C(O)-, R2-C(O)N(R1)-, o R2-N(R1)C(O)N(R1)-; y se entiende que describe un grupo V unido al grupo R3 como sigue: -C(O)-R3, -C(R10)-R3, o -C(S)-R3. En otras palabras, la descripción de los grupos de unión W y V debe leerse de izquierda a derecha en vista de la fórmula (I) representada antes.
Realizaciones de la invención
En una realización de la invención expuesta antes en el resumen de la invención, un grupo de compuestos de fórmula (I) se dirige a compuestos en donde V es -C(O)-o -C(S)-; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxi C1-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, y heteroarilalquilo C3-C12; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroarilo C1-C12 y donde algunos o todos los anillos pueden estar condensados entre sí; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo C1-C6, trihalogenoalquilo C1-C6, trihalogenoalcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -N(R11)2, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -S(O)2N(R11)2, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroaril(C1-C12)cicloalquilo(C3-C12), con la condición de que no es fenilo sustituido con tienilo opcionalmente sustituido; R4 y R5 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo; y cada R11 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C19, o aralquilo C7-C12; uno de sus estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica de los mismos.
En una realización preferida, el compuesto es la (2-ciclopropiletil)amida del ácido 6-[4-(5-fluoro-2trifluorometilbenzoil)-[1,4]diazepan-1-il]piridazina-3-carboxílico.
En otra realización de compuestos de fórmula (I) V es -C(O)-; W es -N(R1)C(O)N(R1)-; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12; o R2 es una estructura de múltiples anillos que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroarilo C1-C12 y donde algunos o todos los anillos pueden estar condensados entre sí; y R4
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análisis de SAR es una de las herramientas que ahora pueden usar los expertos en la técnica para identificar realizaciones preferidas de los compuestos de la invención para usar como agentes terapéuticos.
Otros métodos de ensayo de los compuestos descritos en la presente memoria también están fácilmente disponibles para el experto en la técnica. Por lo tanto, además dicho contacto se puede llevar a cabo in vivo. En una de dichas realizaciones, dicho contacto en la etapa (a) se lleva a cabo administrando dicho agente químico a un animal que padece un trastorno relacionado con triglicéridos (TG) o lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y posteriormente detectando un cambio en el plasma en el nivel de triglicéridos plasmáticos en dicho animal, identificando de esta forma un agente terapéutico útil en el tratamiento de un trastorno relacionados con triglicéridos (TG) o lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). En dicha realización, el animal puede ser un ser humano, tal como un paciente humano que padece dicho trastorno y que necesita tratamiento de dicho trastorno.
En realizaciones específicas de dichos procedimientos in vivo, dicho cambio en la actividad de la SCD1 en dicho animal es una diminución de la actividad, preferiblemente en donde dicho agente de modulación de la SCD1 no inhibe sustancialmente la actividad biológica de una delta-5 desaturasa, delta-6 desaturasa o ácido graso sintetasa.
Los sistemas modelo útiles para la evaluación del compuesto pueden incluir el uso de microsomas hepáticos, tales como de ratón que se ha mantenido con una dieta con alto contenido de hidratos de carbono, o de donantes humanos, que incluyen personas que padecen obesidad. También se pueden usar líneas celulares inmortalizadas, tales como HepG2 (de hígado humano), MCF-7 (de cáncer de mama humano) y 3T3-L1 (de adipocitos de ratón). Las líneas celulares primarias, tales como hepatocitos primarios de ratón, también son útiles en el ensayo de los compuestos de la invención. Cuando se usan animales enteros, también se pueden usar ratones usados como una fuente de células hepatocitos primarias, en donde los ratones se han mantenido con una dieta alta en hidratos de carbono para aumentar la actividad de la SCD en microsomas y/o aumentar los niveles de triglicéridos en el plasma (es decir, la relación 18:1/18:0); alternativamente, se pueden usar ratones con una dieta normal o ratones con niveles normales de triglicéridos. Los modelos de ratón que usan ratones transgénicos diseñados para la hipertrigliceridemia también están disponibles como lo está la base de datos del fenoma del ratón. Los conejos y hámsteres también son útiles como modelos animales, en especial los que expresan la CETP (proteína de transferencia de éster de colesterilo).
Otro método adecuado para la determinación de la eficacia in vivo de los compuestos de la invención es medir indirectamente su impacto en la inhibición de la enzima SCD midiendo el índice de desaturación del sujeto después de administrar el compuesto. El "índice de desaturación" como se usa en esta memoria descriptiva significa la relación del producto frente al sustrato para la enzima SCD, medida a partir de una muestra de tejido dado. Esto se puede calcular usando tres ecuaciones diferentes 18:1n-9/18:0 (ácido oleico frente a ácido esteárico); 16:1n-7/16:0 (ácido palmitoleico frente a ácido palmítico); y/o 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (que mide todos los productos de reacción de desaturación 16:0 frente a sustrato 16:0). El índice de desaturación se mide principalmente en los triglicéridos en el hígado o el plasma, pero también se puede medir en otras fracciones lipídicas seleccionadas de una variedad de tejidos. El índice de desaturación, hablando en general, es una herramienta para el perfil de lípidos en el plasma.
Una serie de enfermedades y trastornos humanos son resultado de la actividad biológica aberrante de la SCD1 y se pueden mejorar por modulación de la actividad biológica de la SCD1 usando agentes terapéuticos de la invención.
La inhibición de la expresión de la SCD también puede afectar a la composición de ácidos grasos de los fosfolípidos de membrana, así como a la producción o niveles de triglicéridos y ésteres de colesterol. La composición de ácidos grasos de los fosfolípidos determina finalmente la fluidez de la membrana, mientras que los efectos en la composición de triglicéridos y ésteres de colesterol puede afectar al metabolismo de lipoproteínas y adiposidad.
Cuando se llevan a cabo los procedimientos de la presente invención debe entenderse, por supuesto, que la referencia a tampones, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y similares particulares, no se pretende que sea limitante, sino que debe leerse de modo que incluya todos los materiales relacionados que un experto en la técnica reconocería como que son de interés o tienen valor en el contexto particular en el que se presenta la descripción. Por ejemplo, a menudo se puede sustituir un sistema tampón o medio de cultivo por otro y conseguir todavía resultados idénticos, si no idénticos. Los expertos en la técnica tendrán suficiente conocimiento de dichos sistemas y metodologías para, sin excesiva experimentación, poder hacer dichas sustituciones que servirán de forma óptima para sus fines en el uso de los métodos y procedimientos descritos en la presente memoria.
Composiciones farmacéuticas de la invención y administración
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene los compuestos de la invención descritos en la presente memoria. En una realización, la presente invención se refiere a una composición que comprende compuestos de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable en una cantidad eficaz para modular el nivel de triglicéridos, o para tratar enfermedades relacionadas con la dislipidemia y trastornos del metabolismo de lípidos, cuando se administra a un animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un paciente humano. En una realización de dicha composición, el paciente tiene un nivel de lípidos elevado, tal como triglicéridos o colesterol, antes de la administración de dicho compuesto de la invención, y el compuesto de la invención está presente en una cantidad eficaz para reducir dicho nivel de lípidos.
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Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior están disponibles en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos para el experto en la técnica o por métodos descritos en la presente memoria. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue:
5 Compuesto 101. Un ácido carboxílico de fórmula (100) se puede convertir fácilmente en un éster de fórmula (101) siguiendo un procedimiento convencional de la bibliografía conocido para el experto en la técnica.
Compuesto 102. Una mezcla de un compuesto de fórmula (101) obtenido antes y oxicloruro de fósforo se calienta con cuidado a temperatura de reflujo durante 2-8 horas. La mezcla de reacción después se enfría y se separa el oxicloruro de fósforo en exceso. El residuo se vierte después sobre agua-hielo. El precipitado obtenido se recoge por
10 filtración, se lava con disolución saturada de NaHCO3 y agua, y después se seca para dar el compuesto de fórmula (102).
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de acuerdo con métodos conocidos para el experto en la técnica o por métodos descritos en la presente memoria. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue:
Compuesto 111. A una disolución de ácido 6-cloropiridazinil-3-carboxílico de fórmula (109) (1 equivalente) en un disolvente tal como, pero no limitado a diclorometano, tolueno o THF, se añade una base tal como, pero no limitada
5 a trietilamina o base de Hunigs (2,5 equivalentes), seguido de la adición de un agente de acoplamiento tal como N(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,1 equivalente). La mezcla resultante se agita durante 15 minutos a 1 hora y se añade una amina de fórmula (110) (1,1 equivalentes). La mezcla se agita durante 8 -24 horas, después se lava con agua, se seca y se concentra a vacío. La purificación por cromatografía en columna o cristalización en un disolvente adecuado, da el compuesto de fórmula (111).
10 Compuesto 113. Una mezcla del compuesto de fórmula (111) (1 equivalente) y el compuesto de fórmula (112) (3 equivalentes) en un disolvente tal como, pero no limitado a N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, se calienta a reflujo durante 1-4 horas. Después el disolvente se separa a vacío. El residuo se disuelve en un disolvente tal como, pero no limitado a diclorometano o acetato de etilo. La disolución resultante se lava con agua, salmuera y después se seca. La fase orgánica se concentra a vacío para dar el compuesto de fórmula (113).
15 Compuesto de fórmula (I). A una disolución agitada del compuesto de fórmula (113) (1 equivalente) en un disolvente tal como, pero no limitado a diclorometano, tolueno o THF se añade la disolución de un cloruro o bromuro de fórmula
(114) (1 equivalente) en presencia de una base tal como, pero no limitada a trietilamina o base de Hunigs, a 0°C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 6-18 horas y después se inactiva con agua. La fase orgánica se lava con agua, salmuera, se seca y después se concentra a vacío para dar el compuesto de fórmula (I)
20 que se purifica más por cromatografía o cristalización.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) de esta invención, donde W es -C(O)N(R1)-, se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general descrito en el esquema de reacción 3.
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Los materiales de partida del esquema de reacción anterior están disponibles en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos para el experto en la técnica o por métodos descritos en la presente memoria. En general, los compuestos de la invención se preparan en el esquema de reacción anterior como sigue:
5 Compuesto 117. A una disolución agitada de la amina de fórmula (115) (1 equivalente) en un disolvente tal como, pero no limitado a diclorometano o tolueno, se añade la disolución de un cloruro o bromuro de fórmula (116) (1 equivalente) en un disolvente tal como diclorometano o tolueno, en presencia de una base tal como trietilamina o base de Hunigs. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo adecuado y después se inactiva con agua. La fase orgánica se lava con agua, salmuera, se seca y después se concentra a
10 vacío para dar el producto de fórmula (117).
Compuesto 118. Una disolución del compuesto de fórmula (117) obtenido antes, se disuelve en un disolvente adecuado y se elimina el grupo protector R' en condiciones de desprotección adecuadas, tal como hidrólisis o hidrogenación, para obtener la amina de fórmula (118).
Compuesto 120. Una mezcla de una cloropiridazina de fórmula (119) (1 equivalente) y la amina de fórmula (118) 15 obtenida antes (1,5 equivalentes) en un disolvente adecuado, se calienta a temperatura de reflujo durante 4 -24
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