BRPI0719861A2

BRPI0719861A2 - Compostos heteroaromáticos bicíclicos

Info

Publication number: BRPI0719861A2
Application number: BRPI0719861-2A
Authority: BR
Inventors: Colin Andrew Leach
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2006-10-13
Filing date: 2007-10-12
Publication date: 2014-06-03
Also published as: JP2010506851A; CR10729A; CA2672926A1; WO2008048866A2; US7705005B2; AU2007312995A1; US20080090853A1; MA30867B1; IL197960A0; WO2008048866A3; EA200970379A1; CO6180449A2; KR20090079227A; EP2081915A2; NO20091451L; EP2081915A4; MX2009003882A

Description

“COMPOSTOS HETEROAROMÁTICOS BICÍCLICOS” Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a certas novas quinazolinas e naftiridinas, processos para sua preparação, intermediários úteis em sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os, e seu uso em terapia, em particular, no tratamento de aterosclerose.

Fundamentos da Invenção

WO 95/00649 (SmithKIine Beecham pic) descreve a enzima fosfolipase A2 Fosfoli- pase A2 associada a Lipoproteína (Lp-PLA2), a seqüência, isolamento e purificação dessa, ácidos nucléicos isolados codificando a enzima, e células hospedeiras recòmbinantes trans- 10 formadas com DNA codificando a enzima. Usos terapêuticos sugeridos para inibidores da enzima incluíram aterosclerose, diabetes, artrite reumatóide, derrame, infarto no miocárdio, lesão de reperfusão e inflamação aguda e crônica. Uma publicação subseqüente do mesmo grupo adicionalmente descreve essa enzima (Tew D e outros, Arterioscler Thromb Vas Biol 1996: 16; 591 a 599) que se refere a LDL-PLA2- Um pedido de patente posterior (WO 15 95/09921, Icos Corporation) e uma publicação relacionada em Natureza (Tjoelker e outros, vol 374, 6 de Abril de 1995, 549) descrevem a enzima PAF-AH que tem essencialmente a mesma seqüência de Lp-PLA2 e sugerem que ela pode ter potencial como uma proteína terapêutica para regular eventos inflamatórios patológicos.

Foi mostrado que Lp-PLA2 é responsável pela conversão de fosfatidilcolina em Iiso- 20 fosfatidilcolina, durante a conversão de lipoproteína de baixa densidade (LDL) em sua forma oxidada. A enzima é conhecida por hidrolisar o sn-2 éster da fosfatidilcolina oxidada para obter a Iisofosfatidilcolina e um ácido graxo oxidativamente modificado. Ambos os produtos da ação de Lp-PLA2 são biologicamente ativos com lisofosfatidilcolina, em particular, tendo várias atividades pró-aterogênicas atribuídas a eles incluindo quimiotaxia de monócito e in- 25 dução de disfunção endotelial, ambos os quais facilitam o acúmulo de macrófago derivado de monócito dentro da parede arterial. A inibição da enzima Lp-PLA2 seria, portanto, espe- rada para parar a construção dessas lesões enriquecidas com macrófagos (pela inibição da formação de lisofosfatidilcolina e ácidos graxos livres oxidados) e assim ser útil no tratamen- to de aterosclerose.

Um estudo recentemente publicado (WOSCOPS - Packard e outros, N. Engl. J.

Med. 343 (2000) 1148 a 1155) mostrou que o nível da enzima Lp-PLA2 é um fator de risco independente na doença de artéria coronária.

Crê-se que o teor aumentado de lisofosfatidilcolina de LDL oxidativamente modifi- cado seja também responsável pela disfunção endotelial observada em pacientes com ate- rosclerose. Os inibidores de Lp-PLA2 poderiam, então, se provar benéficos no tratamento desse fenômeno. Um inibidor de Lp-PLA2 poderia também encontrar utilidade em outros estados de doença que exigem disfunção endotelial incluindo diabetes, hipertensão, angina peitoral e após isquemia e reperfusão.

Ademais, os inibidores de Lp-PLA2 podem também ter uma aplicação geral em qualquer desordem que envolve oxidação de lipídeo em conjunto com atividade de Lp-PLA2 para produzir os dois produtos prejudiciais, lisofosfatidilcolina e ácidos graxos oxidativamen- 5 te modificados. Tais condições incluem as condições mencionadas acima, aterosclerose, diabetes, artrite reumatóide, derrame, infarto no miocárdio, isquemia, lesão de reperfusão e inflamação aguda e crônica.

Em adição, os inibidores de Lp-PLA2 podem também ter uma aplicação geral em qualquer desordem que envolve monócitos, macrófagos ou linfócitos ativados, à medida que todos esses tipos de células expressam Lp-PLA2. Exemplos de tais desordens incluem pso- rísase.

Ademais, os inibidores de Lp-PLA2 podem também ter uma aplicação geral em qualquer desordem que envolve oxidação de lipídeo em conjunto com atividade de Lp-PLA2 para produzir os dois produtos prejudiciais, lisofosfatidilcolina e ácidos graxos oxidativamen- 15 te modificados. Tais condições incluem as condições mencionadas acima, aterosclerose, diabetes, artrite reumatóide, derrame, infarto no miocárdio, isquemia, lesão de reperfusão e inflamação aguda e crônica.

Os pedidos de patente WO 01/60805, WO 02/30911, WO 02/30904, WO 03/016287, WO 03/042218, WO 03/042206, WO 03/041712, WO 03/086400, e WO 03/87088 descrevem os inibidores da enzima Lp-PLA2.

R1 é um grupo arila, não substituído ou substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes que

podem ser os mesmos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste de Ci-C6

alquila, CrC6 alcóxi, C1-C6 alquíltio, aril C1-C6 alcóxi, hidróxi, halo, CN, COR6, COOR6,

NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R9, NR6SO2R71 NR8R9, halo C1-C4 alquila, e halo C1-C4 alcóxi;

Sumário da Invenção

Em um primeiro aspecto, essa invenção refere-se a um composto de fórmula (I)

(I)

Onde: WéCHeXéN, ouWéNeXé CH1 ou W e X são ambos CH;

Y é C2-C4 alquila;

R2 é C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi, C1-C6 alquíltio, aril C1-C6 alcóxi, hidróxi, halo, CN, COR61 carbóxi, COOR6, NR6COR7, CONR8R91 SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R91 mono a per- flúor- CrC6 alquila, ou mono a perfúor- C1-C6 alcóxi;

n é O a 5;

R3 é C1-C4 alquila;

R4 é C1- C4 alquila;

R5 é hidrogênio, C1-C1OaIquiIa, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halo C1-C4 alquila, 10 C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquil C1-C4 alquila, C5-C8 cicloalquenila, C5-C8 cicloalquenil C1- C4 alquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila C1-C4 alquila de 3 a 8 membros, C6-C14 arila, C6-C14 aril C1-C10 alquila, heteroarila, ou heteroaril C1-C10 alquila; on- de cada grupo é opcionalmente uma ou mais vezes pelo mesmo grupo e/ou diferente que é C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquíltio, aril C1-C6 alcóxi, hidróxi, halo, CN, NR8R9, ou halo C1-C4 alcóxi; 15 R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou C1-C10 alquila;

R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e são hidrogênio ou C1-C10 alquila, ou R9 e R10 junto com. o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros con- tendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados 20 a partir do grupo que consiste de hidróxi, oxo, C1-C4 alquila, C1-C4 alquilcarbóxi, arila, e aril C1-C4 alquila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.

Em outro aspecto, essa invenção refere-se a uma formulação farmacêutica com- preendendo um composto de fórmula (I) ou seu sal e um excipiente farmaceuticamente acei- tável.

Em um aspecto adicional, essa invenção abrange um método para prevenir ou tra- tar uma doença na qual a inibição de uma enzima caracterizada como sendo uma enzima Lp-PLA2 prevenirá, moderará ou curará a doença, por exemplo, aterosclerose, diabetes, artrite reumatóide, derrame, infarto no miocárdio, lesão de reperfusão, ou inflamação aguda ou crônica.

A invenção também se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou seu sal para fabricar um medicamento para prevenir ou tratar doenças tais como aterosclerose, diabetes, artrite reumatóide, derrame, infarto no miocárdio, lesão de reperfusão, ou inflamação aguda e crônica.

Descrição Detalhada da Invenção

Para evitar dúvida, a menos que de outra forma indicado, o termo “substituído” sig- nifica substituído por um ou mais grupos definidos. No caso onde os grupos podem ser se- lecionados a partir de um número de grupos alternativos, os grupos selecionados podem ser os mesmos ou diferentes.

O termo “independentemente” significa que onde mais do que um substituinte é se- lecionado a partir de um número de possíveis substituintes, aqueles substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

Uma “quantidade eficaz” significa que a quantidade de um composto de fórmula (I) ou um sal desse produzirá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo pesquisado, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Ademais, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa qualquer quantidade que, se compa- 10 rado a um indivíduo que não recebeu tal quantidade, resulta em tratamento aperfeiçoado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, desordem, ou efeito colateral, ou uma diminui- ção na taxa de avanço de uma doença ou desordem. O termo também inclui dentro de seu escopo, quantidades eficazes para intensificar a função fisiológica normal.

Como usado aqui, o termo “alquila” refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia 15 linear ou ramificada tendo o número específico de átomos de carbono, então, por exemplo, como usados aqui, os termos "C1-C4 alquila” e "C1-C10 alquila” refere-se a um grupo alquila tendo ao menos 1 e até 4 ou 10 átomos de carbono, respectivamente. Exemplos de tais grupos alquila de cadeia ramificada ou linear úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, n-butila, t-butila, n-pentila, iso- 20 pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, e n-decila, e análogos ramificados dos úmtimos

5 alcanos normais.

Quando o termo “halo C1-C4 alquila” é usado, ele refere-se a um grupo alquila tendo ao menos 1 e até 4 átomos de carbono que é substituído com ao menos um halogênio sele- cionado dentre F, Cl, Br e I em qualquer ou todos os carbonos. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, fluormetila, difluormetila, trifluormetil, triclorometila, 2,2,2-trifluoretila, 2,2,2- tricloroetila, pentafluoretila, 2-(trifluormetil)etila, e nanofluor-ter-butila.

Quando o termo “halo C1-C4 alcóxi” é usado, ele se refere a um grupo alquila tendo ao menos 1 e até 4 átomos de carbono que é substituído com ao menos um halogênio sele- cionado dentre F, Cl, Br e I em qualquer ou todos os carbonos. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, fluormetila, difluormetila, trifluormetil, triclorometila, 2,2,2-trifluoretila, 2,2,2- tricloroetila, pentafluoretila, 2-(trifluormetil)etila, e nanofluor-ter-butila.

Quando o termo “alquenila” (ou “alquenileno”) é usado, ele se refere a cadeias de hidrocarboneto lineares ou ramificadas contendo o número especificado de átomos de car- bono e ao menos 1 e até 5 ligações duplas carbono-carbono. Exemplos incluem etenila (ou etenileno) e propenila (ou propenileno).

Quando o termo “alquinila” (ou “alquinileno”) é usado, ele se refere a cadeias de hi- drocarboneto lineares ou ramificadas contendo o número especificado de átomos de carbo- no e ao menos 1 e até 5 ligações triplas carbono-carbono. Exemplos incluem etinila (ou eti- nileno) e propinila (ou propinileno).

Quando “cicloalquila” é usado aqui, ele se refere a um anel hidrocarboneto cíclico, saturado e não aromático contendo o número especificado de átomos de carbono. Assim, 5 por exemplo, o termo 11C3-C8 cicloalquila” refere-se a um anel hidrocarboneto cíclico não a- romático tendo de três a oito átomos de carbono. Grupos 11C3-C8 cicloalquila” exemplificados úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.

O termo 11C5-C8 cicloalquenila” refere-se a um anel carboxicíclico monocíclico não aromático tendo o número especificado de átomos de carbono e até 3 ligações duplas car- bono-carbono. “Cicloalquenila” inclui, a título de exemplo, ciclopentenila e ciclohexenila.

Onde a frase “uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros” é usada, significa um anel heterocíclico não aromático contendo o número especificado de átomos de anel sendo, sa- turados ou tendo um ou mais graus de insaturação e contendo uma ou mais substituições 15 de heteroátomo selecionadas a partir de O, S e/ou N. Tal anel pode ser opcionalmente fun- dido em ou mais outros anéis “heterocíclicos” ou anéis cicloalquila. Exemplos de porções “heterocíclicas” incluem, mas não estão limitadas a, aziridina, tiirana, oxirana, azetidina, oxe- tana, tietana, tetraidrofurano, diidropirano, tetraidropirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperi- dina, piperazina, 2,4-piperazinadiona, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazo- 20 lina, morfolina, tiomorfolina, tetraideotiopirano, tetraidrotiofeno, e seus similares.

“Arila” refere-se a grupos monocíclicos e policíclicos fundidos ou não fundidos tendo

6 a 14 átomos de carbono e tendo ao menos um anel aromático que obedece à Regra de Hückel. Tal anel pode ser opcionalmente fundido em um ou mais anéis “heterocíclicos” ou anéis cicloalquila. Exemplos de grupos arila são fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenantre- 25 nila, 5,6,7,8-tetraidronaftalenila, indenila, fluorenila, 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila, 1,3- benzodioxolila, 2,3-diidro-1 -benzofuranila, 2,3-diidro-1 -benzotiofenila, 2,3-diidro-1 H-indolila, 2,3-diidro-1H-benzimidazolila, 2,3-diidro-1H-benzoxazolila, 2,3-diidro-1H-benzotiazolila, 3,4- diidro-2H-1,4-benzoxazinila, 3,4-diidro-2H-1,4-benzotiazinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-2H-1,4-benzotiazinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4-

tetraidroquinoxalinila, 3,4-diidro-2H-1,4-cromenila, 3,4-diidro-2H-1,4-benzotiopiranila e seus similares.

“Heteroarila” significa um sistema de anel monocíclico aromático ou anel policarbo- cíclico fundido onde ao menos um anel obedece à Regra de Hückel, tem o número especifi- cado de átomos de anel e esse anel contém ao menos um heteroátomo selecionado a partir 35 de N, O, e/ou S. Exemplos de grupos “heteroarila” incluem furanilas, tiofenilas, pirrolilas, imidazolilas, pirazolilas, triazolilas, tetrazolilas, oxazolilas, isoxazolilas, oxadiazolilas, oxo- piridilas, tiadiazolilas, tiazolilas, isotiazolilas, piridinilas, piridazinilas, pirazinilas, purimidinilas, triazinilas, quinolinilas, quinoxalinilas, quinazolinilas, isoquinolinilas, cinolinilas, naftiridinilas, benzofuranilas, benzotiofenilas, benzimidazolilas, benzoxazolilas, benzotiazolilas, isoindoli- las, indolilas, purinilas, indazolilas, e carbazolilas, e derivados desses.

O termo “opcionalmente” significa que o evento(s) subsequentemente descrito pode ou não pode ocorrer, e inclui ambos o(s) evento(s), que ocorrem, e ventos que não ocorrem.

O termo “solvato’ refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e um solvente. Tais solventes, para o propósito da invenção, podem não interferir na atividade biológica do soluto. Exemplos de tais solventes incluem, mas não estão limita- dos a, água, metanol, etanol, e ácido acético. Preferencialmente, o solvente usado é um 10 solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão limitados a, água, etanol e ácido acético. Mais preferen- cialmente, o solvente usado é água.

Não se opondo à forma de base livre desses compostos, alguns dos quais são cris- talinos, é de particular interesse que sais são também incluídos no escopo da invenção. A- 15 qui, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais que retêm a atividade bio- lógica desejada do composto em questão e exibem efeitos toxicológicos mínimos indeseja- dos. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados no local durante o iso- lamento final e purificação do composto, ou reagindo separadamente o composto purificado e sua forma de ácido livre ou de base livre com um ácido ou base adequada, respectiva- 20 mente.

Em certas modalidades, os compostos de acordo com a fórmula (I) podem conter um grupo funcional ácido, um ácido o suficiente para formar sais, por exemplo, quando R5 é hidrogênio. Os sais representativos incluem sais de metal farmaceuticamente aceitável tal como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, alumínio, e sais de zinco; carbonatos e bicar- 25 bonatos de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável tal como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, alumínio, e zinco; aminas primárias, secundárias e terciárias orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifá- ticas, e hidróxi alquilaminas tais como metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, etile- nodiamina, etanolamina, dietanolamina e ciclohexilamina.

Em certas modalidades, os compostos de fórmula (I) podem conter um grupo bási-

co e são, portanto, capazes de formar sais com adição de ácido farmaceuticamente aceitá- veis por tratamento com um ácido adequado. Os ácidos adequados incluem ácidos inorgâ- nicos farmaceuticamente aceitáveis e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Es- ses sais podem ser cristalinos ou amorfos. Os sais com adição de ácido farmaceuticamente 35 aceitáveis representativos incluem cloridrato, bromidrato, nitrato, metil nitrato, sulfato, bissul- fato, sulfamato, fosfato, acetato, hidróxiacetato, fenil acetato, propionato, butirato, isobutira- to, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartarato, citrato, salicilato, p-aminosaliciclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o- acetóxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitro benzoato, hidróxibenzoato, metóxi benzoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pa- moato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilato), eta- 5 nossulfonato (esilato), 2-hidroxi etanossulfontao, benzenossulfonato (besilato), p- aminobenzenossulfonato, p-toluenossulfonato (tosilato), e naftaleno-2-sulfonato. Os sais de particular interesse incluem o L-tartarato, etanodissulfonato (edisilato), sulfato, fosfato, p- toluenossulfonato (tosilato), junto com outros sais de interesse que incluem o sal de cloridra- to, metanossulfonato, citrato, fumarato, benzenossulfonato, maleato, bromidrato, L-lactato, 10 malonato, e S-canfor-10-sulfonato. Alguns desses sais formam solvatos, alguns são cristali- nos.

Compostos de Particular Interesse

Sem pretender excluir quaisquer substituintes definidos e/ou seus radicais citados a partir do escopo desta invenção, os seguintes grupos R e seus radicais associados são de particular interesse:

Com relação à R1, ele pode ser um grupo fenila opcionalmente substituído por 1, 2,

3, ou 4 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes selecionados a partir de halo, Ci-C6 alquila, trifluormetila ou C1-C6 alcóxi. Mais especificamente, fenila é não substituído ou substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes de halogênio, particularmente, de 1 a 3 grupos fluor, e mais particularmente, 2,3-diflúor, 2,4-diflúor ou 4-flúor.

Uma modalidade adicional de fórmula (I) é onde Y é -CH2CH2-.

A invenção também fornece um composto de fórmula (I) na qual R2 é hidrogênio, por padrão, ou é halo, C1-C6 alquila, mono a perhalo-CrC4 alquila, mono a Perhalo-C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alcóxi; particularmente mono a Perfluor-C1-C4 alquila, mono a perfluor-C-i-C4 25 alcóxi, ou C1-C6 alcóxi. De particular interesse são os compostos onde R2 é outros além de hidrogênio, n em (R2)n é 1, 2, ou 3, e o padrão de substituição é meta e/ou para, particular- mente para, isto é, um substituinte da posição 4. Os compostos exemplificados incluem a- queles onde R2 é 4-trifluormetila ou 4-trifluormetóxi.

R3 e R4 podem ser os mesmos ou diferentes e são metila, etila, n-propila, ou n- butila. De particular interesse são aqueles compostos de fórmula (I) onde R3 e R4 são os mesmos e são metila, ou etila; metila é de particular interesse.

R5 pode ser hidrogênio, C1-C6 alquila que é uma cadeia linear, ou ramificada. De particular interesse é metila, etila, propila, isopropila, b-butila, sec-butila, iso-butila, t-butila, n-pentila ou n-hexila.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados na forma cristalina ou não cris-

talina, e, se forem cristalinos, podem ser solvados, por exemplo, como o hidrato. Esta in- venção inclui dentro de seu escopo solvatos estequiométricos (por exemplo, hidratos). Certos dos compostos descritos aqui podem conter um ou mais átomos quirais, ou podem, de outra forma, ser capazes de existir como dois enantiômeros. Os compostos rei- vindicados abaixo incluem misturas de enantiômeros bem como enantiômeros purificados ou misturas enriquecidas de forma enantiomérica. Também incluídos no escopo da invenção 5 estão os isômeros individuais dos compostos representados pela fórmula (I), ou reivindica- dos abaixo, bem como quaisquer misturas completa ou parcialmente equilibradas. A presen- te invenção também cobre os isômeros individuais dos compostos reivindicados como mis- turas com isômeros desses nas quais um ou mais centros quirais são invertidos. Também, entende-se que quaisquer tautômeros e misturas de tautômeros dos compostos reivindica- 10 dos são incluídos no escopo dos compostos de fórmula (I). As diferentes formas isoméricas podem ser separadas umas das outras por métodos convencionais, ou qualquer dado isô- mero pode ser obtido por métodos sintéticos convencionais ou por sínteses estereoespecífi- cas ou assimétricas.

Enquanto é possível que, para uso em terapia, um composto de fórmula (I), bem como sais, solvatos, e seus similares, possam ser administrados como uma preparação pu- ra, isto é, sem carreador adicional, a prática mais usual é apresentar o ingrediente ativo composto com um carreador ou diluente. Consequentemente, a invenção adicionalmente fornece composições farmacêuticas, que incluem um composto de fórmula (I) e sais, solva- tos e seus similares, e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, diluentes, ou excipientes. Os compostos de fórmula (I) e sais, solvatos, etc., são como descrito acima. O carreador(s), diluente(s), ou excipiente(s) precisa ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao receptor dessa. De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para a preparação de uma formu- lação farmacêutica incluindo misturar um composto da fórmula (I), ou sais, solvatos, etc., com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, diluentes, ou excipientes.

Onde é possível que os compostos de fórmula (I) existam em uma ou mais formas tautoméricas, todos tais tautômeros e misturas desses são incluídos no escopo da invenção.

As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de doses unitá- rias contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por dose unitária. Tal 30 unidade pode conter, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferencialmente 1 mg a 700 mg, mais preferencialmente 5 mg a 100 mg de um composto de fórmula (I), dependendo da condição que está sendo tratada, a via de administração, e a idade, peso e condição do paciente, ou composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por dose unitária. As composições de 35 dosagem unitária preferenciais são aquelas contendo uma dose diária ou subdose, como citado acima, ou uma fração apropriada dessa, de um ingrediente ativo. Ademais, tais com- posições farmacêuticas podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na área de farmácia. As composições farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por qual- quer via apropriada, por exemplo, pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual, ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo subcu- tânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais composições podem ser preparadas por qualquer método conhecido na área de farmácia, por exemplo, trazendo em associação um composto de fórmula (I) com o carreador(s) ou excipiente(s).

As composições farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apre- sentadas como unidades discretas tais como cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; solu- ções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou cremes comestí- veis; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas água em óleo.

As cápsulas são feitas preparando-se uma mistura em pó, como descrita acima, e preenchendo envoltórios formados de gelatina. Glidantes e lubrificantes tais como sílica co- loidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol sólido podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de preenchimento. Um agente desinte- grante ou solubilizante, tal como agar-agar, carbonato de cálcio, ou carbonato de sódio, po- de ser adicionado para aperfeiçoara a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.

Além disso, quando desejado ou necessário, ligantes, lubrificantes, agentes desin- tegrantes e agentes de coloração podem ser também incorporados na mistura. Os ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes à base de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto e algi- nato de sódio, carboximetil celulose, polietileno glicol, ceras e seus similares. Os lubrifican- tes usados nessas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, esteara- to de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e seus similares. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xanta- na, e seus similares. Os tabletes são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, granulando ou triturando, adicionando um lubrificante e desintegrante e pressionan- do em tabletes. Uma mistura em pó é preparada misturando-se o composto, adequadamen- te moído, com um diluente ou base como descrito acima, e opcionalmente, com um Iigante tal como carboximetil celulose, um alginato, gelatina, ou polivinil pirrolidona, uma solução retardante tal como parafina, um acelerador de re-absorção tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção tal como bentonita, caulim, ou fosfato dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada por corantes de formação de tablete por meio da adição de ácido esteá- rico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura Iubrificada é então comprimida em tabletes. Os compostos da presente invenção podem também ser combinados com um car- reador inerte fluindo livre e comprimidos em tabletes diretamente sem passar pelas etapas de granulação ou trituração. Um revestimento protetor claro ou opaco consistindo de um revestimento de vedação de goma-laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera podem ser fornecidos. Os corantes podem ser adi- cionados a esses revestimentos para distinguir diferentes dosagens unitárias.

Os fluidos orais tais como soluções, xaropes e elixires podem ser preparados na

forma de dosagem unitária tal que uma dada quantidade contém uma quantidade pré- determinada de um composto de fórmula (I). Os xaropes podem ser preparados dissolven- do-se o composto em uma solução aquosa adequadamente flavorizada, enquanto elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem 10 ser formuladas dispersando o composto em um veículo não tóxico. Os solubilizantes e e- mulsificantes, tais como isostearil alcoóis etoxilados e polioxi etileno sorbitol éteres, conser- vantes, aditivos de sabor tais como óleo de menta ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais, e seus similares podem também ser adicionados.

Onde apropriado, as composições farmacêuticas de dosagem unitária para admi- 15 nistração oral podem ser microencapsuladas. A formulação pode também ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação como, por exemplo, revestindo ou embutindo mate- rial particulado em polímeros, ceras ou seus similares. As composições farmacêuticas adap- tadas para administração retal podem ser apresentadas como supositórios ou como ene- mas.

As composições farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser

apresentadas como formulações em pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou aspersão.

As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem so- luções de injeção estéril aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, 25 bacteriostato e solutos que produzem a composição isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. As composições farmacêuticas podem ser apre- sentadas em recipientes de dose unitária ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas ve- dadas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofi- 30 lizada) exigindo somente a adição de carreador líquido estéril, por exemplo, água para inje- ções, imediatamente antes do uso. As soluções de injeção e suspensões extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e tabletes.

Dever-se-ia entender que em adição aos ingredientes particularmente mencionados acima, as composições farmacêuticas podem incluir outros agentes convencionais na técni- ca considerando o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral, podem incluir agentes flavorizantes.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção dependerá de um número de fatores incluindo, por exemplo, a idade e peso do receptor pre- tendido, a condição precisa exigindo tratamento e sua gravidade, a natureza da formulação, e a via de administração, e estará por fim na discreção do atendente prescrever a medica- ção. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) para o tratamento de 5 anemia geralmente estará na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor por dia e mais usualmente, na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, para um ma- mífero adulto de 70 kg, a quantidade real por dia usualmente seria de 70 a 700 mg e essa quantidade pode ser dada em uma única dose por dia ou em um número (tal como dois, três, quatro, cinco ou seis) de subdoses por dia tal que a dose diária total é a mesma ou 10 intermitentemente, tal como uma vez ao dia. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato, etc., pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto de fór- mula (I) por si mesmo. Observa-se que dosagens similares seriam apropriadas para o tra- tamento das outras condições referidas acima.

Purificação Geral e Métodos Analíticos HPLC preparativo foi conduzido em um instrumento de Gilson com uma coluna de

5.0 pm Xterra Prep MS Ci8 (50 mm x 50 mm, i.d.) pelos seguintes métodos:

A) eluindo-se com NH4OH (pH = 10)/CH3CN a 45% até 90%, durante um gradiente de 15 minutos com uma taxa de fluxo de 84 ml/min.

B) eluindo-se com NH4OH (pH = 10)/CH3CN a 90%, durante um gradiente de 15 minutos com uma taxa de fluxo de 84 ml/min.

LCMS analítico foi conduzido em um Agilent 1100 Série LC/MSD SL ou VL usando eletroaspersão positiva (ES+ve para obter MH+) equipado com uma coluna Sunfire C18 de

5.0 pm (3,0 mm x 50 mm, i.d), eluindo com TFA a 0,05 % em água (solvente A) e TFA A 0,05% em acetonitrilo (solvente B), usando o seguinte gradiente de eluição 10% a 99% (sol-

vente B) por 3,0 minutos e mantendo em 99% por 1,0 minuto em uma taxa de fluxo de 1,0 ml/minuto.

1Espectros H-NMR foram gravados usando um espectrômetro Bruker Avance de 400 MHz. A determinação dos espectros para os Exemplos 1 a 7 foi tipicamente complicada pela presença de uma mistura de rotâmeros em torno da ligação amida, levando a duplica- ção de pico e integrais de pico não inteiro. Para os casos mais ambíguos, somente espec- tros parciais são listados.

Abreviações

As seguintes abreviações são usadas aqui:

CDCI3 - clorofórmio deuterado CD3OD - metanol deuterado

DCE -1,2-dicloroetano

DCM - diclorometano 15

10

5

DIPEA - diisopropiletil amina DMF - Ν,Ν-dimetilformamida DMSO - dimetilsulfóxido d6-DMSO - dimetilsulfóxido

ES+ MS - espectrometria de massa de Eletroaspersão positiva H - horas

ES- MS - espectrometria de massa de Eletroaspersão negativa

HATU - 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorfosfato

HPLC - cromatografia a líquido de alta pressão

LCMS - Espectrometria de massa por Cromatografia a líquido

min - minutos

NMR - espectroscopia de ressonância magnética nuclear Rt - tempo de retenção RT - temperatura ambiente TFA - ácido trifluoracético

Nomenclatura

Intermediários e exemplos foram chamados usando ACD/Nome versão 6.02 (Ad- vanced Chemistry Development, Inc., [ACD/Labs] Toronto, Canadá; http://www.acdlabs.com/products/name lab/name/).

Os seguintes processos sintéticos e exemplos são fornecidos para ilustrar mais es- pecificamente a invenção. Esses exemplos não são destinados a limitar o escopo da inven- ção, mas de preferência fornecer diretriz ao versado na técnica para preparar e usar os compostos, composições, e métodos da invenção: Enquanto modalidades particulares da 25 invenção são descritas, o versado na técnica apreciará que várias mudanças e modificações podem ser feitas sem abandonar o espírito e escopo da invenção.

Via Sintética

O seguinte fluxograma ilustra um processo para fabricar os compostos dessa in- venção.

20

Exemplos 10

MeO^6r + HtCT

K2CO3, MeCN1 reflux

CF,

νγ’

xr~xí

1} NaBH(OAc)3, DCE1 AcOH 2) aq. Na2CO3

OH

MeO-^f /—~\ u

CF,

Em adição, ο leitor é remetido ao pedido PCT publicado WO 03/016287 para quími- cas que podem ser úteis na preparação de alguns dos intermediários apresentados nesse fluxograma. Essas químicas, dado que elas são úteis nesse caso, são incorporadas aqui a título de referência como se elas fossem completamente apresentadas aqui. Em adição, referência é feita à síntese apresentada em pedidos PCT publicados WO 01/60805, WO 02/30911, WO 02/30904, WO 03/042218, WO 03/042206, WO 03/041712, WO 03/086400, e WO 03/87088, notado acima. Dado que o leitor deseja preparar os compostos instantâneos usando intermediários, reagentes, solventes, tempos, temperaturas, etc., além daqueles na via da página anterior, esses pedidos PCT publicados podem fornecer diretriz útil. Dado que as químicas nesses pedidos PCT são pertinentes para fabricar os compostos instantâneos, esses materiais são incorporados aqui a título de referência.

Exemplos Específicos

Intermediário A1

{[4’-(T rifluormetil)-4-bifenilil]metil}amina

H2N

15

A preparação desse composto foi descrita em WO 02/30911 como Intermediário D7.

Intermediário A2

Cloridrato de ({4’-[(Trifluormetil)oxi]-4-bifenilil}metil)amina

F F

H2N

Uma solução de 4’-[(trifluormetil)oxi]-4-bifenilcarbonitrilo (preparado a partir de ácido

{4-[(trifluormetil)oxi]fenil}borônico por um método análogo ao descrito para o análogo 4’- trifluormetil, Intermediário D6 de WO 02/30911) (66,6 g) em etanol (2000 ml) e ácido hidro- clórico concentrado (100 ml) foi hidrogenado sobre catalisador de Pearlman (10 g) em 25 psi até que a redução estava completa. O catalisador foi removido por filtração através de celite, então o solvente foi removido em vácuo para obter o produto desejado.

Rt de LCMS = 2,212 minutos; m/z [M+H]+ = 251,0.

Uma mistura de metil 2-bromo-2-metil propanoato (80,87 ml, 5 equiv.), monohidrato de cloridrato de 4-piperidona (19,6 g, 1 equiv.), acetonitrilo (200 ml) e carbonato de potássio.

(69,1 g, 4 equiv.) foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio com agitação mecânica por 17,5 h, então resfriada em um banho de gelo antes de adicionar dietil éter (100 ml). A filtração atra- vés de celite seguida por cromatografia rápida (sílica, 10 a 50% de acetato etílico em hexa- no) e evaporação das frações de produto forneceram o produto desejado como um óleo amarelo (14,28 g).

Uma mistura de etil 2-bromo-2-metilpropanoato (48,3 ml, 5 equiv.), monohidrato de cloridrato de 4-piperidona (100 g, 1 equiv.), acetonitrilo (1216 ml) e carbonato de potássio (353 g, 4 equiv.) foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio com agitação mecânica por 20 h,

ra foi filtrada através de celite, evaporada em vácuo, então o bromoéster em excesso remo- vido por destilação (50° C de temperatura de cabeça /10 Torr). A cromatografia rápida (síli-

Intermediário A3

Metil 2-metil-2-(4-oxo-1 -piperidinil)propanoato

20

H NMR (CDCI3) δ 1,41 (6H, s), 2,47 (4H, m), 2,88 (4H, m), 3,73 (3H, s).

Intermediário A4

Etil 2-metil-2-(4-oxo-1 -piperidinil)propanoato

então resfriada em um banho de gelo antes de adicionar dietil éter (aprox. 1400 ml). A mistu- ca, 5 a 30% de acetato etílico em hexano) e evaporação das frações de produto forneceram o produto bruto como um óleo amarelo. Para remover algum contaminante de bromoéster restante, esse foi particionado entre acetato etílico e 2M de ácido hidroclórico aquoso. A camada orgânica foi descartada e a camada aquosa foi basificada com carbonato de sódio, 5 saturada com cloreto de sódio e extraída com acetato etílico. A secagem e evaporação dos extratos orgânicos produziram o produto desejado como um óleo amarelo (54,7 g).

Uma mistura de 1,1-dimetiletil 2-bromo-2-metilpropanoato (8,0 g, 1,1 equiv.), clori- drato de 4-piperidona (5,0 g, 1 equiv.), acetona (50 ml) e carbonato de potássio (13,0 g, 3 equiv.) foi aquecida a refluxo com agitação por 24 h, então filtrada e o filtrado evaporado. O resíduo bruto foi usado na próxima etapa sem purificação.

Uma mistura de metil 2-metil-2-(4-oxo-1-piperidinil)propanoato (Int. A3) (14,28 g, 1 equiv.), {[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amina (Int. A1) (19,6 g, 0,85 equiv.), DCE (300 ml), 20 ácido acético (3,8 ml, 0,90 equiv.) e triacetóxiborohidreto de sódio (20,7 g, 1,25 equiv.) foi agitada a temperatura ambiente sob nitrogênio por 17,5 h. Carbonato de sódio aquoso (2M de solução, excesso) foi adicionado e agitado por 4h, então a mistura foi extraída com uma mistura de dietil éter e THF. Os extratos orgânicos foram retrolavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio e filtrados através de uma almofada de gel de sílica que foi enxa- 25 guada com 2,5% de metanol em DCM. Após a evaporação em vácuo, o produto bruto foi cristalizado a partir de éter/hexano, finalmente em temperatura de banho de gelo, que após secagem produziu um sólido branco (20,9 g).

H NMR (CDCI3) δ 1,27 (3H, t), 1,40 (6H, s), 2,47 (4H, m), 2,90 (4H, m), 4,20 (2H

10

Intermediário A5

1,1 -DimetiIetiI 2-metil-2-(4-oxo-1-piperidinil)propanoato

P

15

ES+MS m/z [M+H-tBu]+ = 186,1.

Intermediário B1

Metil 2-metil-2-[4-({[4’-(trifluormetil)-4-bifenil]metil}amino)-1-piperidinil]propanoato

Rt de LCMS = 2.070 minutos; m/z [M+H]+ = 435,2.

1H NMR (d6-DMSO)ô 1,15 -1,32 (8H, m), 1,75 - 1,87 (2H, m), 1,97 - 2,12 (2H, m), 2,27 - 2,40 (1H, m), 2,77 - 2,90 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,76 (2H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,03 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,28 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,53 Hz), 7,88 (2H, d, 8,03 Hz). Intermediário B2

Etil 2-metil-2-[4-({[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]propanoato

*0

Uma mistura de etil 2-metíl-2-(4-oxo-1-piperidinil)propanoato (Int. A4) (25,6 g, 1,2 equiv.), {[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amina (Int. A1) (31,1 g, 1,0 equiv.), DCE (400 ml) e ácido acético (6,3 ml, 1,1 equiv.) foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio. O tria- cetoxiborohidreto de sódio (33,5 g, 1,5 equiv.) foi adicionado e a agitação contida por 19 horas. O carbonato de sódio aquoso (2M de solução, excesso) foi adicionado e agitado por

1,5 h, então a mistura foi extraída com uma mistura de dietil éter e THF. Os extratos orgâni- cos foram retrolavados com água e salmoura, filtrados através de uma almofada de gel de sílica, secos sobre sulfato de sódio e evaporados em vácuo. O produto desejado foi obtido como um sólido branco (44,2 g) que foi usado sem purificação adicional.

Rt de LCMS = 2,194 minutos; m/z [M+H]+ = 449,3.

1H NMR (d6-DMSO) δ 1,06 - 1,32 (11H, m), 1,74- 1,89 (2H, m), 1,99-2,14 (2H, m), 2,25 - 2,39 (1H, m), 2,69 - 2,89 (2H, m), 3,75 (2H, s), 4,01 - 4,12 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 7,55 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,81 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,06 Hz), 7,88 (2H, d, 8,06 Hz).

Intermediário B3

Etil 2-metil-2-{4-[({4’-[(trifluormetil)oxi]-4-bifenilil}metil)amino]-1- piperidiniljpropanoato

Uma mistura de etil 2-metil-2-(4-oxo-1-piperidinil)propanoato (Int. A4) (1,09 g, 1,2 20 equiv.), cloridrato de ({4’-[(trifluormetil)oxi]-4-bifenilil}metil)amina (Int. A2) (1,28 g, 1,o equiv.), DCE (21 ml) e ácido acético (0,27 ml, 1,1 equiv.) foi agitada a temperatura ambiente sob nitrogênio. Triacetoxiborohidreto de sódio (1,42 g, 1,5 equiv.) foi adicionado e a agitação continuada por 3 horas. Carbonato de sódio aquoso (2M de solução, excesso) foi adicionado e agitado por 45 min, então a mistura foi particionada com uma mistura de dietil éter/THF em 25 água. Os extratos orgânicos foram retrolavados com água e salmoura, e secos sobre sulfato de sódio e evaporados em vácuo. O produto desejado foi obtido como um sólido amarelo claro (2,14 g) que foi usado sem purificação adicional.

Rt de LCMS = 2,244 minutos; m/z [M+H]+ = 465,3.

Intermediário B4

1,1 -DimetiIetiI 2-metil-2-[4-({[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1 -

piperidiniljpropanoato Uma mistura de 1,1-dimetiletil 2-metil-2-(4-oxo-1-piperidinil)propanoato (Int. A6) (370 mg, 1,2 equiv.), {[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amina (Int. A1) (397 mg, 1 equiv.), tria- cetoxiborohidreto de sódio (400 mg, 1,5 equiv.), DCM (10 ml) e ácido acético (0,076 ml, 1 5 equiv.) foi combinada e agitada em temperatura ambiente até que LCMS confirmasse desa- parecimento do material de partida de amina (aprox. 18 horas). Carbonato de sódio aquoso foi adicionado e então extraído com DCM. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada para obter um sólido (420 mg) que foi usado sem purificação adicional.

10

Rt de LCMS = 2,24 minutos; m/z [M+H]+ = 477,3.

Intermediário C1

Ácido [2-[2-(2,3-Difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acético

OH

A preparação desse composto foi descrita em WO 02/30911 como Intermediário

C43.

15

Intermediário C2

Ácido [2-[2-(2,3-Difluorfenil)etil]-4-oxo-1,8-naftiridin-1 (4H)-il]acético

F

OH

A preparação desse composto foi descrita em WO 02/30904 como Intermediário

E21.

Intermediário C3

Ácido [2-[2-(2,4-Difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acético A preparação desse composto foi descrita em WO 02/30911 como Intermediário C45. Exemplo 1

Sal 2,3 dihidroxibutanodioato de Metil 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)- quinazolinil]acetil} {[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanoato

Uma mistura de ácido [2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acético (Int.

C1) (100 mg, 1 equiv.), metil 2-metil-2-[4-({[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1- piperidinil]propanoato (Int. B1) (130 mg, 1,03 equiv.), DIPEA (0,1 ml, 3,6 equiv.), acetonitrilo (2 ml) e HATU (130 mg, 1,4 equiv.) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, então eva- porada e re-dissolvida em acetonitrilo. A purificação por HPLC de fase reversa (Método Pre- 10 parativo A) forneceu metil 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acetil} {[4’- (trifluormetil)-4-bifenilil]-metil}amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanoato (128 mg).

Rt de LCMS = 2,686 minutos; m/z [M+H]+ = 761,3.

1H NMR (CDCI3) δ 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,83 - 2,02 (4H, m), 2,36 - 2,48 (2H, m), 2,87 - 2,91 (1H, m), 3,06 - 3,09 (2H, m), 3,16 - 3,20 (2H, m), 3,26 - 3,29 (1H, m), 3,71 - 3,73 (3H, m), 4,02/4,51 (1H, 2x br m), 4,74 (1H, s), 4,92 (1H, s), 5,12 (1H, s), 5,56 (1H, s),

7,00 - 7,19 (3H, m), 7,32 - 7,37 (1H, m), 7,48 - 7,62 (5H, m), 7,72 - 7,81 (5H, m), 8,22 - 8,28 (1H, m).

A base livre foi coílvertida no sal bitartarato adicionando-se ácido L-tartárico (1,675 g, 1,0 equiv.) em uma parte e agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo em um pó branco-sujo que foi seco em um forno a vácuo em tem- peratura ambiente.

Exemplo 2

Sal 2,3 dihidroxibutanodioato d<3 metil 2-[4-({[2-[2-(2,3-difIuorfeniI)etiI]-4-oxo-1,8- naftiridin-1 (4H)-il]acetil}-{[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1 -piperidinil]-2- metilpropanoato Uma mistura de ácido [2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1,8-naftiridin-1(4H)-il]acético (Int. C2) (100 mg, 1 equiv.), carbonildiimidazol (50 mg, 1,05 equiv.) e dimetil acetamida (4 ml) foi agitada a 60° C por 30 min, então metil 2-metil-2-[4-({[4’-(trifluormetil)-4- bifenilil]metil}amino)-1-pireridinil]propanoato (Int. B1) (132 mg, 1,05 equiv.) foi adicionado e a 5 temperatura se elevou a 80° C por 2 h. Uma parte adicional de carbonildiimidazol (0,5 e- quiv.) foi adicionada e a agitação continuou a 80° C por 15 h. Após resfriamento, a mistura bruta foi aplicada a HPLC de fase reversa (Método Preparativo A) para obter metil 2-[4-({[2- [2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1,8-naftiridin-1(4H)-il]-acetil}{[4’-(trifluormetil)-4- bifenilil]metil}amino)-1 -piperidinil]-2-metil-propanoato (99 mg).

Rt de LCMS = 2,845 minutos; m/z [M+H]+ = 761,3.

1H NMR (CDCI3) δ 1,28 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,73-2,05 (4H, m), 2,25 (1H, t), 2,39 - 2,46 (1H, m), 2,96 - 2,99 (1H, m), 3,00 - 3,12 (4H, m), 3,19 (1H, s), 3,68 - 3,73 (3H, m), 4,11/4,41 (1H, 2x br m), 4,73 (1H, s), 4,97 (1H, s), 5,51 (1H, s), 6,29 - 6,34 (1H, m), 7,06 - 7,20 (2H, m), 7,35 - 7,41 (1H, m), 7,48 - 7,58 (2H, m), 7,68 - 7,84 (6H, m), 8,60 - 8,68 (1H, m), 8,87-8,91 (1H, m).

Esse foi convertido no sal bitartarato por um método análogo ao descrito para o E- xemplo 1.

Exemplo 3

Sal 2,3 dihidroxibutanodioato de etil 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)- quinazolinil]acetil}-{[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanoato

Uma mistura de Ácido [2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acético (Int. C1) (115 mg, 1 equiv.), etil 2-metil-2-[4-({[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1- piperidiniljpropanoato (Int. B2) (150 mg, 1 equiv.), HATU (151 mg, 1,2 equiv.), DMF (2,7 ml) e DIPEA (0,17 ml, 3 equiv.) foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. A mistura reacio- 25 nal foi particionada entre acetato etílico/metanol e bicarbonato de sódio aquoso, então a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca. Cromatografia rápida (sílica, metanol a 3 a 4% em DCM) forneceu etil 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxopirido[2,3-d]piridimin- 1(4H)-il]acetil}{[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanoato como um sólido branco (190 mg).

Rt de LCMS = 2,55 minutos; m/z [M+H]+ = 775,3. 1H NMR (CDCI3) δ 1,18 - 1,40 (9Η, m), 1,61 - 2,09 (4Η, m), 2,22 - 2,45 (2Η, m), 2,75 - 2,85 (1 Η, m), 2,90 - 3,34 (5Η, m), 3,71/4,66 (1Η, 2χ m), 4,12 - 4,26 (2Η, m), 4,70 - 4,85 (3Η, m), 5,08 (1Η, s), 6,80 - 6,88 (1Η, m), 6,95 - 7,13 (3Η, m), 7,27 - 7,33 (1Η, m), 7,34 - 7,52 (3Η, m), 7,56 - 7,62 (1Η, m), 7,63 - 7,77 (4Η, m), 8,29 - 8,44 (2Η, m).

Esse foi convertido no sal bitartarato por um método análogo ao descrito no Exem-

plo 1.

Exemplo 4

Sal 2,3 dihidroxibutanodioato de etil 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)- quinazolinil]acetil}-{[4’-(trifluormetil)oxi]-4-bifenilil]metil)amino)-1-piperidinil]-2- metilpropanoato

Uma mistura de ácido [2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acético (Int. C1) (124 mg, 1,2 equiv.), etil 2-metil-2-{4-[({4’-[(trifluormetil)oxi]-4-bifenilil}metil)amino]-1- piperidiniljpropanoato (Int. B3) (139 mg, 1 equiv.), DMF (1,2 ml) e DIPEA (0,16 ml, 3 equiv.) foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, então HATU (176 mg, 1,5 equiv.) foi adi- 15 cionado e a agitação continuada por 4 h. HPLC de fase reversa (Método Preparativo B) for- neceu etil 2-{4-[{[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acetil}({4’-[trifluormetil)oxi]- 4-bifenilil}metil)amino]-1-piperidinil}-2-metilpropanoato como um sólido branco (174 mg).

Rt de LCMS = 2,77 minutos; m/z [M+H]+ = 791,3.

1H NMR (CDCI3) picos característicos: δ 1,21 - 1,42 (9H, m), 1,58 - 2,08 (4H, m), 2,20 - 2,48 (2H, m), 2,71 - 5,1 (13H, br m), 6,79 - 6,87 (1H, d), 6,92 - 7,11 (3H, m), 7,30 - 7,46 (5H, m), 7,48 - 7,63 (5H, m), 8,26 - 8,40 (1H, m).

Esse foi convertido no sal bitartarato por um método análogo ao descrito no Exem- plo 1.

Exemplo 5

Sal 2,3 dihidroxibutanodioato de metil 2-[4-({[2-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-

quinazolinil]acetil}-{[4’-(trifluormetil)oxi]-4-bifenilil]metil)amino)-1-piperidinil]-2- metilpropanoato 1 (4H)-quinazolinil]acetil}{[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1 -piperidinilJ-2- metilpropanoato como um sólido branco (173 mg).

Rt de LCMS = 2,751 minutos; m/z [M+H]+ = 775,3.

1H NMR (CDCI3) δ (mistura de rotômeros) picos característicos: 1,22 - 1,47 (9H, m), 1,63 - 2,10 (4H, m), 2,16 - 5,11 (15H, br m), 6,75 - 6,88 (2H, m), 7,14 - 7,80 (12H, m), 8,26 - 8,40 (1H, m).

Exemplo 7

Sal 2,3 dihidroxibutanodioato de etil 2-[4-({[2-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-

quinazolinil]acetil}-{[4’-(trifluormetil)oxi]-4-bifenilil]metil)amino)-1-piperidinil]-2- metilpropanoato

Uma mistura de ácido [2-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acético (Int. C3) (114 mg, 1,1 equiv.), etil 2-metil-2-[4-({[4’-(trifluormetil)oxi]-4-bifenilil]metil}amino)-1- 15 piperidinil]propanoato (Int. B3) (139 mg, 1 equiv.), DMF (1,2 ml) e DIPEA (0,16 ml, 3 equiv.) foi agitada em temperatura ambiente, então HATU (176 mg, 1,5 equiv.) foi adicionado coma agitação vigorosa e a agitação continuou por 30 min. Uma parte adicional de Intermediário D5 (21 mg, 0,2 equiv.) foi adicionada, seguida 1 h mais tarde por HATU adicional (23 mg,

0,2 equiv.), então a agitação foi continuada por 18 h. HPLC de fase reversa (Método Prepa- rativo B) forneceu etil 2-[4-({[2-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acetil}{[4’- (trifluormetil)oxy]-4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanoato como um sólido branco (149 mg).

Rt de LCMS = 2,793 minutos; m/z [M+H]+ = 791,3.

1H NMR (CDCI3) picos característicos: δ 1,20 - 1,45 (9H, m), 1,58- 2,12 (4H, m), 2,14-2,48 (2H, m), 2,620-5,11 (11H, m), 6,59-6,72 (1H, m), 6,73-6,90 (2H, m), 7,16- 7,64 (11H, m), 8,25 - 8,40 (1H, m).

Esse foi convertido no sal bitartarato por um método análogo ao descrito no Exem- plo 2.

Exemplo 8

Trifluoracetato de ácido 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1,8-naftiridin-1(4H)-

il]acetil}-{[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanóico Uma mistura de ácido [2-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acético (Int. C3) (100 mg, 1 equiv.), metil 2-metil-2-[4-({[4,-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1- pireridiniljpropanoato (Int. B1) (130 mg, 1,03 equiv.), DIPEA (0,1 ml, 2 equiv.), acetonitrilo (2 ml) e HATU (130 mg, 1,4 equiv.) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, então evapo- 5 rada e redissolvida em acetonitrilo. Purificação por HPLC de fase reversa (Método Prepara- tivo B) forneceu metil 2-[4-({[2-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]-acetil}{[4’- (trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]-2-metil-propanoato (126 mg).

Rt de LCMS = 2,698 minutos; m/z [M+H]+ = 761,3.

1H NMR (CDCI3) δ 1,30 (3H, s), 1,81 - 2,03 (4H, m), 2,29 - 2,35 (1H, m), 2,39 - 2,45 (1H, m), 2,82 - 2,87 (1H, m), 3,00 - 3,14 (4H, m), 3,19 - 3,24 (1H, m),3,70 - 3,73 (3H, m), 4,00/4,51 (1H, 2x br m), 4,74 (1H, s), 4,91 (1H, s), 5,10 (1H, s), 5,54 (1H, s), 6,77 -6,84 (1H, m), 6,87 - 6,98 (1H, m), 7,28 - 7,43 (2H, m), 7,48 - 7,61 (5H, m), 7,73 - 7,61 (5H, m), 7,73 - 7,81 (5H, m), 8,23 -8,29 (1H, m).

Esse foi convertido no sal bitartarato por um método análogo ao descrito para o E- xemplol.

Exemplo 6

Sal 2,3 dihidroxibutanodioato de etil 2-[4-({[2-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)- quinazolinil]acetil}-{[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil)amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanoato

Uma mistura de ácido [2-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acético (Int. 20 C3) (120 mg, 1 equiv.), etil 2-metil-2-[4-({[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1- piperidinil]propanoato (Int. B2) (204 mg, 1,3 equiv.), DMF (1,4 ml) e DIPEA (0,183 ml, 3 e- quiv.) foi agitada em temperatura ambiente, então HATU (206 mg, 1,5 equiv.) foi adicionado coma agitação vigorosa e a agitação continuou por 1,5 h. Uma parte adicional de Intermedi- ário D5 (12 mg, 0,1 equiv.) foi adicionada, então a agitação foi continuada por 2 dias. HPLC 25 de fase reversa (Método Preparativo B) forneceu etil 2-[4-({[2-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-4-oxo - Uma mistura de 1,1-dimetiletil 2-metil-2-[4-({[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino- 1-piperidinil]propanoato (Int. B4) (1 equiv.), ácido [2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1,8- naftiridin-1 (4H)ll]acético (Int. C2) (1,2 equiv.), DIPEA (3 equiv.) e DMF (1,0 ml) é agitada em temperatura ambiente por 5 min. HATU (1,5 equiv) é adicionado em 1 parte e agitado mais 5 5 min. A mistura reacional bruta é concentrada, filtrada através de um plugue de sílica eluído com acetona e evaporado para obter 1,1-dimetiletil 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-

1,8-naftiridin-1 (4H)-il]acetil}-{[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]-2-metil pro- panoato.

O propanoato, sem isolamento, é dissolvido em uma mistura 1:1 de TFA e DCM e agitada em RT por 4h. A evaporação e HPLC preparativo (Método A) fornecem o composto título.

Outros sais podem ser preparados por dispositivos convencionais. A base livre po- de também ser preparada por dispositivos convencionais.

Exemplo 9

Trifluoracetato de ácido 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-

quinazolinil]acetil}-{[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanóico

Uma mistura de 1,1-dimetiletil 2-metil-2-[4-({[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino- 1-piperidinil]propanoato (Int. B4) (1 equiv.), ácido [2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo- 1(4H)quinazolinil]acético (Int. C1) (1,2 equiv.), DIPEA (3 equiv.) e DMF (1,0 ml) é agitada em 20 temperatura ambiente por 5 min. HATU (1,5 equiv.) é adicionado em 1 parte e agitado mais 5 min. A mistura reacional bruta é concentrada, filtrada através de um plugue de sílica eluído com acetona e evaporado para obter 1,1-dimetiletil 2-[4-({[2-[2-(2,3-difIuorfenil)etil]-4-oxo- 1(4H)-quinazolinil]acetil}-{[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]-2-metil propa- noato.

1) Verificação a inibição de Lp-PLA2

Lp-PLA2 recombinante foi purificado para homogeneidade a partir de células Sf9 in- fectadas por baculovírus, usando uma coluna quelante de zinco, cromatografia de afinidade em sefarose azul e uma coluna de troca de ânions. Seguindo purificação e ultrafiltração, a 10 enzima foi armazenada em 6 mg/ml a 4o C. O tampão de ensaio foi composto de Tris-HCI (50 mM), NaCI (150 mM) e 1 mM de CHAPS, pH 7,4 em temperatura ambiente. A atividade foi medida por um aumento na emissão a 535 nm em hidrólise de N-((6-(2,4- dinitrofenil)amino)hexanoil)-2-(4,4-difluor-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3- pentanoil)-1-hexadecanoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, sal de trietilamônio (PED6, refe- 15 rência no catálogo de Provas Moleculares D-23739) como substrato, usando um leitor de placa fluorimétrica com placas de microtitragem de 384 cavidades. A reação foi iniciada pela adição de enzima (aprox. 400 pM final em peso) e substrato (5 μΜ final) ao inibidor em um volume total de 10 microlitros.

Os compostos descritos nos Exemplos 1 a 7 foram testados como anteriormente descrito e concluiu-se ter valores IC50 na faixa de 0,1 a 10 nM.

5

Dados Biológicos

o

H

O

is

O CHsO-P-OCHgCHgNH-C-CCHg^H

■NO,

2

(PED6)

20

Resultados

Claims

1. Composto de fórmula (I), CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é um grupo arila, não substituído ou substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste de CrC6 alquila, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 alquíltio, aril Ci-C6 alcóxi, hidróxi, halo, CN1 COR61 COOR61 NR6COR71 CONR8R91 SO2NR8R9, NR6SO2R7, NR8R9, halo C1-C4 alquila, e halo C1-C4 alcóxi; W é CH e X é N, ou W é N e X é CH, ou W e X são CH; Y é C2-C4 alquila; R2 é C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, CrC6 alquíltio, aril C1-C6 alcóxi, hidróxi, halo, CN, COR6, carbóxi, COOR6, NR6COR7, CONR8R9, SO2NR8R91 NR6SO2R71 NR8R91 mono a per- flúor- C1-C6 alquila, ou mono a perfúor- C1-C6 alcóxi; n é O a 5; R3 é C1-C4 alquila; R4 é C1- C4 alquila; R5 é hidrogênio, C1-C1OaIquiIa, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, halo C1-C4 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquil C1-C4 alquila, C5-C8 cicloalquenila, C5-C8 cicloalquenil C1- C4 alquila, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila C1-C4 alquila de 3 a 8 membros, C6-C14 arila, C6-C14 aril C1-C10 alquila, heteroarila, ou heteroaril C1-C10 alquila; on- de cada grupo é opcionalmente uma ou mais vezes pelo mesmo grupo e/ou diferente que é C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquíltio, aril C1-C6 alcóxi, hidróxi, halo, CN, NR8R9, ou halo C1-C4 alcóxi; R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou C1-C10 alquila; R8 e R9 são os mesmos ou diferentes e são hidrogênio ou C1-C10 alquila, ou R9 e R10 junto com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 7 membros con- tendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de hidróxi, oxo, C1-C4 alquila, C1-C4 alquilcarbóxi, arila, e aril C1-C4BlquiIa; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.

2. Composto ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que W é CH e X é N.

3. Composto ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que W é N e X é CH.

4. Composto ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser os mesmos ou diferentes selecionados a partir do grupo que consiste de halo, C1-C6 alquila, trifluormetil e C1-C6 alcóxi.

5. Composto ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que fenila é não substituída ou substituída por 1, 2, 3 ou 4 halógenos.

6. Composto ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que fenila é substituída por 2,3-diflúor, 2,4-diflúor ou 4-flúor.

7. Composto ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é etila.

8. Composto ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é hidrogênio, por padrão, ou é halo, C1-C6 alquila, mono a Perhalo-C1-C4 al- quila, mono a Perhalo-C1-C6 alcóxi, ou CrCé alcóxi; particularmente mono a Perfluor-C1-C4 alquila, mono a Perfluor-C1-C4 alcóxi, ou C1-C6 alcóxi.

9. Composto ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é outro além de hidrogênio, n em (R2)n é 1, 2, ou 3, e o padrão de substitui- ção é meta e/ou para.

10. Composto ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pe- lo fato de que R2 é 4-trifluormetila ou 4-trifluormetóxi.

11. Composto ou seu sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pe- Io fato de que: metil 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1 (4H)-quinazolinil]acetil} {[4- (trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanoato; metil 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1,8-naftiridin-1 (4H)-il]acetil}-{[4’- (trifluormetil)-4-bifenililjmetil}amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanoato; etil 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acetil}-{[4’-(trifluormetil)- 4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanoato; etil 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acetil}-{[4’- (trifluormetil)oxi]-4-bifenilil]metil)amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanoato; metil 2-[4-({[2-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acetil}-{[4’- (trifluormetil)oxi]-4-bifenilil]metil)amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanoato; etil 2-[4-({[2-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)-quinazolinil]acetil}-{[4’-(trifluormetil)- 4-bifenilil]metil)amino)-1 -piperidinil]-2-metilpropanoato; ou etil 2-[4-({[2-[2-(2,4-difluorfenil)etil]-4-oxo-1 (4H)-quinazolinil]acetil}-{[4’- (trifluormetil)oxi]-4-bifenilil]metil)amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanoato; trifluoracetato de ácido 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1,8-naftiridin-1(4H)- il]acetil}-{[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1 -piperidinil]-2-metilpropanóico ou base livre desse; trifluoracetato de ácido 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorfenil)etil]-4-oxo-1(4H)- quinazolinil]acetilH[4’-(trifluormetil)-4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanóico ou a base livre desse, ou o sal 2,3-dihidroxibutanodioato desses, ou outro sal farmaceuticamente aceitável da base livre.

12. Composição farmacêutica, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I) ou sal desse de acordo com a reivindicação 1 e um excipiente farmacêutico.

13. Método para prevenir ou tratar aterosclerose, diabetes, artrite reumatóide, der- rame, infarto no miocárdio, lesão de reperfusão e inflamação aguda e crônica, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um sal desse, a um paciente em necessidade desse.