ES2286491T3 - Piperidina-ftalazonas sustituidas con pirrolidinadiona, como agentes inhibidores de la pde4. - Google Patents

Piperidina-ftalazonas sustituidas con pirrolidinadiona, como agentes inhibidores de la pde4. Download PDF

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Degenhard Marx
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Abstract

Compuestos de fórmula 1 (Ver fórmula) en la que R1 y R2 son ambos hidrógeno o en común forman un enlace adicional, R3 representa un derivado de fenilo de las fórmulas (a) o (b) (Ver fórmula) en las que R4 es alcoxi de 1-4C o un alcoxi de 1-4C que está sustituido completa o predominantemente con flúor, R5 es alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o un alcoxi de 1-4C que está sustituido completa o predominantemente con flúor, R6 es alcoxi de 1-4C o un alcoxi de 1-4C que está sustituido completa o predominantemente con flúor, R7 es alquilo de 1-4C y R8 es hidrógeno o alquilo de 1-4C, o en las que R7 y R8 en común y con inclusión de los dos átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros unido por un enlace espiro, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o azufre, R9 es -C(O)-(CH2)n-R10, en la que R10 es pirrolidina-2,5-dion-1-ilo, y n es un número entero de 1 a 4, y las sales de estos compuestos.

Description

Piperidina-ftalazonas sustituidas con pirrolidinadiona, como agentes inhibidores de la PDE4.
Campo de aplicación del invento
El invento se refiere a nuevos derivados de piperidina, que se usan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.
Antecedentes técnicos conocidos
Las Solicitudes de Patentes Internacionales WO98/31674 (= documento de Patente de los EE. UU USP 6.103.718), WO99/31071, WO99/31090, WO99/47505 (= USP 6.255.303), WO01/19818, WO01/30766, WO01/30777,
WO01/94319, WO02/064584, WO02/085885 y WO02/085906 describen derivados de ftalazinona que tienen propiedades inhibidoras de la PDE4. En la Solicitud de Patente Internacional WO94/12461 y en la Solicitud de Patente Europea EP 0.763.534 se describen derivados de 3-aril-piridazina-6-onas y de arilalquil-diazinonas como agentes inhibidores selectivos de la PDE4. La Solicitud de Patente Internacional WO93/07146 (= USP 5.716.954) describe compuestos de benzo- y pirido-piridazinona y -piridazina-tiona con una actividad inhibidora de la PDE4.
En el Journal of Medicinal Chemistry [Revista de Química Médica], volumen 33, nº 6, 1990, páginas 1.735-1.741, se describen derivados de 1,4-bis(3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-6-il)benceno como potentes agentes inhibidores de fosfodiesterasas y como agentes inodilatadores (isótropos-dilatadores). En el Journal of Medicinal Chemistry en el volumen 45 nº 12, 2002, páginas 2.520-2.525, 2.526-2.533 y en el volumen 44, nº 16, 2001, páginas 2.511-2.522 y páginas 2.523-2.535 se describen derivados de ftalazinona como agentes inhibidores selectivos de la PDE4.
Descripción del invento
Se ha encontrado ahora que los derivados de piperidina, que se describen seguidamente con mayores detalles, tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas.
El invento, por lo tanto, se refiere a compuestos de fórmula 1
1
en la que
\quad
R1 y R2 son ambos hidrógeno o en común forman un enlace adicional,
\quad
R3 representa un derivado de fenilo de las fórmulas (a) o (b)
2
en las que
\quad
R4 es alcoxi de 1-4C o un alcoxi de 1-4C que está sustituido completa o predominantemente con flúor,
\quad
R5 es alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o un alcoxi de 1-4C que está sustituido completa o predominantemente con flúor,
\quad
R6 es alcoxi de 1-4C o un alcoxi de 1-4C que está sustituido completa o predominantemente con flúor,
\quad
R7 es alquilo de 1-4C y
\quad
R8 es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
\vskip1.000000\baselineskip
o en las que
\quad
R7 y R8 en común y con inclusión de los dos átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros, unido por un enlace espiro, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o azufre,
\vskip1.000000\baselineskip
R9 es -C(O)-(CH_{2})_{n}-R10,
en la que
\quad
R10 es pirrolidina-2,5-dion-1-ilo, y
\quad
n es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Si R1 y R2 en común son un enlace adicional, entonces los átomos de carbono en las posiciones 6 y 7 en el sistema anular de hexahidro-ftalazinona de los compuestos de fórmula 1 están unidos uno con otro a través de un doble enlace (\rightarrow sistema anular de tetrahidro-ftalazinona).
Un alquilo de 1-4C es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de él los radicales butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.
Un alcoxi de 1-4C es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Radicales alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, que se pueden mencionar en este contexto son, por ejemplo, los radicales butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, iso-propoxi, etoxi y metoxi. Son preferidos los radicales metoxi y etoxi.
Un alcoxi de 1-4C que está sustituido completa o predominantemente con flúor, es, por ejemplo, el radical 2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi, perfluoro-etoxi, 1,2,2-trifluoro-etoxi y en particular el radical 1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, trifluoro-metoxi y difluoro-metoxi, de los cuales es preferido el radical difluoro-metoxi. El concepto de "predominantemente" significa en este contexto que más de la mitad de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi de 1-4C han sido reemplazados por átomos de flúor.
Un cicloalcoxi de 3-7C representa ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi, ciclohexil-oxi o cicloheptil-oxi, de los cuales se prefieren ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi y ciclopentil-oxi.
Un (cicloalquil de 3-7C)-metoxi representa ciclopropil-metoxi, ciclobutil-metoxi, ciclopentil-metoxi, ciclohexil-metoxi o cicloheptil-metoxi, de los cuales se prefieren ciclopropil-metoxi, ciclobutil-metoxi y ciclopentil-metoxi.
Como anillos de hidrocarburos de 5, 6 ó 7 miembros, que están unidos por un enlace espiro, opcionalmente interrumpidos por un átomo de oxígeno o azufre, se pueden mencionar los anillos de ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y tetrahidrotiofeno.
Apropiadas sales para compuestos de la fórmula 1 son todas las sales por adición de ácidos. Se puede hacer mención particular de los ácidos inorgánicos y orgánicos farmacológicamente tolerables, que corrientemente se usan en farmacia. Las apropiadas son sales por adición de ácidos, solubles en agua e insolubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxi-benzoíl)benzoico, ácido butírico, ácido sulfo-salicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido tolueno-sulfónico, ácido metano-sulfónico o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, siendo empleados los ácidos en la preparación de sales -dependiendo de que esté implicado un ácido monobásico o polibásico y dependiendo de cual sea la sal que se desee- en una relación cuantitativa equimolar o en una diferente de ésta.
Las sales farmacológicamente intolerables, que se pueden obtener, por ejemplo, como productos del procedimiento durante la preparación de los compuestos de acuerdo con el invento a una escala industrial, son convertidas en sales farmacológicamente tolerables por procedimientos conocidos para una persona experta en la especialidad.
De acuerdo con los conocimientos de un experto, los compuestos del invento, así como sus sales, pueden contener, p.ej. cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Se incluyen dentro del alcance del invento, por lo tanto, todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de fórmula 1, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula 1.
Compuestos de fórmula 1, que se han de resaltar, son aquellos en los que
\quad
R1 y R2 son ambos hidrógeno o en común forman un enlace adicional,
\quad
R3 representa un derivado de fenilo de las fórmulas (a) o (b)
3
en las que
\quad
R4 es alcoxi de 1-2C o un alcoxi de 1-2C que está sustituido completa o predominantemente con flúor,
\quad
R5 es alcoxi de 1-2C o un alcoxi de 1-2C que está sustituido completa o predominantemente con flúor,
\quad
R6 es alcoxi de 1-2C o un alcoxi de 1-2C que está sustituido completa o predominantemente con flúor,
\quad
R7 es metilo y
\quad
R8 es hidrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
o en las que
\quad
R7 y R8 en común y con inclusión de los dos átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano unido por un enlace espiro,
\vskip1.000000\baselineskip
R9 es -C(O)-(CH_{2})_{n}-R10,
en la que
\quad
R10 es pirrolidina-2,5-dion-1-ilo, y
\quad
n es un número entero de 1 a 2,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula 1, que se han de resaltar particularmente, son aquellos en los que
\quad
R1 y R2 en común forman un enlace adicional,
\quad
R3 representa un derivado de fenilo de fórmula (a)
4
en la que
\quad
R4 es alcoxi de 1-2C,
\quad
R5 es alcoxi de 1-2C,
\vskip1.000000\baselineskip
R9 es -C(O)-(CH_{2})_{n}-R10,
en la que
\quad
R10 es pirrolidina-2,5-dion-1-ilo, y
\quad
n es 1,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de fórmula 1 son aquellos en los que
\quad
R1 y R2 en común forman un enlace adicional,
\quad
R3 representa un derivado de fenilo de fórmula (a)
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que
\quad
R4 es metoxi,
\quad
R5 es metoxi,
\vskip1.000000\baselineskip
R9 es -C(O)-(CH_{2})_{n}-R10,
en la que
\quad
R10 es pirrolidina-2,5-dion-1-ilo, y
\quad
n es 1,
y las sales de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización especial del invento la constituyen los compuestos de fórmula 1, en los que R3 representa un derivado de fenilo de fórmula (a).
Otra forma de realización especial del invento la constituyen los compuestos de fórmula 1, en los que R3 representa un derivado de fenilo de fórmula (a) y n es 1.
Todavía otra forma de realización especial del invento la constituyen los compuestos de fórmula 1, en los que R1 y R2 forman un enlace adicional y R3 representa un derivado de fenilo de fórmula (a).
Una forma de realización especial adicional del invento la constituyen los compuestos de fórmula 1, en los que R1 y R2 forman un enlace adicional, R3 representa un derivado de fenilo de fórmula (a) y n es 1.
Todavía otra forma de realización especial adicional del invento la constituyen los compuestos de fórmula 1, en los que R1 y R2 forman un enlace adicional, R3 representa un derivado de fenilo de fórmula (b), R6 es metoxi, R7 es metilo, R8 es hidrógeno, o R7 y R8 en común y con inclusión de los dos átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de ciclopentano o ciclohexano unido por un enlace espiro, y n es 1.
\newpage
Los compuestos de fórmula 1 son compuestos quirales. Existen centros quirales en los compuestos de fórmula 1 en las posiciones 4a y 8a. En el caso de que R3 represente un derivado de fenilo de fórmula (b), hay un centro quiral adicional en el anillo de dihidrofurano, si los sustituyentes -R7 y -CH_{2}R8 no son idénticos. Sin embargo, se prefieren en este contexto aquellos compuestos en los que los sustituyentes -R7 y -CH_{2}R8 son idénticos, o en común y con inclusión de los dos átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros, conectado por un enlace espiro.
Numeración 
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6 
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Por lo tanto, el invento incluye todos los diastereoisómeros puros y enantiómeros puros concebibles de los compuestos de fórmula 1, así como todas las mezclas de los mismos, independientemente de la relación, incluyendo a los racematos. Se prefieren aquellos compuestos de fórmula 1, en los que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 8a están configurados como cis. Se prefieren particularmente en este contexto los compuestos, en los que la configuración absoluta (de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog) es S en la posición 4a y R en la posición 8a.
Los racematos pueden ser desdoblados en los enantiómeros correspondientes por medio de métodos conocidos por una persona experta en la especialidad. Preferiblemente, las mezclas racémicas son separadas en dos diastereoisómeros durante la preparación con la ayuda de un agente para separación ópticamente activo, en la etapa de los ácidos ciclohexano-carboxílicos o de los ácidos 1,2,3,6-tetrahidro-benzoicos (por ejemplo, los compuestos de partida A8, A9 y A10).
Como agentes de separación se pueden mencionar, por ejemplo, aminas ópticamente activas tales como las formas (+) y (-) de 1-fenil-etil-amina [(R)-(+)-1-fenil-etil-amina = (R)-(+)-\alpha-metil-bencil-amina o (S)-(-)-1-fenil-etil-amina = (S)-(-)-\alpha-metil-bencil-amina] y efedrina, los alcaloides ópticamente activos quinina, cinconina, cinconidina y brucina.
Los compuestos de acuerdo con el invento se pueden preparar, por ejemplo, tal como se describe en el Esquema 1 de reacciones.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1 de reacciones
7 
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El Esquema 1 de reacciones muestra que los compuestos de fórmula 1 pueden ser preparados, por ejemplo, partiendo del éster terc-butílico de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, el cual se hace reaccionar en una primera etapa de reacción con carbazato de terc-butilo para dar el éster terc-butílico de ácido 4-(terc-butoxicarbonil-hidrazono)-piperidina-1-carboxílico (compuesto de partida A7). El compuesto A7 se reduce, por ejemplo, con el complejo de borano y tetrahidrofurano para dar el éster terc-butílico de ácido 4-(N'-terc-butoxicarbonil-hidrazino)-piperidina-1-carboxílico (compuesto de partida A6). El tratamiento del compuesto A6 con ácido clorhídrico concentrado da como resultado la formación del dihidrocloruro de piperidin-4-il-hidrazina (compuesto de partida A5).
La reacción del dihidrocloruro de piperidin-4-il-hidrazina con ácidos benzoíl-1,2,3,6-tetrahidro-benzoicos, ácidos benzoíl-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzoicos, ácidos 2-[1-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-metanoíl]-ciclohexano- o -ciclohexeno-carboxílicos de fórmulas 4a o 4b conduce a los derivados de piperidina de fórmula 3.
Los derivados de piperidina de fórmula 3 se hacen reaccionar con cloruro de cloro-acetilo (cloruro de 3-cloro-propionilo, cloruro de 4-cloro-butirilo o cloruro de 5-cloro-pentanoílo), para dar compuestos de fórmula 2, que por su parte se hacen reaccionar, en la etapa de reacción final, con la pirrolidina-2,5-diona para dar los compuestos de fórmula 1.
La reacción de los derivados de piperidina de fórmula 3 con cloruro de cloro-acetilo (cloruro de 3-cloro-propionilo, cloruro de 4-cloro-butirilo o cloruro de 5-cloro-pentanoílo) se lleva a cabo, por ejemplo, en el seno de un disolvente inerte tal como acetona o sus homólogos, acetonitrilo, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, éteres de (di-)etilenglicol, diclorometano, cloroformo o sus homólogos, acetato de etilo o piridina, preferiblemente en el seno de acetona, acetato de etilo o diclorometano, en la presencia de una base orgánica apropiada, por ejemplo piridina, quinolina, dimetil-anilina, trietil-amina o diisopropil-etil-amina, preferiblemente trietil-amina. Alternativamente, la reacción se lleva a cabo en un sistema de dos fases, de un disolvente tomado de la lista arriba mencionada y agua, con una de las bases orgánicas antes mencionadas, o en un sistema de dos fases, de un disolvente tomado de la lista arriba mencionada y agua, que contiene una base inorgánica, tal como carbonato de sodio (o de potasio), hidrógeno-carbonato de sodio (o de potasio) o hidróxido de sodio (o de potasio) con o sin un catalizador añadido de transferencia de fases del tipo de alquil-amonio cuaternario, p.ej. cloruro de tetrabutil-amonio o un homólogo del mismo. En general, la temperatura de reacción está situada entre -30 y +50ºC, preferiblemente la temperatura de reacción es de aproximadamente 0ºC.
La reacción de los compuestos de fórmula 2 con pirrolidina-2,5-diona se lleva a cabo en el seno de un disolvente inerte apropiado, tal como acetona y sus homólogos, acetonitrilo, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, N-metil-pirrolidona, dimetil-sulfóxido, dioxano o éteres de di(etilenglicol), preferiblemente dimetil-formamida o butanona, en la presencia de una apropiada base, por ejemplo hidróxido de potasio, sodio, calcio o bario o carbonato de potasio o sodio; la base preferida es carbonato de potasio. La temperatura de reacción puede variar entre 0 y 150ºC, se prefiere una temperatura de reacción comprendida entre 20 y 100ºC.
En una variante de las condiciones de reacción arriba mencionadas, se puede usar directamente una apropiada sal de carácter básico de pirrolidina-2,5-diona (por ejemplo, la sal de potasio o sodio de pirrolidina-2,5-diona), en vez de prepararla in situ por medio de la adición de una base apropiada a la pirrolidina-2,5-diona en la mezcla de
reacción.
En una ruta de síntesis alternativa, los compuestos de fórmula 3 se pueden hacer reaccionar con 1-(2-cloro-etanoíl)-pirrolidina-2,5-diona [1-(3-cloro-propanoíl)-pirrolidina-2,5-diona, 1-(4-cloro-butanoíl)-pirrolidina-2,5-diona o 1-(5-cloro-pentanoíl)-pirrolidina-2,5-diona], para proporcionar los compuestos de fórmula 1.
La reacción de los compuestos de fórmula 3 con 1-(2-cloro-etanoíl)-pirrolidina-2,5-diona [1-(3-cloro-propanoíl)-pirrolidina-2,5-diona, 1-(4-cloro-butanoíl)-pirrolidina-2,5-diona o 1-(5-cloro-pentanoíl)-pirrolidina-2,5-diona], se lleva a cabo en el seno de un disolvente inerte apropiado, tal como acetona y sus homólogos, acetonitrilo, dimetil-formamida, dimetil-acetamida, N-metil-pirrolidona, dimetil-sulfóxido, dioxano o éteres de di(etilenglicol), preferiblemente dimetil-formamida o butanona, en la presencia de una base apropiada, por ejemplo hidróxido de potasio, sodio, calcio o bario o carbonato de potasio o sodio; la base preferida es carbonato de potasio. La temperatura de reacción puede variar entre 0 y 150ºC, se prefiere una temperatura de reacción entre 20 y 100ºC.
Los compuestos de fórmula 1, preparados por los procedimientos arriba descritos, se pueden convertir luego, si se desea, en sus sales, o las sales de los compuestos de fórmula 1, que se han obtenido, se pueden convertir luego, si se desea, en los compuestos libres. Correspondientes procedimientos son conocidos para una persona experta en la especialidad.
La preparación de ácidos benzoíl-1,2,3,6-tetrahidro-benzoicos, ácidos benzoíl-1,2,3,4,5,6-hexahidro-benzoicos y ácidos 2-[1-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-metanoíl]-ciclohexano- o -ciclohexeno-carboxílicos, es conocida para una persona experta en la especialidad (véase, por ejemplo, el epígrafe de Compuestos de partida e intermedios).
La 1-(2-cloro-etanoíl)-pirrolidina-2,5-diona está disponible comercialmente. La 1-(3-cloro-propanoíl)-pirrolidina-2,5-diona, 1-(4-cloro-butanoíl)-pirrolidina-2,5-diona o 1-(5-cloro-pentanoíl)-pirrolidina-2,5-diona se puede preparar de acuerdo con procedimientos conocidos para una persona experta en la especialidad; por ejemplo por reacción del cloruro de cloro-alcanoílo con la sal de sodio, potasio o litio de pirrolidina-2,5-diona en el seno de un disolvente inerte, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
De manera apropiada, las conversiones se llevan a cabo de una manera análoga a la de métodos que son familiares de por sí para una persona experta en la especialidad, por ejemplo, de la manera que se describe en los siguientes Ejemplos.
Las sustancias de acuerdo con el invento se aíslan y purifican de una manera conocida de por sí, p.ej. separando el disolvente por destilación en vacío y recristalizando el residuo obtenido a partir de un disolvente apropiado, o sometiéndolo a uno de los habituales métodos de purificación, tales como una cromatografía en columna sobre un apropiado material de soporte.
Se obtienen sales disolviendo el compuesto libre en un disolvente apropiado (por ejemplo una cetona, tal como acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol o isopropanol), que contiene el deseado ácido, o al que se añade luego el deseado ácido. Las sales se obtienen mediante filtración, reprecipitación, precipitación con un agente no disolvente para la sal por adición, o mediante evaporación del disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir por basificación (alcalinización) en los compuestos libres que, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, sales no tolerables farmacológicamente se pueden convertir en sales tolerables farmacológicamente.
Los siguientes Ejemplos ilustran el invento con mayor detalle, sin restringirlo. Asimismo, compuestos adicionales de fórmula 1, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de una manera análoga, o de una manera que es conocida por una persona experta en la especialidad usando habituales métodos de preparación.
Los compuestos, que se mencionan en los Ejemplos, así como sus sales, son compuestos preferidos del invento.
En los ejemplos, TA representa la temperatura ambiente, h representa hora(s), min representa minuto(s) y p. f. representa punto de fusión.
Ejemplos Productos finales 1. 1-(2-{4-[(4aS, 8aR)- 4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-oxo- 4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-pirrolidina-2,5-diona
8
Una mezcla de 1 g del compuesto de partida A1, 0,4 g de succinimida y 1 g de carbonato de potasio en 20 ml de dimetil-formamida se agita durante 18 h a la TA, después de lo cual la mezcla se diluye con 100 ml de acetato de etilo. Después de haber filtrado esta mezcla, el disolvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía (con una mezcla de acetato de etilo y metanol/2:1). El compuesto del título se cristaliza a partir de acetato de etilo. P. f. 171-173ºC.
Síntesis alternativa
Una mezcla de 5 mmol del compuesto de partida A2, 6 mmol de 1-(2-cloro-etanoíl)-pirrolidina-2,5-diona y 20 mmol de carbonato de potasio en 20 ml de dimetil-formamida se agita a la TA. Después de 18 h, se añaden a la mezcla 100 ml de agua y 300 ml de éter dietílico. La solución en el éter se seca sobre sulfato de magnesio. Al concentrar la solución, cristaliza el compuesto del título. P. f. 171-173ºC.
En una alternativa adicional, se usa acetato de etilo en vez de éter dietílico en la realización de la síntesis alternativa arriba mencionada.
Compuestos de partida e intermedios A1. (4aS,8aR)-2-[1-(2-Cloro-etanoíl)-piperidin-4-il]-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1- ona
Una solución de 10 g de cloruro de cloro-acetilo en 100 ml de diclorometano se añade lentamente a una solución de 10 g del compuesto de partida A2 y de 20 ml de trietilamina en 100 ml de diclorometano a 0ºC. Después de haberse completado la adición, se añade agua a la reacción y la mezcla resultante se agita durante 30 min. La capa de diclorometano se separa y se lava con carbonato de sodio acuoso. Después de haber secado y evaporado, el compuesto se purifica por cromatografía (con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (de 60-80ºC)/1:1) y se cristaliza a partir de éter dietílico. P. f. 104-106ºC.
A2. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-[3,4-dimetoxi-fenil)-2-piperidin-4-il-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona
Una solución de 50 mmol de la sal de (S)-(-)-\alpha-metil-bencil-amina y del (cis)- ácido 2-(3,4-dimetoxi-benzoíl)-1,2,3,6-tetrahidro-benzoico (compuesto de partida A8), 55 mmol de dihidrocloruro de piperidin-4-il-hidrazina y 100 mmol de trietil-amina en 150 ml de 1-propanol se lleva a reflujo durante 18 h. Después de haber enfriado a la TA, el precipitado se separa por filtración y se seca. P. f. 285-288ºC.
A3. Hidrocloruro de (4aS,8aR)-4-[3,4-dietoxi-fenil)-2-piperidin-4-il-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona
Preparado a partir de la sal de (S)-(-)-\alpha-metil-bencil-amina y del (cis)-ácido 2-(3,4-dietoxi-benzoíl)-1,2,3,6-tetrahidro-benzoico (compuesto de partida A9) en 2-propanol, como se ha descrito para el compuesto A2. P. f. 248-250ºC.
A4. (cis)-Hidrocloruro de 4-(7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-2-piperidin-4-il-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona
Preparado a partir del (cis)-ácido 2-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofurano-4-carbonil-1,2,3,6-tetrahidro-benzoico (compuesto de partida A10) en 1-propanol, como se ha descrito para el compuesto A2. Después de haber evaporado el disolvente, el residuo se reparte entre diclorometano y una solución acuosa de carbonato de sodio. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo se disuelve en diclorometano y después de la adición de una solución de ácido clorhídrico en un éter, precipita el compuesto. P. f. 288-290ºC.
A5. Dihidrocloruro de piperidin-4-il-hidrazina
Una mezcla de 0,1 moles del éster terc-butílico de ácido 4-(N'-terc-butoxicarbonil-hidrazino)-piperidina-1-carboxílico (compuesto de partida A6) y de 150 ml de ácido clorhídrico concentrado se calienta a 90ºC durante 60 min, después de lo cual la solución transparente se evapora. El residuo se lava con tetrahidrofurano, se separa por filtración y se seca bajo vacío. P. f. 256-259ºC.
A6. Éster terc-butílico de ácido 4-(N'-terc-butoxicarbonil-hidrazino)-piperidina-1-carboxílico
150 ml de una solución de hidruro de boro en tetrahidrofurano (1,0 mol/l) se añaden lentamente a una solución de 0,12 moles del éster terc-butílico de ácido 4-(terc-butoxicarbonil-hidrazono)-piperidina-1-carboxílico (compuesto de partida A7) en 100 ml de tetrahidrofurano seco. Después de haberse completado la adición, la mezcla se agita durante otros 30 min, después de lo cual se añaden 100 ml de agua para destruir el exceso de hidruro de boro. Subsiguientemente, el tetrahidrofurano se evapora y la solución acuosa resultante se extrae con éter dietílico. Después de haber secado el disolvente sobre sulfato de magnesio, el éter se evapora. P. f. 112-115ºC.
A7. Éster terc-butílico de ácido 4-(terc-butoxicarbonil-hidrazono)-piperidina-1-carboxílico
Una mezcla de 0,15 moles del éster terc-butílico de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (disponible comercialmente) y 0,15 moles de carbazato de terc-butilo en 250 ml de hexano se agita durante 18 h a la TA. El precipitado se separa por filtración y se seca en vacío. P. f. 172-174ºC.
A8. (cis)-Ácido 2-(3,4-dimetoxi-benzoíl)-1,2,3,6-tetrahidro-benzoico
Preparado como se describe en el documento WO98/31674
A9. (cis)-Ácido 2-(3,4-dietoxi-benzoíl)-1,2,3,6-tetrahidro-benzoico
Preparado como se describe en el documento WO99/47505.
A10. (cis)-Ácido 2-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoxi-benzofurano-4-carbonil)-1,2,3,6-tetrahidro-benzoico
Preparado como se describe en el documento WO99/31090.
Utilidad comercial
Los compuestos de acuerdo con el invento poseen valiosas propiedades farmacológicas, que los hacen utilizables industrialmente. Como agentes inhibidores selectivos de las fosfodiesterasas (PDE) de nucleótidos cíclicos (específicamente de la del tipo 4), ellos son apropiados, por una parte, como agentes terapéuticos bronquiales (para el tratamiento de obstrucciones de las vías respiratorias teniendo en cuenta su acción dilatadora pero también teniendo en cuenta su acción acrecentadora de la velocidad respiratoria o de la propulsión respiratoria) y para la eliminación de una disfunción eréctil teniendo en cuenta acción dilatadora vascular, pero, por otra parte, especialmente para el tratamiento de trastornos, en particular de una naturaleza inflamatoria, p.ej. de las vías respiratorias (profilaxis del asma), de la piel, de los intestinos, de los ojos, del SNC (sistema nervioso central), y de las articulaciones, que son mediados por mediadores tales como histamina, el PAF (de Platelet Activating Factor = factor activador de plaquetas), derivados de ácido araquidónico tales como leucotrienos y prostaglandinas, citocinas, interleucinas, quimiocinas, alfa-, beta- y gamma-interferones, el factor de necrosis de tumores (TNF), o radicales libres de oxígeno y proteasas. En este contexto, los compuestos de acuerdo con el invento se distinguen por una buena solubilidad, una buena tolerabilidad y una alta potencia en modelos farmacológicos in vivo, después de una administración por vía oral.
Teniendo en cuenta sus propiedades inhibidoras de las PDE, los compuestos de acuerdo con el invento se pueden emplear en las medicinas humana y veterinaria como agentes terapéuticos, en donde éstos pueden ser usados, por ejemplo, para el tratamiento y la profilaxis de las siguientes enfermedades: trastornos agudos y crónicos de las vías respiratorias (en particular inflamatorios e inducidos por alergenos) de orígenes variados (bronquitis, bronquitis alérgica, asma bronquial, enfisema, COPD (de Chronical Obstructive Pulmonar Disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica)); dermatosis (especialmente de los tipos proliferativo, inflamatorio y alérgico) tales como psoriasis (vulgar), eccemas de contacto tóxicos y alérgicos, eccema atópico, eccema seborreico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en la zona anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, piodermias foliculares y ampliamente propagadas, acnés endógena y exógena, acné rosácea, así como otros trastornos cutáneos proliferativos, inflamatorios y alérgicos; trastornos que se basan en una liberación excesiva de TNF y de leucotrienos, por ejemplo trastornos del tipo de artritis (artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras condiciones artríticas), trastornos del sistema inmunitario (SIDA, esclerosis múltiple), reacción de injerto frente al anfitrión, rechazos de trasplantes (aloinjertos), tipos de choque [choque séptico, choque por endotoxinas, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico y el ARDS (de Adult Respiratory Distress Syndrom = síndrome de angustia respiratoria de adultos)), y también inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa); trastornos que se basan en reacciones inmunológicas falsas, alérgicas y/o crónicas, en la región de las vías respiratorias superiores (faringe, nariz) y en las regiones adyacentes (senos paranasales, ojos), tales como, rinitis y sinusitis alérgicas, rinitis y sinusitis crónicas, conjuntivitis alérgica y también pólipos nasales; pero también trastornos del corazón, que pueden ser tratados mediante agentes inhibidores de las PDE, tales como insuficiencia cardiaca, o trastornos, que pueden ser tratados teniendo en cuenta la acción relajante tisular de los agentes inhibidores de las PDE, tales como, por ejemplo, una disfunción eréctil o cólicos de los riñones y de los uréteres en conexión con cálculos renales. Además, los compuestos de acuerdo con el invento son útiles en el tratamiento de una diabetes insípida y de condiciones asociadas con una inhibición metabólica cerebral, tales como senilidad cerebral, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), un perjuicio de la memoria asociadas con la enfermedad de Parkinson o demencia causada por infartos múltiples; y también enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresiones o demencia arteriosclerótica.
El invento se refiere además a los compuestos de acuerdo con el invento para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades mencionadas.
El invento se refiere también al uso de los compuestos de acuerdo con el invento para la producción de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.
El invento se refiere además a composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, que contienen uno o más de los compuestos de acuerdo con el invento.
Las composiciones farmacéuticas se preparan por procedimientos que son de por sí conocidos y familiares para una persona experta en la especialidad. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con el invento (= compuestos activos) se emplean o bien como tales, o preferiblemente en combinación con apropiados agentes auxiliares y/o excipientes farmacéuticos, p.ej. en la forma de tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, capletas, supositorios, parches (p.ej. como TTS = sistemas terapéuticos transdérmicos), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, estando el contenido de compuesto(s) activo(s) situado ventajosamente entre 0,1 y 95% y cuando, mediante la elección apropiada de los agentes auxiliares y/o excipientes, se puede conseguir una forma de administración farmacéutica (p.ej. una forma de liberación retardada o una forma entérica) exactamente apropiada para el compuesto activo y/o para la deseada iniciación de la acción.
Una persona experta en la especialidad está familiarizada, teniendo en cuenta sus conocimientos expertos, con agentes auxiliares o excipientes que son apropiados para las formulaciones farmacéuticas deseadas. Además de disolventes, agentes formadores de geles, bases para pomadas y ungüentos y otros excipientes de compuestos activos, se pueden usar, por ejemplo, agentes antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, formadores de complejos o promotores de la permeación.
La administración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el invento se puede llevar a cabo en cualquiera de los modos de administración generalmente aceptados, que están disponibles en la especialidad. Ejemplos ilustrativos de apropiados modos de administración incluyen un suministro por las vías intravenosa, oral, nasal, parenteral, tópica, transdérmica y rectal. Se prefiere un suministro por vía oral.
Para el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con el invento se administran preferiblemente también por inhalación en la forma de un aerosol, realizándose que las partículas del aerosol de una composición sólida, líquida o mixta tienen preferiblemente un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente de 2 a 6 \mum.
La generación de un aerosol se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante atomizadores de chorros impulsados por presión o atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente mediante aerosoles medidos impulsados por un agente propulsor, o mediante una administración sin agentes propulsores de compuestos activos micronizados (reducidos a tamaño de micrómetros) a partir de cápsulas para inhalación.
Dependiendo del sistema de inhalador que se use, además de los compuestos activos, las formas de administración contienen adicionalmente los excipientes requeridos, tales como, por ejemplo, agentes propulsores (p.ej. Frigen en el caso de aerosoles medidos), sustancias activas superficialmente, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, aromatizantes, saboreantes, materiales de carga y relleno (p.ej. lactosa en el caso de inhaladores de polvos) o, si fuesen apropiados, otros compuestos activos.
Para las finalidades de inhalación, están disponibles un gran número de aparatos, con los cuales se pueden generar y administrar aerosoles que tienen un tamaño óptimo de partículas, usando una técnica de inhalación que sea lo más directa posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y de recipientes en forma de pera (p.ej. Nebulator®, Volumatic®), y de dispositivos automáticos que emiten un chorro proyectado amortiguador (Autohaler®), para aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores de polvos, están disponibles un cierto número de soluciones técnicas (p.ej. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0.505.321), con cuyo uso se puede conseguir una administración óptima del compuesto
activo.
Para el tratamiento de dermatosis, los compuestos de acuerdo con el invento se administran en particular en la forma de aquellas composiciones farmacéuticas que son apropiadas para una aplicación por vía tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con el invento (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con apropiados agentes auxiliares farmacéuticos y se transforman adicionalmente en apropiadas formulaciones farmacéuticas. Apropiadas formulaciones farmacéuticas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, proyecciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con el invento se preparan por procedimientos conocidos de por sí. La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud que es habitual para los agentes inhibidores de la PDE. Las formas de aplicación por vía tópica (tales como ungüentos) para el tratamiento de dermatosis contienen por lo tanto los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para una administración por inhalación está situada habitualmente entre 0,1 y 3 mg por día. La dosis habitual en el caso de una terapia sistémica (p.o. (peroral) o i.v. (intravenosa)) está situada entre 0,03 y 3 mg/kg por día.
Investigaciones biológicas
El segundo mensajero AMP cíclico (cAMP) es bien conocido por inhibir células inflamatorias e inmunocompetentes. La isoenzima PDE4 es expresada ampliamente en células implicadas en la iniciación y la propagación de enfermedades inflamatorias (H Tenor y C Schudt, en "Phosphodiesterase Inhibitors" [Agentes inhibidores de fosfodiesterasas], 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology" [El manual de la inmunofarmacología], Academic Press, 1996), y su inhibición conduce a un aumento de la concentración intracelular de cAMP, y por lo tanto a la inhibición de la activación celular (JE Souness y colaboradores, Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).
Ha sido descrito el potencial antiinflamatorio de los agentes inhibidores de PDE4 in vivo en diversos modelos de animales (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Para la investigación de una inhibición de la PDE4 en el nivel celular (in vitro), se pueden medir una amplia variedad de respuestas proinflamatorias. Son ejemplos de ellas la producción de superóxidos por granulocitos neutrófilos (C Schudt y colaboradores, Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) o eosinófilos (A Hatzelmann y colaboradores Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995), que se puede medir como una quimioluminiscencia intensificada por luminol, o la síntesis del factor \alpha de necrosis de tumores en monocitos, macrófagos o células dendríticas (Gantner y colaboradores, Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, y Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Además, el potencial inmunomodulador de los agentes inhibidores de la PDE4 es evidente a partir de la inhibición de respuestas de células T, tales como la síntesis o la proliferación de citocinas (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Sustancias que inhiben la secreción de los mediadores proinflamatorios antes mencionados, son las que inhiben a la PDE4. La inhibición de la PDE4 por los compuestos de acuerdo con el invento es por lo tanto un indicador primordial para la supresión de procesos inflamatorios.
Métodos para medir una inhibición de la actividad de PDE4
La actividad de la PDE4 se determinó tal como ha sido descrito por Thompson y colaboradores (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979) con algunas modificaciones (Bauer y Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980). Con un volumen de ensayo final de 200 \mul (en placas de microtitulación de 96 pocillos) la mezcla de ensayo contenía Tris 20 mM (de pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, cAMP 0,5 \muM, [^{3}H]cAMP (alrededor de 30.000 cpm [cómputos por minuto]/ensayo), el compuesto de ensayo y una parte alícuota de un citosol procedente de neutrófilos humanos, que contiene principalmente una actividad de la PDE4, como ha sido descrito por Schudt y colaboradores (Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991); se incluyó el agente inhibidor específico de la PDE3 motapizona (1 \muM) para suprimir la actividad de la PDE3 que se origina a partir de plaquetas contaminantes. Se prepararon diluciones en serie de los compuestos en DMSO y éstas se diluyeron adicionalmente a 1:100 (v/v) en los ensayos para obtener las deseadas concentraciones finales de los agentes inhibidores con una concentración de DMSO de 1% (v/v), que por sí mismas afectan sólo ligeramente a la actividad de la PDE4.
Después de una incubación previa durante 5 min a 37ºC, la reacción se inició por medio de la adición de un substrato (cAMP) y las tandas de ensayo se incubaron durante 15 min adicionales a 37ºC. Se añadieron 50 \mul de HCl 0,2 N para detener la reacción y las tandas de ensayo se dejaron sobre hielo durante aproximadamente 10 min. Después de una incubación con 25 \mug de una 5'-nucleotidasa (veneno de la serpiente Crotalus atrox) durante 10 min a 37ºC, las tandas de ensayo se cargaron sobre QAE Sephadex A-25 (volumen de lecho 1 ml). Las columnas se eluyeron con 2 ml de formiato de amonio 30 mM (de pH 6,0) y se recontó la radiactividad del material eluido. Los resultados fueron corregidos en cuanto a valores en vacío (medidos en la presencia de una proteína desnaturalizada) que estaban por debajo de 5% de la radiactividad total. La cantidad de nucleótidos cíclicos hidrolizados no supera un 30% de la concentración original del substrato. Los valores de CI_{50} (concentración que inhibe un 50%) para los compuestos de acuerdo con el invento destinados a la inhibición de la actividad de la PDE4, fueron determinados a partir de las curvas de concentración e inhibición mediante una regresión no lineal.
Los valores de inhibición determinados para los compuestos de acuerdo con el invento se deducen de la siguiente Tabla A, en la que los números de los compuestos corresponden a los números de los Ejemplos.
TABLA A
9

Claims (14)

1. Compuestos de fórmula 1
10
en la que
\quad
R1 y R2 son ambos hidrógeno o en común forman un enlace adicional,
\quad
R3 representa un derivado de fenilo de las fórmulas (a) o (b)
11
en las que
\quad
R4 es alcoxi de 1-4C o un alcoxi de 1-4C que está sustituido completa o predominantemente con flúor,
\quad
R5 es alcoxi de 1-4C, cicloalcoxi de 3-7C, (cicloalquil de 3-7C)-metoxi, o un alcoxi de 1-4C que está sustituido completa o predominantemente con flúor,
\quad
R6 es alcoxi de 1-4C o un alcoxi de 1-4C que está sustituido completa o predominantemente con flúor,
\quad
R7 es alquilo de 1-4C y
\quad
R8 es hidrógeno o alquilo de 1-4C,
\vskip1.000000\baselineskip
o en las que
\quad
R7 y R8 en común y con inclusión de los dos átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de hidrocarburo de 5, 6 ó 7 miembros unido por un enlace espiro, opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno o azufre,
\vskip1.000000\baselineskip
R9 es -C(O)-(CH_{2})_{n}-R10,
en la que
\quad
R10 es pirrolidina-2,5-dion-1-ilo, y
\quad
n es un número entero de 1 a 4,
y las sales de estos compuestos.
2. Compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
\quad
R1 y R2 son ambos hidrógeno o en común forman un enlace adicional,
\quad
R3 representa un derivado de fenilo de las fórmulas (a) o (b)
12
en las que
\quad
R4 es alcoxi de 1-2C o un alcoxi de 1-2C que está sustituido completa o predominantemente con flúor,
\quad
R5 es alcoxi de 1-2C o un alcoxi de 1-2C que está sustituido completa o predominantemente con flúor,
\quad
R6 es alcoxi de 1-2C o un alcoxi de 1-2C que está sustituido completa o predominantemente con flúor,
\quad
R7 es metilo y
\quad
R8 es hidrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
o en las que
\quad
R7 y R8 en común y con inclusión de los dos átomos de carbono, a los que ellos están unidos, forman un anillo de ciclopentano, ciclohexano, tetrahidrofurano o tetrahidropirano unido por un enlace espiro,
\vskip1.000000\baselineskip
R9 es -C(O)-(CH_{2})_{n}-R10,
en la que
\quad
R10 es pirrolidina-2,5-dion-1-ilo, y
\quad
n es un número entero de 1 a 2,
y las sales de estos compuestos.
3. Compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
\quad
R1 y R2 en común forman un enlace adicional,
\quad
R3 representa un derivado de fenilo de fórmula (a)
13
en la que
\quad
R4 es alcoxi de 1-2C,
\quad
R5 es alcoxi de 1-2C,
\vskip1.000000\baselineskip
R9 es -C(O)-(CH_{2})_{n}-R10,
en la que
\quad
R10 es pirrolidina-2,5-dion-1-ilo, y
\quad
n es 1,
y las sales de estos compuestos.
4. Compuestos de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
\quad
R1 y R2 en común forman un enlace adicional,
\quad
R3 representa un derivado de fenilo de fórmula (a)
14
en la que
\quad
R4 es metoxi,
\quad
R5 es metoxi,
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R9 es -C(O)-(CH_{2})_{n}-R10,
en la que
\quad
R10 es pirrolidina-2,5-dion-1-ilo, y
\quad
n es 1,
y las sales de estos compuestos.
5. Compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que los átomos de hidrógeno en las posiciones 4a y 8a están configurados como cis, y las sales de estos compuestos.
6. Compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que la configuración absoluta es S en la posición 4a y R en la posición 8a, y las sales de estos compuestos.
7. Un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, con el nombre químico 1-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-pirrolidina-2,5-diona, y
las sales de este compuesto.
8. Un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1, con el nombre químico 1-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-2-oxo-etil)-pirrolidina-2,5-diona.
9. Compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o las sales farmacológicamente tolerables de estos compuestos, para el tratamiento de enfermedades.
10. Composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o las sales farmacológicamente tolerables de estos compuestos, conjuntamente con los usuales agentes auxiliares farmacéuticos y/o materiales de vehículo.
11. Uso de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de las sales farmacológicamente tolerables de estos compuestos, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de asma bronquial, COPD o rinitis alérgica.
12. Uso de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de las sales farmacológicamente tolerables de estos compuestos, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de artritis reumatoide.
13. Uso de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de las sales farmacológicamente tolerables de estos compuestos, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la enfermedad de Crohn o de colitis ulcerativa.
14. Uso de compuestos de fórmula 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o de las sales farmacológicamente tolerables de estos compuestos, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de psoriasis o eccema atópico.
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