KR20100113557A - 키나제 억제제로서의 피리미딘 - Google Patents

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노파르티스 아게
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Abstract

유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물은 염증성 또는 폐쇄성 기도, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 간 섬유증, 근육 질환 및 전신성 골격 장애의 치료에 유용하다. 또한, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 제조하는 방법이 기재된다.
<화학식 I>
Figure pct00027

상기 식에서, T1, T2 및 T3은 본 명세서에 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다.

Description

키나제 억제제로서의 피리미딘 {PYRIMIDINES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 유기 화합물, 및 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 간 섬유증, 암, 근육 질환 (예컨대, 근육 위축 및 근육 퇴행위축) 및 전신성 골격 장애 (예컨대, 골다공증)의 치료를 위한 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, T1은 1 내지 3개의 N-헤테로원자를 함유하는 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기, 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, C1-C8-알콕시, C3-C5-시클로알킬, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 임의로 치환되고;
T2는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, R2, R5, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 임의로 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이고;
T3은 -H, -OH, 할로겐, C1-C8-알킬, -C(O)Rx, -CH2ORy, -ORz, -SRp, CH(OH)R1, C(OH)R1R1a 또는 CH(NHR8)R1이고, 여기서 알킬 기는 히드록시, 시아노, 할로, R5, -C(=O)-R5, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C1-C8-알카노일아미노, C1-C8-알콕시, -C(=O)NR6R7, -NH(C=O)-C1-C8-알킬 및 -SO2NR6R7로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 및 R1a는 각각 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-시클로알킬 및 C2-C8-알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 위치에서 히드록시, 시아노, 아미노, 할로, R5, -C(=O)-R5, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C1-C8-알카노일아미노, C1-C8-알콕시, -C(=O)NR6R7, -NH(C=O)-C1-C8-알킬 또는 -SO2NR6R7로 임의로 치환되고;
R2는 C6-C15-아릴 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 위치에서 할로, 히드록시, R1, R5, C1-C8-알킬티오, 시아노, COOH, CHO, 니트로, -O-C6-C15-아릴, 할로-C1-C8-알킬, -NR6R7, -C1-C8-알킬-NR6R7, -O-C1-C8-알킬-NR6R7, -C1-C8-알킬-R5, NR6R7로 임의로 치환된 -O-R1, -O-R5, -C(=O)-R5, -C(=O)-NH2, -C(=O)NR6R7, -C(=O)-O-R1, -O-C(=O)-R1, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5, -SO2-C6-C15-아릴, -SO2-R5 또는 -SO2NR6R7로 임의로 치환되고;
R5는 1, 2 또는 3개의 위치에서 옥소, 아미노, 할로, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, -R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH2 또는 -SO2-NH2로 임의로 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, -R1, C6-C15-아릴, -C1-C8-알킬-C6-C15-아릴, -R5 또는 -C1-C8-알킬-R5이고;
R8은 H 또는 R1이고;
Rp, Rx 및 Ry는 독립적으로 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-시클로알킬 또는 C2-C8-알키닐이고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 위치에서 히드록시, 시아노, 아미노 또는 할로로 임의로 치환되고;
Rz는 C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-C6-C15-아릴, C1-C8-알킬-Het이고, 여기서 알킬 및 아릴 기는 각각 옥소, 아미노, 할로, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, -R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH2 또는 -SO2-NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며,
Het는 1, 2 또는 3개의 위치에서 옥소, 아미노, 할로, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, -R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH2 또는 -SO2-NH2로 임의로 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이다.
본 명세서에 사용된 용어들은 하기 의미를 갖는다.
본원에 사용된 "1, 2 또는 3개의 위치에서 임의로 치환된"은 언급된 기가 1 또는 2 또는 3개의 위치에서, 앞에 나열된 라디칼 중 어느 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있음을 의미한다. 이에 따라, 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 17족 (예전에는 VII족)에 속하는 원소를 의미하며, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알킬을 의미한다. 상이한 탄소 원자 개수가 표기된 경우 (예컨대, C6 또는 C4), 상기 정의는 그에 맞게 해석되어야 한다.
본원에 사용된 "C2-C8-알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 상이한 탄소 원자 개수가 표기된 경우 (예컨대, C6 또는 C4), 상기 정의는 그에 맞게 해석되어야 한다.
본원에 사용된 "C2-C8-알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다. 상이한 탄소 원자 개수가 표기된 경우 (예컨대, C6 또는 C4), 상기 정의는 그에 맞게 해석되어야 한다.
본원에 사용된 "C6-C15-아릴"은 6 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 의미한다. C6-C15-아릴 기의 예에는 페닐, 페닐렌, 벤젠트리일, 인다닐, 나프틸, 나프틸렌, 나프탈렌트리일 및 안트릴렌이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기"는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있는 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기의 예에는 푸란, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리디논, 모르폴린, 트리아진, 옥사진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,4-옥사티안, 인다졸, 퀴놀린, 인돌, 티아졸, 이소퀴놀린, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤즈이미다졸, 테트라히드로나프티리딘, 피롤로피리딘, 테트라히드로카르바졸, 벤조트리아졸 및 테트라히드로티오피라노인돌이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "N-헤테로시클릭 기"는 고리 원자 중 하나 이상이 질소 원자인 헤테로시클릭 기를 의미한다. N-헤테로시클릭 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
"C3-C10-시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 완전 포화 카르보시클릭 고리, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실과 같은 모노시클릭 기, 또는 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸과 같은 비시클릭 기를 의미한다. 상이한 탄소 원자 개수가 표기된 경우 (예컨대, C6), 상기 정의는 그에 맞게 해석되어야 한다.
"C4-C15-시클로알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 부분 불포화 카르보시클릭, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리, 예컨대 시클로부테닐, 시클로펜테닐 (예를 들어, 시클로펜텐-2-일 또는 시클로펜텐-3-일), 시클로헥세닐 (예를 들어, 시클로헥센-2-일 또는 시클로헥센-3-일), 시클로헵테닐 (예를 들어, 시클로헵텐-2-일, 시클로헵텐-3-일 또는 시클로헵텐-4-일), 시클로옥테닐, 시클로노네닐 또는 시클로데세닐, 또는 비시클로헵테닐 또는 비시클로옥테닐과 같은 비시클릭 기이며, 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "할로-C1-C8-알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 의미한다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는, 동일하거나 상이할 수 있는 상기 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 C1-C8-알킬 기로 각각 치환된 아미노를 의미한다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬티오"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬티오를 의미한다. 상이한 탄소 원자 개수가 표기된 경우 (예컨대, C6 또는 C4), 상기 정의는 그에 맞게 해석되어야 한다.
본원에 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알콕시를 의미한다. 상이한 탄소 원자 개수가 표기된 경우 (예컨대, C6 또는 C4), 상기 정의는 그에 맞게 해석되어야 한다.
본원에 사용된 "C1-C8-알콕시카르보닐"은 산소 원자를 통해 카르보닐 기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알콕시를 의미한다.
변수가 다른 변수를 언급하며 정의되는 경우, 예를 들어 R2는 R1 또는 R5로 임의로 치환된 C6-C15-아릴이라 하면, 이는 R2 기가 R1 및/또는 R5의 정의로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다는 것을 의미한다. 화합물이 특정 변수 (예를 들어, R1)의 정의로부터 선택된 1개를 초과하는 치환기를 포함하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 그리고 하기 청구범위에서, 문맥상 달리 필요로 하지 않는 한, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 어미 변화는 언급된 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간의 군을 포함하나, 임의의 다른 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간의 군을 제외하지는 않는다는 의미로 이해되어야 한다.
적합한 화학식 I의 화합물에는
T1이 1 또는 2개의 위치에서 R1, C1-C4-알콕시, C3-C5-시클로알킬, 할로, 히드록시 또는 니트로로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 N-헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 기이고;
T2가 1 또는 2개의 위치에서 R1, R2, R5, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐 또는 시아노로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 N-헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 N-헤테로시클릭 기이고;
T3이 -H; -OH; 할로겐; 히드록시, 할로 또는 아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; 또는 -ORz이고;
R1이 C1-C4-알킬이고;
R2가 1 또는 2개의 위치에서 할로, COOH, CHO, R1, O-R1, R5, -C1-C8-알킬-R5, -C(=O)-R5, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5로, 또는 1개의 위치에서 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이고;
R5가 1, 2 또는 3개의 위치에서 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이며;
Rz가 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬-C6-C10-아릴, C1-C4-알킬-Het이고, 여기서 Het는 1 또는 2개의 N-헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 10-원 헤테로시클릭 고리계이고, 여기서 알킬, 아릴 및 Het 기는 각각 옥소, 아미노, 할로, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, -R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH2 또는 -SO2-NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는,
유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의 화합물이 포함된다.
더욱 적합한 화학식 I의 화합물에는
T1이 1개의 위치에서 R1 또는 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 N-헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 기이고;
T2가 1 또는 2개의 위치에서 R1, R2, R5, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 시아노로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 N-헤테로시클릭 기이고;
T3이 -H; -OH; Cl; 할로, 아미노 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C6-알킬; 또는 -ORz이고;
R1이 C1-C4-알킬이고;
R2가 1 또는 2개의 위치에서 할로, COOH, CHO, R1, O-R1, R5, -C1-C8-알킬-R5, -C(=O)-R5, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5로, 또는 1개의 위치에서 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
R5가 1 또는 2개의 위치에서 C1-C4-알킬로 임의로 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이며;
Rz가 C1-C3-알킬, C1-C3-알킬-C6-C10-아릴, C1-C3-알킬-Het이고, 여기서 Het는 1 또는 2개의 N-헤테로원자를 함유하는 6-원 내지 9-원 헤테로시클릭 고리계이며, 여기서 알킬, 아릴 및 Het 기는 각각 옥소, 아미노, 할로, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, -R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH2 또는 -SO2-NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는,
유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의 화합물이 포함된다.
화학식 I에 따라, 본 발명의 여러 가지 실시양태가 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합으로 포함될 수 있다. 이에 따라, 한 실시양태의 변수의 정의가, 본원에 기재된 상이한 실시양태의 개별 변수의 정의와 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 실시양태 또는 실시양태의 일부의 모든 조합을 포함하도록 의도되며, 따라서 용어 "본 발명의 실시양태"는 "본원의 어디에든 기재되거나 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태 또는 측면"으로 해석되어야 한다.
적합하게는, T1은 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, C1-C8-알콕시, C3-C5-시클로알킬, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 임의로 치환된, 1 내지 3개의 N-헤테로원자를 함유하는 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이다. 임의로는, T1은 1개의 위치에서 C1-C4-알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, 이소-부틸, n-부틸, t-부틸, 바람직하게는 메틸)로 임의로 치환된, 1개의 N 헤테로원자를 함유하는 6-원 N-헤테로시클릭 기이다. 예를 들어, T1은 치환되지 않은 피리디닐 (특히, 피리딘-2-일) 또는 C1-C4-알킬 (특히, 메틸)로 치환된 피리딘-2-일 (예를 들어, 6-메틸-피리딘-2-일)일 수 있다.
적합하게는, T2는 1개의 위치에서 C1-C4-알콕시 또는 C6-C15-아릴 (특히, 페닐)로 임의로 치환된, 1개의 N 헤테로원자를 함유하는 6-원 N-헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 아릴 기는 할로, C1-C4-알콕시 (특히, 메톡시), R5, C1-C4-알킬-R5 또는 -C(=O)-R5로 임의로 치환된다. 예를 들어, T2는 치환되지 않은 피리디닐 (특히, 치환되지 않은 피리딘-3-일)이거나, 또는 T2는 1개의 위치에서 C1-C4-알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-프로폭시, 이소-부톡시, n-부톡시, t-부톡시, 바람직하게는 메톡시), C(O)R5 또는 CH2-R5로 치환된 페닐로 치환된 피리디닐 (특히, 피리딘-3-일)이다. 본원에서 바람직한 T2 기는 치환되지 않은 피리딘-3-일 및 5-위치에서 치환된 피리딘-3-일 기 (3-메톡시페닐, (4-이소프로필-피페라진-1-일)메탄온으로 치환된 페닐, 또는 (4-이소프로필-피페라진-1-일)메틸로 치환된 페닐로 치환됨)를 포함하는 군으로부터 선택된다.
적합하게는, T3은 H; Cl; OH; OH, NH2 또는 할로로 임의로 치환된 C1-C6-알킬; 또는 -ORz이고, 여기서 Rz는 C1-C3-알킬 (특히, 메틸 또는 이소프로필), C1-C2-알킬페닐, C1-C2-알킬Het이다. 예를 들어, T3은 H, Cl, OH, tBu, 벤질옥시, -옥시-에틸-1H-인돌, 메톡시 또는 이소프로폭시이다.
적합하게는, R1은 1개의 위치에서 히드록시 또는 할로로 임의로 치환된 C1-C4-알킬이다.
적합하게는, R2는 1, 2 또는 3개의 위치에서 할로, 히드록시, R1, R5, C1-C8-알킬티오, 시아노, COOH, CHO, 니트로, -O-C6-C15-아릴, 할로-C1-C8-알킬, -NR6R7, -C1-C8-알킬-NR6R7, -O-C1-C8-알킬-NR6R7, -C1-C8-알킬-R5, NR6R7로 임의로 치환된 -O-R1, -O-R5, -C(=O)-R5, -C(=O)-NH2, -C(=O)NR6R7, -C(=O)-O-R1, -O-C(=O)-R1, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5, -SO2-C6-C15-아릴, -SO2-R5 또는 -SO2NR6R7로 임의로 치환된 C6-C15-아릴이다. 임의로는, R2는 1 또는 2개의 위치에서 할로, -R1, -C1-C4-알킬-R5, -C(=O)-R5, -SO2-NH2, -SO2-C1-C4-알킬, -NH-SO2-C1-C4-알킬, -C(=O)-NH-R5 또는 1개의 위치에서 디(C1-C4-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된 C6-C10-아릴 (특히, 페닐)이다.
적합하게는, R5는 1 또는 2개의 위치에서 옥소 또는 C1-C4-알킬로 임의로 치환된 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기 (특히, 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 기)이다. 예를 들어, R5는 피페라진-2-온, 피페리지닐 (특히, 피페리진-1-일), 모르폴리닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐 (특히, 피페라진-1-일) 또는 테트라히드로피라닐이다.
추가의 실시양태에 따라, 본 발명은
4-벤질옥시-6-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-피리딘-2-일-피리미딘,
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[5-(2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄온,
4-{5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-피리딘-2-일-피리미딘,
3-[2-(6-피리딘-3-일-2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일옥시)-에틸]-1H-인돌,
3-{2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-일옥시]-에틸}-1H-인돌,
(4-{5-[6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-{5-[6-벤질옥시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-{5-[6-메톡시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄온,
(4-{5-[6-히드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
{4-[5-(6-클로로-2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
{4-[5-(6-벤질옥시-2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
{4-[5-(6-이소프로폭시-2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
4-tert-부틸-6-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-피리딘-2-일-피리미딘,
디메틸-((R)-1-{4-[5-(2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피롤리딘-3-일)-아민,
디메틸-((R)-1-{3-[5-(2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피롤리딘-3-일)-아민,
(4-{5-[6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온,
(1-{4-[5-(6-메톡시-2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피롤리딘-3-일)-디메틸-아민,
(4-{5-[6-벤질옥시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온,
4-tert-부틸-6-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘, 및
이들의 유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태
를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물 (본원에 실시예로 기재된 바와 같음)에 관한 것이다.
염기 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산 (예컨대, 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산), 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 카프릴산, 디클로로아세트산, 히푸르산), 지방족 히드록시산 (예컨대, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 글루콘산, 만델산), 디카르복실산 (예컨대, 말레산 또는 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 푸마르산, 글루탐산, 말론산, 세바스산), 방향족 카르복실산 (예컨대, 벤조산, p-클로로-벤조산, 니코틴산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산), 방향족 히드록시산 (예컨대, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산), 및 술폰산 (예컨대, 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, (+) 캄포르-10-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 또는 p-톨루엔술폰산)의 염이 포함된다. 상기 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 제약상 허용되는 용매화물은 수화물이다.
또한, 산성의 기 (예를 들어, 카르복실 기)를 함유하는 화학식 I의 화합물은 염기, 특히 제약상 허용되는 염기 (예컨대, 당업계에 널리 공지된 염기)와의 염을 형성할 수 있다. 적합한 염에는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예컨대, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염), 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기 (예컨대, 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘), 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 디에탄올아민, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, N-메틸 글루카민, 피페라진, 트리에탄올아민 또는 트로메타민과의 염이 포함된다. 상기 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 또한, 산성의 기 (예를 들어, 카르복실 기)를 함유하는 화학식 I의 화합물은 4급 암모늄 중심을 갖는 양쪽이온(zwitterion)으로 존재할 수 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 종래의 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 수화물 또는 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 용매화물의 형태로 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 종래의 방식으로 정제될 수 있다. 이성질체 (예컨대, 거울상이성질체)는, 예를 들어 분별 결정화, 또는 상응하게 비대칭적으로 치환된 (예를 들어, 광학 활성인) 출발 물질로부터의 비대칭 합성에 의해 종래의 방식으로 수득할 수 있다.
본 발명의 많은 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하고, 이에 따라 개별 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들어 라세미체 혼합물로서 존재한다. 추가의 비대칭 중심이 존재하는 경우, 본 발명은 또한 개별 광학 활성 이성질체 및 그의 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물 둘 다를 포함한다.
본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수 이성질체 형태를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 하나로부터 다른 하나로 분리 또는 분할될 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 합성 방법 또는 입체특이적 합성 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하도록 의도된 것이므로, 이들은 각각, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상의 순도, 보다 적합하게는 75％ 이상의 순도, 바람직하게는 85％ 이상의 순도, 특히 98％ 이상의 순도 (％는 중량 대 중량 기준임)로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 화합물의 불순한 제제가 사용될 수 있으며, 상기 덜 순수한 화합물 제제는 본 발명의 화합물 1％ 이상, 보다 적합하게는 5％ 이상, 바람직하게는 10 내지 59％를 함유해야 한다.
본 발명은, 동일한 원자 번호를 가지나 원자 질량 또는 질량 번호가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 상이한 원자로 하나 이상의 원자가 대체된, 화학식 I의 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예에는 수소의 동위원소 (예컨대, 2H 및 3H), 탄소의 동위원소 (예컨대, 11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소 (예컨대, 36Cl), 불소의 동위원소 (예컨대, 18F), 요오드의 동위원소 (예컨대, 123I 및 125I), 질소의 동위원소 (예컨대, 13N 및 15N), 산소의 동위원소 (예컨대, 15O, 17O 및 18O) 및 황의 동위원소 (예컨대, 35S)가 포함된다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지 화합물 (예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 것)은 약물 및/또는 기질의 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 그 혼입이 용이하고 검출 수단이 편리하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유래한 특정 치료적 이익 (예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소)을 제공할 수 있으며, 이에 따라 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Tomography) (PET) 연구에 유용할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 동위원소-표지 화합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 하기 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 (앞서 사용된 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소-표지 시약을 사용함) 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물에는 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것 (예를 들어, D2O, d6-아세톤 또는 d6-DMSO)이 포함된다.
본 발명의 특히 바람직한 구체적인 화합물은 하기 실시예에 기재된 것들이다.
또한, 본 발명은
(i) (A) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 또는
(B) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계, 및
(ii) 유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의 생성물을 회수하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
<화학식 III>
T3-L
<화학식 IV>
Figure pct00003
<화학식 V>
Figure pct00004
상기 식에서, T1, T2 및 T3은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로이고, L은 이탈기이거나, 특정 반응 조건 하에서 (예를 들어, T3이 친핵체인 경우) L은 존재하지 않을 수 있다.
공정 변형법 (A)는 할로겐화된 헤테로시클릭 기를 친핵체와 반응시키는 공지된 절차를 이용하여, 또는 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 임의로 염기, 예를 들어 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 DMF 중에서 편리하게 수행된다. 적합한 반응 온도는 실온이다.
공정 변형법 (B)는 할로겐화된 헤테로시클릭 기를 적합한 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에 헤테로시클릭 보론산과 반응시키는 공지된 절차를 이용하여, 또는 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 임의로 무기 염기, 예를 들어 탄산나트륨의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디메틸에틸렌 글리콜 (DME) 중에서 편리하게 수행된다. 적합한 반응 온도는 승온, 예컨대 60℃ 내지 150℃, 바람직하게는 마이크로파 적용에 의해 약 90℃이다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 형성한다.
<화학식 VI>
Figure pct00005
상기 식에서, T1 및 T2는 상기 정의된 바와 같다. 상기 반응은 히드록시 화합물을 할로겐화시키는 공지된 절차를 이용하여, 또는 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행될 수 있다. 바람직하게는, 할로겐화제는 강한 루이스산, 예를 들어 POCl3 및 PCl5의 조합물이다. 적합한 반응 온도는 승온, 예를 들어 환류 온도이다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 형성한다.
<화학식 VII>
Figure pct00006
상기 식에서, T1은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로이다.
상기 반응은 할로겐화된 헤테로시클릭 기를 친핵체와 반응시키는 공지된 절차를 이용하여, 또는 하기 실시예에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 상기 반응은 적합한 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 이소프로판올 중에서 편리하게 수행된다. 적합한 반응 온도는 승온, 예를 들어 100℃ 내지 150℃, 바람직하게는 마이크로파 적용에 의해 약 130℃이다.
화학식 V의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 형성한다.
<화학식 VIII>
Figure pct00007
<화학식 IX>
Figure pct00008
상기 식에서, T1 및 T2는 상기 정의된 바와 같다. 상기 반응은 아미딘을 β-케토에스테르와 반응시키는 공지된 절차를 이용하여, 또는 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행될 수 있다. 상기 반응은, 바람직하게는 무기 염기인 수산화나트륨의 존재 하에 유기 용매, 예를 들어 에탄올 중에서 편리하게 수행된다. 적합한 반응 온도는 0℃ 내지 50℃, 편리하게는 실온이다.
화학식 VII의 화합물은 히드록시 화합물을 할로겐화시키는 공지된 절차를 이용하여, 또는 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게, 하기 화학식 X의 화합물을 반응시켜 형성한다.
<화학식 X>
Figure pct00009
상기 식에서, T1은 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 할로겐화제는 강한 루이스산, 예를 들어 POCl3 및 PCl5의 조합물이다. 적합한 반응 온도는 승온, 예를 들어 환류 온도이다.
화학식 VIII 또는 IX의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 형성한다.
<화학식 VIII>
Figure pct00010
<화학식 XI>
Figure pct00011
상기 식에서, T1은 상기 정의된 바와 같다. 상기 반응은 아미딘을 β-케토에스테르와 반응시키는 공지된 절차를 이용하여, 또는 하기 실시예에 기재된 것과 유사하게 수행될 수 있다. 상기 반응은, 바람직하게는 무기 염기, 예를 들어 나트륨 메톡시드의 존재 하에, 그리고 바람직하게는 불활성 대기 중에서 (예를 들어, 아르곤 하에서) 유기 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 편리하게 수행된다. 적합한 반응 온도는 10℃ 내지 70℃, 바람직하게는 약 55℃이다.
화학식 XI의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (이하 다르게는 "본 발명의 작용제"로 언급함)은 약제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 작용제는 액티빈-유사 키나제 ("ALK")-5 억제제로서 작용한다. 또한, 적어도 일부의 본 발명의 작용제는 ALK-4 억제제로서도 작용한다.
TGF-β1은 단일 막횡단 세린/트레오닌 키나제 수용체의 족을 통해 신호전달하는, TGF-β, 액티빈, 인히빈, 골형성 단백질 및 뮐러(Mullerian)-억제 물질을 비롯한 사이토킨 족의 원형(prototype) 구성원이다. 상기 수용체는 2가지 종류, 즉 I형 또는 액티빈 유사 키나제 (ALK) 수용체, 및 II형 수용체로 나눠질 수 있다. ALK 수용체는, ALK 수용체가 (a) 세린/트레오닌이 풍부한 세포내 꼬리가 없다는 점, (b) I형 수용체 사이에서 매우 상동적인 세린/트레오닌 키나제 도메인을 보유한다는 점, 및 (c) 글리신 및 세린 잔기가 풍부한 영역으로 이루어진, GS 도메인으로 불리우는 공통의 서열 모티프를 공유한다는 점에서 II형 수용체와 구별된다. GS 도메인은 세포내 키나제 도메인의 아미노 말단 끝에 위치하며, II형 수용체에 의한 활성화에 결정적이다. 몇몇 연구에 의해 TGF-β 신호전달에 ALK 및 II형 수용체가 둘 다 필요하다는 것이 밝혀졌다. 구체적으로, II형 수용체는 TGF-β의 존재 하에 TGF-β에 대한 I형 수용체 (즉, ALK5)의 GS 도메인을 인산화시킨다. ALK5는 차례로 세포질 단백질 Smad2 및 Smad3을 2개의 카르복시 말단 세린에서 인산화시킨다. 인산화된 Smad 단백질은 핵 내로 전위되고, 세포외 매트릭스의 생산에 기여하는 유전자를 활성화시킨다. 그러므로, 바람직한 본 발명의 화합물은 I형 수용체를 억제한다는 점에서 선택적이다.
액티빈은 TGF-β와 유사한 방식으로 신호를 전달한다. 액티빈은 세린/트레오닌 키나제 (즉, 액티빈 II형 수용체 (ActRIIB))에 결합하고, 활성화된 II형 수용체는 ALK4의 GS 영역에서 세린/트레오닌 잔기를 과인산화시킨다. 활성화된 ALK4는 차례로 Smad2 및 Smad3을 인산화시킨다. 후속적인 Smad4와의 헤테로-Smad 복합체 형성은 유전자 전사의 액티빈-유도성 조절을 야기한다.
TGF-β1 축의 활성화 및 세포외 매트릭스의 확장은 만성 신질환 및 혈관 질환의 발생 및 진행에 대한 초기 및 지속적 기여자이다 (문헌 [Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92]). 추가로, TGF-β1은 TGF-β1 수용체 ALK5에 의한 Smad3 인산화 작용을 통해, 경화성 축적의 성분인 피브로넥틴 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 형성에 있어서 역할을 한다 (문헌 [Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394(6696), 909-13]; [Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9]).
신장 및 심혈관계의 진행성 섬유증은 고통 및 사망의 주요 원인이며, 건강 관리 비용에 대한 중요한 기여자이다. TGF-β1은 많은 신장 섬유성 장애와 연관되어 있다 (문헌 [Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92]). TGF-β1은 급성 및 만성 사구체신염 (문헌 [Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993; 68(2),154-63]), 당뇨성 신병증 (문헌 [Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818.]), 동종이식편 거부반응, HIV 신병증 및 안지오텐신-유도성 신병증 (문헌 [Border W.A., et al, N. Engl. 5 J. Med., 1994; 331(19), 1286-92])에서 상승된다. 상기 질환에서, TGF-β1의 발현 수준은 세포외 매트릭스의 생산과 부합한다. 3가지 맥락의 증거가 TGF-β1과 매트릭스 생산 사이의 인과적 관계를 시사한다. 첫째, 정상적 사구체, 혈관사이 세포 및 비-신장(non-renal) 세포가 유도되어, 세포외-매트릭스 단백질을 생산하고 시험관내에서 외재적 TGF-β1에 의한 프로테아제 활성을 억제할 수 있다. 둘째, TGF-β1에 대한 항체를 중화시키는 것은 신염성 래트에서 세포외 매트릭스의 축적을 방지할 수 있다. 셋째, TGF-β1 트랜스제닉 마우스, 또는 TGF-β1 유전자의 정상 래트 신장으로의 생체내 형질감염은 사구체경화증의 빠른 발명을 야기하였다 (문헌 [Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996; 74(6),991 1003]). 이에 따라, TGF-β1 활성의 억제는 만성 신질환에 대한 치료적 개입으로서 처방된다.
TGF-β1 및 그의 수용체는 손상된 혈관에서 증가되며, 풍선 혈관성형술 후 신생혈관내막 형성에 대해 처방된다 (문헌 [Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 23(3), 193-200]). 추가로, TGF-β1은 시험관내 평활근 세포 ("SMC") 이동의 강력한 촉진제이며, 동맥 벽에서의 SMC 이동은 죽상동맥경화증 및 재협착의 발병기전에 기여하는 인자이다. 더욱이, 총 콜레스테롤에 대한 내피 세포 생성물의 다변수 분석에서, TGF-β 수용체 ALK5는 총 콜레스테롤과 연관되었다 (P < 0.001, 문헌 [Blann A.D., et al, Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6]). 더욱이, 인간 죽상동맥경화성 병변으로부터 유도된 SMC는 증가된 ALK5/TGF-β II형 수용체 비율을 가진다. TGF-β1이 섬유과다증식성 혈관 병변에서 과발현되기 때문에, 세포외 매트릭스 성분이 과생산됨과 동시에 수용체-I 변이 세포가 서서히, 그러나 비제어적 방식으로 성장하게 된다 (문헌 [McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin.; Invest., 1995; 96(6), 2667-75]). TGF-β1은 활성 매트릭스 합성이 일어나는 죽상동맥경화성 병변에서의 비-포말성 대식세포로 면역국재화되며, 이는 비-포말성 대식세포가 TGF-β-의존성 메카니즘을 통한 죽상동맥경화성 리모델링에서 매트릭스 유전자 발현을 조절하는 데 참여할 수 있다는 것을 시사한다. 그러므로, ALK5에 대한 TGF-β1의 작용을 억제하는 것은 또한 죽상동맥경화증 및 재협착에 대해 처방된다.
간 섬유증은 수많은 요인 (예컨대, B형 간염 및 C형 간염 바이러스, 알콜 또는 약물)에 의해 촉발된 만성 간 손상, 및 자가면역 질환에 대한, 균형이 맞지 않는 상처 치유 반응의 결과이다. 궁극적으로, 간 섬유증은 생명을 위협하는 간경화 및 간암을 유발할 수 있다 (리뷰 논문 [Gressner et al (2006) J. Cell. Mol. Med. 2006, 10(1): 76-99] 참조).
몇몇 세포 신호전달 경로는 만성 간 손상 시에 변화된다고 알려져 있다. TGFβ 신호전달, 그의 수용체 및 관련 Smad-신호전달 단백질은 섬유발생에 연관된 세포 유형에 존재한다고 문헌상에 밝혀져 있다. TGFβ의 순환 농도는 간 섬유증을 비롯한 섬유성 질환의 수많은 동물 모델에서 상승되는 것으로 밝혀져 있다. TGFβ1이 과다발현된 트랜스제닉 마우스는 간, 신장, 폐 및 심장을 비롯한 다수의 장기에서 섬유증을 발생시킨다. 상승된 TGFβ 신호전달이 간 섬유증을 비롯한 모든 종류의 섬유성 질환에 연관되어 있음은 분명하다. 상기 견해는 섬유증 모델에 TGFβ 억제제를 이용하는 몇몇 연구에서 추가로 입증되어 왔다. TGFβ는 2개의 ser/thr 키나제 수용체인 TGFβRII 및 ALK5에 결합하여 그의 신호를 매개한다. 우성 음성 (dominant negative) TGFβRII의 발현은 디메틸니트로스아민으로 유발된 간 섬유증의 래트 모델에서 유익한 효과를 나타내었다 (문헌 [Qi et al (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 2345-9] 및 [Nakamura et al (2000) Hepatology 32: 247-55] 참조). 또한, 안티센스(antisense) 접근법을 이용한 TGFβ 발현의 억제는, 담즙관 결찰로 유발되는 간 섬유증을 감소시켰다 (문헌 [Arias et al (2003) BMC Gastroenterol. 3: 29] 참조). 최근, ALK5의 소분자 억제제인 GW6604를 래트에 치료적으로 투여했을 때, 이것이 디메틸니트로스아민으로 유발된 간 섬유증의 치료에 유의한 효과를 가졌다. GW6604가 사망률의 40％를 억제하고, 섬유증의 주요 측정치인 세포외 매트릭스 침착을 60％까지 억제하였다는 것은 매우 주목할 만하다. 중요한 것은, GW6604로의 3주 처치 동안 분명한 부작용이 전혀 나타나지 않았다는 것이다 (문헌 [De Gouville et al (2005) Br. J. Pharmacol. 145: 166-77] 참조). 상기 연구를 종합해 볼 때, TGFβ 신호전달의 억제는 간 섬유성 질환의 효과적인 치료일 수 있음이 시사된다.
또한, TGF-β1은 상처 수복을 위해 처방된다. TGF-β1에 대한 항체를 중화시키는 것은, TGF-β1 신호전달의 억제가 치유 과정 동안의 과도한 흉터 형성을 제한함으로써 손상 후 기능 복구에 유리하다는 것을 예증하기 위하여 수많은 모델에서 사용되어 왔다. 예를 들어, TGF-β1 및 TGF-β2에 대한 항체를 중화시키는 것은 흉터 형성을 감소시켰고, 래트에서 진피 피브로넥틴 및 콜라겐 침착을 감소시킬 뿐만 아니라 단핵구 및 대식세포의 수를 감소시킴으로써 신생진피(neodermis)의 세포구축을 향상시켰다 (문헌 [Shah M., J. Cell. Sci., 1995,108, 985-1002]). 더욱이, TGF-β 항체는 또한 토끼에서 각막 상처의 치유를 향상시키고 (문헌 [Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998,17, 736-747]), 래트에서 위궤양의 상처 치유를 가속화시켰다 (문헌 [Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175]). 상기 데이터는 TGF-β 활성을 제한하는 것이 많은 조직에 유익할 수 있음을 강하게 시사하며, TGF-β가 만성적으로 증가되어 있는 임의의 질환은 Smad2 및 Smad3 신호전달 경로를 억제함으로써 이익을 얻을 수 있음을 시사한다.
또한, TGF-β는 복막 유착과 연관되어 있다 (문헌 [Sand G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510]). 그러므로, ALK5의 억제제는 수술 절차 후 복막 및 피하 섬유성 유착을 방지하는 데 유익할 수 있다.
또한, TGF-β는 피부의 광노화와 연관되어 있다 (문헌 [Fisher et al, Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11):1462-1470, 2002 Nov.] 및 [Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. "UItraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin-modulation by 25 topical tretinoin", Archives of Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Mar.] 참조).
또한, TGF-β 신호전달은 폐 장애, 특히 폐 고혈압 및 폐 섬유증의 발병과 연관되어 있다 (문헌 [Morrell NW et al, Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(1) and bone morphogenetic proteins Circulation. 2001 Aug 14;104(7):790-5] 및 [Bhatt N et al, Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis, Curr Opin Pharmacol. 2006 Apr 28] 참조).
TGF-β1 수준은 폐 고혈압의 동물 모델에서 증가된다 (문헌 [Mata-Greenwood E et al, Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 Jul; 285(1):L209-21]). 다른 연구는, 폐 내피 세포-유도된 TGF-β1이 폐 고혈압이 있는 개인의 폐 혈관계에서 관찰되는 증가된 근육형성의 기초가 될 수 있는 폐 혈관 평활근 세포의 성장을 촉진할 수 있음을 시사하였다 (문헌 [Sakao S et al, Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 Apr 14]). 그러므로, ALK5에 대한 TGF-β1의 작용을 억제하는 것은 폐 고혈압에 대한 치료적 개입으로서 처방된다.
추가로, 조절되지 않은 TGF-β 신호전달은 또한 특발성 폐 섬유증의 발병과 연관되어 있다. ALK5의 활성화는 Smad3-활성화를 야기하고, 섬유성 과정과 연관된 유전자 (예컨대, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 프로-콜라겐 3A1) 및 결합 조직 성장 인자의 발현의 후속 조절을 야기한다. TGF-β1 및 그의 후속 전-섬유성 매개자의 수준은 특발성 폐 섬유증이 있는 환자에서 얻은 기관지폐포 세척에서 (문헌 [Hiwatari N et al, Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients, Tohoku J. Exp. Med. 1997 Feb; 181(2): 285-95]), 그리고 특발성 폐 섬유증의 동물 모델에서 (문헌 [Westergren-Thorsson G et al, Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats, J. Clin. Invest. 1993 Aug;92(2):632-7]) 상향조절되어 있음이 증명되었다.
아데노바이러스 벡터-매개 유전자 전달을 이용한 쥐과동물 폐에서의 활성 TGF-β1의 일시적인 과다발현으로 야생형 마우스에서 진행성 폐 섬유증이 야기된 반면, Smad3 녹아웃 마우스의 폐에서는 TGF-β1 투여 후 28일까지 섬유증이 전혀 발견되지 않았다 (문헌 [Khalil N et al, Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis, Exp. Lung. Res. 2002 Apr-May;28(3):233-50]). 이에 따라, ALK5의 TGF-β1 활성화 억제는 또한 폐 섬유증에 대해 처방된다.
또한, TGF-β1은 종양과 연관될 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 작용제는 전립선암, 유방암, 위암을 비롯한 암, 혈관신생, 전이, 종양의 치료, 예를 들어 종양 진행의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
액티빈 신호전달 및 액티빈의 과다발현은 세포외 매트릭스 축적 및 섬유증과 관련된 병리적 장애 (예를 들어, 문헌 [Matsuse, T. et al., Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995)]; [Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comn. 205:441-448 (1994)]; [Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148:707-713 (1996)]; [De Bleser et al., Hepatology 26:905-912 (1997)]; [Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997)]; [Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114:550-558 (1998)]; [Munz, B. et al., EMBO J. 18:5205-5215 (1999)]), 염증성 반응 (예를 들어, 문헌 [Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60-68 (2001)]), 악액질 또는 소모증(wasting) (문헌 [Matzuk7 M. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:8817-8821 (1994)]; [Coerver, K. A. et al., Mol. Endocrinol. 10:531 543 (1996)]; [Cipriano, S. C. et al., Endocrinology 141:2319-2327 (2000)]), 중추 신경계의 질환 또는 병리적 반응 (예를 들어, 문헌 [Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11:2367-2374 (1999); Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159:504-510 (1999)]; [Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39:393-400 (2001)]; [De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neural. 58:174-187 (1999)]; [John, G. R. et al., Nat. Med. 8:1115-1121 (2002)]) 및 고혈압 (예를 들어, 문헌 [Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002)])과 연관되어 있다. 연구에 따르면 TGF-β 및 액티빈이 세포외 매트릭스 생산을 유도하도록 상승적으로 작용할 수 있음이 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Sugiyama, M. et al., Gastroerterology 114; 550-558 (1998)]).
그러므로, 본 발명의 화합물로 Smad2 및 Smad3이 ALK5 및/또는 ALK4를 인산화시키는 것을 억제하는 것은 상기 신호전달 경로와 연관된 장애를 치료 및 예방하는 데 유용할 수 있다.
또한, 액티빈 신호전달은 폐 장애, 특히 폐 고혈압 및 폐 섬유증의 발병과 연관되어 있다. 예를 들어, 간질 폐 섬유증이 있는 환자에게서 얻은 폐 샘플의 액티빈 A 발현은 화생(metaplastic) 상피, 과형성 평활근 세포, 탈락 세포 및 폐포 대식세포에서의 액티빈 A의 강한 발현을 입증한다. 원발성 또는 속발성 폐 고혈압이 있는 환자의 폐 동맥은 평활근 세포 상에 풍부한 면역활성 액티빈 A를 나타내었다. 상기 발견은 간질 폐 섬유증 및 폐 고혈압과 관련된 폐 조직 리모델링의 발병기전에서 상기 성장 인자인 액티빈 A가 잠재적인 역할을 하고 있음을 시사한다 (문헌 [Matsuse T et al, Expression of immunoreactive activin A protein in remodeling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis, Am. J. Pathol. 1996 Mar;148(3):707-13]). 섬유모세포 및 관련된 결합 조직의 증가는 폐 섬유증 및 폐 고혈압의 특징이다. 액티빈 A는, 특히 증식 및 인간 폐 섬유모세포 (HFL1)의 근섬유모세포로의 분화 면에서, HFL1 활성을 조절하는 것으로 입증되어 있고, 이에 따라 액티빈 A는 폐 섬유모세포의 증식 및 그의 근섬유모세포로의 분화에 잠재적인 효과를 가지며, 폐 섬유증 및 고혈압에서 관찰되는 구조적 리모델링에 기여할 수 있다 (문헌 [Ohga E et al, Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lung fibroblasts, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996 Nov 12;228(2):391-6]). 래트에서 블레오마이신 투여에 의해 매개되는 폐 섬유증의 유도는 폐에 침윤된 대식세포에서의 액티빈 A의 상향조절된 발현을 야기하며, 섬유성 영역에 축적되는 섬유모세포에서 검출되었다. 액티빈 신호전달의 길항제인 폴리스타틴을 블레오마이신-처치된 래트에 투여하는 것은 기관지폐포 세척에서 대식세포 및 중성구의 수를 유의하게 감소시키고, 단백질 함량을 감소시켰다. 폴리스타틴은 침윤 세포의 수를 두드러지게 감소시키고, 폐 구조의 파괴를 완화하고, 폐 섬유증을 약화시켰다 (문헌 [Aoki F et al, Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005 Sep 15;172(6):713-20]). 그러므로, ALK4 억제를 통한 액티빈 신호전달의 억제는 또한 폐 섬유증 및 폐 고혈압의 치료에 유익할 수 있다.
최근, 효과인자 Smad3을 통한 TGF-β 신호전달 감소가 골 질량뿐만 아니라 골 매트릭스의 기계적 성질 및 미네랄 농도를 향상시켜 뼈가 골절에 더 잘 저항하도록 만든다는 것이 입증되었다. 상기 결과는 TGF-β 신호전달의 감소가 뼈 장애를 치료하기 위한 치료적 표적으로 고려될 수 있음을 시사한다. (문헌 [Balooch G, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2005 Dec 27;102(52):18813-8]). 이에 따라, ALK5가 TGF-β1를 활성화하는 것을 억제하는 것은 또한 뼈의 미네랄 밀도 강도 및 함량을 증가시키기 위해 처방되며, 예를 들어 골 감소증, 골다공증, 골절을 비롯한 다양한 증상, 및 낮은 골 미네랄 밀도가 질환의 특징인 여타 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
ALK-5 및/또는 ALK-4 수용체의 억제와 관련하여, 본 발명의 작용제는 ALK-5 및/또는 ALK-4 수용체에 의해 매개되는 증상의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 예방적일 수 있다.
그러므로, 추가의 측면에 따라, 본 발명은 ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1 측면에 정의된 화합물의 용도를 제공한다.
ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 증상에는 사구체신염, 당뇨성 신병증, 루푸스 신염, 고혈압-유발성 신병증, 신 간질 섬유증, 약물 노출의 합병증으로 유발된 신 섬유증, HIV-관련 신병증, 이식 괴저, 모든 병인에 의한 간 섬유증, 감염에 의한 간 기능부전, 알콜-유발성 간염, 담관 가지의 장애, 폐 섬유증, 폐 고혈압, 급성 폐 손상, 성인 호흡곤란 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 감염성 또는 독성 성분으로 인한 폐 질환, 경색후 심장 섬유증, 울혈성 심부전, 확장성 심근병증, 심근염, 혈관 협착, 재협착, 죽상동맥경화증, 안구 흉터형성, 각막 흉터형성, 증식성 유리체망막병증, 외상 또는 수술 흉터로 인한 상처 치유 동안에 발생되는 진피에서의 과도한 또는 비대한 흉터 또는 켈로이드 형성, 복막 및 피하 유착, 공피증, 섬유경화증, 진행성 전신성 경화증, 피부근육염, 다발근육염, 관절염, 궤양, 손상된 신경계 기능, 남성 발기부전, 알츠하이머병, 레이노 증후군, 섬유성 암, 종양 전이 성장, 방사능-유발성 섬유증, 혈전증, 및 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련되거나 뼈 형성의 촉진 및 뼈에서의 칼슘 고정이 바람직한, 골 감소증 및 골다공증과 같은 뼈 질환이 포함된다.
ALK-5 억제에 의해 매개되는 질환 또는 증상에는 특히 만성 신 질환, 급성 신 질환, 상처 치유, 관절염, 골다공증, 신장 질환, 울혈성 심부전, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 폐 고혈압, 궤양 (당뇨성 궤양, 만성 궤양, 위궤양 및 십이지장 궤양 포함), 안구 장애, 각막 상처, 당뇨성 신병증, 손상된 신경계 기능, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 복막 및 피하 유착, 섬유증이 주요 요소인 임의의 질환 (신장 섬유증, 폐 섬유증 및 간 섬유증, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 알콜-유발성 간염, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경화, 재협착, 후복막 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증, 켈로이드증, 암, 비정상적 뼈 기능, 염증성 장애, 흉터형성 및 피부의 광노화가 포함되나 이에 제한되지 않음)이 포함된다.
본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식을 비롯한 임의 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 또한, 천식의 치료는, 천명 증상을 나타내면서, 주요 의학적 관심사로서 확립된 환자 범주인 "천명성 유아 (wheezy infant)"로 진단되었거나 진단될 수 있으며, 현재는 시작기 또는 초기의 천식 환자로 종종 확인되는 (예를 들어, 4세 또는 5세 미만의) 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. (편의상, 상기 특정 천식성 증상은 천명성 유아 증후군으로 지칭된다.)
증후성 발작, 예를 들어 급성 천식성 또는 기관지 수축성 발작의 감소된 빈도 또는 중증도, 개선된 폐 기능, 또는 개선된 기도 반응항진은 천식 치료에서의 예방적 효능을 입증할 것이다. 다른 대증적 치료제, 즉 증후성 발작의 발생 시 이를 감소시키거나 멈추기 위한 치료제, 예를 들어 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장제에 대한 감소된 필요성은 상기 예방적 효능을 추가로 입증할 수 있다. 특히, 천식에서의 예방적 이점은 "아침 악화 (morning dipping)"의 경향이 있는 대상체에서 명백할 수 있다. "아침 악화"란, 상당 비율의 천식 환자에게 보편적이며, 천식 발작이 예를 들어, 오전 약 4시 내지 6시의 시간대, 즉 증후성 천식 치료제가 투여된 후로 일반적으로 상당히 먼 시점에서 나타나는 것을 특징으로 하는 공지된 천식성 증후군이다.
본 발명이 적용될 수 있는 여타 염증성 또는 폐쇄성의 기도 질환 및 증상에는 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD) (예를 들어, 만성 기관지염) 또는 그와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 및 여타 약물 요법, 특히 여타 흡입 약물 요법으로 인한 기도 반응항진의 약화가 포함된다. 또한, 본 발명은 임의 유형 또는 기원의 기관지염, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 임의 유형 또는 기원의 진폐증 (먼지의 반복적인 흡입에 의해 발생되며, 종종 만성 또는 급성 기도 폐쇄를 동반하는 폐의 염증성 (통상적으로는, 직업성) 질환), 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철증(siderosis), 규폐증, 연초폐증(tabacosis) 및 면폐증이 포함된다.
바람직하게는, ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 증상은 폐 고혈압, 폐 섬유증, 간 섬유증 또는 골다공증이다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 폐 고혈압에는 원발성 폐 고혈압 (PPH); 속발성 폐 고혈압 (SPH); 가족성 PPH; 산발성 PPH; 모세혈관이전 폐 고혈압; 폐 동맥 고혈압 (PAH); 폐동맥 고혈압; 특발성 폐 고혈압; 혈전성 폐 동맥병증 (TPA); 총형성 폐 동맥병증; 기능성 I족 내지 IV족 폐 고혈압; 및 좌심실 기능부전, 승모 판막 질환, 협착 심장막염, 대동맥 협착증, 심근병증, 종격동 섬유증, 폐 정맥 환류 이상, 폐 정맥폐색성 질환, 교원 혈관 질환, 선천적 심장병, HIV 바이러스 감염, 펜플루라민과 같은 약물 및 독소, 선천적 심장병, 폐정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질 폐질환, 수면-장애성 호흡, 폐포 저환기 장애, 고지대에의 만성적 노출, 신생아 폐질환, 폐포-모세혈관 이형성, 겸상적혈구 질환, 여타 응집 장애, 만성 혈전색전증, 결합 조직 질환, 루푸스, 주혈흡충증, 사코이드증 또는 폐 모세혈관 혈관종증과 관련된, 연관된 또는 이에 2차적인 폐 고혈압이 포함된다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 폐 고혈압은, 특히 바람직하게는 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질 폐질환, 수면-장애성 호흡, 폐포 저환기 장애, 고지대에의 만성적 노출, 신생아 폐질환 및 폐포-모세혈관 이형성을 비롯한 호흡계의 장애 및/또는 저산소혈증과 관련된 폐 고혈압, 특히 만성 폐쇄성 폐 질환이다.
폐 섬유증에는, 특히 특발성 폐 섬유증이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 근육 위축 (예를 들어, 불용), 근육 퇴행위축 (예를 들어, 두헨네(Duchenne) 근육 퇴행위축, 베커(Becker) 근육 퇴행위축, 지대형(Limb-Girdle) 근육 퇴행위축, 안면견갑상완 퇴행위축), 근육감소증 및 악액질을 비롯한 근육 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다.
근육 질환 (예컨대, 근육 위축 및 퇴행위축)의 치료는 매우 충족되지 못한 의료적 요구이다. 여러 종류의 근육 장애에서 사용하도록 승인된 화합물은 주로 암-유발성 및 HIV 근육 소모증 또는 악액질 분야에서 단지 소수일 뿐이며, 약간 더 많은 약물이 상기 적응증에 대해 비인가로 사용된다. 또한, 상기 약물 중 대부분은 단지 체중 감소에만 주목하며, 근육 성장 및 기능에는 구체적으로 영향을 주지 않는다. 그러므로, 악액질과 관련된 근육 질환 (예를 들어, 암, HIV 및 COPD에서), 불용 위축, 근육감소증 및 퇴행위축과 연관된 기능 장애를 치료하기 위한 효과적인 치료법이 요구된다.
변형 성장 인자 β (TGFβ) 족의 구성원인 마이오스타틴은 골격 근육 질량의 주요 음성 조절자이다. 두 배의 근육이 있는 소 및 골격 근육 비대가 있는 인체에서, 마이오스타틴 유전자의 여러 가지 돌연변이가 검출되었다 (문헌 [McPherron et al (1997) Nature 387:83-90]; [Schuelke et al (2004) N. Engl. J. Med. 350:2682-2688]). 골격 근육 성장 및 장애에 대한 마이오스타틴의 중요한 역할은 다양한 생체내 및 시험관내 연구로 확인되었다. 예를 들어, 마우스에서 마이오스타틴의 근육-특이적 과다발현은 근육 질량 손실을 유발하는 반면 (문헌 [Reisz-Porszasz et al (2003) AJP- Endo. 285:876-888]), 마이오스타틴 결핍 마우스는 증가된 골격 근육 질량 및 감소된 체지방을 갖는다 (문헌 [Lin et al (2002) Biochem. Biophys. Res. Comm. 291: 701-706]). 마이오스타틴의 전신성 투여에 따라 악액질이 유도되는 반면 (문헌 [Zimmers et al (2002) Science 296:1486-1488]), 예를 들어 마이오스타틴 중화 항체 JA16에 의한 마이오스타틴의 억제는 야생형 및 퇴행위축 mdx 마우스에서 근육 질량 및 강도를 증가시킨다 (문헌 [Bogdanovich et al. (2002) Nature 420: 418-421.2002]; [Wagner et al (2002) Ann. Neurol. 52: 832-836]; [Wolfman et al (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(26): 15842-15846]). 또한, 상승된 마이오스타틴 수준은 고령의 근육감소증 환자에서뿐만 아니라 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 암 또는 간경화가 있는 환자에서, 및 글루코코르티코이드-처치 하에서와 같은 실험적 및 임상적 근육 위축시에 모두 관찰되었다 (문헌 [Ma et al (2003) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285: E363-371]; [Gonzales-Cadavid et al (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14938-14943]; 또한 [Reisz-Porszasz et al (2003) AJP-Endo. 285:876-888] 및 [Jespersen et al (2006) Scand. J. Med. Sci. Sports. 16: 74-82] 참조). 상기 발견은 근육 위축 및 퇴행위축에 대한 치료제로서 마이오스타틴 억제제의 높은 잠재력을 나타낸다.
마이오스타틴의 작용 방식은 아직도 연구중이다. 마이오스타틴이 Smad2/3을 통해 신호전달한다는 것은 비교적 잘 확립되어 있다 (문헌 [Lee S. J. (2004) Ann. Rev. Dev. Biol. 20: 61-86]). 더욱이, 성숙 마이오스타틴은 지방세포에서 액티빈 IIb형 및 액티빈 수용체 유사 키나제 (ALK) 수용체를 통해 작용하는 것으로 보인다 (문헌 [Rebbarpragada et al (2003) Mol. Cell. Biol. 23: 7230-7242]). 그러나, 골격 근육 세포에서의 각각의 발견은 기재되어 있지 않다. 마이오스타틴은 분화를 억제하여 ALK 신호전달을 통한 위축을 유발한다고 여겨진다. 더욱이, ALK 신호전달의 억제는 skMC 분화를 촉진하여 skMC 비대를 유발한다.
골다공증은 낮은 골 질량 및 골 조직의 미세구조적 악화와 더불어 후속적인 골 취약성 및 골절에의 감수성 증가를 특징으로 하는 전신성 골격 장애이다. 골다공증의 증상은 다면적이고, 폐경후 또는 연령-관련 골다공증과 같은 일차적 장애, 및 질환 상태 또는 약물치료와 동반되는 이차 증상을 포함한다. 골 매트릭스의 기계적 성질 및 조성은, 골 질량 및 구조와 함께 골절에 저항하는 뼈의 능력을 결정하는 중요한 결정자이다.
이에 따라, 추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되며 절단 가능한 에스테르 또는 산 부가염을, 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련된 뼈 질환, 또는 골 형성 및 뼈에서의 칼슘 고정의 촉진이 바람직한 뼈 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는, 상기 질환의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
더욱 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되며 절단 가능한 에스테르 또는 산 부가염을, 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는, 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련된 뼈 질환, 또는 골 형성 및 뼈에서의 칼슘 고정의 촉진이 바람직한 뼈 질환을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물을 포함한다.
하기 실시예의 화합물은 일반적으로 2 μM 미만의 IC50 값을 갖고, 대부분은 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 1, 3, 6, 8 및 11의 화합물은 각각 0.335, 0.592, 0.261, 0.265 및 0.024 μM의 IC50 값을 갖는다.
ALK5의 키나제 활성을 일반적 기질 카제인으로의 방사성표지된 인산염 [33P] 혼입을 측정하여 평가하였다. 인간 ALK5의 키나제 도메인 (아미노산 200-503)을 N-말단 히스티딘 태그에 융합시켰다. ALK5의 키나제 활성을 아미노산 204에서의 점 돌연변이 (트레오닌에서 아스파르테이트로의 변형, ALK5 T204D)를 통해 구조화하고, 상기 키나제 구축물이 곤충 세포에서 배큘로바이러스 발현 구축물로부터 발현되도록 조작하였다. 정제되고 재조합적으로 발현된 히스티딘-태그 ALK5 T204D 단백질을 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 5 mM DTT에 5.4 mg/㎖로 용해시켰다. ALK5 T204D를 사용일에 분석 완충액 (분석 완충액: 20 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2)에 2.5 ㎍/㎖로 용해시켰다.
시험 화합물 및 참고 화합물을 5％ (용적/용적) DMSO를 함유하는 DTT 무함유 분석 완충액에 용해시켰다. 시험 및 참고 화합물의 원액을 4.5％ (용적/용적) DMSO를 함유하는 DTT 함유 (1.25 mM) 분석 완충액에 희석하였다. 시험 또는 참고 화합물 10 ㎕를 96 웰 U-바닥 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다. 총 효소 활성을, ALK5 키나제 억제제 참고 화합물 없이 ALK5 T204D 활성을 측정하여 결정하였다. 비-특이적 결합 (NSB)을, ALK5 키나제 억제제 참고 화합물의 존재 하에 ALK5 T204D 활성을 측정하여 결정하였다. 웰 당 10 ㎕ (200 ㎍/웰 최종 분석 농도)의 탈인산화된 카제인 원액 (탈인산화된 카제인을 ddH2O에 20 mg/㎖로 용해시킴)을 첨가하였다. 웰 당 20 ㎕ (50 ng/웰 최종 분석 농도)의 ALK5 T204D (2.5 ㎍/㎖ 용액)를 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 10분간 인큐베이션하였다.
10 ㎕의 ATP 믹스를 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다 (0.66 nM [33P]ATP/1 μM 비표지된 ATP/웰 최종 분석 농도). ATP 믹스는 하기와 같이 제조하였다. 비표지된 ATP (3 mM)를 ddH2O에 용해시키고, pH를 7.4로 조정하였다. [33P]ATP 원액의 농도는 10 μCi/㎕이었다. 적절한 부피의 [33P]ATP를 웰 당 최종 분석 농도가 0.1 μCi이 되도록, 비표지된 ATP 용액에 첨가하였다. ATP 믹스의 첨가 후, 플레이트를 실온에서 50분간 인큐베이션하였다. 50 ㎕ 정지 완충액 (20 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM EDTA)을 첨가하여 키나제 반응을 종결시켰다.
반응 플레이트로부터 75 ㎕/웰을 멀티스크린(MultiScreen)-IP 플레이트로 이동시켰다 (멀티스크린-IP 플레이트는 웰 당 50 ㎕의 70％ (용적/용적) 에탄올을 첨가하고, 실온에서 5분간 인큐베이션하여 제조하였다. 에탄올을 멀티스크린 HTS 배큠 매니폴드(Vaccum Manifold) 장치 (밀리포어(Millipore), 카탈로그 번호: MSVMHT500)를 통해 흡인 제거하였다. 상기 플레이트를 200 ㎕/웰 ddH2O를 첨가하여 2회 세척하였다). 멀티스크린-IP 플레이트를 실온에서 30분간 인큐베이션하여 카제인이 플레이트에 결합하도록 하였다. 멀티스크린-IP 플레이트를 100 mM 인산 용액 200 ㎕/웰을 첨가하여 3회 세척하고, 개스킷을 멀티스크린-IP 플레이트의 후방으로부터 조심스럽게 제거하고, 플레이트를 오븐에서 30분간 건조시켰다. 멀티스크린-IP 플레이트를 후방밀봉하고, 마이크로신트(상표명, Microscint)20 50 ㎕를 첨가하고, 이어서 플레이트를 상부밀봉하고, 방사성표지된 카제인을 검출하고, 33P 섬광 프로토콜을 이용하여 탑카운트(상표명, TopCount) 플레이트-판독기로 정량하였다.
또한, 본 발명의 작용제는, 특히 상기 언급된 바와 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환들의 치료에 있어서, 다른 약물 물질 (예컨대, 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제, 충혈제거제 또는 진해성 약물 물질)과 함께 사용하기 위한 공동-치료제로서 유용하고, 예를 들어 이러한 약물의 치료적 활성 강화제, 또는 이러한 약물의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 1종 이상의 다른 약물 물질과 함께, 고정된 제약 조성물로 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물(들)과 따로 또는 동시에, 또는 이들보다 먼저 또는 나중에 투여될 수 있다.
이러한 소염제에는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드 (예컨대, 부데소니드, 베클라메타손, 플루티카손, 시클레소니드 또는 모메타손), 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 또는 WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드)에 기재된 스테로이드, 및 비-스테로이드성 스테로이드 효능제, 예컨대 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/104195 및 WO 04/05229에 기재된 것들; LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247 및 SC-53228, 및 US 5451700 및 WO 04/108720에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, 아콜레이트, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; 도파민 수용체 효능제, 예컨대 카베르골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐-에톡시)-프로필]-술포닐]에틸]아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (염산염은 비오잔(등록상표, Viozan) - 아스트라제네카(AstraZeneca)); PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)의 아리플로(등록상표, Ariflo)), 로플루밀라스트 (빅 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-프라우(Schering-Plough)), 아로필린(Arofylline; 알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파르케-다비(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(상표명) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하코 고교(Kyowa Hakko Kogyo)) 및 GRC 3886 (오글레밀라스트(Oglemilast), 글렌마크(Glenmark)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/00814, WO 04/00839 및 WO 04/05258 (머크(Merck)), WO 04/18450, WO 04/18451, WO 04/18457, WO 04/18465, WO 04/18431, WO 04/18449, WO 04/18450, WO 04/18451, WO 04/18457, WO 04/18465, WO 04/019944, WO 04/19945, WO 04/45607, WO 04/37805, WO 04/63197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/12252, WO 05/12253, WO 05/13995, WO 05/30212, WO 05/30725, WO 05/87744, WO 05/87745, WO 05/87749 및 WO 05/90345에 기재된 것들; A2a 효능제, 예컨대 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/86408, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 및 WO 04/46083에 기재된 것들; 및 A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298 및 WO 03/42214에 기재된 것들이 포함된다.
이러한 기관지확장제에는 베타-2 아드레날린 수용체 효능제가 포함된다. 적합한 베타-2 아드레날린 수용체 효능제에는 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 이들의 제약상 허용되는 염, 및 WO 00/75114 (이 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 WO 00/75114의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure pct00012
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 또는 WO 06/8173의 화합물들이 포함된다.
또한, 이러한 기관지확장제에는 여타 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 포르모테롤, 카르모테롤, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염, 글리코피롤레이트, CHF 4226 (키에시(Chiesi)) 및 SVT-40776, 및 또한 EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 및 WO 06/48225에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 이중 소염 및 기관지확장제에는 이중 베타-2 아드레날린 수용체 효능제 / 무스카린성 길항제, 예컨대 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 항히스타민성/항-알레르기성 약물 물질에는 아세트아미노펜, 액티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 바미핀, 세티리진 히드로클로라이드, 섹스클로로페니라민, 클로로페녹사민, 클레마스틴 푸마레이트, 데슬로라티딘, 디멘히드리네이트, 디멘틴덴, 디펜히드라민, 독실아민, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 펙소페나딘 히드로클로라이드, 케토티펜, 레보카바스틴, 로라티딘, 메클리진, 미졸라스틴, 페니라민, 프로메타진 및 테페나딘, 및 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 기재된 것들이 포함된다 (이들의 존재할 수 있는 모든 제약상 허용되는 산 부가염 포함).
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 본 발명의 작용제는 다른 요법, 예를 들어 골 재흡수 억제제를 사용하는 요법, 예를 들어 골다공증 요법, 특히 칼슘, 일레이토닌 또는 그의 유사체 또는 유도체 (예를 들어, 연어, 뱀장어 또는 인간 칼시토닌), 스테로이드 호르몬 (예를 들어, 에스트로겐, 부분 에스트로겐 효능제 또는 에스트로겐-게스타겐 조합), SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절제) (예를 들어, 랄록시펜, 라소폭시펜, TSE-424, FC1271, 티볼론(Tibolone) (리비알(Livial) A), 비타민 D 또는 그의 유사체), 또는 PTH, PTH 단편 또는 PTH 유도체 (예를 들어, PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 또는 PTS 893)를 사용하는 요법에 대한 부가제 또는 보조제로 사용될 수 있다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료용 의약을 제조하는 데 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 투여 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로); 비경구 투여, 예를 들어 정맥내 투여; 피부 국소 투여 (예를 들어, 건선 치료시); 비강내 투여 (예를 들어, 고초열(hay fever) 치료시); 또는 바람직하게는, 흡입 투여 (특히, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 치료시)에 의해 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 작용제는 COPD 및 천식의 치료를 위해, 흡입 가능한 제제로서 전달될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한, 유리 형태, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 그를 위한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 종래의 희석제 또는 부형제, 및 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 이에 따라, 경구 투여 형태에는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템 (예를 들어, 패치)의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물에는 에어로졸 또는 여타 분무형(atomizable) 제제 또는 건조 분말 제제가 포함될 수 있다.
활성 성분의 흡입 가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 장치는 계량된 용량 (예컨대, 조성물 10 내지 100 ㎕, 예를 들어 25 내지 50 ㎕)을 전달하도록 개조된 밸브와 함께 제공되는 에어로졸 바이알, 즉 계량 용량 흡입기로 알려진 장치일 수 있다. 가압 하에 그 내부에 에어로졸 조성물을 함유하는 이러한 적합한 에어로졸 바이알 및 절차가 흡입 요법의 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은, 예를 들어 EP-A-0642992에 기재된 바와 같이, 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다. 활성 성분의 흡입 가능한 형태가 분무 가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산물인 경우, 흡입 장치는 공지된 분무기, 예를 들어 종래의 공기 분무기 (예컨대, 에어제트 분무기), 또는 초음파 분무기 (이는, 예를 들어 분산물 1 내지 50 ㎖, 통상적으로 1 내지 10 ㎖를 함유할 수 있음); 또는 때때로 소프트 미스트 또는 소프트 스프레이 흡입기로 지칭되는 소형 분무기, 예를 들어 전기로 제어되는 장치, 예컨대 AERx (아라다임(Aradigm), 미국) 또는 에어로도즈(Aerodose) (에어로겐(Aerogen)), 또는 기계 장치, 예컨대 레스피마트(RESPIMAT) (뵈링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)) 분무기 (이는 종래의 분무기에 비해 훨씬 적은 분무 용량, 예를 들어 10 내지 100 ㎕를 가능하게 함)일 수 있다. 활성 성분의 흡입 가능한 형태가 미분된 미립자 형태인 경우, 흡입 장치는, 예를 들어 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 또는 발포제로부터 건조 분말을 전달하도록 개조된 건조 분말 흡입 장치, 또는 예를 들어 발동 당 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말 3 내지 25 mg을 전달하도록 개조된 다중용량 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 조성물은 희석제 또는 담체 (예컨대, 락토스), 및 수분으로 인한 제품 성능 악화에 대해 보호하도록 도와주는 화합물 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 함유한다. 이러한 적합한 건조 분말 흡입 장치에는 US 3991761에 기재된 장치 (에어롤라이저(상표명, AEROLIZER) 장치 포함), WO 05/113042에 기재된 장치, WO 97/20589에 기재된 장치 (서티헤일러(상표명, CERTIHALER) 장치 포함), WO 97/30743에 기재된 장치 (트위스트헤일러(상표명, TWISTHALER) 장치 포함) 및 WO 05/37353에 기재된 장치 (자이로헤일러(상표명, GYROHALER) 장치 포함)가 포함된다.
또한, 본 발명에는 (A) 상기 기재된 바와 같은 유리 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (흡입 가능한 형태); (B) 흡입 가능한 형태의 상기 화합물을 흡입 가능한 형태의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 흡입 가능한 의약; (C) 흡입 가능한 형태의 상기 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입 가능한 형태의 상기 화합물을 함유하는 흡입 장치가 포함된다.
물론, 본 발명의 실시를 위해 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은, 예를 들어 치료할 특정 증상, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 1일 투여량은 0.0001 내지 30 mg/kg 정도, 전형적으로 환자당 0.01 내지 10 mg인 반면, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 0.01 내지 100 mg/kg 정도이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
<실시예>
특히 바람직한 본 발명의 화합물에는 하기 표 1에 나타낸 화합물이 포함되고, 그 제조 방법은 이하에 기재한다.
<표 1>
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
일반적 조건:
질량 스펙트럼은 전기분무 이온화를 이용하는 LCMS 시스템 상에서 수행하였다. 상기 시스템은 애질런트(Agilent) 1100 HPLC/마이크로매스(Micromass) 플랫폼(Platform) 질량 분석기 조합, 또는 워터스(Waters) 액퀴티(Acquity) UPLC와 SQD 질량 분석기이다. [M+H]+는 단일-동위원소 분자량을 지칭한다.
1 H- NMR : 브루커 울트라쉴드(상표명, Bruker Ultrashield) 400 (400 MHz) 분석기, 또는 ICON-NMR을 이용하는 브루커 애번스(AVANCE) 400 NMR 분석기 상에서 수행하였다. 스펙트럼을 298 K에서 측정하고, 용매 피크를 이용하여 레퍼런싱하고, 화학적 이동 (δ-값)을 ppm으로 기록하고, 커플링 상수 (J)를 Hz로 나타내고, 스펙트럼 분할 패턴을 단일선 (s), 이중선 (d), 삼중선 (t), 사중선 (q), 다중선 또는 보다 중첩된 신호 (m), 광범위 신호 (br)로 표시하고, 용매를 괄호 안에 나타내었다.
사용된 약어들은 하기 의미를 갖는다 .
AcOH는 아세트산이고, DCM은 디클로로메탄이고, DME는 디메틸에틸렌 글리콜이고, DMF는 디메틸포름아미드이고, TEA는 트리에틸아민이고, Et2O는 디에틸 에테르이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, EtOH는 에탄올이고, HATU는 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)이고, h는 시간이고, HPLC는 고성능 크로마토그래피이고, MeCN은 아세토니트릴이고, MgSO4는 황산마그네슘이고, NaBH(OAc)3은 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드이고, NaOMe는 나트륨 메톡시드이고, NMP는 N-메틸-2-피롤리디논이고, PdCl2(dppf)·DCM은 디클로로메탄을 갖는 [1,1-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체이고, PdCl2(PPh3)2는 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)이고, PS는 중합체 지지이고, RT는 실온이고, SCX-2는 강한 양이온 교환 (예를 들어, 바이오타지(Biotage)의 아이솔루트(등록상표, Isolute) SCX-2 칼럼)이고, TFA는 트리플루오로아세트산이며, THF는 테트라히드로푸란이다.
최종 화합물의 제조
실시예 1
{4-[5-(6- 클로로 -2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]- 페닐 }-(4-이소프로필-피페라진-1-일)- 메탄온
DME (1 ㎖)와 2 M 탄산나트륨 (0.62 ㎖) 중 (4-이소프로필피페라진-1-일)(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)-페닐)-메탄온 (중간체 I) (1.5 당량, 402 mg)의 용액을 4,6-디클로로-2-피리딘-2-일-피리미딘 (중간체 C) (1 당량, 139 mg)으로 처리하고, 아르곤 대기 하에 위치시켰다. PdCl2(dppf)·DCM (0.1 당량, 45 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90℃에서 90분간 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 DCM/물 사이에 분배시키고, 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 조질의 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 0-10％ MeOH로 용리함), 표제 화합물을 수득하였다 (고체로서, [M+H]+ = 499/501).
실시예 2
4-벤질옥시-6-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3- 일 ]-2-피리딘-2- 일 -피리미딘
단계 1: 4- 클로로 -6-[5-(3- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-2-피리딘-2-일-피리미딘
DME (1 ㎖)와 2 M 탄산나트륨 (0.4 ㎖) 중 5-(3-메톡시-페닐)-피리딘 보론산 히드로클로라이드 (중간체 D) (1 당량, 59 mg)의 용액을 4,6-디클로로-2-피리딘-2-일-피리미딘 (중간체 C) (1 당량, 50 mg)으로 처리하고, 아르곤 대기 하에 위치시켰다. PdCl2(dppf)·DCM (0.1 당량, 16 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배시키고, 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 조질의 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (아이솔루트(상표명) C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 - 0.1％ TFA), 적절한 분획을 합하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다 (MeOH, 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리함). 메탄올성 암모니아 분획을 진공에서 농축하고, 진공 하에 밤새 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 375/377).
단계 2: 4- 벤질옥시 -6-[5-(3- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3-일]-2-피리딘-2-일-피리미딘
DMF (1 ㎖) 중 칼륨 tert-부톡시드 (2 당량, 18.6 mg)의 현탁액에 벤질 알콜 (2 당량, 7.2 ㎕)을 불활성 아르곤 대기 하에서 첨가하였다. RT에서 15분간 교반한 후, 혼합물을 4-클로로-6-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-피리딘-2-일-피리미딘 (1 당량, 31 mg)의 용액으로 적가 처리하고, 이어서 RT에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (4 ㎖)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SCX-2 카트리지 (1 g) 상에 로딩하였다 (MeOH, 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리함). 메탄올성 암모니아 분획을 진공에서 농축하고, 진공 하에 밤새 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (오일로서, [M+H]+ = 447).
실시예 3
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[5-(2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]- 페닐 }- 메탄온
불활성 N2 대기 하에서 DME (1 ㎖) 중 4-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)페닐보론산 (중간체 E) (1.2 당량, 53 mg)과 2 M 탄산나트륨 용액 (2 당량, 2 ㎖)의 교반된 용액을 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-피리미딘 (중간체 H) (1 당량, 50 mg), 이어서 PdCl2(dppf)·DCM (0.1 당량, 13 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90℃에서 90분간 가열하고, 이어서 RT까지 냉각되도록 하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (아이솔루트(상표명) C18, 물 중 0-80％ 아세토니트릴 - 0.1％ TFA), 적절한 분획을 합하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다 (MeOH, 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리함). 메탄올성 암모니아 분획을 진공에서 농축하고, 진공 하에 밤새 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (황색 고체로서, [M+H]+ = 465).
실시예 4
4-{5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)- 페닐 ]-피리딘-3-일}-2-피리딘-2-일-피리미딘
상기 화합물을, 4-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)페닐보론산 (중간체 E)을 4-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐보론산 (중간체 F)으로 대체하여 실시예 3과 유사하게 제조하였다 (황색 고체로서, [M+H]+ = 451).
실시예 5
3-[2-(6-피리딘-3- 일 -2-피리딘-2- 일 -피리미딘-4- 일옥시 )-에틸]-1H-인돌
단계 1: 3-[2-(6-피리딘-3-일-2-피리딘-2-일-피리미딘-4- 일옥시 )-에틸]-1H-인돌과 2-[1-(6-피리딘-3-일-2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-에탄올의 혼합물
표제 화합물을 4-클로로-6-피리딘-3-일-2-피리딘-2-일-피리미딘 (중간체 A) 및 3-(2-히드록시에틸)인돌로부터 실시예 2와 유사하게 제조하였다.
단계 2: 3-[2-(6-피리딘-3-일-2-피리딘-2-일-피리미딘-4- 일옥시 )-에틸]-1H-인돌
DCM (8 ㎖) 중 단계 1의 혼합물 (1 당량, 111.7 mg)을 PS-토실 클로라이드 (8 당량, 1.44 g), 이어서 피리딘 (16 ㎖)으로 처리하였다. 혼합물을 RT에서 48시간 동안 진탕시키고, 이어서 여과하고, DCM으로 3회 및 THF로 3회 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 생성된 조질의 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 - 0.1％ TFA), 적절한 분획을 합하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다 (MeOH, 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리함). 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공에서 농축하고, 진공 하에 밤새 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (검(gum)으로서, [M+H]+ = 394).
실시예 6
3-{2-[2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-6-피리딘-3-일-피리미딘-4- 일옥시 ]-에틸}-1H-인돌
상기 화합물을 4-클로로-2-(3-메틸-피리딘-2-일)-6-피리딘-3-일-피리미딘 (중간체 G)으로부터 실시예 5와 유사하게 제조하였다 (오일로서, [M+H]+ = 408).
실시예 7
(4-{5-[6- 클로로 -2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}- 페닐 )-(4-이소프로필-피페라진-1-일)- 메탄온
상기 화합물을 4,6-디클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘 (중간체 B) 및 (4-이소프로필피페라진-1-일)(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)페닐)메탄온 (중간체 I)으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다 (갈색 고체로서, [M+H]+ = 513/515).
실시예 8
(4-{5-[6-벤질옥시-2-(6-메틸-피리딘-2- 일 )-피리미딘-4- 일 ]-피리딘-3- 일 }-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1- 일 )-메탄온
상기 화합물을 (4-{5-[6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 7)으로부터 실시예 2와 유사하게 제조하였다 (황색 고체로서, [M+H]+ = 585).
실시예 9
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-{5-[6- 메톡시 -2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}- 페닐 )- 메탄온
상기 화합물을 (4-{5-[6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 7) 및 메탄올로부터 실시예 2와 유사하게 제조하였다 (백색 고체로서, [M+H]+ = 509).
실시예 10
(4-{5-[6-히드록시-2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}- 페닐 )-(4-이소프로필-피페라진-1-일)- 메탄온
N2 대기 하에서 무수 DCM (0.6 ㎖) 중 (4-{5-[6-벤질옥시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 8) (1 당량, 30 mg)의 용액을 트리메틸실릴 요오다이드 (12 당량, 83.6 ㎕)로 처리하였다. RT에서 밤새 교반한 후, 반응물을 MeOH (5 ㎖)를 첨가하여 켄칭하고, 45분간 계속 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 SCX-2 카트리지 (1 g) 상에 로딩하였다 (MeOH, 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리함). 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공에서 농축하고, 진공 하에 밤새 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (백색 고체로서, [M+H]+ = 495).
실시예 11
{4-[5-(6- 벤질옥시 -2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]- 페닐 }-(4-이소프로필-피페라진-1-일)- 메탄온
상기 화합물을 {4-[5-(6-클로로-2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 1)으로부터 실시예 2와 유사하게 제조하였다 (황색 고체로서, [M+H]+ = 571).
Figure pct00021
실시예 12
{4-[5-(6- 이소프로폭시 -2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]- 페닐 }-(4-이소프로필-피페라진-1-일)- 메탄온
상기 화합물을 {4-[5-(6-클로로-2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 1) 및 이소프로판올로부터 실시예 2와 유사하게 제조하였다 (담황색 고체로서, [M+H]+ = 523).
실시예 13
4- tert -부틸-6-{5-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-피리딘-3-일}-2-피리딘-2-일-피리미딘
단계 A: 3- 브로모 -5- 트리메틸실라닐에티닐 -피리딘:
불활성 질소 대기 하에서 TEA (100 ㎖) 중 3,5-디브로모피리딘 (1.0 당량, 5.0 g, 20.9 mmol)의 용액에 요오드화구리(I) (0.1 당량, 406 mg, 2.09 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.1 당량, 1.5 g, 2.09 mmol)를 첨가하였다. 트리메틸실릴아세틸렌 (1.2 당량, 3.6 ㎖, 25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 분리하고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 / DCM), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 254/256).
단계 B: 1-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-4,4-디메틸- 펜트 -1-인-3-온:
3-브로모-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘 (1.0 당량, 1.22 g, 4.78 mmol), 피발로일 클로라이드 (1.1 당량, 0.647 ㎖, 5.26 mmol) 및 염화구리(I) (0.2 당량, 95 mg, 0.96 mmol)를 DMF (8 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 120℃에서 30분간 가열하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, NaHCO3 포화 수용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 266/268).
단계 C: 4-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-6- tert -부틸-2-피리딘-2-일-피리미딘:
THF (12 ㎖) 중 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4,4-디메틸-펜트-1-인-3-온 (1 당량, 770 mg, 2.89 mmol)의 용액에 피리딘-2-카르복사미딘 (1.5 당량, 684 mg, 4.34 mmol) 및 Na2CO3 (2.4 당량, 736 mg, 6.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (DCM / MeOH), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 369/371).
단계　D: 4- tert -부틸-6-{5-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-피리딘-3-일}-2-피리딘-2-일-피리미딘:
EtOH / DME (2 ㎖, 1:1) 중 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-6-tert-부틸-2-피리딘-2-일-피리미딘 (1 당량, 200 mg, 0.542 mmol)의 용액에 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐-보론산 (1.1 당량, 174 mg, 0.596 mmol), Na2CO3 수용액 (2 M, 3 당량, 0.812 ㎖, 1.63 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 당량, 31 mg, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 140℃에서 20분간 가열하였다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액과 DCM 사이에 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 479).
Figure pct00022
실시예 14-15
상기 화합물, 즉
디메틸-((R)-1-{4-[5-(2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피롤리딘-3-일)-아민 (실시예 14) 및
디메틸-((R)-1-{3-[5-(2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피롤리딘-3-일)-아민 (실시예 15)
을 적절한 보론산을 사용하여 실시예 4와 유사하게 제조하였다. 상기 보론산은 상업적으로 입수 가능한 적절한 출발 화합물을 사용하여 중간체 F와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 16
(4-{5-[6- 클로로 -2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}- 페닐 )-(3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
상기 화합물을, (4-이소프로필피페라진-1-일)(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)페닐)메탄온 (중간체 I)을 적절한 보로네이트 에스테르로 대체하여 실시예 7과 유사하게 제조하였다. 상기 보로네이트 에스테르는 적절한 아민으로 중간체 I와 유사하게 제조하였다 ([M+H]+ = 499).
실시예 17
(1-{4-[5-(6- 메톡시 -2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-벤질}- 피롤리딘 -3-일)-디메틸-아민
상기 화합물을, 4-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)페닐보론산 (중간체 E)을 적절한 보론산으로 대체하고, 6-메틸-피리딘-2-카르복사미딘을 피리딘-2-카르복사미딘으로 대체하여 실시예 9와 유사하게 제조하였다. 상기 보론산은 적절한 아민으로 중간체 F와 유사하게 제조하였다 ([M+H]+ = 467).
실시예 18
(4-{5-[6- 벤질옥시 -2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}- 페닐 )-(3-디메틸아미노- 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
상기 화합물을 (4-{5-[6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온 (실시예 16) 및 벤질 알콜로부터 실시예 8과 유사하게 제조하였다 ([M+H]+ = 571).
실시예 19
4- tert -부틸-6-{5-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘
상기 화합물을, 피리딘-2-카르복사미딘 (단계 C)을 6-메틸-피리딘-2-카르복사미딘 (중간체 B. 단계 2)으로 대체하여 실시예 13과 유사하게 제조하였다 ([M+H]+ = 493).
중간체 화합물의 제조
중간체 A
4- 클로로 -6-피리딘-3-일-2-피리딘-2-일-피리미딘
단계 1: 6-피리딘-3-일-2-피리딘-2-일-3H-피리미딘-4-온:
물 (13 ㎖) 중 피리딘-2-카르복사미드 (1.2 당량, 3.76 g)를 물 (5 ㎖) 중 NaOH (1.5 당량, 1.6 g)의 용액으로 서서히 처리하였다. 이어서, EtOH (5 ㎖) 중 에틸-3-피리도일 아세테이트 (1 당량, 3.76 g)를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과로 수집하고, 최소량의 물 (대략 5 ㎖)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 251).
단계 2: 4-클로로-6-피리딘-3-일-2-피리딘-2-일-피리미딘:
불활성 대기 하에서 6-피리딘-3-일-2-피리딘-2-일-3H-피리미딘-4-온 (1 당량, 0.26 mmol, 0.035 g)에 옥시염화인 (15 당량, 3.9 mmol, 0.36 ㎖)을 적가하고, 이어서 오염화인 (1 당량, 0.26 mmol, 0.054 g)을 조심스럽게 첨가하였다. 100℃에서 4시간 후, 반응 혼합물을 얼음/물에 서서히 첨가하였다. NaHCO3을 이용하여 pH를 pH 7로 조정하고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 0-100％ MeOH로 용리함), 4-클로로-6-피리딘-3-일-2-피리딘-2-일-피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다 ([M+H]+ = 269/271).
중간체 B
4,6- 디클로로 -2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-피리미딘
단계 1: N- 메톡시 -6- 메틸 -피리딘-2- 카르복사미딘
불활성 아르곤 대기 하에서 무수 MeOH (20 ㎖) 중 6-메틸-2-피리딘카르보니트릴 (1 당량, 42.3 mmol, 5.00 g)의 용액에 MeOH (1.1 당량, 46.6 mmol, 93.1 ㎖) 중 0.5 M 나트륨 메톡시드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 부분을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 ([M+H]+ = 151).
단계 2: 6- 메틸 -피리딘-2-카르복사미딘
실온에서 EtOH (40 ㎖)와 물 (10 ㎖) 중 N-메톡시-6-메틸-피리딘-2-카르복사미딘 (1 당량, 32.9 mmol, 4.94 g)의 용액에 암모늄 클로라이드 (1 당량, 32.9 mmol, 1.76 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 밤새 실온까지 냉각되도록 하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다 ([2M+H]+ = 271).
단계 3: 2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-피리미딘-4,6- 디올
실온에서, 그리고 불활성 아르곤 대기 하에서 MeOH (5 ㎖) 중 6-메틸-피리딘-2-카르복사미딘 (단계 2) (1.2 당량, 8.23 mmol, 1.41 g)의 용액을 디메틸 말로네이트 (1 당량, 6.86 mmol, 1.04 ㎖), 및 MeOH (3 당량, 20.6 mmol, 41.2 ㎖) 중 0.5 M 나트륨 메톡시드로 처리하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 밤새 가열하고, 이어서 실온까지 냉각되도록 하였다. 혼합물을 실리카 상에 건식 로딩하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (DCM 중 0-5％ MeOH로 용리함), 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 ([M+H]+ = 204).
단계 4: 4,6- 디클로로 -2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-피리미딘
실온에서, 그리고 불활성 아르곤 대기 하에서 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4,6-디올 (1 당량, 4.23 mmol, 859 mg)을 옥시염화인 (10 당량, 42.3 mmol, 3.87 ㎖), 이어서 오염화인 (1 당량, 4.23 mmol, 879 mg)으로 처리하였다. 생성된 황색 현탁액을 105℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 실온까지 냉각되도록 하였다. 한 번 냉각 후, 혼합물을 빙수에 적가하였다. NaHCO3을 사용하여 pH를 pH 7로 조정하고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 조질의 잔류물을 실리카 상에 건식 로딩하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (100％ DCM으로 용리함), 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 ([M+H]+ = 240/242).
중간체 C
4,6- 디클로로 -2-피리딘-2-일-피리미딘
상기 화합물을 피리딘-2-카르복사미드로부터 중간체 B와 유사하게 제조하였다.
중간체 D
5-(3- 메톡시 - 페닐 )-피리딘 보론산
단계 1: 3- 브로모 -5-(3- 메톡시 - 페닐 )-피리딘
불활성 아르곤 대기 하에서 DME (3 ㎖)와 2 M 탄산나트륨 용액 (1.2 ㎖) 중 3-메톡시-페닐보론산 (1.0 당량, 300 mg, 1.27 mmol)의 용액을 3,5-디브로모피리딘 (300 mg, 1.27 mmol), 이어서 PdCl2(dppf)·DCM (0.1 당량, 93 mg)으로 처리하고, 이어서 마이크로파 조사를 이용하여 90℃에서 30분간 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (이소-헥산 중 0-30％ EtOAc로 용리함), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 265).
단계 2: 5-(3- 메톡시 - 페닐 )-피리딘 보론산 히드로클로라이드
불활성 아르곤 대기 하에서 무수 THF (3 ㎖) 중 3-브로모-5-(3-메톡시-페닐)-피리딘 (180 mg, 0.68 mmol)의 용액을 트리-이소프로필 보레이트로 처리하고, 이어서 -78℃까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 n-BuLi (헥산 중 2.5 M)로 적가 처리하고, 이어서 2시간에 걸쳐 실온까지 가온되도록 하였다. 반응물을 2 M HCl을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 EtOAc로 세척하고, 이어서 고체 침전 시까지 진공에서 농축하였다. 고체를 여과하고, 물 (1 ㎖)로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 230).
중간체 E
4-(4-이소프로필피페라진-1- 카르보닐 )페닐보론산
DMF (5 ㎖) 중 4-카르복시페닐보론산 (1 당량, 213 mg)의 용액을 1-이소프로필피페라진 (1 당량, 155 mg)으로 처리하고, 반응 혼합물을 RT에서 10분간 교반하였다. TEA (1.2 당량, 0.202 ㎖) 및 HATU (2.4 당량, 1.104 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 진공, 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 ([M+H]+ =277).
중간체 F
4-((4-이소프로필피페라진-1- 일 )메틸)페닐보론산
DCM (25㎖) 중 4-포름알데히드페닐 보론산 (1 당량, 1 g)의 냉각된 (0℃) 용액을 이소프로필피페라진 (1.2 당량, 1.03 g), 이어서 AcOH (1.2 당량, 0.48 ㎖) 및 NaBH(OAc)3 (1.6 당량, 2.27 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각하고 (0℃), 물 (약 25 ㎖)로 켄칭하였다. 수성 부분을 DCM으로 2회 세척하고, 진공에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 진공, 40℃에서 밤새 건조시키고, 이어서 DME (약 50 ㎖)와 함께 분쇄하여 고체를 얻고, 이를 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 263).
본원에 기재된 실시예를 합성하는 데 필요한 추가의 보론산은, 상업적으로 입수 가능한 적절한 출발 화합물을 사용하여 중간체 D, E 및 F와 유사하게 제조할 수 있다.
중간체 G
4- 클로로 -2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-6-피리딘-3-일-피리미딘
상기 화합물을, 피리딘-2-카르복사미드 (단계 1)를 6-메틸-피리딘-2-카르복사미딘 (중간체 B 단계 2)으로 대체하여 중간체 A와 유사하게 제조하였다.
중간체 H
4-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-피리미딘
단계 1: (E)-1-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-3-디메틸아미노- 프로펜온
3-아세틸-5-브로모피리딘 (1 당량, 0.2 g) 및 디메톡시메틸-디메틸-아민 (2.5 당량, 133 ㎕)을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. RT까지 냉각한 후, Et2O/이소-헥산 (1:1 혼합물 10 ㎖)을 첨가하였고, 그 결과 황색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, Et2O/이소-헥산 (1:1 혼합물 20 ㎖)으로 세척하였다. 생성된 고체를 진공, 실온에서 3시간 동안 건조시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 ([M+H]+ = 255/257).
단계 2: 4-(5-브로모-피리딘-3- 일 )-2-피리딘-2-일-피리미딘
무수 MeOH (3 ㎖) 중 NaOMe (2.6 당량, 56 mg)의 용액을 N2 하에 실온에서 10분간 교반하고, 이어서 피리딘-2-카르복사미딘 (1 당량, 63 mg)으로 처리하였다. RT에서 20분간 교반한 후, (E)-1-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-디메틸아미노-프로펜온 (단계 1) (1 당량, 0.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각되도록 하고, 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 Et2O (약 10 ㎖)와 함께 분쇄하고, 생성된 베이지색 고체를 여과하고, Et2O로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 313/315).
중간체 I
(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-(4-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘-3-일) 페닐 )- 메탄온
단계 1: (4- 이소프로필피페라진 -1-일)-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 )- 메탄온
DMF (5 ㎖) 중 4-카르복시페닐 보로네이트 에스테르 (1 당량, 0.5 g)를 HATU (2.4 당량, 1.82 g), TEA (1.2 당량, 334 ㎕) 및 N-이소프로필피페라진 (1.2 당량, 343 ㎕)으로 처리하고, RT에서 90분간 교반하였다. 생성된 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배시키고, 유기 부분을 분리하였다. 수성 부분을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축하였다. 잔류물을 진공, 40℃에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 ([M+H]+ = 359).
단계 2: (4-(5- 브로모피리딘 -3-일) 페닐 )-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)- 메탄온
DME (4 ㎖) 및 2 M 탄산나트륨 용액 (2 당량, 2.2 ㎖) 중 (4-이소프로필피페라진-1-일)-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)페닐)-메탄온 (단계 1) (1.0 당량, 778 mg)의 용액을 3,5-디브로모피리딘 (1 당량, 514 mg), 이어서 PdCl2(dppf)·DCM (0.1 당량, 159 mg)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (이소-헥산 중 0-100％ EtOAc, 이어서 DCM 중 0-5％ MeOH로 용리함), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 388/390).
단계 3: (4-이소프로필피페라진-1- 일 )-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]- 디옥사보롤란 -2- 일 )피리딘-3- 일 )페닐)-메탄온
N2 대기 하에서 DME (2 ㎖) 중 (4-(5-브로모피리딘-3-일)페닐)-(4-이소프로필피페라진-1-일)-메탄온 (1 당량, 440 mg) (단계 2)의 현탁액을 무수 칼륨 아세테이트 (2 당량, 222 mg)로 처리하였다. DME (2 ㎖) 중 비스-(피나콜라토) 디보론 (1.2 당량, 345 mg)과 PdCl2(dppf)·DCM (0.04 당량, 33 mg)의 혼합물을 상기 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트(등록상표, Celite, 여과 재료)를 통해 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다 ([M+H]+ = 354).

Claims (17)

  1. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00023

    상기 식에서,
    T1은 1 내지 3개의 N-헤테로원자를 함유하는 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기, 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, C1-C8-알콕시, C3-C5-시클로알킬, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 임의로 치환되고;
    T2는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, R2, R5, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 임의로 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이고;
    T3은 -H, -OH, 할로겐, C1-C8-알킬, -C(O)Rx, -CH2ORy, -ORz, -SRp, CH(OH)R1, C(OH)R1R1a 또는 CH(NHR8)R1이고, 여기서 알킬 기는 히드록시, 시아노, 할로, R5, -C(=O)-R5, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C1-C8-알카노일아미노, C1-C8-알콕시, -C(=O)NR6R7, -NH(C=O)-C1-C8-알킬 및 -SO2NR6R7로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1 및 R1a는 각각 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-시클로알킬 및 C2-C8-알키닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 위치에서 히드록시, 시아노, 아미노, 할로, R5, -C(=O)-R5, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C1-C8-알카노일아미노, C1-C8-알콕시, -C(=O)NR6R7, -NH(C=O)-C1-C8-알킬 또는 -SO2NR6R7로 임의로 치환되고;
    R2는 C6-C15-아릴 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 위치에서 할로, 히드록시, R1, R5, C1-C8-알킬티오, 시아노, COOH, CHO, 니트로, -O-C6-C15-아릴, 할로-C1-C8-알킬, -NR6R7, -C1-C8-알킬-NR6R7, -O-C1-C8-알킬-NR6R7, -C1-C8-알킬-R5, NR6R7로 임의로 치환된 -O-R1, -O-R5, -C(=O)-R5, -C(=O)-NH2, -C(=O)NR6R7, -C(=O)-O-R1, -O-C(=O)-R1, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5, -SO2-C6-C15-아릴, -SO2-R5 또는 -SO2NR6R7로 임의로 치환되고;
    R5는 1, 2 또는 3개의 위치에서 옥소, 아미노, 할로, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, -R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH2 또는 -SO2-NH2로 임의로 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, -R1, C6-C15-아릴, -C1-C8-알킬-C6-C15-아릴, -R5 또는 -C1-C8-알킬-R5이고;
    R8은 H 또는 R1이고;
    Rp, Rx 및 Ry는 독립적으로 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-시클로알킬 또는 C2-C8-알키닐이고, 이들 각각은 1, 2 또는 3개의 위치에서 히드록시, 시아노, 아미노 또는 할로로 임의로 치환되고;
    Rz는 C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-C6-C15-아릴, C1-C8-알킬-Het이고, 여기서 알킬 및 아릴 기는 각각 옥소, 아미노, 할로, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, -R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH2 또는 -SO2-NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며,
    Het는 1, 2 또는 3개의 위치에서 옥소, 아미노, 할로, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, -R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH2 또는 -SO2-NH2로 임의로 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    T1이 1 또는 2개의 위치에서 R1, C1-C4-알콕시, C3-C5-시클로알킬, 할로, 히드록시 또는 니트로로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 N-헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 헤테로시클릭 기이고;
    T2가 1 또는 2개의 위치에서 R1, R2, R5, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐 또는 시아노로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 N-헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 7-원 N-헤테로시클릭 기이고;
    T3이 -H; -OH; 할로겐; OH, NH2 또는 할로로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; 또는 -ORz이고;
    R1이 C1-C4-알킬이고;
    R2가 1 또는 2개의 위치에서 할로, COOH, CHO, R1, O-R1, R5, -C1-C8-알킬-R5, -C(=O)-R5, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5로, 또는 1개의 위치에서 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 C6-C10-아릴이고;
    R5가 1 또는 2개의 위치에서 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이며;
    Rz가 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬-C6-C10-아릴, C1-C4-알킬-Het이고, 여기서 Het는 1 또는 2개의 N-헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 10-원 헤테로시클릭 고리계이고, 여기서 알킬, 아릴 및 Het 기는 각각 옥소, 아미노, 할로, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, -R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH2 또는 -SO2-NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    T1이 1개의 위치에서 R1 또는 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된, 1 또는 2개의 N-헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 기이고;
    T2가 1 또는 2개의 위치에서 R1, R2, R5, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 시아노로 임의로 치환된 5-원 또는 6-원 N-헤테로시클릭 기이고;
    T3이 -H; -OH; Cl; OH, NH2 또는 할로로 임의로 치환된 C1-C6-알킬; 또는 -ORz이고;
    R1이 C1-C4-알킬이고;
    R2가 1 또는 2개의 위치에서 할로, COOH, CHO, R1, O-R1, R5, -C1-C8-알킬-R5, -C(=O)-R5, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5로, 또는 1개의 위치에서 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
    R5가 1 또는 2개의 위치에서 C1-C4-알킬로 임의로 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이며;
    Rz가 C1-C3-알킬, C1-C3-알킬-C6-C10-아릴, C1-C3-알킬-Het이고, 여기서 Het는 1 또는 2개의 융합될 수 있는 N-헤테로원자를 함유하는 6-원 내지 9-원 헤테로시클릭 고리계이며, 여기서 알킬, 아릴 및 Het 기는 각각 옥소, 아미노, 할로, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, -R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH2 또는 -SO2-NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, T1이 1개의 위치에서 C1-C4-알킬로 임의로 치환된, 1개의 N 헤테로원자를 함유하는 6-원 N-헤테로시클릭 기인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, T2가 1개의 위치에서 C1-C4-알콕시 또는 C6-C15-아릴로 임의로 치환된, 1개의 N 헤테로원자를 함유하는 6-원 N-헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 아릴 기는 할로, C1-C4-알콕시, R5, C1-C4-알킬-R5 또는 -C(=O)-R5로 임의로 치환된 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, T2가 치환되지 않은 피리디닐, 또는 1개의 위치에서 C1-C4-알콕시 또는 R5로 치환된 페닐로 치환된 피리디닐인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, T3이 H; Cl; OH; OH, NH2 또는 할로로 임의로 치환된 C1-C6-알킬; 또는 -ORz이고, 여기서 Rz는 C1-C3-알킬, C1-C2-알킬페닐 또는 C1-C2-알킬-Het인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    4-벤질옥시-6-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-피리딘-2-일-피리미딘,
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-{4-[5-(2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄온,
    4-{5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-피리딘-2-일-피리미딘,
    3-[2-(6-피리딘-3-일-2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일옥시)-에틸]-1H-인돌,
    3-{2-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-6-피리딘-3-일-피리미딘-4-일옥시]-에틸}-1H-인돌,
    (4-{5-[6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
    (4-{5-[6-벤질옥시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(4-{5-[6-메톡시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄온,
    (4-{5-[6-히드록시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
    {4-[5-(6-클로로-2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
    {4-[5-(6-벤질옥시-2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
    {4-[5-(6-이소프로폭시-2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온,
    4-tert-부틸-6-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-피리딘-2-일-피리미딘,
    디메틸-((R)-1-{4-[5-(2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피롤리딘-3-일)-아민,
    디메틸-((R)-1-{3-[5-(2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피롤리딘-3-일)-아민,
    (4-{5-[6-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온,
    (1-{4-[5-(6-메톡시-2-피리딘-2-일-피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피롤리딘-3-일)-디메틸-아민,
    (4-{5-[6-벤질옥시-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온,
    4-tert-부틸-6-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-피리미딘, 및
    이들의 유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태
    를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제, 충혈제거제 또는 진해성 약물 물질인 또다른 약물 물질과 조합된 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 적합한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  12. ALK-5 수용체 또는 ALK-4 수용체에 의해 매개되는 증상의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 증상이 폐 고혈압, 만성 신 질환, 급성 신 질환, 상처 치유, 관절염, 골다공증, 신장 질환, 울혈성 심부전증, 궤양, 안구 장애, 각막 상처, 당뇨성 신병증, 손상된 신경계 기능, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 복막 및 피하 유착, 신장 섬유증, 폐 섬유증 및 간 섬유증, B형 간염, C형 간염, 알콜-유발성 간염, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경화, 재협착, 후복막 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증, 켈로이드증, 암, 비정상적 뼈 기능, 염증성 장애, 흉터형성 및 피부 광노화로부터 선택된 것인 용도.
  14. 제13항에 있어서, 증상이 폐 고혈압인 용도.
  15. 제13항에 있어서, 증상이 폐 섬유증 또는 간 섬유증인 용도.
  16. 제13항에 있어서, 증상이 골다공증인 용도.
  17. (i) (A) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (B) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    (ii) 유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의 생성물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00024

    <화학식 III>
    T3-L
    <화학식 IV>
    Figure pct00025

    <화학식 V>
    Figure pct00026

    상기 식에서, T1, T2 및 T3은 제1항에 정의된 바와 같고, X는 할로이고, L은 이탈기이거나 존재하지 않는다.
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