JP5584138B2 - キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類 - Google Patents
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Description
T1はN−ヘテロ原子1個から3個を含む4−14員のヘテロ環基であるか、またはC4−C15−シクロアルケニルであり、各々所望により1個所、2個所または3個所が、R1、C1−C8−アルコキシ、C3−C5−シクロアルキル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロによって置換されていてよく;
T2は4−14員のヘテロ環基であり、所望によりその1個所、2個所または3個所がR1、R2、R5、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキルチオ、ハロ、ハロ−C1−C8−アルキル、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシまたはニトロによって置換されていてよく;
T3は−H、−OH、ハロゲン、C1−C8−アルキル、−C(O)Rx、−CH2ORy、−ORz、−SRp、CH(OH)R1、C(OH)R1R1aまたはCH(NHR8)R1であり、このアルキル基は所望によりヒドロキシ、シアノ、ハロ、R5、−C(=O)−R5、アミノ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、C1−C8−アルカノイルアミノ、C1−C8−アルコキシ、−C(=O)NR6R7、−NH(C=O)−C1−C8−アルキルおよび−SO2NR6R7から選択される置換基1個以上によって置換されていてよく;
R1およびR1aは、各々独立にC1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C3−C8−シクロアルキルおよびC2−C8−アルキニルから選択され、各々所望により1個所、2個所または3個所がヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、R5、−C(=O)−R5、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、C1−C8−アルカノイルアミノ、C1−C8−アルコキシ、−C(=O)NR6R7、−NH(C=O)−C1−C8−アルキルまたは−SO2NR6R7によって置換されていてよく;
R2はC6−C15−アリールまたはC4−C15−シクロアルケニルであり、各々所望によりその1個所、2個所または3個所がハロ、ヒドロキシ、R1、R5、C1−C8−アルキルチオ、シアノ、COOH、CHO、ニトロ、−O−C6−C15−アリール、ハロ−C1−C8−アルキル、−NR6R7、−C1−C8−アルキル−NR6R7、−O−C1−C8−アルキル−NR6R7、−C1−C8−アルキル−R5、所望によりNR6R7で置換されていてよい−O−R1、−O−R5、−C(=O)−R5、−C(=O)−NH2、−C(=O)NR6R7、−C(=O)−O−R1、−O−C(=O)−R1、−SO2−NH2、−SO2−R1、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH−R1、−C(=O)−NH−R5、−SO2−C6−C15−アリール、−SO2−R5、または−SO2NR6R7によって置換されていてよく;
R6およびR7は独立に水素、−R1、C6−C15−アリール、−C1−C8−アルキル−C6−C15−アリール、−R5または−C1−C8−アルキル−R5であり;
R8はHまたはR1であり;
Rp、RxおよびRyは独立にC1−C8−アルキル、C2−C8−アルケニル、C3−C8−シクロアルキルまたはC2−C8−アルキニルであり、各々所望により1個所、2個所または3個所がヒドロキシ、シアノ、アミノまたはハロによって置換されていてよく;
RzはC1−C8−アルキル、C1−C8−アルキル−C6−C15−アリール、C1−C8−アルキル−Hetであり、ここでそのアルキルおよびアリール基は各々所望によりオキソ、アミノ、ハロ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−R1、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、ハロ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH2または−SO2−NH2、から選択される置換基少なくとも1個によって置換されていてよく;そして
Hetは4−14員のヘテロ環基であり、所望により1個所、2個所または3個所がオキソ、アミノ、ハロ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−R1、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、ハロ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH2または−SO2−NH2によって置換されていてよい。〕
で示される化合物を提供する。
本明細書で使用する「所望により1個所、2個所または3個所が置換されていてよい」は、指定する基が、その前に挙げる基の任意の1個または任意の組合せにより1個所、2個所または3個所が置換され得ることを意味する。故に、置換基2個以上が存在する場合には、それらは同一であっても相違していてよい。
本明細書で使用する「C1−C8−アルキル」は、炭素原子1個から8個を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。これと異なる炭素原子数、例えばC6またはC4が特定されているときは、その定義は記載に従って解釈する。
本明細書で使用する「C1−C8−アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介してカルボニル基に結合した、上記で定義したC1−C8−アルコキシを意味する。
T1がN−ヘテロ原子1個または2個を含む5員から7員のヘテロ環基であり、所望により1個所または2個所がR1、C1−C4−アルコキシ、C3−C5−シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはニトロによって置換されていてよく;
T2がN−ヘテロ原子1個または2個を含む5員から7員のN−ヘテロ環基であり、所望によりその1個所または2個所がR1、R2、R5、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシカルボニルまたはシアノによって置換されていてよく;
T3が−H;−OH;ハロゲン;所望によりヒドロキシ、ハロまたはアミノによって置換されていてよいC1−C8−アルキル;または−ORzであり;
R1がC1−C4−アルキルであり;
R2がC6−C10−アリールであり、その1個所または2個所が所望によりハロ、COOH、CHO、R1、O−R1、R5、−C1−C8−アルキル−R5、−C(=O)−R5、−SO2−NH2、−SO2−R1、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH−R1、−C(=O)−NH−R5;または所望によりその1個所がジ(C1−C8−アルキル)アミノによって置換されていてよいC1−C8−アルコキシ;によって置換されていてよく;
R5が4−14員のヘテロ環基であり、所望により1個所、2個所または3個所がC1−C8−アルキルによって置換されていてよく;そして
RzがC1−C4−アルキル、C1−C4−アルキル−C6−C10−アリール、C1−C4−アルキル−Hetであり、このHetがN−ヘテロ原子1個または2個を含む5−10員のヘテロ環系であり、ここで、このアルキル、アリールおよびHet基が各々所望によりオキソ、アミノ、ハロ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−R1、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、ハロ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH2または−SO2−NH2から選択した置換基少なくとも1個によって置換されていてよい
化合物を含む。
T1がN−ヘテロ原子1個または2個を含む5員または6員のヘテロ環基であり、所望によりその1個所がR1またはC1−C4−アルコキシによって置換されていてよく;
T2が5員または6員のN−ヘテロ環基であり、所望により1個所または2個所がR1、R2、R5、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルコキシカルボニルまたはシアノによって置換されていてよく;
T3が−H;−OH;Cl;所望によりハロ、アミノまたはヒドロキシによって置換されたC1−C6−アルキル;または−ORzであり;
R1がC1−C4−アルキルであり;
R2がフェニルであり、所望により1個所または2個所がハロ、COOH、CHO、R1、O−R1、R5、−C1−C8−アルキル−R5、−C(=O)−R5、−SO2−NH2、−SO2−R1、−NH−SO2−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH−R1、−C(=O)−NH−R5;または所望により1個所がジ(C1−C8−アルキル)アミノによって置換されていてよいC1−C8−アルコキシによって;置換されていてよく;
R5が4−14員のヘテロ環基であり、所望により1個所または2個所がC1−C4−アルキルによって置換されていてよく;および
RzがC1−C3−アルキル、C1−C3−アルキル−C6−C10−アリール、C1−C3−アルキル−Hetであり、ここにHetがN−ヘテロ原子1個または2個を含む6−9員のヘテロ環系であり、このアルキル、アリールおよびHet基が各々所望によりオキソ、アミノ、ハロ、C1−C8−アルキルアミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−R1、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、ハロ−C1−C8−アルキル、−C(=O)−NH2または−SO2−NH2から選択される置換基少なくとも1個によって置換されていてよい。
4−ベンジルオキシ−6−[5−(3−メトキシフェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−[5−(2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]フェニル}メタノン;
4−{5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−エチル]−1H−インドール;
3−{2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イルオキシ]エチル}−1H−インドール;
(4−{5−[6−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−{5−[6−ベンジルオキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−{5−[6−メトキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}フェニル)メタノン;
(4−{5−[6−ヒドロキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)メタノン;
{4−[5−(6−クロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)メタノン;
{4−[5−(6−ベンジルオキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)メタノン;
{4−[5−(6−イソプロポキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)メタノン;
4−tert−ブチル−6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
ジメチル−((R)−1−{4−[5−(2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]ベンジル}−ピロリジン−3−イル)アミン;
ジメチル−((R)−1−{3−[5−(2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]ベンジル}−ピロリジン−3−イル)アミン;
(4−{5−[6−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)メタノン;
(1−{4−[5−(6−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]ベンジル}−ピロリジン−3−イル)−ジメチルアミン;
(4−{5−[6−ベンジルオキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}フェニル)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)メタノン;
4−tert−ブチル−6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)ピリミジン;
およびその遊離型または塩型または溶媒和物型。
特別に好適な本発明の化合物は本明細書に後記する実施例に記載する。
(i) (A)式II:
で示される化合物と、式III:
T3−L(III)
〔式中、T3は上記で定義した通りであり;Lは脱離基であるか、またはある反応条件下では(例えば、T3が求核基である場合)Lは存在しなくてよい。〕
で示される化合物を反応させるか;または
(B) 式IV:
で示される化合物と、式V:
で示される化合物を反応させ;そして
(ii) 生成物を遊離型または塩型または溶媒和物型で回収する。
で示される化合物とハロゲン化剤を反応させて製造する。これはヒドロキシ化合物をハロゲン化する公知方法を用いてまたは下記実施例に準じて行い得る。このハロゲン化剤は、好ましくは強ルイス酸の組み合わせ、例えばPOCl3とPCl5である。適当な反応温度は高温、例えば還流温度である。
式IIIで示される化合物は公知であるかまたは公知方法で製造できる。
式Vで示される化合物は公知であるかまたは公知方法で製造できる。
で示される化合物と式IX:
で示される化合物を反応させて形成させる。この反応はアミジンとβ−ケトエステルを反応させる公知方法を用いてまたは下記実施例に準じて行い得る。この反応は好都合には有機溶媒、例えばエタノール中、所望により無機塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下に実施する。適当な反応温度は0℃から50℃、好都合には室温である。
で示される化合物にヒドロキシ化合物をハロゲン化する公知方法を適用して反応させるか、または下記実施例に準じて製造する。このハロゲン化剤は、好ましくは強ルイス酸の組み合わせ、例えばPOCl3とPCl5である。適当な反応温度は高温、例えば還流温度である。
式VIIIまたは式IXで示される化合物は公知であるかまたは公知方法で製造できる。
式XIで示される化合物は公知であるか、公知方法で製造できる。
肺線維化症は、特に特発性肺線維症を含む。
質量スペクトルはエレクトロスプレーイオン化を用いるLCMSシステムで測定する。装置はAgilent社の質量分析器1100HPLC/Micromass Platform Mass Spectrometer combinationsまたはWaters社の質量分析器Acquity UPLCとSQD Mass Spectrometerである。[M+H]+はモノアイソトピック分子量を示す。
AcOHは酢酸であり、DCMはジクロロメタンであり、DMEはジメチルエチレングリコールであり、DMFはジメチルホルムアミドであり、TEAはトリエチルアミンであり、Et2Oはジエチルエーテルであり、EtOAcは酢酸エチルであり、EtOHはエタノールであり、HATUは2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(V)であり、hは時間であり、HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり、MeCNはアセトニトリルであり、MgSO4は硫酸マグネシウムであり、NaBH(OAc)3はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドであり、NaOMeはナトリウムメトキシドであり、NMPはN−メチル−2−ピロリジノンであり、PdCl2(dppf)・DCMは[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとのコンプレックスであり、PdCl2(PPh3)2はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)であり、PSはポリマー支持であり、RTは室温であり、SCX−2は強度の高いカチオン交換剤(例えばBiotage社のIsolute(商標)SCX-2カラム)であり、TFAはトリフルオロ酢酸であり、THFはテトラヒドロフランである。
実施例1
{4−[5−(6−クロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]フェニル}−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メタノン
2M炭酸ナトリウム(0.62mL)およびDME(1mL)中の(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)(4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)メタノン(中間体I)(1.5当量、402mg)の溶液を4,6−ジクロロ−2−ピリジン−2−イルピリミジン(中間体C)(1当量、139mg)で処理し、アルゴン雰囲気下に置く。PdCl2(dppf)・DCM(0.1当量、45mg)を加え、反応混合物にマイクロ波を照射して90℃に90分間加熱する。室温に冷却後、混合物をDCMと水との間に分配し、有機分画を分離し、食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。残渣を、0〜10%MeOH/DCMで溶離するシリカクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を固体として得る;[M+H]+=499/501。
4−ベンジルオキシ−6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
工程1:4−クロロ−6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
DME(1mL)および2M炭酸ナトリウム(0.4mL)中の5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジンボロン酸塩酸塩(中間体D)(1当量、59mg)の溶液を4,6−ジクロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(中間体C)(1当量、50mg)で処理し、アルゴン雰囲気下に置く。PdCl2(dppf)・DCM(0.1当量、16mg)を加え、反応混合物にマイクロ波を照射して90℃に1時間加熱する。室温まで冷却後、混合物をEtOAcと水との間に分配し、有機分画を分離し、食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。粗製の残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTMC18、0〜100%アセトニトリル水−0.1%TFA)で精製し、適当な分画を集めて減圧濃縮する。残渣をSCX−2カートリッジに負荷し、MeOH、続いて2M NH3/MeOHで溶離する。メタノール性アンモニア分画を減圧濃縮し、一夜真空乾燥して標記化合物を得る;[M+H]+=375/377。
アルゴン不活性雰囲気下に、カリウムtert−ブトキシド(2当量、18.6mg)のDMF(1mL)懸濁液にベンジルアルコール(2当量、7.2μL)を加える。RTで15分間攪拌後、混合物に4−クロロ−6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(1当量、31mg)の溶液を滴下し、続いてRTで5時間攪拌する。水(4mL)で反応を停止させ、混合物をEtOAcで抽出する。有機抽出物を集め、食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。残渣をSCX−2カートリッジ(1g)に負荷し、MeOH、続いて2M NH3/MeOHで溶離する。メタノール性アンモニア分画を減圧濃縮し、一夜真空乾燥して、標記化合物を油状物として得る;[M+H]+=447。
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−[5−(2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−メタノン
窒素不活性雰囲気下に4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸(中間体E)(1.2当量、53mg)および2M炭酸ナトリウム溶液(2当量、2mL)のDME(1mL)溶液を攪拌しながら、4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(中間体H)(1当量、50mg)、続いてPdCl2(dppf)・DCM(0.1当量、13mg)で処理する。混合物にマイクロ波を照射して90℃で90分間加熱し、RTまで放冷する。混合物をDCMで抽出し、有機抽出物を水洗する。溶媒を減圧留去し、粗製の生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteTMC18、0〜80%アセトニトリル水−0.1%TFA)で精製し、適切な分画を集めて減圧濃縮する。残渣をSCX−2カートリッジに負荷し、MeOHに続いて2M NH3/MeOHで溶離する。メタノール性NH3分画を減圧濃縮し、一夜減圧乾燥して、標記化合物を黄色固体として得る;[M+H]+=465。
4−{5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
この化合物は4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸(中間体E)の代わりに4−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体F)を用いて実施例3に準じて製造する。黄色固体、[M+H]+=451。
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−エチル]−1H−インドール
工程1:3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−エチル]−1H−インドールと2−[1−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−3−イル]−エタノールとの混合物
標記混合物は4−クロロ−6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(中間体A)と3−(2−ヒドロキシエチル)インドールとから実施例2に準じて製造する。
工程1で得た混合物(1当量、111.7mg)のDCM(8mL)溶液をPS−トシルクロライド(8当量、1.44g)、続いてピリジン(16mL)で処理する。混合物をRTで48時間振盪し、次に濾過し、次にDCM(3×)およびTHF(3×)で洗う。濾液を減圧濃縮し、得られる粗製残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(C18、0〜100%アセトニトリル水−0.1%TFA)で精製し、適切な分画を集めて減圧濃縮する。残渣をSCX−2カートリッジに負荷し、MeOHとそれに続いて2M NH3/MeOHで溶離する。メタノール性アンモニア分画を集め、減圧濃縮し、一夜真空乾燥して標記化合物をゴム状物として得る;[M+H]+=394。
3−{2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イルオキシ]−エチル}−1H−インドール
この化合物は4−クロロ−2−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン(中間体G)から実施例5に準じて製造する。[M+H]+=408、油状物。
(4−{5−[6−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
この化合物は4,6−ジクロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン(中間体B)と(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)(4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)メタノン(中間体I)から実施例1に準じて製造する。[M+H]+=513/515、褐色固体。
(4−{5−[6−ベンジルオキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
この化合物は(4−{5−[6−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例7)から実施例2に準じて製造する。[M+H]+=585、黄色固体。
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−{5−[6−メトキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノン
この化合物は(4−{5−[6−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例7)とメタノールから実施例2に準じて製造する。[M+H]+=509、白色固体。
(4−{5−[6−ヒドロキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(4−{5−[6−ベンジルオキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例8)(1当量、30mg)の乾燥DCM(0.6mL)溶液をN2雰囲気下にヨウ化トリメチルシリル(12当量、83.6μL)で処理する。RTで一夜攪拌後、MeOH(5mL)を加えて反応を停止させ、攪拌を45分間継続する。溶媒を減圧留去し、残渣をSCX−2カートリッジ(1g)に負荷し、MeOHとそれに続いて2M NH3/MeOHで溶離する。メタノール性アンモニア分画を集めて減圧濃縮し、一夜真空乾燥して標記化合物を白色固体として得る;[M+H]+=495。
{4−[5−(6−ベンジルオキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
この化合物は{4−[5−(6−クロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例1)から実施例2に準じて製造する。[M+H]+=571、黄色固体。
1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) 9.39 (d, 2.04 Hz, 1H), 9.06 (m, 1H), 8.98 (d, 2.20Hz, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.97 (d, 8.36 Hz, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 5H), 7.42 - 7.39 (m, 4H), 5.70 (s, 2H), 4.59 (br, 1H), 3.60 (br hump, 4H), 3.00 (br hump, 4H), 1.25 (d, 6.44 Hz, 6H).
{4−[5−(6−イソプロポキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
この化合物は{4−[5−(6−クロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例1)とイソプロパノールから実施例2に準じて製造する。[M+H]+=523、淡黄色固体。
4−tert−ブチル−6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
工程A:3−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
3,5−ジブロモピリジン(1.0当量、5.0g、20.9mmol)のTEA(100mL)溶液に、窒素不活性雰囲気下にヨウ化銅(I)(0.1当量、406mg、2.09mmol)およびPdCl2(PPh3)2(0.1当量、1.5g、2.09mmol)を加える。トリメチルシリルアセチレン(1.2当量、3.6mL、25mmol)を加え、得られる混合物を室温で2時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を水とDCMとの間に分配する。有機分画を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM)で精製して標記化合物を得る;[M+H]+=254/256。
3−ブロモ−5−トリメチルシラニルエチニルピリジン(1.0当量、1.22g、4.78mmol)、塩化ピバロイル(1.1当量、0.647mL、5.26mmol)と塩化銅(I)(0.2当量、95mg、0.96mmol)をDMF(8mL)に溶解する。得られる混合物にマイクロ波を照射して120℃に30分間加熱する。混合物を濾過し、EtOAcで洗う。濾液を減圧濃縮し、飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間に分配する。有機分画を分取し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して標記化合物を得る:[M+H]+=266/268。
1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−4,4−ジメチルペンタン−1−イン−3−オン(1当量、770mg、2.89mmol)のTHF(12mL)溶液にピリジン−2−カルボキシアミジン(1.5当量、684mg、4.34mmol)とNa2CO3(2.4当量、736mg、6.94mmol)を加える。得られる反応物にマイクロ波を照射して150℃に1時間加熱する。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間に分配する。有機分画を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)で精製して標記化合物を得る:[M+H]+=369/371。
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−6−tert−ブチル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン(1当量、200mg、0.542mmol)のEtOH/DME(2mL、1:1)溶液に4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル−ボロン酸(1.1当量、174mg、0.596mmol)、Na2CO3水溶液(2M、3当量、0.812mL、1.63mmol)およびPd(PPh3)4(0.05当量、31mg、0.027mmol)を加える。得られる混合物にマイクロ波を照射して140℃に20分間加熱する。この混合物を濾過し、DCMで洗い、減圧濃縮する。残渣を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間に分配し、有機層を食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。得られる残渣を逆相クロマトグラフィーで精製して標記化合物を得る:[M+H]+=479。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.26 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.66 (t, 1 H), 8.62 (m, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (ddd, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.60-2.43 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
これらの化合物、すなわち、
ジメチル−((R)−1−{4−[5−(2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピロリジン−3−イル)アミン(実施例14)およびジメチル−((R)−1−{3−[5−(2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピロリジン−3−イル)アミン(実施例15)
は実施例4に準じて適当なボロン酸を用いて製造する。このボロン酸は適当な市販の出発化合物を用いて中間体Fに準じて製造できる。
(4−{5−[6−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル)−メタノン
この化合物は実施例7に準じて、4−イソプロピルピペラジン−1−イル)(4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)メタノン(中間体I)を適当なボロン酸エステルに交換して製造できる。このボロン酸エステルは適当なアミンを用いて中間体Iに準じて製造する。[M+H]+=499。
(1−{4−[5−(6−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピロリジン−3−イル)−ジメチルアミン
この化合物は4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸(中間体E)を適当なボロン酸に交換し、また6−メチル−ピリジン−2−カルボキシアミジンをピリジン−2−カルボキシアミジンに交換して実施例9に準じて製造する。このボロン酸は適当なアミンを用いて中間体Fに準じて製造する。[M+H]+=467。
(4−{5−[6−ベンジルオキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン
この化合物は(4−{5−[6−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン(実施例16)とベンジルアルコールから実施例8に準じて製造する。[M+H]+=571。
4−tert−ブチル−6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン
この化合物は実施例13に準じてピリジン−2−カルボキシアミジン(工程C)を6−メチル−ピリジン−2−カルボキシアミジン(中間体B、工程2)に交換して製造する。[M+H]+=493。
中間体A
4−クロロ−6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
工程1:6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン:
ピリジン−2−カルボキサミド(1.2当量、3.76g)の水(13mL)溶液を、NaOH(1.5当量、1.6g)の水(5mL)溶液でゆっくり処理する。次に3−ピリドイル酢酸エチル(1当量、3.76g)のEtOH(5mL)溶液をゆっくり加え、得られる混合物を室温で一夜攪拌する。得られる懸濁液を濾過し、最小容積の水(約5mL)で洗う。固体を真空オーブンで乾燥して標記化合物を得る:[M+H]+=251。
不活性雰囲気下、6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−3H−ピリミジン−4−オン(1当量、0.26mmol、0.035g)にオキシ塩化リン(15当量、3.9mmol、0.36mL)を滴下し、続いて五塩化リン(1当量、0.26mmol、0.054g)を注意深く添加する。100℃で4時間後、反応混合物に氷/水を徐々に加える。NaHCO3を用いてpHを7に調整し、水層をEtOAcで抽出する。有機抽出物を分取し、食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。粗製の生成物を、0〜100%MeOH/DCMで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4−クロロ−6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジンを白色固体として得る:[M+H]+=269/271。
4,6−ジクロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン
工程1:N−メトキシ−6−メチル−ピリジン−2−カルボキシアミジン
6−メチル−2−ピリジンカルボニトリル(1当量、42.3mmol、5.00g)の乾燥MeOH(20mL)溶液にアルゴン不活性雰囲気下に0.5MナトリウムメトキシドのMeOH(1.1当量、46.6mmol、93.1mL)溶液を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次に減圧濃縮する。残渣をDCMに溶かし、水洗する。有機分画を乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮して標記化合物を橙色固体として得る:[M+H]+=151。
EtOH(40mL)および水(10mL)中のN−メトキシ−6−メチル−ピリジン−2−カルボキシアミジン(1当量、32.9mmol、4.94g)の溶液を、室温で塩化アンモニウム(1当量、32.9mmol、1.76g)を加える。次に得られる混合物を80℃に4時間加熱し、一夜放冷して室温とする。溶媒を減圧留去して標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次工程で使用する;[2M+H]+=271。
6−メチル−ピリジン−2−カルボキシアミジン(工程2)(1.2当量、8.23mmol、1.41g)のMeOH(5mL)溶液をアルゴン不活性雰囲気下に室温でマロン酸ジメチル(1当量、6.86mmol、1.04mL)と0.5M ナトリウムメトキシド/MeOH(3当量、20.6mmol、41.2mL)とで処理する。得られる混合物を一夜還流し、次に放冷して室温とする。混合物を乾燥下にシリカに負荷し、0〜5%MeOH/DCMで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を淡黄色固体として得る:[M+H]+=204。
2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4,6−ジオール(1当量、4.23mmol、859mg)をアルゴン不活性雰囲気下に室温でオキシ塩化リン(10当量、42.3mmol、3.87ml)と、次に五塩化リン(1当量、4.23mmol、879mg)とで処理する。得られる黄色の懸濁液を105℃で6時間加熱し、次に放冷して室温とする。冷後、混合物を氷水に滴下する。NaHCO3を用いてpHを7に調整し、水層をEtOAcで抽出する。有機抽出液を集め、食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。粗製の残渣をシリカに乾燥負荷し、100%DCMで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を褐色固体として得る:[M+H]+=240/242。
4,6−ジクロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
この化合物はピリジン−2−カルボキサミドから中間体Bに準じて製造する。
5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジンボロン酸
工程1:3−ブロモ−5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン
3−メトキシ−フェニルボロン酸(1.0当量、300mg、1.27mmol)のDME(3mL)溶液と2M 炭酸ナトリウム溶液(1.2mL)をアルゴン不活性雰囲気下に3,5−ジブロモピリジン(300mg、1.27mmol)、続いてPdCl2(dppf)・DCM(0.1当量、93mg)で処理し、次にマイクロ波を照射して90℃に30分間加熱する。混合物をDCMで抽出し、有機抽出物を水洗する。溶媒を減圧留去し、粗製生成物を、0〜30%EtOAc/イソヘキサンで溶離するシリカクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得る:[M+H]+=265。
3−ブロモ−5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン(180mg、0.68mmol)の乾燥THF(3mL)溶液をアルゴン不活性雰囲気下に硼酸トリイソプロピルで処理し、次に−78℃に冷却する。反応混合物にn−BuLi(2.5M、ヘキサン溶液)を滴下し、次に2時間放置して室温とする。2M HClを徐々に加えてこの反応を停止させる。水層をEtOAcで洗い、次に減圧濃縮して固体の沈殿を得る。この固体を濾取し、水洗(1mL)して標記化合物を得る:[M+H]+=230。
4−(4−イソプロピルピペラジン−1−カルボニル)フェニルボロン酸
4−カルボキシフェニルボロン酸(1当量、213mg)のDMF(5mL)溶液を1−イソプロピルピペラジン(1当量、155mg)で処理し、反応混合物をRTで10分間攪拌する。TEA(1.2当量、0.202mL)とHATU(2.4当量、1.104g)とを加え、得られる混合物をRTで一夜攪拌する。水を加えて反応を停止させ、混合物をDCM(2×)で抽出する。有機層を集め、食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。残渣を50℃で一夜真空乾燥して標記化合物を得て、さらなる精製なしに使用する:[M+H]+=277。
4−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)フェニルボロン酸
4−ホルムアルデヒドフェニルボロン酸(1当量、1g)のDCM(25mL)溶液を0℃に冷却し、これをイソプロピルピペラジン(1.2当量、1.03g)と続いてAcOH(1.2当量、0.48mL)とNaBH(OAc)3(1.6当量、2.27g)とで処理する。反応混合物を放置して室温とし、4時間攪拌する。次に混合物を0℃に冷却し、水(約25mL)を加えて反応を停止させる。水層をDCM(2×)で洗い、減圧濃縮して黄色油状物を得る。油状物を一夜40℃で真空乾燥し、次にDME(約50mL)でトリチュレートして、固体を得る。固体を濾取し、乾燥して標記化合物を得る:[M+H]+=263。
4−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン
この化合物は、中間体Aの方法に準じてピリジン−2−カルボキサミド(工程1)の代わりに6−メチル−ピリジン−2−カルボキシアミジン(中間体B、工程2)を用いて製造する。
4−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン
工程1:(E)−1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン
3−アセチル−5−ブロモピリジン(1当量、0.2g)とジメトキシメチル−ジメチルアミン(2.5当量、133μL)を100℃に1時間加熱する。RTまで冷却後、Et2O/イソヘキサン(1:1混合物、10mL)を加えると黄色沈殿が生成する。固体を濾取し、Et2O/イソヘキサン(1:1混合物、20mL)で洗浄する。得られる固体をRTで3時間減圧乾燥して標記化合物をベージュ色の固体として得る:[M+H]+=255/257。
NaOMe(2.6当量、56mg)の乾燥MeOH(3mL)溶液をN2下にRTで10分間攪拌し、次にピリジン−2−カルボキシアミジン(1当量、63mg)で処理する。RTで20分間攪拌後、(E)−1−(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(工程1)(1当量、0.1g)を加え、この混合物を一夜加熱還流する。反応混合物をRTまで放冷し、次に溶媒を減圧留去する。残渣をEt2O(約10mL)でトリチュレートして、得られるベージュ色の固体を濾取し、Et2Oで洗って標記化合物を得る:[M+H]+=313/315。
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)−メタノン
工程1:(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−メタノン
4−カルボキシフェニルボロン酸エステル(1当量、0.5g)のDMF(5mL)溶液をHATU(2.4当量、1.82g)、TEA(1.2当量、334μL)およびN−イソプロピルピペラジン(1.2当量、343μL)で処理し、RTで90分間攪拌する。得られる混合物を水とDCMとの間に分配し、有機層を分離する。水層をDCM(3×)で抽出し、有機抽出物を集めて食塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。残渣を40℃で一夜真空乾燥して、標記化合物を褐色固体として得る:[M+H]+=359。
(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−メタノン(工程1)(1.0当量、778mg)をDME(4mL)と2M 炭酸ナトリウム溶液(2当量、2.2mL)に溶かし、3,5−ジブロモピリジン(1当量、514mg)、続いてPdCl2(dppf)・DCM(0.1当量、159mg)で処理する。得られる混合物にマイクロ波を照射して90℃に1h加熱する。混合物をDCMで抽出し、有機抽出物を水洗する。溶媒を減圧留去し、粗製の生成物を、0〜100%EtOAc/イソヘキサン、続いて0〜5%MeOH/DCMで溶離するシリカ上クロマトグラフして精製して、標記化合物を得る:[M+H]+=388/390。
(4−(5−ブロモピリジン−3−イル)フェニル)−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−メタノン(1当量、440mg)(工程2)のDME(2mL)懸濁液を、N2雰囲気下に乾燥酢酸カリウム(2当量、222mg)で処理する。ビス−(ピナコラト)ジボロン(1.2当量、345mg)とPdCl2(dppf)・DCM(0.04当量、33mg)との混合物をDME(2mL)中で前記懸濁液に加え、得られる混合物にマイクロ波を照射して100℃に1時間加熱する。混合物をCelite(商標;濾剤)で濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得て、これをさらなる精製なしに使用する:[M+H]+=354。
Claims (8)
- 次の化合物から成る群から選択される化合物:
4−ベンジルオキシ−6−[5−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−{4−[5−(2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−メタノン;
4−{5−[4−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
3−[2−(6−ピリジン−3−イル−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イルオキシ)−エチル]−1H−インドール;
3−{2−[2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−4−イルオキシ]−エチル}−1H−インドール;
(4−{5−[6−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−{5−[6−ベンジルオキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−(4−{5−[6−メトキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−メタノン;
(4−{5−[6−ヒドロキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
{4−[5−(6−クロロ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
{4−[5−(6−ベンジルオキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
{4−[5−(6−イソプロポキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−フェニル}−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
4−tert−ブチル−6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン;
ジメチル−((R)−1−{4−[5−(2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピロリジン−3−イル)−アミン;
ジメチル−((R)−1−{3−[5−(2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(4−{5−[6−クロロ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
(1−{4−[5−(6−メトキシ−2−ピリジン−2−イル−ピリミジン−4−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンジル}−ピロリジン−3−イル)−ジメチル−アミン;
(4−{5−[6−ベンジルオキシ−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン−4−イル]−ピリジン−3−イル}−フェニル)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
4−tert−ブチル−6−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−2−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−ピリミジン;およびその遊離型または塩型または溶媒和物型。 - 抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳剤である他の薬剤と組合せた、請求項1に記載の化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 活性成分として請求項1に記載の化合物と適切な薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 肺高血圧症、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍、眼疾患、角膜創、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、腎線維症、肺線維症および肝線維症、B型肝炎、C型肝炎、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維化症、腸間膜線維化症、子宮内膜症、ケロイド、癌腫、骨機能異常、炎症性疾患、瘢痕化および皮膚の光による老化から選択される、ALK−5受容体またはALK−4受容体が介在する疾患を処置するための薬剤を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 疾患が肺高血圧症である、請求項5に記載の使用。
- 疾患が肺線維症または肝線維症である、請求項5に記載の使用。
- 疾患が骨粗鬆症である、請求項5に記載の使用。
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GB1219606A (en) | 1968-07-15 | 1971-01-20 | Rech S Et D Applic Scient Soge | Quinuclidinol derivatives and preparation thereof |
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PT100441A (pt) | 1991-05-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beecham Corp | Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso |
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US5552438A (en) | 1992-04-02 | 1996-09-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
WO1993019750A1 (en) | 1992-04-02 | 1993-10-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases |
GB9301000D0 (en) | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US6596260B1 (en) | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
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EP0865302B1 (de) | 1995-12-07 | 2000-05-31 | Jago Pharma Ag | Inhalator zur mehrfachen dosisweisen abgabe eines pharmakologischen trockenpulvers |
RU2195965C2 (ru) | 1996-02-21 | 2003-01-10 | Шеринг Корпорейшн | Устройство для ингаляции порошка |
GB9622386D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
AU9281298A (en) | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Benzodioxole derivatives |
GB9723566D0 (en) | 1997-11-08 | 1998-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
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YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
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US6362371B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-03-26 | Advanced Medicine, Inc. | β2- adrenergic receptor agonists |
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US6683115B2 (en) | 1999-06-02 | 2004-01-27 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
GB9913932D0 (en) | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
US6322771B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
JP5038568B2 (ja) | 1999-08-21 | 2012-10-03 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 協力剤の組合せ物 |
CO5180581A1 (es) | 1999-09-30 | 2002-07-30 | Pfizer Prod Inc | Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia |
GB9924361D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
GB9924363D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Central Res | Purine derivatives |
OA11558A (en) | 1999-12-08 | 2004-06-03 | Advanced Medicine Inc | Beta 2-adrenergic receptor agonists. |
GB0003960D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
BR0110331A (pt) | 2000-04-27 | 2003-01-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substâncias que mimetizam beta que têm uma atividade de longa duração, processos para prepará-las e o uso das mesmas como medicamentos |
TWI227240B (en) | 2000-06-06 | 2005-02-01 | Pfizer | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
KR100751981B1 (ko) | 2000-06-27 | 2007-08-28 | 라보라토리오스 살바트, 에스.에이. | 아릴알킬아민으로부터 유도된 카바메이트 |
GB0015727D0 (en) | 2000-06-27 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10038639A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-21 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
EP1305329B2 (en) | 2000-08-05 | 2015-03-18 | Glaxo Group Limited | 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent |
GB0022695D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Pfizer Ltd | Purine Derivatives |
GB0028383D0 (en) | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2441896A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Almirall Prodesfarma Ag | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |
CN1250545C (zh) | 2000-12-28 | 2006-04-12 | 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 | 新的奎宁环衍生物类及含有这类衍生物的药物组合物 |
GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ATE365720T1 (de) | 2001-03-08 | 2007-07-15 | Glaxo Group Ltd | Agonisten von beta-adrenorezeptoren |
EP1241176A1 (en) | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Purine derivatives for the treatment of ischemia |
ATE381537T1 (de) | 2001-03-22 | 2008-01-15 | Glaxo Group Ltd | Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten |
BR0209271A (pt) | 2001-04-30 | 2004-06-15 | Glaxo Group Ltd | Composto, uso de um composto composição farmacêutica, formulação em aerossol farmacêutica, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para a preparação de um composto |
US20040171576A1 (en) | 2001-05-25 | 2004-09-02 | Michael Yeadon | Adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |
US20040248867A1 (en) | 2001-06-12 | 2004-12-09 | Keith Biggadike | Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives |
EP1578910A4 (en) | 2001-06-21 | 2008-06-04 | Verenium Corp | NITRILASES |
SI1425001T1 (sl) | 2001-09-14 | 2009-04-30 | Glaxo Group Ltd Glaxo Welcome | Fenetanolaminski derivati za zdravljenje respiratornih bolezni |
EP1432706A2 (en) * | 2001-09-26 | 2004-06-30 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 3-pyridyl or 4-isoquinolinyl thiazoles as c17,20 lyase inhibitors |
CZ2004501A3 (cs) | 2001-10-17 | 2004-09-15 | Ucb, S.A. | Chinuklidinové deriváty, způsoby jejich přípravy a jejich použití jako M2 a/nebo M3 inhibitoru muskarinového receptoru |
AR037517A1 (es) | 2001-11-05 | 2004-11-17 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria |
AU2002359365B2 (en) | 2001-11-09 | 2008-07-10 | Gilead Sciences, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
US6653323B2 (en) | 2001-11-13 | 2003-11-25 | Theravance, Inc. | Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists |
TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
IL162596A0 (en) | 2001-12-20 | 2005-11-20 | S A L V A T Lab Sa | 1-Alkyl-1-azoniabicyclo Ä2.2.2Ü octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor ntagonists |
GB0204719D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
ES2298508T3 (es) | 2002-03-26 | 2008-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos. |
CA2477764A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
WO2003086408A1 (en) | 2002-04-10 | 2003-10-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of a2a adenosine receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases |
ES2206021B1 (es) | 2002-04-16 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de pirrolidinio. |
EP1497261B1 (en) | 2002-04-25 | 2007-12-19 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives |
US6747043B2 (en) | 2002-05-28 | 2004-06-08 | Theravance, Inc. | Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists |
ES2201907B1 (es) | 2002-05-29 | 2005-06-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos. |
DE10224888A1 (de) | 2002-06-05 | 2003-12-24 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinderivate |
US7074806B2 (en) | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
DE10225574A1 (de) | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Merck Patent Gmbh | Aryloxime |
DE10227269A1 (de) | 2002-06-19 | 2004-01-08 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
EP1517895B1 (en) | 2002-06-25 | 2007-03-14 | Merck Frosst Canada Ltd. | 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors |
ES2204295B1 (es) | 2002-07-02 | 2005-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
EP1519922A1 (en) | 2002-07-02 | 2005-04-06 | Merck Frosst Canada & Co. | Di-aryl-substituted ethane pyridone pde4 inhibitors |
PT1521733E (pt) | 2002-07-08 | 2014-10-29 | Pfizer Prod Inc | Moduladores do recetor de glucocorticoides |
GB0217225D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
JP2005539000A (ja) * | 2002-07-31 | 2005-12-22 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Alk5阻害剤としての2−フェニルピリジン−4−イル誘導体 |
GB0217786D0 (en) * | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
AR040962A1 (es) | 2002-08-09 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
JP4555684B2 (ja) | 2002-08-10 | 2010-10-06 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Pde4阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン |
AU2003255376A1 (en) | 2002-08-10 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors |
CA2494643A1 (en) | 2002-08-10 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Piperidine-n-oxide-derivatives |
CA2494650A1 (en) | 2002-08-10 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors |
CA2495597A1 (en) | 2002-08-17 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Novel phenanthridines |
WO2004018465A2 (en) | 2002-08-17 | 2004-03-04 | Altana Pharma Ag | Benzonaphthyridines with pde 3/4 inhibiting activity |
EP1534675B1 (en) | 2002-08-23 | 2009-02-25 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists |
WO2004019945A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors |
WO2004019944A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Altana Pharma Ag | 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors |
GB0220730D0 (en) | 2002-09-06 | 2002-10-16 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
JP2006096662A (ja) | 2002-09-18 | 2006-04-13 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規6−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
JP2004107299A (ja) | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Japan Energy Corp | 新規1−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤 |
DE10246374A1 (de) | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP1440966A1 (en) | 2003-01-10 | 2004-07-28 | Pfizer Limited | Indole derivatives useful for the treatment of diseases |
JP4490911B2 (ja) | 2002-10-11 | 2010-06-30 | ファイザー・インク | β−2アゴニストとしてのインドール誘導体 |
AU2003298094A1 (en) | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Glaxo Group Limited | Medicinal arylethanolamine compounds |
BR0314721A (pt) | 2002-10-23 | 2005-08-02 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd | Compostos tricìclicos úteis para tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo-os |
GB0225030D0 (en) | 2002-10-28 | 2002-12-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
ATE390407T1 (de) | 2002-10-28 | 2008-04-15 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamin-derivate zur behandlung von atemwegserkrankungen |
GB0225535D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0225540D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
DE10253282A1 (de) | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
DE10253426B4 (de) | 2002-11-15 | 2005-09-22 | Elbion Ag | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
DE10253220A1 (de) | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
NZ541232A (en) | 2003-01-09 | 2008-02-29 | Astellas Pharma Inc | Pyrrolopyridazine derivatives |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
EP1460064A1 (en) | 2003-03-14 | 2004-09-22 | Pfizer Limited | Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists |
JP4767842B2 (ja) | 2003-04-01 | 2011-09-07 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物 |
PT1613315E (pt) | 2003-04-04 | 2009-04-22 | Novartis Ag | Derivados da quinolina-2-ona para o tratamento de doenças das vias aéreas respiratórias |
AR044134A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-08-24 | Novartis Ag | Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas. |
US7268147B2 (en) | 2003-05-15 | 2007-09-11 | Pfizer Inc | Compounds useful for the treatment of diseases |
EP1477167A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-11-17 | Pfizer Limited | [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivatives as beta2 agonists |
TWI328009B (en) | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
ATE435862T1 (de) | 2003-05-28 | 2009-07-15 | Theravance Inc | Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten |
CA2527334A1 (en) | 2003-06-04 | 2004-12-16 | Pfizer Inc. | 2-amino-pyridine derivatives as beta-2 adrenoreceptor agonists |
GB0312832D0 (en) | 2003-06-04 | 2003-07-09 | Pfizer Ltd | 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases |
US7439260B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-10-21 | Merck Forsst Canada & Co. | 7-(1,3-thiazol-2-YL)thio-coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors |
WO2004111044A1 (en) | 2003-06-17 | 2004-12-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders:process for their preparation |
ITMI20031451A1 (it) | 2003-07-16 | 2005-01-17 | Zambon Spa | Derivati diidro-ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
EP1658270A1 (en) | 2003-07-31 | 2006-05-24 | ALTANA Pharma AG | Novel 6-phenylphenantridines |
CA2533636A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel 6-phenylphenanthridines |
US20050059567A1 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | The Procter & Gamble Company | Methods of formulating enzyme cocktails, enzyme cocktails for the removal of egg-based and grass-based stains and/or soils, compositions and products comprising same |
GB0322726D0 (en) | 2003-09-27 | 2003-10-29 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0322722D0 (en) | 2003-09-27 | 2003-10-29 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2005033121A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Synthesis of 2-aralkyloxyadenosines, 2-alkoxyadenosines, and their analogs |
GB0323701D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Formulations |
GB2407042B (en) | 2003-10-17 | 2007-10-24 | Vectura Ltd | Inhaler |
GB0324654D0 (en) | 2003-10-22 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0324886D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0329182D0 (en) | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US20050150818A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Bhan Opinder K. | Systems, methods, and catalysts for producing a crude product |
JP2005187357A (ja) | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Nippon Suisan Kaisha Ltd | 選択的なβ2受容体アゴニスト活性を有するベンゾチアゾロン誘導体の製造方法 |
DE102004001413A1 (de) | 2004-01-09 | 2005-08-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
PL1708992T3 (pl) | 2004-01-22 | 2007-12-31 | Pfizer | Pochodne sulfonamidów do leczenia chorób |
PL1708991T3 (pl) | 2004-01-22 | 2008-02-29 | Pfizer | Pochodne sulfonoamidu do leczenia chorób |
DE102004003428A1 (de) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel |
GB0402797D0 (en) | 2004-02-09 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005080375A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Theravance, Inc. | Crystalline form of a biphenyl compound |
JP4916317B2 (ja) | 2004-02-14 | 2012-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規持続作用性β−2−アゴニスト及び薬剤としてのその使用 |
US20070185149A1 (en) | 2004-03-10 | 2007-08-09 | Altana Pharma Ag | Novel amido-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibtors |
EP1725533A1 (en) | 2004-03-10 | 2006-11-29 | Altana Pharma AG | Novel thio containing hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors |
EP1574501A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-09-14 | Pfizer Limited | Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
WO2005087749A1 (ja) | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 2−アミノキナゾリン誘導体 |
EP1577292A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Pfizer Limited | Phenylaminoethanol derivatives as beta2 receptor agonists |
WO2005090345A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Altana Pharma Ag | Novel n- (alkoxyalkyl) carbamoyl - substituted 6-phenyl-benzonaphthyridine derivatives and their use as pde3/4 inhibitors |
US7244728B2 (en) | 2004-03-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long acting betamimetics for the treatment of respiratory diseases |
EP1727789A2 (en) | 2004-03-17 | 2006-12-06 | Pfizer Limited | Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists |
WO2005092860A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Pfizer Limited | Compounds for the treatment of diseases |
ATE432278T1 (de) | 2004-03-23 | 2009-06-15 | Pfizer | Verbindungen zur behandlung von krankheiten |
US20050215542A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Pfizer Inc | Compounds for the treatment of diseases |
EP1730103B1 (en) | 2004-03-23 | 2010-05-26 | Pfizer Limited | Formamide derivatives useful as adrenoceptor |
KR20070000508A (ko) | 2004-04-02 | 2007-01-02 | 글락소 그룹 리미티드 | 화학적 방법 및 결정형 |
ATE485824T1 (de) * | 2004-04-13 | 2010-11-15 | Icagen Inc | Polycyclische pyrimidine als kaliumionenkanal- modulatoren |
DE102004019539A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
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