JP4767842B2 - β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物 - Google Patents
β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物 Download PDFInfo
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Description
(発明の分野)
本発明は、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規ジアリールメチル化合物および関連化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物、そのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに肺障害を処置するためにそのような化合物を使用する方法に関する。
肺障害(例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD))は、通例、気管支拡張薬で治療される。広く使用されている気管支拡張薬の1種は、β2アドレナリン作用性レセプター(アドレノセプター)アゴニスト(例えば、アルブテロール、フォルモテロールおよびサルメテロール)からなる。これらの化合物は、一般に、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト(抗コリン作用性化合物(例えば、イプラトロピウムおよびチオトロピウム))からなる。これらの化合物はまた、典型的には、吸入により投与される。
本発明は、肺障害を処置するのに有用な新規ジアリールメチル化合物および関連化合物を提供する。他の特性のうち、本発明の化合物は、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有することが見出されている。
Ar1は、フェニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜5C)ヘテロアリールまたは(3〜5C)ヘテロシクリルを表し、ここで該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含み;
aは、0または1〜3の整数であり;
各R1は、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−SR1b、−S(O)R1c、−S(O)2R1d、−NR1eR1fおよび−C(O)OR1gから独立して選択されるか;または2つの隣接するR1基は、一緒になって、(3〜6C)アルキレン、(2〜4C)アルキレン−O−もしくは−O−(1〜4C)アルキレン−O−を形成し;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
Ar2は、フェニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜5C)ヘテロアリールまたは(3〜5C)ヘテロシクリルを表し;ここで該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含み;
bは、0または1〜3の整数であり;
各R2は、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−SR2b、−S(O)R2c、−S(O)2R2d、−NR2eR2fおよび−C(O)OR2gから独立して選択されるか;または2つの隣接するR2基は、一緒になって、(3〜6C)アルキレン、(2〜4C)アルキレン−O−もしくは−O−(1〜4C)アルキレン−O−を形成し;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
Eは、−CN、−OH、−C(O)NWaWbまたは−C(O)OWcであり;
WaおよびWbは、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、WaおよびWbは、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、モルホリン−4−イル基もしくはチオモルホリン−4−イル基を形成するか;またはWaおよび1つのR1は結合して共有結合を形成し;
Wcは、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
cは、0または1〜4の整数であり;
各R3は、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−SR3b、−S(O)R3c、−S(O)2R3dおよび−NR3eR3fならびに−C(O)OR3gから独立して選択されるか;または2つのR3基は結合して、(1〜3C)アルキレン、(2〜3C)アルケニレンもしくはオキシラン−2,3−ジイルを形成し;
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
zは、1または2であり;
R4は、以下の式:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
の二価の基であり、
ここで
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され;
A1およびA2は各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−N(Qk)からなる群より選択され;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
A3およびA4は各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、R4が結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、4〜16の範囲であり;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表し;
R6は、−NR6aCR6b(O)もしくは−CR6cR6dOR6eであり、そしてR7は、水素であるか;またはR6およびR7は、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR 7o −C(O)−NR7p −を形成し;
R6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;そして
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
ここで、R1、R1a〜g、R2、R2a〜g、R3、R3a〜g、Wa〜c中の各アルキル基、アルケニル基、アルキレン基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、1〜5個のフルオロ置換基で置換されている。
R4、R6およびR7は、本明細書中で定義される通りである(任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む)。
R4は、本明細書中で定義される通りである(任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む)。
R4は、本明細書中で定義される通りである(任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む)。
R4は、本明細書中で定義される通りである(任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む)。
(a)式1の化合物またはその塩と、式2の化合物とを反応させる工程;
(b)式3の化合物またはその塩と、式4の化合物とを反応させる工程;
(c)式5の化合物と式6の化合物とを結合させる工程;
(d)R5が水素を表す式Iの化合物について、式3の化合物と式7の化合物またはその水和物とを、還元剤の存在下で反応させる工程;
(e)式1の化合物と式8の化合物またはその水和物とを、還元剤の存在下で反応させる工程;
(f)式9の化合物と式10の化合物とを反応させる工程;
(g)式11の化合物と還元剤とを反応させる工程;
(h)EがC(O)NWaWbを表す式Iの化合物について、式12の化合物と式13の化合物とを反応させる工程;あるいは
(i)式14の化合物またはその水和物と、式10の化合物とを、還元剤の存在下で反応させる工程;
次いで、任意の保護基を取り除いて、式Iの化合物を得る工程
を包含し、
ここで、式1〜14の化合物は、本明細書中で定義されるとおりである。
本発明の1つの組成物局面では、本発明は、式Iの新規ビフェニル誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、1個またはそれ以上のキラル中心を含み、従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物;純粋立体異性体(すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー);立体異性体に富んだ混合物などを含む。本明細書中で特定の立体異性体が示されるか命名されているとき、特に明記しない限り、当業者は、本発明の組成物中にて少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解するが、但し、この組成物の全体としての有用性は、このような他の異性体の存在によってなくなるものではない。
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施形態をさらに規定し説明することを目的とし、他の実施形態の除外および本発明の範囲の限定を意図しない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外することを意図されない。
ここで、この化合物の残りの部分は、式Iで示されるとおりである。
ここで、R1、R2、R3、Wa、Wb、a、bおよびcは、本明細書中で定義されるとおりである。
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
ここで、R4a、A1、R4b、Q、R4c、A2、R4d、d、e、f、g、hおよびiは、本明細書中で定義したとおりである。本発明の化合物では、要素R4a、A1、R4b、Q、R4c、A2およびR4dの各々の値は、R4が結合する2個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子数が4〜16の範囲(具体的には、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または16;8、9、10、11、12、13または14を含めて;例えば、8、9、10または11;または9または10)であるように、選択される。R4の各変数に対して選択するとき、これらの値は、化学的に安定な基が形成されるように選択されるべきであることは、当業者に明らかである。
−(R4a)d−(A2)h−(R4d)i−
ここで、R4aは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である;A2は、(6〜10C)アリーレン(例えば、フェン−1,4−イレンまたはフェン−1,3−イレン)または(2〜9C)ヘテロアリーレン(例えば、チエン−2,5−イレンまたはチエン−2,4−イレン)である;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である。この実施形態におけるR4に対する特定の値の例には、−(CH2)−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)2−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)2−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)2−(フェニル−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)3−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)3−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−、−(CH2)3−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−、−(CH2)4−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)4−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−および−(CH2)4−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−がある。
−(R4a)d−Q−(A2)h−(R4d)i−
ここで、Qは、−O−または−N(Qk)−である;Qkは、水素または(1〜3C)アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である;R4aは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である;A2は、(6〜10C)アリーレン(例えば、フェン−1,4−イレンまたはフェン−1,3−イレン)、または(2〜9C)ヘテロアリーレン(例えば、チエン−2,5−イレンまたはチエン−2,4−イレン)である;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレン(例えば、−(CH2)−、−(CH2)2−、−(CH2)3−)である。この実施形態におけるR4に対する特定の値の例には、−(CH2)2−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)2−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)2−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)3−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)3−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)3−O−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)2−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)2−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−;−(CH2)2−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−;−(CH2)3−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)−;−(CH2)3−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)2−および−(CH2)3−NH−(フェン−1,4−イレン)−(CH2)3−がある。
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g(A2)h−(R4d)i−
ここで、Qは、−N(Qa)C(O)−または−C(O)N(Qb)−である。この実施形態におけるR4に対する特定の値は、次式である:
−(CH2)7−;
−(CH2)8−;
−(CH2)9−;
−(CH2)10−;
−(CH2)11−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)3NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(シクロヘキサ−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2C(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(ピリド−2,6−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((S)−異性体);
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((R)−異性体);
2−[(S)−(−CH2−](ピロリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
2−[(S)−(−CH2−)(ピロリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−メチルフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(6−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジクロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−CH2−](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)N(CH2CH3)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(3−ニトロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)−;
5−[−(CH2)2NHC(O)](ピリド−2−イル)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(チエン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(3−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−(CF3O−)フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2S(O)2NH(CH2)5−;
−CH2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−5−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−6−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)S(O)2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ブロモフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)3−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)5NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2−](ピペリジン−1−イル)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH(CH3)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−フルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,5−ジフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(ピリド−2,6−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)3NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NH(ナフト−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3](ピペリジン−4−イル)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
2−[−(CH2)2](ベンゾイミダゾール−5−イル)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)4−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)5−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)(CH2)2(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
−(CH2)2C(O)NH(2,3.5,6−テトラフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)3−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(ペン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;−(CH2)3O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2CH(OH)CH2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2NHC(O)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(CH2)5−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,2−イレン)O(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)6−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フラン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(テトラヒドロフラン−2,5−イレン)(CH2)3−;および
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)C(O)(CH2)2−。
以下の亜属の式および分類は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供する目的であり、そういうものとして、それらは、特に明記しない限り、他の実施形態の排除および本発明の範囲の限定を意図しない。
Ar1は、フェニル基、(5〜6C)シクロアルキル基、(4〜5C)ヘテロアリール基または(4〜5C)ヘテロシクリル基を表し、ここで該(4〜5C)ヘテロアリール基または(4〜5C)ヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を含み;
各R1は、Ar1上の任意の置換基を表し、該各R1は、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−SR1b、−S(O)R1c、−S(O)2R1dおよび−NR1eR1fからなる群より独立して選択されるか;または2つの隣接するR1基は、一緒になって、(3〜6C)アルキレン、(2〜4C)アルキレン−O−もしくは−O−(1〜4C)アルキレン−O−を形成し;ここで各アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基は、1〜5個のフッ素原子で必要に応じて置換され;
R1a、R1b、R1c、R1d、R1eおよびR1fの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
aは、0または1〜3の整数であり;
Ar2は、フェニル基、(5〜6C)シクロアルキル基、(4〜5C)ヘテロアリール基または(4〜5C)ヘテロシクリル基を表し、ここで該(4〜5C)ヘテロアリール基または(4〜5C)ヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を含み;
各R2は、Ar2上の任意の置換基を表し、該各R2は、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−SR2b、−S(O)R2c、−S(O)2R2dおよび−NR2eR2fからなる群より独立して選択されるか;または2つの隣接するR2基は、一緒になって、(3〜6C)アルキレン、(2〜4C)アルキレン−O−もしくは−O−(1〜4C)アルキレン−O−を形成し;ここで各アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基は、1〜5個のフッ素原子で必要に応じて置換され;
R2a、R2b、R2c、R2d、R2eおよびR2fの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
bは、0または1〜3の整数であり;
Eは、CNまたはC(O)NWaWbであり;
WaおよびWbの各々は、水素および(1〜4C)アルキルから独立して選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、モルホリン−4−イル基もしくはチオモルホリン−4−イル基を形成し;
cは、0または1〜4の整数であり;
各R3は、炭素上の置換基であり、該各R3は、(1〜4C)アルキルおよびフルオロからなる群より独立して選択され、ここで各アルキル基は、1〜5個のフッ素原子で必要に応じて置換され;
zは、1または2であり、基Eを有する原子は、窒素原子を含有する環に、該窒素原子に対して2位または3位で結合しており;
R4は、以下の式:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
の二価の基であり、
ここで
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンからなる群より選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル(1〜4C)−アルキルからなる群より独立して選択される1〜5個の置換基で置換され;
A1およびA2は各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレンおよび(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基もしくはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−N(Qk)からなる群より選択され;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、QiおよびQjは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4からなる群より選択され;ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
A3およびA4は各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、R4が結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、4〜14の範囲であり;
R5は、水素または(1〜4C)アルキルを表し;
R6は、−NR6aCR6b(O)もしくは−CR6cR6dOR6eであり、そしてR7は、水素であるか、またはR6およびR7は、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7hR7i−CR7jR7k−または−CR7lR7m−CR7nR 7o −C(O)−NR7p −を形成し;
R6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;そして
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルである。
ここで、R4は、表Iに定義されるとおりである。
ここで、R4は、表IIに定義されるとおりである。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述するとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
(a)疾患または病態が起こるのを防止すること(すなわち、患者の予防的治療);
(b)疾患または病態を緩和すること(すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと);
(c)疾患または病態を抑制すること(すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること);または
(d)患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999で記述されている。
本発明の化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、または当業者に容易に入手できる他の情報を使用することにより、容易に入手できる出発物質から調製できる。本明細書中では、本発明の特定の実施形態が示され記述され得るものの、当業者は、本発明の全ての実施形態または局面が、本明細書中で記述した方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより調製できることを認識している。典型的または好ましい処理条件(例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、特に明記しない限り、他の条件もまた使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒に依存して変えられ得るものの、このような条件は、通常の最適化手順によって、当業者により容易に決定できる。
(a)式1の化合物:
ここでX1は、脱離基を表し、そしてP1およびP2は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
(b)式3の化合物:
ここでX2は、脱離基を表し、そしてP4およびP5は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
(c)式5の化合物:
ここでXQaおよびXQbは各々独立して、基Qを形成するように結合する官能基を表し、P6は、水素またはアミノ保護基を表し;そしてP7およびP8は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
(d)R5が水素を表す式Iの化合物について、式3の化合物と式7の化合物:
(e)式1の化合物と式8の化合物:
(f)式9の化合物:
ここでP13およびP14は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表し、そしてP15は、水素またはアミノ保護基を表す、工程;
(g)式11の化合物:
(h)EがC(O)NWaWbを表す式Iの化合物について、式12の化合物:
(i)式14の化合物:
次いで、任意の保護基P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12、P13、P14、P15、P16、P17、P18、またはP19を取り除いて、式Iの化合物を得る工程
を包含するプロセスによって調製され得る。
ここで、P20は、アミノ保護基(例えば、ベンジル基)を表す。そのようなベンジル基は、水素またはギ酸アンモニウムと第VIII族金属触媒(例えば、パラジウム)とを使用する還元によって容易に取り除かれる。必要に応じて、この反応は、酸(例えば、ギ酸、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸など)の存在下で行われる。
ここで、P21およびP22の一方または両方は、独立して、保護基(例えば、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジル)を表し、任意の残りの部分は、水素原子を表す。例えば、tert−ブトキシカルボニル基は、保護された化合物をトリフルオロ酢酸で処理することによって取り除かれ得る。
ここで、X3は、脱離基(例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード)、または硫酸エステル基(例えば、メシレートもしくはトシレート))を表す。この反応は、代表的には、式1の化合物と式18の化合物とを不活性な希釈液(例えば、アセトニトリル、DMFまたはその混合物)中で、約0℃〜約100℃の範囲の温度で、その反応が実質的に完結するまで行われる。
ここで、X4は、脱離基(例えば、ハロ(例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード)、または硫酸エステル基(例えば、メシレートもしくはトシレート))表す。
ここで、X5は、脱離基(これには、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)およびスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)が含まれる)を表わす;そしてXQa’は、XQa(例えば、カルボキシル基またはアミノ基NHQa)またはそれらの保護した誘導体(例えば、(1〜6C)アルコキシカルボニルアミノ基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基)を表わす。この反応は、典型的には、式3の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基XQa’が保護される。
ここで、X6は、脱離基(これには、ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)およびスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)が含まれる)を表わす;そしてXQb’は、XQb(例えば、カルボキシル基またはアミノ基NHQb)またはそれらの保護した誘導体(例えば、(1〜6C)アルコキシカルボニル基または第三級ブトキシカルボニルアミノ基)を表わす。この反応は、典型的には、式3の化合物を調製するのに使用した方法と類似の方法により行われ、続いて、任意の保護基XQb’が保護される。
ここで、X7は、脱離基(ハロ(例えば、クロロ、ブロモまたはヨード)およびスルホン酸エステル基(例えば、メシレートまたはトシレート)を含めて)を表わす。
本発明のビフェニル誘導体は、典型的には、薬学的組成物または処方の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の適当な投与経路(これには、吸入、経口、鼻内、局所(経皮を含めて)および非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されない)により、患者に投与され得る。本明細書中で述べた薬学的組成物中では、特定の投与様式に適当な本発明の化合物の任意の形状(すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など)が使用できることが分かる。
14508,St.Louis,MO 63178から市販されている。さらなる例として、通常の処方技術は、Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,20th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000);およびH.C.Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)で記述されている。
以下のようにして、吸入で投与する乾燥粉末を調製する:
成分 量
本発明の化合物 0.2mg
ラクトース 25mg
代表的な手順:本発明の化合物を微粉化し、次いで、ラクトースとプレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。粉末吸入器を使用して、このカートリッジの内容物を投与する。
以下のようにして、乾燥粉末吸入装置で使用する乾燥粉末処方を調製する:
代表的な手順:本発明の微粉化化合物とラクトースとのバルク処方比が1:200の薬学的組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入装置(これは、1用量あたり、約10μgと約100μgとの間の本発明の化合物を送達できる)に充填する。
以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の粒径を有する)としての本発明の化合物10gを溶液(これは、脱イオン水200mLに溶解したレシチン0.2gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5重量%およびレシチン0.1重量%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,2,2−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに装填する。
以下のようにして、定量吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:微粉化粒子(これは、10μm未満の粒径を有する)としての活性成分5gをコロイド溶液(これは、脱イオン水100mLに溶解したトレハロース0.5gおよびレシチン0.5gから形成した)に分散させることにより、本発明の化合物5%、レシチン0.5%およびトレハロース0.5%を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、1.5μm未満の粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧1,1,2,2−テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。
以下のようにして、噴霧吸入器で使用する薬学的組成物を調製する:
代表的な手順:本発明の化合物0.1mgを0.9%塩化ナトリウム溶液(これは、クエン酸で酸性化した)1mLに溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。この混合物を、その活性成分が溶解するまで、攪拌し超音波処理する。NaOHをゆっくりと加えることにより、この溶液のpHを3〜8の範囲の値に調節する。
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する:
成分 量
本発明の化合物 250mg
ラクトース(噴霧乾燥) 200mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
代表的な手順:これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに装填する(カプセル剤1個あたり、460mgの組成物)。
以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する:
成分 量
本発明の化合物 1.0g
フマル酸 0.5g
塩化ナトリウム 2.0g
メチルパラベン 0.15g
プロピルパラベン 0.05g
グラニュー糖 25.5g
ソルビトール(70%溶液) 12.85g
Veegum k(Vanderbilt Co.) 1.0g
香味料 0.035mL
着色料 0.5mg
蒸留水 100mLまで十分に
代表的な手順:これらの成分を混合して、懸濁液を形成する(これは、懸濁液10mLあたり、活性成分100mgを含有する)。
以下のようにして、吸入可能な処方物を調製する:
成分 量
本発明の化合物 0.2g
酢酸ナトリウム緩衝溶液(0.4M) 2.0mL
HCl(0.5N)またはNaOH(0.5N) pH4まで十分に
水(蒸留、滅菌) 20mLまで十分に
代表的な手順:この活性成分をブレンドし、0.5N HClまたは0.5N NaOHをもちいてpHを4±0.5に調整する。
本発明のビフェニル誘導体は、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有し、従って、そのような化合物は、β2アドレナリン作用性レセプターまたはムスカリン性レセプターによって媒介される病状(すなわち、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストでの処置によって改善される病状)を処置するのに有用である。このような病状としては、例えば、可逆性気道閉塞に関連する肺障害または肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(例えば、慢性的かつぜいぜいいう気管支炎およに肺気腫)、喘息、肺線維症など)が挙げられる。処置され得る他の状態としては、早産、うつ病、うっ血性心不全、皮膚疾患(例えば、炎症性皮膚疾患、アレルギー性皮膚疾患、乾癬性皮膚疾患および増殖性皮膚疾患、ペプシンの酸性を低下させることが望ましい状態(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)および筋疲労疾患)が挙げられる。
AC アデニリルシクラーゼ
Ach アセチルコリン
ATCC American Type Culture Collection
BSA ウシ血清アルブミン
cAMP 3’−5’環状アデノシン一リン酸
CHO チャイニーズハムスター卵巣
cM5 クローン化チンパンジーM5レセプター
DCM ジクロロメタン(すなわち、塩化メチレン)
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
dPBS ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水
DMEM ダルベッコ改変イーグル培地
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Emax 最大効力
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光画像化プレート読み取り装置
Gly グリシン
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンクス緩衝化塩溶液
HEK ヒト胚性腎細胞
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hM1 クローン化ヒトM1レセプター
hM2 クローン化ヒトM2レセプター
hM3 クローン化ヒトM3レセプター
hM4 クローン化ヒトM4レセプター
hM5 クローン化ヒトM5レセプター
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IBMX 3−イソブチル−1−メチルキサンチン
%Eff 効力%
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rpm 1分間あたりの回転
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
以下に記載される実施例において、HPLC分析を、示される以下の条件を使用して行った。
カラム: YMC ODSA 5μ C18 4.6×50mm
検出波長: 220nm
カラム温度: 35℃
流速: 4.0mL/分
溶媒系: A=10% メタノール、90% 水、0.1% TFA
溶媒系: B=90% メタノール、10% 水、0.1% TFA
注入量: 5μL
実行時間: 5分間
グラジエント: A中0〜100%のB
(HPLC 方法B)
カラム: Inertsil OCD−2 C18
検出波長: 254nm
カラム温度: 35℃
流速: 1.0mL/分
溶媒系: A=5% メタノール、95% 水、0.1% TFA
溶媒系: B=95% メタノール、5% 水、0.1% TFA
注入量: 5μL
実行時間: 15分間
グラジエント: A中0〜100%のB。
Prep Workstationシステムを使用して実行した。移動相は、A:水+0.05% v/v TFA;およびB:アセトニトリル+0.05% v/v TFAであった。アレイ(代表的には約3から50mgの回収サンプルサイズ)については、以下の条件を使用した:20mL/分流速;15分間グラジエントおよび5ミクロン粒子を用いる20mm×50mm Prism RPカラム(Thermo Hypersil−Keystone,Bellefonte,PA)。大スケール精製(代表的には100mgより多い粗製サンプル)については、以下の条件を使用した:60mL/分流速;30分グラジエントおよび10ミクロン粒子を用いる41.4mm×250mm Microsorb BDSカラム(Varian,Palo Alto,CA)。
2,2−ジフェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド
(a)トルエン−4−スルホン酸(S)−1−ベンジルピロリジン−3−イルエステル
250mlのtert−ブチルメチルエーテル中の(S)−1−ベンジル−3−ピロリジノール(44.3g、0.25mol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(33.7g,0.3mol)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、0℃でp−トルエンスルホニルクロライド(52.4g、0.275mol)を分割して20分間にわたって加えた。この反応混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで、アイスバスを取り外し、混合物を大気温度で一晩攪拌した(20±5時間)。次いで、酢酸エチル(100mL)を加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)を加えた。得られる混合物を1時間大気温度で攪拌した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL);飽和塩化アンモニウム水溶液(250mL);飽和塩化ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム(80g)で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過して除き、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空中で溶媒を除去して、表題の中間体78.2g(94%収率;95%純度(HPLC方法Aによる))を得た。
無水THF(120mL)中のジフェニルアセトニトリル(12.18g、61.8mmol)の0℃の攪拌溶液に、tert−ブトキシドカリウム(10.60g,94.6mmol)を5分間かけて加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。次いで、1回分あたり上記工程(a)の生成物(20.48g、61.3mmol)を0℃で反応混合物に加えた。冷却バスを取り外し反応混合物を5〜10分間攪拌し、その時点で反応混合物は均質溶液になった。次いで、反応混合物を40℃で一晩加熱した(20±5時間)。反応混合物を大気温度まで冷却し、次いで水(150mL)を加えた。次いで、THFの大部分を真空下で除去し、酢酸イソプロピル(200mL)を加えた。層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL);飽和塩化ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム(50g)で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過して除き、酢酸イソプロピル(20mL)で洗浄した。溶媒を真空中で除去して、油状物質として表題の中間体23.88g(>99%収率;75%純度(HPLC方法Aによる)、主として過剰量のジフェニルアセトニトリル出発物質を含む)を得た。
上記の工程(b)の生成物を酢酸イソプロピル中に溶解し(約1g/10mL)、この溶液を等量の1N塩酸水溶液と混合した。得られる層を分離し、水層を等量の酢酸イソプロピルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を真空中で除去して、泡状固体として((S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル)ジフェニルアセトニトリル塩酸塩を得た(注記:この塩酸塩はまた、工程(b)の作業の間に調製可能であり得る)。
磁石攪拌子および窒素注入口を備えた200mLフラスコに、工程(c)からの生成物(2.51g)および80%硫酸(19.2mL;16mLの96%硫酸および3.2mLの水を用いてあらかじめ調製)を投入した。次いで、反応混合物を、24時間またはHPLCによって示されるように出発物質が消費されるまで、90℃で加熱した。反応混合物を大気温度まで冷却し、次いで氷上に注いだ(体積で約50mL)。50%水酸化ナトリウム水溶液を、pHが約12になるまで攪拌しながらアイスバス上で混合物にゆっくりと加えた。ジクロロメタン(200mL)を加え、この水溶液とともに混合し、この時点で硫酸ナトリウムが沈殿し、これを濾過して除去した。濾液を収集し、層を分離した。水層をジクロロメタン(100mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウム(5g)で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過して除き、ジクロロメタン(10mL)で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、明黄色泡状固体として粗生成物(約2.2g,86%純度(HPLCによる))を得た。
2−[(S)−1−(9−ヒドロキシノニル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
アセトニトリル(8mL)中の9−ブロモ−1−ノナノール(3.50g,15.7mmol)を、アセトニトリル(135mL)中の調製1の生成物(4.0g、14.3mmol)およびトリエチルアミン(5.98mL、42.9mmol)の攪拌溶液に40℃で加えた。反応混合物を50℃で24時間加熱し、次いで、大気温度まで冷却した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をDCM(100mL)中に溶解し、有機層を水性飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0.5%水酸化アンモニウムを含むDCM中、5〜10% MeOH)によって精製し、固体として表題の化合物(3.77g、8.93mmol、62%収率)を得た。
2−[(S)−1−(9−オキソノニル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
ジメチルスルホキシド(6.34mL、89.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(7.79mL、44.7mmol)を、ジクロロメタン(89.3mL)中の調製2の生成物(3.77g、8.93mmol)の攪拌溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで、三酸化硫黄ピリジン錯体(7.11g、44.7mmol)を加えた。この混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで水(50mL)を加えた。有機層を分離し、飽和硫酸銅(II)水溶液(3×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、固体として表題の化合物を提供した(〜100%収率)。
2−[(S)−1−(9−ベンジルアミノノニル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
メタノール(5mL)中の調製3の生成物(420mg、1mmol)およびベンジルアミン(328μL、3mmol)を大気温度で12時間攪拌し、次いで、メタノール(5mL)中の水素化シアノホウ素ナトリウム(94mg、1.5mmol)を加えた。この混合物を24時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(15mL)中に溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(8mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩(340mg、46%収率)として表題の化合物を得た。
8−ベンジルオキシ−5−(2−ブロモアセチル)−1H−キノリン−2−オン
(a)8−アセトキシ−1H−キノリン−2−オン
8−ヒドロキシキノリン−N−オキサイド(160.0g、1.0mol)(Aldrich,Milwaukee,WIから市販されている)および無水酢酸(800mL、8.4mol)を100℃で3時間加熱し、次いで氷中で冷却した。生成物をブフナー漏斗上で収集し、無水酢酸で洗浄し(2×100mL)、そして減圧下で乾燥して固体として8−アセトキシ−1H−キノリン−2−オン(144g)を得た。
1,2−ジクロロエタン(280mL)中の塩化アンモニウム(85.7g、640mmol)のスラリーを氷中で冷却し、工程(a)からの生成物(56.8g、280mmol)を加えた。この混合物を室温まで温め、次いで85℃に加熱した。30分後、塩化アセチル(1.5mL、21mmol)を加え、混合物をさらに60分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、よく攪拌しながら0℃で1N硫酸(3L)に加えた。2時間の攪拌後、固体をブフナー漏斗上で収集し、水で洗浄し(3×250mL)、そして減圧下で乾燥させた。数回のバッチから単離された粗生成物を合わせて(135g)、ジクロロメタン(4L)を用いて6時間すりつぶした。得られる固体をブフナー漏斗上で収集し、減圧下で乾燥して表題の化合物(121g)を得た。
工程(b)からの生成物(37.7g、186mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)および炭酸カリウム(34.5g、250mmol)、続いて臭化ベンジル(31.8g、186mmol)を加えた。混合物を室温で2.25時間攪拌し、次いで0℃で飽和塩化ナトリウム(3.5L)に注ぎ、1時間攪拌した。生成物を収集し、ブフナー漏斗上で1時間乾燥し、そして得られる固体をジクロロメタン(2L)に溶解し、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液をセライトのパッドを通して濾過し、次いでこれをジクロロメタン(5×200mL)で洗浄した。次いで、合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮し、得られる固体をエーテル(500mL)で2時間すりつぶした。生成物をブフナー漏斗上で収集し、エーテルで洗浄し(2×250mL)、そして減圧下で乾燥して粉末として表題の化合物(44g)を得た。
工程(c)からの生成物(20.0g、68.2mmol)をジクロロメタン(200mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(10.4mL、82.0mmol)をシリンジを介して加え、混合物を室温まで温めて、高粘度懸濁物を得た。この懸濁物を45℃で加熱し(オイルバス)、ジクロロメタン(100mL)中の臭素の溶液(11.5g、72.0mmol)を40分間かけて加えた。この混合物をさらに15分間45℃に保ち、次いで室温まで冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで水性10%炭酸ナトリウム(200mL)とともに1時間すりつぶした。この固体をブフナー漏斗上で収集し、水で洗浄し(4×100mL)、そして減圧下で乾燥させた。2回の実行の生成物を精製のために合わせた。粗生成物(52g)を、クロロホルム(500mL)中の50%メタノールとともに1時間すりつぶした。生成物をブフナー漏斗上で収集し、クロロホルム中の50%メタノール(2×50mL)およびメタノール(2×50mL)で洗浄した。この固体を減圧下で乾燥し、粉末として表題の化合物(34.1g)を得た。
2−[(S)−1−(9−{ベンジル−[2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−オキソエチル]−アミノ}ノニル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の調製4の生成物(256mg、0.5mmol)および炭酸カリウム(207mg、1.5mmol)に、調製5の生成物(372mg、1.0mmol)を加えた。この反応混合物を24時間45℃で加熱し、次いで、綿栓を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を産生し、これをさらなる精製なしで使用した。
2−[(S)−1−(9−{ベンジル−[2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}ノニル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
エタノール(2.5mL)中の調製6の生成物(401mg、0.5mmol)の攪拌溶液に、ホウ化水素ナトリウム(57mg、1.5mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)を加えた。この反応混合物を室温で6時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル(10mL)を粗残渣に加え、有機層を10%炭酸カリウム溶液(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH:DCM)によって精製し、表題の化合物(202mg、0.25mmol、2工程にわたり50%)を得た。
2−((S)−1−{9−[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]−ノニル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
パラジウム(40mg、活性炭担持10重量%(無水ベース))を、酢酸(2.5mL)中の調製7の生成物(202mg、0.25mmol)の攪拌溶液に加え、得られる混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩(20mg)として表題の化合物を得た。HPLC(10〜70)Rt=2.84。
N,N−(ジ−tert−ブトキシカルボニル)−9−ブロモノニルアミン
N,N−ジメチルホルムアミド(0.28mL)中のジ−tert−ブトキシカルボニルアミン(3.15g、14.5mmol)の溶液を約10分間、0℃まで冷却した。ミネラルオイル中60%水素化ナトリウム(0.58g、14.5mmol)を加え、この反応混合物を0℃で10分間攪拌した。反応混合物をアイスバスから取り出し、約30分間、室温まで温めた。次いで、反応混合物を0℃まで再度冷却し、ジメチルホルムアミド(100mL)中の1,9−ジブロモノナン(2.46mL、12.1mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。24時間後、MS分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を産生し、これをヘキサン中の5%酢酸エチルを使用する、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得た。MS m/z:C19H36N1O4Brについての[M+H+]計算値423.18;実測値423。
2−[(S)−1−(9−ジ−tert−ブトキシカルボニルアミノノニル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
アセトニトリルおよびN,N−ジメチルホルムアミドの1:1混合物(50mL)を調製1の生成物(10.1mmol)および調製8の生成物(5.1g、12.2mmol)およびトリエチルアミン(1.42mL、10.1mmol)に加える。反応混合物を、大気温度で24時間攪拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄する。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を提供する。
2−[(S)−1−(9−アミノノニル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
トリフルオロ酢酸(11mL)を、ジクロロメタン(56mL)中の調製9の生成物(11.3mol)の溶液に加える。2時間後、反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈する。次いで、水酸化ナトリウム(1N)を、混合物のpHが14に達するまで加える。次いで、有機相を収集し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄する。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題の化合物を提供する。
8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−(tert−ブトキシジメチルシラニルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン
(a)8−ベンジルオキシ−5−((R)−2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)−1H−キノリン−2−オン
(R)−(+)−α,α−ジフェニルプロリノール(30.0g,117mmol)およびトリメチルボロキシン(11.1mL、78mmol)をトルエン(300mL)中で合わせて、室温で30分間攪拌した。混合物を150℃のオイルバス中に配置し、液体を蒸留して除いた。トルエンを20mLアリコートで加え、蒸留を4時間継続した。総量300mLのトルエンを加えた。次いで、混合物を室温まで冷却した。500μLのアリコートを乾燥状態までエバポレートし、秤量して(246mg)触媒の濃度が1.8Mであったことを測定した。
工程(b)の生成物(70.2g、189mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(260mL)を加え、この混合物をアイスバス中で窒素下で冷却した。2,6−ルチジン(40.3g、376mmol)を5分間にわたって加え、次いでtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸(99.8g、378mmol)を、温度を20℃より下に維持しながらゆっくりと加えた。この混合物を45分間、室温まで温めた。メタノール(45mL)を、10分間かけてこの混合物に滴下して加え、この混合物を、酢酸エチル/シクロヘキサン(1:1、500mL)と水/ブライン(1:1、500mL)の間に分配した。有機物をさらに2回、水/ブライン(1:1、各500mL)で洗浄した。合わせた有機物を減圧下でエバポレートして、明黄色油状物質を得た。2つの別々のシクロヘキサンの分量(400mL)を油状物質に加え、蒸留を、高粘度の白色スラリーが形成されるまで継続した。シクロヘキサン(300mL)をこのスラリーに加え、得られる白色結晶を濾過し、シクロヘキサン(300mL)で洗浄し、そして減圧下で乾燥して表題の化合物(75.4g、151mmol、80%収率、98.6%ee)を得た。
2−((S)−1−{9−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]ノニル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製11の生成物(3.9g、8.17mmol)を、THF(20mL)中の調製10の生成物(11.4mmol)の溶液に加え、続いて、炭酸水素ナトリウム(2.0g、24.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.8g、12.2mmol)を加える。反応混合物を80℃まで、72時間加熱する。次いで、反応混合物を冷却し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄する。次いで、有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を提供する。
2−((S)−1−{9−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]ノニル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
トリエチルアミンフッ化水素(376μL、2.3mmol)を、THF(8mL)中の調製12の生成物(1.5mmol)の溶液に加え、この反応混合物を大気温度で攪拌する。5時間後、反応混合物を、1N NaOHで、pHが14になるまでクエンチし、次いで酢酸エチル(20mL)で希釈し、そして1N NaOH(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄する。次いで、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して表題の化合物を産生する。
2−((S)−1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−エチルアミノ]ノニル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製13の生成物(1.5mmol)の溶液に窒素を流し、炭素担持パラジウム(10%、110mg)を加える。反応混合物をバルーン圧の水素下で攪拌する。9時間後、反応混合物を濾過し、そして濃縮する。残渣をHPLCによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピオン酸メチルエステル
メチル3−ブロモプロピオン酸(553μL、5.07mmol)を、アセトニトリル(34mL)中の調製1の生成物(3.38mmol)およびDIPEA(1.76mL、10.1mmol)の攪拌溶液に50℃で加え、この反応混合物を50℃で一晩加熱する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(30mL)中に溶解する。得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得る。
3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピオン酸
50% THF/H2O(24mL)中の調製14の生成物(2.37mmol)および水酸化リチウム(171mg、7.11mmol)の攪拌溶液を30℃で一晩加熱し、次いで、濃塩酸で酸性化し、そして凍結乾燥して表題の化合物を得る。
{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシアリルオキシ)エチルアミノ]ペンチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル
調製11の生成物(600mg、1.23mmol)およびN−tert−ブトキシカルボニル−1,5−ジアミノペンタン(622mg、3.07mmol)をジメチルスルホキシド(1.23mL)中に溶解し、6時間105℃に加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製し、表題の化合物を得た(〜100%収率)。
5−[(R)−2−(5−アミノペンチルアミノ)−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン
トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(25%、12mL)中の調製16の生成物(800mg、1.31mmol)の溶液を大気温度で1時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をジクロロメタン(15mL)中に溶解し、1N水酸化ナトリウム(8mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を得た(509mg、2工程にわたり81%収率)。
N−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]ペンチル}−3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]−プロピオンアミド
調製15の生成物(1.13mmol)およびHATU(430mg、1.13mmol)に、DMF(1.8mL)中の調製17の生成物(458mg、0.90mmol)を加え、続いてDIPEA(204μL、1.17mmol)を加える。反応混合物を50℃で12時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をジクロロメタン(10mL)中に溶解する。得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得る。
N−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−ペンチル}−3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピオンアミド
ジクロロメタン(2.8mL)中の調製18の生成物(0.28mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(91μL、0.56mmol)を加える。この反応混合物を10時間攪拌し、次いでジクロロメタン(10mL)で希釈する。次いで、得られる溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、次いで、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を得る。
3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]−N−{5−[(R)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキシキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチル}プロピオンアミド
エタノール(2.8mL)中の調製19の生成物(0.28mmol)の攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持10重量%(無水ベース))(81mg)を加え、反応混合物を水素の雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取HPLCによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エタナール
(a)2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エタノール
THF(20mL)中のベンジルクロロホルメート(19g、111.1mmol)を、THF(100mL)中の2−(メチルアミノ)エタノール(10g、133.3mmol)および水性炭酸ナトリウム(100mL)の攪拌溶液に、0℃で15分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を、0℃で12時間攪拌し、次いでEtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層を水性カルボン酸ナトリウム(200mL)で洗浄し、乾燥させ(カルボン酸カリウム)、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物(22.5g、97%収率)を得た。
(b)2−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)エタナール
DMSO(71mL、1mol)およびDIPEA(87.1mL、0.5mol)を、ジクロロメタン(200mL)中の工程(a)の生成物(20.9g、0.1mol)の攪拌溶液に−10℃で加えた。この反応混合物を−10℃で15分間攪拌し、次いで、三酸化硫黄ピリジン錯体(79.6g、0.5mol)を加え、得られる混合物を1時間攪拌した。反応混合物を、1M塩酸(200mL)の添加によってクエンチした。有機層を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(カルボン酸カリウム)、そして減圧下で溶媒を除去して表題の化合物(20.7g、〜100%収率)を得た。
2−[(S)−1−(2−メチルアミノエチル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
メタノール(200mL)中の調製20の生成物(20.7g、100mmol)および調製1の生成物(84.7mmol)の攪拌溶液に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(21.2g、100mmol)を加える。反応混合物を12時間大気温度で攪拌し、次いで、それを2M塩酸でクエンチし、溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢酸エチル(200mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(50〜90% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、2−[(S)−1−(2−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノエチル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミドを得る。この物質をメタノール(100mL)中に溶解し、パラジウム(活性炭担持10重量%(無水ベース)(5g)を加える。この反応混合物を水素下で(30psi)12時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、そして溶媒をエバポレートして表題の化合物を得る。
6−ブロモヘキサン酸{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−メチルアミド
6−ブロモヘキサノイルクロライド(3.23mL、21.1mmol)を、ジクロロエタン(170mL)中の調製21の生成物(17.6mmol)およびDIPEA(6.13mL、35.2mmol)の攪拌溶液に加える。反応混合物を1時間攪拌し、次いでそれをEtOAc(250mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、次いで乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を得る。
8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−(N−ベンジルアミノ)−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン
DMSO(1.7mL)中の調製11の生成物(1.00g、2.05mmol)およびベンズアミン(493μL、4.51mmol)の攪拌溶液を105℃で4時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、次いで、EtOAc(10mL)で希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)および1N水酸化ナトリウム(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、表題の化合物(700mg、67%)を得た。MS m/z:C31H38N2O3Siについての[M+H+]計算値515.27;実測値515.5。
6−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オン−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]アミノ}ヘキサン酸{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−ピロリジン−1−イル]エチル}メチルアミド
アセトニトリル(3.14mL)中の調製23の生成物(1.57mmol)およびDIPEA(819μL、4.7mmol)の攪拌溶液に、調製22の生成物(995mg、1.88mmol)を加える。この反応混合物を80℃で24時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(10mL)中に溶解し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして減圧下で溶媒を除去する。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得る。
6−{ベンジル−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}ヘキサン酸{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}メチルアミド
ジクロロメタン(4.7mL)中の調製25の生成物(0.47mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(116μL、0.71mmol)を加える。この反応混合物を10時間攪拌し、次いでジクロロメタン(10mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を得る。
6−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ヘキサン酸{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}メチルアミド
エタノール(4.7mL)中の調製25の生成物(0.47mmol)の攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持10重量%(無水ベース)(160mg)を加え、この反応混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取HPLCによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
N−(4−アミノメチルフェニル)−3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]−プロピオンアミド
DMF中の4−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)アニリン(756mg、3.4mmol)、調製15の生成物(4.08mmol)およびHATU(1.55g、4.08mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(770μl、4.42mmol)を加える。この反応混合物を50℃で一晩攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物をTFA/DCM(25%、30mL)中に溶解し、室温で2時間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をジクロロメタン(30mL)中に溶解し、1N水酸化ナトリウム(15mL)で洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を得る。
N−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ)エチルアミノ]メチル}フェニル)−3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−ピロリジン−1−イル]プロピオンアミド
THF(0.52mL)中の調製26の生成物(1.04mmol)、調製11の生成物(610mg、1.25mmol)、炭酸水素ナトリウム(262mg、3.12mmol)、およびヨウ化ナトリウム(203mg、1.35mmol)の溶液を、80℃で12時間加熱する。反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄する。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得る。
N−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−メチル}フェニル)−3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピオンアミド
ジクロロメタン(8mL)中の調製27の生成物(0.8mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(261μL、1.6mmol)を加える。この反応混合物を10時間攪拌し、次いでジクロロメタン(20mL)で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を産生する。
3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}フェニル)プロピオンアミド
エタノール(6.5mL)中の調製28の生成物(0.65mmol)の攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持10重量%(無水ベース)(200mg)を加え、この反応混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取HPLCによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
2−[(S)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルミノエチル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
アセトニトリル(67.6mL)中の調製1の生成物(6.76mmol)およびDIPEA(3.54mL、20.3mmol)の50℃の攪拌溶液に、2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルブロミド(1.82g、8.11mmol)を加え、この反応混合物を50℃で一晩加熱する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(60mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄する。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を産生する。
2−[(S)−1−(2−アミノエチル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製29の生成物をTFA/DCM(25%、52mL)中に溶解し、室温で2時間攪拌する。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をジクロロメタン(30mL)中に溶解し、1N水酸化ナトリウム(15mL)で洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
4−アミノメチル−N−{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−ベンズアミド
DMF(2mL)中の調製30の生成物(1mmol)、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(301mg、1.2mmol)、およびHATU(456mg、1.2mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(226μL、1.3mmol)を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄する。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をTFA/DCM(25%、10mL)中に溶解し、この混合物を室温で2時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をジクロロメタン(15mL)中に溶解し、1N水酸化ナトリウム(5mL)で洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を得る。
4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]メチル}−N−{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}ベンズアミド
THF(0.55mL)中の調製32の生成物(1.1mmol)、調製11の生成物(634mg、1.3mmol)、炭酸水素ナトリウム(277mg、3.3mmol)、およびヨウ化ナトリウム(215mg、1.43mmol)の溶液を、80℃で12時間加熱する。次いで、この反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄する。次いで、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得る。
4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−メチル}−N−{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}ベンズアミド
ジクロロメタン(3.6mL)中の調製32の生成物(0.36mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(117μL、0.72mmol)を加える。この反応混合物を10時間攪拌し、次いでジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄する。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
N−{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−−イル)エチルアミノ]メチル}ベンズアミド
エタノール(3.6mL)中の調製33の生成物(0.36mmol)の攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持10重量%(無水ベース))(275mg)を加え、この反応混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取HPLCによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を産生する。
5−[(R)−2−(5−アミノペンチルアミノ)−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン
N−tert−ブトキシカルボニル−1,5−ジアミノペンタン(1.04g、5.12mmol)を、ジメチルスルホキシド(2mL)中の調製11の生成物(1.00g、2.05mmol)の溶液に加えた。この溶液を75℃で12時間攪拌し、この時点でLCMS分析は反応が完了したことを示した。次いで、この反応混合物を、真空下で乾燥状態まで濃縮した。この残渣にジクロロメタン(2mL)を加え、次いでトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。この溶液を室温で約3時間攪拌し、この時点でMS分析は反応が完了したことを示した。この溶液をその半分の体積まで濃縮し、1N水酸化ナトリウムを、pHが14まで調整されるまで加えた。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮して油状物質として表題の化合物782mgを産生した。MS m/z:C29H43N3O3Siについての[M+H+]計算値510.8;実測値510。
2−{(S)−1−[2−(3−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]ペンチル}ウレイド)エチル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
カルボニルジイミダゾール(127mg、0.78mmol)を、ジメチルホルムアミド(4mL)中の調製30の生成物(78mmol)の溶液に加え、得られる混合物を室温で3時間攪拌する。3時間後、調製34の生成物(399mg、0.78mmol)を反応混合物に加え、この反応混合物を室温で12時間攪拌する。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(5mL)で希釈する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)で2回、次いでブライン(5mL)で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して表題の化合物を得る。
2−{(S)−1−[2−(3−{5−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ペンチル}ウレイド)エチル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
トリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.16mL、1.02mmol)を、テトラヒドロフラン(3.4mL)中の調製35の生成物(0.68mmol)の溶液に加え、この混合物を室温で約12時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル(5mL)で希釈し、この混合物を1N水酸化ナトリウム(5mL)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を得る。
2−{(S)−1−[2−(3−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−エチルアミノ]ペンチル}ウレイド)エチル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
エタノール(3mL)中の調製36の生成物(0.55mmol)の溶液を、約10分間窒素でパージする。パラジウム(活性炭担持10重量%(無水ベース))(200mg)を加え、再度、溶液に窒素を約10分間流す。フラスコを真空下でパージし、次いで窒素を3回満たし、次いで水素を満たしたバルーンをフラスコの上に配置する。反応混合物を水素下で12時間攪拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、有機濾過物を濃縮し、そしてHPLCによって精製してジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
2−{(S)−1−[3−(3−{5−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−エチルアミノ]ペンチル}ウレイド)プロピル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製34〜36および実施例7において上記に記載の方法を使用して、2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルブロミドの代わりに3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロプ−1−イルブロミドを置換して、表題の化合物をジトリフルオロ酢酸塩として調製する。
5−[(R)−2−[(3−アミノメチルシクロヘキシルメチル)アミノ]−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン
DMSO(3mL)中の調製11の生成物(1.46g、3mmol)および1,3−シクロヘキサンビス(メチルアミン)(426mg、3mmol)の攪拌溶液を、100℃で6時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、次いでこれをジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10% MeOH/DCMおよび0.5% NH4OH)によって精製し、固体として表題の化合物(775mg、50%収率)を得た。MS m/z:C32H47N3O3Siについての[M+H+]計算値550.3;実測値550.6。
N−(3−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]メチル}シクロヘキシルメチル)−3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピオンアミド
DMF(1.68mL)中の調製37の生成物(552mg、1.01mmol)、調製15の生成物(0.84mmol)、およびHATU(384mg、1.01mmol)の攪拌溶液にDIPEA(190μL、1.09mmol)を加える。この反応混合物を50℃で一晩攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄する。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得る。
N−(3−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}シクロヘキシルメチル)−3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピオンアミド
ジクロロメタン(3mL)中の調製38の生成物(0.30mmol)の攪拌溶液にトリエチルアミントリヒドロフルオリド(98μL、0.6mmol)を加える。この反応混合物を10時間攪拌し、次いでこれをジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄する。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(3−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}シクロヘキシルメチル)−プロピオンアミド
パラジウム(活性炭担持10重量%(無水ベース))(120mg)を、エタノール(3mL)中の調製39の生成物(0.30mmol)の生成物の攪拌溶液に加える。この反応混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取HPLCによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
(1R、3S)−3−アミノシクロペンタンカルボン酸{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)−ピロリジン−1−イル]エチル}アミド
DMF(5mL)中の調製物30の生成物(0.94mmol)、(1R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロペンタンカルボン酸(258mg、1.1mmol)およびHATU(428mg、1.1mmol)の攪拌溶液にDIPEA(245μl、1.09mmol)を加える。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いでトリフルオロ酢酸/DCM混合物(1mL/5mL)中に溶解し、室温で1時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、1M水酸化ナトリウム(10mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして溶媒を除去して、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を産生する。
(1R,3S)−3−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]シクロペンタンカルボン酸{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}アミド
DMSO(0.38mL)中の調製40の生成物(0.38mmol)および調製11の生成物(92mg、0.19mmol)の攪拌溶液を90℃で5時間加熱する。この溶液を冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム(5mL)で洗浄する。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を産生する。
(1R,3S)−3−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]シクロペンタンカルボン酸{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}アミド
THF(2mL)中の調製41の生成物(0.4mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(130μL、0.8mmol)を加える。反応混合物を10時間攪拌し、次いでEtOAc(10mL)で希釈する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、次いで有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
(1R,3S)−3−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]シクロペンタンカルボン酸{2−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}アミド
エタノール(3mL)中の調製42の生成物(0.40mmol)の攪拌溶液に、パラジウム(活性炭担持10重量%(無水ベース)(120mg)を加える。反応混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取HPLCによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニルアミン
ジクロロメタン(30mL)中の4−アミノメチル−2−クロロフェニルアミン(940mg、6mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボン酸(1.44g、6.6mmol)の攪拌溶液を室温で4時間攪拌し、この時点で反応が完了することがLCMSによって決定された。次いで、反応混合物を飽和水素炭酸水素ナトリウム(15mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られる橙色固体を酢酸エチルから再結晶し、白色固体として表題の中間体を得た(〜100%収率)。
N−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニル]アクリルアミド
ジエチルエーテル(35mL)および1M水酸化ナトリウム(35mL)の混合物中の調製43の生成物(1.54g、6.0mmol)の攪拌溶液に、アクリロイルクロライド(687μL、8.45mmol)を滴下して加えた。1時間後、有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去して、白色固体として表題の中間体(1.8g、96%収率)を得た。
N−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−2−クロロフェニル]−3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピオンアミド
ジクロロメタンおよびメタノール(12mL、1:1)の混合物中の調製1の生成物(3.5mmol)および調製44の生成物(1.19g、3.85mmol)の溶液を、60℃で12時間加熱する。この反応混合物を冷却させ、溶媒を減圧下で除去する。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の中間体を得る。
N−(4−アミノメチル−2−クロロフェニル)−3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピオンアミド
調製45(3.3mmol)の生成物の溶液をジクロロメタン(24mL)およびTFA(8mL)中で1時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。粗反応混合物をジクロロメタン(30mL)中で溶解し、1M水酸化ナトリウム(2×30mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去して表題の中間体を得る。
N−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]メチル}−2−クロロフェニル)−3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピオンアミド
DMSO(1.39mL)中の調製46の生成物(2.79mmol)および調製11の生成物(680mg、1.39mmol)の攪拌溶液を90℃で8時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を酢酸エチル/クロロホルム(20mL、1/1)で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去する。得られる粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の中間体を得る。
N−(4−{[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]メチル}−2−クロロフェニル)−3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピオンアミド
ジクロロメタン(12mL)中の調製47の生成物(1.23mmol)の攪拌溶液にEt3N.3HF(401μL、0.6mmol)を加える。反応混合物を10時間攪拌し、次いでジクロロメタン(10mL)で希釈する。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去して表題の中間体を得る。
3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−クロロ−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}フェニル)プロピオンアミド
エタノール(12mL)中の調製48の生成物(1.2mmol)の攪拌溶液にPd/C(290mg)を加え、この反応混合物を水素雰囲気下に配置して一晩攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取HPLCによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
2−クロロエタンスルホン酸(5−tert−ブトキシカルボニルアミノペンチル)アミド
0℃のジクロロメタン(22mL)中の5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンチルアミン(1.00g、4.94mmol)およびトリエチルアミン(689μL、4.94mmol)の攪拌溶液に、2−クロロ−1−エタンスルホニルクロライド(470μL、4.50mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得て(収率100%)、これをさらなる精製なしで次の工程において使用した。
2−{(S)−1−[2−(5−tert−ブトキシカルボニルアミノペンチルスルファモイル)エチル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタンおよびメタノール(22mL、1:1)中の調製1の生成物(3.5mmol)および調製49の生成物(1.62g、4.94mmol)の溶液を60℃で5時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄する。次いで、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得る。
2−{(S)−1−[2−(5−アミノペンチルスルファモイル)エチル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製50の生成物(2.72mmol)の溶液をジクロロメタン(21mL)およびTFA(7mL)中で1時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。粗反応混合物をジクロロメタン(30mL)中に溶解し、1M水酸化ナトリウム(2×30mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、次いで溶媒を減圧下で除去して、表題の中間体を得る。
2−[(S)−1−(2−{5[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
DMSO(0.92mL)中の調製51の生成物(1.88mmol)および調製11の生成物(460mg、0.94mmol)の攪拌溶液を90℃で8時間加熱し、次いで室温まで冷却する。この反応混合物を酢酸エチル/クロロホルム(20mL、1/1)で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去する。得られる粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の中間体を得る。
2−[(S)−1−(2−{5[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタン(5.6mL)中の調製52の生成物(0.56mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(183μL、1.12mmol)を加える。この反応混合物を10時間攪拌し、ジクロロメタン(10mL)を加える。得られる混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去して、表題の中間体を得る。
2−[(S)−1−(2−{5[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]ペンチルスルファモイル}エチル)ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
エタノール/メタノール(5.6mL、1/1)中の調製53の生成物(0.56mmol)の攪拌溶液にPd/C(131mg)を加え、この反応混合物を水素雰囲気下に配置し、一晩攪拌する。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取HPLCによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
2−((S)−1−{2−[(4−ホルミルベンゼンスルホニル)メチルアミノ]エチル}ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタン(5mL)中の調製21の生成物(1mmol)およびトリエチルアミン(167μL、1.2mmol)の攪拌溶液に、4−ホルミルベンゼンスルホニルクロライド(225mg、1.1mmol)を加える。室温で1時間後、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)で洗浄する。次いで、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去して、表題の中間体を得る。
2−((S)−1−{2−[(4−{[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]エチル}ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタンおよびメタノール(6.2mL、1/1)中の5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン(293mg、0.74mmol)および調製54の生成物の溶液を室温で1時間攪拌し、次いでトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(394mg、1.86mmol)を加える。この反応混合物を4時間攪拌し、次いで濃塩酸で酸性化し、そして溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を提供する。
2−((S)−1−{2−[(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンゼンスルホニル)メチルアミノ]エチル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
1M塩酸(5mL)およびアセトニトリル(5mL)中の調製55の生成物(0.62mmol)の攪拌溶液を60℃で8時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣を分取HPLCによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
(3−アミノメチルフェニル)メタノール塩酸塩
(a)(3−tert−ブトキシカルボニルメチルフェニル)メタノール
ボランジメチルスルファイド(2.05ml、21.6mmol)を、テトラヒドロフラン(24mL)中の3−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸(1.81g、7.20mmol)の溶液に加え、得られる混合物を3時間室温で攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、層を分離させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、黄色油状物質として表題の化合物(1.71g)を得た。
工程(a)の生成物(1.71g、7.2mmol)に、ジオキサン(9mL、36mmol)中の4M塩酸溶液を加え、得られる混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、そして濾過して白色固体として表題の化合物(1.09g)を提供した。
2−((S)−1−{2−[3−(3−ヒドロキシメチルベンジル)ウレイド]エチル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド中の調製30の生成物(2.24mmol)の0.2M溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(11mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(364mg、2.24mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、2.24mmol)の溶液に滴下して加え、得られる混合物を室温で2時間攪拌する。ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、2.24mmol)および調製56の生成物(578mg、3.4mmol)を加え、この混合物を50℃で12時間攪拌する。次いで、反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
2−((S)−1−{2−[3−(3−ホルミルベンジル)ウレイド]エチル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタン(11.1mL)中の調製57の生成物(2.23mmol)の溶液を0℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(1.17mL、6.70mmol)およびジメチルスルホキシド(0.949mL、13.4mmol)を加える。約10分後、三酸化硫黄ピリジン錯体(1.06g、6.70mmol)を加え、得られる混合物を0℃で2時間攪拌する。次いで、反応を水(15mL)でクエンチし、有機層を冷水(3×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
2−((S)−1−{2−[3−(3−{[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンジル)ウレイド]エチル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン(575mg、1.40mmol)を、ジクロロメタン(6mL)中の調製58の生成物(1.2mmol)およびジイソプロピルアミン(0.25mL、1.40mmol)の溶液に加え、得られる混合物を室温で45分間攪拌する。次いで、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(385mg、1.80mmol)を加え、この混合物を室温で12時間攪拌する。次いで、反応を10%水性塩酸(5mL)でクエンチし、層を分離させる。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を得る。
2−((S)−1−{2−[3−(3−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ベンジル)ウレイド]エチル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
トリエチルアミントリヒドロフルオリド(2.4mL、13.6mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中の調製59の生成物(1.36mmol)の溶液に加え、得られる混合物を室温で15時間攪拌する。次いで、この反応混合物を真空下で乾燥状態まで濃縮し、残渣を、0.1%TFAを含む水およびアセトニトリルの1:1混合物中で溶解し、この混合物をHPLCによって精製して、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を提供する。
2−{(S)−1−[(E)−3−(4−ニトロフェニル)アリル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製1の生成物(0.01mol)およびp−ニトロシンナムアルデヒド(1.77g、0.01mol)を50mLのジクロロメタン中で2時間攪拌する。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(6.33g、0.03mol)を加え、得られる混合物を2時間攪拌する。次いで、反応を10mLの水でクエンチし、この混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して表題の化合物を得る。
2−{(S)−1−[3−(4−アミノフェニル)プロピル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製60の生成物(5.4mmol)を100mLのエタノール中に溶解し、得られる溶液を30分間窒素でパージする。次いで、炭素担持パラジウム(2.5g;50% w/w水;10% Pd;1.1mmol Pd)を、窒素で脱気しながら加える。次いで、この混合物を、水素がもはや消費されなくなるまで(〜30分間)、水素下(50psi)に配置する。次いで、混合物を窒素でパージし、セライトを通して濾過し、そして濃縮する。残渣を酢酸エチル中に溶解し、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
2−{(S)−1−[3−(4−(4−{2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]エチル}フェニルアミノ)フェニル)プロピル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
25mL丸底フラスコに、調製61の生成物(0.8mmol);8−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−[2−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ]−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−1H−キノリン−2−オン(769mg、1.2mmol);トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(73mg、0.08mmol、20%Pd);および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(84mg,0.24mmol)を加える。この混合物を窒素でパージし、次いで、乾燥脱気トルエン(8mL、0.1M)を加え、得られる混合物を70℃で30分間加熱する。次いで、tert−ブトキシドナトリウム(382mg、4.0mmol)を加え、温度を4時間95℃まで上昇させる。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈する。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、濾過し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
2−((S)−1−{3−[4−(4−{2−[(R)−2−(8−ベンジルオキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]エチル}フェニルアミノ)フェニル]プロピル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製62の生成物をジクロロメタン(10mL)中に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(10等量)を加える。反応混合物を一晩攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して粗生成物を提供する。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を提供する。
2−((S)−1−{3−[4−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−エチルアミノ]エチル}フェニルアミノ)フェニル]プロピル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製63の生成物を10mLのエタノール中に溶解し、この混合物を窒素で15分間パージする。炭素担持パラジウム(10%Pd、50% w/w水、0.2等量Pd)を脱気しながら加える。次いで、得られる混合物を1atmの水素下に2時間配置する。次いで、この溶液を窒素で15分間パージし、次いでセライトを通して濾過し、そして濃縮する。得られる残渣を分取HPLCによって精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
2−{(S)−1−[2−フルオロ−3−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イルメチル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製1の生成物(1.69mmol)、2,6−ビス(ブロモメチル)−1−フルオロベンゼン(476mg、1.69mmol、ピペリジン−4−イルメタノール(195mg、1.69mmol)、および炭酸カリウム(466mg、3.37mmol)をアセトニトリル(5mL)中に懸濁し、室温で18時間攪拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン/水中に溶解する。層を分離し、有機層を水(2×)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得る。
2−{(S)−1−[2−フルオロ−3−(4−ホルミルピペリジン−1−イルメチル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製64の生成物(0.53mmol)をジクロロメタン中に溶解し、この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(280μL、1.6mmol)およびジメチルスルホキシド(115μL、1.6mmol)を加える。この反応混合物を、窒素下で−15℃まで冷却し、三酸化硫黄ピリジン錯体(255mg、1.6mmol)を加え、得られる混合物を40分間攪拌する。次いで、反応を水でクエンチし、層を分離する。有機層を水性NaH2PO4(1M×3)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
2−{(S)−1−[2−フルオロ−3−(4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}ピペリジン−1−イルメチル)ベンジル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製65の生成物(0.48mmol)を、ジクロロメタンおよびメタノールの1:1混合物(6mL)中に溶解し、この混合物に、5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(228mg、0.58mmol)およびトリアセチルボロハイドライドナトリウム(317mg、1.5mmol)を加える。この反応混合物を窒素下、室温で18時間攪拌し、次いで濃縮する。残渣を、アセトニトリルおよび水性6N塩酸の2:3混合物中に溶解し、この混合物を55℃で4時間加熱する。次いで、この反応混合物を濃縮し、残渣を水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(1:1:0.005)中に溶解し、そして逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
2−[4−(3−ブロモプロピル)フェニル]エタノール
アセトニトリル(62.0mL)中の4−ヒドロキシフェネチルアルコール(4.37g、31.0mmol)および炭酸カリウム(6.55g、47.0mmol)の溶液に、1,3ジブロモプロパン(31.0mL、316mmol)を加えた。反応混合物を70℃に12時間加熱し、次いで室温まで冷却し、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られる油状物質を、4:1のヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題の化合物(6.21g)を得た。
2−((S)−1−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]プロピル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
アセトニトリル(21.5mL)中の調製66の生成物(1.11g、4.30mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.90mL、5.10mmol)の溶液に、調製1の生成物(4.30mmol)を加え、得られる混合物を60℃で12時間攪拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)、飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
2−((S)−1−{3−[4−(2−オキソエチル)フェノキシ]プロピル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製67の生成物(1.53mmol)およびジクロロメタン(75mL)の溶液を約5℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(798mL、4.58mmol)およびジメチルスルホキシド(649mL、9.15mmol)を加える。次いで、三酸化硫黄ピリジン(728mg、4.58mmol)を加え、得られる混合物を5℃で45分間攪拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)、飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を提供する。
2−{(S)−1−[3−(4−{2−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェノキシ)プロピル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製68の生成物(1.28mmol)をメタノール(6.4mL)中に溶解し、そして5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン(605mg、1.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.53mmol)を加える。次いで、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(405mg、1.91mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌する。次いで、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、残渣を酢酸エチル(20mL)で希釈し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)、飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を得る。
2−{(S)−1−[3−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]エチル}フェノキシ)プロピル}ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
トリエチルアミントリヒドロフルオリド(1.5mL、8.87mmol)を、ジクロロメタン(4.5mL)中の調製69の生成物(0.89mmol)の溶液に加え、得られる混合物を室温で24時間攪拌する。次いで、この混合物を真空下で濃縮し、そしてHPLCによって精製して、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
メチル4−ヨードフェニルアセテート
MeOH(200mL)中の4−ヨードフェニル酢酸(5.0g、19.1mmol)の攪拌溶液に、ジオキサン(10mL)中の4N塩酸を加えた。反応混合物を24時間室温で攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して表題の化合物(5.17g、98%収率)を得、これをさらなる精製なしで使用した。
メチル[4−(4−ヒドロキシブト−1−イニル)フェニル]アセテート
ジエチルアミン(100mL)中の調製70の生成物(4.5g、16.3mmol)の攪拌溶液に、ブト−3−イル−1−オール(1.9mL、32.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(500mg、1.63mmol)およびCuI(154mg、0.815mmol)を加え、得られる混合物を室温で17時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル(200mL)中で溶解し、この溶液を濾過して塩を取り出した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、表題の中間体(3.03g、91%収率)を得た。
メチル[4−(4−ヒドロキシブチル)フェニル]アセテート
メタノール(50mL)中の調製71の生成物(2.8g、12.8mmol)の攪拌溶液に窒素を流し、次いで、炭素担持10%パラジウム(400mg、20% wt/wt)を加えた。次いで、反応フラスコを、交互に数サイクル、真空下に配置およびこれに水素を流し、次いで、水素下で14時間攪拌した。反応混合物に窒素を流し、次いで濾過し、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得(2.75g、97%収率)、これをさらなる精製なしで使用した。
メチル(4−{4−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]ブチル}−フェニル)アセテート
(a)メチル{4−[4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ブチル]フェニル}アセテート
THF(100mL)中の調製72の生成物(2.6g、12.5mmol)の攪拌溶液に、DABCO(2.6g、25.0mmol)を加え、次いで、p−トルエンスルホニルクロライド(2.44g、13.75mmol)を加えた。反応混合物を室温で23時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(200mL)中に溶解した。次いで、有機層を水(2×100mL)、1N塩酸(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
工程(a)からの粗生成物に、DMF(50mL)、ジイソプロピルエチルアミン(3.0mL、17.3mmol)および調製1の精製物(8.1mmol)を加える。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
2−((S)−1−{4−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ブチル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
THF(100mL)中の調製73の生成物(4.0mmol)の攪拌溶液に、DIBAL(24mL、24mmol、THF中1.0M)を滴下して加える。添加が完了後、反応混合物を3時間攪拌し、次いでメタノールをゆっくりと加える(ガスの発生が停止するまで)ことによってクエンチする。次いで、混合物を30分間攪拌し、次いで酢酸エチル(200mL)および水性1N水酸化ナトリウム(200mL)を加える。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
2−{(S)−1−[4−(4−{2−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−エチルアミノ]エチル}フェニル)ブチル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタン(25mL)中の調製74の生成物(1.06mmol)の攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド(0.60mL、10.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.921mL、5.3mmol)を加える。次いで、反応混合物を−10℃まで冷却し、三酸化硫黄ピリジン(842mg、5.3mmol)を加える。反応混合物を1時間攪拌し、次いで、水(100mL)を加えることによってクエンチする。この混合物を10分間攪拌し、次いで有機層を除去し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、次いで濾過する。この濾過物にメタノール(25mL)、5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(419mg、1.06mmol)およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(468mg、2.12mmol)を加える。この混合物を16時間攪拌し、次いで濃縮し、そして得られる混合物に、アセトニトリルおよび水性4N塩酸の1:1混合物(20mL)を加える。この混合物を17時間50℃に加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去する。この残渣に酢酸および水の1:1混合物(8.0mL)を加え、そしてこの混合物を逆相シリカゲル上でクロマトグラフィーを行って、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
エチル3−[5−(2−エトキシカルボニルビニル)チオフェン−2−イル]アクリレート
THF(200mL)中の水素化ナトリウム(2.1g、53mmol、ミネラルオイル中60%)の攪拌溶液に、トリエチルホスホノアセテート(10mL、50mmol)をゆっくりと加えた。水素ガスの発生が観察され、反応は、ガスの発生が停止するまで(約30分間)攪拌した。この反応混合物に、2,5−チオフェンジカルボキシアルデヒド(3g、21mmol)を加え、この反応混合物を1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(200mL)中に溶解した。有機層を水(100mL)で洗浄し、水性1N塩酸(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物(5.8g、98%収率)を得、これをさらなる精製なしで使用した。
エチル3−[5−(2−エトキシカルボニルエチル)チオフェン−2−イル]プロピオネート
メタノール(200mL)中の調製75の生成物(5.8g、21mmol)の攪拌溶液に窒素を流し、炭素担持10%パラジウム(576mg、10% wt/wt)を加えた。反応フラスコを、交互に3サイクル、真空下に配置およびこれに水素を流し、次いで、反応混合物を水素下で1時間攪拌した。次いで、混合物に窒素を流し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得(5.8g、99%収率)、これをさらなる精製なしで使用した。
3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]プロパン−1−オール
−78℃のTHF(300mL)中のDIBAL(88mL、88mmol、シクロヘキサン中1.0M)の攪拌溶液に、調製76の生成物(5.0g、17.6mmol)を滴下して加えた。添加が完了後、反応混合物を30分かけて室温まで温め、次いで、水性1N塩酸(200mL)のゆっくりとした添加によってクエンチする。ジクロロメタン(400mL)を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン(4×100mL)で洗浄し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物(3.0g、85%収率)を得、これをさらなる精製なしで使用した。
2−((S)−1−{3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]プロピル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
(a)トルエン−4−スルホン酸3−[5−(3−ヒドロキシプロピル)チオフェン−2−イル]プロピルエステル
THF(20mL)中の調製90(423mg、2.1mmol)の生成物の攪拌溶液に、DABCO(420mg、4.2mmol)を加え、次いでp−トルエンスルホニルクロライド(442mg、2.3mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解した。有機層を水(2×100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
工程(a)からの生成物に、アセトニトリル(20mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、2.8mmol)および調製1の生成物(2.11mmol)を加える。この反応混合物を50℃で20時間加熱し、次いで室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得る。
2−{(S)−1−[3−(5−{3−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}チオフェン−2−イル)プロピル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
ジクロロメタン(20mL)中の調製78の生成物(0.94mmol)の攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド(0.21mL、3.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.65mL、3.7mmol)を加える。この混合物を−10℃に冷却し、三酸化硫黄ピリジン(444mg、2.8mmol)を加える。反応混合物を3時間攪拌し、次いで、水(100mL)を加えることによってクエンチする。この混合物を10分間攪拌し、次いで有機層を除去し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過する。この濾過物にメタノール(20mL)、5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(368mg、0.93mmol)、次いでトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(412mg、1.86mmol)を加える。この混合物を19時間攪拌し、次いでこの混合物を濃縮して表題の化合物を得る。
2−{(S)−1−[3−(5−{3−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}チオフェン−2−イル)プロピル]ピロリジン−3−イル}−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製79からの粗生成物に、アセトニトリルおよび水性4N塩酸の1:1混合物(25mL)を加える。この混合物を50℃で17時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残渣に、酢酸および水の1:1混合物(8.0mL)を加え、この混合物を逆相シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
メチル4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンゾエート
0℃のトルエン(9mL)およびメタノール(1mL)の混合物中の4−アミノ−5−クロロ−3−メトキシ安息香酸(1.008g、5.0mmol)の溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、3.0mL、6.0mmol)を滴下して加えた。次いで、この反応混合物を室温まで温め、16時間攪拌した。過剰の(トリメチルシリル)ジアゾメタンを、反応混合物の明黄色が消失するまで、酢酸を加えることによってクエンチした。次いで、この混合物を真空中で濃縮し、灰白色の固体として表題の化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
メチル4−アクリロイルアミノ−5−クロロ−2−メトキシベンゾエート
調製93の粗生成物に、ジクロロメタン(10mL、0.5M)およびトリエチルアミン(2.1mL、15mmol)を加えた。この混合物を0℃まで冷却し、アクリロイルクロライド(812μL、10mmol)を攪拌しながら滴下して加えた。2時間後、反応を、0℃でメタノール(約2mL)を加えることによってクエンチし、得られる混合物を室温で15分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。ジクロロメタン(30mL)および水(30mL)を残渣に加え、この混合物を徹底的に混合した。層を分離させ、水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して茶色泡状固体として表題の化合物を得た。
メチル4−{3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピオニルアミノ}−5−クロロ−2−メトキシベンゾエート
調製81からの粗生成物に、調製1の生成物(4.5mmol)ならびにTHF(22.5mL)およびメタノール(2.5mL)の混合物を加える。この混合物を、攪拌しながら50℃で16時間加熱し、次いで溶媒を真空中で除去する。残渣をクロマトグラフィーを行って表題の化合物を得る。
3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−クロロ−4−ヒドロキシメチル−5−メトキシフェニル)プロピオンアミド
0℃のTHF(4.5mL)およびメタノール(0.5mL)の混合物中の調製82の生成物(1.45mmol)の溶液に、リチウムボロハイドライド(32mg、1.45mmol)を加える。この反応混合物を室温まで温まらせ、41時間攪拌する。次いで、反応を、バブリングがもはや観察されなくなるまで、0℃の1N水性塩酸を加えることによってクエンチし、この混合物を10分間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトニトリル(約2mL)中に溶解する。この溶液を分取RP−HPLCによって精製する。適切な画分を収集し、合わせ、そして凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。この塩を酢酸イソプロピル(10mL)および1N水性水酸化ナトリウム(10mL)で処理し、有機層を収集し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して表題の化合物を得る。
3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−クロロ−4−ホルミル−5−メトキシフェニル)プロピオンアミド
ジクロロメタン(3mL)中の調製83の生成物(0.3mmol)の溶液に、ジメチルスルホキシド(213μL、3.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(261μL、1.5mmol)を加える。この混合物を−20℃に冷却し、三酸化硫黄ピリジン錯体(238mg、1.5mmol)をゆっくりと加える。30分後、反応混合物を、水(約3mL)を加えることによってクエンチする。層を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して表題の化合物を得る。
N−(4−{[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−2−クロロ−5−メトキシフェニル)−3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]プロピオンアミド
ジクロロメタン(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)の混合物中の調製84からの生成物に、5−[(R)−2−アミノ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンアセテート(124.1mg、3.1mmol)を加え、得られる混合物を室温で1.5時間攪拌する。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(190.7mg、0.9mmol)を加え、得られる混合物を室温で15時間攪拌する。反応を、水(約0.2mL)を加えることによってクエンチし、混合物を真空中で濃縮し、表題の化合物を得る。
3−[(S)−3−(カルバモイルジフェニルメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(2−クロロ−4−{[(R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−5−メトキシフェニル)プロピオンアミド
ジクロロメタン(1.0mL、0.3M)中の調製85の生成物の懸濁物に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(245μL、1.5mmol)を加える。この混合物を室温で45時間攪拌し、次いで、この混合物を真空中で濃縮する。残渣を、DMF(0.5mL)、アセトニトリル/水(1:1、0.1%TFAを伴う、0.6mL)、TFA(0.3mL)、およびアセトニトリル(約1mL)の混合物中に溶解し、この混合物を分取RP−HPLCによって精製する。適切な画分を収集し、合わせ、そして凍結乾燥して、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
上記の方法および適切な出発物質を使用して、表1に示されるような実施例21から150の化合物を調製する。
N−{2−ベンジルオキシ−5−[(R)−2−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]フェニル}ホルムアミド
(R)−2−ブロモ−1−(3−ホルムアミド−4−ベンジルオキシフェニル)エタノール(9.9g、28mmol)をジメチルホルムアミド(36mL)中に溶解する。イミダゾール(2.3g、34mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド(4.7g、31mmol)を加えた。この溶液を窒素雰囲気下で72時間攪拌した。さらなるイミダゾール(0.39g、5.7mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.64g、4.3mmol)を加え、反応をさらに20時間攪拌した。次いで、反応混合物を、酢酸イソプロピル(53mL)およびヘキサン(27mL)の混合物で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を、水(27mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(27mL)の混合物で2回洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液(27mL)で最終洗浄を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲル(23.6g)およびヘキサン(27mL)を加え、この懸濁物を10分間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をヘキサン(45mL)から結晶化して、8.85g(19mmol、68%)の表題の化合物を固体として得た。MS m/z:C22H30NO3SiBrについての[M+H+]計算値464.1;実測値464.2。
2−((S)−1−{9−[(R)−2−(4−ベンジルオキシ−3−ホルミルアミノフェニル)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]ノニル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製86の生成物(500mg、1.008mmol)およびヨウ化ナトリウム(243mg、1.62mmol)をテトラヒドロフラン(0.5mL)中で、大気温度で15分間攪拌する。次いで、調製10の生成物(1.29mmol)および炭酸水素ナトリウム(272mg、3.24mmol)を加え、反応混合物を80℃で24時間加熱する。次いで、反応混合物を冷却させる。次いで、水(2mL)を加え、混合物をジクロロメタン(2×2mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を1M塩酸(2×1mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、そして溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得る。
2−((S)−1−{9−[(R)−2−(4−ベンジルオキシ−3−ホルミルアミノフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
大気温度のテトラヒドロフラン(2.2mL)中の調製87の生成物(0.44mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(108μL、0.66mmol)を加える。この反応混合物を24時間攪拌し、次いでジクロロメタン(5mL)で希釈し、1M塩酸(2mL)および飽和水性炭酸水素ナトリウム(2mL)で洗浄する。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去して表題の化合物を得る。
2−((S)−1−{9−[(R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
パラジウム(活性炭担持10重量%(無水ベース))(124mg)を、エタノール(4mL)中の調製88の生成物(0.44mmol)の攪拌溶液に加え、反応混合物を水素雰囲気下に配置する。12時間の攪拌後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノール(2mL)で洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣を調製用HPLCによって精製して、ジトリフルオロ酢酸塩として表題の化合物を得る。
上記の方法および適切な出発物質を使用して、表IIに示されるような実施例152から300の化合物を調製する。
6−(2−ブロモ−(R)−1−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル−2,2−ジメチル−1,3−ベンゾジオキサン
(a)6−ブロモ−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン
2.0Lの2,2−ジメトキシプロパン中の5−ブロモ−2−ヒドロキシベンジルアルコール(93g、0.46mol、Sigma−Aldrichから市販されている)に、700mLのアセトンを加え、続いて塩化亜鉛(170g)を加えた。18時間の攪拌後、1.0Mの水性水酸化ナトリウムを、水層が塩基性を示すまで加えた。ジエチルエーテル(1.5L)をスラリーに加え、有機層を分液漏斗にデカントした。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、油状物質として表題の化合物を得た。
−78℃の1.0L THF中の工程(a)の生成物(110g、0.46mol)に、ヘキサン中2.14M n−ブチルリチウム236mL(0.51mol)を、滴下漏斗を介して加えた。30分後、N−メチル−N−メトキシアセトアミド(71g、0.69mol、TCIから市販されている)を加えた。2時間後、反応混合物を水でクエンチし、2.0Lの1.0M 水性リン酸緩衝液(pH=7.0)で希釈し、そしてジエチルエーテルで1回抽出した。ジエチルエーテル相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、明橙色油状物質を得た。この油状物質を最小量の酢酸エチル中に溶解し、ヘキサンで希釈し、そして結晶固体として表題の化合物を得た。
−78℃の600mL THF中の工程(b)の生成物(23.4g、0.113mol)に、135mLのTHF中1.0Mヘキサメチルジシラザンナトリウム(Sigma−Aldrich)を加えた。1時間後、トリメチルシリルクロライド(15.8mL、0.124mol)を加えた。さらに30分後、臭素(5.82mL、0.113mol)を加えた。10分後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、かつ500mLの5%水性NaHCO3とあらかじめ混合した、500mLの5%水性Na2SO3にそれを注ぐことによって反応をクエンチした。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、油状物質として表題の化合物を得、これはフリーザー中の保存に際して凝固した。
100mLのTHF中の工程(c)の生成物(10g、35.1mmol)に、調製13、工程(c)(1)(0.97g、3.5mmol)の固体触媒を加えた。この溶液を−20℃と−10℃の間まで冷却し、50mL THFで希釈したBH3−THF(35mL、35mmol)を、滴下漏斗を介して滴下して加えた。付加が完了後、反応混合物を大気温度まで温まらせた。30分後、反応混合物を、50mLのメタノールをゆっくりと付加することによってクエンチし、次いで、高粘度の油状物質にまで濃縮した。この油状物質を、1:2酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせて、濃縮して灰白色固体として表題の化合物を得た。
100mL DMFに溶解された工程(d)の生成物(10g、34.8mmol)およびイミダゾール(4.7g、69.7mmol)に、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(5.78g、38.3mmol)を加えた。この反応混合物を18時間攪拌した。次いで、この反応混合物を、200mLの飽和塩化ナトリウムと200mLのジエチルエーテルの間に分配した。水層を、200mLのジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム(3×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン、続いてヘキサン中5%酢酸エチルで溶出する。所望の画分を合わせ、濃縮して、油状物質として表題の化合物を得た。
2−((S)−1−{9−[(R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン−6−イル)エチルアミノ]ノニル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
調製89の生成物(802mg、2.00mmol)およびヨウ化ナトリウム(300mg、2.00mmol)をテトラヒドロフラン(0.77mL)中で15分間、大気温度で攪拌する。調製10の生成物(1.54mmol)および炭酸ナトリウム(388mg、4.62mmol)を加え、反応混合物を80℃で24時間加熱する。次いで、反応混合物を冷却し、水(2mL)を加える。次いで、混合物をジクロロメタン(2×2mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を得る。
2−((S)−1−{9−[(R)−2−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ダイオキシン−6−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]ノニル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
トリエチルアミントリヒドロフルオリド(342μL、2.10mmol)を、ジクロロメタン(10.5mL)中、大気温度で、調製90の生成物(1.05mmol)の攪拌溶液に加える。反応混合物を24時間攪拌し、次いで、これをジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(15mL)で洗浄する。有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を得る。
2−((S)−1−{9−[(R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ノニル}ピロリジン−3−イル)−2,2−ジフェニルアセトアミド
トリフルオロ酢酸(2.80mL)を、THF/H2O(14mL、1:1)中の調製91の生成物(0.93mmol)の攪拌溶液に加え、この反応混合物を大気温度で2時間攪拌する。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、20%MeCN/H2O中に溶解し、次いで、調製用HPLCによって精製され、表題の化合物を産生する。
調製92
2,2−ジフェニル−2−ピペリジン−4−イルアセトアミド
表題の化合物は、Walshら、J.Med.Chem.1989,105−118(115頁の方法P〜S)の手順によって;または1986年4月23日に公開されたEP
0 178 947における手順によって、フマル酸塩として調製される。
2−シクロブチル−2−フェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド
表題の化合物を、ジフェニルアセトニトリルの代わりに2−シクロブチル−2−フェニルアセトニトリルを置換することによって調製1において記載される手順によって調製される。代替的には、1976年10月5日に発行された米国特許番号3,984,557の実施例1および6において記載される反応条件が、a−フェニル−a−(2−ピリジル)アセトニトリルの代わりに2−シクロブチル−2−フェニルアセトニトリルを置換すること、および1−イソブチル−3−クロロピロリジンの代わりにトルエン−4−スルホン酸(S)−1−ベンジルピロリジン−3−イルエステルを置換することによって使用され得る。
2−シクロペンチル−2−フェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド
表題の化合物を、ジフェニルアセトニトリルの代わりに2−シクロペンチル−2−フェニルアセトニトリルを置換することによって調製1において記載される手順によって調製される。代替的には、1976年10月5日に発行された米国特許番号3,984,557の実施例1および6において記載される反応条件が、a−フェニル−a−(2−ピリジル)アセトニトリルの代わりに2−シクロペンチル−2−フェニルアセトニトリルを置換すること、および1−イソブチル−3−クロロピロリジンの代わりにトルエン−4−スルホン酸(S)−1−ベンジルピロリジン−3−イルエステルを置換することによって使用され得る。
2−シクロヘキシル−2−フェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド
表題の化合物を、ジフェニルアセトニトリルの代わりに2−シクロヘキシル−2−フェニルアセトニトリルを置換することによって調製1において記載される手順によって調製される。代替的には、1976年10月5日に発行された米国特許番号3,984,557の実施例1および6において記載される反応条件が、a−フェニル−a−(2−ピリジル)アセトニトリルの代わりに2−シクロヘキシル−2−フェニルアセトニトリルを置換すること、および1−イソブチル−3−クロロピロリジンの代わりにトルエン−4−スルホン酸(S)−1−ベンジルピロリジン−3−イルエステルを置換することによって使用され得る。
2−フェニル−2−(ピリジン−2−イル)−2−(S)−ピロリジン−3−イルアセトアミド
表題の化合物を、1976年10月5日に発行された米国特許番号3,984,557の実施例1および6において記載される手順によって、ならびに調製1の工程(c)および(d)を使用して調製される。
2−フェニル−2−(S)−ピロリジン−3−イル−2−(チエン−2−イル)アセトアミド
表題の化合物を、ジフェニルアセトニトリルの代わりに2−(チエン−2−イル)−2−フェニルアセトニトリルを置換することによって調製1において記載される手順によって調製される。代替的には、1976年10月5日に発行された米国特許番号3,984,557の実施例1および6において記載される反応条件が、a−フェニル−a−(2−ピリジル)アセトニトリルの代わりに2−(チエン−2−イル)−2−フェニルアセトニトリルを置換すること、および1−イソブチル−3−クロロピロリジンの代わりにトルエン−4−スルホン酸(S)−1−ベンジルピロリジン−3−イルエステルを置換することによって使用され得る。
2−(S)−ピロリジン−3−イル−2,2−ジ(チエン−2−イル)アセトアミド
表題の化合物を、ジフェニルアセトニトリルの代わりにジチエン−2−イル)アセトニトリルを置換することによって調製1において記載される手順によって調製される。代替的には、1976年10月5日に発行された米国特許番号3,984,557の実施例1および6において記載される反応条件が、a−フェニル−a−(2−ピリジル)アセトニトリルの代わりにジ(チエン−2−イル)アセトニトリルを置換すること、および1−イソブチル−3−クロロピロリジンの代わりにトルエン−4−スルホン酸(S)−1−ベンジルピロリジン−3−イルエステルを置換することによって使用され得る。
N,N−ジメチル−2,2−ジフェニル−2−ピロリジン−3−イルアセトアミド
表題の化合物を、1977年1月11日に発行された米国特許番号4,002,766の実施例5において記載される手順によってフマル酸塩として調製される。表題の化合物のフマル酸塩は、159〜160℃の報告された融点を有する。
3−フェニル−3−(S)−ピロリジン−3−イル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
表題の化合物は、2000年12月5日に公開されたWO98/54167において記載されるように調製される。
(ヒトβ1、β2、またはβ3アドレナリン作用性レセプターを発現する細胞からの細胞培養および膜調製)
クローニングされたヒトβ1、β2、またはβ3アドレナリン受容体をそれぞれ安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株を、500μg/mL ジェネティシンの存在下で、10%FBSを含むHams F−12培地中でほぼコンフルエンスまで増殖させた。細胞単層を、PBS中2mM EDTAを用いて取った。細胞を、1,000rpmでの遠心分離によってペレット化し、そして細胞ペレットを−80℃で凍結して保存するか、または使用のためにすぐに膜を調製したかのいずれかであった。β1およびβ2レセプターを発現する膜の調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液(10mM
HEPES/HCl、10mM EDTA、4℃においてpH7.4)中に再懸濁し、そして密に接触したDounceガラスホモジナイザーを使用して氷上でホモジナイズした(30ストローク)。よりプロテアーゼ感受性であるβ3レセプターを発現する膜については、50mL緩衝液あたり「Complete Protease Inhibitor Cocktail Tablets with 2mM EDTA」(Rocheカタログ番号1697498、Roche Molecular Biochemicals,Indianapolis,IN)の1タブレットを補充した溶解緩衝液(10mM Tris/HCl、pH7.4)中で、細胞ペレットをホモジナイズした。ホモジネートを20,000×gで遠心分離し、得られるペレットを、再懸濁および上記のような遠心分離によって、溶解緩衝液を用いて1回洗浄した。次いで、最終的なペレットを氷冷結合アッセイ緩衝液(75mM Tris/HCl pH7.4、12.5mM MgCl2、1mM EDTA)中に再懸濁した。膜懸濁物のタンパク質濃度は、Lowryら、1951,Journal of Biological Chemistry,193,265;およびBradford、Analytical Biochemistry,1976,72,248−54において記載されている方法によって決定した。すべての膜をアリコートで−80℃で凍結して保存するか、またはすぐに使用した。
(ヒトM1、M2、M3およびM4ムスカリン性レセプターを発現する細胞からの細胞培養および膜調製)
ヒトhM1、hM2、hM3およびhM4ムスカリン性レセプターサブタイプをそれぞれ安定に発現するCHO細胞株を、10%FBSおよび250μg/mL ジェネティシンを補充したHAM’s F−12培地中でほぼコンフルエンスまで増殖させた。細胞は5% CO2、37℃インキュベーター中で増殖させ、dPBS中2mM EDTAを用いて取った。650×gでの5分間の遠心分離によって細胞を収集し、そして細胞ペレットを−80℃で凍結して保存するか、または使用のためにすぐに膜を調製したかのいずれかであった。膜調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液中に再懸濁し、Polytron
PT−2100組織破壊装置(Kinematica AG;20秒間×2バースト)を用いてホモジナイズした。粗膜を40,000×gで15分間、4℃で遠心分離した。次いで、膜ペレットを再懸濁緩衝液を用いて再懸濁し、Polytron組織破壊装置を用いて再度ホモジナイズした。膜懸濁物のタンパク質濃度は、Lowryら、1951,Journal of Biological Chemistry,193,265において記載されている方法によって決定した。すべての膜をアリコートで−80℃で凍結して保存するか、またはすぐに使用した。調製したhM5レセプター膜のアリコートは、Perkin Elmerから直接購入し、使用するまで−80℃に保存した。
(ヒトβ1、β2、およびβ3アドレナリン作用性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ)
結合アッセイは、アッセイ緩衝液(75mM Tris/HCl pH7.4(25℃),12.5mM MgCl2、1mM EDTA、0.2% BSA)中で、ヒトβ1、β2、またはβ3アドレナリン作用性レセプターを含む10〜15μgの膜タンパク質を用いて100μLのアッセイ総量で、96ウェルマイクロタイタープレート中で実行した。放射性リガンドのKd値の決定のための飽和結合研究は、[3H]−ジヒドロアルプレノロール(NET−720、100Ci/mmol、PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)(β1およびβ2レセプターについて)、ならびに[125I]−(−)−ヨードシアノピンドロール(NEX−189、220Ci/mmol、PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を、0.01nMから20nMまでの範囲の10または11の異なる濃度で使用して行った。試験化合物のKi値の決定のための置き換えアッセイは、10pMから10μMまでの範囲の試験化合物の10または11の異なる濃度について、1nMの[3H]−ジヒドロアルプレノロールおよび0.5nMの[125I]−(−)−ヨードシアノピンドロールを用いて行った。非特異的結合は10μMプロプラノロールの存在下で決定した。アッセイを1時間37℃でインキュベートし、次いで結合反応を、0.3%ポリエチレンイミン中にあらかじめ浸漬した、β1およびβ2レセプターについてはGF/B、またはβ3についてはGF/Cのガラス繊維フィルタープレート(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)に対する迅速濾過によって終了させた。フィルタープレートを、フィルター緩衝液(75mM Tris/HCl pH 7.4(4℃)、12.5mM MgCl2、1mM EDTA)で3回洗浄して、未結合の放射能を除去した。次いで、プレートを乾燥させ、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション液(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)を加え、プレートをPackard Topcount液体シンチレーションカウンター(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)中で計数した。結合データを、GraphPad Prismソフトウェアパッケージ(GraphPad Software、Inc.,San Diego,CA)を用いる非線形回帰分析によって、1部位競合のための3パラメーターモデルを使用して分析した。曲線の最小値を、10μMプロプラノロールの存在下で決定されるような非特異的結合についての値に固定した。試験化合物についてのKi値は、観察されたIC50値およびCheng−Prusoff式(Cheng YおよびPrusoff
WH、Biochemical Pharmacology,1973,22,23,3099〜108)を使用する放射性リガンドのKd値から計算した。
(ムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイ)
クローニングされたヒトムスカリン性レセプターについての放射性リガンド結合アッセイを、100μLのアッセイ総量で96ウェルマイクロタイタープレート中で実行した。hM1、hM2、hM3、hM4またはhM5のいずれかのムスカリンサブタイプを安定して発現するCHO細胞膜を、同様のシグナル(cpm)を得るために、以下の特定の標的タンパク質濃度(μg/ウェル)までアッセイ緩衝液中で希釈した:hM1について10μg、hM2について10〜15μg、hM3について10〜20μg、hM4について10〜20μg、およびhM5について10〜12μg。膜を、アッセイプレート付加の前にPolytron組織破壊装置を使用して手短に(10秒間)ホモジナイズした。放射性リガンドのKD値を決定するための飽和結合研究を、L−[N−メチル−3H]スコポラミンメチルクロライド([3H]−NMS)(TRK666、84.0Ci/mmol、Amersham Pharmacia Biotech,Buckinghamshire,England)を0.001nMから20nMまでの範囲の濃度で使用して実行した。試験化合物のKi値の決定のための置き換えアッセイを、1nMおよび11の異なる試験化合物濃度での[3H]−NMSを用いて実行した。試験化合物は、最初に希釈緩衝液中に400μMの濃度で溶解し、次いで10pMから100μMまでの範囲の最終濃度に、希釈緩衝液で5倍に段階希釈した。アッセイプレートへの付加のオーダーおよび体積は以下の通りであった:25μL放射性リガンド、25μL希釈試験化合物、および50μL膜。アッセイプレートを37℃で60分間インキュベートした。結合反応は、1%BSA中で前処理されたGF/Bガラス繊維フィルタープレート(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)に対する迅速濾過によって終了させた。フィルタープレートを洗浄緩衝液(10mM HEPES)で3回すすぎ、未結合の放射能を除去した。次いで、プレートを風乾し、50μLのMicroscint−20液体シンチレーション液(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)を各ウェルに加えた。次いで、プレートをPerkinElmer Topcount液体シンチレーションカウンター(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)中で計数した。結合データを、GraphPad Prismソフトウェアパッケージ(GraphPad Software、Inc.,San Diego,CA)を用いる非線形回帰分析によって、1部位競合モデルを使用して分析した。試験化合物についてのKi値は、観察されたIC50値およびCheng−Prusoff式(Cheng Y;Prusoff WH.(1973)Biochemical Pharmacology,22(23):3099〜108)を使用する放射性リガンドのKD値から計算した。Ki値は、相乗平均および95%信頼区間を決定するためにpKi値に変換した。次いで、これらの要約統計量を、データ報告のために再度Ki値に変換した。
(ヒトβ1、β2、またはβ3アドレナリン作用性レセプターを異種発現するCHO細胞株における全細胞cAMPフラッシュプレート(Flashplate)アッセイ)
cAMPアッセイを、製造業者の指示書に従って、[125I]−cAMPを用いるFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004、PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用して、ラジオイムノアッセイ形式で実行した。βレセプターアゴニスト効力(EC50)の決定のために、クローニングされたヒトβ1、β2、またはβ3アドレナリン作用性レセプターを安定に発現するCHO−K1細胞株を、10%FBSおよびジェネンチン(250μg/mL)を補充したHAM’s F−12培地中でほぼコンフルエントまで増殖させた。細胞をPBSですすぎ、2mM EDTAまたはトリプシン−EDTA溶液(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)を含むdPBS(ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水、CaCl2およびMgCl2なし)中で脱離させた。Coulter細胞カウンターで細胞を計数した後、細胞を、1,000rpmの遠心分離によってペレット化し、あらかじめ室温まで温めた、1.6×106〜2.8×106細胞/mLの濃度までのIBMX(PerkinElmerキット)を含む刺激緩衝液中に再懸濁した。ウェルあたり約60,000〜80,000細胞をこのアッセイにおいて使用した。試験化合物(DMSO中10mM)を、Beckman Biomek−2000中で、0.1%BSAを含むPBSに希釈し、100μMから1pMまでの範囲の11の異なる濃度で試験した。反応を37℃で10分間インキュベートし、[125I]−cAMP(NEN SMP004、PerkinElmer Life Sciences,Boston,MA)を含む冷検出緩衝液100μLの添加によって停止した。産生されたcAMPの量(pmol/ウェル)を、サンプルおよびcAMP標準について観察された計数に基づいて、製造業者のユーザーマニュアルにおいて記載されるように計算した。データを、GraphPad Prismソフトウェアパッケージ(GraphPad Software、Inc.,San Diego,CA)を用いる非線形回帰分析によって、シグモイド式を用いて分析した。Cheng−Prusoff式(Cheng YおよびPrusoff WH.(1973)Biochemical Pharmacology,1973,22,23,3099〜108)を、EC50値を計算するために使用した。
(ムスカリン性レセプターサブタイプについての拮抗作用の機能的アッセイ)
(A.cAMP蓄積のアゴニスト媒介阻害の妨害)
このアッセイにおいて、試験化合物の機能的効力を、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞中でのフォルスコリン媒介cAMP蓄積のオキソトレモリン阻害を妨害する試験化合物の能力を測定することによって決定する。cAMPアッセイを、製造業者の指示書に従って、125I−cAMPを用いるFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004B、PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用して、ラジオイムノアッセイ形式で実行する。細胞を1回dPBSですすぎ、上記の細胞培養および膜調製の節において記載されるように、トリプシン−EDTA溶液(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)を用いて取る。脱離した細胞を2回、50mL dPBS中で5分間、650×gでの遠心分離によって洗浄する。次いで、細胞ペレットを10mL dPBS中に再懸濁し、細胞をCoulter Z1 Dual Particle Counter(Beckman Coulter,Fullerton,CA)を用いて計数する。細胞を再度、5分間650×gで遠心分離し、1.6×106〜2.8×106細胞/mLのアッセイ濃度に、刺激緩衝液中に再懸濁する。
第2の機能的アッセイにおいて、試験化合物の機能的効力は、hM2レセプターを発現するCHO−K1細胞におけるオキソトレモリン刺激[35S]GTPγS結合を妨害する化合物の能力を測定することによって決定され得る。
ムスカリン性レセプターサブタイプ(M1、M3、およびM5レセプター)はGqタンパク質に結合し、レセプターへのアゴニストの結合の際にホスホリパーゼC(PLC)経路を活性化する。結果として、活性化されたPLCはホスファチルイノシトール二リン酸(PIP2)をジアシルグリセロール(DAG)およびホスファチジル−1,4,5−三リン酸(IP3)に加水分解し、これは次には、細胞内貯蔵部位、すなわち、小胞体および筋小胞体からのカルシウムの放出を発生する。FLIPR(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)アッセイは、遊離のカルシウムが結合するときに蛍光を発するカルシウム感受性色素(Fluo−4AM,Molecular Probes,Eugene,OR)を使用することによって、細胞内カルシウムのこの増加を利用する。この蛍光事象はFLIPRによってリアルタイムで測定され、このFLIPRは、ヒトのM1およびM3、およびチンパンジーのM5レセプターを用いてクローン化された細胞の単層からの蛍光の変化を検出する。アンタゴニストの効力は、細胞内カルシウムのアゴニスト媒介増加を阻害する、アンタゴニストの能力によって決定され得る。
ECF=((F/100−F)^1/H)*EC50
とともに、FLIPR測定において詳述される方法および以下のデータ整理の節に従って生成される。3×ECFのオキソトレモリン濃度は、オキソトレモリンのEC90濃度がアンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに加えられるように、刺激プレート中で調製される。
(ヒトβ2アドレナリン作用性レセプターを内因性に発現する肺上皮細胞株を用いる全細胞cAMPフラッシュプレートアッセイ)
β2アドレナリン作用性レセプターの内因性レベルを発現する細胞株においてアゴニストの強度および効率(固有の活性)を決定するために、ヒト肺上皮細胞株(BEAS−2B)を使用した(ATCC CRL−9609、American Type Culture Collection,Manassas,VA)(January Bら、British Journal of Pharmacology,1998,123,4,701−11)。細胞を、完全、無血清培地(エピネフリンおよびレチノイン酸を含むLHC−9 MEDIUM、カタログ番号181−500、Biosource International,Camarillo,CA)中で、75〜90%コンフルエントまで増殖させた。アッセイの前日に、培地をLHC−8(エピネフリンまたはレチノイン酸を含まない、カタログ番号141−500、Biosource International,Camarillo,CA)に交換した。cAMPアッセイを、製造業者の指示書に従って、[125I]−cAMPを用いるFlashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System(NEN SMP004、PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA)を使用して、ラジオイムノアッセイ形式で実行した。アッセイの日に、細胞をPBSですすぎ、PBS中5mM EDTAを用いてかき取ることによって取り、そして計数する。細胞を、1,000rpmの遠心分離によってペレット化し、あらかじめ37℃まで温めた刺激緩衝液中に、600,000細胞/mLの最終濃度で再懸濁した。このアッセイにおいて、細胞を、100,000〜120,000細胞/ウェルの最終濃度で使用した。試験化合物を、Beckman Biomek−2000中で、アッセイ緩衝液(75mM Tris/HCl pH 7.4(25℃)、12.5mM MgCl2、1mM EDTA、0.2%BSA)中に段階希釈した。試験化合物を、10μMから10pMまでの範囲の11の異なる濃度でアッセイにおいて試験した。反応を37℃で10分間インキュベートし、氷冷検出緩衝液100μLの付加によって停止した。プレートをシールし、4℃で一晩インキュベートし、そして翌朝、Topcountシンチレーションカウンター(Packard Bioscience Co.,Meriden,CT)で計数した。反応mLあたり産生されたcAMPの量を、サンプルおよびcAMP標準について観察された計数に基づいて、製造業者のユーザーマニュアルにおいて記載されるように計算した。データを、GraphPad Prismソフトウェアパッケージ(GraphPad Software、Inc.,San Diego,CA)を用いる非線形回帰分析によって、シグモイド型用量−応答のための4−パラメーターモデルを用いて分析した。
(アセチルコリン誘導性またはヒスタミン誘導性気管支収縮のモルモットモデルにおける気管支保護の持続)
これらのインビボアッセイは、ムスカリン性レセプターアンタゴニストとβ2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を示す試験化合物の気管支保護効果を評価するために使用する。アセチルコリン誘導性気管支収縮モデルにおけるムスカリン性アンタゴニスト活性を分離するために、これらの動物にアセチルコリンを投与する前に、βレセプター活性を妨害する化合物であるプロパノロールを投与する。ヒスタミン誘導性気管支収縮モデルにおける気管支保護の持続は、β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性を反映する。
(a)肺抵抗性(RL、cm H2O/1秒あたりmL)を「圧力の変化」対「流れの変化」の比率から計算する。AChに対するRL応答(60μg/分、IH)を、ビヒクルおよび試験化合物群について計算する。各前処理時間でのビヒクル処理動物における平均ACh応答が計算され、対応する前処理時間、各試験化合物用量における、ACh応答の阻害%を計算するために使用される。「RL」についての阻害用量−応答曲線は、GraphPad Prism、Windows(登録商標)用のバージョン3.00(GraphPad Software、San Diego,California)を使用して、4つのパラメーターのロジスティック式を用いてフィットさせ、気管支保護ID50(ACh(60μg/分)気管支収縮性応答を50%阻害するために必要である用量)を見積もった。使用される式は以下の通りである:
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID5O−X)*ヒルスロープ))
ここでXは用量の対数であり、Yは応答である(RLにおけるACh誘導性増加の阻害%)。YはMinで開始しシグモイド型でMaxに漸近的に接近する。
C1=C2に先行するAchまたはヒスタミンの濃度
C2=少なくとも2倍増加した肺抵抗性(RL)を生じるAchまたはヒスタミンの濃度
R0=ベースラインRL値
R1=C1後のRL値
R2=C2後のRL値
このデータの統計学的分析は、両側スチューデントt−検定を使用して実行する。P値<0.05を有意であると見なした。
(モルモットにおける通気の変化を測定するためのアイントホーフェンモデル)
試験化合物の気管支拡張活性は、麻酔したモルモットモデル(アイントホーフェンモデル)において評価され、ここでは、気道抵抗性の代わりの尺度として通気圧を使用する。例えば、Einthoven(1982)Pfugers Arch.51:367〜445;およびMohammedら(2000)Pulm Pharmacol Ther.13(6):287−92を参照されたい。このモデルにおいて、ムスカリンアンタゴニストおよびβ2アゴニストの活性は、メタコリン(MCh)−誘導性およびヒスタミン(His)−誘導性の気管支収縮に対する保護効果を決定することによって評価される。
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID5O−X)*ヒルスロープ))
ここでXは用量の対数であり、Yは応答である。YはMinで開始し、シグモイド型でMaxに漸近的に近づく。
(吸入モルモット唾液分泌アッセイ)
200〜350g重量のモルモット(Charles River,Wilmington,MA)を内部のモルモットコロニーに、到着後少なくとも3日間順化させる。試験化合物またはビヒクルを、パイ型の投薬チャンバー(R+S Molds,San Carlos,CA)中で、10分間の時間の期間にわたって吸入(IH)を介して投薬する。試験溶液を滅菌水中に溶解し、5.0mLの投薬溶液で満たした噴霧器を使用して送達する。モルモットを、30分間、吸入チャンバー中に梗塞する。この時間の間、モルモットは、約110平方cmの領域に拘束される。この空間は、動物にとって、自由に向きを変え、それ自体が位置を変え、かつグルーミングを可能にするために十分である。順化の20分後、モルモットは、22psiの圧力で室内の空気によって駆動されるLC Star噴霧器セット(モデル22F51、PARI Respiratory Equipment,Inc.Midlothian,VA)から生成するエアロゾルに露出される。噴霧の完了の際に、モルモットは、処置後1.5、24、48、および72時間に評価される。
Y=Min+(Max−Min)/(1+10((log ID5O−X)*ヒルスロープ))
ここでXは用量の対数であり、Yは応答(唾液分泌の阻害%)である。YはMinで開始し、シグモイド型でMaxに漸近的に近接する。
Claims (32)
- 式IIの化合物:
ここで、
R4は、以下の式:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
の二価の基であり、
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−
N(Qk)からなる群より選択され;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
A3およびA4は各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、R4が結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、4〜16の範囲であり;
R6は、−NHCHOもしくは−CH2OHであり、そしてR7が水素であるか;またはR6およびR7が、一緒になって、−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH2−CH2−C(O)NH−または−NHC(O)−CH2−CH2−を形成する、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R6およびR7が一緒になって、以下の化合物:
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、R 6 が−NHCHOであり、R 7 が水素であり、以下の化合物:
- 前記R4が結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数が、8〜14の範囲である、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R4が結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数が、8、9、10または11である、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が式:−(R4a)d −の二価の基であり、ここでR4aは、(4〜10C)アルキレンである、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、−(CH2)8−、−(CH2)9、および−(CH2)10−である、請求項6に記載の化合物。
- 請求項1、2または3のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでR4は、以下の式:
−(R4a)d−(A2)h−(R4d)i−
の二価の基であり、
ここでR4aは(1〜10C)アルキレンであり;A2は(6〜10C)アリーレンまたは(2〜9C)ヘテロアリーレンであり;そしてR4dは(1〜10C)アルキレンである、化合物。 - 請求項1、2または3のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでR4は、以下の式:
−(R4a)d−Q−(A2)h−(R4d)i−
の二価の基であり、
ここでQは、−O−または−N(Qk)−であり;Qkは、水素または(1〜3C)アルキルであり;R4aは(1〜10C)アルキレンであり;A2は(6〜10C)アリーレンまたは(2〜9C)ヘテロアリーレンであり;そしてR4dは(1〜10C)アルキレンである、化合物。 - Qが、−N(Qa)C(O)−または−C(O)N(Qb)−である、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項10に記載の化合物であって、ここでR4は、以下:
から選択される、化合物。 - 請求項1、2または3のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでR4は、以下:
−(CH2)7−;
−(CH2)8−;
−(CH2)9−;
−(CH2)10−;
−(CH2)11−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)3NHC(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(シクロヘキサ−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2C(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CH2)2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(ピリド−2,6−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((S)−異性体);
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)C*H(CH3)−((R)−異性体);
2−[(S)−(−CH2−](ピロリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
2−[(S)−(−CH2−](ピロリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(4−メチルフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(6−クロロフェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジクロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−CH2−](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)N(CH2CH3)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)2NHC(O)](ピペリジン−4−イル)−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(3−ニトロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)−;
5−[−(CH2)2NHC(O)](ピリド−2−イル)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(チエン−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(3−クロロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−(CF3O−)フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2S(O)2NH(CH2)5−;
−CH2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−5−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−クロロ−6−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)5−;
−(CH2)2N(CH3)S(O)2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−ブロモフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)(CH2)3−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メトキシフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)5NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2−](ピペリジン−1−イル)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH(CH3)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−フルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,5−ジフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
1−[−CH2(ピリド−2,6−イレン)CH2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)3NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2NH(ナフト−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3](ピペリジン−4−イル)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
2−[−(CH2)2](ベンゾイミダゾール−5−イル)CH2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)2−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)4−;
−(CH2)2−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH2)5−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)2−;
−(CH2)2NHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)(CH2)2(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
−(CH2)2C(O)NH(2,3,5,6−テトラフルオロフェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2,6−ジヨードフェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)3−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)4−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH2)5−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)NHCH2(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(2−メチルフェン−1,4−イレン)CH2−;
1−[−(CH2)3O(フェン−1,4−イレン)(CH2)2](ピペリジン−4−イル)CH2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(フェン−1,3−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CH2O(フェン−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH2−;
−(CH2)2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−(CH2)3O(フェン−1,3−イレン)CH2−;
−CH2CH(OH)CH2NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)2C(O)NHCH2(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH2−;
−(CH2)2NHC(O)(CH2)5−;
−(CH2)2O(フェン−1,3−イレン)O(CH2)2−;
−(CH2)2O(フェン−1,2−イレン)O(CH2)2−;
−CH2(フェン−1,2−イレン)O(フェン−1,2−イレン)CH2−;
−(CH2)2C(O)NH(CH2)6−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)4(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フル−2,5−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)2N(CH3)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
4−[−(CH2)2](ピペリジン−1−イル)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH2)2−;
−(CH2)3(フェン−1,3−イレン)(CH2)3−;
−(CH2)3(テトラヒドロフラン−2,5−イレン)(CH2)3−;および
−(CH2)2O(フェン−1,4−イレン)C(O)(CH2)2−
から選択される、化合物。 - 薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 請求項13に記載の薬学的組成物であって、該組成物が、治療有効量のステロイド性抗炎症剤をさらに含有する、組成物。
- 請求項13に記載の薬学的組成物であって、該組成物が、治療有効量のPDE4インヒビターをさらに含有する、組成物。
- ムスカリン性レセプターまたはβ2アドレナリン作用性レセプターを含む、入手された生体システムまたはサンプルを研究するインビトロの方法であって、該方法は、以下:
(a)該生体システムまたはサンプルと、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物とを接触させる工程;および
(b)該生体システムまたはサンプルへの、該化合物によって引き起こされる効果を決定する工程、
を包含する、方法。 - 式IIの化合物:
ここで:
R4は、以下の式:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
の二価の基であり、
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−
N(Qk)からなる群より選択され;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
A3およびA4は各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、R4が結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、4〜16の範囲であり;
R6は、−NHCHOもしくは−CH2OHであり、そしてR7が水素であるか;またはR6およびR7が、一緒になって、−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH2−CH2−C(O)NH−または−NHC(O)−CH2−CH2−を形成し;該プロセスは、以下:
式1’の化合物:
ここでX1は、脱離基を表し、そしてP1およびP2は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
次いで、任意の保護基P1およびP2を取り除いて、式IIの化合物を得る工程、
を包含する、プロセス。 - 式IIの化合物:
ここで:
R4は、以下の式:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
の二価の基であり、
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−
N(Qk)からなる群より選択され;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
A3およびA4は各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、R4が結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、4〜16の範囲であり;
R6は、−NHCHOもしくは−CH2OHであり、そしてR7が水素であるか;またはR6およびR7が、一緒になって、−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH2−CH2−C(O)NH−または−NHC(O)−CH2−CH2−を形成し;該プロセスは、以下:
式3’の化合物:
ここでX2は、脱離基を表し、そしてP4およびP5は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
次いで、任意の保護基P3、P4、およびP5を取り除いて、式IIの化合物を得る工程、
を包含する、プロセス。 - 式IIの化合物:
ここで:
R4は、以下の式:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
の二価の基であり、
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−
N(Qk)からなる群より選択され;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
A3およびA4は各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、R4が結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、4〜16の範囲であり;
R6は、−NHCHOもしくは−CH2OHであり、そしてR7が水素であるか;またはR6およびR7が、一緒になって、−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH2−CH2−C(O)NH−または−NHC(O)−CH2−CH2−を形成し;該プロセスは、以下:
式5’の化合物:
ここでXQaおよびXQbは各々独立して、基Qを形成するように結合する官能基を表し、P6は、水素またはアミノ保護基を表し;そしてP7およびP8は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
次いで、任意の保護基P6、P7、およびP8を取り除いて、式IIの化合物を得る工程、
を包含する、プロセス。 - 式IIの化合物:
ここで:
R4は、以下の式:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
の二価の基であり、
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−
N(Qk)からなる群より選択され;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
A3およびA4は各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、R4が結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、4〜16の範囲であり;
R6は、−NHCHOもしくは−CH2OHであり、そしてR7が水素であるか;またはR6およびR7が、一緒になって、−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH2−CH2−C(O)NH−または−NHC(O)−CH2−CH2−を形成し;該プロセスは、以下:
式3’の化合物:
次いで、任意の保護基P3およびP9を取り除いて、式IIの化合物を得る工程、
を包含する、プロセス。 - 式IIの化合物:
ここで:
R4は、以下の式:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
の二価の基であり、
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−
N(Qk)からなる群より選択され;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
A3およびA4は各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、R4が結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、4〜16の範囲であり;
R6は、−NHCHOもしくは−CH2OHであり、そしてR7が水素であるか;またはR6およびR7が、一緒になって、−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH2−CH2−C(O)NH−または−NHC(O)−CH2−CH2−を形成し;該プロセスは、以下:
式1’の化合物:
次いで、任意の保護基P10、P11、およびP12を取り除いて、式IIの化合物を得る工程、
を包含する、プロセス。 - 式IIの化合物:
ここで:
R4は、以下の式:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
の二価の基であり、
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−
N(Qk)からなる群より選択され;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
A3およびA4は各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、R4が結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、4〜16の範囲であり;
R6は、−NHCHOもしくは−CH2OHであり、そしてR7が水素であるか;またはR6およびR7が、一緒になって、−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH2−CH2−C(O)NH−または−NHC(O)−CH2−CH2−を形成し;該プロセスは、以下:
式9’の化合物:
ここでP13およびP14は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表し、そしてP15は、水素またはアミノ保護基を表す、工程;
次いで、任意の保護基P13、P14およびP15を取り除いて、式IIの化合物を得る工程、
を包含する、プロセス。 - 式IIの化合物:
ここで:
R4は、以下の式:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
の二価の基であり、
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−N(Qk)からなる群より選択され;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
A3およびA4は各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、R4が結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、4〜16の範囲であり;
R6は、−NHCHOもしくは−CH2OHであり、そしてR7が水素であるか;またはR6およびR7が、一緒になって、−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH2−CH2−C(O)NH−または−NHC(O)−CH2−CH2−を形成し;該プロセスは、以下:
式11’の化合物:
次いで、任意の保護基P16およびP17を取り除いて、式IIの化合物を得る工程、を包含する、プロセス。 - 式IIの化合物:
ここで: R4は、以下の式:
−(R4a)d−(A1)e−(R4b)f−Q−(R4c)g−(A2)h−(R4d)i−
の二価の基であり、
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)2−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Qa)C(O)−、−C(O)N(Qb)−、−N(Qc)S(O)2−、−S(O)2N(Qd)−、−N(Qe)C(O)N(Qf)−、−N(Qg)S(O)2N(Qh)−、−OC(O)N(Qi)−、−N(Qj)C(O)O−および−N(Qk)からなる群より選択され;
Qa、Qb、Qc、Qd、Qe、Qf、Qg、Qh、Qi、QjおよびQkは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、A3および(1〜4C)アルキレン−A4から選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
A3およびA4は各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、R4が結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の連続する原子の数は、4〜16の範囲であり;
R6は、−NHCHOもしくは−CH2OHであり、そしてR7が水素であるか;またはR6およびR7が、一緒になって、−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH2−CH2−C(O)NH−または−NHC(O)−CH2−CH2−を形成し;該プロセスは、以下:
式14’の化合物:
ここでP 13 およびP 14 は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表し、そしてP 15 は、水素またはアミノ保護基を表す、工程;
次いで、任意の保護基P13、P14、およびP15を取り除いて、式IIの化合物を得る工程、を包含する、プロセス。 - 請求項20に記載のプロセスであって、前記水和物がグリオキサールである、プロセス。
- 請求項17〜24のいずれか一項に記載のプロセスであって、該プロセスは、式IIの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する、プロセス。
- 請求項17〜25のいずれか一項に記載のプロセスによって調製される、生成物。
- 治療での使用のための、または医薬としての、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 肺疾患の処置のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬。
- 医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記医薬が、肺疾患の処置用である、請求項31に記載の使用。
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