JP2002517459A - β２−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト - Google Patents

β２−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト

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JP2002517459A
JP2002517459A JP2000553102A JP2000553102A JP2002517459A JP 2002517459 A JP2002517459 A JP 2002517459A JP 2000553102 A JP2000553102 A JP 2000553102A JP 2000553102 A JP2000553102 A JP 2000553102A JP 2002517459 A JP2002517459 A JP 2002517459A
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ジョン エイチ． グリフィン，
エドマンド ジェイ． モーラン，
ショク−キ チョイ，
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アドバンスド メディスン インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストであり、そしてそれゆえ、喘息、気管支炎などのような呼吸器疾患の処置および予防に有用である多結合化合物に関する。これらはまた、神経系障害および早期分娩の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願の相互参照） 本出願は、１９９８年６月８日に出願された米国特許出願第６０／０８８，４
６６号；および１９９８年７月１５日に出願された米国特許出願第６０／０９２
，９３８号の利点を請求し；これらの開示は、本明細書中でそれらの全体が参考
として援用される。
【０００２】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストである新規多結合化
合物（薬剤）、およびこのような化合物を含む薬学的組成物に関する。従って、
本発明の多結合化合物および薬学的組成物は、ぜん息および慢性気管支炎などの
ような呼吸性疾患の処置および予防に有用である。これらはまた、神経系損傷お
よび早産の処置において有用である。
【０００３】 （参考文献） 以下の刊行物は、上付き数字として本願に引用される：
【０００４】
【数１】 上記の刊行物の全ては、各個々の刊行物がその全体が参考として援用されるこ
とを詳細におよび独立して示されるかのような程度まで、それら全体が本明細書
中に参考として援用される。
【０００５】 （最新技術） レセプターとは、１個以上のリガンドと可逆的に複合体化する１個以上の結合
ドメインを備える生物学的な構造であって、ここで、この複合体化は生物学的な
結果を有する。レセプターは、完全に細胞の外部（細胞外のレセプター）、細胞
膜の中（しかし、レセプターの部分を細胞外部の環境および細胞質ゾルに向けて
いる）、または完全に細胞の中（細胞内のレセプター）に存在し得る。これらは
また、細胞と独立的に機能し得る（例えば、クロット形成）。細胞膜中のレセプ
ターは、細胞を、その境界の外部の空間と連絡（例えば、シグナル伝達）させ、
そして細胞の内側および外側への分子およびイオンの輸送において機能させるこ
とを可能とする。
【０００６】 リガンドは、特定のレセプターまたはレセプターのファミリーに対する結合パ
ートナーである。リガンドは、レセプターに対する内因性のリガンドであるか、
またはその代わりに、薬剤、薬剤候補、もしくは薬理学的手段のようなレセプタ
ーに対する合成リガンドであり得る。
【０００７】 ７回膜貫通タンパク質（ｓｅｖｅｎ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔ
ｅｉｎ）（７−ＴＭ）のスーパーファミリーはまた、Ｇ−タンパク質結合レセプ
ター（ＧＰＣＲ）と呼ばれており、膜結合レセプターのうち最も重要な分類の一
つを表し、これは、細胞の内部に対して細胞の境界の外部に生じる変化を連絡し
、適切な場合に、細胞応答を誘発する。活性化される場合、このＧ−タンパク質
は、陽性および陰性の両方で、幅広い範囲の下流効果系（例えば、イオンチャン
ネル、タンパク質キナーゼカスケード、転写、接着タンパク質の遊出など）に影
響を及ぼす。
【０００８】 アドレナリン作動性レセプター（ＡＲ）は、３個のレセプターサブタイプ（α
１（A,B,D）α２（A,B,C）およびβ（1,2,3））のファミリーから構成されるＧ
−タンパク質結合レセプターのメンバーである1-5。これらのレセプターは、哺
乳動物の種々の系および器官の組織で発現され、そしてαおよびβレセプターの
割合は、組織依存性である。例えば、気管支の平滑筋の組織は、β２−ＡＲを大
いに発現し、一方、皮膚の血管の組織は、α−ＡＲサブタイプのみを含有する。
【０００９】 β２−ＡＲサブタイプは、呼吸性疾患（例えば、喘息6、慢性気管支炎、神経
系損傷および早産）に関与することが確証されている。最近、β２−ＡＲアゴニ
スト活性を有する多くの薬物（例えば、アルブテロール、ホルメテロール（ｆｏ
ｒｍｅｔｅｒｏｌ）、イソプレノロール（ｉｓｏｐｒｅｎｏｌｏｌ）、またはサ
ルメテロール）が、喘息を処置するために使用されている。しかし、これらの薬
物は、これらの薬物が非選択的であり、このため有害な副作用（例えば、筋肉の
震え、頻拍、動悸、および不安（ｒｅｓｔｌｅｓｎｅｓｓ））を生じる6か、あ
るいは作用の短い持続時間および／または作用の遅い開始時間）を有する7ので
、制限された有用性を有する。従って、迅速に作用しかつ作用の増加した効力お
よび／またはより長い作用持続時間を有するβ２−選択的ＡＲアゴニストについ
ての必要性が存在する。
【００１０】 本発明の多結合化合物は、この必要性を満たす。
【００１１】 （発明の要旨） 本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストであり、そしてこの
ため呼吸性疾患（例えば、喘息および慢性気管支炎）の処置および予防に有用で
ある新規な多結合化合物（薬剤）に関する。これらはまた、神経系損傷および早
産の処置において有用である。
【００１２】 従って、この組成物の１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）の多結合化合
物およびその薬学的に受容可能な塩を提供する： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） ここで： ｐは、２〜１０の整数であり； ｑは、１〜２０の整数であり、 Ｌは、リガンドであり、ここで： リガンドＬのうちの１つが、以下の式（ａ）の化合物であり：
【００１３】
【化１０】 ここで： Ａｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、およびヘテロ環式からなる群から選択され、ここで、このＡｒ1置換基の各々
は、必要に応じてリガンドをリンカーへ連結させ； Ｒ1は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ1は、リガンドをリンカーに連結させる共有結合であり； Ｒ2およびＲ3は、水素、アルキル、アシル、および置換アルキルからなる群か
ら独立して選択されるか、あるいはＲ2および／またはＲ3は、リガンドをリンカ
ーへ連結させる共有結合であり；そして 他のリガンドは、以下の式（ｂ）の化合物から独立して選択され：
【００１４】
【化１１】 ここで： Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、およびヘテロ環式からなる群から選択され、ここで、このＡｒ2置換基の各々
は、必要に応じてリガンドをリンカーへ連結させ； Ｒ11は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ11は、リガンドをリンカーに連結させる共有結合であり； Ｒ12およびＲ13は、水素、アルキル、アシル、および置換アルキルからなる群
から独立して選択されるか、あるいはＲ12および／またはＲ13は、リガンドをリ
ンカーへ連結させる共有結合であり； 式（Ｉ）の多結合化合物の各リンカーＸは、独立して、直鎖または分枝のアル
キレン鎖であり、但し、この式（Ｉ）の多結合化合物が以下の式（ｃ）の化合物
である場合：
【００１５】
【化１２】 ここで、Ａｒ1およびＡｒ2はアリールであり、その時、Ｘは以下の（ｉ）でない
： （ｉ）２〜１２の炭素原子の直鎖アルキレン鎖、または式−Ｃ（ＲaＲa）−（
ＣＨ2）m−Ｃ（Ｒa）（Ｒa）−の分枝アルキレン鎖である（ここでＲaはメチル
であり、ｍは０〜８の整数である。
【００１６】 好ましくは、本発明の多結合化合物において、ｑはｐよりも小さい。
【００１７】 本発明の組成物のさらなる別の局面において、本発明は、以下の式（Ｉ）の多
結合化合物およびその薬学的に受容可能な塩の有効量ならびに薬学的に受容可能
なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） ここで： ｐは、２〜１０の整数であり； ｑは、１〜２０の整数であり； Ｌは、リガンドであり、ここで： リガンドＬのうちの１つが、以下の式（ａ）の化合物であり：
【００１８】
【化１３】 ここで： Ａｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、およびヘテロ環式からなる群から選択され、ここで、このＡｒ1置換基の各々
は、必要に応じてリガンドをリンカーへ連結させ； Ｒ1は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ1は、リガンドをリンカーに連結させる共有結合であり； Ｒ2およびＲ3は、水素、アルキル、アシル、および置換アルキルからなる群か
ら独立して選択されるか、あるいはＲ2および／またはＲ3は、リガンドをリンカ
ーへ連結させる共有結合であり；そして 他のリガンドは、以下の式（ｂ）の化合物から独立して選択され：
【００１９】
【化１４】 ここで： Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、およびヘテロ環式からなる群から選択され、ここで、このＡｒ2置換基の各々
は、必要に応じてリガンドをリンカーへ連結させ； Ｒ11は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ11は、リガンドをリンカーに連結させる共有結合であり； Ｒ12およびＲ13は、水素、アルキル、アシル、および置換アルキルからなる群
から独立して選択されるか、あるいはＲ12および／またはＲ13は、リガンドをリ
ンカーへ連結させる共有結合であり； 式（Ｉ）の多結合化合物の各リンカーＸは、独立して、直鎖または分枝のアル
キレン鎖であり、但し、この式（Ｉ）の多結合化合物が以下の式（ｃ）の化合物
である場合：
【００２０】
【化１５】 ここで、Ａｒ1およびＡｒ2はアリールであり、その時、Ｘは以下の（ｉ）でない
： （ｉ）２〜１２の炭素原子の直鎖アルキレン鎖、または式−Ｃ（ＲaＲa）−（
ＣＨ2）m−Ｃ（Ｒa）（Ｒa）−であり、ここでＲaはメチルであり、ｍは０〜８
の整数である。
【００２１】 さらに別の局面において、本発明は、哺乳動物におけるβ２アドレナリン作動
性レセプターにより媒介される疾患を処置する方法を提供し、この方法は、この
哺乳動物に、薬学的に受容可能なキャリアおよび以下の式（Ｉ）の多結合化合物
を含有する薬学的組成物の治療的有効量を投与する工程を包含する： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） ここで： ｐは、２〜１０の整数であり； ｑは、１〜２０の整数であり； Ｌは、リガンドであり、ここで： リガンドＬのうちの１つが、以下の式（ａ）の化合物であり：
【００２２】
【化１６】 ここで： Ａｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、およびヘテロ環式からなる群から選択され、ここで、このＡｒ1置換基の各々
は、必要に応じてリガンドをリンカーへ連結させ； Ｒ1は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ1は、リガンドをリンカーに連結させる共有結合であり； Ｒ2およびＲ3は、水素、アルキル、アシル、および置換アルキルからなる群か
ら独立して選択されるか、あるいはＲ2および／またはＲ3は、リガンドをリンカ
ーへ連結させる共有結合であり；そして 他のリガンドは、以下の式（ｂ）の化合物から独立して選択され：
【００２３】
【化１７】 ここで： Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、およびヘテロ環式からなる群から選択され、ここで、このＡｒ2置換基の各々
は、必要に応じてリガンドをリンカーへ連結させ； Ｒ11は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択されるか、
またはＲ11は、リガンドをリンカーに連結させる共有結合であり； Ｒ12およびＲ13は、水素、アルキル、アシル、および置換アルキルからなる群
から独立して選択されるか、あるいはＲ12および／またはＲ13は、リガンドをリ
ンカーへ連結させる共有結合であり； 式（Ｉ）の多結合化合物の各リンカーＸは、独立して、直鎖または分枝のアル
キレン鎖であり、但し、この式（Ｉ）の多結合化合物が以下の式（ｃ）の化合物
である場合：
【００２４】
【化１８】 ここで、Ａｒ1およびＡｒ2はアリールであり、その時、Ｘは以下の（ｉ）でない
： （ｉ）２〜１２の炭素原子の直鎖アルキレン鎖、または式−Ｃ（ＲaＲa）−（
ＣＨ2）m−Ｃ（Ｒa）（Ｒa）−であり、ここでＲaはメチルであり、ｍは０〜８
の整数である。
【００２５】 さらなる別の局面において、本発明は、多様な多量体化合物の大きなライブラ
リを生成するための一般的合成方法に関し、この多量体化合物は、β２アドレナ
リン作動性レセプターに対して多結合特性を有する候補物である。本発明によっ
て提供される多様な多量体化合物のライブラリは、多量体化合物のライブラリを
提供するために、リンカー（単数または複数）とリガンド（単数または複数）と
を合わせることで、合成され、ここで、このリンカーおよびリガンドの各々は、
共有結合を可能とする相補的な官能基を有する。好ましくは、このリンカーのラ
イブラリは、結合価、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリおよび堅さ、親水
性または疎水性、両親媒性、酸性度、塩基性度、ならびに分極のような多様な特
性を有するように選択される。好ましくは、リガンドのライブラリは、同じリガ
ンド上に多様な結合点、さもなければ同じリガンドの同じ部位に異なる官能基、
などを有するように選択される。
【００２６】 本発明はまた、多様な多量体化合物のライブラリに関し、この多量体化合物は
、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する候補物である
。これらのライブラリは、上記の方法によって調製され、そして、どのような分
子制約が、レセプターを標的とするリガンドまたはあるクラスのリガンドに、多
結合特性を与えるかの迅速でかつ効率的な評価を可能とする。
【００２７】 従って、この方法の１局面において、本発明は、β２アドレナリン作動性レセ
プターに対して、多結合特性を有する多量体のリガンド化合物を同定するための
方法に関し、この方法は、以下を含む： （ａ） リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程（ここで、各リガン
ドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカーのライブラリを同定する工程（ここで、このライブラリ中の
各リンカーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を
有する少なくとも２個の官能基を含む）； （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、このリンカーと少なくとも２個の
リガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、（ａ）で同定した少なく
とも２化学量論当量のリガンド、またはリガンドの混合物と、（ｂ）で同定した
リンカーのライブラリとを合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリを調
製する工程；および （ｄ） β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する多量
体リガンド化合物を同定するために、上記（ｃ）で生成した多量体リガンド化合
物をアッセイする工程。
【００２８】 この方法の別の局面において、本発明は、β２アドレナリン作動性レセプター
に対して多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための方法に関し
、この方法は、以下を含む： （ａ） リガンドのライブラリを同定する工程（ここで、各リガンドは、少な
くとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程（ここで、各リンカ
ーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を有する少
なくとも２個の官能基を含む）； （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、このリンカーと少なくとも２個の
リガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、少なくとも２化学量論当
量の（ａ）で同定したリガンドのライブラリと、（ｂ）で同定したリンカーまた
はリンカーの混合物を合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリを調製す
る工程；および （ｄ） β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する多量
体リガンド化合物を同定するために、上記（ｃ）で生成した多量体リガンド化合
物をアッセイする工程。
【００２９】 この多量体リガンド化合物ライブラリの調製は、（ａ）で同定した２以上の化
学量当量のリガンドと、（ｂ）で同定したリンカーとの連続的または同時的な組
合せのいずれかにより達成される。連続的な添加は、異なるリガンドの混合物が
、ヘテロ二量体のまたは多量体化合物が調製されることを保証するために使用さ
れる場合に、好ましい。リガンドの同時的な添加は、調製される多量体化合物の
少なくとも一部が、ホモ多量体化合物である場合に、行なう。
【００３０】 （ｄ）で記載されるアッセイのプロトコールは、上記（ｃ）で生成される多量
体リガンド化合物ライブラリに導入され得、または好ましくは、このライブラリ
の各メンバーは、分取液体クロマトグラフィー質量分光測定（ＬＣＭＳ）によっ
て単離される。
【００３１】 この組成物の１局面において、本発明は、β２アドレナリン作動性レセプター
に対して多価の特性を有し得る多量体リガンド化合物のライブラリに関し、この
ライブラリは、以下を含む方法によって調製される： （ａ） リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程（ここで、各リガン
ドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカーのライブラリを同定する工程（ここで、このライブラリ中の
各リンカーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を
有する少なくとも２個の官能基を含む）； および （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、このリンカーと少なくとも２個の
リガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、（ａ）で同定した少なく
とも２化学量論当量のリガンド、またはリガンドの混合物と、（ｂ）で同定した
リンカーのライブラリとを合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリを調
製する工程。
【００３２】 この組成物の別の局面において、本発明は、β２アドレナリン作動性レセプタ
ーに対して多価の特性を有し得る、多量体リガンド化合物のライブラリに関し、
このライブラリは、以下の方法によって調製される： （ａ） リガンドのライブラリを同定する工程（ここで、各リガンドは、少な
くとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカー、またはリンカーの混合物を同定する工程（ここで、各リン
カーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を有する
少なくとも２個の官能基を含む）； および （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、このリンカーと少なくとも２個の
リガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、少なくとも２化学量論当
量の（ａ）で同定したリガンドのライブラリと、（ｂ）で同定したリンカーまた
はリンカーの混合物を組合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリを調製
する工程。
【００３３】 好ましい実施態様において、本発明の方法またはライブラリ局面のいずれかで
使用される、リンカーのライブラリは、以下からなる群から選択される：フレキ
シブルリンカー、リジッドリンカー、疎水性リンカー、親水性リンカー、異なる
ジオメトリのリンカー、酸性リンカー、塩基性リンカー、異なる極性のリンカー
および両親媒性リンカー。例えば、１つの実施態様において、リンカーライブラ
リにおける各リンカーは、異なる鎖長のリンカーおよび／または種々の相補的な
反応性基を有するリンカーを包含し得る。このようなリンカー長は、好ましくは
約２〜１００Åの範囲であり得る。
【００３４】 別の好ましい実施態様において、リガンドまたはリガンドの混合物は、上記リ
ガンドの異なる部位において反応性官能基を有するように選択され、その結果、
上記多量体リガンド化合物の上記リガンドの配向性の範囲を提供する。このよう
な反応性官能基には、例として以下のものが挙げられる：カルボン酸、カルボン
酸ハロゲン化物、カルボン酸エステル、アミン、ハライド、イソシアネート、ビ
ニル性不飽和、ケトン、アルデヒド、チオール、アルコール、無水物、およびそ
れらの前駆体。リガンドの反応性官能基は、リンカーの反応性基の少なくとも１
つと相補的であるように選択され、その結果、リンカーとリガンドとの間で共有
結合が形成され得ることは、勿論、理解される。
【００３５】 別の実施態様において、多量体リガンド化合物はホモマー（すなわち、各リガ
ンドは異なる位置に取り付けられ得るが、各々のリガンドが同一である）である
か、またはヘテロ二量体（すなわち、少なくとも１つのリガンドが他のリガンド
と異なる）である。
【００３６】 本明細書中に記載の組み合わせ方法に加えて、本発明は、どのような分子の制
約が、レセプターを標的とする多量体化合物またはリガンドのクラスに対し、多
結合性特性を与えるかを合理的に評価する、反復的なプロセスを提供する。詳細
には、この方法の局面は、β２アドレナリン作動性レセプターに対する多結合特
性を有する、多量体リガンド化合物を同定するための方法に関し、この方法は以
下の工程を包含する： （ａ） 多量体化合物の第１コレクションまたは第１反復（ｉｔｅｒａｔｉｏ
ｎ）を調製する工程であって、これは、レセプターを標的とする少なくとも２化
学量論当量のリガンドまたはリガンドの混合物を、リンカーまたはリンカーの混
合物と接触させることで調製され、ここで、上記リガンドまたはリガンドの混合
物は少なくとも１つの反応性官能基を含有し、上記リンカーまたはリンカーの混
合物は、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補的な反応性を有
する少なくとも２つの官能基を含有する；ここで、上記接触工程は、上記リンカ
ーと少なくとも２つの上記リガンドとの間に共有結合を形成するように相補的な
官能基が反応する条件下で行われる； （ｂ） 多量体化合物の上記第１コレクションまたは第１反復をアッセイし、
β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する上記の多量体化
合物が存在するならば、いずれが有するかを評価する、工程： （ｃ） β２アドレナリン作動性レセプターに対する多結合性特性を有する少
なくとも１つの多量体化合物が発見されるまで、上記の工程（ａ）および（ｂ）
のプロセスを繰り返す工程； （ｄ） 上記（ａ）〜（ｃ）に記載の第１反復で発見された多量体化合物（単
数または複数）に対して、どのような分子の制約が多結合性特性を与えるかを評
価する工程； （ｅ） 上記第１反復で発見された多量体化合物（単数または複数）に対して
多結合特性を与える特定の分子の制約を作成する多量体化合物の第２コレクショ
ンまたは第２反復を作成する、工程； （ｆ） 上記（ｅ）に記載の第２コレクションまたは第２反復で発見された多
量体化合物（単数または複数）に対して、どのような分子の制約が増大した多結
合特性を与えるかを評価する工程； （ｇ） 必要に応じて、工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、上記分子の制
約をさらに作成する、工程。
【００３７】 好ましくは、工程（ｅ）および（ｆ）は、少なくとも２回、より好ましくは２
〜５０回、さらに好ましくは、３〜５０回、さらにより好ましくは、少なくとも
５〜５０回繰り返される。
【００３８】 （発明の詳細な説明） （定義） 本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストである多結合化合物
、このような化合物を含有する薬学的組成物、および哺乳動物において、β２ア
ドレナリン作動性レセプターが媒介する疾患の処置方法に関する。このような化
合物、組成物または方法を議論する場合、以下の用語は、他に示されない限り以
下の意味を有する。任意の定義されていない用語は、当該分野で認識されている
意味を有する。
【００３９】 用語「アルキル」は、分枝または分枝していない飽和炭化水素鎖のモノラジカ
ルを表し、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素
原子を有し、そしてより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。この用語は、
以下のような基により例示される：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルな
ど。
【００４０】 用語「置換アルキル」は、以上で定義したアルキル基であって、以下からなる
群から選択される置換基を１〜５個、好ましくは１〜３個有するアルキル基を表
す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シク
ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、
アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル
、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、
カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオ
ヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリー
ル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘ
テロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−ア
ルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、
−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、および−Ｓ
Ｏ2−ヘテロアリール。この用語は、以下のような基によって例示される：ヒド
ロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３
−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２
−スルホンアミドエチル、２−カルボキシエチルなど。
【００４１】 用語「アルキレン」は、分枝または分枝していない飽和炭化水素鎖のジラジカ
ルを表し、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは、１〜１０個の炭
素原子、さらにより好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する。この用語は、以
下のような基によって例示される：メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2 ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）ＣＨ2−）など。
【００４２】 用語「置換アルキレン」は、以上で定義したようなアルキレン基であって、以
下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を
有するアルキレン基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシル
アミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキ
シ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チ
オケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテ
ロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換
チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
オキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミ
ノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−
ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2
−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルキレ
ン基には、アルキレン基の２つの置換基が縮合されて１個以上の以下を形成する
ものが含まれる：シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置
換シクロアルケニル、アリール、アルキレン基と縮合したヘテロ環式基またはヘ
テロアリール基。好ましくは、このような縮合した基は、１〜３個の縮合環構造
を含む。
【００４３】 用語「アルカリール」または「アラルキル」は、以下の基を示す：−アルキレ
ン−アリールおよび−置換アルキレン−アリール（アルキレン、置換アルキレン
およびアリールは、本明細書中で定義されるとおりである）。このようなアルカ
リール基は、ベンジル、フェネチルなどによって例示される。
【００４４】 用語「アルコキシ」は、以下の基を示す：アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−
、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−Ｏ−（
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびア
ルキニルは本明細書で定義される通りである）。好ましいアルコキシ基は、アル
キル−Ｏ−であり、例として以下のものが挙げられる：メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなど
。
【００４５】 用語「置換アルコキシ」は、以下の基を示す：置換アルキル−Ｏ−、置換アル
ケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−、およ
び置換アルキニル−Ｏ−（ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロ
アルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは本明細書で定義される
とおりである）。
【００４６】 用語「アルケニル」は、分枝または分枝していない不飽和炭化水素基のモノラ
ジカルを示し、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個
の炭素原子、そしてさらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少
なくとも１部位、好ましくは１〜６部位のビニル性不飽和を有する。好ましいア
ルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−プロぺニル（−ＣＨ2ＣＨ＝
ＣＨ2）、イソ−プロぺニル（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００４７】 用語「置換アルケニル」は、以上で定義したアルケニル基であって、以下から
なる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有す
る基を表す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシル
オキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミ
ノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボ
キシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキ
シ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ
、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよ
び−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００４８】 用語「アルケニレン」は、分枝または分枝していない不飽和炭化水素基のジラ
ジカルであって、好ましくは２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個
の炭素原子そしてさらにより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少
なくとも１部位、そして好ましくは、１〜６部位のビニル性不飽和を有する基を
示す。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例え
ば、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−）などのような基によっ
て例示される。
【００４９】 用語「置換アルケニレン」は、以上で定義したアルケニレン基であって、以下
からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を
有する基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、ア
シルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリール
オキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘ
テロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ
、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール
および−ＳＯ2−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルケニレン基は、
アルケニレン基の２個の置換基が縮合されて、１個以上の以下を形成する基を含
む：アルケニレン基と縮合した、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロ
アルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式またはヘテロアリー
ル基。
【００５０】 用語「アルキニル」は、不飽和炭化水素基のモノラジカルであって、好ましく
は２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜２０個の炭素原子そして、さらに
より好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１部位、そして
好ましくは、１〜６部位のアセチレン性（３重結合）不飽和を有する基を示す。
好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2
Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００５１】 用語「置換アルキニル」は、以上で定義したアルキニル基であって、以下から
なる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有す
る基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシル
オキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミ
ノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボ
キシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキ
シ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ
、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ
環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、お
よび−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００５２】 用語「アルキニレン」は、不飽和炭化水素基のジラジカルであって、好ましく
は２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子そしてさらによ
り好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１部位、そして好
ましくは、１〜６部位のアセチレン性（３重結合）不飽和を有する基を示す。好
ましいアルキニレン基には、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−Ｃ
Ｈ2Ｃ≡Ｃ−）などが挙げられる。
【００５３】 用語「置換アルキニレン」は、以上で定義したアルキニレン基であって、以下
からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を
有する基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、ア
シルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシ
アミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カ
ルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリール
オキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘ
テロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ
、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール
および−ＳＯ2−ヘテロアリール。
【００５４】 用語「アシル」は、以下の基を示す：ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ
）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロ
アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（
Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−（ここで、
アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロ
アリール、およびヘテロ環式は、本明細書中で定義されるとおりである）。
【００５５】 用語「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを
表し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロ環式であるか、または、両方のＲ基が結合し、ヘテロ環
式基（例えば、モルホリノ）を形成する（ここで、アルキル、置換アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は、本明細書中で定義されるとおり
である）。
【００５６】 用語「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2Ｒaを表し、ここで、Ｒは、水素
、アルキル、置換アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、そし
て、Ｒaは、アルキル、置換アルキル、アミノ、または置換アミノであり、ここ
で、アルキル、置換アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび置換アミノ
は本明細書中で定義される通りである。
【００５７】 用語「アミノアシル」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを示し、ここで、各Ｒは、独立
して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、
置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式である（ここで、ア
ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリー
ル、およびヘテロ環式は、本明細書中で定義されるとおりである）。
【００５８】 用語「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−
ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲを示し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換ア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式である（ここで、アルキ
ル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は、本明細書
中で定義されるとおりである）。
【００５９】 用語「アシルオキシ」は、以下の基を示す：アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ア
ルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、およ
びヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は、本
明細書中で定義されるとおりである）。
【００６０】 用語「アリール」は、６〜２０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を示し
、単環（例えば、フェニル）または多重縮合環（例えば、ナフチルまたはアント
リル）を有する。アリール基は、必要に応じて、ヘテロ環式またはシクロアルキ
ル基に縮合され得る。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが挙げら
れる。アリール置換基に関する定義によって束縛されなければ、このようなアリ
ール基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で
置換され得、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アシルオキシ、
ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換
アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、ア
ミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アルカリ
ール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキ
ル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環
式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアル
コキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ
、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテ
ロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール
、−ＳＯ2−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリール置換基に
は、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチ
オアルコキシが挙げられる。
【００６１】 用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を示し、ここで、アリール基は
以上で定義されたとおりであって、必要に応じて置換アリール基（これらも、以
上で定義されたとおり）を含む。
【００６２】 用語「アミノ」は、基−ＮＨ2を示す。
【００６３】 用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲを示し、ここで、各Ｒは、独立して以下か
らなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、
置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリー
ル、およびヘテロ環式であり、ただし、両方のＲが水素であることはない。
【００６４】 用語「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」は、以下の基を
示す：「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」、「−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」、「−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−アルキニル」および「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」（ここで、アルキル、
置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケ
ニル、アルキニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義されたとおりであ
る）。
【００６５】 用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素の環状アルキル基を示し、単環
式環または多重縮合環を有する。このシクロアルキル基は、必要に応じてアリー
ル基またはヘテロアリール基に縮合され得る。このようなシクロアルキル基には
、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル
などのような単環状構造、またはアダマンタニルのような多環状構造が挙げられ
る。
【００６６】 用語「置換シクロアルキル」は、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の
置換基を有するシクロアルキル基を示し、それらの置換基は以下からなる群から
選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキ
シ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル
、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換
アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シ
アノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシル
アルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロ
オキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリール
オキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオ
キシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−Ｓ
Ｏ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−ア
ルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロア
リール。
【００６７】 用語「シクロアルケニル」は、４〜２０個の炭素原子を有する環状アルケニル
基を示し、単環式環および少なくとも１個の内部不飽和を有する。適切なシクロ
アルケニル基の例は、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エ
ニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
【００６８】 用語「置換シクロアルケニル」は、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個
の置換基を有するシクロアルケニル基を示し、それらの置換基は以下からなる群
から選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アル
コキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、
置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド
、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキ
シルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシ
クロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリ
ールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシク
ロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、
−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2
−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテ
ロアリール。
【００６９】 用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示
す。
【００７０】 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環内で（１個より多くの環が存
在する場合）、１〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選
択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を示す。ヘテロアリール環は、
必要に応じて、シクロアルキル環またはヘテロ環式環に縮合され得る。ヘテロア
リール置換基に関する定義によって制約されなければ、このようなヘテロアリー
ル基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で置
換され得、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アシルオキシ、ヒ
ドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換ア
ルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミ
ノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリ
ールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニ
トロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキ
シ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアル
コキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、
−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2
−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロア
リールおよびトリハロメチル。好ましいヘテロアリール置換基には、アルキル、
アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが
挙げられる。このようなヘテロアリール基には、単環（例えば、ピリジルまたは
フリル）または多重縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を
有し得る。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙
げられる。
【００７１】 用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−を示す。
【００７２】 用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、単環または多重縮合環を有するモ
ノラジカルの飽和または不飽和基を示し、１〜４０個の炭素原子および、環内に
窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子
、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有し、さらにここで、この環炭素原子のう
ちの１、２または３個は、必要に応じてカルボニル基（すなわち、ケトン基）で
置換され得る。ヘテロ環式置換基に関する定義に制約されなければ、このような
ヘテロ環式基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置
換基で置換され得、その置換基は以下からなる群から選択され得る：アルコキシ
、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、
置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換ア
ミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シア
ノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルア
ルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオ
キシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオ
キシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキ
シ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ
−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アル
キル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリ
ール。このようなヘテロ環式基は、単環または多重縮合環を有し得る。好ましい
ヘテロ環式には、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【００７３】 ヘテロアリールおよびヘテロ環の例を以下に挙げるが、これらに限定されない
：ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラ
ジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、
インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナ
フチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバ
ゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソ
チアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン
、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イン
ドリン、モルホリン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェンなど、な
らびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロ環。
【００７４】 用語「ヘテロシクロオキシ」は、基ヘテロ環式−Ｏ−を示す。
【００７５】 用語「チオヘテロシクロオキシ」は、ヘテロ環式−Ｓ−を示す。
【００７６】 用語「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」は、基−ＯＣ
（Ｏ）ＮＲＲを表し、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル
、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式であり、ここで、アルキル、置
換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式は本明細書で定義し
たとおりである。
【００７７】 用語「スピロ−結合シクロアルキル基」は、両方の環に共通の炭素原子１個を
介し、別の環と結合したシクロアルキル基を示す。
【００７８】 用語「チオール」は、基−ＳＨを表す。
【００７９】 用語「チオアルコキシ」または「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキルを示す
。
【００８０】 用語「置換チオアルコキシ」は、基−Ｓ−置換アルキルを示す。
【００８１】 用語「チオアリールオキシ」は、基アリール−Ｓ−を示し、ここで、アリール
基は以上で定義した通りであり、また、以上で定義した、必要に応じて置換され
るアリール基も含む。
【００８２】 用語「チオヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｓ−を示し、ここ
で、ヘテロアリール基は以上で定義した通りであり、また、以上で定義した、必
要に応じて置換されるアリール基も含む。
【００８３】 １個以上の置換基を含む任意の上記の基に関して、このような基は、立体的に
実施不可能および／または合成的に可能性のない、置換または置換パターンはい
ずれも含まないことが当然理解される。さらに、本発明の化合物は、これらの化
合物の置換から生じる、立体化学的な異性体を全て含む。
【００８４】 用語「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の多結合化合物の生物学的な効果お
よび特性を保持する塩、および生物学的にまたはその他の点で所望されなくはな
い塩を示す。多くの場合、本発明の多結合化合物は、アミノ基および／またはカ
ルボキシル基あるいはそれらと同様な基の存在によって、酸および／または塩基
の塩の形成が可能となる。
【００８５】 薬学的に受容可能な、塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。
無機塩基から誘導した塩には、以下のものが挙げられるが、これらは例にすぎな
い：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネ
シウム塩。有機塩基から誘導した塩には、以下のものが挙げられるが、これらに
限定されない：一級、二級および三級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアル
キルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）ア
ミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、
トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、
トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）
アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シ
クロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン
、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シク
ロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニ
ルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロア
リールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環
式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、混合ジ−およびトリ−
アミン、ここで、アミン上の少なくとも２つの置換基は異なり、そして置換基は
、以下からなる群から選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換
アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シ
クロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式など。２個または３個
の置換基が、アミノ窒素と共に、ヘテロ環式またはヘテロアリール基を形成する
アミンがまた含まれる。適切なアミンの例には、以下のものが挙げられるが、こ
れらは例に過ぎない：イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン
、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールア
ミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎ
ｅ）、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミ
ン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコ
サミン、Ｎ−アルキルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペ
リジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなど。また、他のカルボン酸誘導体
（例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキ
サミドなどを含む、カルボン酸アミド）は、本発明の実施に有用であることも理
解されるべきである。
【００８６】 薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。無機酸
から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げ
られる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００８７】 用語「薬学的に受容可能なカチオン」は、薬学的に受容可能な塩のカチオンを
いう。
【００８８】 用語「ライブラリ」は、少なくとも３、好ましくは１０2〜１０9、より好まし
くは１０2〜１０4個の多量体化合物をいう。好ましくは、これらの化合物は、そ
の合成を容易にし得る単一溶液または反応混合物中の多数の化合物として調製さ
れる。１つの実施態様において、多量体化合物のライブラリは、多結合特性に関
して直接アッセイされ得る。別の実施態様において、多量体化合物のライブラリ
の各メンバーは、まず単離され、そして必要に応じて特徴付けられる。このメン
バーは、次いで、多結合特性に関してアッセイされる。
【００８９】 用語「コレクション（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）」は、連続してまたは同時に（
例えば、組み合わせて）のいずれかで調製される多量体化合物のセットをいう。
このコレクションは、少なくとも２個のメンバー；好ましくは２〜１０9個のメ
ンバー、なおより好ましくは１０〜１０4個のメンバーを含む。
【００９０】 用語「多量体化合物」は、少なくとも１つのリンカーを介して共有結合される
２〜１０個のリガンドを含む化合物をいい、ここで、化合物は、多結合特性（本
明細書中に定義される）を有しても有さなくてもよい。
【００９１】 用語「擬ハライド」は、ハロゲンに類似の様式で、置換反応において反応する
官能基をいう。このような官能基は、例として、メシル、トシル、アジドおよび
シアノ基を含む。
【００９２】 用語「保護基」または「ブロック基」は、この化合物（それらの中間体を含む
）の１つ以上のヒドロキシル、チオール、アミノまたはカルボキシル基に結合さ
れる場合、これらの基で反応が起こるのを防止する任意の基をいい、そしてここ
で、保護基は、従来の化学的または酵素的工程によって除去され、ヒドロキシル
、チオール、アミノまたはカルボキシル基を再構築し得る。（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ
ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版を参照のこと）。使用され
る特定の除去可能なブロック基は、重要ではなく、そして好ましい除去可能なヒ
ドロキシルブロック基は、従来の置換基、例えば、アリル、ベンジル、アセチル
、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジン、フェナシル（ｐｈｅｎａｃｙ
ｌ）、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、およびヒドロキシル官能基に化学的に導
入されそしてその後で生成物の性質と適合性の穏やかな条件で化学的または酵素
的方法のいずれかによって選択的に除去され得る任意の他の基を含む。
【００９３】 好ましい除去可能なチオールブロック基は、ジスルフィド基、アシル基、ベン
ジル基などを含む。
【００９４】 好ましい除去可能なアミノブロック基は、従来の置換基、例えば、ｔ−ブトキ
シカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、フルオレ
ニルメトキシ−カルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）
などを含み、これらは生成物の性質と適合性の従来の条件によって除去され得る
。 好ましいカルボキシル保護基は、エステル（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、ｔ−ブチルなど）を含み、これらは生成物の性質と適合性の穏やかな条件
によって除去され得る。
【００９５】 用語「任意の」または「必要に応じて」は、引き続いて記載される事象、現象
、または置換が起こっても起こらなくてもよく、そしてこの記載は、上記の事象
または現象が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。
【００９６】 本明細書中で使用される用語「リガンド」は、β２アドレナリン作動性レセプ
ターアゴニストまたはアンタゴニストである化合物を示す。レセプターによって
認識されるリガンドの特定の領域（単数または複数）は、「リガンドドメイン」
として表される。リガンドは、単独でレセプターに結合され得るか、または結合
のための１つ以上の非リガンド成分の存在を要求し得る（例えば、Ｃａ+2、Ｍｇ +2 、または水分子は、リガンドの、種々のリガンド結合部位への結合のために必
要とされる）かのいずれかであり得る。本発明に有用なリガンドの例は、本明細
書中に記載される。当業者は、特定の分子認識および結合活性に不可欠ではない
リガンド構造の部分は、実質的に変化され、無関係の構造で（例えば、以下に定
義されるような補助基で）置きかえられ、または置換され得、そしてある場合に
おいては結合相互作用に影響を与えずに全体的に省略され得ることを理解する。
リガントについての第１の必要条件は、これが上記に定義されるようなリガンド
ドメインを有することである。用語、リガンドは、β２アドレナリン作動性レセ
プターへの結合において有用であることが知られている化合物（例えば、公知薬
物）に限定されることは意図されないことが理解される。当業者は、この用語、
リガンドが、β２アドレナリン作動性レセプター結合特性について通常関連しな
い分子に等しく適用され得ることを理解する。さらに、モノマーとして最低限の
活性を示すか、または有用な活性を欠いているリガンドは、多価によって与えら
れる利点のため、多価化合物として非常に活性であり得ることに留意すべきであ
る。
【００９７】 本明細書中で使用される、用語「リガンド」は、リガンドのラセミ形態、なら
びに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにそれらの非ラセミ混
合物を含むことを意図する。
【００９８】 「多結合化合物または多結合剤（ｍｕｌｔｉｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」
は、以下に定義されるような多価であり得、そして１つ以上のリンカーに共有結
合される２〜１０個のリガンドを有する化合物をいう。全ての場合において、多
結合化合物の各リガンドおよびリンカーは、独立して、多結合化合物が対称的な
化合物（すなわち、ここで、各リガンドならびに各リンカーは同一である）およ
び非対称的な化合物（すなわち、ここで、各リガンドのうちの少なくとも１つが
他のリガンド（単数または複数）と異なり、そして／または少なくとも１つのリ
ンカーが他のリンカー（単数または複数）と異なる）の両方を含むように選択さ
れる。多結合化合物は、結合のために利用可能とされ、それに等価の連結されて
いないリガンドの集合体よりも大きな、生物学的および／または治療学的効果を
提供する。すなわち、多結合化合物に接続されたリガンドの生物学的および／ま
たは治療学的効果は、リガンド結合部位（レセプター）に結合するのに利用可能
とされる同数の連結されていないリガンドによって達成される効果よりも大きい
。成句「増大された生物学的または治療学的効果」は例えば、以下を含む：増大
された親和性；標的に対する増大された選択性、標的に対する増大された特異性
、増大された効力、増大された有効性、減少された毒性、活性または作用の改善
された持続期間、細胞（例えば、真菌病原体、癌細胞など）を殺す増大された能
力、減少された副作用、増大された治療指数、改善されたバイオアベイラビリテ
ィー、改善された薬物動態、改善された活性スペクトルなど。本発明の多結合化
合物は、少なくとも１つ、好ましくは１つより多い上記効果を示す。
【００９９】 さらに、本発明の多結合化合物は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニ
ストであると公知であるリガンドからなり得るか、または、β２アドレナリン作
動性レセプターアゴニストかつβ２アドレナリン作動性レセプターアンタゴニス
トであると公知であるリガンドからなり得るかのいずれかであり、但し、本発明
の多結合化合物は、全体的なβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性
を示す。
【０１００】 本明細書中で使用される用語「一価」は、本明細書中で定義されるような１つ
のリガンド結合部位と、本明細書中に定義されるような１つのリガンドとの間の
単結合相互作用をいう。リガンド（単数または複数）の複数のコピーを有する化
合物は、１つのみのリガンドがリガンド結合部位と相互作用する場合、一価を示
すことに留意すべきである。一価相互作用の例は、以下に示される。
【０１０１】
【化１９】 本明細書中で使用される用語「多価」は、２〜１０個の連結されるリガンド（
これらは同じでも異なってもよい）、および２個以上の対応するレセプター（リ
ガンド結合部位）（これらは同じでも異なってもよい）の同時に起る結合をいう
。
【０１０２】 例えば、２つのリガンド結合部位に同時に結合するリンカーによって連結され
る２つのリガンドは、二価としてみなされ；従って、連結される３つのリガンド
は、三価の例である。３つのリガンドを有する多結合化合物を例示する三価の結
合対一価の結合の相互作用の例は、以下に示される：
【０１０３】
【化２０】 リンカー（単数または複数）に連結されるリガンドの複数のコピーを含むすべ
ての化合物は、多価の現象（すなわち、多結合剤の生物学的および／または治療
学的効果が、リガンド結合部位（レセプター）に結合するのに利用可能な連結し
ていないリガンドの集合体の合計よりも大きい）を必ずしも示さないことが理解
されるべきである。多価が起こるのに、リンカー（単数または複数）によって接
合されるリガンドは、所望のリガンド配向結果をもたらし、従って、多結合事象
を生成するために、特定の様式で、リンカー（単数または複数）によってそれら
のリガンド結合部位に示されるべきである。
【０１０４】 用語「効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）」は、リガンドが所望の生物学的または治療学
的効果を達成し得る最小濃度をいう。リガンドの効力は、典型的に、そのリガン
ド結合部位に対するその親和性に比例する。ある場合において、効力は、その親
和性と非直線的に相関関係があり得る。２つの薬物（例えば、多結合剤、および
その連結されないリガンドの集合体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ））の効力の比較にお
いて、それぞれの用量−応答曲線は、同一試験条件下（例えば、適切な動物モデ
ル（例えばヒト患者）で、インビトロまたはインビボアッセイで）で測定される
。多結合剤が、集合体非連結リガンドよりも低い濃度で等価の生物学的または治
療学的効果を生じるという知見は、増大された効力を示す。
【０１０５】 用語「選択性」または「特異性」は、異なるリガンド結合部位（レセプター）
についてのリガンドの結合優先度の程度である。リガンドの、別のリガンド結合
部位に関するその標的リガンド結合部位についての選択性は、Ｋd（すなわち、
各リガンド−レセプター複合体についての解離定数である）のそれぞれの値の比
、または生物学的効果がＫdより低く観察される場合、それぞれのＥＣ50（すな
わち、２つの別個のリガンド結合部位（レセプター）と相互作用するリガンドに
対する最大応答の５０％を生成する濃度）の比によって与えられる。
【０１０６】 用語「リガンド結合部位」は、リガンドドメインを認識し、そしてそのリガン
ドに結合パートナーを提供する、β−アドレナリン作動性レセプター上の部位を
示す。リガンド結合部位は、単量体または多量体構造によって定義され得る。こ
の相互作用は、独自の生物学的効果（例えば、アゴニズム、アンタゴニズム、調
整効果）を生じ得るか、またはこれは進行中の生物学的事象などを維持し得る。
【０１０７】 生物学的多価結合相互作用に関与するレセプターのリガンド結合部位は、それ
らの分子内および分子間会合によって種々の程度に制約されることが認識される
べきである。例えば、リガンド結合部位は、単一構造に共有結合され、多量体構
造において非共有結合的に会合され、膜またはポリマーマトリクスなどに組み込
まれ得、それゆえ、同じ構造が溶液中のモノマーとして存在する場合よりも、小
さな並進および回転自由度を有する。
【０１０８】 用語「アゴニズム」および「アンタゴニズム」は、当該分野において周知であ
る。用語「調整効果」は、リガンドが、リガンド結合部位への結合によるアゴニ
ストまたはアンタゴニストの活性を変化する能力をいう。
【０１０９】 用語「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、この用語と組み合わせて記
載される反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例としてのみ以下を含む：
ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン
、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなど。他に反対の記載がなければ
、本明細書中に記載される反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【０１１０】 用語「処置」は、哺乳動物（特に、ヒト）における病理的状態の任意の処置を
いい、そして以下の（ｉ）〜（ｉｖ）を含む： （ｉ）病理的状態が被験体において生じるのを防止することであって、この被
験体は、この状態にかかりやすくあり得るが、この状態をまだ診断されておらず
、従って、この処置は疾患状態のための予防的処置を構成する； （ｉｉ）病理的状態を阻害すること（すなわち、その発達を阻止すること）； （ｉｉｉ）病理的状態を軽減すること（すなわち、病理的状態の後退を起こす
こと）；あるいは （ｉｖ）病理的状態により媒介される状態を軽減すること。
【０１１１】 用語「リガンドを用いる処置によって調整される病理的状態」は、すべての疾
患状態（すなわち、病理的状態）（これは、一般に、β２アドレナリン作動性レ
セプターに対するリガンドを用いて有用に処置されることが、一般に当該分野に
おいて認識される）、および本発明の発明の特定の多結合化合物によって有用に
処置されることが見出されている疾患状態を包含する。このような疾患状態は、
例としてのみ、喘息、慢性気管支炎などにかかっている哺乳動物の処置を含む。
【０１１２】 用語「治療学的に有効量」は、上記に定義されるような処置の必要がある哺乳
動物に投与される場合、このような処置を行うのに十分な多結合化合物の量をい
う。治療学的に有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重およ
び年齢、疾患状態の重篤度、投与の様式など（これは、当業者により容易に決定
され得る）に依存して変化する。
【０１１３】 用語「リンカー」（記号「Ｘ」によって適切に確認される）は、多価であり得
る化合物を提供する様式で、２〜１０個のリガンド（上記に定義される通り）と
共有結合する基（単数または複数）をいう。他の特徴の中で、リンカーは、そこ
へのリガンドの少なくとも２つのコピー（これは、同じでも異なってもよい）の
連結を可能にする、リガンド配向付け要素（ｌｉｇａｎｄ−ｏｒｉｅｎｔｉｎｇ
ｅｎｔｉｔｙ）である。いくつかの場合において、リンカーは、それ自体、生
物学的に活性であり得る。さらに、リンカーは、キラルまたはアキラル分子のい
ずれかであり得る。しかし、用語「リンカー」は、固体不活性支持体（例えば、
ビーズ、ガラス粒子、繊維など）を包含することには及ばない。しかし、本発明
の多結合化合物は、所望される場合、固体支持体に連結され得ることが理解され
る。例えば、固体支持体へのこのような連結は、分離および精製プロセスにおけ
る使用ならびに同様の用途のために、なされ得る。
【０１１４】 多価結合が実現される程度は、リガンドと接合するリンカー（単数または複数
）が、これらのリガンドを利用可能なリガンド結合部位のアレイに示す効率に依
存する。リガンド結合部位との多価相互作用のためのこれらのリガンドを示す以
上に、このリンカー（単数または複数）は、これらの相互作用を、リンカー（単
数または複数）によって定義されるディメンジョン内で起こるように、空間的に
制約する。従って、リンカーの構造的特徴（結合価、ジオメトリ、配向、サイズ
、可撓性、化学組成など）は、それらの活性を決定する際に重要な役割を果たす
、多結合剤の特徴である。
【０１１５】 本発明において使用されるリンカーは、β２アドレナリン作動性レセプターの
リガンド結合部位がレセプター構造の内側、内側および周囲上の両方、またはそ
の任意の中間位置のいずれかに位置されようとも、リガンドの、このような部位
への多価結合を可能にさせるように選択される。
【０１１６】 （式（Ｉ）の代表的な化合物） Ｉ．Ａｒ1およびＡｒ2が４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルであ
り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11およびＲ12が水素であり、Ｘが以下の表Ａに定義の通りであ
る、式（Ｉ）の代表的な二価多結合化合物：
【０１１７】
【化２１】 （好ましい実施態様） 本発明の最も広い定義は、本発明の要旨に記載されるが、式（Ｉ）の特定の化
合物が好ましい。 （Ａ）好ましい群は、以下に示される、式（ＩＩ）の二価多結合化合物である：
【０１１８】
【化２２】 （ｉ）この群（Ａ）内において、化合物のより好ましい群は、以下であり、 ここで： Ａｒ1はアリールであり、より好ましくは、Ａｒ1は以下である： （ａ）式（ｃ）のフェニル環：
【０１１９】
【化２３】 ここで： Ｒ4は、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシ、好ましくは、水素、メチ
ル、フルオロ、クロロ、またはメトキシであり； Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ、アミノ、または−ＮＨＳＯ2Ｒaであ
り、ここで、Ｒaは、アルキル；好ましくは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ク
ロロ、アミノ、または−ＮＨＳＯ2ＣＨ3であり；そして Ｒ6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、スルホニルア
ミノ、アミノアシル、またはアシルアミノ、好ましくは、水素、クロロ、フルオ
ロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳ
Ｏ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、または−ＮＨＣＯＮＨ2であり、 （ｉｉ）群（Ａ）内の化合物の別のより好ましい群は、以下であり、 ここで： Ａｒ1は、ヘテロアリールであり、より好ましくは、Ａｒ1は、２，８−ジヒド
ロキシキノリン−５−イルまたは３−ブロモイソオキサゾール−５−イルであり
、 （ｉｉｉ）群（Ａ）内のなお別のより好ましい群は、以下であり、 ここで： Ａｒ1は、ヘテロ環式、より好ましくは、Ａｒ1は、アリール環に縮合したヘテ
ロ環式、最も好ましくは、６−フルオロクロマン−２−イルである。
【０１２０】 この群Ａ（ｉ）〜（ｉｉｉ）について、化合物のなおより好ましい群は、以下
であり、 ここで： Ｘは、（Ｃ13〜Ｃ18）直鎖アルキレン鎖である。
【０１２１】 上記化合物の好ましい、より好ましい群内において、化合物の特に好ましい群
は、以下であり、ここで： （ｉ）Ａｒ2が、上記の好ましい実施態様（Ａ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）において定
義したＡｒ1と同一である。化合物の別の特に好ましい群は、以下であり、ここ
で： （ｉｉ）Ａｒ2は、式（ｄ）のフェニル環である：
【０１２２】
【化２４】 ここで： Ｒ7は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、ハロ、アルコキシ、置
換アルコキシ、ヒドロキシ、アミノアシル、またはヘテロアリール、好ましくは
、水素、メチル、プロペン−２−イル、フルオロ、クロロ、メトキシ、−ＣＨ2
ＣＯ2Ｍｅ、ヒドロキシ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2−、−ＮＨＣＯＣＨ3、イミダゾール
−１−イル、または１−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−２−イ
ルであり；そして Ｒ8は、水素、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルアミノ、好ましく
は、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、または−ＣＯＮＨ 2 であり、 （ｉｉｉ）化合物のなお別の特に好ましい群は、以下であり、ここで： Ａｒ2は、ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾール−１−イル、インドリル
、２−シアノインドリル、カルバゾリル、４−メチルインダニル、５−（ＣＨ3
ＣＯ2ＣＨ2Ｏ−）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１Ｈ−２−オキソ
インドール、２，３，４−トリヒドロチアナフタレン、４−ヒドロキシベンズチ
アゾリン−２−オン、または４−オキソ−２，３−ジヒドロチアナフタレンであ
る。
【０１２３】 上記の好ましい、より好ましい、および特に好ましい群内で、なおより特に好
ましい群は、以下であり、ここで： Ａｒ1は、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニ
ル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、
２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、２−クロロ−３，５−ジヒドロ
キシフェニル、２−フルオロ−３，５−ジヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４
−ヒドロキシ−３−（ＨＣＯＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＮＨ2
ＣＯ−）フェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−（
ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ−）−フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ3ＳＯ2ＣＨ2−）
フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキ
シ−３−（ＮＨ2ＣＯＮＨ−）フェニル、３，５−ジクロロ−４−アミノフェニ
ル、
【０１２４】
【化２５】 好ましくは、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシ
−３−（ＨＣＯＮＨ−）フェニル、３，５−ジクロロ−４−アミノフェニル、ま
たは
【０１２５】
【化２６】 であり、 Ｘは、−（ＣＨ2）16−または−（ＣＨ2）18−であり；そして Ａｒ2は以下：
【０１２６】
【化２７】 好ましくは、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルである。
【０１２７】 （一般的な合成スキーム） 本発明の化合物は、以下に図示される反応スキームに示される方法によって作
製され得る。
【０１２８】 これらの化合物を調製するのに使用される出発物質および試薬は、市販の供給
源（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ
、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉ
ｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｉｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌ
ｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ））から入手可能であるか、あるいは参考
文献（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ
ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１〜５巻、および補完（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
Ｓｃｉｅｎｃｅ出版社、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、
１〜４０巻（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ’
ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、第４版）、ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅ
ｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９））に記載される手順に従う当業者
に公知の方法によって調製される。
【０１２９】 反応の出発物質および中間体は、所望ならば、従来の技術を使用して単離およ
び精製され得、この技術には、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが
挙げられるが、これらに限定されない。このような物質は、物理定数およびスペ
クトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けされ得る。
【０１３０】 さらに、典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、
反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられ、他のプロセス条件もまた、他に
記載がない限り使用され得るということが理解される。最適な反応条件は、特定
の反応物または使用される溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、慣用的
な最適化手順により、当業者によって決定され得る。
【０１３１】 さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基は、特定の官能基が所望しな
い反応を受けるのを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に適切な保護基、
ならびに保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例え
ば、多数の保護基ならびにそれらの導入および除去が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅお
よびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９
１およびそこで引用された参考文献に記載される。
【０１３２】 これらのスキームは、単にいくつかの方法の例示であり、これにより本発明の
化合物が合成され得、そしてこれらのスキームに対して様々な改変がなされ得、
そしてこの開示を参照した当業者に提示される。
【０１３３】 （式（Ｉ）の多結合化合物の調製） 一般に、式（Ｉ）の二価の多結合化合物は、以下のスキームＡ〜Ｄに示され、
記載されるように、調製され得る。
【０１３４】 式（Ｉ）の二価の多結合化合物は、以下のスキームＡに示すように、リガンド
ＬをリンカーＸに共有結合することによって調製され得る。
【０１３５】
【化２８】 方法（ａ）において、式（Ｉ）の二価の多結合化合物は、リガンドＬをリンカ
ーＸに共有結合することによって一工程で調製され得、ここで、ＦＧ1およびＦ
Ｇ2は、官能基（例えば、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルデヒド、ケト
ン、カルボキシ、酸ハライドのようなカルボキシ誘導体、エステル、アミドなど
）を表す。この方法は、両方のリガンドが同一である場合、式（Ｉ）の化合物を
調製するために好ましい。
【０１３６】 方法（ｂ）において、式（Ｉ）の化合物は、１当量のリガンドＬ1をリガンド
Ｘに共有結合することによって、段階的な様式で調製され、ここで、ＦＧ1およ
びＦＧ2は、上記の定義通りの官能基を表し、ＦＧ2ＰＧは、式（ＩＩ）の中間体
を与える保護された官能基である。リガンド上の第２の官能基を脱保護し、続い
てリガンドＬ2（これはリガンドＬ1と同一でも良いし異なっていても良い）と反
応させ、次いで式（Ｉ）の化合物が得られる。この方法は、リガンドが同一では
ない式（Ｉ）の化合物を調製するのに適切である。
【０１３７】 リガンドは、リガンドのリンカーへの共有結合を提供する従来の化学的技術を
使用して、リンカーに共有結合される。このような結合を生じる反応化学は、当
該分野に周知であり、そして以下の表Ｉに示されるように、リンカーおよびリガ
ンド上の相補的な官能基の使用を包含する。
【０１３８】
【表１】 適切な周知の活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下
における、リンカーまたはリガンドのいずれかのカルボン酸と、リガンドまたは
リンカーの第一級または第二級アミンとの反応により、リガンドをリンカーに共
有結合的に連結するアミド結合の形成が生じる；塩基（例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジンなど）の存在下における、リンカーまたはリガンドのいずれかのア
ミン基と、リガンドまたはリンカーのスルホニルハライドとの反応により、リガ
ンドをリンカーに共有結合的に連結するスルホンアミド結合の形成が生じる；そ
して、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下における、リ
ンカーまたはリガンドのいずれかのアルコールあるいはフェノール基と、リガン
ドまたはリンカーのアルキルあるいはアリールのハライドとの反応により、リガ
ンドをリンカーに共有結合的に連結するエーテル結合の形成が生じる。
【０１３９】 式（Ｉ）の二価の多結合化合物（ここで、これらのリガンドは同一であり（す
なわち、Ａｒ1はＡｒ2と同じである）、そしてこれらのリガンドは、エタノール
アミン窒素を介して共有結合している）はまた、式１のα，α−ジヒドロキシア
セトフェノン誘導体からスキームＢにおいて示されるように調製され得る。
【０１４０】
【化２９】 式１のα，α−ジヒドロキシアセトフェノン誘導体を、エーテル性溶液（例え
ば、テトラヒドロフラン）中の式２のジアミンと縮合して、式３のイミンを得る
。このイミンを、適切な還元剤（例えば、ボラン）を用いて還元して、式（Ｉ）
の化合物を得る。適切な反応溶媒は、テトラヒドロフランなどである。化合物１
（ここで、Ａｒ1はフェニルである）は、ジメチルスルホキシド中４８％臭化水
素酸中で、アセトフェノンを加熱することによって調製される。
【０１４１】 式１の化合物は、当該分野で周知の方法によって調製され得る。例えば、α，
α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルアセトフェノンは
、４８％臭化水素酸中で５−アセチルサリチル酸メチルエステルを加熱すること
によって調製され得る。
【０１４２】 あるいは、リガンドが同一であり（すなわち、Ａｒ1はＡｒ2と同じである）か
つエタノールアミン窒素を介して結合される、式（Ｉ）の二価の多結合化合物は
、以下のスキームＣに示されるように、式１のエポキシドから調製され得る。
【０１４３】
【化３０】 （Ｉ）の化合物は、式５のエポキシドを式２のジアミンと反応させることによ
って調製され得る。エポキシド４は、市販されているか、またはこれらはＫｉｅ
ｒｓｔｅａｄ，Ｒ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６，１５６１〜１５６９
，（１９８３）、またはＨｅｔｔ，Ｒ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３５，９３４５
〜９３４８（１９９４）に記載される方法によって調製され得るかのいずれかで
ある。
【０１４４】 リガンドが同一であり（すなわち、Ａｒ1はＡｒ2と同じである）かつエタノー
ルアミン窒素を介して結合されている、式（Ｉ）の二価の多結合化合物の別の調
製方法は、以下のスキームＤに示される。
【０１４５】
【化３１】 式５のアセトフェノン誘導体を、ハロゲン化有機溶媒（例えば、クロロホルム
）中で、臭素を用いて臭素化することによって、式６のα−ブロモアセトフェノ
ン誘導体を得る。６をアジ化ナトリウムで処理し、続いて得られたアジド７を適
切な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で還元して、式８のエタノ
ールアミン誘導体を得る。２当量の８をジアルデヒド化合物９と縮合して、式１
０のイミンを得、これを、上記スキームＡで記載されたように、式（Ｉ）の化合
物に変換する。
【０１４６】 本発明において、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストである任意の
化合物が、リガンドとして使用され得る。典型的には、リガンドとして使用する
ために選択される化合物は、少なくとも１つの官能基（例えば、アミノ、ヒドロ
キシル、チオールまたはカルボキシル基など）を有し、この官能基によって、こ
の化合物は容易にリンカーに結合し得る。このような官能基を有する化合物は、
当該分野で公知であるか、または従来の試薬および手順を使用して、公知の化合
物を慣用的に改変することによって調製され得るかのいずれかである。
【０１４７】 リンカーは、リガンド分子の異なる位置に結合され、リガンドドメインの異な
る配向を達成し得、それによって多価性を促進する。β−アドレナリン性調節リ
ガンド上の多数の位置は結合のために合成的に実用的であるが、リガンド−レセ
プター結合に最も重要なこれらのリガンドサブ構造を保つことが好ましい。現在
、アリール基および側鎖の窒素は好ましい結合点である。
【０１４８】 上記の化学反応は、式（Ｉ）の二価の多結合化合物の調製に限られず、そして
式（Ｉ）のトリ、テトラなどの多結合化合物を調製するのに使用され得るという
ことが当業者に明らかである。
【０１４９】 リンカーは、リガンドドメイン−リガンド結合部位の相互作用を保持する位置
で、そして特にリガンドのリガンドドメインが、それ自体をリガンド結合部位に
結合するように配向するのを可能にする位置でリガンドと結合する。このような
結合の位置および合成プロトコルは、当該分野に周知である。用語、リンカーは
、リガンドの一部とみなされないもの全てを包含する。
【０１５０】 リガンドドメインが表される相対的な配向性は、リガンドがリンカーに結合す
る特定の点（単数または複数）および骨格ジオメトリに起因する。リガンド上の
どこに受容可能な置換が起こり得るかという決定は、典型的には、リガンドおよ
び／または同族体の構造−活性関係（ＳＡＲ）、ならびに／あるいはリガンド−
レセプター複合体についての構造的情報（例えば、Ｘ線結晶学、ＮＭＲなど）の
先行技術の知識に基づく。共有結合のこのような位置および合成方法は、当該分
野に周知である。選択されたリンカーへの結合（またはリンカーの重要な点への
結合（例えば、リンカーの２〜１０原子））に従って、一価のリンカー−リガン
ド結合体は、関連アッセイにおいて、活性の保持について試験され得る。
【０１５１】 リンカーがリガンドの複数のコピーに共有結合している場合、リンカーは生体
適合性で、実質的に非免疫原生の多結合化合物を与える。この多結合化合物の生
物活性は、リンカーの結合価、ジオメトリ、組成、サイズ、可撓性または堅さな
ど、そして次に、多結合化合物の全体構造、ならびにリンカー上の、アニオンま
たはカチオン電荷の有無、リンカーの相対的な疎水性／親水性などに非常に感受
性である。従って、リンカーは好ましくは、多結合化合物の生物活性を最大にす
るように選択される。リンカーは、分子の生物活性を増強するように選択され得
る。一般に、リンカーは、多価性を許容するように、２個以上のリガンドをそれ
らのリガンド結合部位に配向する任意の有機分子構造から選択され得る。この点
において、リンカーは、「骨格」としてみなされ得、所望のリガンド−配向の結
果をもたらすために、リガンドはこの骨格上に配置され、従って、多結合化合物
を生成する。
【０１５２】 例えば、骨格中に、アリールおよび／またはヘテロアリール基を含む単環式基
または多環式基を含有する基、あるいは１つ以上の炭素−炭素多重結合（アルケ
ニル、アルケニレン、アルキニルまたはアルキニレン基）を組み込む構造を含め
ることによって、異なる配向が達成され得る。他の基はまた、分枝しているかま
たは直鎖種であるオリゴマーおよびポリマーを含み得る。好ましい実施態様にお
いて、環式基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環
式など）の存在によって堅さが与えられる。他の好ましい実施態様において、環
は６または１０員環である。さらにより好ましい実施態様において、環は芳香族
環（例えば、フェニルまたはナフチル）である。
【０１５３】 リンカーの異なる疎水性／親水性特性ならびに荷電した部分の有無は、当業者
によって容易に制御され得る。例えば、ヘキサメチレンジアミン（Ｈ2Ｎ（ＣＨ2 ）6ＮＨ2）または関連のポリアミン由来のリンカーの疎水性特性は、市販の「Ｊ
ｅｆｆａｍｉｎｅｓ」に見出されるように、アルキレン基をポリ（オキシアルキ
レン）基に置換することによって、実質的により親水性であるように改変され得
る。
【０１５４】 異なる骨格は、リガンドの好ましい配向を提供するために設計され得る。この
ような骨格は、点の配列（以下に示すような）を使用して表され得る。ここで各
点は、潜在的に、原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよ
びＦ）であってもよく、あるいは、この点は、その位置において原子が存在しな
いことを表してもよい。骨格構造の理解を容易にするために、骨格は、以下のダ
イアグラムにおいて２次元の配列として例示されるが、実際に骨格は明らかに３
次元配列である。
【０１５５】
【化３２】 各点は、原子（炭素、水素、酸素、窒素、硫黄、リンまたはハロゲンから選択
される）であるか、あるいはこの点は空間の点（すなわち、原子が存在しない）
を表す。当業者に明らかなように、格子上の特定の原子のみ（すなわち、Ｃ、Ｏ
、Ｎ、ＳおよびＰ）が、リガンドに対する結合点として作用する能力を有する。
【０１５６】 原子は、化学結合の通常の制約を考慮して、結合（許容可能な共鳴および互変
異性形態を有する単結合、二重結合または三重結合）を介して互いに結合され得
る。リガンドは、単結合、二重結合または三重結合（化学的に受容可能な互変異
性および共鳴形態を有する）を介して骨格と結合され得る。多数のリガンド基（
２〜１０個）は、隣接するリガンド基間の最小で最短の経路距離が１００アトム
を超えないように骨格に結合され得る。好ましくは、リンカーのリガンドへの結
合は、２つの隣接するリガンド間の最大空間距離が１００Å以下であるように選
択される。
【０１５７】 グリッドにより示されるリンカーの例は、ビフェニル構造について下記に示さ
れる。
【０１５８】
【化３３】 ノード（１，２）、（２，０）、（４，４）、（５，２）、（４，０）、（６
，２）、（７，４）、（９，４）、（１０，２）、（９，０）、（７，０）全て
は、炭素原子を表す。ノード（１０，０）は、塩素原子を表す。全て他のノード
（または点）は、空間にある位置である（すなわち原子の不在を表す）。
【０１５９】 ノード（１，２）および（９，４）は、結合位置である。水素原子は、ノード
（２，４）、（４，４）、（４，０）、（２，０）、（７，４）、（１０，２）
および（７，０）に結合される。ノード（５，２）および（６，２）は単結合に
より結合される。
【０１６０】 共鳴および／または互変異性の原則を考慮に入れると、存在する炭素原子は、
単結合または二重結合のいずれかにより連結される。
【０１６１】 骨格（リンカー）およびリガンド基の交点、および実際に骨格（リンカー）そ
れ自体は、多くの異なる結合パターンを有し得る。３隣接原子配列の許容可能な
パターンの例は、以下の図表に示される：
【０１６２】
【化３４】 当業者は、多価化合物を生成する結合パターンを同定し得る。これらの結合配
列を生成する方法は、Ｍａｒｃｈ「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ」第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）に記載される。これらの配列は、上記スキ
ームに示される点の格子として記載される。５つの最も好ましい原子のための全
ての可能な配列が示される。各原子は、種々の許容可能な酸化状態を有する。下
線を引いた結合配列は、許容可能ではほとんどなく、そして好ましくない。
【０１６３】 上記結合パターンがリンカーの成分として使用され得る分子構造の例が下記に
示される。
【０１６４】
【化３５】 リガンドドメイン提示のための適切な骨格ジオメトリおよび大きさの同定は、
増加した活性を有する多結合化合物の構築に重要な工程である。系統的な空間調
査の戦略が、反復プロセスによる好ましい骨格の同定の支援に使用され得る。図
４は、リガンドドメインに対する最適な骨格表示配向を決定するのに有用な戦略
を示す。種々の他の戦略が分子設計の当業者に公知であり、そして本発明の化合
物を調製するために使用され得る。
【０１６５】 図１に示したように、フェニル構造（パネルＡ）およびシクロヘキサン構造（
パネルＢ）のような類似の中心コア構造の回りの表示ベクトルは、コア構造から
のリガンドドメインの間隔（すなわち、結合部位の長さ）と同様に、変化され得
る。本明細書に示した以外のコア構造が、リガンドの最適骨格表示配向を決定す
るために使用され得ることに留意すべきである。このプロセスは、同一の中心コ
ア構造の複数のコピー、または異なる種類の表示コアの組み合わせの使用を必要
とし得る。
【０１６６】 上記のプロセスは、３量体（図２）およびより高い結合価の化合物（図３およ
び４）に拡大し得る。
【０１６７】 上記のように生成したコレクションの個々の化合物の各々のアッセイは、所望
の増加した活性（例えば、効力、選択性など）を有する化合物のサブセットに導
く。Ｅｎｓｅｍｂｌｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓのような技術を
使用するこのサブセットの分析は、所望の特性を支持する骨格の配向を提供する
。幅広い多様性のリンカーが市販されている（例えば、Ａｖａｉｌａｂｌｅ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ（ＡＣＤ）を参照のこと）。本発明の使用
に適切であるリンカーの多くが、この範疇に入る。他は、当該分野で周知の方法
により容易に合成され得、そして／または以下に記載される。
【０１６８】 好ましい骨格ジオメトリを選択する場合、リンカーの物理的特性は、それらの
化学的組成を変化させることにより、最適化され得る。リンカーの組成は、多数
の方法で変化され、多結合化合物のための所望の物理的特性を達成し得る。
【０１６９】 それゆえ、リンカーの組成のための多数の可能性が存在すると理解され得る。
リンカーの例には、脂肪族部分、芳香族部分、ステロイド部分、ペプチドなどが
挙げられる。特定の例は、ペプチドまたはポリアミド、炭化水素、芳香族基、エ
ーテル、脂質、カチオン性またはアニオン性基、あるいはそれらの組み合わせで
ある。
【０１７０】 例が下記に示されるが、種々の変化がなされ得、そして等価なものが本発明の
真の精神および範囲を逸脱することなく置換され得ると理解するべきである。例
えば、リンカーの特性は、補助基をリンカーの中にまたはリンカー上に添加また
は挿入することにより調節され、例えば、多結合化合物の溶解度（水、脂肪、脂
質、生物学的流体中、など）、疎水性、親水性、リンカーの可撓性、抗原性、安
定性などを変化し得る。例えば、リンカー上へまたはリンカー中への１つ以上の
ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）基の導入は、多結合化合物の親水性およ
び水溶性を高め、分子量および分子の大きさの両方を増加し、そして非ＰＥＧ化
リンカーの性質に依存して、インビボでの保持時間を増加し得る。さらに、ＰＥ
Ｇは抗原性を減少し得、そして潜在的にリンカーの全体の堅さを高める。
【０１７１】 リンカーの水溶性／親水性を高める補助基、およびその結果として得られた多
結合化合物は、本発明の実施に有用である。従って、例えば、エチレングリコー
ル、アルコール、ポリオールの小さな繰り返し単位（例えば、グリセリン、グリ
セロールプロポキシレート、モノ−およびオリゴ糖を含む糖類など）、カルボキ
シレート（例えば、グルタミン酸、アクリル酸などの小さな繰り返し単位）、ア
ミン（例えば、テトラエチレンペンタミン）など）のような補助基を使用して、
本発明の多結合化合物の水溶性および／または親水性を高めることは本発明の範
囲内である。好ましい実施態様において、水溶性／親水性を改善するために使用
される補助基はポリエーテルである。
【０１７２】 本明細書中に記載される多結合化合物の親油性および／または疎水性を高める
ためにリンカーの構造内に親油性補助基を組み込むことはまた、本発明の範囲内
である。本発明のリンカーに有用な親油性基には、例のみとして、上記のような
、非置換であるかまたは他の基で置換されるかのいずれかであり得るアリールお
よびヘテロアリール基が挙げられるが、リンカーへのそれらの共有結合を可能と
する基で少なくとも置換される。本発明のリンカーに有用な他の親油性基には、
高濃度に達するまで水性媒体中で二分子層を形成しない脂肪酸誘導体が挙げられ
る。
【０１７３】 ベシクルあるいは他の膜構造（例えば、リポソームまたはミセル）に取り込ま
れるかまたは固定される多結合化合物となる補助基の使用はまた、本発明の範囲
内である。用語「脂質」とは、二分子層またはミセルを形成し、その結果、脂質
物質の疎水性部分はこの二分子層の方へ向き、一方、親水性部分は水相の方へ向
き得る任意の脂肪酸誘導体のことを言う。親水性の特性は、リン酸基、カルボン
酸基、硫酸（ｓｕｌｆａｔｏ）基、アミノ基、スルフヒドリル基、ニトロ基およ
び当該分野で周知の他の類似の基の存在から誘導される。疎水性は、２０個まで
の炭素原子の長鎖の飽和および不飽和脂肪族炭化水素基、および１個以上のアリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロ環式基（単数また
は複数）により置換されるそのような基を含む基を含有することによって与えら
れ得るが、これらに限定されない。好ましい脂質はホスホグリセリドおよびスフ
ィンゴ脂質であり、その代表的な例には、ホスファチジルコリン、ホスファチジ
ルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホ
スファチジン酸、パルミトイルエオイル（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｏｙｌ）ホスフ
ァチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジル−エタノール
アミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコ
リン、ジステアロイル−ホスファチジルコリンまたはジリノレオイルホスファチ
ジルコリンが含まれ、これらが使用され得る。リンを含まない他の化合物（例え
ば、スフィンゴ脂質およびグリコスフィンゴ脂質ファミリー）はまた、脂質とし
て示される基の範囲内である。さらに、上記に記載される両親媒性脂質は、トリ
グリセリドおよびステロールを含む他の脂質と混合され得る。
【０１７４】 リンカーの可撓性は、嵩高くそして／または堅い補助基を含むことによって操
作され得る。嵩高いかまたは堅い基の存在は、リンカー内の結合、またはリンカ
ーと補助基（単数または複数）との間の結合、またはリンカーと官能基との間の
結合の回りの自由な回転を妨げ得る。堅い基には、例えば、立体配座の不安定性
が、その基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアル
ケニルおよびヘテロ環式基）の中の環および／または多重結合の存在によって制
限される基が挙げられ得る。堅さを付与し得る他の基には、オリゴ−またはポリ
プロリン鎖のようなポリペプチド基が挙げられる。
【０１７５】 堅さはまた、静電的に付与され得る。従って、補助基（ａｎｃｉｌｌａｒｙ
ｇｒｏｕｐ）が正また負のいずれかに帯電している場合、同種に帯電した補助基
は、存在するリンカーを、同じ電荷の各々の間で最大の距離を与える配置に強い
る。同じ電荷の基をお互いに接近させるエネルギー的コストは、そのリンカーを
、同じ電荷の補助基の間の分離を維持する配置に保持する傾向にある。さらに逆
の電荷を帯びる補助基は、それらの逆の電荷の片割れに引き付けられ、そして潜
在的に分子間イオン結合および分子内イオン結合の両方をし得る。この非共有結
合的メカニズムは、リンカーを、逆電荷の基の間の結合を可能にする立体配座に
保持する傾向にある。帯電しているか、あるいはリンカーへの添加に続いて脱保
護した場合に潜在的な電荷を帯びる補助基の添加には、ｐＨの変化、酸化、還元
、または保護基の除去となる当業者に公知の他のメカニズムによるカルボキシル
、ヒドロキシル、チオールまたはアミノ基の脱保護が挙げられ、これは、本発明
の範囲内である。
【０１７６】 堅さはまた、分子内水素結合により、または疎水性の減弱により付与され得る
。
【０１７７】 嵩高い基には、例えば、大きな原子、イオン（例えば、ヨウ素、硫黄、金属イ
オンなど）または大きな原子を含む基、多環式基が挙げられ得、この多環式基は
芳香族基、非芳香族基および１個以上の炭素−炭素多重結合（すなわち、アルケ
ンおよびアルキン）を組み込む構造を含む。嵩高い基にはまた、分枝鎖または直
鎖の種であるオリゴマーおよびポリマーが挙げられ得る。分枝した種は、直鎖の
種よりも単位分子量当たりの構造の堅さを増加すると期待される。
【０１７８】 好ましい実施態様では、堅さは、環状の基（例えば、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、ヘテロ環式など）の存在により付与される。他の好ましい
実施態様では、リンカーは１個以上の６員環を含む。なおさらに好ましい実施態
様では、その環は、例えば、フェニルまたはナフチルのようなアリール基である
。
【０１７９】 上記の観点では、適切な配向、制限された／制限されない回転、所望の程度の
疎水性／親水性などを提供するリンカー基の適切な選択は、十分当該分野の範囲
内であることは明らかである。本明細書中に記載される多結合化合物の抗原性の
除去または減少はまた、本発明の範囲内である。特定の場合では、多結合化合物
の抗原性は、例えば、ポリ（エチレングリコール）のような基の使用により除去
または減少され得る。
【０１８０】 上記に説明されるように、本明細書中で記載される多結合化合物は、リンカー
に結合される２〜１０個のリガンドを含み、このリンカーは、それらが、そこで
（ｔｈｅｒｅｏｎ／ｔｈｅｒｅｉｎ）リガンド結合部位との多価相互作用のため
酵素に提示されるように、リガンドと結合する。このリンカーは、これらの相互
作用が、このリンカーにより規定されるディメンション内で起きるように、空間
的に束縛される。このおよび他の因子は、単結合形態で利用可能な同数のリガン
ドと比較される多結合化合物の生物学的活性を増加させる。
【０１８１】 本発明の化合物は好ましくは、示性式（Ｌ）p（Ｘ）q（ここで、Ｌ、Ｘ、ｐお
よびｑは上記定義の通りである）により表される。これは、これらのリガンドが
、多価の目的を達成するため一緒に結合され得る幾つかの様式を含むと意図され
、より詳細な説明が以下に記載される。
【０１８２】 上記に記載したように、このリンカーは、リガンドが結合される骨格としてみ
なされ得る。従って、これらのリガンドは、この骨格の任意の適切な位置（例え
ば、直鎖の末端、または任意の中間の位置）で結合され得ると認識されるべきで
ある。
【０１８３】 最も単純でかつ最も好ましい多結合化合物は、Ｌ−Ｘ−Ｌとして表され得る二
価化合物であり、ここで、各Ｌは独立して、同一または異なっても良いリガンド
であり、そして各Ｘは独立してそのリンカーである。このような二価化合物の例
は、図１（ここで、陰影付きの丸の各々がリガンドを表す）で提供される。三価
の化合物はまた、直線状の様式（すなわち、繰り返し単位Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌの
配列のような）で表され得、ここで、Ｌはリガンドであり、そしてそれぞれの出
現で同一または異なっても良く、Ｘも同様であり得る。しかしながら、三量体は
また、中心コアに結合した３個のリガンドを含有するラジカル多結合化合物であ
り得、それゆえ（Ｌ）3Ｘとして表される（リンカーＸには、例えば、アリール
またはシクロアルキル基が挙げられ得る）。本発明の三価および四価化合物の例
示は、それぞれ図２および３に見出され、ここでまた陰影付きの丸がリガンドを
表す。四価化合物は、例えば、以下の直線状の配列で Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ 例えば、以下の分枝した配列で
【０１８４】
【化３６】 （ブタンの異性体と類似の分枝構成−ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブ
チルおよびｔｅｒｔ−ブチル）または例えば、以下の四面体の配列で
【０１８５】
【化３７】 （ここで、ＸおよびＬは、本明細書中で定義される通りである）で表され得る。
あるいは、コアリンカーに４個のリガンドが結合した上記のようなアルキル、ア
リールまたはシクロアルキル誘導体として表され得る。
【０１８６】 同様の考慮が、図４に例示されるような５〜１０個のリガンドを含む本発明の
より高次の多結合化合物に適用される（前と同様、陰影を付けた丸がリガンドを
表す）。しかしながら、アリールまたはシクロアルキルのような中心リンカーに
結合される多結合剤に関して、存在するリガンドの数を収容するのに十分なリン
カー上の結合部位がなければならないという自明の制約があり；例えば、ベンゼ
ン環は、６個より多くのリガンドを直接収容できず、一方、多環リンカー（例え
ば、ビフェニル）は多数のリガンドを収容し得る。
【０１８７】 あるいは、上記に記載した特定の化合物は、以下の環状の鎖の形態およびその
変形として表され得る：
【０１８８】
【化３８】 上記変形の全ては、式（Ｌ）p（Ｘ）qにより定義した本発明の範囲内にあると
意図される。
【０１８９】 さらに、リンカー部分はその任意の原子で、１個以上のアルキル、置換アルキ
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シク
ロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール
、ヘテロアリールおよびヘテロ環式基により、必要に応じて置換され得る。
【０１９０】 リンカーの上記記載の観点から、用語「リンカー」は、用語「多結合化合物」
と組み合わせて使用される場合、その多結合化合物内に共有結合的に隣接する単
一リンカー（例えば、Ｌ−Ｘ−Ｌ）および複数の共有結合的に隣接しないリンカ
ー（Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ）の両方を含むことが理解される。
【０１９１】 （コンビナトリアルライブラリ） 上記に記載した方法は、多結合特性を有する多量体化合物を同定するためのコ
ンビナトリアルアプローチに導く。
【０１９２】 詳細には、標的（単数または複数）上の結合部位に関連する配列に関して、多
結合化合物の個々のリガンドの適切な並置（ｊｕｘｔａｐｏｓｉｔｉｏｎ）のよ
うな因子は、多結合化合物とその標的（単数または複数）との相互作用を最適化
する際に、そして多価により生物学的利点を最大にするために重要である。１つ
のアプローチは、特定の標的に関連する多結合パラメータにわたる特性を有する
候補多結合化合物のライブラリを同定することである。これらのパラメータには
以下が含まれる：（１）リガンド（単数または複数）の同定、（２）リガンドの
配向、（３）その構成物の結合価、（４）リンカーの長さ、（５）リンカーのジ
オメトリ、（６）リンカーの物理的性質、および（７）リンカーの化学的官能基
。
【０１９３】 潜在的に多結合特性を有し（すなわち、候補多結合化合物）、そして多数のそ
のような可変を含む多量体化合物のライブラリが調製され、次いでこれらのライ
ブラリは、選択されたリガンドおよび所望の多結合パラメータに対応する従来の
アッセイによって評価される。これらの可変の各々に関連する考察は、以下に記
載される： （リガンド（単数または複数）の選択） 単一のリガンドまたはセットのリガンドは、ライブラリが特定の生物学的標的
（単数または複数）（例えば、β２アドレナリン作動性レセプター）に関連する
、候補多結合化合物のライブラリに組み込むため選択される。選択されるリガン
ドの唯一の要件は、それらが選択された標的（単数または複数）と相互作用し得
ることである。従って、リガンドは、公知の薬物、公知薬物の改変された形態、
公知薬物または公知薬物の改変された形態の基質のサブ構造（標的と相互作用す
るのに適する）、あるいは他の化合物であり得る。リガンドは好ましくは、多結
合形態において持ち越されるか（ｃａｒｒｙ ｏｖｅｒ）または増幅され得るよ
う工夫され得る公知の好ましい特性に基づいて選択される。好ましい特性には、
ヒト患者において立証された安全性および有効性、適切なＰＫ／ＡＤＭＥプロフ
ィール、合成の容易さ、および溶解度、ｌｏｇＰなどのような望ましい物理的性
質が挙げられる。しかしながら、以前のリストの中から望ましくない特性を示す
リガンドが、多結合化合物形成のプロセスによってより好ましい特性を獲得し得
ることに留意することが重要である；すなわち、リガンドはこのような原理で必
ずしも除外すべきではない。例えば、ヒト患者において有効であるために特定の
標的で十分な効力のないリガンドは、多結合形態で示される場合、高い効力およ
び有効性となり得る。効力がありそして有効であるが、メカニズムと関連しない
毒性の副作用のため役に立たないリガンドは、多結合化合物として治療指数（毒
性に対する増加した効力）を増加し得る。短いインビボ半減期を示す化合物は、
多結合化合物として伸ばされた半減期を有し得る。それらの有用性を限定するリ
ガンドの物理的性質（例えば、低い溶解性、疎水性、親水性のための乏しい生物
学的利用能）は、多結合形態において合理的に調節され得、所望の有用性と一致
する物理的特性を有する化合物を提供する。
【０１９４】 （配向：リガンド結合位置の選択および結合化学） リガンドがリンカーに結合する幾つかの位置が、各リガンドについて選択され
る。結合するためのリガンド／リンカー上の選択される位置は、相補的な反応性
官能基を含むよう官能基化される。このことは、リガンドを、多数の相対的配向
でそれらのレセプター（単数または複数）に提示する効果、すなわち重要な多結
合設計パラメータを精査することを可能とする。結合位置を選択する唯一の要件
は、少なくとも１つのこれらの位置に結合することにより、そのリガンドの活性
を抑制しないことである。結合のためのこのような位置は、利用可能な場合、構
造的情報により同定され得る。例えば、標的に結合したプロテアーゼインヒビタ
ーの共結晶構造の検査は、リンカーの結合がその酵素−インヒビター相互作用を
妨げない１つ以上の部位を同定することを可能とする。あるいは、核磁気共鳴に
よるリガンド／標的結合の評価は、リガンド／標的結合のために重要でない部位
の同定を可能とする。例えば、Ｆｅｓｉｋら、米国特許第５，８９１，６４３号
を参照のこと。このような構造的情報が利用可能でない場合、リガンドについて
の構造活性相関（ＳＡＲ）の利用が、実質的構造変化が許容される位置および許
容されない位置を示唆する。構造およびＳＡＲ情報の両方がない場合、ライブラ
リは単に、多数の別個の配向におけるリガンドの提示を可能とする多数の結合位
置で選択される。このライブラリの引き続く評価は、どの位置が結合のために適
切であるかを示す。
【０１９５】 単量体リガンドの活性を抑制する結合位置はまた、そのような化合物が固有の
活性を抑制しないように結合される少なくとも１つのリガンドを保有する場合、
ライブラリの候補多結合化合物に有利に含まれ得るということを強調することが
重要である。この選択は、例えば、単一標的分子に関連するヘテロ二価相互作用
に由来する。例えば、標的レセプターに結合したレセプターアンタゴニストリガ
ンドを考え、次いで、同一リガンドの第二のコピーをリンカーを用いてリガンド
に結合することによりこのリガンドを改変することを考える（このリンカーは、
第２リガンドが、そのアンタゴニスト結合部位に対して近位の部位で同一レセプ
ター分子との相互作用を可能とし、この結合部位は、正式のアンタゴニスト結合
部位の部分でないレセプターの要素および／または膜のようなそのレセプターを
取り巻くマトリクスの要素を含む）。ここで、第２リガンド分子とレセプター／
マトリクスとの相互作用のための最も好ましい配向は、正式なアンタゴニスト結
合部位でのリガンドの活性を抑制する位置で、それをそのリンカーに結合するこ
とにより達成され得る。このことを考える別の方法は、多結合構造に関連する個
々のリガンドのＳＡＲがしばしば、単量体形態における同一リガンドのＳＡＲと
異なることである。
【０１９６】 上述の議論は、異なる結合位置（その１つは、単量体リガンドの結合／活性を
抑制し得る）によって単一のリンカーに結合された同一リガンドの２つのコピー
を保有する二量体化合物の二価の相互作用に焦点を合わせた。二価の利点はまた
、共通または異なる標的に結合する２つの異なるリガンドを保有するヘテロ二量
体構成物で達成され得ることがまた理解さるべきである。例えば、５ＨＴ4レセ
プターアンタゴニストおよび膀胱選択的ムスカリン性Ｍ3アンタゴニストは、単
量体リガンドのそれらの各々のレセプター部位に対する結合親和性を抑制しない
結合位置によってリンカーに結合され得る。この二量体化合物は、５ＨＴ4リガ
ンドと正式なＭ3アンタゴニスト結合部位に対して近位のＭ3レセプターの要素と
の間の好ましい相互作用、およびＭ3リガンドと正式な５ＨＴ4アンタゴニスト結
合部位に対して近位の５ＨＴ4レセプターの要素との間の好ましい相互作用のた
め、両方のレセプターに対して増加した親和性を達成し得る。従って、この二量
体化合物は、過敏性膀胱のより強力かつ選択的なアンタゴニスト、ならびに切迫
尿失禁のための優れた治療であり得る。
【０１９７】 一旦、リガンド結合位置が選択されると、これらの位置で可能である化学的結
合の型が同定される。最も好ましい型の化学的結合は、典型的な化学的および生
理的条件下で容易にそして一般的に安定かつ本質的に無害に形成されるそのリガ
ンドの全体の構造（またはそのリガンドの保護された形態）と適合でき、そして
多数の利用可能なリンカーと適合できるものである。アミド結合、エーテル、ア
ミン、カルバメート、ウレア、およびスルホンアミドが、ほんの数例の好ましい
結合である。
【０１９８】 （リンカー：結合価、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリ、堅さ、物理的
性質および化学的官能基の選択を介して全体に関連する多結合パラメータ） 候補多結合化合物のライブラリを生成するのに使用されるリンカーのライブラ
リにおいて、このリンカーのライブラリにおいて使用されるリンカーの選択は以
下の因子を考慮する： （結合価） ほとんどの例において、リンカーのライブラリは二価のリンカーで開始される
。リガンドの選択および２つのリガンドの結合部位に関するそれらの適切な並置
により、このような分子が、生物学的利点を付与するに非常に十分な標的結合親
和性および特異性を示すことが可能になる。さらに、二価のリンカーまたは構築
物もまた、典型的な中程度のサイズのものであり、その結果、これらは低分子の
所望される生体分布特性を保持する。
【０１９９】 （リンカーの長さ） リンカーは一定の範囲の長さで選択され、所定の二価の相互作用に好ましい距
離を含む一定の範囲のリガンド間の距離の広がりを可能にする。いくつかの例に
おいて、好ましい距離は標的（典型的には、酵素および可溶性レセプター標的）
の高解像度構造情報からかなり正確に評価され得る。他の例において、高解像度
構造情報が利用可能では無い場合（例えば、７ＴＭ Ｇタンパク質結合型レセプ
ター）、単純なモデルを使用することにより、隣接するレセプター上か、または
同一のレセプター上の異なる位置のいずれかでの結合部位間での最大距離を見積
もり得る。同一の標的上に２つの結合部位（またはマルチサブユニット標的に対
する標的サブユニット）が存在する場合、好ましいリンカー距離は２〜２０Åで
あり、より好ましいリンカー距離は３〜１２Åである。２つの結合部位が異なる
（例えば、タンパク質）標的部位上に備わっている場合、好ましいリンカー距離
は２０〜１００Åであり、より好ましい距離は３０〜７０Åである。
【０２００】 （リンカーのジオメトリおよび堅さ） リガンド結合部位、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリおよびリンカーの
堅さの組み合わせにより、候補多結合化合物のリガンドが３次元で示され、そし
てそれによって結合部位に提示され得る可能な様式が決定される。リンカーのジ
オメトリおよび堅さは、名目上、化学組成および結合パターンにより決定され、
これらは、多結合配列における別のスパニング機能として制御され得、そして系
統的に変化される。例えば、リンカーのジオメトリは、２つのリガンドをベンゼ
ン環のオルト位、メタ位およびパラ位に結合することにより、またはシクロヘキ
サン核の１，１−対１，２−対１，３−対１，４−位でのシス−もしくはトラン
ス−配置で結合することにより、またはエチレン不飽和点でのシス−またはトラ
ンス−配置で結合することにより、変化される。リンカーの堅さは、リンカーに
とって可能な異なる立体配座状態の数および相対的エネルギーを制御することに
より変化される。例えば、１，８−オクチルリンカーにより連結される２つのリ
ガンドを有する二価の化合物は、２つのリガンドがビフェニルリンカーの４，４
’位に結合される化合物よりもかなり大きい自由度を有し、それゆえ堅さがより
小さい。
【０２０１】 （リンカーの物理的性質） リンカーの物理的性質は、名目上、リンカーの化学的構造および結合パターン
によって決定され、そしてリンカーの物理的性質はリンカーが含まれる候補多結
合化合物の全体の物理的性質に影響を与える。リンカーの組成の範囲は、典型的
には、候補多結合化合物における物理的性質（疎水性、親水性、両親媒性、極性
、酸性、および塩基性）の範囲を与えるように選択される。リンカーの物理的性
質の特定の選択は、それらが結合するリガンドの物理的性質の関係内で行われる
。そして、好ましくは、目標は好ましいＰＫ／ＡＤＭＥ特性を有する分子を産生
することである。例えば、リンカーは、親水性過ぎて、または疎水性過ぎて、イ
ンビボで容易に吸収されることができない、および／または分布されることがで
きないものを避けるように選択され得る。
【０２０２】 （リンカーの化学的官能基） リンカーの化学的官能基は、リンカーをリガンドに結合させるために選択され
た化学に適合性であり、そしてこのパラメータの最初の試験にまたがるに十分な
物理的性質の範囲を与えるように選択される。
【０２０３】 （コンビナトリアル合成） 上記で概略を述べたプロセスによって、ｎ個のリガンド（ｎは選択されたリガ
ンドそれぞれの異なる結合位置の数の合計によって決定される）およびｍ個のリ
ンカーの１セットを選択して、（ｎ！）ｍ個の二価候補多結合化合物のライブラ
リを調製する。それは特定の標的に対する関連する多結合設計パラメータにまた
がる。例えば、全ての可能な組み合せで結合した２つのリガンド（２つの結合位
置（Ａ１、Ａ２）を有するものおよび３つの結合位置（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３）を有
するもの）から生成された配列は、多価結合化合物の以下の少なくとも１５の可
能な組み合せを提供する： Ａ１−Ａ１ Ａ１−Ａ２ Ａ１−Ｂ１ Ａ１−Ｂ２ Ａ１−Ｂ３ Ａ２−Ａ２
Ａ２−Ｂ１ Ａ２−Ｂ２ Ａ２−Ｂ３ Ｂ１−Ｂ１ Ｂ１−Ｂ２ Ｂ１−Ｂ３
Ｂ２−Ｂ２ Ｂ２−Ｂ３ Ｂ３−Ｂ３。
【０２０４】 これらの組み合せのそれぞれが１０の異なるリンカーによって結合される場合
、１５０の候補多結合化合物のライブラリが生じる。
【０２０５】 ライブラリのコンビナトリアルな性質を考慮すると、好ましくは共通の化学が
、リガンド上の反応性の官能基を、リンカー上の相補的な反応性の官能基と結合
するのに使用される。従って、ライブラリは有効なパラレル合成法に役立つ。コ
ンビナトリアルライブラリは当該分野で周知の固相化学を使用し得る。ここでリ
ガンドおよび／またはリンカーは固体支持体に結合される。あるいは、好ましく
は、コンビナトリアルライブラリは溶液相で調製される。合成の後、候補多価結
合化合物は、必要に応じて、例えばクロマトグラフィー法（例えばＨＰＬＣ）に
より、活性についてのアッセイの前に精製される。
【０２０６】 （生化学的、分析的、薬理学的、およびコンピューターを使用する方法による
配列の分析） どの化合物が多結合性質を有するかを決定するために、種々の方法がライブラ
リの候補多結合化合物の性質および活性を特徴付けるために使用される。種々の
溶媒条件下での溶解性およびｌｏｇＤ／ｃｌｏｇＤの値のような物理的定数が決
定され得る。ＮＭＲ分光学およびコンピューターを使用する方法の組み合せが、
流体媒体中の候補多結合化合物の、低エネルギーの立体配座を決定するために使
用される。ライブラリのメンバーの、所望される標的および他の標的に結合する
能力は、種々の標準的な方法で決定され、これらの方法には、レセプターおよび
イオンチャネルの標的に関しては放射性リガンド置換アッセイ、ならびに多くの
酵素標的に関しては速度論的阻害分析が挙げられる。レセプターアゴニストおよ
びアンタゴニスト、イオンチャネル遮断薬、および抗菌活性に関するような、イ
ンビトロの有効性もまた決定され得る。経口吸収、反転腸浸透（ｅｖｅｒｔｅｄ
ｇｕｔ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）、他の薬物動態学的パラメータおよび有効
性のデータを含む薬理学的データが適切なモデルで決定され得る。この方法では
、重要な構造−活性相関が、次いで、将来の研究を方向付けるために使用される
多結合設計パラメータのために得られる。
【０２０７】 本明細書中で定義されたような多結合性質を示すライブラリのメンバーは、従
来の方法によって容易に決定され得る。まず、多結合性質を示すメンバーが、上
記で記載されたように従来のアッセイ（インビトロおよびインビボの両方）を含
む従来の方法によって同定される。
【０２０８】 第２に、多結合性質を示す化合物の構造を、当該分野で認められた手順で確か
め得る。例えば、ライブラリの各メンバーは、後に関連するメンバーの構造の決
定を可能にする適切な情報でコード化されるか、またはタグ化され得る。例えば
、Ｄｏｗｅｒら、国際特許出願公開第ＷＯ９３／０６１２１号、Ｂｒｅｎｎｅｒ
ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ、８９：５１８１（１９
９２）、Ｇａｌｌｏｐら、米国特許第５，８４６，８３９号を参照のこと。これ
らはそれぞれ本明細書中でその全体が参考として援用される。あるいは、関連す
る多価化合物の構造はまた、可溶性およびタグ化されていない候補多化合物のラ
イブラリから、Ｈｉｎｄｓｇａｕｌら、１９９８年７月１１日に公開されたカナ
ダ特許出願第２，２４０，３２５号に記載されるような当該分野で公知の方法に
よって決定され得る。そのような方法は、構造および候補多価結合化合物のレセ
プターに対する相対的な結合親和性を両方決定するために、質量分析とフロンタ
ルアフィニティークロマトグラフィーとを組み合せる。
【０２０９】 二量体の候補多結合化合物に関して上記で述べたプロセスは、もちろん三量体
の候補化合物およびそのより高次のアナログに拡大し得る。
【０２１０】 （追試合成およびさらなる配列の分析） 最初のライブラリの分析によって得られた情報に基づいて、プロセスの任意の
要素は、特定の相対的なリガンドの配向、リンカーの長さ、リンカーのジオメト
リなどで定義される、１つ以上の有望な多結合「リード」化合物を確かめること
である。次いで構造活性相関に関してさらに情報を提供するために、さらなるラ
イブラリをこれらのリードのまわりに産生し得る。標的親和性、および／または
標的での活性（拮抗作用、部分的アゴニズムなど）をさらに最適化する、そして
／または物理的性質を変化させる努力において、これらの配列は代表的には、リ
ンカー構造においてより集中したバリエーションを有する。伝統的な医薬品化学
、生化学、および薬理学のアプローチと共に新規の多結合設計原理を用いた反復
性の再設計／分析によって、その標的に対して、および治療剤として生物学的な
利点を示す、最適な多結合化合物を調製および同定し得る。
【０２１１】 この手順にさらに磨きをかけるために、適切な二価のリンカーは、単なる例証
として、ジカルボン酸、ジスルホニルハロゲン化物、ジアルデヒド、ジケトン、
ジハロゲン化物、ジイソシアネート、ジアミン、ジオール、ならびにカルボン酸
、スルホニルハライド、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソシアネート、
アミン、およびジオールの混合物から得られるものを含む。それぞれの場合で、
カルボン酸、スルホニルハライド、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソシ
アネート、アミンおよびジオール官能基が、リガンド上の相補的な官能基と反応
して共有結合を形成する。そのような相補的な官能基は、以下の表で例示される
ように当該分野で周知である。
【０２１２】
【表２】 例示のリンカーは、下記で述べるようにＸ−１〜Ｘ−４１８として同定される
以下のリンカーを含む：
【０２１３】
【化３９】 本発明での使用のための代表的なリガンドには、例として、上記で同定される
ようなＬ−１およびＬ−２が挙げられ、ここで、Ｌ−１は式（ａ）の化合物から
選択され、Ｌ−２は式（ｂ）の化合物から選択される。
【０２１４】 本発明１個あたりのリガンド（Ｌ）とリンカー（Ｘ）との組み合わせは、単な
る例示として、ホモ−およびヘテロ−二量体が挙げられ、ここで、第１リガンド
は、Ｌ−１から選択され、そして第２リガンドおよびリンカーは、以下から選択
される：
【０２１５】
【化４０】 （有用性、試験および投与） （有用性） 本発明の多結合化合物は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストであ
る。従って、本発明の多結合化合物および薬学的組成物は、β２アドレナリン作
動性レセプターによって媒介される疾患（例えば、喘息、気管支炎など）の処置
および予防に有用である。本発明の多結合化合物は、代謝障害（例えば、肥満、
糖尿病など）の処置に有用であることがまた考慮される。
【０２１６】 （試験） 式（Ｉ）の化合物のβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性は、生
物学的実施例１および２に記載されるアッセイのような、当業者に公知の種々の
インビボアッセイによって示され得る。これはまた、Ｂａｌｌ，Ｄ．Ｉ．ら、「
Ｓａｌｍｔｅｒｏｌ ａ Ｎｏｖｅｌ，Ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ｂｅｔａ ２
−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ａｇｏｎｉｓｔ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｖｉｔｒ
ｏ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０４，６６
５〜６７１（１９９１）；Ｌｉｎｄｅｎ，Ａ．ら、「Ｓａｍｅｔｅｒｏｌ，Ｆｏ
ｒｍｏｔｅｒｏｌ，ａｎｄ Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｓｏｌａ
ｔｅｄ Ｇｕｉｎｅａ−Ｐｉｇ Ｔｒａｃｈｅａ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉ
ｎ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｒｅｌａｘａｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｃ
ｙ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｔａｇｏｎｉｓｍ」Ｔｈ
ｏｒａｘ，４８，５４７〜５５３（１９９３）；およびＢｉａｌｓ，Ａ．Ｔ．ら
、Ｉｎｖｅｎｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｉｎｔｏ Ｆａｃｔｏｒｓ Ｄｅｔｅｒｍｉ
ｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂ
ｅｔａ ２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ，Ｓａｌｍａｔｅｒｏ
ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０８，５０５〜５１５（１９９３）
に記載されるエキソビボアッセイ、またはＢａｌｌ，Ｄ．Ｉ．ら、「Ｓａｌｍｔ
ｅｒｏｌ ａ Ｎｏｖｅｌ， Ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ｂｅｔａ ２−Ａｄｒ
ｅｎｅｒｇｉｃ Ａｇｏｎｉｓｔ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎ
ｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０４，６６５〜６７
１（１９９１）；Ｋｉｋｋａｗａ，Ｈ．ら、「ＲＡ−２００５，ａ Ｎｏｖｅｌ
， Ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ，ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｅｔａ ２−Ａ
ｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ
ｏｆ ｉｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｉｎｇ Ａｃｔｉ
ｏｎ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇｓ ａｎｄ Ｃａｔｓ ｉｎ Ｃｏｍａｒｉ
ｓｏｎ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ Ｂｅｔａ ２−Ａｇｏｎｉｓｔｓ」Ｂｉｏｌ．
Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１７，１０４７〜１０５２（１９９４）；およびＡｎ
ｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｐ．，「Ｆｏｒｍｅｔｅｒｏｌ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
，Ｃｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ Ａｇｏｎｉｓｍ ａｎｄ Ｍｅｃｈ
ａｎｉｓｍ ｏｆ Ｌｏｎｇ Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｐ
ｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｅｔａ ２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐ
ｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ，５２，２１４５〜２１６０（１９９３）に記載されるインビボアッセ
イによってアッセイされ得る。
【０２１７】 （薬学的処方物） 医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は通常、薬学的組成物の形態で
投与される。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、およ
び鼻腔内を含む様々な経路によって投与され得る。これらの化合物は注射、鼻腔
内および経口の組成物として有効である。このような組成物は当該薬学分野にお
いて周知の様式で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０２１８】 本発明はまた、薬学的組成物を包含し、この薬学的組成物は、活性成分として
、薬学的に受容可能なキャリアと会合した、１つ以上の本明細書中で記載される
化合物を含有する。本発明の組成物の作製時に、活性成分は通常、賦形剤と混合
、賦形剤で希釈、またはカプセル、袋、紙または他の容器の形態であり得るキャ
リア中に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは固体、半固体、ま
たは液体物質であり得、それは活性成分のビヒクル、キャリアまたは媒体として
作用する。従って、これらの組成物は錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サシェ剤（ｓａ
ｃｈｅｔ）、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シロップ
剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体の媒体中で）、例えば１０重量％まで
の活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液
、および滅菌包装散剤の形態であり得る。
【０２１９】 処方物の調製において、他の成分と組み合せる前に、適切な粒径を提供するた
めに活性化合物を製粉する必要があり得る。活性化合物が実質的に不溶性である
場合、それは通常２００メッシュより小さい粒径まで製粉される。活性化合物が
実質的に水溶性である場合、処方物中で実質的に均一な分布を提供するために、
この粒径は、通常、製粉することによって、例えば約４０メッシュに調節される
。
【０２２０】 適切な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、
ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロー
スを含む。処方はさらに以下を含み得る：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
および鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチル−およびプロピ
ルヒドロキシ−安息香酸のような保存剤；甘味料；および矯臭剤。本発明の組成
物は、当該分野で公知の手順を用いることによって、患者に投与した後に活性成
分の迅速な放出、持続性の放出または遅延した放出を提供するように処方され得
る。
【０２２１】 上記の組成物は好ましくは単位投与量形態で処方され、それぞれの投与量は約
０．００１から約１ｇ、より通常には約１から約３０ｍｇの活性成分を含む。「
単位投与量形態」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物の単位投与量と
して適切な、物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は、適切な薬学的賦
形剤と組み合せて、望ましい治療的効果を生じるように計算された、所定量の活
性物質を含む。好ましくは、上記の式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物の約２０
重量％を超えずに、より好ましくは、約１５重量％を超えずに用いられ、残りは
、薬学的に不活性なキャリアである。
【０２２２】 活性化合物は広い投与量範囲にわたって有効であり、一般的には薬学的に有効
な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、
選択される投与経路、投与される実際の化合物、およびその相対的な活性、個々
の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む、関連する状
況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
【０２２３】 錠剤のような固体の組成物を調製するために、主な活性成分は、薬学的賦形剤
と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の予備処方組成物を形
成する。これらの予備処方組成物が均一であると言う場合、活性成分が組成物全
体に均等に分散していて、その結果、組成物が、等しく有効な単位投与量形態（
例えば、錠剤、丸剤、およびカプセル剤）に、容易に細分割され得ることを意味
する。この固体の予備処方物は次いで、例えば０．１〜約５００ｍｇの本発明の
活性成分を含む、上記で記載された種類の単位投与量形態に細分割される。
【０２２４】 本発明の錠剤または丸剤は、延長した作用の利点を与える投与量形態を提供す
るために、コーティングまたは別な方法で調合され得る。例えば、錠剤または丸
剤は内部投与構成成分および外部投与構成成分を含み得、後者は前者を覆う被膜
の形態である。２つの構成成分は、腸溶性層によって分離され得、この腸溶性層
は、胃での分解に抵抗し、内部構成成分を完全なままで十二指腸を通過させるよ
うに働くか、または放出を遅らせるように働く。様々な物質が、そのような腸溶
性層またはコーティングのために使用され得、そのような物質には、多くのポリ
マー性酸、およびポリマー性酸の、セラック、セチルアルコール、および酢酸セ
ルロースのような物質との混合物が挙げられる。
【０２２５】 経口または注射による投与のために本発明の新規組成物が組み込まれ得る液体
の形態は、水溶液、適切に味をつけたシロップ、水性または油性の懸濁液、およ
びコーン油、綿実油、ゴマ油、ココナッツオイル、またはピーナッツ油のような
食用油を含む味つけしたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の薬学
的ビヒクルを含む。
【０２２６】 吸入または吸送のための組成物は、薬学的に受容可能な水性または有機溶媒中
の溶液および懸濁液、あるいはその混合物ならびに粉末を含む。液体または固体
組成物は、前出で記載されたように、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得
る。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸
経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不
活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸入
され得るか、またはこの噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、または間欠的
陽圧呼吸器に接続され得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは経
口的または経鼻的に、適切な様式で処方物を送達するデバイスから投与され得る
。
【０２２７】 （実施例） 以下の調製物および実施例は、当業者が本発明をよりはっきりと理解し、そし
て実施することを可能にするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限
するものとしてではなく、単に本発明の例示および代表であるとして考慮される
べきである。
【０２２８】 下記の実施例で、以下の略語は以下の意味を有する。他に記載されない限り、
全ての温度は摂氏℃である。略語が定義されていない場合、それはその一般的に
受け入れられている意味を有する。
【０２２９】 Å ＝オングストローム ｃｍ ＝センチメートル ＤＣＣ ＝ジクロロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド ｇ ＝グラム ＨＰＬＣ ＝高速液体クロマトグラフィー ＭＥＭ ＝最小必須培地 ｍｇ ＝ミリグラム ＭＩＣ ＝最小発育阻止濃度 ｍｉｎ ＝分 ｍＬ ＝ミリリットル ｍｍ ＝ミリメートル ｍｍｏｌ ＝ミリモル Ｎ ＝規定 ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン μＬ ＝マイクロリットル μｍ ＝ミクロン （合成例） （実施例１） （１，６−ビス｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ヘキサデカンの合成）
【０２３０】
【化４１】 （工程１） ジメチルスルホキシド（４４ｍＬ）中の５−アセチルサリチル酸メチルエステ
ル（５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４８％臭化水素酸を添加した。得
られた混合物を５５℃で２４時間攪拌し、氷水のスラリー（約２００ｍＬ）へ注
ぎ、淡黄色固体を沈澱させた。この固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、
乾燥してα，α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−ア
セトフェノンを得た。この生成物をエチルエーテル（約２００ｍＬ）中に再懸濁
し、濾過し、乾燥して純粋な生成物（３．４１ｇ、５９％）を得た。
【０２３１】
【数２】 （工程２） ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のα，α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキ
シカルボニル−アセトフェノン（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に、
１，１６−ヘキサデカンジアミン（Ａｍｅｓ，Ｂ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
１０５７−１０６２，１９５２）（０．１７ｇ，０．６６５ｍｍｏｌ）の溶液を
添加した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下、周囲温度で４時間攪拌した。氷浴中
の得られた溶液の冷却後、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）
中の２Ｍのボランジメチルスルフィドの溶液を、この冷却した反応混合物に添加
した。得られた混合物をゆっくりと室温まで加温し、Ｎ2雰囲気下で４時間還流
した。反応混合物を冷却後、メタノール（１ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、
この過剰量のボランをクエンチした。室温での３０分間攪拌後、この溶液を減圧
下で濃縮し、淡褐色固体を得た。この固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液
（１：２．５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を、水（３ｍＬ）に溶解し、そして逆
相分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を有する２０〜６０％のアセトニト
リル／水混合液、フロー速度＝２０ｍＬ／分）により精製し、そして１，１６−
ビス｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル］アミノ｝ヘキサデカン）を回収した。ＥＳＭＳ（Ｃ34Ｈ56Ｎ2
Ｏ6）：計算値 ５８８．８、実測値 ５８９．４［Ｍ＋Ｈ］+，６１０．７［Ｍ
＋Ｎａ］+。
【０２３２】 （化合物２） １，１６−ヘキサデカンジアミンを１，１８−オクタデカンジアミン（これは
、Ａｍｅｓ，Ｂ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０５７−１０６２，１９５２に
記載のプロセスによって調製する）に置き換える以外は、上述のように進めて、
１，１８−ビス｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝オクタデカンを得た。ＥＳＭＳ（Ｃ36Ｈ 60 Ｎ2Ｏ6）：計算値 ６１６．８、実測値６１７．６［Ｍ＋Ｈ］+，６４０．２
［Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２３３】 （化合物３） １，１６−ヘキサデカンジアミンを２−ｎ−ブチル−２−ｎ−エチル−１，５
−ペンタンジアミンで置き換える以外は、上述のように進めて、２−ｎ−ブチル
−２−ｎ−エチル−１，５−ビス｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ペンタンを得た。ＥＳＭ
Ｓ（Ｃ29Ｈ46Ｎ2Ｏ6）：計算値 ５１８．６、実測値 ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］+
。
【０２３４】 （処方実施例） （実施例１） 以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を調製する：
【０２３５】
【表３】 上記の成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセルに３４０ｍｇ分量で充填する
。
【０２３６】 （実施例２） 錠剤処方を以下の成分を使用して調製する。
【０２３７】
【表４】 この成分をブレンドし、そして圧縮して錠剤を形成し、各々は２４０ｍｇの重
量である。
【０２３８】 （実施例３） 乾燥粉末吸入器処方物を調製し、これは以下の成分を含有する。
【０２３９】
【表５】 活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具へ添加
する。
【０２４０】 （実施例４） 錠剤（各々は３０ｍｇの活性成分を含有する）を以下のように調製する：
【０２４１】
【表６】 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブを
通過させ、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られる粉
末と混合し、次いでこれを１６メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させる。そのよう
に作製した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．シーブ
を通過させる。カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、およびタルク（予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させる）を次
いでこの顆粒に添加し、混合後、これを錠剤機で圧縮して、各々が１２０ｍｇで
ある錠剤を得る。
【０２４２】 （実施例５） カプセル剤（各々は４０ｍｇの医薬を含有する）を以下のように作製する：
【０２４３】
【表７】 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．
２０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして１５０ｍｇ分量で硬ゼラチンカ
プセルに充填する。
【０２４４】 （実施例６） 座薬（各々は２５ｍｇの活性成分を含有する）を以下のように作製する：
【０２４５】
【表８】 活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして必要な最小
の熱を使用して予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、
この混合物を名目上２．０ｇ容量の座薬鋳型に注ぎ、そして冷却させる。
【０２４６】 （実施例７） 懸濁剤（各々は５．０ｍＬ用量当たり５０ｍｇの医薬を含有する）を以下のよ
うに作製する：
【０２４７】
【表９】 活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシ
ュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、次いで、カルボキシメチルセルロースナトリウム
および微結晶性セルロースの予め作製した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウ
ム、香料、および着色料をいくらかの水で希釈し、そして攪拌しながら添加する
。次いで十分な水を添加し、必要とされる容量にする。
【０２４８】 （実施例８） 処方物を以下のように調製し得る：
【０２４９】
【表１０】 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．
２０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして４２５．０ｍｇの分量で硬ゼラ
チンカプセルに充填する。
【０２５０】 （実施例９） 処方物を以下のように調製し得る：
【０２５１】
【表１１】 （実施例１０） 局所的な処方物を以下のように調製し得る：
【０２５２】
【表１２】 白色軟質パラフィンを融解するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ワッ
クスを組み込み、そして溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、そして分散
するまで攪拌を続ける。次いでこの混合物を固化するまで冷却する。
【０２５３】 本発明の方法において使用される別の好ましい処方物は、経皮送達デバイス（
「パッチ」）を利用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の連続的ま
たは非連続的注入を制御される量で提供するために使用され得る。薬剤の送達の
ための経皮パッチの構成および使用は、当該分野において周知である。例えば、
１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号（これはその全体
が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。このようなパッチは、連
続の、断続的な（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）、または要求に応じての薬剤の送達のた
めに構成され得る。
【０２５４】 本発明における使用のために他の適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（編
）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年
）に見られ得る。
【０２５５】 （生物学的実施例） （実施例１） （β２−アドレナリン作動性レセプターのインビトロ機能アッセイ） 本発明の化合物のβ２−アドレナリン作動性レセプターの機能活性を以下のよ
うに試験した。
【０２５６】 （細胞播種および増殖） ２１歳男性（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）からの主気管
支平滑筋細胞を、２４ウェル組織培養プレート中に５０，０００細胞／ウェルで
播種した。使用した培地は、ｈＥＧＦ、インスリン、ｈＦＧＦおよび胎児ウシ血
清で補充されたＣｌｏｎｅｔｉｃのＳｍＢＭ−２であった。融合性単層が観測さ
れるまで、細胞を３７℃、５％ＣＯ2で２日間増殖した。
【０２５７】 （細胞のアゴニスト刺激） 培地を各ウェルから吸引し、そして１ｍＭ ＩＢＭＸ、ホスホジエステラーゼ
（ｐｈｏｓｐｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ）インヒビター（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏ
ｕｉｓ、ＭＯ）を含有する２５０ｍＬの新しい培地と交換した。細胞を１５分間
、３７℃でインキュベートし、次いで適切な濃度の２５０ｍｌのアゴニストを添
加した。次いで細胞をさらに１０分間インキュベートした。培地を吸引し、５０
０ｍｌの冷たい７０％ＥｔＯＨを細胞に添加し、次いで約５分後に除去して９６
ウェルディープウェルプレートを空にした。次いでこの工程を繰り返した。次い
でディープウェルプレートを、全てのＥｔＯＨが乾燥してなくなるまで高速バキ
ューム（ｓｐｅｅｄ−ｖａｃ）で回転し、乾燥ペレットを残した。ｃＡＭＰ（ｐ
ｍｏｌ／ウェル）をｃＡＭＰ ＥＬＩＳＡキット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（Ｌａ
Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）製）を使用して定量化した。ＥＣ50曲線を、４パラメータ
ーフィット式を用いて作成した： ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）b）＋ｄ、ここで、 ｙ＝ｃｐｍ ａ＝総結合 ｃ＝ＩＣ50 ｘ＝［化合物］ ｄ＝ＮＳ結合 ｂ＝勾配 ＮＳ結合を固定し、すべての他のパラメーターを変動させる。
【０２５８】 （実施例２） （β２−アドレナリン作動性レセプターのインビトロ放射性リガンド結合アッ
セイ） 本発明の化合物のβ１／２−アドレナリン作動性レセプター結合活性を以下の
ように試験することができた。β１−アドレナリン作動性レセプターまたはβ２
−アドレナリン作動性レセプター（ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）のいずれかを
含むＳＦ９細胞膜を、７５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２．５ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ2および２ｍＭ ＥＤＴＡを含有するバッファを結合し、試験化合
物または９６ウェルプレートのバッファのみ（コントロール）を変化させるとき
に、０．０７ｎＭの125Ｉ−ヨードシアノピンドロール（ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ
、ＭＡ）と共にインキュベートした。これらのプレートを、１時間振盪しながら
室温でインキュベートした。放射性リガンドに結合したレセプターを、０．３％
ポリエチレンイミンであらかじめブロックされた９６ウェルＧＦ／Ｂフィルター
プレート（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）で濾過して収集し、細胞収
集器を使用して２００μｌＰＢＳで２回洗浄した。このフィルターを細胞収集器
を使用して２００μｌＰＢＳで３回洗浄し、次いで４０μｌシンチレーションカ
クテル中に再懸濁した。フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウン
ターで測定し、ＩＣ50曲線を上記の４パラメーターフィット式を使用して作成し
た。
【０２５９】 上記の発明は、明確化および理解の目的で、図および実施例によりいくらか詳
細に記載される。添付の特許請求の範囲の範囲内において、変更および改変が実
施され得ることが当業者に明らかである。それ故、上記の説明は例示であって、
制限でないことを意図されることが理解されるべきである。それ故、本発明の範
囲は、上記の説明に関して決定されるのではなく、先の特許請求の範囲に関して
決定されるべきであり、これはこのような特許請求の範囲の権利と均等な範囲の
すべてを含む。
【０２６０】 本出願に引用されるすべての特許、特許出願および刊行物は、それぞれの特許
、特許出願または刊行物がそのように個々に記載されるような、幾分かの程度ま
でのすべての目的のために、それらの全体が本明細書により参考として援用され
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、種々のフォーマットでリンカーに取り付けられたリガンドを２つ含有
する、多結合化合物の例を示す。
【図２】 図２は、種々のフォーマットでリンカーに取り付けられたリガンドを３つ含有
する、多結合化合物の例を示す。
【図３】 図３は、種々のフォーマットでリンカーに取り付けられたリガンドを４つ含有
する、多結合化合物の例を示す。
【図４】 図４は、種々のフォーマットでリンカーに取り付けられたリガンドを４つより
多く含有する、多結合化合物の例を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 15/06 15/06 25/00 25/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/53 Ｄ 33/53 33/566 33/566 37/00 １０３ 37/00 １０３ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 モーラン， エドマンド ジェイ． アメリカ合衆国 カリフォリニア 94127， サン フランシスコ， チェイブス 131 (72)発明者 チョイ， ショク−キ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94301， パロ アルト， ユニバーシティ アベ ニュー 839 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 BA44 NA14 ZA011 ZA012 ZA591 ZA592 ZA812 ZC422 4C206 AA01 FA07 FA10 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA59 ZA81 ZC42 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ50 BN10 BN30 BU40

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）の多結合化合物およびその薬学的に受容可能
    な塩： （Ｌ）p（Ｘ）q （Ｉ） ここで： ｐは、２〜１０の整数であり； ｑは、ｐより小さい整数であり、 Ｌは、リガンドであり、ここで： 該リガンドＬのうちの１つが、以下の式（ａ）の化合物であり： 【化１】 ここで： Ａｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
    、およびヘテロ環式からなる群から選択され、ここで、該Ａｒ1置換基の各々は
    、必要に応じて該リガンドをリンカーへ連結させ； Ｒ1は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択されるか、
    またはＲ1は、該リガンドをリンカーに連結させる共有結合であり； Ｒ2およびＲ3は、水素、アルキル、アシル、および置換アルキルからなる群か
    ら独立して選択されるか、あるいはＲ2および／またはＲ3は、該リガンドをリン
    カーへ連結させる共有結合であり；そして 他のリガンドは、以下の式（ｂ）の化合物から独立して選択され： 【化２】 ここで： Ａｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
    、およびヘテロ環式からなる群から選択され、ここで、該Ａｒ2置換基の各々は
    、必要に応じて該リガンドをリンカーへ連結させ； Ｒ11は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択されるか、
    またはＲ11は、該リガンドをリンカーに連結させる共有結合であり； Ｒ12およびＲ13は、水素、アルキル、アシル、および置換アルキルからなる群
    から独立して選択されるか、あるいはＲ12および／またはＲ13は、該リガンドを
    リンカーへ連結させる共有結合であり； 該式（Ｉ）の多結合化合物の各リンカーＸは、独立して、直鎖または分枝のア
    ルキレン鎖であり、但し、該式（Ｉ）の多結合化合物が以下の式（ｃ）の化合物
    である場合： 【化３】 ここで、Ａｒ1およびＡｒ2はアリールであり、その時、Ｘは以下の（ｉ）でない
    ： （ｉ）２〜１２の炭素原子の直鎖アルキレン鎖、または式−Ｃ（ＲaＲa）−（
    ＣＨ2）m−Ｃ（Ｒa）（Ｒa）−分枝アルキレン鎖（ここでＲaはメチルであり、
    ｍは０であるか、または１〜８の整数である）である。
  2. 【請求項２】 以下の式（ＩＩ）を有する請求項１に記載の二価の多結合化
    合物およびその薬学的に受容可能な塩： 【化４】 ここで： Ａｒ1は以下である： （ａ）式（ｃ）のフェニル環： 【化５】 ここで： Ｒ4は、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり； Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、または−ＮＨＳＯ2Ｒaであり、こ
    こで、Ｒaは、アルキルであり；そして Ｒ6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、スルホニルア
    ミノ、アミノアシル、またはアシルアミノであり； Ｘは、（Ｃ13−Ｃ18）直鎖アルキレン鎖であり；そして Ａｒ2は以下の（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のいずれかである： （ｉ）上記で定義した式（ｃ）のフェニル環；または （ｉｉ）以下の式（ｄ）のフェニル環： 【化６】 ここで： Ｒ7は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、ハロ、アルコキシ、置
    換アルコキシ、ヒドロキシ、アミノアシル、またはヘテロアリールであり；そし
    て Ｒ8は、水素、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルアミノであり；あ
    るいは （ｉｉｉ）ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾール−１−イル、インドリル
    、２−シアノインドリル、カルバゾリル、４−メチルインダニル、５−（ＣＨ3
    ＣＯ2ＣＨ2Ｏ−）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１Ｈ−２−オキソ
    インドール、２，３，４−トリヒドロチアナフタレン、または４−オキソ−２，
    ３−ジヒドロチアナフタレンである。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の二価の多結合化合物であって、 ここで： Ａｒ1は、以下である： （ａ）式（ｃ）のフェニル環： 【化７】 ここで： Ｒ4は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシであり； Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、または−ＮＨＳＯ2Ｃ
    Ｈ3であり、；そして Ｒ6は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル
    、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、または
    −ＮＨＣＯＮＨ2であり；そして Ａｒ2は、以下の（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のいずれかである： （ｉ）請求項４で定義した通りである式（ｃ）のフェニル環；または （ｉｉ）以下の式（ｄ）のフェニル環： 【化８】 ここで： Ｒ7は、水素、メチル、プロペン−２−イル、フルオロ、クロロ、メトキシ、
    −ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、ヒドロキシ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、イミダ
    ゾール−１−イル、または１−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−
    ２−イルであり；そして Ｒ8は、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ、または−Ｃ
    ＯＮＨ2であり；または （ｉｉｉ）ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾール−１−イル、インドリル、
    ２−シアノインドリル、カルバゾリル、４−メチルインダニル、５−（ＣＨ3Ｃ
    Ｏ2ＣＨ2Ｏ−）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１Ｈ−２−オキソイ
    ンドール、２，３，４−トリヒドロチアナフタレン、または４−オキソ−２，３
    −ジヒドロチアナフタレンである、 二価の多結合化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の二価の多結合化合物であり、 ここで： Ａｒ1は、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、
    ２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、２−クロロ−３，５−ジヒドロ
    キシフェニル、２−フルオロ−３，５−ジヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ
    −３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４
    −ヒドロキシ−３−（ＨＣＯＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＮＨ2
    ＣＯ−）フェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−（
    ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ−）−フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ3ＳＯ2ＣＨ2−）
    フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ3ＳＯ2ＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキ
    シ−３−（ＮＨ2ＣＯＮＨ−）フェニル、または３，５−ジクロロ−４−アミノ
    フェニルであり、 Ｘは、−（ＣＨ2）16−または−（ＣＨ2）18−であり；そして Ａｒ2は、以下： 【化９】 である、二価の多結合化合物。
  5. 【請求項５】 薬学的に受容可能なキャリアおよび請求項１〜４に記載の多
    結合化合物の有効量を含む、薬学的組成物。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の薬学的組成物であって、ここで、該組成物
    は、哺乳動物におけるβ２アドレナリン作動性レセプターによって媒介される疾
    患を処置するための方法において使用される、薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 β２アドレナリン作動性レセプターについて多結合特性を有
    する多量体リガンド化合物を同定するための方法であって、該方法は以下の工程
    ： （ａ）リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程であって、ここで、各
    リガンドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む、工程； （ｂ）リンカーのライブラリを同定する工程であって、ここで、該ライブラリ
    中の各リンカーは、該リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反
    応性を有する少なくとも２個の官能基を含む、工程； （ｃ）該相補的な官能基を反応させて、該リンカーと少なくとも２個の該リガ
    ンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、（ａ）で同定した少なくとも
    ２化学量論当量の該リガンド、またはリガンドの混合物と、（ｂ）で同定した該
    リンカーのライブラリとを合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリを調
    製する工程；および （ｄ）β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する多量体
    リガンド化合物を同定するために、該（ｃ）で調製されたライブラリで生成した
    多量体リガンド化合物をアッセイする工程、を包含する、 方法。
  8. 【請求項８】 β２アドレナリン作動性レセプターについて多結合特性を有
    する多量体リガンド化合物を同定するための方法であって、該方法は以下の工程
    ： （ａ）リガンドのライブラリを同定する工程であって、ここで、各リガンドは
    、少なくとも１個の反応性官能基を含む、工程； （ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、ここで、各
    リンカーは、該リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を
    有する少なくとも２個の官能基を含む、工程； （ｃ）該相補的な官能基を反応させて、該リンカーと少なくとも２個の該リガ
    ンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、（ａ）で同定した少なくとも
    ２化学量論当量のリガンドのライブラリと、（ｂ）で同定したリンカーまたはリ
    ンカーの混合物とを合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリを調製する
    工程；および （ｄ）β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する多量体
    リガンド化合物を同定するために、該（ｃ）で調製されるライブラリーで生成さ
    れる多量体リガンド化合物をアッセイする工程、を包含する、 方法。
  9. 【請求項９】 β２アドレナリン作動性レセプターについて多結合性特性を
    有する多量体リガンド化合物を同定するための反復方法であって、該方法は以下
    の工程： （ａ）多量体化合物の第１コレクションまたは第１反復を調製する工程であって
    、これは、レセプターを標的とする少なくとも２化学量論当量のリガンドまたは
    リガンドの混合物を、リンカーまたはリンカーの混合物と接触させることで調製
    され、ここで、該リガンドまたはリガンドの混合物は少なくとも１つの反応性官
    能基を含有し、該リンカーまたはリンカーの混合物は、リガンドの少なくとも１
    つの反応性官能基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含
    有する；ここで、該接触工程は、該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの
    間に共有結合を形成するように相補的な官能基が反応する条件下で行われる； （ｂ）多量体化合物の該第１コレクションまたは第１反復をアッセイし、β２
    アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する該多量体化合物が存
    在するならば、いずれが有するかを評価する、工程： （ｃ）β２アドレナリン作動性レセプターに対する多結合特性を有する少なく
    とも１つの多量体化合物が発見されるまで、該工程（ａ）および（ｂ）のプロセ
    スを繰り返す工程； （ｄ）該（ａ）〜（ｃ）に記載の第１反復で発見された多量体化合物（単数ま
    たは複数）に対して、どのような分子の制約が多結合特性を与えるかを評価する
    工程； （ｅ）該第１反復で発見された該多量体化合物（単数または複数）に対して多
    結合特性を与える特定の分子の制約を作成する多量体化合物の第２コレクション
    または第２反復を生成する、工程； （ｆ）該（ｅ）に記載の第２コレクションまたは第２反復で発見された多量体
    化合物（単数または複数）に対して、どのような分子の制約が増大した多結合特
    性を与えるかを評価する工程； （ｇ）必要に応じて、工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、該分子の制約を
    さらに作成する、工程、 を包含する、方法。
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