KR20010052634A - β2-아드레날린성 수용체 작용제 - Google Patents

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Abstract

β2-아드레날린성 수용체 작용제이며 천식, 기관지염 같은 호흡기 질환의 치료 및 예방에 유용한 다중결합 화합물을 개시한다. 이 화합물들은 신경계 손상 및 조산의 치료에도 유용하다.

Description

β2-아드레날린성 수용체 작용제{β2-adrenergic receptor agonists}
발명의 배경
본 발명은 β2 아드레날린성 수용체 작용제인 신규의 다중결합 화합물 (다중결합제) 및 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 다중결합 화합물과 약학적 조성물은 천식 및 만성 기관지염과 같은 호흡기 질환의 치료와 예방에 유용하다. 또한, 이 화합물과 약학적 조성물은 신경계 손상 및 조산의 치료에도 유용하다.
참고문헌
본 출원명세서에는 하기에 개시한 공개문헌들을 윗첨자 번호로서 표시하였다:
상기 공개문헌들은 그 전체를 참고자료서 포함하는 것으로서 구체적이고 개별적으로 표시된 모든 참고문헌들은 그 전체가 동일한 정도로서 본 명세서에 포함되어 있다.
기술분야에 대한 개시
수용체는 하나 이상의 리간드와 가역적으로 복합체를 형성하는 하나 이상의 결합 영역을 지닌 생물학적 구조체인데, 이때 복합체 형성은 생물학적 중요성을 갖는다. 수용체는 그 전체가 세포 외부에 존재 (세포외 수용체)하거나, 세포막 내부에 존재 (수용체 부분이 세포외 환경과 사이토졸에 존재함)하거나, 또는 전체적으로 세포내에 존재 (세포내 수용체)할 수 있다. 또한, 이들은 독립적으로 세포외 작용을 한다 (예를 들면, 용혈 형성). 세포막 내의 수용체는 세포가 그의 영역 밖의 공간과 연결하는 소통 (예를 들면, 신호)하도록 할 뿐 아니라 분자와 이온을 세포 내로 또는 세포 외로 운반하는 작용을 한다.
리간드는 특이적 수용체 또는 수용체군의 결합 파트너이다. 리간드는 수용체의 내인성 리간드이거나, 아니면 약물, 약물 후보 (drug candidate) 또는 약리적 기구 (pharmarcological tool)와 같은 수용체의 합성 리간드일 수 있다.
G-단백질 결합 수용체 (G-protein coupled receptors: GPCRs)라고도 불리는 상과의 세븐 트란스멤브레인 단백질 (7-TMS)은 경우에 따라서는 세포 반응을 트리거하면서 세포 경계면의 외부에서 발생하는 변화들은 그의 내부로 전달하는 가장 중요한 부류의 막 결합 수용체의 하나를 나타낸다. G-단백질은 활성화되면 광범위한 하방식 작동 시스템에 긍정적으로 그리고 부정적으로 모두 영향을 미친다 (예를 들면, 이온 채널, 단백질 키나제 캐스캐이드, 전사, 접착 단백질의 이동 등).
아드레날린성 수용체(AR)는 3개의 수용체 서브-타잎, 즉 α1(A.B.D) α2(A.B.C) 및 β(1,2.3.)로 이루어진 G-단백질 결합 수용체의 하나이다.1-5이들 수용체는 포유동물의 여러 가지 시스템과 장기의 조직 내에서 발현되며 α 수용체와 β 수용체의 비율은 발현되는 조직에 따라 다르다. 예를 들어, 기관지의 평활근 조직은 대부분 β2-AR을 발현하는 반면, 피부 혈관의 조직은 전적으로 α-AR 서브타잎을 포함한다.
β2-AR 서브 타잎은 천식6, 만성 기관지염과 같은 호흡기 질환, 신경계 손상 및 조산8과 관련이 있다는 사실이 입증되었다. 현재, 알부테롤, 포르모테롤, 이소프레놀롤, 또는 β2-AR 작용제의 활성을 갖는 살메테롤과 같은 많은 약물이 천식 치료에 사용되고 있다. 그러나, 이러한 약물들은 비선택적이어서 근육 경련, 심계항진증, 두근거림증 및 초조감6과 같은 부작용을 일으키기 때문에 그 사용에 한계가 있거나 약효 지속 시간이 짧고/짧거나 약효의 발현이 늦다. 따라서, 속효성이고 향상된 약효 및 오랜 약효 지속성을 갖는 β2-선택적 AR 작용제가 요구되고 있다.
본 발명의 다중결합 화합물은 이러한 요구에 부합하는 것이다.
관련 출원
본 출원은 미국 특허 가출원 제60/088,466호 (1998년 6월 8일 출원); 미국 특허 가출원 제60/092,938호 (1998년 7월 15일 출원)의 이득을 청구하며 본 출원의 명세서는 그의 전체 내용을 참고자료로서 포함하고 있다.
도 1은 링커에 서로 다른 형태로 부착된 2개의 리간드를 포함하는 다중결합 화합물의 예를 도시한 것이다.
도 2는 링커에 서로 다른 형태로 부착된 3개의 리간드를 포함하는 다중결합 화합물의 예를 도시한 것이다.
도 3은 링커에 서로 다른 형태로 부착된 4개의 리간드를 포함하는 다중결합 화합물의 예를 도시한 것이다.
도 4는 링커에 서로 다른 형태로 부착된 4개 이상의 리간드를 포함하는 다중결합 화합물의 예를 도시한 것이다.
도 5 내지 13은 화학식 (I)의 화합물의 합성법을 성명하기 위한 것이다.
발명의 개요
β2 아드레날린성 수용체의 작용제 또는 부분적 작용제이고 그에 따라 천식 및 만성 기관지염과 같은 호흡기 질환의 치료와 예방에 유용한 신규의 다중결합 화합물 (다중결합제)에 관한 것이다. 또한, 이들 다중결합 화합물 (다중결합제)는 신경계 손상 및 조산의 치료에도 유용하다.
따라서, 그 태양의 하나로서 본 발명은 하기 화학식 (I)의 다중결합 화합물, 및 하기 (ⅰ), (ⅱ) 및 (ⅲ)에 해당하는 다중결합 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(I)
{식중,
p는 2 내지 10의 정수이고;
q는 1내지 20의 정수이며;
X는 링커이고;
L는 리간드인데, 리간드 (L)중 하나는 하기 화학식 (a)의 화합물로부터 선택되고, 다른 리간드는 하기 화학식 (b)의 화합물로부터 독립적으로 선택된다;
[식중, Ar1및 Ar2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데 상기 Ar1및 Ar2치환기 각각은 리간드를 링커에 임의로 연결시키며,
R1은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 R1은 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이고,
R2는 수소, 알킬, 아랄킬, 아실, 치환된 알킬, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이며;
W는 -NR2-기를 Ar2에 연결하는 공유결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌인데 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기중의 탄소 원자중 하나 이상이 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬, 아실 또는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이다), -O-, -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (여기서, Rb는 알킬이다), -P(O)2- 및 -O-P(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 대체되며, 더 나아가 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기는 리간드를 링커에 임의로 연결하는데,
단, 상기 Ar1, Ar2, R1, R2또는 W중 적어도 하나는 리간드를 링커에 연결한다];
(b)
[식중, Ar3은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 기로부터 선택되며;
Q는 다른 리간드를 링커에 연결하는 것으로서 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기로 이루어진 군으로부터 선택되는데 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기중에 있는 탄소 원자중 하나 이상이 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬, 아실, 또는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이다), -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (여기서, Rb는 알킬이다), -P(O)2- 및 -O-P(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 대체된다]};
약학적으로 허용가능한 염의 경우는,
(i) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우;
(여기서, Ar1및 Ar3는 아릴이고, W와 X는 모두 알킬렌 또는 알킬렌-O- 가 아님);
(ⅱ) 상기 화학식(I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우; 및
(여기서, Ar1은 4-히드록시-2-메틸페닐이고, Ar2는 아릴이며, Ar3는 아릴 또는 헤테로시클릴이고, W는 에틸렌이며, Q는 공유 결합이고, R1은 알킬이며, 링커(X)는 산소 원자를 통해서 Ar3기에 연결되지 않는다); 및
(ⅲ) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우이다.
(여기서, Ar1및 Ar3는 아릴이고 W는 알킬렌이며, Ar2는 아릴 또는 시클로알킬이고, Q는 공유 결합이며 X는 알킬렌-O-가 아니다).
보다 바람직하게는, 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물 내의 각 링커 (X)는 독립적으로는 하기 화학식으로 표시되는 것이다:
식중, m은 1 내지 20의 정수이고;
Xa는 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- (여기서, R은 후술하는 바와 같다), 또는 공유 결합이며;
Z는 서로 격리하여 위치하며 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시클로알케닐렌, 치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로시클렌, 또는 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 Ya는 서로 격리하여 위치하며 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S-, 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다 (여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R, R' 및 R"는 서로 격리하여 위치하며 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, Xa는 전술한 바와 같다).
바람직하게는, 본 발명의 다중결합 화합물에서 q는 p보다 작다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 캐리어와, 하기 화학식 (I)의 다중결합 화합물 및 하기 (ⅰ), (ⅱ) 및 (ⅲ)에 해당하는 다중결합 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하는 약학적 조성물을 제공한다:
(I)
{식중,
p는 2 내지 10의 정수이고;
q는 1내지 20의 정수이며;
X는 링커이고;
L는 리간드인데, 리간드 (L)중 하나는 하기 화학식 (a)의 화합물로부터 선택되고, 다른 리간드는 하기 화학식 (b)의 화합물로부터 독립적으로 선택된다;
[식중, Ar1및 Ar2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데 상기 Ar1및 Ar2치환기 각각은 리간드를 링커에 임의로 연결시키며,
R1은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 R1은 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이고,
R2는 수소, 알킬, 아랄킬, 아실, 치환된 알킬, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이며;
W는 -NR2-기를 Ar2에 연결하는 공유결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌인데 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기중의 탄소 원자중 하나 이상이 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬, 아실 또는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이다), -O-, -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (여기서, Rb는 알킬이다), -P(O)2- 및 -O-P(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 대체되며, 더 나아가 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기는 리간드를 링커에 임의로 연결하는데,
단, 상기 Ar1, Ar2, R1, R2또는 W중 적어도 하나는 리간드를 링커에 연결한다];
(b)
[식중, Ar3은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 기로부터 선택되며;
Q는 다른 리간드를 링커에 연결하는 것으로서 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기로 이루어진 군으로부터 선택되는데 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기중에 있는 탄소 원자중 하나 이상이 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬, 아실, 또는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이다), -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (여기서, Rb는 알킬이다), -P(O)2- 및 -O-P(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 대체된다]};
약학적으로 허용가능한 염의 경우는,
(i) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우;
(여기서, Ar1및 Ar3는 아릴이고, W와 X는 모두 알킬렌 또는 알킬렌-O- 가 아님);
(ⅱ) 상기 화학식(I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우; 및
(여기서, Ar1은 4-히드록시-2-메틸페닐이고, Ar2는 아릴이며, Ar3는 아릴 또는 헤테로시클릴이고, W는 에틸렌이며, Q는 공유 결합이고, R1은 알킬이며, 링커(X)는 산소 원자를 통해서 Ar3기에 연결되지 않는다); 및
(ⅲ) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우이다.
(여기서, Ar1, Ar2, Ar3, R1, R2는 상기에서 정의한 바와 같고, W는 알킬렌이며, Q는 공유 결합이고, X는 알킬렌-O- 가 아니다).
보다 바람직하게는, 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물 내의 각 링커 X는 독립적으로는 하기 화학식으로 표시되는 것이다:
식중, m은 1 내지 2의 정수이고;
Xa는 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- (여기서, R은 후술하는 바와 같다), 또는 공유 결합이며;
Z는 서로 격리하여 위치하며 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시클로알케닐렌, 치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로시클렌, 또는 공유 결합으로 이루어진군으로부터 선택되고;
각 Ya는 서로 격리하여 위치하며 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S-, 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다 (여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R, R' 및 R"는 서로 격리하여 위치하며 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, Xa는 전술한 바와 같다).
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 캐리어와, 하기 화학식 (I)의 다중결합 화합물 및 하기 (ⅰ), (ⅱ) 및 (ⅲ)에 해당하는 다중결합 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 치료유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 β2 아드레날린성 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
(I)
{식중,
p는 2 내지 10의 정수이고;
q는 1내지 20의 정수이며;
X는 링커이고;
L는 리간드인데, 리간드 (L)중 하나는 하기 화학식 (a)의 화합물로부터 선택되고, 다른 리간드는 하기 화학식 (b)의 화합물로부터 독립적으로 선택된다;
[식중, Ar1및 Ar2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데 상기 Ar1및 Ar2치환기 각각은 리간드를 링커에 임의로 연결시키며,
R1은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 R1은 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이고,
R2는 수소, 알킬, 아랄킬, 아실, 치환된 알킬, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이며;
W는 -NR2-기를 Ar2에 연결하는 공유결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌인데 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기중의 탄소 원자중 하나 이상이 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬, 아실 또는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이다), -O-, -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (여기서, Rb는 알킬이다), -P(O)2- 및 -O-P(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 대체되며, 더 나아가 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기는 리간드를 링커에 임의로 연결하는데,
단, 상기 Ar1, Ar2, R1, R2또는 W중 적어도 하나는 리간드를 링커에 연결한다];
(b)
[식중, Ar3은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 기로부터 선택되며;
Q는 다른 리간드를 링커에 연결하는 것으로서 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기로 이루어진 군으로부터 선택되는데 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기중에 있는 탄소 원자중 하나 이상이 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬, 아실, 또는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이다), -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (여기서, Rb는 알킬이다), -P(O)2- 및 -O-P(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 대체된다]};
약학적으로 허용가능한 염의 경우는,
(i) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우;
(여기서, Ar1및 Ar3는 아릴이고, W와 X는 모두 알킬렌 또는 알킬렌-O- 가 아님);
(ⅱ) 상기 화학식(I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우; 및
(여기서, Ar1은 4-히드록시-2-메틸페닐이고, Ar2는 아릴이며, Ar3는 아릴 또는 헤테로시클릴이고, W는 에틸렌이며, Q는 공유 결합이고, R1은 알킬이며, 링커(X)는 산소 원자를 통해서 Ar3기에 연결되지 않는다); 및
(ⅲ) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우이다.
(여기서, Ar1, Ar2, Ar3, R1, R2는 상기에서 정의한 바와 같고, W는 알킬렌이며, Q는 공유 결합이고, X는 알킬렌-O- 가 아니다).
보다 바람직하게는, 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물 내의 각 링커 X는 독립적으로는 하기 화학식으로 표시되는 것이다:
식중, m은 1 내지 2의 정수이고;
Xa는 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- (여기서, R은 후술하는 바와 같다), 또는 공유 결합이며;
Z는 서로 격리하여 위치하며 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시클로알케닐렌, 치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로시클렌, 또는 공유 결합으로 이루어진군으로부터 선택되고;
각 Ya는 서로 격리하여 위치하며 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S-, 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다 (여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R, R' 및 R"는 서로 격리하여 위치하며 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, Xa는 전술한 바와 같다).
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 본 발명은 β2 아드레날린성 수용체에 대한 다중결합 특성을 보유하는 다량체 화합물들을 후보군으로 하는 거대한 라이브러리의 다양한 다중결합 화합물을 생성하는 일반적인 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제공된 다양한 다량체 화합물 라이브러리는 링커(들)를 리간드(들)와 연결시켜 합성하여 링커와 리간드 각각이 공유결합을 허용하는 상보적 작용기를 갖는 다량체 화합물의 라이브러리를 제공한다. 링커의 라이브러리는 바람직하게는 가수 (valency), 링커 길이, 링커의 기하학적 구조와 견고성, 친수성 또는 소수성, 양친매성, 산성도, 염기도 및 극성과 같은 다양한 특성을 갖도록 선택된다. 동일한 리간드 상에, 동일한 리간드의 동일한 위치에 있는 서로 다른 작용기들 상에 다양한 부착점을 가지도록 리간드의 라이브러리를 선택하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 β2 아드레날린성 수용체에 대한 다중결합 특성을 갖는 다량체 화합물들을 후보군으로 하는 다양한 다량체 화합물의 라이브러리에 관한 것이다. 이들 라이브러리는 전술한 방법에 의해 제조되며 어떤 분자 구속이 수용체를 표적으로 하는 리간드 또는 리간드군에 다중결합 특성을 부여하는지에 대한 신속하고 효율적인 평가를 허용한다.
따라서, 방법에 관한 일 태양에 따르면, 본 발명은,
(a) 리간드, 또는 각각의 리간드가 적어도 하나의 반응성 작용기를 포함하는 리간드의 혼합물을 동정하는 단계;
(b) 링커의 라이브러리내에 있는 각각의 링커가 리간드의 반응성 작용기 적어도 하나에 대하여 상보적 반응성을 갖는 적어도 두개의 작용기를 포함하는 링커의 라이브러리를 동정하는 단계;
(c) 상보적 작용기들이 반응하여 상기 링커와 두개 이상의 상기 리간드 사이에 공유 결합을 형성하는 조건 하에서, 상기 단계 (a)에서 동정된, 2 이상의 화학양론적 당량의 리간드 또는 리간드 혼합물을 상기 단계 (b)에서 동정된 링커의 라이브러리와 합하여 다량체 리간드 화합물을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)에서 제조된 다량체 리간드 화합물을 분석하여 β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는 다량체 리간드 화합물을 동정하는 단계를 포함하는, β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는 다량체 리간드 화합물의 동정방법에 관한 것이다.
방법에 관한 다른 태양에 따르면, 본 발명은,
(a) 각각의 리간드가 하나 이상의 반응성 작용기를 포함하는 리간드의 라이브러리를 동정하는 단계;
(b) 링커, 또는 각각의 링커가 리간드의 반응성 작용기 하나 이상에 대하여 상보적 반응성을 갖는 두개 이상의 작용기를 포함하는 링커의 혼합물을 동정하는 단계;
(c) 상보적 작용기들이 반응하여 상기 링커와 두개 이상의 상기 리간드 사이에 공유 결합을 형성하는 조건 하에, 상기 단계 (a)에서 동정된, 2 이상의 화학양론적 당량의 리간드 라이브러리를 상기 단계 (b)에서 동정된 링커 또는 링커의 혼합물과 합하여 다량체 리간드 화합물 라이브러리를 제조하는 단계; 및
(d) 상기 단계 (c)에서 제조된 라이브러리에서 생성된 다량체 리간드 화합물을 분석하여 β아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는 다량체 리간드 화합물을 동정하는 단계를 포함하는, β아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는 다량체 리간드 화합물을 동정하는 방법에 관한 것이다.
다량체 리간드 화합물 라이브러리는 상기 단계 (a)에서 동정된, 2 이상의 화학양론 당량의 리간드를 상기 단계 (b)에서 동정된 링커와 후속적으로 또는 동시발생적으로 합함으로써 제조된다. 서로 다른 리간드의 혼합물을 사용하여 이종이량체 (heterodimeric) 또는 다량체 화합물을 제조하는 경우에는 나중에 첨가하는 것이 바람직하다. 제조된 다량체 화합물의 적어도 일부가 동종다량체 화합물인 경우에는 리간드를 동시에 첨가한다.
상기 단계 (d)에서 인용한 분석 프로토콜은 상기 (c)에서 제조된 다량체 리간드 화합물 라이브러리 상에서 실시될 수 있거나, 바람직하게는 라이브러리의 개별 성분들을 분취용 액체 크로마토그래피 질량 분광분석기 (LCMS)로 분리한다.
본 발명의 일 태양에 따르면, 본 발명은
(a) 리간드, 또는 각각의 리간드가 적어도 하나의 반응성 작용기를 포함하는 리간드의 혼합물을 동정하는 단계;
(b) 링커의 라이브러리내에 있는 각각의 링커가 리간드의 반응성 작용기 적어도 하나에 대하여 상보적 반응성을 갖는 작용기를 두개 이상 포함하는 링커의 라이브러리를 동정하는 단계; 및
(c) 상보적 작용기들이 반응하여 상기 링커와 두개 이상의 상기 리간드 사이에 공유 결합을 형성하는 조건 하에서, 상기 단계 (a)에서 동정된, 2 이상의 화학양론적 당량의 리간드 또는 리간드 혼합물을 상기 단계 (b)에서 동정된 링커의 라이브러리와 합하여 다량체 리간드 화합물 라이브러리를 제조하는 단계를 포함하는 방법에 따라서 제조되는, β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 가질 수 있는 다량체 리간드 화합물의 라이브러리에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은
(a) 각각의 리간드가 하나 이상의 반응성 작용기를 포함하는 리간드의 라이브러리를 동정하는 단계;
(b) 링커, 또는 각각의 링커가 상기 리간드의 반응성 작용기 하나 이상에 대하여 상보적 반응성을 갖는 작용기를 두개 이상 포함하는 링커의 혼합물을 동정하는 단계; 및
(c) 상보적 작용기들이 반응하여 상기 링커와 두개 이상의 상기 리간드 사이에 공유 결합을 형성하는 조건 하에, 상기 단계 (a)에서 동정된, 2 이상의 화학양론적 당량의 리간드 라이브러리를 상기 단계 (b)에서 동정된 링커 또는 링커의 혼합물과 합하여 다량체 리간드 화합물 라이브러리를 제조하는 단계를 포함하는 방법에 따라서 제조되는, β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 가질 수 있는 다량체 리간드 화합물의 라이브러리에 관한 것이다.
바람직한 구현예에 있어서, 방법에 관한 본 발명의 태양 또는 라이브러리에 대한 본 발명의 태양에서 사용된 링커의 라이브러리는 유연한 링커, 견고한 링커, 소수성 링커, 친수성 링커, 서로 다른 기하학적 구조를 갖는 링커, 산성 링커, 염기성 링커, 서로 다른 극성을 갖는 링커 및 양친매성 링커로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 일 구현예에 있어서는, 링커 라이브러리 내에 있는 각각의 링커는 사슬 길이가 서로 다르고/다르거나 서로 다른 상보적 반응기를 갖는 링커들을 포함할 수 있다. 그러한 링커의 길이는 바람직하게는 약 2 내지 100Å이다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 상기 리간드 상의 서로 다른 위치에서 반응 작용기를 갖도록 리간드 또는 리간드의 혼합물을 선택함으로써 상기 다량체 리간드 화합물 상의 상기 리간드의 배향 범위를 제공한다. 그러한 반응성 작용기의 예로는 카르복실산, 카르복실산 할로겐화물, 카르복실 에스테르, 아민, 할로겐화물, 이소시아네이트, 비닐계 불포화물, 케톤, 알데하이드, 티올, 알콜, 무수물, 및 이들의 전구체를 포함한다. 물론, 리간드상에 있는 반응성 작용기가 링커 상의 반응기중 적어도 하나에 대하여 상보적이도록 상기 반응 작용기를 선택함으로써 링커와 리간드 사이에 공유결합이 형성될 수 있도록 한다.
다른 구현예에 있어서, 다량체 리간드 화합물은 동종체 (homomeric) (즉, 각각의 리간드는 서로 다른 위치에 부착되더라도 동일함)이거나 이종이량체 (heterodimeric) (즉, 리간드중 적어도 하나가 다른 리간드와는 다름)이다.
본 명세서에 개시된 조합적인 방법 이외에, 본 발명은 어떠한 분자 구속이 수용체를 표적으로 하는 일군의 다량체 화합물 또는 리간드에 다중결합 특성을 부여하는지를 이론적으로 평가하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 이러한 방법에 관한 태양에 따르면, 이 방법은,
(a) 수용체를 표적으로 하는 2 이상의 화학양론적 당량의 리간드 또는 리간드의 혼합물을 링커 또는 링커의 혼합물과 접촉시켜서 제조한 다량체 화합물의 제1 집합체 또는 반복체를 제조하는 단계로서, 상기 리간드 또는 리간드의 혼합물이 하나 이상의 반응성 작용기를 포함하고 상기 링커 또는 링커의 혼합물이 상기 리간드의 반응성 작용기중 하나 이상에 대하여 상보적 반응성을 갖는 두개 이상의 작용기를 포함하며, 상기 접촉반응은 상보적 작용기들을 반응시켜서 상기 링커와 2개 이상의 상기 리간드 사이의 공유 결합을 형성하는 조건 하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 단계;
(b) 상기 제1 다량체 화합물 집합체 또는 반복체를 분석하여 상기 다량체 화합물중 어느 것이 β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는지를 평가하는 단계;
(c) 하나 이상의 다량체 화합물이 β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는다는 것이 발견될 때까지 상기 단계 (a) 및 (b)를 반복하는 단계;
(d) 어떠한 분자 구속이 β2 아드레날린성 수용체에 대한 다중결합 특성을 상기 단계 (a)-(c)에서 언급된 제1 반복체 중에서 발견된 다량체 화합물(들)에 부여했는지를 평가하는 단계;
(e) 상기 제1 반복체에서 발견된 다량체 화합물(들)에게 다중결합 특성을 부여하는 소정의 분자 구속을 만드는 다량체 화합물의 제2 집합체 또는 반복체를 제조하는 단계;
(f) 어떠한 분자 구속이 상기 단계 (e)에서 언급된 제2 집합체 또는 반복체에서 발견된 다량체 화합물(들)에게 개선된 다중결합 특성을 부여했는지를 평가하는 단계; 및
(g) 단계 (e) 및 (f)를 임의로 반복하여 상기 분자 구속을 더 만드는 단계를 포함하는, β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는 다량체 리간드 화합물을 동정하는 방법에 관한 것이다.
상기 단계 (e) 및 (f)를 2회 이상, 바람직하게는 2-50회, 더 바람직하게는 3-50회, 보다 더 바람직하게는 5-50회 반복한다.
정의
본 발명은 β2 아드레날린성 수용체 작용제인 다중결합 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 β아드레날린성 수용체에 의해 매개되는 포유동물의 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물, 조성물 및 방법을 논의함에 있어서, 하기의 용어들이 사용되었는데, 이들 용어는 별도의 언급이 없는한 다음과 같은 의미를 갖는다. 특별하게 정의하지 않은 몇몇 용어들은 본 발명의 분야에서 널리 알려져 있는 의미로 사용된다.
"알킬"이라는 용어는 1-40개, 보다 바람직하게는 1-10개, 보다 더 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지형 또는 비분지형의 모노라디칼성 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 예시될 수 있는 것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등이다.
"치환된 알킬"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1-5개, 바람직하게는 1-3개를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 이 용어에 해당하는 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-설폰아미도에틸, 2-카르복시에틸 등이 있다.
"알킬렌"이라는 용어는 1-40개, 보다 바람직하게는 1-10개, 보다 더 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자를 가지고 있는 분지형 또는 비분지형의 디라디칼성 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 이 용어에 해당하는 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌 이성체 (예를 들면, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등이 있다.
"치환된 알킬렌"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 알킬렌기를 의미한다. 또한, 이러한 치환된 알킬렌기에는 알킬렌기 상에 있는 2개의 치환기가 융합하여 알킬렌기에 융합된 하나 이상의 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 것들이 포함된다. 바람직하게는, 그러한 융합기는 1 내지 3개의 융합 고리 구조를 포함한다.
"알카릴" 또는 "아랄킬"이라는 용어는, -알킬렌-아릴 및 -치환된 알킬렌-아릴 (여기서, 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 아릴은 전술한 바와 같다)을 의미한다. 그러한 알카릴기의 예로는 벤질, 페네틸 등을 있다.
"헤테로아랄킬"이라는 용어는, -알킬렌-헤테로아릴 및 -치환된 알킬렌-헤테로아릴 (여기서, 알킬렌, 치환된 알킬렌 및 헤테로아릴기는 상기 정의한 바와 같음)을 의미한다. 그러한 헤네로아랄킬기의 예로는 피리딘-3-일메틸, 피리딘-3-일메틸옥시 등이 있다.
"알콕시"라는 용어는 알킬-O-, 알케닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-0-, 및 알키닐-O- (여기서, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 알키닐은 상기 정의한 바와 같음)을 의미한다. 바람직한 알콕시기는 알킬-O-이고, 그의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등이 있다.
"치환된 알콕시"라는 용어는 치환된 알킬-O-, 치환된 알케닐-O-, 치환된 시클로알킬-O-, 치환된 시클로알케닐-O- 및 치환된 알키닐-O- (여기서, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐 및 치환된 알키닐은 상기 정의한 바와 같음)을 의미한다.
"알케닐"이라는 용어는 바람직하게는 2-40개, 보다 바람직하게는 2-10개, 보다 더 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상, 바람직하게는 1-6개의 위치에서 비닐 불포화기를 갖는 분지형 또는 비분지형의 모노라디칼성 불포화 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알케닐기의 예로는 에테닐 (-CH=CH2), n-프로페닐 (-CH2CH=CH2-), 이소-프로페닐 (-C(CH3)=CH2) 등이 있다.
"치환된 알케닐"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 알케닐기를 의미한다.
"알케닐렌"이라는 용어는 바람직하게는 2-40개, 보다 바람직하게는 2-10개, 보다 더 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상, 바람직하게는 1-6개의 위치에서 비닐 불포화기를 가지고 있는 분지형 또는 비분지형의 디라디칼성 불포화 탄화수소기를 의미한다. 이 용어에 해당하는 예로는 에테닐렌 (-CH=CH-), 프로페닐렌 이성체 (예를 들면, -CH2CH=CH-, C(CH3)=CH-) 등이 있다.
"치환된 알케닐렌"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5개, 바람직하게는 1-3개의 치환기를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 알케닐렌기를 의미한다. 또한, 이러한 치환된 알케닐렌기에는 알케닐렌기 상에 있는 2개의 치환기가 융합하여 알케닐렌기에 융합된 하나 이상의 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 것들이 포함된다.
"알키닐"이라는 용어는 2-40개, 보다 바람직하게는 2-20개, 보다 더 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 가지며, 1개 이상, 바람직하게는 1-6개의 위치에서 아세틸렌(3중 결합) 불포화기를 가지고 있는 모노라디칼성 불포화 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알키닐기에는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2≡CH) 등이 있다.
"치환된 알키닐"이라는 용어는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 알키닐기를 의미한다.
"알키닐렌"이라는 용어는 바람직하게는 2-40개, 더 바람직하게는 2-10개, 보다 더 바람직하게는 2-6개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상, 바람직하게는 1-6개의 위치에 아세틸렌 (3중 결합) 불포화기를 가지고 있는 디라디칼성의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알키닐렌기의 예로는 에티닐렌 (-C≡C-), 프로파르길렌 (-CH2C≡C-) 등이 있다.
"치환된 알키닐렌"이라는 용어는, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 알키닐렌기를 의미한다.
"아실"이라는 용어는 HC(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)- 및 헤테로시클릭-C(O)- (여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 각각 상기 정의한 바와 같음)을 의미한다.
"아실아미노" 또는 "아미노카르보닐"이라는 용어는 -C(O)NRR (여기서, R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 (알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭은 각각 상기 정의된 바와 같음)이거나, R이 함께 결합하여 헤테로시클릭기 (예를 들면, 모르폴리노)를 형성한다)을 의미한다.
"설포닐아미노"라는 용어는 -NRSO2Ra(여기서, R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아랄킬, 또는 헤테로아랄킬이고, Ra는 알킬, 치환된 알킬, 아미노, 또는 치환된 아미노인데, 상기 알킬, 치환된 알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬 및 치환된 아미노는 상기 정의된 바와 같다)을 의미한다.
"아미노아실"이라는 용어는 -NRC(O)R (여기서, R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭인데, 상기 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 상기 정의된 바와 같다)을 의미한다.
"아미노아실옥시" 또는 "알콕시카르보닐아미노"라는 용어는 -NRC(O)OR (여기서, R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭인데, 상기 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 상기 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"아실옥시"라는 용어는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 및 헤테로시클릭-C(O)O- (여기서, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭은 상기 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 단일 고리를 갖는 탄소수 6 내지 20의 불포화 방향족 카르보시클릭기 (예를 들면 페닐) 또는 다중 축합 (융합) 고리를 갖는 탄소수 6 내지 20의 불포화 방향족 카르보시클릭기 (예를 들면, 나프틸, 안트릴)을 의미한다. 아릴기는 임의로는 헤테로시클릭 또는 시클로알킬기에 융합될 수 있다. 바람직한 아릴에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다. 아릴 치환기에 대한 정의에 의해 달리 제약을 받지 않는다면, 그러한 아릴기는 아실옥시, 히드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 설포닐아미노, 알카릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로. 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5개, 바람직하게는 1-3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 치환기에는 알킬, 알콕시, 할로. 시아노, 니트로, 트리할로메틸, 및 티오알콕시가 있다.
"아릴옥시"라는 용어는 아릴-O- (여기서, 아릴기는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기를 포함하는 것으로서, 상기 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"아릴렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 아릴 (치환된 아릴 포함)로부터 유도된 디라디칼기를 의미하며, 그 예로는 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,2-나프틸렌 등이 있다.
"아미노"라는 용어는 -NH2기를 의미한다.
"치환된 아미노"라는 용어는 -NRR (R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데, 단 R들이 동시에 수소는 아니다)을 의미한다.
"카르복시알킬" 또는 "알콕시카르보닐"이라는 용어는 "-C(O)O-알킬", "-C(O)O-치환된 알킬", "-C(O)O-시클로알킬", "-C(O)O-치환된 시클로알킬", "-C(O)O-알케닐", "-C(O)O-치환된 알케닐", "-C(O)O-알키닐" 및 "-C(O)O-치환된 알키닐" (여기서, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐은 상기 정의된 바와 같다)을 의미한다.
"시클로알킬"이라는 용어는 단일 고리 또는 다중 축합고리를 갖는 탄소수 3 내지 20의 고리형 알킬기를 의미하는데, 상기 시클로알킬기는 아릴 또는 헤테로아릴기에 임의로 축합될 수 있다. 그러한 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조를 갖는 것들 또는 아다만타닐 등과 같이 다중 고리 구조를 갖는 것들이 있다.
"치환된 시클로알킬"이라는 용어는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5개, 바람직하게는 1-3개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 의미한다.
"시클로알케닐"이라는 용어는 단일 고리를 가지며 하나 이상의 내부 불포화점을 갖는 탄소수 4 내지 20의 고리형 알케닐기를 의미한다. 적당한 시클로알케닐기의 예로는 시크로부트-2-에닐, 시클로펜트-3-에닐, 시클로옥트-3-에닐 등이 있다.
"치환된 시클로알케닐"이라는 용어는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5개, 바람직하게는 1-3개의 치환기를 갖는 시클로알케닐기를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 (하나 이상의 고리가 있는 경우에는) 적어도 하나의 고리 내에 1 내지 15개의 탄소 원자와, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 이종 원자가 들어있는 방향족기를 의미한다. 헤테로아릴 고리는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 임의로 융합될 수 있다. 헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 의해 별도로 제약을 받지 않는다면, 아실옥시, 히드록시, 티올, 아실, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 시클로알킬, 치환된 시클로알케닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 알카릴, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카르복실, 카르복실알킬, 시아노, 할로. 니트로, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 및 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5개, 바람직하게는 1-3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 치환기에는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 및 티오알콕시가 포함된다. 그러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들면, 피리딜 또는 퓨릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들면 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴로는 피리딜, 피롤릴 및 퓨릴이 있다.
"헤테로아릴옥시"라는 용어는 헤테로아릴-O-을 의미한다.
"헤테로아릴렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 (치환된 헤테로아릴 포함)로부터 유도된 디라디칼기를 의미하며, 그의 에로는 2,6-피리딜렌, 2,4-피리디닐렌, 1,2-퀴놀리닐렌, 1,8-퀴놀리닐렌, 1,4-벤조퓨라닐렌, 2,5-피리디닐렌, 2,5-인돌레닐 등이 있다.
"시클로알킬렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬로부터 유도된 디라디칼기를 의미하며, 그의 예로는 1,6-시클로헥실렌, 1,3-시클로펜틸렌 등이 있다.
"치환된 시클로알킬렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 치환된 시클로알킬로부터 유도된 디라디칼기를 의미한다.
"시클로알케닐렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬로부터 유도된 디라디칼기를 의미한다.
"치환된 시클로알케닐렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 치환된 시클로알케닐로부터 유도된 디라디칼기를 의미한다.
"헤테로고리" 또는 "헤테로시클릴"이라는 용어는 1 내지 40개의 탄소 원자와, 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택된 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 고리 구조 속에 포함하고 있으며 더 나아가 고리 중의 탄소 원자중 1개, 2개 또는 3개가 카르보닐기 (예를 들면, 케토기)로 임의로 치환될 수 있는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 모노라디칼성 포화 또는 불포화기를 의미한다. 헤테로 고리형 치환기에 대한 정의에 의해 별도로 제한을 받지 않는다면, 그러한 헤테로고리기는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복실, 카르복실알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1-5개, 바람직하게는 1-3개의 치환기로 치환될 수 있다. 그러한 헤테로고리기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로고리기의 예로는 모노폴리노, 피페리디닐 등이 있다.
헤테로아릴 및 헤테로고리기의 예로는 피롤, 티오펜, 퓨란, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 모르폴린, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티오펜 등은 물론, N-알콕시-질소 함유 헤테로고리가 있다.
"헤테로시클로옥시"라는 용어는 헤테로시클릭-O-를 의미한다.
"티오헤테로시클로옥시"라는 용어는 헤테로시클릭-S-를 의미한다.
"헤테로시클렌"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 헤테로고리로부터 형성된 디라디칼기를 의미하는데, 그의 예로는 2,6-모르폴리노, 2,5-모르폴리노 등이 있다.
"옥시아실아미노" 또는 "아미노카르보닐옥시"라는 용어는 -OC(O)NRR (여기서, R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭을 의미하며, 상기 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭은 상기 정의된 바와 같다)를 의미한다.
"스피로-부착 시클로알킬기"라는 용어는 양쪽 고리에서 공유하는 하나의 탄소 원자를 통하여 다른 고리에 결합된 시클로알킬기를 의미한다.
"티올"이라는 용어는 -SH를 의미한다.
"티오알콕시" 또는 "알킬티오"라는 용어는 -S-알킬을 의미한다.
"치환된 티오알콕시"라는 용어는 -S-치환된 알킬을 의미한다.
"티오아릴옥시"라는 용어는 아릴-S- (여기서, 아릴기는 상기 정의된 바와 같으며, 역시 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기를 포함한다)를 의미한다.
"티오헤테로아릴옥시"라는 용어는 헤테로아릴-S-기 (여기서, 헤테로아릴기는 상기 정의한 바와 같으며, 상기 정의한 바와 같은 임의로 치환된 아릴기를 포함한다).
하나 이상의 치환기를 포함하는 전술한 기들에 있어서, 그러한 기들은 입체학적으로 실용불가능하고/하거나 합성학적으로 분리가 불가능한 임의의 치환기 또는 치환 패턴을 포함하지 않는 것은 당연하다 하겠다. 또한, 본 발명의 화합물은 이들 화합물의 치환에 의해 일어나는 모든 입체화학적 이성체를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 다중결합 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 그외의 소망하는 염을 의미한다. 많은 경우에, 본 발명의 다중결합 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 그와 유사한 기들의 존재 하에서 산성 및/또는 염기성 염을 형성할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 염기와 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염의 예로는 소듐염, 포타슘염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염 및 마그네슘염이 있는데, 이들로써 한정되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염의 예로는 알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민, 치환된 알킬아민, 디(치환된 알킬)아민, 트리(치환된 알킬)아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐)아민, 트리(치환된 알케닐)아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬)아민, 트리(시클로알킬)아민, 치환된 시클로알킬 아민, 디치환된 시클로알킬 아민, 트리치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐)아민, 트리(시클로알케닐)아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 디치환된 시클로알케닐 아민, 트리치환된 시클로알케닐아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 및 아민 상의 치환기중 적어도 2개가 서로 다르고 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 디아민과 트리아민의 혼합 아민과 같은 1급 아민, 2급 아민, 및 3급 아민의 염들을 들 수 있으나, 이들 예로서 한정되는 것은 아니다. 또한, 2개 또는 3개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로사이클 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민도 예로 들 수 있다. 적당한 아민의 예로는 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸아민, 트리(이소-프로필)아민, 트리(n-프로필)아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민 (theobromine), 푸린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 있으나, 이들 예로서 한정되는 것은 아니다. 다른 카르복실산 유도체, 예를 들면 카르복사미드, 저급 알킬 카르복사미드, 디알킬 카르복사미드를 포함하는 카르복실산 아미드가 본 발명에서 유용하게 사용될 수 있다는 것이 이해하여야 한다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 있다. 유기산으로부터 유도된 염의 예로는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등이 있다.
"약학적으로 허용가능한 양이온"이라는 용어는 약학적으로 허용가능한 염의 양이온을 의미한다.
"라이브러리"라는 용어는 3개 이상, 바람직하게는 102내지 109개, 더 바람직하게는 102내지 104개의 다량체 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 이들 화합물은 합성을 용이하게 하는 단일 용액 또는 반응 혼합물 중에서 다수의 화합물로서 제조된다. 일 구현예에 있어서, 다량체 화합물의 라이브러리의 다중결합 특성을 직접적으로 분석할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 다량체 화합물의 라이브러리의 개별 화합물을 먼저 분리하고, 임의로는 특징을 파악한다. 이어서, 각 개별 화합물의 다중결합 특성을 분석한다.
"집합체"라는 용어는 후속적으로 또는 동시에 (예를 들면, 조합하여) 제조된 한 셋트의 다량체 화합물을 의미한다. 집합체는 2개 이상의 화합물들, 바람직하게는 2 내지 109개의 화합물들, 더 바람직하게는 10 내지 104개의 화합물들을 포함한다.
"다량체 화합물"이라는 용어는 하나 이상의 링커를 통하여 공유 결합된 2 내지 10개의 리간드를 포함하는 화합물을 의미하는데, 이 화합물은 다중결합 특성 (상기 정의한 바와 같음)을 가지거나 가지지 않을 수 있다.
"유사 할로겐화물"이라는 용어는 치환 반응에서 할로겐과 유사한 방법으로 반응하는 작용기를 의미한다. 그러한 작용기의 예로는 메실, 토실, 아지도 및 시아노기가 있다.
"보호기" 또는 "봉쇄기"라는 용어는 화합물 (그의 중간체 포함)내에 있는 하나 이상의 히드록실, 티올, 아미노 또는 카르복실기에 결합하는 경우에 반응이 이들 기에서 일어나지 않도록 하는 기를 의미하는데, 통상의 화학적 또는 효소적 단계에 의해 보호기를 제거하여 히드록실, 티올, 아미노 또는 카르복실기를 재생시킬 수 있다 [참조: T.W. Greene and P.G.H.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ndEd.]. 사용되는 제거가능한 소정의 봉쇄기가 결정적인 것은 아니며, 제거가능한 히드록실 봉쇄기의 바람직한 예에는 알릴, 벤질, 아세틸, 클로로아세틸, 티오벤질, 벤질리덴, 페나실, t-부틸-디페닐실릴과 같은 통상의 치환기들과, 히드록실 작용기 상에 화학적으로 도입되고 나중에는 생성물의 특성에 적합한 온화한 조건 하에서 화학적 또는 효소적 방법에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 임의의 기타 다른 기들이 포함된다. 제거가능한 티올 봉쇄기의 바람직한 예로는 디설파이드기, 아실기, 벤질기 등이 있다.
제거가능한 아미노 봉쇄기의 바람직한 예로는 t-부톡시카르보닐(t-BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBZ), 플루오레닐메톡시-카르보닐(FMOC), 알릴옥시카르보닐 (ALOC) 등과 같이 생성물의 특성에 적합한 통상의 조건에 의해 제거될 수 있는 통상의 치환기들이 있다.
카르복실 봉쇄기의 바람직한 예로는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 등과 같이 생성물의 특성에 적합한 온화한 조건에 의해 제거될 수 있는 에스테르를 들 수 있다.
"임의적" 또는 "임의로"라는 용어는 후속 상황, 상태 또는 치환기가 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 후속 상황 또는 상태가 발생하는 경우와 그러한 것이 발생하지 않는 경우를 모두 포함하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "리간드" 또는 "리간드들"이라는 용어는 β2 아드레날린성 수용체에 대하여 결합 파트너이며 상보성에 의해 상기 수용체에 결합하는 화합물을 의미한다. 바람직한 리간드는 β2 아드레날린성 수용체 작용제 또는 길항제인 것들이다. 수용체에 의해 인식되는 리간드의 특이적 영역 또는 영역들을 "리간드 영역"이라 한다. 리간드는 자체적으로 수용체에 결합할 수 있거나, 하나 이상의 결합용 비리간드 성분이 존재해야 할 필요가 있을 수 있다 (예를 들면, 리간드를 각종 리간드 결합 부위에 결합시키는데 Ca+2, Mg+2또는 물 분자가 필요하다). 본 발명에서 유용한 리간드의 예를 본 명세서에 개시하였다. 당업자들은, 특이적 분자 인식과 결합 활성에 필수적이 아닌 리간드 구조의 영역은 실질적으로 다를 수 있거나, 관련되지 않은 구조 (예를 들면, 하기에 정의된 바와 같은 보조 그룹)로 대체되거나 치환될 수 있으며 어떤 경우에는 결합 상호 작용에 영향을 미치지 않는다면 완전히 없을 수도 있다는 것을 인식할 것이다. 리간드가 갖추어야 할 요건중 가장 우선적인 필수조건은 상기 정의된 바와 같은 리간드 영역을 가지고 있어야 한다는 것이다. 리간드라는 용어가 β2 아드레날린성 수용체에 결합하는데 유용할 것으로 알려진 화합물 (예를 들면, 공지의 약물들)로 제한되는 것은 아니라는 점을 인식하여야 한다. 당업자라면, 리간드라는 용어가 β2 아드레날린성 수용체 결합 특성과 통상적으로 관련이 없는 분자에도 똑같이 적용되는 용어라는 것을 이해할 것이다. 또한, 모노머로서는 한계 활성 (marginal activity)을 나타내거나 유용한 활성이 결여되어 있는 리간드들이 다가에 의해 부여되는 이득으로 인해 다가 화합물로서 높은 활성을 나타낼 수 있다는 것에 유의하여야 한다.
본 명세서에서 사용된 "리간드" 또는 "리간드들"이라는 용어는 리간드의 라세미체 형태는 포함함은 물론, 그의 각 거울상 이성체, 쌍성이성체 및 비라세미체 혼합물도 포함하는 것이다.
"다중결합 화합물 또는 다중결합제"라는 용어는 하기에 정의된 바와 같이 다가일 수 있으며 하나 이상에 링커에 공유 결합된 2 내지 10개의 리간드를 갖는 화합물을 의미한다. 모든 경우에, 다중결합 화합물 중에 있는 각 리간드와 링커는 다중결합 화합물이 대칭 화합물 (즉, 각 링커뿐 아니라 각 리간드도 동일한 경우) 및 비대칭 화합물 (즉, 하나 이상의 리간드가 다른 리간드(들)과 다르고/다르거나 하나 이상의 링커가 다른 링커(들)과 다른 경우) 모두를 포함하도록 독립적으로 선택된다. 다중결합 화합물은 그에 동등한 비결합 리간드의 집합보다는 더 큰 생물학적 효과 및/또는 치료 효과를 제공한다. 즉, 다중결합 화합물에 결합된 리간드의 생물학적 효과 및/또는 치료 효과는 리간드 결합 부위 (수용체)에 결합하는데 유용한 동량의 비결합 리간드에 의해 달성할 수 있는 것에 비해 크다. "개선된 생물학적 효과 또는 치료효과"라는 표현은, 예를 들면 개선된 친화성, 개선된 표적 선택성, 개선된 표적 특이성, 개선된 역가, 개선된 약효, 감소된 독성, 개선된 활성 또는 작용성 유지 기간, 진균성 병원균 (fungal pathogens), 암세포 등과 같은 세포에 대한 개선된 사멸 능력, 감소된 부작용, 개선된 치료 지수, 개선된 생물학적 유용성, 개선된 약물동력학적 특성, 개선된 활성 스펙트럼 등을 의미한다. 본 발명의 다중결합 화합물은 전술한 바와 같은 효과를 적어도 하나, 바람직하게는 그 이상 나타낸다.
본 명세서에서 사용한 "1가"라는 용어는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 하나의 리간드와 하나의 리간드 결합부 사이에 일어나는 단일의 결합 상호작용을 의미한다. 하나의 리간드만이 하나의 리간드 결합부와 상호작용하는 경우에 다중 사본 (multiple copy)을 갖는 리간드 (리간드들)을 갖는 화합물은 1가를 나타낸다는 것에 주목해야 한다. 1가의 상호 작용의 예를 하기에 나타내었다.
본 명세서에서 사용된 "다가"라는 용어는 (동일 또는 상이할 수 있는) 2 내지 10개의 결합된 리간드와동일 또는 상이할 수 있는 두개 또는 그 이상의 대응 수용체 (리간드 결합 부위)가 동시에 결합하는 것을 의미한다.
예를 들어, 두개의 리간드 결합 부위에 동시에 결합하는 링커를 통해 연결된 두개의 리간드는 2가이며; 이렇게 연결된 세 개의 리간드는 3가의 예일 수 있다. 3가를 갖는 다중결합 화합물을 설명하는 3가 결합의 예를 1가 결합 상호작용과 비교하여 하기와 같이 나타내었다.
1가 상호작용
3가 상호작용
링커 또는 링커들에 부착된 다중 사본의 리간드를 포함하는 모든 화합물이 반드시 다가 현상을 나타내지는 않는다는 점, 즉 다중결합제의 생물학적 효과 및/또는 치료 효과가 리간드 결합 부위 (수용체)에 결합하기에 유용한 비결합 리간드들의 효과를 합한 것보다 더 크다. 다가 결합이 일어나기 위해서는, 단일 링커 또는 링커들에 의해 연결된 리간드들이 특이적인 방법으로 링커(들)에 의해 이들의 리간드 결합 부위에 존재하여야 하며, 그 결과 목적하는 리간드-배향 결과를 발생시켜 다중 결합을 일으킨다.
또한, 다중결합이 전체적인 β2 아드레날린성 수용체 작용 활성 나타내기만 한다면, 본 발명의 다중결합 화합물은 β2 아드레날린성 수용체 작용제인 리간드로만 이루어질 수 있거나, β2 아드레날린성 수용체 작용제과 길항제로부터 선택된 리간드로 이루어질 수 있다.
"역가 (potency)"라는 용어는 리간드가 목적하는 생물학적 효과 또는 치료 효과를 달성할 수 있는 최소의 농도를 의미한다. 리간드의 역가는 통상 리간드 결합 부위에 대한 리간드의 친화력에 비례한다. 어떤 경우에는, 역가가 그의 친화력과 비선형 관계일 수도 있다. 두 종류의 약물, 즉 다중결합제와 비결합 리간드들의 집합의 역가를 비교함에 있어서, 동일한 테스트 조건 (예를 들면, 시험관내 또는 생체내 분석, 사람과 같은 적당한 동물 모델)하에서 각각에 대한 복용량-반응 곡선을 측정한다. 다중결합제가 비결합 리간드들의 집합보다 낮은 농도에서도 동등한 생물학적 효과 또는 치료 효과를 나타낸다는 사실은 역가가 개선되었음을 암시하는 것이다.
"선택성" 또는 "특이성"이라는 용어는 서로 다른 리간드 결합 부위 (수용체)에 대한 리간드의 결합 선호도를 측정한 값이다. 다른 리간드 결합 부위와 비교하여 표적 리간드 결합 부위에 대한 리간드의 선택성은 각각의 Kd값 (즉, 각각의 리간드-수용체 복합체에 대한 해리 상수)의 비율에 의해 주어지거나, 생물학적 효과가 Kd아래로 관찰되는 경우에는 각각의 EC50(뚜렷하게 구별되는 두개의 리간드 결합 부위 (수용체)와 상호 작용하는 리간드에 대한 50%의 최대 반응을 생산하는 농도)의 비율에 의해 주어진다.
"리간드 결합 부위"라는 용어는 리간드 영역을 인식하고 리간드에 대하여 결합 파트너를 제공하는 β-아드레날린성 수용체 상의 위치를 의미한다. 리간드 결합 부위는 단량체 구조 또는 다량체 구조에 의해 한정될 수 있다. 이러한 상호 작용은 작용 효과, 길항 효과, 조절 효과와 같은 특이적인 생물학적 효과를 생산할 수 있거나, 진행중인 생물학적 현상 등을 유지시킬 수 있다.
생물학적 다가결합 상호작용에 참여하는 수용체의 리간드 결합 부위는 정도는 다르지만 그들의 분자간 또는 분자내 결합에 의해 구속된다는 점을 인식하여야 한다. 예를 들어, 리간드 결합 부위는 단일 구조에 공유 결합되거나, 다량체 구조에 비공유적으로 결합되어 있거나, 멤브레인이나 고분자 매트릭스에 함몰되어 있거나 하므로 동일한 구조가 용액 내에서 단량체로서 존재하는 경우보다는 병진 또는 회전 자유도가 작다.
"작용" 및 "길항"이라는 용어는 본 발명의 분야에서 공지된 바와 같다. "조절 효과"라는 용어는 리간드 결합 부위로의 결합을 통해 작용 활성 또는 길항 활성을 변화시키는 리간드의 능력을 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"라는 표현은 관련 반응의 조건 하에서 불활성인 용매를 의미하는데, 그 예로는 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, t-부탄올, 디옥산, 피리딘 등이 있다. 별도의 언급이 없는한, 본명세서에서 기재한 반응에서 사용되는 용매는 불활성 용매이다.
"치료"라는 용어는 인간과 같은 포유동물의 질병에 대한 모든 치료를 의미하며, 하기의 내용을 포함한다.
(i) 질병에 걸리기는 쉽지만 아직은 그러한 질병으로 진단되지는 않은 환자에게서 질병이 발생하지 않도록 예방하는 것으로서, 이때의 치료란 질병에 대한 예방학적 치료를 포함한다;
(ⅱ) 질병을 억제하는 것, 즉 질병의 발전을 정지시키는 것;
(ⅲ) 질병을 경감시키는 것, 즉 질병을 회복시키는 것; 및
(ⅳ) 질병에 의해 매개되는 증상을 경감시키는 것.
"리간드를 이용한 치료에 의해 조절된 질병"라는 용어는 본 발명의 분야에서 일반적으로 β2-아드레날린성 수용체용 리간드로 통상 치료되는 것으로 알려진 모든 질병 상태 (즉, 병적 상태)를 망라하는데, 그러한 질병 상태가 본 발명에서 언급하는 구체적인 다중결합 화합물에 의해 효과적으로 치료되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 질병의 치료는 천식, 만성 기관지염 등을 앓고 있는 포유동물의 치료를 포함하는데, 이로써 한정되는 것은 아니다.
"치료학적 유효량"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 치료를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 경우에 유효한 치료 효과를 나타내기에 충분한 다중결합 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 유효량은 환자, 치료할 질병 상태, 환자의 체중과 연령, 질병의 병세, 투여 방법 등과 같은 여러 가지 요인에 따라서 달라지는데, 당업자라면 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
"링커"라는 용어는 적절하게는 기호 "X"로서도 표시되는데 다가 결합을 할 수 있는 화합물에 제공하는 방법으로 2 내지 10개의 리간드 (상기 정의된 바와 같음)를 공유적으로 부착시키는 기(들)를 의미한다. 다른 특징으로는, 링커는 (동일 또는 상이할 수 있는) 적어도 2개의 리간드 사본은 링커에 결합시키는 리간드-배향체이다. 추가로, 링커는 키랄 분자이거나 비키랄 분자일 수 있다. 어떤 경우에는, 링커가 다가 결합을 할 수 있는 화합물에 제공하는 방법으로 리간드를 부착시키는 공유 결합일 수 있다. 또한, 링커 그 자체가 생물학적으로 활성인 경우도 있다. 그러나, "링커"라는 용어가 비드, 유리 입자, 파이버 등과 같은 고체상 불활성 지지체까지 망라하는 것은 아니다. 그러나, 본 발명의 다중결합 화합물은 필요에 따라서는 고체상 지지체에 부착될 수 있는 것으로 인식된다. 예를 들어, 분리 및 정제 공정에서의 사용 및 그와 유사한 공정에 사용하는 경우에는 고체상 지지체에 부착될 수 있다고 이해할 수 있다.
다가 결합이 실현되는 정도는 리간드들을 결합하는 링커 또는 링커들이 이러한 리간드를 유용한 리간드 결합 부위 배열로 나타내는 효율에 따라서 달라진다. 리간드 결합 부위와 다가 상호작용하는 이들 리간드를 제공하는 것 이상으로, 이러한 상호 작용이 링커 또는 링커들에 의해 한정된 공간 내에서 일어나도록 링커(들)은 공간적으로 구속된다. 즉, 링커의 구조적 특징들 (가수, 기하학적 구조, 배향, 크기, 유연성, 화학적 조성 등)은 그의 활성을 결정하는데 중요한 역할을 하는 다중결합제의 특징이다.
본 발명에서 사용된 링커는 리간드가 β2 아드레날린성 수용체의 리간드 결합 부위에 다중결합할 수 있도록 선택되는데, 그러한 결합 부위는 수용체 구조의 내부에 위치하거나, 내부와 가장자리 모두에 위치하거나 그의 임의의 중간 자리에 있다.
화학식 (Ⅰ)로 표시되는 대표적 화합물:
Ⅰ. 화학식 (I)에서 Ar1이 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐이고, Ar2가 1,4-페닐렌이며, R1및 R가 수소이고, X,W,Q 및 Ar3가 각각 하기 표 A에 정의된 바와 같은 대표적인 2가 다중결합 화합물:
표 A
Ⅱ. 화학식 (Ⅰ)에서 Ar1이 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐이고, Ar2가 1,4-페닐렌이며, R1및 R2가 수소이고, X,W,Q 및 Ar3가 각각 하기 표 B에 정의된 바와 같은 대표적인 2가 다중결합 화합물:
표 B
Ⅲ. 화학식 (Ⅰ)에서 Ar1이 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐이고, R1및 R2가 수소이며, Ar3가 (4-히드록시-3-히드록시메틸)페닐이며, X,W,Q 및 Ar2가 각각 하기 표 C에 정의된 바와 같은 대표적인 2가 다중결합 화합물:
표 C
Ⅳ. 화학식 (Ⅰ)에서 Ar1및 Ar3가 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐이고, R1및 R2가 수소이며, Q는 결합이고, W, Ar2및 X가 하기 표 D에 정의된 바와 같은 대표적인 2가 다중결합 화합물:
표 D
Ⅴ. 화학식 (Ⅰ)에서 Ar1이 페닐이고, R1및 R2가 수소이며, W는 -(CH2)2-이고, Ar2가 1,4-페닐렌이며, -Q-Ar3가 [2-히드록시-2-페닐]에틸아미노이며, X가 결합인 하기 표 E에 나타낸 바와 같은 2가 다중결합 화합물:
표 E
Ⅵ. 기타 화합물:
바람직한 구현예
본 발명의 가장 광범위한 정의는 발명의 개요 부분에 개시되어 있지만, 특정의 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다:
(A) 바람직한 그룹은 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 2가 다중결합 화합물이다:
(ⅰ) 그룹 (A)에서 보다 바람직한 화합물 그룹은 Ar1이 아릴이고, 보다 바람직하게는 Ar1이,
(a) 하기 화학식 (c)의 페닐환인 화합물이다:
(식중, R4는 수소, 알킬, 할로, 또는 알콕시이고, 바람직하게는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다;
R5는 수소, 히드록시, 할로, 아미노, 또는 -NHSO2Ra(여기서, Ra는 알킬임), 바람직하게는 수소, 히드록시, 플루오로, 클로로, 아미노 또는 -NHSO2CH3이다;
R6는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 치환된 알킬, 설포닐아미노, 아미노아실, 또는 아실아미노이고, 바람직하게는 수소, 클로로, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 히드록시메틸, -CH2SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCHO, -CONH2, 또는 -NHCONH2이다).
(ⅱ) 그룹 (A)에서 보다 바람직한 다른 그룹의 화합물은 Ar1이 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 Ar1이 2,8-디히드록시퀴놀린-5-일 또는 3-브로모이속사졸-5-일인 화합물이다.
(ⅲ) 그룹 (A)에서 보다 바람직한 또 다른 그룹의 화합물은 Ar1이 헤테로시클릴, 보다 바람직하게는 Ar1이 아릴환에 융합된 헤테로시클릴기이고, 보다 더 바람직하게는 Ar1이 6-플루오로크로만-2-일인 화합물이다.
W는 -NR2-기를 Ar2에 연결하는 결합, 알킬렌 또는 알킬렌기의 탄소 원자중 하나 또는 그 이상이 임의로 -O-로 치환된 치환 알킬렌기이며, 바람직하게는 공유 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, -(CH2)6-O-(CH2)3-, -(CH2)6-O-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-O-이다;
Ar2는 W와 X기가 페닐환의 1,2-, 1,3- 및 1,4-위치에 부착된 페닐로서 메틸로 임의로 치환되고 W와 X기가 시클로헥실 고리의 1,3 및 1,4 위치에 부착된 시클로헥실이거나; W와 X기가 피페라진 고리의 1,4 위치에 부착된 피페라진, 바람직하게는 1,4-페닐렌이다.
상기 보다 바람직한 그룹에서 보다 더 바람직한 그룹의 화합물은 하기와 같다:
(a) X가 -O-, -O-알킬렌, -O-(아릴렌)-NH-(치환된 알킬렌)-, -O-(알킬렌)-O-(아릴렌)-(알킬렌)-O-(알킬렌)-NH-(치환된 알킬렌)-, -O-(알킬렌)-O-(아릴렌)-, 또는 -(알킬렌)-(시클로알킬렌)-NH-(치환된 알킬렌)-, 바람직하게는 -O-(CH2)4-; -CH2-(1,4-시클로헥실)-NH-CH2-CH(0H)-; -O-(1,4-페닐렌)-NH-CH2-CH(OH)-; -O-(CH2)10-O-(1,4-페닐렌)-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-CH(OH)-; -O-(CH2)6-O-(1,4-페닐렌)-(CH2)3-O-(CH2)5-NH-CH2-CH(OH)-; -O-(CH2)6-O-(1,4-페닐렌)- 이고;
Q는 공유결합인 화합물; 또는
(b) X는 결합이고,
Q는 하나 이상의 탄소 원자가 -NRa- (식중, Ra는 수소, 알킬 또는 아실임) 또는 -O-와 같은 헤테로원자로 임의로 치환된 알킬렌기로서, 바람직하게는 -NH-CH2-CH(OH)-; -NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-; NH-CH(CH2OH)-; -CH2-NH-CH2-CH(OH); -C(CH3)2-NH-CH2-CH(OH)-; -(CH2)3-NH-CH2-CH(OH)-; -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-CH(OH)-; -(CH2)2-NH-CH2-CH(OH)-; -O-(CH2)-CH(OH)CH2-NH-CH2-CH(OH)-; -NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-; 보다 바람직하게는 -NH-CH2-*CH(OH)-; -NH-*CH(CH2OH)-; -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-*CH(OH)-; -NH-CH2-*CH(OH)-CH2-O- (식중, *은 R 또는 S 입체이성체 구조를 나타낸다)인 화합물이다.
상기 바람직한 화합물, 보다 바람직한 화합물들 중에서, 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
(ⅰ) Ar3이 상기 바람직한 구현예인 A(ⅰ)-(ⅲ)에서 정의한 바와 같은 Ar1과 동일한 화합물.
특히 바람직한 다른 화합물 그룹은 하기와 같다:
(ⅱ) Ar3이 하기 화학식 (d)로 표시되는 페닐환인 화합물.
(식중, R7은 수소, 알킬, 알케닐, 치환된 알킬, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 히드록시, 아미노아실 또는 헤테로아릴이고, 바람직하게는 수소, 메틸, 프로펜-2-일, 플루오로, 클로로, 메톡시, -CH2CO2Me, 히드록시, -CH2CONH2, -NHCOCH3, -NHCHO, 또는 이미다졸-1-일, 1-메틸-4-트리플루오로메틸이미다졸-2-일이고;
R8은 수소, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실아미노이고, 바람직하게는 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, -CH2CO2Me, -NHCHO, -CONH2이다).
(ⅲ) 특히 바람직한 또 다른 화합물은 하기와 같다:
Ar3이 나프틸, 피리딜, 벤즈이미다졸-1-일, 인돌릴, 2-시아노인돌릴, 카르바졸릴, 4-메틸인다닐, 5-(CH3CO2CH2O-)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1H-2-옥소인돌, 2,3,4-트리히드로티아나프탈렌, 4-히드록시-2-벤조티아졸리논 또는 4-옥소-2,3-디히드로티아나프탈렌인 화합물.
상기 바람직한 화합물, 보다 바람직한 화합물, 그리고 특히 바람직한 화합물들 중에서, 보다 더 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
Ar1이 페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디히드록시페닐, 2-클로로-3,4-디히드록시페닐, 2-플루오로-3,4-디히드록시페닐, 2-클로로-3,5-디히드록시페닐, 2-플루오로-3,5-디히드록시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐, 4-히드록시-3-(HCONH-)페닐, 4-히드록시-3-(NH2CO-)페닐, 3-클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 4-(CH3SO2NH-)-페닐, 4-히드록시-3-(CH3SO2CH2-)-페닐, 4-히드록시-3-(CH3SO2NH-)페닐, 4-히드록시-3-(NH2CONH-)페닐 또는 3,5-디클로로-4-아미노페닐,이고, 바람직하게는, 4-히드록시-3히드록시메틸페닐, 4-히드록시-3-(HCONH-)페닐, 3,5-디클로로-4-아미노페닐 또는이며,
Ar3가
이거나; 바람직하게는, 페닐 또는 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐인 화합물이다.
일반적인 합성방법
본 발명의 화합물은 하기에 나타낸 반응에 도시한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발물질과 시약들은 알드리치 케미칼 컴파니 (Aldrich Chemical Co.; Milwaukee, Wisconsin, USA), 바켐 (Bachem; Torrance, California, UAS), 엠카-케미 (Emka-Chemie) 또는 시그마 (Sigma; St. Louis, Missouri, USA)와 같은 제조사들로부터 상업적으로 입수할 수 있는 것이거나, 참고문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 열거한 공지의 방법으로 제조된 것들이다.
반응의 출발물질과 중간산물들은 필요하다면 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피와 같은 통상적이지만 이로써 제한되지는 않는 여러 가지 기법에 따라서 분리하여 정제할 수도 있다. 그러한 물질들을 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상의 수단을 이용하여 정의할 수 있다.
또한, 통상적이거나 바람직한 반응 조건 (예를 들면, 반응 온도와 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우도 있지만, 별도로 언급하지 않는다면 다른 반응 조건을 사용할 수도 있는 것으로 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 소정의 반응물 또는 용매에 따라서 달라질 수 있지만, 통상의 최적 조건이 되도록 당업자들이 반응 조건들을 결정할 수 있다.
또한, 당업자라면 원하지 않는 반응의 진행으로부터 특정 작용기를 보호하기 위해서는 통상의 보호기가 필요하다는 것을 분명하게 알 것이다. 물론 특정 작용기를 보호하는 적당한 보호기와, 적당한 보호 및 탈보호 조건을 선택하는 방법은 본 발명의 분야에서는 이미 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기와, 그의 도입 및 제거방법이 참고문헌 [T.W. Greene and G.M. Wuts. Protecting Group in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991]과 여기에서 인용한 다른 참고문헌들에 나타나 있다.
하기의 반응도들은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇가지 방법을 설명하기 위한 것일 뿐이며, 이들 반응도에 대한 여러 가지 변형된 방법이 만들어질 수 있고 당업자들에게 이러한 참고자료를 참고할 것을 권한다.
화학식 (I)의 다중결합 화합물의 제조방법
통상, 화학식 (I)의 2가 다중결합 화합물은 하기의 반응도 A-D에 개시하고 설명한 바와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
하기 반응도 A에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I)의 2가 다중결합 화합물은 적어도 하나가 발명의 개요 부분에서 정의한 바와 같은 화학식 (a)의 화합물로부터 선택된 리간드(L)를 링커(X)에 공유결합시킴으로써 제조된다.
반응도 A
방법 (a)
방법 (b)
방법 (a)에서, 화학식 (I)의 2가 다중결합 화합물은 리간드(L)를 링커(X)에 공유결합시킴으로써 한단계로 제조되는데, 이때 FG1및 FG2는 할로, 아미노, 히드록시, 티오, 알데하이드, 케톤, 카르복시, 및 산할라이드, 에스테르, 아미도 등의 카르복시 유도체와 같은 작용기를 나타낸다. 이 방법은 리간드가 동일한 화학식 (I)의 화합물을 제조하기에 바람직한 방법이다.
방법 (b)에서, 1당량의 리간드 (L1)를 리간드 (X)와 공유결합시켜서 화학식 (Ⅱ)의 중간산물을 제공하는 단계별 방법에 따라서 제조되는데, 이때 FG1및 FG2는 상기 정의된 바와 같은 작용기이고, FG2PG는 보호된 작용기이다. 리간드 상에서 제2 작용기를 탈보호시킨 다음, 리간드 (L1)와 동일 또는 상이할 수 있는 리간드 (L2)와 반응시켜서 화학식 (I)의 화합물을 제조한다. 이 방법은 리간드가 동일하지 않은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기에 적당한 방법이다.
리간드를 링커에 공유결합시키는 통상의 화학적 방법을 이용하여 리간드를 링커에 공유결합시킨다. 이러한 결합을 일으키는 반응화학은 본 발명의 분야에서 잘 알려져 있으며, 하기 표 I에 나타낸 링커와 리간드 상에서 상보적 작용기를 이용하는 것과 관련이 있다.
표 1
대표적인 상보적 결합
제1 반응기 제2 반응기 결합
카르복실 아민 아미드
설포닐 할라이드 아민 설폰아미드
히드록실 알킬/아릴 할라이드 에테르
히드록실 이소시아네이트 우레탄
아민 에폭시드 β-히드록시아민
아민 알킬/아릴 할라이드 알킬아민
아민 이소시아네이트 우레아
히드록실 카르복실 에스테르
아민 알데하이드 아민
링커 또는 리간드의 카르복실산과 리간드나 링커의 1급 또는 2급 아민을 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 공지의 적당한 활성화제의 존재하에서 반응시키면 리간드를 링커에 공유 결합시키는 아미드 결합이 형성된다; 링커 또는 리간드의 아민기와 리간드 또는 링커의 설포닐 할라이드를 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에서 반응시키면 리간드를 링커에 공유 결합시키는 설폰아미드 결합이 형성된다; 그리고, 링커 또는 리간드의 알콜 또는 페놀기와 리간드 또는 링커의 알킬 또는 아릴 할라이드를 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에서 반응시키면 리간드를 링커에 공유 결합시키는 에테르 결합이 형성된다.
제2 리간드 (Ar3)가 Ar1과 동일하고 X가 결합이며, Q가 2-히드록시에틸아미노기이며, 리간드들이 Ar2기를 통해 결합된 화학식 (I)의 2가 다중결합 화합물은 하기 반응도 B에 나타낸 바와 같이 식 1의 아세토페논 유도체로부터 제조될 수 있다.
반응도 B
테트라히드로푸란과 같은 에테르계 용액에서 식 1의 아세토페논 유도체를 식 2의 디아민과 축합반응시키면 식 3의 이민이 제조된다. 이민을 보란과 같은 적당한 환원제로 환원시키면 화학식 (I)의 화합물이 제조된다. 적당한 반응 용매는 테트라히드로푸란 등이다. 디메틸설폭사이드 중의 48% 브롬화수소산에서 아세토페논을 가열하여 Ar1이 페닐인 화합물 (1)을 제조한다.
식 1로 표시되는 화합물은 본 발명의 분야에서 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 예를 들면, 48% 브롬화수소산 중에서 5-아세틸살리실산 메틸에스테르를 가열하여 α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐아세토페논을 제조할 수 있다.
제2 리간드 Ar3이 Ar1과 동일하고, X가 결합이며, Q가 2-히드록시에틸아미노기이고 리간드가 Ar2기를 통하여 결합된 화학식 (I)의 2가 다중결합 화합물은 하기 반응도 C에 나타낸 바와 같이 식 1의 아세토페논 유도체로부터 제조될 수 있다.
반응도 C
식 4의 에폭시드를 식 2의 디아민과 반응시키면 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 에폭시드(4)는 상업적으로 입수가능하거나, 참고문헌 [Kierstead, R.W. et al., J.Med. Chem. 26, 1561-1569, (1983)] 또는 [Hett. R.et al., Tet.Lett. 35. 9345-9348 (1994)]에 개시된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
제2 리간드 Ar3이 Ar1과 동일하고, X가 결합이며, Q가 2-히드록시에틸아미노기이며, 리간드가 Ar2기를 통하여 결합된 화학식 (I)의 2가 다중결합 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 반응도 D에 나타낸 바와 같이 식 1의 아세토페논 유도체로부터 제조하는 방법이다.
반응도 D
클로로포름과 같은 할로겐화 유기 용매중에서 식 5의 아세토페논 유도체를 브롬으로 브롬화시키면 식 6의 α-브로모아세토페논 유도체가 제조된다. 화합물 (6)을 소듐 아지드로 처리한 다음 생성되는 아지드(7)를 수소화리튬알루미늄과 같은 적당한 환원제로 환원시키면 식 8의 에탄올아민 유도체가 제공된다. 화합물(8) 2당량을 디알데하이드 화합물(9)로 축합반응시키면 식 10의 이민이 제공되는데, 이민(10)을 상기 반응도 A에서 개시된 바와 같이 하여 화학식 (I)의 화합물로 전환시킨다.
β2 아드레날린성 수용체 작용제인 임의의 화합물을 본 발명에서 리간드로서 사용할 수 있다. 통상, 리간드의 용도로 선택된 화합물은 아미노, 히드록실, 티올 또는 카르복실기 등으로부터 선택된 작용기를 하나 이상 가지고 있는데, 이러한 작용기는 화합물이 링커에 용이하게 커플링될 수 있도록 한다. 그러한 작용기를 갖는 화합물은 본 발명의 분야에서 공지된 것이거나, 통상의 시약 및 통상의 방법을 이용하여 공지된 화합물을 통상적으로 변형시켜 제조할 수 있다.
링커는 리간드 분자상의 서로 다른 자리에 부착하여 리간드 영역이 서로 다른 배향을 가지도록 함으로써 다가 결합이 용이해지도록 한다. β-아드레날린-조절 리간드 상에 다수의 자리가 있으면 합성학적으로 결합에 유용하지만, 리간드-수용체 결합에 가장 중요한 리간드 구조를 유지하는 것이 바람직하다. 현재, 아릴기와 측쇄상 질소가 바람직한 결합 부위이다.
당업자들에게 분명한 것은 전술한 화학적 반응이 화학식 (I)의 2가 다중결합 화합물의 제조에만 국한된 것이 아니라, 화학식 (I)로 표시되는 3가, 4가 등의 다중결합 화합물의 제조시에도 사용될 수 있다는 점이다.
링커는, 리간드 영역-리간드 결합 부위 상호작용이 일어나며, 특히 리간드의 리간드 영역이 자체적으로 배향하도록 하여 리간드 결합 부위에 결합하는 위치에서 리간드에 결합한다. 그러한 연결 위치 및 합성 프로토콜은 본 발명의 분야에서는 공지되어 있다. 링커라는 용어는 리간드 부분으로서 여겨지지 않는 모든 것을 포함한다.
리간드 영역이 나타내는 상대적인 배향은 리간드가 링커에 부착하는 소저의 위치(들)로부터, 그리고 골격 입체 구조로부터 유도된다. 허용가능한 치환기가 리간드 상에서 만들어질 수 있는 위치는 리간드 및/또는 동질물의 구조-활성 관계 (structure-activity relationship: SAR) 및/또는 리간드-수용체 복합체에 대한 구조적 정보 (예를 들면, X-선 결정법, NMR 등)를 토대로 하여 결정된다. 공유 결합의 위치 및 그러한 공유 결합 합성방법은 본 발명의 분야에서는 이미 알려져 있다. 선택된 링커에 부착 (또는 링커의 중요한 위치, 예를 들어 2-10 원자의 링커에 부착)한 후에, 관련 분석법으로 1가 링커-리간드 콘쥬케이트의 활성 보유도를 테스트할 수 있다.
다중 사본의 리간드에 공유결합하는 경우에 링커는 생물학적 적합하며 실질적으로는 비면역성인 다중결합 화합물을 제공한다. 다중결합 화합물의 생물학적 활성은 링커의 가수, 기하학적 구조, 조성, 크기, 유연성 또는 견고성 등에 대하여 매우 민감하며, 다중결합 화합물의 전체적인 구조에 있어서는 링커 상에 음성 또는 양성 전하의 존재 여부는 물론, 링커의 상대적 소수성/친수성에도 민감하다. 따라서, 다중결합 화합물의 생물학적 활성이 최대화되도록 링커를 선택하는 것이 바람직하다. 어떤 링커를 선택하는냐에 따라서 분자의 생물학적 활성을 개선할 수 있다. 통상, 링커는 두개 또는 그 이상의 리간드를 그의 리간드 결합 부위로 배향시켜서 다가를 가지도록 하는 임의의 유기 분자 구조로부터 선택될 수 있다. 이 점으로 볼 때, 링커는 목적하는 리간드-배향 결과를 발생시킴으로써 다중결합 화합물을 생성할 수 있도록 리간드를 배열하는 "골격(framework)"으로서 간주될 수 있다.
예를 들어, 골격 내에 아릴기 및/또는 헤테로아릴기를 포함하여 모노 또는 폴리시클릭기를 가지고 있는 기 또는 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 다중결합 (알케닐, 알케닐렌, 알키닐 또는 알키닐렌기)을 도입하는 구조를 포함함으로써 서로 다른 배향을 이룰 수 있다. 다른 기는 분지쇄 또는 직쇄인 올리고머 및 폴리머를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에 따르면, 시클릭기 (예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭 등)가 존재하면 견고성을 나타낸다. 다른 바람직한 구현예에 따르면, 고리는 6환 고리 또는 10환 고리이다. 보다 더 바람직한 구현예에 따르면 고리는 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 고리이다.
전하를 띈 부분이 존재하는지의 여부는 물론 링커의 서로 다른 소수성/친수성은 당업자에 의해 용이하게 제어될 수 있다. 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 "제파민(Jeffamines)"에서 발견되는 것과 같은 폴리(옥시알킬렌)기로 알킬렌기를 대체하면 헥사메틸렌디아민 (H2N(CH2)6NH2) 또는 관련된 폴리아민으로부터 유도된 링커의 소수성이 실질적으로는 보다 친수성으로 변성시킬 수 있다.
바람직한 리간드 배향을 제공하도록 서로 다른 골격을 고안할 수 있다. 이러한 골격을 도트 배열을 이용하여 나타낼 수 있는데 (하기 참조), 이러한 도트 배열에서 각각의 도트는 잠정적으로는 C, O, N, S, P, H, F, Cl, Br 및 F와 같은 원자일 수 있거나 아니면 해당 위치에 원자가 존재하지 않는 것을 나타낼 수도 있다. 골격이 실질적으로는 3차원 배열인 것이 분명하기는 하지만, 골격 구조를 보다 쉽게 이해하기 위해서 하기 다이아그램에서 2차원 배열로서 설명한다:
각각의 도트는 탄소, 수소, 산소, 질소, 황, 인 또는 할로겐으로부터 선택된 원자이거나, 빈 공간 (즉, 원자가 없는 것)을 나타낸다. 당업자에게는 명백하듯이, 그리드 상의 특정 원자, 즉 C, O, N, S 및 P만이 리간드의 부착점으로서 작용할 수 있다.
화학결합의 통상적 구속력에 관해서, 원자는 결합 (허용가능한 공명구조 및 토토머 형태를 갖는 단일, 이중 또는 삼중결합)을 통해 서로 연결될 수 있다. 리간드는 (화학적으로 허용가능한 토토머 형태 및 공명 구조를 갖는) 단일, 이중 또는 삼중 결합을 통해 골격에 부착될 수 있다. 복수개의 리간드 그룹 (2 내지 10)을 골격에 부착시켜서 인접한 리간드 그룹들 간의 최소한의 패스(path) 거리가 100 원자를 초과하지 않도록 할 수 있다. 바람직하기로는, 두개의 인접한 리간드들 사이의 최소 거리가 100Å을 넘지 않도록 리간드에 링커를 연결시킨다.
그리드에 의해 제시된 바와 같은 링커의 예를 비페닐 구조를 들어 하기에 나타내었다.
노드(1,2),(2,0),(4,4),(5,2),(4,0),(6,2),(7,4),(9,4),(10,2),(9,0),(7,0)은 모두 탄소 원자를 나타낸다. 노드(10,0)은 염소 원자를 나타낸다. 다른 노드 (또는 도트)는 모두 빈 공간 (즉, 원자가 존재하지 않는 것)을 나타낸다.
노드 (1,2)와 (9,4)는 부착점이다. 수소 원자를 노드 (2,4), (4,4), (4,0), (2,0), (7,4), (10,2) 및 (7,0)에 붙인다. 노드 (5,2) 및 (6,2)를 단일 결합으로 연결한다.
공명 및/또는 토토머 성질의 원리를 고려할 때, 존재하는 탄소 원자는 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 연결된다.
골격(링커)과 리간드 그룹의 교차점, 실제로는 골격 (링커) 자체는 서로 다른 많은 결합 패턴을 가질 수 있다. 세 개의 연속한 원자의 허용가능한 배열패턴의 예들은 하기 다이아그램에 나타낸 바와 같다:
당업자라면 다중결합 화합물을 제조할 수 있는 결합 패턴을 확인할 수 있을 것이다. 이러한 결합 배열을 만드는 방법이 참고문헌 [March, "Advanced Organic Chemistry", 4th Edition, Wiley-Interscience, New York, New York (1992)]에 개시되어 있다. 이들 배열을 상기 반응도에서 나타낸 도트의 그리드로 개시한다. 가장 바람직한 다섯 개의 원자에 대한 가능한 모든 배열을 나타낸다. 각각의 원자는 허용가능한 다양한 산화 상태를 갖는다. 밑줄친 결합 배열은 보다 덜 허용가능하거나 바람직하지 않은 것이다.
상기 결합 패턴이 링커의 성분으로서 채용될 수 있는 분자 구조의 예를 하기에 나타내었다:
리간드 영역을 제공하는 적절한 골격의 기하학적 구조와 크기를 결정하는 것은 개선된 활성을 갖는 다중결합 화합물을 제조하는데 있어서 매우 중요한 단게이다. 체계적인 공간 검색 전략 (systematic spatial searching strategies)을 사용하여 반복적 공정을 통하여 바람직한 골격을 규명하는데 일조할 수 있다. 도 3은 리간드 영역에 대한 최적의 골격 표시 배향을 결정하는 유용한 전략을 설명한다. 분자 설계 분야의 당업자들에게는 여러 가지 전략이 알려져 있는데, 이러한 전략을 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 코어 구조로부터 도메인 영역의 간격 (즉, 부착 부위 길이)이 달라짐에 따라서 페닐 구조 (파넬 A) 및 시클로헥산 구조 (파넬 B)와 같은 유사한 중심 코어 구조 주변의 표시 벡터는 달라질 수 있다. 본 명세서에 나타낸 것과 다른 코어 구조를 사용하여 리간드의 최적의 골격 표시 배향을 결정할 수 있다. 이 방법에서는 다중 사본의 동일한 중심 코어 구조 또는 서로 다른 형태의 표시 코어의 조합물을 사용할 필요가 있다.
전술한 방법은 삼량체 (도 2) 및 보다 가수가 높은 화합물 (도 3 및 4)로까지 확대하여 적용될 수 있는 방법이다.
전술한 바와 같이 생성된 집합의 개별 화합물을 각각 분석하면 목적하여 목적하는 정도의 개선된 활성 (예를 들면, 역가, 선택성 등)을 갖는 화합물의 작은 집합으로 나눌 수 있다. 앙상블 분자 역학 (Ensemble Molecular Dynamics)과 같은 방법을 이용하여 이러한 화합물의 작은 집합들을 분석하면 목적하는 특성을 선호하는 골격 배향을 알 수 있다. 매우 다양한 링커를 상업적으로 입수할 수 있다 (예를 들면, Available Chemical Directory (ACD)). 본 발명에서 사용하기에 적합한 많은 링커들이 이 범주에 속한다. 다른 것들도 본 발명의 분야에서 공지된 방법 및/또는 후술하는 바와 같은 방법에 따라서 쉽게 합성될 수 있다.
바람직한 골격의 기하학적 구조를 선택하면서, 링커의 화학적 조성을 변화시켜서 그의 물리적 특성을 최적화할 수 있다. 링커의 조성을 여러 가지 방법으로 변화시켜서 다중결합 화합물이 목적하는 물리적 특성을 갖도록 할 수 있다.
따라서, 링커의 조성에는 많은 가능성이 있음을 알 수 있다. 링커의 예로는 지방족 성분, 방향족 성분, 스테로이드 성분, 펩티드 등이 있다. 구체적인 예로는 펩티드 또는 폴리아미드, 탄화수소류, 방향족기, 에테르, 지질, 양이온기 또는 음이온기, 또는 이들의 조합물을 들 수 있다.
본 발명의 범주를 벗어나지 않는다면 하기에 개시한 실시예는 여러 가지 변형되거나 그의 등가물들로 대체될 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들어, 보조 그룹을 링커 내에 또는 링커 상에 첨가하거나 삽입하여 링커의 특성을 변화시킴으로써, 예를 들면 다중결합 화합물의 (물, 지방, 지질, 생체액 등에서의) 용해성, 소수성, 친수성, 링커 유연성, 항원성, 안정성 등을 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 폴리(에틸렌글리콜)(PEG)기를 링커 상에 또는 링커 내에 도입하면 다중결합 화합물의 소수성과 수용성이 개선되고, 비PEG화된 링커의 특성에 따라서 분자량과 분자 크기가 모두 커지며, 생체내 보유 시간이 길어진다. 또한, PEG는 항원성을 감소시키고 잠재적으로는 링커의 전반적인 견고성을 향상시킨다.
링커의 수용성/친수성을 향상시키는 보조 그룹과 그에 따라 생성되는 다중결합 화합물은 본 발명을 실시하는데 유용하다. 즉, 예를 들어 에틸렌글리콜, 알콜, 폴리올 (예: 글리세린, 글리세롤 프로폭실레이트, 및 모노사카라이드, 올리고사카라이드를 포함하는 사카라이드 등), 카르복실레이트 (예: 글루타민산, 아크릴산 등의 작은 반복 단위), 아민 (예: 테트라에틸렌펜타민) 등의 작은 반복 단위와 같은 보조 그룹을 사용하여 본 발명의 다중결합 화합물의 수용성 및/또는 친수성을 개선하는 것은 본 발명의 범주에 포함된다. 바람직한 구현예에 있어서, 수용성/친수성을 개선하는데 사용되는 보조 그룹은 폴리에테르이다.
링커의 구조 내에 친유성 보조 그룹을 도입하여 본 명세서에 개시된 다중결합 화합물의 친유성 및/또는 소수성을 개선하는 것 역시 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명의 링커와 함께 사용하기에 유용한 친유성기로는 전술한 바와 같이 비치환되거나 다른기로 치환될 수 있으며 치환되는 경우에 적어도 하나는 링커에 공유결합될 수 있는 기로 치환된 아릴기 및 헤테로아릴기를 예로 들 수 있으나, 이로서 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 링커와 사용하기에 유용한 다른 친유성기로는 보다 고농도에 도달할 때까지 수성 매질에서 이중층을 형성하지 않는 지방산 유도체를 포함한다.
비히클, 또는 리포솜 또는 미셀과 같은 다른 막구조물 내에 도입되거나 고정되는 다중결합 화합물을 결과물로서 제공하는 보조 그룹을 사용하는 것도 본 발명의 범주 내에 포함된다. "지질"이라는 용어는 지질 물질의 소수성 부분은 이중층을 향해 배향하는 반면 친수성 부분을 수성상을 향해 배향하도록 이중층 또는 미셀을 형성할 수 있는 임의의 지방산 유도체를 지칭한다. 포스페이토, 카르복실, 설페이토, 아미노, 설프히드릴, 니트로 등과 같은 기들이 존재함으로써 유도되는 친수성 특성들이 본 발명의 분야에 잘 알려져 있다. 탄소수가 20개 이하이고 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및/또는 헤테로시클릭 등으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 장쇄의 지방족 포화 및 불포화 탄화수소기를 도입하면 소수성이 얻어질 수 있는데, 도입기가 전술한 바로써 제한되는 것은 아니다.바람직한 지질은 포스포글리세라이드와 스핑고리피드인데, 그의 대표적인 예로는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜산, 팔리토일레오일 포스파티딜콜린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 디팔리토일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜콜린, 디스테아로일-포스파티딜콜린 또는 디리놀레오일포스파티딜콜린 등이 들 수 있다. 스핑고리피드류와 글리코스핑고리피드류와 같이 인이 결핍된 다른 화합물도 지질이라고 지칭되는 부류에 속한다. 또한, 전술한 양친매성 지질을 트리글리세라이드류 및 스테롤류를 포함하는 다른 지질과 혼합할 수도 있다.
크고/크거나 견고한 보조 그룹을 포함시켜서 링커의 유연성을 얻을 수 있다. 크거나 견고한 그룹이 존재하면 링커 내의 결합 또는 링커와 보조 그룹 사이의 결합 또는 링커와 작용기 사이의 결합에서 결합 주변의 자유로운 회전에 방해가 된다. 견고한 그룹으로는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭기 등의 내부에 있는 고리 및/또는 다중결합에 의해 배좌 불안정성이 억제된 기들을 예로 들 수 있다. 견고성을 부여할 수 있는 다른 기로는 올리고- 또는 폴리프롤린 사슬과 같은 폴리펩티드기가 있다.
견고성을 정전기적으로 강성을 부여할 수도 있다. 즉, 보조 그룹이 양성 또는 음성 전하를 띄면 유사한 전하는 띄는 보조 그룹은 각각의 유사 전하들 사이에 최대 거리를 제공하는 구조를 링커에 제공한다. 같은 전하를 띈 보조 그룹들이 서로 더 가까워지도록 하는데 소요되는 에너지 비용으로 인해 링커는 같은 전하를 띈 보조 그룹들 사이가 이격된 구조를 유지하려는 경향이 있다. 또한, 반대 전하를 띈 보조 그룹들은 자신과 반대의 전하를 띈 상대편에 끌리는 경향을 보이며, 잠재적으로는 분자내 분자간 이온 결합에 참여하려는 경향이 있다. 이러한 비공유 메카니즘으로 인해 링커는 반대 전하를 띈 그룹들 사이를 결합시키는 배좌형태를 유지하는 경향이 있다. 전하를 띈 보조 그룹을 첨가하거나, 링커에 첨가한후 pH 변화, 산화, 환원 또는 당업자들에게 공지된 다른 메카니즘에 의해 카르복실,히드록실 티올 또는 아미노기 탈보호될 때 잠복성 전하를 띄는 보조 그룹을 첨가하는 것은 본 발명의 범위에 포함된다.
내부 수소결합 또는 소수성 붕괴에 의해 견고성을 부여할 수도 있다.
큰 그룹은, 예를 들면 큰 원자들, 큰 원자를 포함하는 이온 (예를 들면, 요오드, 황, 금속 이온등)이나 그룹들, 방향족기 또는 비방향족기를 도입하는 폴리시클릭기 및 하나 이상의 탄소-탄소 다중결합 (예를 들면, 알켄 및 알킨)을 도입하는 구조를 포함한다. 큰 그룹은 분지쇄 또는 직쇄 사슬종인 올리고머와 폴리머를 포함할 수도 있다. 분지상의 화학종은 직쇄상인 화학종보다 단위 분자량 이득에 대해 구조의 견고성이 더 증가될 것으로 예상된다.
바람직한 구현예에 따르면, 견고성은 시클릭기 (예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭 등)이 존재에 의해 부여된다. 다른 바람직한 구현예에 따르면, 링커는 하나 이상의 6원 고리를 포함한다. 보다 더 바람직한 구현에에 따르면, 고리는 페닐 또는 나프틸과 같은 아릴기이다.
전술한 바로부터 볼 때, 적당한 배향, 제한/비제한 회전, 목적하는 정도의 소수성/친수성 등을 제공하는 링커 그룹을 본 발명의 분야에서 적절하게 선택해야 하는 것이 명백하다. 본 명세서에서 개시한 다중결합 화합물의 항원성을 제거 또는 감소시키는 것 역시 본 발명의 범주에 포함된다. 어떤 경우에는, 예를 들면 폴리(에틸렌 글리콜)과 같은 기를 사용하여 다중결합 화합물의 항원성을 제거하거나 감소시킬 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 명세서에 개시된 다중결합 화합물은 상부/내부에 있는 리간드 결합 부위와 다가 결합 상호작용하는 효소에 제시하는 것과 같은 방법으로 리간드를 부착시키는 링커에 부착된 2-10개의 리간드를 포함한다. 링커는 상호 작용이 링커에 의해 한정된 공간 내에서 일어나는 것을 공간적으로 제한한다. 이들 및 다른 요인들은 모노결합 형태에서 유용한 동일한 갯수의 리간드에 비하여 다중결합 화합물의 생물학적 활성을 증가시킨다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 실험식 (L)p(X)q(여기서, L, X, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다)로서 표시된다. 이러한 실험식은 다가 결합의 목적을 달성하도록 리간드를 서로 결합시킬 수 있는 여러 가지 방법을 포함하는 것이며, 이에 대해서는 하기에 보다 상세하게 설명할 것이다.
전술한 바와 같이, 링커는 리간드가 부착하는 골격으로서 간주될 수 있다. 즉, 리간드는 이러한 골격상의 임의의 적당한 위치, 예를 들면 직쇄 사슬의 말단 또는 임의의 중간 위치에 부착될 수 있는 것으로 인식되어야 한다.
가장 간단하면서 가장 바람직한 다중결합 화합물은 L-X-L (여기서, 각각의 L은 독립적으로 동일 또는 상이할 수 있는 리간드이며 각각의 X는 독립적으로 링커이다)로서 표시될 수 있는 2가 화합물이다. 그러한 2가 화합물의 예를 도 1에 나타내었는데, 도 1에서 일부가 검게 칠해진 원은 리간드를 나타낸다. 3가 화합물도 직쇄형, 즉 일련의 반복된 단위, L-X-L-X-L (여기서, L은 리간드이고 각각의 경우에 동일 또는 상이할 수 있으며, X도 마찬가지이다)로 표시할 수 있다. 그러나, 삼량체는 중심 코어에 부착된 세 개의 리간드를 포함하는 라디칼성 다중결합 화합물일 수 있으며, (L)3X (여기서, X는 예를 들면 아릴 또는 시클로알킬기를 포함할 수 있다)로서 표시된다. 본 발명에 따른 3가와 3가 화합물의 예를 도 2 및 3에 각각 나타내었는데, 도 2 및 3에서도 일부가 검게 칠해진 원은 리간드를 나타낸다. 4가 화합물은 L-X-L-X-L-X-L 과 같은 직선형 배열,와 같은 분지형 배열 (부탄의 이성체--n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸--와 유사한 분지 구조), 또는과 같은 4면체 배열 (여기서, X와 L은 상기 정의된 바와 같다)로 표시될 수 있다. 이와는 달리, 코어 링커에 부착된 4개의 리간드를 갖는, 전술한 바와 같은 알킬, 아릴 또는 시클로알킬 유도체로서 표시될 수도 있다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 5-10개의 리간드를 포함하는 본 발명에 따른 보다 다가의 다중결합을 갖는 화합물에 대해서도 상기와 동일하게 생각할 수 있는데, 도 4에서도 앞서와 같이 일부가 검게 칠해진 원은 리간드를 나타낸다. 그러나, 아릴 또는 시클로알킬과 같은 중심 링커에 부착된 다중결합제에 있어서는 링커 상에 충분한 부착 위치가 있어서 존재하는 다수개의 리간드를 수용할 수 있어야 한다는 자명한 제약이 있는데, 예를 들면 벤젠 고리가 6개 이상의 리간드는 직접적으로 수용할 수 있는 리간드는 6개까지인 반면에 다중고리 링커 (예를 들면, 비페닐)은 보다 많은 갯수의 리간드를 수용할 수 있다.
또 다르게는, 전술한 화합물은 하기의 형태:를 갖는 고리형 사슬 및 그의 변형체로서 표시될 수 있다.
상기 변형체들은 모두 화학식 (L)p(X)q로서 정의된 본 발명의 범주에 포함되는 것이다.
전술한 내용을 유념하면, 바람직한 링커는 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
(식중, m은 0 내지 20의 정수이고;
Xa는 각각 이격하여 존재하며 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- 또는 공유 결합 (여기서, R은 하기에서 정의하는 바와 같다)이고;
각각의 Z는 서로 이격하여 존재하며 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시크로알케닐렌, 치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로시클렌 또는 공유 결합이고;
각각의 Ya는 서로 이격하여 존재하며 -O-, -C(O), -OC(O)-, -C(O)0-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'. -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- 및 공유결합 (여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R, R' 및 R"는 서로 이격하여 존재하며 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된다)이다.
또한, 링커 부분은 그의 임의의 원자가 하나 이상의 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭기로 임의로 치환될 수 있다.
링커에 대한 상기 기재내용으로부터 보듯이, "다중결합 화합물"이라는 용어와 함께 사용되는 경우에 "링커"라는 용어는 공유결합된 연속적인 단일 링커 (예: L-X-L)와 공유결합된 비연속적인 복수개의 링커 (L-X-L-X-L)를 모두 다중결합 화합물내에 포함하는 것으로 이해한다.
조합적인 라이브러리
전술한 방법들은 다중결합 특성을 가지고 있는 다량체 화합물을 동정하는 조합적 방법으로 적합하다.
구체적으로는, 표적(들) 상의 결합 부위의 관련 배열에 대하여 다중결합 화합물의 각 리간드를 적절하는 병렬 배열하는 것과 같은 요소는 다중결합 화합물과 표적(들) 사이의 상호반응을 최적화하고 다가로 인한 생물학적 잇점을 극대화하는데 중요하다. 한가지 방법은 특정의 표적과 관련있는 다중결합 파라메터에 있는 특성을 가지는 후보 다중결합 화합물의 라이브러리를 동정하는 것이다. 이러한 파라메터에는 (1) 리간드(들)의 동정, (2) 리간드의 배향, (3) 구조체의 가수, (4) 링커 길이, (5) 링커의 기하학적 구조, (6) 링커의 물리적 특성 및 (7) 링커의 화학적 작용기가 포함된다.
잠재적으로 다중결합 특성을 가지며 여러가지 변형체를 포함하는 다량체 화합물의 라이브러리 (즉, 후보 다중결합 화합물들)를 제조한 다음 선택된 리간드 및 목적하는 다중결합 파라메터에 상응하는 통상의 분석방법을 통해 이들 라이브러리를 평가한다. 이들 변형체 각각과 관련해서는 하기의 것들을 고려할 수 있다:
리간드(들)의 선택
후보 다중결합 화합물의 라이브러리에 도입할 단일의 리간드 또는 리간드 세트를 선택하는데, 상기 라이브러리는 소정의 생물학적 표적(들), 예를 들면 β2 아드레날린성 수용체에 대하여 지정된다. 유일한 리간드 선택 조건은 리간들가 선택된 표적(들)과 상호작용할 수 있는 것이어야 한다는 것이다. 즉, 리간드는 공지된 약물이거나, 공지된 약물의 변형체이거나, 공지된 약물의 서브구조체이거나 (표적과의 상호작용 능력이 있는) 공지된 약물의 변형체의 기질이거나, 또는 기타 화합물일 수 있다. 리간드는 바람직하게는 다중결합 형태로 이행되거나 증폭되도록 할 수 있는 공지의 바람직한 특성을 기반으로 하여 선택하는 것이 바람직하다. 바람직한 특성이라 함은 사람에 대한 안전성 및 약효, 적절한 PK/ADME 프로필, 합성 용이성, 용해성, log P등과 같은 바람직한 물리적 특성을 갖는 것을 의미한다. 그러나, 전술한 바와 같은 바람직하지 않은 특성을 나타내는 리간드가 다중결합 화합물 형성 과정을 통해 보다 바람직한 특성을 수득할 수 있다는 점에 주목하는 것이 중요한데, 즉 전술한 바를 전제로 하여 리간드를 반드시 배제해서는 안된다. 예를 들어, 특정 표적에서 사람에게 약효를 나타낼 수 있을 정도로 충분한 역가를 나타내지 않는 리간드가 다중결합 형태로 존재하는 경우에는 높은 역가와 약효를 나타낸다. 역가와 약효는 있지만 메카니즘과 관련된 독성으로 인한 부작용으로 유용성이 없는 리간드는 다중결합 화합물로서 개선된 치료지수 (독성에 대한 개선된 역가)를 가질 수 있다. 생체내 반감기가 짧은 화합물은 다중결합 화합물화 되면 반감기가 길어진다. 유용성을 제한하는 리간드의 물리적 특성 (예를 들면, 낮은 용해도, 소수성, 친수성으로 인해 저조한 생물학적 유용성)은 이론적으로는 다중결합 형태에서는 조절될 수 있으며, 이런 과정을 통해 목적하는 용도에 적합한 물리적 특성을 갖는 화합물을 제공한다.
배향: 리간드 부착점과의 연결 방법 선택
리간드가 링커에 부착하는 각 리간드 상의 몇몇 지점을 선택한다. 리간드/링커상에 선택된 부착점이 상보적인 반응성 작용기를 포함하는 기능을 갖는다. 이로부터, 리간드는 중요한 다중결합 설계 파라메터인 상대적인 다중 배향으로 그의 수용체(들)에서 존재하는 효과를 보여준다. 부착점 선택의 유일한 조건은 하나 이상의 부착점에 부착함으로 인해 리간드의 활성이 상실되지 않아야 한다는 것이다. 그러한 부착점은 이용가능한 경우에는 구조 정보에 의해 동정될 수 있다. 예를 들어, 표적에 결합된 프로테아제 저해제의 공-결정 구조 (co-crystal structure)를 조사해보면 링커 부착이 효소:저해제 상호 작용을 방해하지 않는 하나 이상의 부위를 밝혀낼 수 있다. 이와는 달리, 핵자기공명에 의해 리간드/표적 결합을 평가해보면 리간드/표적 결합에 반드시 필요하지 않은 위치를 알아낼 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,891,643호 (Fesik, et al.)을 참조하라. 그러한 구조 정보를 이용할 수 없는 경우에는, 리간드에 대한 구조-활성 관계 (SAR)를 이용하여 실질적인 구조 변화를 허용하는 위치와 허용하지 않는 위치를 동정할 수 있다. 구조 정보와 SAR 정보가 모두 없는 경우에는, 다중 부착점을 이용하여 라이브러리를 단순히 선택하여 리간드가 복수개의 명확한 다중 배향으로 존재하는 것을 허용한다. 이어서, 이러한 라이브러리를 분석하여 어떤 위치가 부착하기에 적합한지를 결정한다.
단량체성 리간드의 활성을 상실시키지 않는 부착 위치가 라이브러리 내의 후보 다중결합 화합물내에 포함되는 것이 유용하다는 것을 강조하는 것이 중요한데, 단 상기 다중결합 화합물은 고유 활성을 상실시키지 않는 방법으로 부착된 하나 이상의 리간드를 가지고 있어야 한다. 이러한 선택은 하나의 표적 분자 내에서의 헤테로 2가 상호 작용으로부터 유도된다. 예를 들어, 표적 수용체에 결합된 수용체 길항 리간드를 고려하고, 이어서 통상의 길항제 결합 부위 부분이 아닌 수용체의 성분 및/또는 막과 같은 수용체 주변의 매트릭스 성분들을 포함하는, 길항제 결합 부위에 인접한 부위에서 제2 리간드가 상기 표적 수용체와 상호 작용하도록 허용하는 링커를 이용하여 상기 리간드의 제2 사본을 리간드에 부착시켜서 리간드를 변형시키는 방법을 고려한다. 이때, 제2 리간드 분자를 수용체/매트릭스와 상호반응시키는 가장 바람직한 배향은 통상의 길항제 결합 부위에서 리간드의 활성을 상실시키는 위치에 있는 링커에 부착시킴으로써 이룰 수 있다. 이를 고려하기 위한 다른 방식은 다중결합 구조 내에 있는 각각의 리간드의 SAR이 때로는 단량체 형태의 동일한 리간드의 SAR과 다르다는 것이다.
앞서 논의된 내용은, 서로 다른 부착점을 통해 하나의 링커에 결합되어 있으며 그중 하나는 단량체 리간드의 결합/활성을 상실시킬 수 있는 동일한 2개의 리간드 사복을 포함하는 이량체 화합물의 2가 상호작용에 초점을 맞추고 있다. 2가 결합의 잇점은 공통의 표적 또는 서로 다른 표적에 결합하는 서로 다른 두개의 리간드를 포함하는 헤테로 이량체 구조체로서 얻을 수 있다는 점을 이해해야 한다. 예를 들어, 각 수용체 위치에 대한 단량체 리간드의 친화성을 상실시키지 않는 부착점을 통해 5HT4수용체 길항제와 방광-선택성 무스카린성 M3길항제을 링커에 결합시킬 수 있다. 이량체 화합물은 5HT4리간드와 통상의 M3길항제 결합 부위에 인접한 M3수용체 인자 사이 및 M3리간드와 통상의 5HT4 길항제 결합 부위에 인접한 5HT4수용체의 인자 사이의 바람직한 상호작용으로 인하여 모든 수용체에 대하여 개선된 친화력을 달성할 수 있다. 따라서, 이량체 화합물은 과다 활성인 방광에 대한 보다 강력하고 선택적인 길항제이며 절박요실금 (urinary urge incontinent)의 우수한 치료제이다.
일단 리간드 부착점이 선택되면 그 위치에서 가능할 수 있는 화학적 결합의 형태가 결정된다. 가장 바람직한 화학적 결합의 형태는 리간드 (또는 리간드 보호기)의 전체적인 구조와 상용성이 있고, 쉽게 그리고 통상적인 방법으로 형성되며, 통상의 화학 및 생리학적 조건하에서 안정하고 무해하며, 허용가능한 다른 많은 링커들과 상용성이 있는 것들이다. 아미드 결합, 에테르, 아민, 카바메이트, 우레아 및 설폰아미드가 바람직한 결합의 몇가지 예에 속한다고 할 수 있다.
링커: 가수, 링커 길이, 링커의 기하학적 구조, 견고성, 물리적 특성 및 화학적 작용기의 선택을 통한 관련 다중결합 파라메터의 스패닝 (spanning)
후보 다중결합 화합물의 라이브러리를 생성하는데 사용된 링커의 라이브러리에 있어서, 링커의 라이브러리에서 사용된 링커를 선택하는데는 하기의 요인들을 고려해야 한다:
가수:
대부분의 경우에, 링커의 라이브러리는 2가 링커로 개시된다. 리간드를 선택하고 두개의 리간드를 그의 결합 부위에 대하여 적당하게 병렬로 배치하면 분자들은 생물학적 이득을 제공하는데 충분한 것 이상의 표적 결합 친화력과 특이성을 나타낼 수 있다. 또한, 2가 링커 또는 구조체는 작은 분자의 바람직한 생물학적 분포 특성 (biodistribution property)를 보유할 수 있을 정도의 적당한 크기를 갖는다.
링커 길이
링커는 소정의 2가 결합 상호작용에 적합한 거리를 포함하는 리간드간 걸리 범위를 스패닝할 수 있는 소정의 길이 범위 내에서 선택된다. 몇몇 경우에, 바람직한 거리는, 통상 효소와 가용성 수용체 표적 등과 같은 표적에 대한 고해상도의 구조 정보로부터 보다 정확하게 산출될 수 있다. 고해상도의 구조 정보를 얻을 수 없는 다른 경우 (예를 들면 7TM G-단백질 결합 수용체의 경우)에는 단순한 모델을 사용하여 인접한 수용체 상에 있거나 동일한 수용체 상의 서로 다른 위치에 있는 결합 부위들 사이의 최대 거리를 산출할 수 있다. 두개의 결합 부위가 동일한 표적 상에 존재하는 경우 (또는 다중 소단위(multisubunit) 표적의 표적 소단위)에 있어서, 바람직한 링커 간격이 2-20Å, 보다 바람직하게는 3-12Å이다. 두개의 결합 부위가 떨어져 있는 (예를 들면, 단백질) 표적 위치 상에 있는 경우에 바람직한 링커 간격은 20-100Å, 보다 바람직하게는 30-70Å이다.
링커의 기하학적 구조 및 견고성:
링커 부착위치, 링커 길이, 링커의 기하학적 구조 및 링커의 견고성을 조합적으로 고려하여 후보 다중결합 화합물의 리간드를 3차원으로 나타낼 수 있고 그에 의해 그의 결합 부위를 나타낼 수 있는 가능한 방법을 결정한다. 링커의 기하학적 구조와 견고성은 화학적 조성 및 결합 패턴에 의해 결정되는데, 이는 제어될 수 있으며 다중결합 배열 내에서 다른 스패닝 기능으로서 체계적으로 변한다. 예를 들어, 링커의 기하학적 구조는 두개의 리간드가 벤젠 고리의 오르토, 메타, 및 파라 위치에, 또는 시클로헥산 코어를 중심으로 하여 1,1-vs. 1,2-vs, 1,3-vs 1,4-위치에서 시스- 또는 트란스-배열로, 또는 에틸렌 불포화 지점에서 시스- 또는 트란스-배열로 부착함에 따라서 달라진다. 링커의 견고성은 링커에서 가능한 서로 다른 배좌 상태의 갯수 및 상대적 에너지를 조절함으로써 달라진다. 예를 들어, 1,8-옥틸 링커에 결합된 두개의 리간드를 포함하는 2가 화합물은 보다 많은 자유도를 가지며, 따라서 두개의 리간드가 비페닐 링커의 4,4' 위치에 부착된 화합물보다 견고성이 덜하다.
링커의 물리적 특성:
링커의 물리적 특성은 링커의 화학적 구성과 결합 패턴에 따라서 결정되며, 링커의 물리적 특성은 이들을 포함하는 후보 다중결합 화합물의 전반적 물리적 특성에 영향을 미친다. 링커의 조성 범위는 통상 후보 다중결합 화합물에서 물리적 특성 범위 (소수성, 친수성, 양친매성, 극성, 산성, 및 염기성)를 제공하도록 선택된다. 링커의 물리적 특성은 그들이 결합하는 리간드의 물리적 특성의 범주 내에서 선택되며, 바람직하게는 바람직한 PK/ADME 특성을 갖는 분자를 생성하는 것을 목표로 한다. 예를 들어, 너무 친수성이거나 너무 소수성이어서 생체 내에서 쉽게 흡수되고/되거나 분산되지 않도록 링커를 선택할 수 있다.
링커의 화학적 작용기:
링커를 리간드에 연결하도록 선택된 화학적 구조와 상용성이 있고 이 파라메터의 초기 시험을 스패닝하기에 충분한 물리적 특성 범위를 제공하도록 선택한다.
조합적 합성방법
n개 리간드 (n은 선택된 각각의 리간드에 대한 서로 다른 부착점의 개수의 총합에 의해 결정됨)와 m개 링커의 세트를 전술한 방법에 따라서 선택하면, 특정 표적에 대하여 관련 다중결합 설계 파라메터를 스패닝하는 (n!)m개의 후보 2가 결합 다중결합 화합물의 라이브러리가 제조된다. 예를 들어, 하나는 두개의 부착점 (A1, A2)를 가지며 다른 하나는 세 개의 부착점 (B1, B2 및 B3)을 갖는 두개의 리간드가 가능한 모든 조합으로 결합하여 생성한 배열은 하기와 같은 15개 이상의 조합을 제공한다:
이들 조합들이 각각 10개의 서로 다른 링커에 의해 결합한다면, 150개의 후보 다중결합 화합물의 라이브러리가 생성되는 셈이다.
라이브러리의 조합 특성이 주어진다면, 통상적인 화학작용을 이용하여 리간드 상의 반응성 작용기를 링커 상의 상보적 반응성 작용기와 결합시키는 것이 바람직하다. 따라서, 라이브러리를 효율적인 병렬 합성법에 이용한다. 조합 라이브러리는 리간드 및/또는 링커를 고체 지지체에 부착시키는, 본 발명의 분야에서 통상 알려져 있는 고상 화학방법을 채용할 수 있다. 이와는 달리, 조합 라이브러리를 바람직하게는 용액상에서 제조할 수 있다. 합성후, 후보 다중결합 화합물을 임의로 정제한 다음 코로마토그래피법 (예를 들면, HPLC)에 의해 활성을 분석한다.
생화학적 방법, 분석법, 약리학적 방법 및 컴퓨터를 이용한 방법에 의해 배열을 분석하는 방법
화합물들이 다중결합 특징을 가지고 있는지 알아보기 위하여 여러 가지 방법으로 라이브러리 내의 후보 다중결합 화합물의 특성과 활성을 측정한다. 다양한 용매 조건 하에서의 가용성 및 log D/clog D값과 같은 물리적 상수를 측정할 수 있다. NMR 스펙트로스코피와 컴퓨터적 방법을 조합적으로 사용하여 유체 매질 중에서의 후보 다중결합 화합물들의 저-에너지 배좌를 결정한다. 라이브러리의 구성 요소들을 목적하는 표적 및 다른 표적들에 결합시키는 능력은, 예를 들면 수용체와 이온 채널 표적에 대한 라디오리간드 치환 분석법, 많은 효소 표적에 대한 운동 저해 분석법 (kinetic inhibition method)과 같은 여러 가지 표준적인 방법들에 의해 측정된다. 생체 외에서, 수용체 작용제 및 길항제, 이온 채널 봉쇄제, 및 항균 활성과 같은 효능을 측정할 수도 있다. 경구 흡수, 장반환 침투 (everted gut penetration), 다른 약리역학적 파라메터 및 약효 데이타를 포함하는 약리학적 데이터를 적절한 모델에서 측정할 수 있다. 이러한 방법에 있어서, 핵심이 되는 구조-활성 관계를 다중결합 설계 파라메터용으로 수득한 다음, 이것을 후속 작업에 직접 사용한다.
본 명세서에 정의한 바와 같은 다중결합 특성을 나타내는 라이브러리의 개별 성분을 통상의 방법에 따라서 쉽게 측정할 수 있다. 먼저, 다중결합 특성을 나타내는 개별 성분들은 통상의 분석법 (생체내 분석법 및 시험관내 분석법 모두 포함)을 포함하여 전술한 바와 같은 통상의 방법으로 동정할 수 있다.
두번째로, 다중결합 특성을 나타내는 이러한 화합물들의 구조를 본 발명의 분야에서 공인된 방법에 따라서 확인할 수 있다. 예를 들어, 적절한 정보를 이용하여 라이브러리의 각 개별 성분을 부호를 달거나 꼬리표를 붙여서 나중에 관련된 개별 성분들의 구조를 결정할 수 있다. 참고문헌 [Dower, et al., 국제특허출원 공개공보 WO93/06121; Bernner, et al., Proc, Natl. Acad. Sci., USA, 89:5181 (1992); Gallop, et al., 미국특허 제5,846,839호]를 참조하라. 이들 참고문헌들은 그 전체가 참고자료로서 본 명세서에 인용된 것들이다. 또 다르게는, 카나다 특허출원 제2,240,325호 (Hindsgaul, et al., 1998년 7월 11일 공개)에 개시된 것과 같은 공지의 방법에 의해 가용성이며 꼬리표가 달려있지 않은 후보 다가 화합물로부터 관련된 다가 화합물의 구조를 결정할 수 있다. 이러한 방법들을 질량 스펙트로스코피와 함께 전단 친화성 크로마토그래피 (frontal affinity chromatography)를 사용하여 후보 다중결합 화합물의 구조 및 수용체에 대한 상대적 결합 친화성을 모두 측정한다.
이량체 후보 다중결합 화합물에 대하여 전술한 방법들은 물론 삼량체 후보 화합물을 비롯하여 그 이상의 가수를 갖는 유사 화합물들에까지 확대, 적용될 수 있다.
추가의 배열에 대한 후속 합성 및 분석
초기 라이브러리의 분석을 통해 얻어진 정보를 토대로 한다면, 방법의 선택적 요소는 특정의 상대적 리간드 배향, 링커 길이, 링커의 기하학적 구조 등에 의해 한정함으로써 하나 이상의 다중결합 "선도(lead)" 화합물들을 확인하기 위한 것이다. 이어서, 이러한 선도 화합물을 중심으로 하여 추가의 라리브러리를 생성하여 구조 대 활성 관계에 관한 추가의 정보를 제공할 수 있다. 표적 친화성 및/또는 표적에서의 활성 (길항작용, 부분적 작용 등)을 더 최적화하고/하거나 물리적 특성을 변화시키려는 노력의 일환으로 이들 배열은 링커 구조에 보다 촛점을 맞춘 변형체들을 포함한다. 통상의 약물 화학, 생화학, 및 약리학적 접근 방법과 함께 새로운 다중결합 설계 원칙을 이용하는 반복적인 재설계/분석에 의해, 표적에 대하여 생물학적 잇점을 나타내는 최적의 다중결합 화합물, 즉 치료제를 제조하고 동정할 수 있다.
이 방법에 대해 보다 상세하게 설명하자면, 적당한 2가 링커로는 디카르복실산, 디설포닐할라이드, 디알데하이드, 디케톤, 디할라이드, 디이소시아네이트, 디아민, 디올, 카르복실산 혼합물, 설포닐할라이드, 알데하이드, 케톤, 할라이드, 이소시아네이트, 아민 및 디올을 들 수 있으나, 이들 예로서 한정되는 것은 아니다. 각각의 경우에, 카르복실산, 설포닐할라이드, 알데하이드, 케톤, 할라이드, 이소시아네이트, 아민 및 디올 작용기를 리간드 상의 상보적 작용기와 반응시켜서 공유 결합을 형성한다. 그러한 상보적 작용기로는 하기의 표에 나타낸 바와 같은 것들이 있으며, 본 발명의 분야에 이미 공지되어 있다:
상보적 결합
제1 반응기 제2 반응기 결합
히드록실 이소시아네이트 우레탄
아민 에폭시드 β-히드록시아민
히드록실아민 설포닐할라이드 설폰아미드
카르복실산 아민 아미드
히드록실 알킬/아릴 할라이드 에테르
알데하이드 아민/NaCNBH3 아민
케톤 아민/NaCNBH3 아민
아민 이소시아네이트 우레아
링커의 예로는 하기에 열거한 X-1 내지 X-418을 들 수 있다:
본 발명의 대표적인 리간드의 예로는 상기 정의된 바와 같이 L-1과 L-2가 있으며, 상기 L-1은 화학식 (a)의 화합물로부터 선택되고 L-2는 화학식 (b)의 화합물로부터 선택된다.
본 발명에 있어서, 리간드(L)와 링커(X)의 조합은, 예를 들면 호모-이량체 및 헤테로-이량체가 있는데, 이때 제1 리간드는 L-1으로부터 선택되고 제2 리간드 및 링커는 하기에 열거한 바로부터 선택된다:
용도, 테스트 및 투여방법
용도
본 발명의 다중결합 화합물은 β2 아드레날린성 수용체 작용제이다. 따라서, 본 발명에 따른 다중결합 화합물과 약학적 조성물은 천식, 기관지염 등과 같은 β2 아드레날린성 수용체에 의해 매개되는 질병의 치료 및 예방에 있어 유용하다. 또한, 이들은 신경계 손상 및 조산의 치료에도 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 비만, 당뇨병 등과 같은 대사장애의 치료에도 유용하다.
테스트
화학식 (I)의 화합물의 β2 아드레날린성 수용체 활성화는 생물학적 실시예 1 및 2에 개시된 분석법에서와 같이 당업자들에게 공지되어 있는 여러 가지 시험관내 분석법에 의해 설명될 수 있다. 또한, 참고문헌 [Ball, D.I. et al., "Salmterol a Novel, Long-acting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacological Activity in Vitro and in Vivo" Br.J.Pharmacol., 104, 665-671(1991); Linden, A. et al., "Sameterol, Formoterol, and Salbutamol in the Isolated Guinea-Pig Trachea: Differences in Maximum Relaxant Effect and Potency but not in Functional Atagonism. Thorax, 48, 547-553, (1993); 및 Bials, A.T. et al., Inventigations into Factors Determining the Duration of Action of the Beta 2-Adrenoceptor Agonist, Salmateroal. Br.J.Pharmacol., 108, 505-515 (1993)]에 개시된 생체외 분석법, 또는 참고문헌 [Ball, D.I.et al., "Salmterol a Novel. Long-acting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacological activity in Vitro and in Vivo" Br.J.Pharmacol., 104, 665-671(1991); Kikkawa, H. et al., "RA-2005, a Novel, Long-acting, and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist: Characterization of its in vivo Bronchodilating Action in Guinea Pigs and Cats in Comparison with other Beta 2-Agonists". Biol. Pharm. Bull., 17, 1047-1052 (1994); 및 Anderson, G.P., "Formeterol: Pharmacology, Colecular basis of Agonism and Mechanism of Long Duration of a Highly Potent and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist Bronchodilator, Life Sciences, 52, 2145-2160 (1993)]에 개시된 바와 같은 생체내 분석법에 의해 분석할 수도 있다.
약학적 제제
약학적 제제로서 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물은 통상 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 화합물은 경구 투여, 직장내 투여, 경피 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여 및 비강내 투여 등과 같은 다양한 투여 경로로 투여될 수 있다. 이들 화합물은 주사 흡입용 조성물 또는 경구용 조성물로서 효과적이다. 그러한 조성물은 약학 분야에서 공지된 방법에 따라서 제조되며 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 활성 성분인 본 발명의 화합물 하나 이상을 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명에 따른 이러한 조성물의 제조함에 있어서는, 활성 성분을 통상 부형제와 혼합하거나, 부형제로 희석하거나, 캡슐, 섀세 (sachet), 종이 및 다른 용기 등의 형태일 수 있는 캐리어와 같은 것의 내부에 충진한다. 부형제가 희석제로서 사용되는 경우에는 고상, 반고상 또는 액상 물질일 수 있으며, 활성 성분에 대하여 비히클, 캐리어 또는 매질로서 작용한다. 즉, 조성물은 타블렛, 환제, 분말제, 당의정, 섀세, 카세제, 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼, 용액, 시럽, 분무제 (고체이거나 액상 매질), 예를 들면 활성 성분을 최대 10중량%까지 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사제 용액 및 멸균 포장된 분말제일 수 있다.
제제를 제조함에 있어서는, 활성 화합물이 적절한 입자 크기를 갖도록 분쇄한 다음 다른 성분들과 혼합해야 한다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에는 통상 입자 크기가 200메시 미만이 되도록 분쇄한다. 활성 성분이 실질적으로 수용성인 경우에는 활성 성분이 제제 내에서 실질적으로 균일하게 분포될 수 있는 정도가 되도록 분쇄하여 입자 크기를 통상적 수준 (예를 들면 약 400메시)으로 제어한다.
적당한 부형제의 예를 몇 개 들어보면, 락토오스, 덱스트로스, 슈크로오스, 소르비톨, 만니톨, 스타치, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정형 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸셀룰로오스 등이 있다. 이들 제제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 에멀션제 및 현탁제; 메틸히드록시벤조에이트 및 프로필히드록시벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제 등을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 공지된 방법에 의해 환자에게 투여후 활성 성분을 신속하게 방출하거나 지속적으로 방출하거나 지연해서 방출하도록 제제화할 수 있다.
이 조성물을 각각이 약 0.001 내지 약 1g, 보다 통상적으로는 약 1 내지 약 30㎎의 활성 성분을 포함하는 단위 복용량 형태로 제형화하는 것이 바람직하다. "단위 복용량 형태"하는 용어는 사람이나 다른 포유 동물에게 1회 투여하기 적당한 개별 포장 단위를 의미하는 것으로서, 각각의 단위는 소망하는 치료 효과를 공급하도록 계산된 분량만큼의 활성 물질을 적절한 약학적 부형제와 함께 포함한다. 바람직하기로는, 상기 화학식 (I)의 화합물을 약학적 조성물의 총량에 대하여 약 20중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 15중량% 이하로 포함하고 나머지량은 약학적으로 불활성인 캐리어로 채운다.
활성 화합물은 넓은 복용 범위에 걸쳐서 유효하며, 일반적으로는 약학적으로 유효량만큼 투여된다. 그러나, 화합물의 실질적인 투여량은 의사가 치료 조건, 선택된 투여 경로, 투여된 화합물의 실질적인 활성과 상대적인 활성, 환자의 연령과 체중, 그리고 환자의 반응, 병세 등을 포함하는 모든 제반 상황을 고려하여 결정하게 된다.
타블렛과 같은 고체 조성물을 제조함에 있어서는, 주성분인 활성 성분을 약학적 부형제와 혼합하여 본 발명 화합물의 균일한 혼합물을 포함하는 고체상 예비 제제 조성물을 제조한다. 예비 제제 조성물이 균일하다고 하는 것은 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐서 균일하게 분산되어 있어서 조성물을 타블렛, 환제 및 캡슐과 같은 동일한 약효를 갖는 단위 복용량 형태로 쉽게 나눌 수 있는 것을 의미한다. 이어서, 이 고체상 예비 제제를, 예를 들면 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 약 500㎎ 포함하는 전술한 바와 같은 형태의 단위 복용량 형태로 나눈다.
본 발명의 타블렛 또는 환제를 코팅하거나 컴파운딩하여 약효를 지속적으로 제공하는 단위 복용제를 수득하도록 한다. 예를 들어, 타블렛 또는 환제는 내부 복용 성분과, 상기 내층 복용 성분을 둘러싼 형태의 외층 복용 성분을 포함할 수 있다. 위에서 분해되지 않도록 작용하는 장막 (enteric layer)으로 상기 두 성분을 나누어서 내부 성분은 그대로 십이지장을 통과하여 지연 방출하도록 한다. 다수의 고분자 산, 및 상기 고분자 산과 쉘락 (shellac), 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물 등이 장막 또는 코팅용 물질로서 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 조성물을 포함하여 경구 투여 또는 주사로 투여되는 액체 형태로는 수성 용액, 적당하게 가미된 시럽, 수상 또는 오일상 현탁액, 및 옥수수유, 면실유, 참깨유, 코코넛 오일 또는 피넛 오일과 같은 식용 오일은 물론 엘릭시르 및 유사 약학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 주입용 조성물에는 약학적으로 허용가능한 수성용매 또는 유기용매 중의 용액과 현탁액, 또는 그의 혼합물, 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 적당한 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하기로는, 이 조성물은 경구 또는 비강 흡입 경로를 통해 투여되어 국소적 또는 전신적 약효를 나타낸다. 특히 바람직하게 약학적으로 허용가능한 용매중의 조성물을 불활성 가스로 분무화시킬 수 있다. 분무 장치를 이용하여 분무 용액을 직접 흡입하거나 분무 장치를 안면 마스크 텐트나 간헐적 양압 호흡기에 부착할 수 있다. 적당한 방법으로 제제를 운반할 수 있는 기구를 이용하여 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물을, 바람직하게는 경구 투여하거나 비강 투여할 수 있다.
하기의 제조예 및 실시예를 들어 당업자가 본 발명을 보다 명료하게 이해할 수 있고 실시할 수 있도록 하고자 한다. 이들 제조예 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라 단지 본 발명을 설명하고 예시하기 위한 것에 불과하다.
하기의 실시예에서 다음과 같은 의미를 갖는 약어를 사용하였다. 별도의 언급이 없는한 온도는 섭씨 온도를 의미한다. 하기에 정의되지 않은 약어가 사용된 경우에는 그 약어의 의미가 통상적으로 허용되는 의미한다.
Å = 옹스트롱
㎝ = 센티미터
DCC = 디시클로헥실 카보디이미드
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
g = 그램
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
MEM = 최소 필수배지
㎎ = 밀리그램
MIC = 최소 저해농도
min = 분
mL = 밀리리터
㎜ = 밀리미터
mmol = 밀리몰
N = 노르말
THF = 테트라히드로푸란
μL = 마이크로리터
μm = 마이크로미터
rt = 실온
Rf= 보유 분율
NMR = 핵자기공명
ESMS = 전자분사 질량 스펙트럼
ppm = part per million
합성예
실시예 1
트란스-1,4-비스{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노}시클로헥산의 합성방법 (도 5)
단계 1
디메틸설폭시드(44mL)에 5-아세틸살리실산메틸에스테르(11)(5.0g, 25.7mmol)를 용해시켜 제조한 용액에 48% 브롬화수소산을 가하였다. 생성되는 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하고 빙수 (∼200mL)의 슬러리에 쏟아부은 다음 담황색의 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과하고 물 (200mL)로 세척한 다음 건조시켜서 α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐 아세토페논(12)을 수득하였다. 생성물을 에틸에테르 (∼200mL)에 다시 현탁시키고 여과한 다음 건조시켜서 순수한 생성물을 수득하였다 (3.41g, 59%). Rf+ 0.8 (10% MeOH/CH2Cl2).
단계 2
THF (10mL) 에 α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐-아세토페논 (12)(0.3g, 1.33mmole)을 현탁시켜 제조한 현탁액에 THF (5mL)에 트란스-1,4-디아미노시클로헥산 (76㎎, 0.66mmole)을 용해시켜 제조한 용액을 가하였다. 생성되는 현탁액을 질소 분위기하에 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였는데, 이때 TLC 분석에 의해 이민의 형성이 완료되었는지 판단하였다. 생성된 용액을 빙욕에 넣어 냉각시킨후, 헥산 (4mL, 8mmole)중의 2M BH3-Me2S 과량을 상기 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고 N2기류하에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨후, MeOH (5mL)을 가하여 과량의 2M BH3-Me2S를 퀸칭하였다. 30분 동안 교반한 후에 최종 생성물 용액 (또는 흐린 용액)을 진공하에 증발시켜서 담갈색의 고체를 수득하였다. 이 고체를 EtOAc/헥산 (1/2; 20mL)으로 세척하고 건조시켰다. 조생성물을 0.5% TFA를 포함하는 50% MeCN/H2O에 용해시키고 선형 구배 (5% 내지 50% MeCN/H2O로 50분, 20mL/분; 254nM에서 검출)를 이용하는 분취급 (prep-scale) 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 정제하였다. UV 흡수 분획을 LC-MS로 분석하여 트란스-1,4-비스{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노}시클로헥산(13)을 찾아냈다.
화합물 14:
트란스-1,4-디아미노시클로헥산을 4,4'-메틸렌비스(시클로헥실아민)으로 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 동일한 방법으로 비스{4,4'[N-[2- (4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2히드록시에틸]아미노]시클로헥산}메탄을 수득하였다.
ESMS (C31H46N2O6): 계산치 542.7, 실측치 543.6[M+H]+.
화합물 15:
트란스-1,4-디아미노시클로헥산을 1,3-시클로헥산비스(메틸아민)으로 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 동일한 방법으로 1,3-비스{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노메틸}시클로헥산을 수득하였다.
ESMS (C27H38N2O6): 계산치 474.6, 실측치 475.3[M+H]+.
화합물 16:
트란스-1,4-디아미노시클로헥산을 1,8-디아미노-p-멘탄으로 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 동일한 방법으로 1,8-비스{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노}-p-멘탄을 수득하였다.
ESMS (C28H42N2O6): 계산치 502.6, 실측치 503.3[M+H]+.
화합물 17:
트란스-1,4-디아미노시클로헥산을 1,4-비스(3-아미노프로필)피페라진으로 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 동일한 방법으로 1,4-비스{3-[[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]프로필}피페라진을 수득하였다.
ESMS (C28H44N4O6): 계산치 532.6, 실측치 533.3 [M+H]+, 555.0 [M+Na]+.
화합물 18:
트란스-1,4-디아미노-시클로헥산을 p-크실릴렌디아민으로 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 동일한 방법으로 1,4-비스{N-[2-(4--히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노메틸}벤젠을 수득하였다.
ESMS (C26H32N2O6): 계산치 468.5, 실측치 469.3 [M+H]+, 492.0 [M+Na]+.
화합물 19:
트란스-1,4-디아미노시클로헥산을 m-크실릴렌디아민으로 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 동일한 방법으로 1,3-비스{N-[2-(4--히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노메틸}벤젠을 수득하였다.
ESMS (C26H32N2O6): 계산치 468.5, 실측치 469.3 [M+H]+, 492.0 [M+Na]+.
화합물 20:
트란스-1,4-디아미노시클로헥산을 2-아미노벤질아민으로 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 동일한 방법으로 1-{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노메틸}-2-{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]벤젠을 수득하였다.
ESMS (C25H30N2O6): 계산치 454.5, 실측치 455.3 [M+H]+.
화합물 21:
트란스-1,4-디아미노시클로헥산을 2-(4-아미노페닐)에틸아민으로 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 동일한 방법으로 1-{2-[N-2-[(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸}-2-{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]벤젠을 수득하였다.
ESMS (C26H32N2O6): 계산치 468.5, 실측치 469.3[M+H]+.
화합물 22:
트란스-1,4-디아미노시클로헥산을 4,4'-옥시디아닐린으로 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 동일한 방법으로 4,4'-비스{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노}페닐에테르를 수득하였다.
ESMS (C30H32N2O7): 계산치 532.6, 실측치 533.3 [M+H]+, 556.1 [M+Na]+.
화합물 23:
트란스-1,4-디아미노시클로헥산을 2-아미노벤질아민으로 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 동일한 방법으로 1-{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노메틸}-4-{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노}벤젠을 수득하였다.
ESMS (C25H30N2O6): 계산치 454.5, 실측치 455.5 [M+H]+, 477.3 [M+Na]+.
실시예 2
1-{2-[N-2-[(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸}-4-{N-[2-페닐-2-히드록시에틸]아미노]벤젠의 합성방법 (도 6)
THF (10mL)에 상기 실시예 1, 단계 1에서 제조한 α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐아세토페논(12) (0.3g, 1.33mmole)을 현탁시켜 제조한 현탁액에, THF(5mL)에 2-(4-아미노페닐)에틸아민(25) (0.181g, 1.33mmol)을 용해시켜 제조한 용액을 가하였다. 생성되는 현탁액를 질소 분위기하에 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, α,α-디히드록시아세토페논(24) (0.2g, 1.32mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였는데, 이때 TLC 분석에 의하여 아민이 형성되었는지를 판단하였다. 반응 혼합물을 빙욕에 넣어 냉각시키고 헥산 (9mL; 18mmole) 중의 2M BH3-Me2S를 과량 가하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고 N2기류 하에 4시간 동안 환류시켰다. 냉각후, MeOH (10㎖)을 가하여 과량의 BH3-Me2S를 퀸칭하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후에, 최종 용액 (또는 흐린 용액)을 진공하에 증발시켜서 담갈색의 고체를 수득하였다. 이 고체를 EtOAc/헥산 (1/2; 20mL)으로 세척하고 건조시켰다. 0.5% TFA를 포함하는 50% MeCN/H2O에 상기 조생성물을 용해시키고 선형 구배를 이용하는 분취급 (prep-scale) 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) (5% 내지 50% MeCN/H2O로 50분, 20mL/분; 254nM에서 검출)로 정제하였다. UV 흡수 분획을 LC-MS로 분석하여 1-{2-[N-2-[(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸}-4-{N-[2-페닐-2-히드록시에틸]아미노]벤젠(26)을 찾아냈다.
ESMS (C25H30N2O4): 계산치 422.5, 실측치 423.3 [M+H]+.
화합물 27:
α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐아세토페논을 α,α-디히드록시아세토페논으로 대체하는 것을 제외하고는 전술한 바와 동일한 방법으로 1-{2-[N-[2-페닐-2-히드록시에틸]아미노에틸}-4-{N-[2-페닐-2-히드록시에틸]아미노]벤젠을 수득하였다.
ESMS (C24H28N2O8): 계산치 376.5, 실측치 377.0 [M+H]+.
실시예 3
1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페틸)-2-히드록시에틸]아미노]에틸}-4-[N-(2-페닐-2-히드록시에틸)아미노]벤젠의 합성방법 (도 7)
단계 1
메탄올(250mL)에 4-(2-아미노에틸)아닐린(25) (20g, 147mmole)을 용해시켜 제조한 용액에 메탄올(50mL) 중의 (Boc)2O (32.4g, 148mmole)를 실온에서 가하였다. 24사간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축, 건조시켜서 담황색의 오일상 잔류물을 제공하였다. 상기 오일상 물질을 서서히 고체화시키고; 이것을 5% MeOH/CH2Cl2에 용해시킨 다음, 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (3 내지 10% MeOH/CH2Cl2)하였다. 정제후, 4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린(28)을 담황색 고체로서 수득하였다 (32.95g, 95%): Rf는 0.6 (10% MeOH/CH2Cl2).
단계 2
4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린(28) (1.25g, 5.29mmole)을 메탄올(30mL)에 용해시킨 다음, 페닐 글리옥살(24) (0.708g, 5.28mmole)을 가하였다. 반응 혼합물에 NaCNBH3(0.665g, 10.6mmole)를 가하기에 앞서 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 최종 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고 농축한 다음 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (2 내지 5%의 MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 N-(2-페닐-2-히드록시에틸)-4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린을 담황색 오일로서 수득하였다 (1.71g, 91%): Rf는 0.18 (MeOH/CH2Cl2).
단계 3
메틸렌클로라이드 (10mL)에 N-(2-페닐-2-히드록시에틸)-4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린 (1.7g, 4.77mmole)을 용해시켜 제조한 용액을 빙욕에 넣고, 질소 가스의 분위기 하에서 TFA (10mL)를 서서히 가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시켜서 담황색의 오일을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (10% 내지 40% MeCN/H2O, 50분; 20mL/분)로 정제하여 N-(2-페닐-2-히드록시에틸)-4-(2-아미노에틸)아닐린(29)을 TFA 염으로서 수득하였다 (1.1g).
단계 4
메탄올(10mL)에 N-(2-페닐-2-히드록시에틸)-4-(2-아미노에틸)아닐린 트리플루오로아세테이트염(29) (1.1g, 2.3mmole)을 용해시켜 제조한 용액에 5M NaOH 용액 (0.93mL)을 가하였다. 10분 동안 교반한 다음, 이 용액을 농축시켜 건조시켰다. 이 잔류물을 THF(25mL)에 용해시키고 α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시-카보닐아세토페논(12)(0.514g, 2.27mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 0℃로 냉각한 다음, BH3/Me2S(1.14mL, 10M)을 질소 분위기 하에서 가하였다. 반응 혼합물을 서시히 실온을 가열하고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 메탄올(10mL)을 서서히 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축시켜서 고체상 잔류물을 수득하고,이 잔류물을 10% TFA를 포함하는 MeOH(20mL)에 용해시켰다. 유기물을 증발시켜서 담황색의 오일을 수득한 다음, 이 오일을 역상 HPLC (10% 내지 30% MeCH/H2O, 50분; 20mL/분)로 정제하여 1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페틸)-2-히드록시에틸]아미노]에틸}-4-[N-(2-페닐-2-히드록시에틸)아미노]벤젠(30)을 TFA 염으로서 수득(0.65g)하였다.
실시예 4
1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페틸)-2-히드록시에틸]아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)아미노]벤젠의 합성방법 (도 8)
단계 1
에탄올(100mL)에 4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린(28) (7.0g, 29.6mmole)을 용해시켜 제조한 용액과 (R)-스티렌옥사이드 (3.56g, 29.6mmole)를 24시간 동안 환류시켰다. 유기물을 제거하여 담황색의 고체를 수득하였다. N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)-4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (1/2 EtOAc/헥산 내지 3/1 EtOAc/헥산 내지 3/1 EtOAc/헥산 중의 3% MeOH)로 분리하였다. Rf는 0.39 (3% MeOH/CH2Cl2).
단계 2
CH2Cl2(15mL)에 N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)-4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린 (2.5g,7.0mmole)을 용해시켜 제조한 용액을 빙욕에서 질소 기류하에 냉각시키고 TFA(15mL)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 20% MeCN/H2O에 용해시킨 다음 분취용 역상 HPLC (5% 내지 2% MeCN/H2O, 50분; 254nm; 20mL/분)으로 정제하여 N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)-4-(2-아미노에틸)아닐린 트리플루오로아세테이트염(31)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3
메탄올(10mL)에 N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)-4-(2-아미노에틸)-아닐린 트리플루오로아세테이트(31) (0.144g, 0.3mmole)를 용해시켜 제조한 용액에 수성 NaOH 용액 (1.0M, 0.625mL)을 가하였다. 이 용액을 농축시켜서 건조하고 잔류물을 무수 THF(5mL)에 용해시켰다. α,α-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐아세토페논(12) (0.067g, 0.3mmole)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. BH3-Me2S (0.2mL, 2M)을 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕에 넣어 냉각시킨후, MeOH(5mL)을 서서히 가하여 반응 혼합물을 퀸칭하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기물을 제거하고 잔류물을 TFA/MeOH(1/9, 20mL)에 용해시킨 다음 농축시켰다. 조 생성물을 20% MeCN/H2O에 용해시키고 분취용 HPLC (5 내지 20% MeCN/H2O; 20mL/분; 254nm)로 정제하여 1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페틸)-2-히드록시에틸]아미노]에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)아미노]벤젠(33)을 수득하였다.
(R)-스티렌옥사이드를 (S)-스티렌옥사이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 4에서와 동일한 방법으로 1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(R)-히드록시에틸)아미노]벤젠(34)을 수득하였다.
실시예 5
1,6-비스{4-(N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노헥실옥시프로필]페녹시}헥산의 합성방법 (도 9)
단계 1
디메틸설폭시드 (40mL)에 3,(4-히드록시페닐)-1-프로판올 (35) (3.3g, 21.7mmole)과 1,6-디-요오도헥산(3.5g, 8.88mmole)을 용해시켜 제조한 용액을 N2가스로 탈기 및 포화시킨 다음 탄산칼륨(4.5g, 32.56mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 염수(150mL)로 퀸칭하였다. 생성물을 EtOAc(200mL)로 추출하고 유기상 추출물을 0.1M NaOH와 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 유기물을 진공하에 제거하여 담갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (4/1 헥산/EtOAc 내지 1/1 헥산/EtOAc 중의 5% MeOH)로 정제하여 1,6-비스[4-(3-히드록시프로필)페녹시] 헥산(36)을 수득하였다. Rf는 0.17 (1/1 헥산/EtOAc). 수율: 65% (2.23g).
단계 2
질소 분위기 하에 0℃에서, DMF(10mL)에 1,6-비스[4-(3-히드록시프로필)페녹시]헥산(36) (2.2g, 5.69mmole)을 용해시켜 제조한 용액을 NaH (0.57g; 미네랄 오일 중의 60% 분산액)를 포함하는 DMF(40mL)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 1시간 후, 6-브로모헥산니트릴 (2.26mL, 17mmole)을 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수 용액 (100mL)으로 퀸칭한 다음 EtOAc(250mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨후 진공하에 증발시켜서 담황색의 오일을 수득하였다. 이 오일을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (4/1 내지 1/1 헥산/EtOac)로 정제하여 1,6-비스[4-(5-시아노펜틸옥시프로필)]페녹시]헥산(37)을 생성물로서 수득하였다 Rf는 0.6 (1/1 EtOAc/헥산).
단계 3
상기 단계 2에서 수득한 1,6-비스[4-(5-시아노펜틸옥시프로필)}페녹시]헥산 (37) (0.278g, 0.48mmole)을 진한 HCL(10mL)과 AcOH(2mL)의 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 염수(50mL)로 희석하고, EtOAC (100mL)로 추출한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 유기상을 증발시켜서 1,6-비스[4-(5-카르복시펜틸옥시프로필)]페녹시]헥산(38)을 담황색 오일상 잔류물로서 수득한 다음, 이 잔류물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 4
DMF (8mL)에 2-히드록시-2-(4-벤질옥시-3-히드록시메틸페닐)에틸아민 (39) (0.263g, 0.96mmole)을 용해시켜 제조한 용액에 상기 단계 3에서 수득한 1,6-비스[4-(5-카르복시펜틸옥시프로필)]페녹시]헥산 (∼0.48mmole), HOBt (0.13g, 0.96mmole), DIPEA (0.21mL, 1.20mmole) 및 PyBOP (0.502g, 0.96mmole)를 가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 염수(20mL)로 희석하고 EtOAc(50mL)로 추출하였다. 유기층을 0.1M NaOH, 0.1M HCl 및 염수로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시켰다. 유기 용매를 진공하에 제거하여 1,6-비스[4-(5-아미도펜틸옥시프로필)페녹시]헥산을 담황색 오일상 잔류물로서 수득하였다. (0.45g).
단계 5
무수 THF(10mL)에 상기 단계 4에서 수득한 1,6-비스[4-(5-아미도펜틸옥시프로필)페녹시]헥산 (0.45g, 0.4mmole)을 용해시켜 얻은 용액을 무수 THF (40mL)에 LiAlH4(0.16g, 4.22mmole)를 용해시켜 제조한 용액에 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 10% NaOH(1mL)을 이용하여 0℃에서 퀸칭하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 여과하고 침전물을 THF (50mL) 중의 10% MeOH로 세척하였다. 여과물을 합하고 진공하에 증발시켜서 담황색의 오일상 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2내지 10% MeOH/CH2Cl2중의 3% i-PrNH2)로 정제하여 1,6-비스[4-(6-아미노헥실옥시프로필)페녹시]헥산을 수득하였다.
단계 6
EtOH (40mL)에 상기 단계 5에서 수득한 1,6-비스[4-(6-아미노헥실옥시프로필)페녹시]헥산(0.16g, 0.15mmole)을 용해시켜 얻은 용액을 H2(1atm) 분위기 하에서 10% Pd/C 촉매(100㎎)를 이용하여 실온에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축시켜서 담황색 오일 상태의 조생성물을 수득하였다. 역상 HPLC (10 내지 50% MeCN/H2O, 40분; 20mL/분, 254nm)로 정제하여 1,6-비스{4-(N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노헥실옥시프로필]페녹시}헥산(40)을 수득하였다.
실시예 6
1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-(R)-히드록시에틸]아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)아미노]페닐의 합성방법 (도 10)
단계 1
4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린(28) (10g, 42.34mmole)와, 톨루엔 (100mL) 중의 분자체 4A (10g)의 혼합물을 95℃에서 15시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고 그 여과물을 진공하에 농축시켜서 무색의 오일을 수득하였다. 이 오일을 MeOH (150mL) 및 AcOH (0.5mL)에 용해시키고, NaCNBH3(2.79g, 44.4mmole)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켜서 담황색의 오일상 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (1/1 헥산/EtOAc)로 정제하여 N-벤질-4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린(41)을 무색의 오일로서 수득하였다 (11.5g, 83%). Rf는 0.75 (1/1 헥산/EtOAc).
단계 2
EtOH(100mL)에 용해시킨 N-벤질-4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린(41) (10g, 30.7mmole)과 (R)-스티렌옥사이드(3.51mL, 30.7mmole)의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물 약간을 취하여 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, 소망하는 부가물인 2-[(N-벤질-4-[2-N-Boc-아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올이 다른 레지오-이성체인 2-[(N-벤질-4-[2-N-Boc-아미노에틸)아닐리노]-2-페닐에탄올과 함께 ∼1/2의 비율로 부생성물로서 형성되는 것으로 나타났다. 이 용액을 증발시켜서 담황색의 농축 오일을 수득하였는데, 이 오일을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (4/1 내지 2/1 헥산/EtOAc)로 정제하였다. 크로마토그래피를 반복적으로 실시하여 2-[(N-벤질-4-[2-N-Boc-아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올을 무색 오일로서 수득하였다 (4.01g, 29%). Rf는 0.76 (2/1 헥산/EtOAc).
단계 3
질소 기류 하에서, CH2Cl2(15mL)에 용해시켜서 얻으며 빙욕에 넣어 유지시킨 2-[(N-벤질-4-[2-N-Boc-아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올 (4.01g, 8.99mmole)의 용액에 TFA(15mL)를 가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜서 담황색의 오일을 수득하였다. 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (1/2 헥산/EtOAc 내지 1/2 헥산/EtOAc 중의 5% i-PrNH2)로 정제하여 Rf가 0.2 (1/2 헥산/EtOAc 중의 5% i-PrNH2)인 분획으로부터 2-[(N-벤질-4-[2-아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올(42)을 담황색의 오일로서 수득하였다. 수율: 74% (2.29g).
단계 4
톨루엔(40mL)에 2-[(N-벤질-4-[2-아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올 (42) (2.28g, 6.59mmole), 벤즈알데하이드 (0.74mL, 7.28mmole) 및 분자체 4A (4g)를 용해시켜 얻은 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과한 다음, 분자체를 톨루엔으로 세척하였다. 합해진 여과물을 농축하여 오일상의 잔류물을 수득한 다음, 이 잔류물을 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 상기 잔류물을 AcOH(0.4mL)을 포함하는 MeOH(40mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 빙욕에 넣어 냉각시켰다. NaCNBH3(0.62g, 9.87mmole)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시켯다. 오일상 잔류물을 60% MeCN/H2O에 용해시킨 다음, 역상 분취용 액체 크로마토그래피 (40 내지 80% MeCN/H2O, 30분; 30mL/분)으로 정제하여 2-[(N-벤질-4-[2-N-벤질아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 알칼리성 염수 용액을 처리하고 에테르(200mL)로 추출하였다. 유기층을 NaSO4로 건조시키고 농축하여 2-[(N-벤질-4-[2-N-벤질아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올(43)을 무색 오일로서 수득하였다 (1.36g).
단계 5
톨루엔 (1mL)에 화합물 (S)-4-벤질옥시-3-메톡시카르보닐스티렌옥사이드(44) (0.887g, 3.12mmole; ∼95% ee) (R.Hett, R.Stare, P.Helquist, Tet. Lett., 35, 9375-9378, (1994)에 기재된 방법에 따라서 제조함)와 2-[(N-벤질-4-[2-N-벤질아미노에틸)아닐리노]-1-페닐에탄올(1.36g, 3.12mmol)을 용해시켜 제조한 농축 용액을 질소 분위기 하에 105℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (2/1 헥산/EtOAc 내지 1/1 헥산/EtOAc 중의 3% MeOH)로 정제하여 1-{2-[N-벤질-N-2-(4-벤질옥시-3-메톡시카르보닐페닐)-2-(R)-히드록시]에틸아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시)에틸아미노]벤젠(45) (Rf는 0.62 (1/1 헥산/EtOAc중의 3% MeOH))을 담황색 포말의 형태로 수득하였다. (2.0g, 89%).
단계 6
빙욕에서 냉각시킨, THF(40mL)에 LiAlH4(0.211g, 5.56mmole)를 현탁시켜 제조한 현탁액에 THF(10mL) 중의 1-{2-[N-벤질-N-2-(4-벤질옥시-3-메톡시카르보닐페닐)-2-(R)-히드록시에틸]아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸아미노]벤젠(45) (2.0g, 2.78mmole)를 질소 분위기 하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고 5시간 동안 지속적으로 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각하고 10% NaOH(0.5mL)을 서서히 가하였다. 30분 후에, 진한 겔이 형성되었다. 겔을 THF(30mL)으로 희석하고 여과한 다음, 고체상 매스를 THF(50mL)으로 수세하였다. 여과물을 합한 다음, 진공하에 농축시켜서 오일상의 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (2/1 헥산/EtOAc 내지 1/1 헥산/EtOAc 중의 3% MeOH)로 정제하여 1-{2-[N-벤질-N-2-(4-벤질옥시-3-히드록시메틸페닐)-2-(R)-히드록시에틸]아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)아미노]벤젠을 무색 오일로서 수득하였다 (1.28g, 67%).
단계 7
EtOH (80mL)에 1-{2-[N-벤질-N-2-(4-벤질옥시-3-히드록시메틸페닐)-2-(R)-히드록시에틸]아미노]에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸)아미노]벤젠 (1.28g, 1.85mmole)을 용해시켜 제조한 용액을 H2(1 atm) 하에서 10% Pd/c (0.6g)을 이용하여 36시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 EtOH(50mL)로 수세한 다음, 여과물을 합하고 진공하에서 증발시켜서 담황색의 포말을 수득하였다. 이어서, 상기 포말을 10% MeCN/H2O에 용해시킨 다음, 역상 분취용 액체 크로마토그래피 (10 내지 30% MeCN/H2O (0.3% TFA 포함), 50분, 30mL/분, 254nm)로 정제하여 1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-(R)-히드록시에틸)아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸]아미노]벤젠을 TFA염으로서 수득하였다. (0.6g, 50%). 1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-(R)-히드록시에틸)아미노에틸}-4-[N-(2-페닐-2-(S)-히드록시에틸]아미노]벤젠(46)의 광학적 순도 (optical purity)를 키랄성 매질 (chiral meduim)을 이용하여 모세관 전기영동에 의해 분석하였으며 ∼93%인 것으로 추정된다.
실시예 7
1-{6-[N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-[히드록시에틸]아미노]헥실옥시}-4-{6-[N-[2[(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]헥실옥시프로필}벤젠의 합성방법 (도 11)
단계 1
0℃ 및 질소 분위기 하에서, DMF(5mL)에 3-(4-히드록시페닐)-1-프로판올 (2.0g, 13.1mmole)을 용해시켜 제조한 용액을 NaH (1.31g, 미네랄 오일 중에서 60%)를 포함하는 DMF(35mL)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 80℃로 가열하였다. 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 6-브로모헥산니트릴 (5.78g, 32.83mmole)을 가하였다. 최종 혼합물을 80℃로 다시 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaCl 용액 (200mL)으로 퀸칭한 다음, 생성물을 EtOAc(300ml)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음, 증발시켜 건조하여 담황색의 고체를 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (4/1 내지 1/1 헥산/EtOAc)로 정제하여 6-{3-[4-(5-시아노펜틸옥시)페닐]프로폭시}헥산니트릴을 30% 수율 (1.33g)로 수득하였다. Rf는 0.63 (1/1 EtOAc/헥산).
단계 2
0℃ 및 질소 분위기 하에서, THF (10mL)에 6-{3-[4-(5-펜틸옥시)페닐]프로폭시}헥산니트릴 (1.33g, 3.88mmole)을 용해시켜 제조한 용액을 THF(50mL)에 LiAlH4(0.442g, 11.65mmole)을 용해시켜 제조한 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 가열하여 환류시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 10% NaOH 용액 (5mL)을 서서히 가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 수거된 고체를 THF(100mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜서 담황색의 오일을 수득하는데, 이 오일을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2내지 3% i-PrNH2/20% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 6-{3-[4-(6-아미노헥실옥시)페닐]프로폭시]헥실아민을 무색 오일로서 수득 (0.5g, 37%)한 다음, 상기 실시예 1의 단계 2에 개시한 방법에 따라서 목적하는 화합물로 전환시킨다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC (10 내지 40% MeCN/H2O, 40분, 20mL/분, 254nm)로 정제하였다.
ESMS (C39H58N2O8): 계산치 682.8, 실측치 683.6 [M+H]+, 797.5 [M+CF3CO2H]+.
실시예 8
비스 2-{2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시]에틸아미노}-2-히드록시에톡시}벤젠의 합성방법 (도 12)
단계 1
메틸 5-아세틸살리실레이트(50)(20g, 0.1mole)와 벤질브로마이드 (13.5mL, 0.11mmole)를 포함하는 아세토니트릴 (300mL)의 N2-포화 용액에 K2CO3(28.5g, 0.21mole)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜서 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 헥산 (300mL)에 현탁시키고, 부쉬너 펀넬 (Buchner funnel) 상에 수거하여 메틸 O-벤질-5-아세틸살리실레이트(51)를 무색 내지는 백색의 결정으로서 수득하였다 (28.1g, 96%). Rf는 0.19 (1/1 EtOAc/헥산).
단계 2
CHCl3(750mL)에 메틸 O-벤질-5-아세틸살리실레이트(51) (14.15g, 0.05mmole)를 용해시켜 제조한 용액에 브롬 (2.70mL, 0.052mole)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 교반 중에 반응 혼합물은 적갈색에서 무색으로 서서히 변했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 염수 용액 (300mL)을 가하여 퀸칭하였다. 혼합물을 분리 펀넬에서 교반한 후에, 유기층을 수거하고, 염수로 세척하며 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용액을 진공하에 농축시켜서 백색 고체를 얻었다. 이것을 에테르 (200mL)로 세척하였다. 공기 건조후, 15g(83%)의 메틸 O-벤질-5-(브로
모아세틸)살리실레이트(52)를 수득하였다. Rf는 0.76 (1/1 EtOAc/헥산).
단계 3
메틸 O-벤질-5-(브로모아세틸)살리실레이트(52)(7.08g, 0.019mole)를 포함하는 DMF (60mL)의 용액에 NaN3(1.9g, 0.029mole)를 가하였다. 암실에서 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (200mL)로 희석하고 분리 펀넬에서 염수 용액 (3 x 200mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜서 담적색 고체를 수득하였다. 이 고체를 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 10 내지 50% EtOAc)로 정제하였다. 목적하는 생성물인 메틸 O-벤질-5-(아지도아세틸)살리실레이트(53)를 백색 결정으로서 수득하였다. (4.7g, 74%), Rf는 0.68 (1/1 EtOAc/헥산).
단계 4
빙욕에 넣어 냉각시킨, THF(400mL)에 현탁시켜 제조한 LiAlH4(2.74g, 0.072mole)의 회색 현탁액에 메틸 O-벤질-5-(아지도아세틸)살리실레이트(53)(4.7g, 0.014mole)를 질소 분위기 하에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 서서히 가열하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 이 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 빙욕에 넣어 냉각시키고 10% NaOH(10mL)을 서서히 가하여 퀸칭하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 침전물을 여과하고 THF(200mL) 중의 5% MeOH로 수세하였다. 여과물을 합하고 진공하에 농축시켜서 담황색의 오일상 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (10% MeOH/CH2Cl2내지 30% MeOH/CH2Cl2중의 5% i-PrNH2)로 정제하여 2-(4-벤질옥시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸아민(39)을 담황색 고체(2.6g, 66%)를 수득하였다. Rf는 0.63 (30% MeOH/CH2Cl2중의 5% i-PrNH2).
단계 5
화합물 2-(4-벤질옥시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸아민(39)(0.3g, 1.1mmole)을 포함하는 EtOH(15mL)의 용액에, EtOH(5mL)에 레소르시놀 디글리시딜 에테르 (0.122g, 0.55mmole)를 용해시켜 제조한 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 질소로 탈기하고 H2(1 atm) 분위기 하에서 10% Pd/C (0.3g, 10%)를 이용하여 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과시킨 후, 여과물을 건조시켜 농축하고 무색의 오일상 잔류물을 수득하였는데, 이 잔류물을 분취용 역상 HPLC (10 내지 50% MeCN/H2O, 40분, 20mL/분)로 정제하여 비스{2-{2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시]에틸아미노}-2-히드록시에톡시}벤젠(54)을 수득하였다.
ESMS (C30H40N2O10): 계산치 588.6, 실측치 589.4 [M+H]+, 610.7 [M+Na]+.
실시예 9
1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸}-4-[N-(2-나프트-1-일옥시메틸-2-히드록시에틸)아미노]벤젠의 합성방법 (도 13).
단계 1
4-(N-Boc-2-아미노에틸)아닐린(28)(0.4g, 1.69mmole)과 3-(1-나프톡시)-1,2-에폭시프로판(55)(0.33g, 1.65mmole)을 포함하는 EtOH(50mL)의 용액을 18시간 동안 환류시키고 진공하에 농축, 건조시켜서 담황색의 오일을 수득하였다. 이 오일을 10mL의 CH2Cl2에 용해시키고 빙욕에 넣어 냉각시킨 다음, TFA(5mL)로 처리하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 이 혼합물을 증발시켜서 담적색의 오일을 수득하였다. 이 오일을 30% 수성 아세토니트릴에 용해시키고 분취용 HPLC (10 내지 30% MeCN/H2O, 30분, 20mL/분, 254nM)로 정제하였다. 생성물 (56)을 무색 오일로서 수득하였다. (260㎎; TFA 염).
단계 2
5mL의 MeOH에 화합물 (56) (0.13g, 0.023mmole; TFA 염)을 용해시켜 제조한 용액에 1.0M NaOH (1.0M, 0.46mL)을 가하였다. 균일하게 혼합한 후, 이 용액을 증발시켜 건조하였다. 이 잔류물을 THF(10mL)에 용해시킨 다음, 글리옥살(12) (52㎎, 0.023mmole)을 가하였다. 생성되는 현탁액을 질소 분위기 하에 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 생성되는 용액을 빙욕에 넣어 냉각시킨후 THF (3mL, 6mmole) 중의 2M BH3-Me2S을 과량 상기 반응 용액에 가하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 서서히 가열한 다음, N2기류 하에 4시간 동안 환류시켰다. 뜨거운 용액을 냉각시킨 후, 5mL의 MeOH를 냉각된 혼합물에 가하여 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 퀸칭하였다. 실온에서 30분 동안 교반한후, 최종 용액을 진공 하에 증발시켜서 담갈색의 고체를 수득하였다. 이 고체를 EtOAc/헥산 (1/2; 20mL)로 세척한 다음 건조시켰다. 조 생성물을 0.5% TFA를 포함하는 50% MeCN/H2O에 용해시키고, 선형 구배를 이용하는 분취급 (prep-scale) 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) (5% 내지 50% MeCN/H2O로 50분, 20mL/분; 254nM에서 검출)로 정제하였다. UV 흡수 분획을 LC-MS로 분석하여 소망하는 생성물인 1-{2-[N-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노]에틸}-4-[N-(2-나프트-1-일옥시메틸-2-히드록시에틸)아미노]벤젠(57)을 찾아냈다.
ESMS (C30H34N2O5): 계산치 502.6, 실측치 503.2 [M+H]+, 525.6 [M+Na]+.
실시예 10
1,4,7-트리스{N-[2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-2-히드록시에틸]아미노}옥탄의 합성방법
테트라히드로푸란 (15mL) 중에 현탁시켜 제조한 a,a-디히드록시-4-히드록시-3-메톡시카르보닐아세토페논(12)(0.45g, 1.99mmole)의 현탁액에 테트라히드로푸란 (5mL)에 용해시켜 제조한 4-(아미노메틸)-1,8-옥타디아민 (115㎎, 0.66mmole)의 용액을 가하였다. 생성되는 현탁액을 질소 분위기 하에 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 생성되는 용액을 빙욕에 넣어 냉각시킨 후, 헥산(6mL, 12mmole) 중의 2M BH3-Me2S을 과량 상기 반응 용액에 가하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 서서히 가열한 다음, 질소 분위기 하에 6시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 메탄올 (0.5mL)을 이용하여 반응 혼합물을 퀸칭하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켜서 담갈색의 고체를 수득하였다. 이 고체를 에틸아세테이트:헥산의 1:2 혼합물로 세척하였다. 조 생성물을 0.5% TFA를 포함하는 50% 아세토니트릴/물에 용해시킨 다음, 선형 구배를 이용하는 HPLC (5% 내지 50% MeCN/H2O로 50분, 20mL/분; 254nM에서 검출)로 정제하였다. UV 흡수 분획을 LC-MS로 분석하여 소망하는 생성물을 찾아냈다.
ESMS (C36H53N3O9): 계산치 671.8, 실측치 671.7.
제형예
실시예 1
하기의 성분을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
성분 함량 (㎎/캡슐)
활성 성분 30.0
스타치 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분을 잘 혼합하고 340㎎ 분량을 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다.
실시예 2
하기의 성분을 이용하여 타블렛 제제를 제조한다:
성분 함량 (㎎/타블렛)
활성 성분 25.0
셀룰로오스, 미세결정형 200.0
콜로이드성 이산화실리콘 10.0
스테아린산 5.0
성분들을 배합하고 각각 240㎎의 타블렛으로 가압 성형한다.
실시예 3
하기의 성분들을 포함하는 건조 분말 흡입제제를 제조한다:
성분 중량%
활성 성분 5
락토오스 95
활성 성분을 락토오스와 혼합하고 이 혼합물을 건식 분말 흡입기에 가한다.
실시예 4
각각 30㎎의 활성 성분을 포함하는 타블렛을 하기와 같이 제조한다:
성분 함량 (㎎/타블렛)
활성 성분 30.0㎎
스타치 45.0㎎
미세결정형 셀룰로오스 35.0㎎
폴리비닐피롤리돈
(멸균수 중의 10% 용액) 4.0㎎
소듐 카르복시메틸 스타치 4.5㎎
마그네슘 스테아레이트 0.5㎎
탈크 1.0㎎
총량 120.0㎎
활성 성분, 스타치 및 셀룰로오스를 20호 메시의 U.S. 시이브에 통과시키고 철저하게 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 10 메시의 U.S. 시이브에 통과시켰다. 이렇게 얻어진 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고 16호 메시의 U.S. 시이브에 통과시킨다. 소듐 카르복시메틸 스타치, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 미리 30호 메시의 U.S. 시이브에 통과시킨 다음, 상기 과립에 가하고, 혼합후 타블렛 제조기 상에서 압축시켜서 각각의 무게가 120㎎인 타블렛을 수득한다.
실시예 5
각각 40㎎의 약물을 포함하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
성분 함량 (㎎/캡슐)
활성 성분 40.0㎎
스타치 109.0㎎
마그네슘 스테아레이트 1.0㎎
총량 150.0㎎
활성 성분, 스타치 및 마그네슘 스테아레이트를 배합하고 20호 메시 U.S. 시이브에 통과시킨 다음, 150㎎ 분량을 경질 젤라틴 캡슐에 충진하였다.
실시예 6
각각 25㎎의 활성 성분을 포함하는 좌약을 하기와 같이 제조하였다.
성분 함량
활성 성분 25㎎
포화 지방산 글리세라이드 총량이 2,000㎎이 되도록
활성 성분을 16호 메시의 U.S. 시이브에 통과시키고 녹을 정도로만 가열하여 미리 녹여둔 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 용적이 2.0g인 좌약틀에 넣고 냉각시킨다.
실시예 7
5.0mL의 단위 복용량당 50㎎의 활성 성분을 각각 포함하는 현탁제를 하기와 같이 제조한다.
성분 함량
활성 성분 50.0㎎
크산탄 고무 4.0㎎
소듐 카르복실메틸 셀룰로오스 (11%)
미세결정형 셀룰로오스 (89%) 50.0㎎
슈크로오스 1.75g
소듐 벤조에이트 10.0㎎
향미제와 착색제 q.v.
정제수 총량이 50mL로 되도록
활성 성분, 슈크로오스와 크산탄 고무를 배합하고 10호 메시 U.S. 시이브에 통과시킨 다음, 미리 만들어둔 미세결정형 셀룰로오스와 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 수용액과 혼합한다. 소듐 벤조에이트, 향미제 및 발색제를 약간의 물로 희석하고 교반하에 가하였다. 이어서, 소정량이 되도록 충분한 물을 가한다.
실시예 8
하기와 같이 제형화하였다:
성분 함량 (㎎/캡슐)
활성 성분 15.0㎎
스타치 407.0㎎
마그네슘 스테아레이트 3.0㎎
총량 425.0㎎
활성 성분, 스타치 및 마그네슘 스테아레이트를 배합하고 20호 메시 U.S. 시이브에 통과시킨 다음, 경질 젤라틴 캡슐에 425.0㎎ 분량을 충진한다.
실시예 9
하기와 같이 제형화하였다.
성분 함량
활성 성분 5.0㎎
옥수수 오일 1.0mL
실시예 10
하기와 같이 국소 제제를 제조하였다:
성분 함량
활성 성분 1-10g
에멀션화 왁스 30g
액체 파라핀 20g
백색 소프트 파라핀 총량이 100g이 되도록
백색 연질 파라핀이 녹을 때까지 가열한다. 액체 파라핀과 에멀션화 왁스를 첨가하고 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 가하고 분산될 때까지 계속 교반한다. 이어서, 이 혼합물을 냉각해서 고체화시킨다.
본 발명의 방법에서 사용되는 또 다른 바람직한 제제는 경피투여 기구 ("패치")를 채용한다. 그러한 경피용 패치를 사용하여 본 발명의 화합물을 제어된 양만큼 지속적으로 또는 간헐적으로 주입할 수 있다. 약학제 제제를 운반하는데 사용되는 경피투여용 패치의 구조와 이용방법은 본 발명의 분야에 잘 알려져 있는데, 그 일 예가 미국 특허 제5,023,252호 (1991년 6월 11일자 허여됨)인데 그 내용 전체가 본 명세서에 참고자료로서 인용되었다. 그러한 패치는 약학적 제제를 연속적으로, 간헐적으로 또는 필요시마다 운반하는 구조를 갖도록 만들어질 수 있다.
본 발명에서 사용되는 다른 적당한 제제를 참고문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에서 찾을 수 있다.
생물학적 실시예
실시예 1
β2-아드레날린성 수용체에 대한 시험관내 작용성 분석
본 발명의 화합물에 대한 β2-아드레날린성 수용체 작용 활성을 하기와 같이 테스트하였다.
세포 접종 및 증식
21세의 성인 남자 (Clonetics, san Diego, CA)로부터 채취한 1차 기관지 평활근 세포를 24-웰 조직 배양 플레이트에 웰당 50,000개 접종하였다. 사용된 배지는 hEGF, 인슐린 hFGF 및 태내 송아지 혈청 (Fetal Bovine Serum)으로 보충된 클로네틱스 SmBM-2 (Clonetic's SmBM-2)였다. 융합성 단일층이 나타날 때까지 세포를 37℃, 5% CO2에서 2일 동안 증식시켰다.
세포의 효능 자극
각 웰에서 배지를 뽑아내고 1mM IBMX, 포스포디에스테라아제 저해제 (Sigma, St. Louis, MO)를 포함하는 250㎖의 신선한 배지로 대체하였다. 세포를 37℃에서 15분 동안 인큐베이트한 다음, 250㎖의 작용제를 적당한 농도로 가하였다. 이어서, 세포를 추가로 10분간 더 인큐베이트하였다. 배지를 뽑아내고 500㎖의 차가운 70% EtOH를 세포에 가한 다음, 약 5분 후에 비어있는 96-웰 딥-웰 (96-well deep-well) 플레이트로 옮겼다. 이 단계를 반복하였다. 이어서, EtOH가 모두 건조 제거되고 건조된 펠렛만이 남을 때까지 딥-웰 플레이트를 회전시켰다. cAMP ELISA 킷트 (Stratagene, La Jolla, CA)를 이용하여 cAMP (pmol/웰)를 정량분석하였다. 하기 4개의 파라메터 피트 공식을 이용하여 EC50곡선을 작성하였다:
y = (a-d)/(1+(x/c)b+d
(여기서, y = cpm, a = 총 결합, c = IC50, x = [화합물], d = NS 결합, b = 기울기).
NS 결합을 고정시키고, 다른 모두 파라메터들은 변동가능하도록 한다.
실시예 2
β2-아드레날린성 수용체에 대한 시험관내 라디오리간드(radioligand) 결합 분석
본 발명의 화합물의 β1/2-아드레날린성 수용체 결합 활성을 하기와 같이 테스트할 수 있다. β1 또는 β2-아드레날린성 수용체 (NEN, Boston, MA)를 포함하는 SF9 세포막을 96-웰 플레이트에 넣고 75mM Tris-HCl (pH 7.4), 12.5mM MgCl2및 2mM EDTA를 포함하는 결합 버퍼 중에서 테스트 화합물의 농도를 변화시키거나 버퍼만을이용 (대조군의 경우)하면서 0.07nM125-I-요오도시아노핀돌롤 (NEN, Boston, MA)과 함께 인큐베이트하였다. 이 플레이트를 흔들어주면서 1시간 동안 실온에서 인큐베이트하였다. 0.3% 폴리에틸렌이민으로 미리 차단된 96-웰 GF/B 필터 플레이트 (Packard, Meriden, CT) 상에서 여과하여 수용체 결합 라디오리간드를 얻어내고, 세포 수확기 (cell harvester)를 이용하여 200㎕ PBS로 2회 세척하였다. 세포 수확기를 이용하여 200㎕ PBS로 2회 필터를 세척한 다음, 40㎕의 신틸레이션 칵테일 (scintillation cocktail)에 재현탁시켰다. 필터-결합 방사능을 실틸레이션 카운터로 측정하고 전술한 표준 4-파라메터 피트 방정식을 이용하여 IC50곡선을 작성한다.
상세한 설명과 실시예를 들어 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하였으나 이는 발명을 명확하게 이해하도록 하기 위한 것이다. 당업자들은 첨부된 청구범위의 범위 내에서 변형예들을 실시할 수 있음이 명백하다. 따라서, 전술한 내용들은 본 발명을 설명하지 위한 것이지 본 발명을 한정하는 것이 아니다. 따라서, 본 발명의 범주는 전술한 내용으로서 결정되어서는 안되며 첨부한 청구범위와 함께 그러한 청구범위의 등가물을 모두 포함하는 것이다.
본 발명의 명세서에서 인용한 모든 특허, 특허 출원 및 공개자료들이 각각 개별적으로 인용되었다면 그들은 그 내용 전체가 동일한 정도로 본 발명에 참고된 것이다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 (I)의 다중결합 화합물, 및 하기 (ⅰ), (ⅱ) 및 (ⅲ)에 해당하는 다중결합 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    (I)
    {식중,
    p는 2 내지 10의 정수이고;
    q는 1내지 20의 정수이며;
    X는 링커이고;
    L는 리간드인데, 리간드 (L)중 하나는 하기 화학식 (a)의 화합물로부터 선택되고, 다른 리간드는 하기 화학식 (b)의 화합물로부터 독립적으로 선택된다;
    [식중, Ar1및 Ar2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데 상기 Ar1및 Ar2치환기 각각은 리간드를 링커에 임의로 연결시키며,
    R1은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 R1은 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이고,
    R2는 수소, 알킬, 아랄킬, 아실, 치환된 알킬, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이며;
    W는 -NR2-기를 Ar2에 연결하는 공유결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌인데 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기중의 탄소 원자중 하나 이상이 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬, 아실 또는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이다), -O-, -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (여기서, Rb는 알킬이다), -P(O)2- 및 -O-P(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 대체되며, 더 나아가 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기는 리간드를 링커에 임의로 연결하는데,
    단, 상기 Ar1, Ar2, R1, R2또는 W중 적어도 하나는 리간드를 링커에 연결한다];
    (b)
    [식중, Ar3은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 기로부터 선택되며;
    Q는 다른 리간드를 링커에 연결하는 것으로서 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기로 이루어진 군으로부터 선택되는데 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기중에 있는 탄소 원자중 하나 이상이 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬, 아실, 또는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이다), -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (여기서, Rb는 알킬이다), -P(O)2- 및 -O-P(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 대체된다]};
    약학적으로 허용가능한 염의 경우는,
    (i) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우;
    (여기서, Ar1및 Ar3는 아릴이고, W와 X는 모두 알킬렌 또는 알킬렌-O- 가 아님);
    (ⅱ) 상기 화학식(I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우; 및
    (여기서, Ar1은 4-히드록시-2-메틸페닐이고, Ar2는 아릴이며, Ar3는 아릴 또는 헤테로시클릴이고, W는 에틸렌이며, Q는 공유 결합이고, R1은 알킬이며, 링커(X)는 산소 원자를 통해서 Ar3기에 연결되지 않는다); 및
    (ⅲ) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우이다.
    (여기서, Ar1, Ar2, Ar3, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, W는 알킬렌이며, Q는 공유결합이고, X는 알킬렌-O-가 아니다).
  2. 제1항에 있어서, q가 P보다 작은 다중결합 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물에서 각 링커(X)가 독립적으로는 하기 화학식으로 표시되는 것인 다중결합 화합물.
    식중, m은 0 내지 20의 정수이고;
    Xa는 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- (여기서, R은 후술하는 바와 같다), 또는 공유 결합이며;
    Z는 서로 격리하여 위치하며 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시클로알케닐렌, 치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로시클렌, 또는 공유 결합으로 이루어진군으로부터 선택되고;
    각 Ya는 서로 격리하여 위치하며 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- (여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R, R' 및 R"는 서로 격리하여 위치하며 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, Xa는 전술한 바와 같다), 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 하기 화학식 (II)의 다중결합 화합물;
    식중,
    Ar1은 하기 화학식 (c)로 표시되는 페닐기이고;
    (여기서, R4는 수소, 알킬, 할로 또는 알콕시이고; R5는 수소, 히드록시, 할로, 아미노 또는 -NHSO2Ra(여기서, Ra는 알킬임)이며; R6는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 치환된 알킬, 설포닐 아미노, 아미노아실 또는 아실아미노이다);
    W는 -NR2-기를 Ar2에 연결하는 공유결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌 사슬인데, 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기의 탄소원자중 하나 이상은 -O-로 임의로 대체되며;
    Ar2는 W와 X기가 그의 1,2-, 1,3- 및 1,4- 위치에 부착된 페닐; 메틸로 임의로 치환되고 W와 X기가 그의 1,3- 및 1,4- 위치에 부착된 시클로헥실; 또는 W와 X기가 그의 1,4-위치에 부착된 피페라진이고;
    X는 링커이며;
    Q는 공유결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌인데 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기의 탄소 원자중 하나 이상이 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬, 아실, 또는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이다), -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (여기서, Rb는 알킬이다), -P(O)2- 및 -O-P(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 대체되고 리간드를 링커에 연결하며;
    Ar3는,
    (ⅰ) 상기 일반식 (c)로 표시되는 페닐환이거나;
    (ⅱ) 하기 일반식 (d)로 표시되는 페닐환이거나;
    (식중, R7은 수소, 알킬, 알케닐, 치환된 알킬, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 히드록시, 아실아미노 또는 헤테로아릴이고; R8은 수소, 할로, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실아미노이다);
    (ⅲ) 나프틸, 피리딜, 벤즈이미다졸-1-일, 인돌릴, 2-시아노인돌릴, 카르바졸릴, 4-메틸인다닐, 5-(CH3CO2CH2O-)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1H-2-옥소인돌, 2,3,4-트리히드로티아나프탈렌, 또는 4-옥소-2,3-디히드로티아나프탈렌이다; 및
    상기 화학식 (I)로 표시되는 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물에 해당하는 다중결합 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
    식중, Ar1및 Ar3는 아릴이고, W와 X기는 모두 알킬렌 또는 알킬렌-O-이 아니다.
  5. 제4항에 있어서, X가 -O-, -O-알킬렌, -O-(아릴렌)-NH-(치환된 알킬렌), -O-(알킬렌)-O-(아릴렌)-(알킬렌)-O-(알킬렌)-NH-(치환된 알킬렌)-, -O-(알킬렌)-O-(아릴렌)-, -(알킬렌)-(시클로알킬렌)-NH-(치환된 알킬렌)-이고 Q가 공유결합인 2가 다중결합 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Ar1이,
    (a) 하기 화학식 (c)의 페닐환:
    (식중, R4는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 메톡시이고; R5는 수소, 히드록시, 플루오로, 클로로, 아미노, -NHSO2CH3이며; R6는 수소, 클로로, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 히드록시메틸, -CH2SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCHO, -CONH2, -NHCONH2이다)이고;
    Ar2는 W와 X기가 페닐환의 1,4 위치에 부착된 페닐이며;
    Ar3는,
    (ⅰ) 상기 정의한 바와 같은 화학식 (c)의 페닐환이거나;
    (ⅱ) 하기 화학식 (d)로 표시되는 페닐환이거나;
    (식중, R7은 수소, 메틸, 프로펜-2-일, 플루오로, 클로로, 메톡시, -CH2CO2Me, 히드록시, -CH2CONH2, -NHCOCH3, 이미다졸-1-일, 또는 1-메틸-4-트리플루오로메틸-이미다졸-2-일이고, R8은 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, -CH2CO2Me, 또는 -CONH2이다);
    (ⅲ) 나프틸, 피리딜, 벤즈이미다졸-1-일, 인돌릴, 2-시아노인돌릴, 카르바졸릴, 4-메틸인다닐, 5-(CH3CO2CH2O-)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1H-2-옥소인돌, 2,3,4-트리히드로티아나프탈렌, 또는 4-옥소-2,3-디히드로티아나프탈렌인 2가 다중결합 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Ar1이 페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-클로로-3,4-디히드록시페닐, 2-플루오로-3,4-디히드록시페닐, 2-클로로-3,5-디히드록시페닐, 2-플루오로-3,5-디히드록시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐, 4-히드록시-3-(HCONH-)페닐, 4-히드록시-3-(NH2CO-)페닐, 3-클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 4-(CH3SO2NH-)-페닐, 4-히드록시-3-(CH3SO2CH2-)-페닐, 4-히드록시-3-(CH3SO2NH-)페닐, 4-히드록시-3-(NH2CONH-)페닐 또는 3,5-디클로로-4-아미노페닐이고;
    W는 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, -(CH2)6-O-(CH2)3-, -(CH2)6-O- 또는 CH2CH(OH)CH2-O-이며;
    X는 -O-, -O-(CH2)4-, -CH2-(1,4-페닐렌)-NH-CH2-CH(0H)-, -O-(CH2)10-O-(1,4-페닐렌)-(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-CH(OH)-, -O-(CH2)6-O-(1,4-페닐렌)-(CH2)3-O-(CH2)5- NH-CH2-CH(OH)-, -O-(CH2)6-O-(1,4-페닐렌)-, -CH2-(1,4-시클로헥실)-NH-CH2-CH(OH)-이고;
    Ar3가,
    인 2가 다중결합 화합물.
  8. 제4항에 있어서,
    X는 공유 결합이고;
    Q는 하나 이상의 탄소 원자가 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬 또는 아실임) 또는 -O-와 같은 헤테로 원자로 임의로 치환된 알킬렌기인 2가 다중결합 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    Ar1이 (a) 하기 화학식 (c)로 표시되는 페닐환:
    (식중, R4는 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, 메톡시이고; R5는 수소, 히드록시, 플루오로, 클로로, 아미노, -NHSO2CH3이며; R6는 수소, 클로로, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 히드록시메틸, -CH2SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCHO, -CONH2, -NHCONH2이다)이고;
    Ar2는 W와 X기가 그의 1,4 위치에 부착된 페닐이며;
    Ar3는,
    (ⅰ) 상기 정의한 바와 같은 화학식 (c)의 페닐환이거나,
    (ⅱ) 하기 화학식 (d)로 표시되는 페닐환이거나
    (식중, R7은 수소, 메틸, 프로펜-2-일, 플루오로, 클로로, 메톡시, -CH2CO2Me, 히드록시, -CH2CONH2, -NHCOCH3, 이미다졸-1-일, 또는 1-메틸-4-트리플루오로메틸-이미다졸-2-일이고; R8은 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, -CH2CO2Me, 또는 -CONH2이다);
    (ⅲ) 나프틸, 피리딜, 벤즈이미다졸-1-일, 인돌릴, 2-시아노인돌릴, 카르바졸릴, 4-메틸인다닐, 5-(CH3CO2CH2O-)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1H-2-옥소인돌, 2,3,4-트리히드로티아나프탈렌, 또는 4-옥소-2,3-디히드로티아나프탈렌인 2가 다중결합 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Ar1이 페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-클로로-3,4-디히드록시페닐, 2-플루오로-3,4-디히드록시페닐, 2-클로로-3,5-디히드록시페닐, 2-플루오로-3,5-디히드록시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐, 4-히드록시-3-(HCONH-)페닐, 4-히드록시-3-(NH2CO-)페닐, 3-클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 4-(CH3SO2NH-)-페닐, 4-히드록시-3-(CH3SO2CH2-)-페닐, 4-히드록시-3-(CH3SO2NH-)페닐, 4-히드록시-3-(NH2CONH-)페닐 또는 3,5-디클로로-4-아미노페닐이고;
    W는 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, -(CH2)6-O-(CH2)3-, -(CH2)6-O- 또는 CH2CH(OH)CH2-O-이며;
    Q가 -NH-CH2-CH(OH)-, NH-CH(CH2OH)-, -CH2-NH-CH2-CH(OH)-, -C(CH3)2-NH-CH2-CH(OH)-, -(CH2)3-NH-CH2-CH(OH), -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-CH(OH)-, -(CH2)2-NH-CH2-CH(OH)- 또는 -O-(CH2)-CH(OH)-CH2-NH-CH2-CH(OH)-이며.
    Ar3가,
    인 2가 다중결합 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    Ar1및 Ar3가 페닐이고;
    W가 에틸렌이며;
    Q가 -NH-CH2-*CH(OH)- (식중, *은 R 또는 S 입체이성체구조이다)인 2가 다중결합 화합물.
  12. 제9항에 있어서, Ar1이 페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,4-디클로로페닐, 2-클로로-3,4-디히드록시페닐, 2-플루오로-3,4-디히드록시페닐, 2-클로로-3,5-디히드록시페닐, 2-플루오로-3,5-디히드록시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 4-히드록시-3-히드록시메틸페닐, 4-히드록시-3-(HCONH-)페닐, 4-히드록시-3-(NH2CO-)페닐, 3-클로로페닐, 2,5-디메톡시페닐, 4-(CH3SO2NH-)-페닐, 4-히드록시-3-(CH3SO2CH2-)-페닐, 4-히드록시-3-(CH3SO2NH-)페닐, 4-히드록시-3-(NH2CONH-)페닐 또는 3,5-디클로로-4-아미노페닐이고;
    W는 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, -(CH2)6-O-(CH2)3-, -(CH2)6-O- 또는 CH2CH(OH)CH2-O-이며;
    Q가 -NH-CH2-CH(OH)-CH2-O- 이며.
    Ar3가,
    인 2가 다중결합 화합물.
  13. 약학적으로 허용가능한 캐리어와, 하기 화학식 (I)의 다중결합 화합물 및 하기 (ⅰ), (ⅱ) 및 (ⅲ)에 해당하는 다중결합 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량 포함하는 약학적 조성물:
    (I)
    {식중,
    p는 2 내지 10의 정수이고;
    q는 1내지 20의 정수이며;
    X는 링커이고;
    L는 리간드인데, 리간드 (L)중 하나는 하기 화학식 (a)의 화합물로부터 선택되고, 다른 리간드는 하기 화학식 (b)의 화합물로부터 독립적으로 선택된다;
    [식중, Ar1및 Ar2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데 상기 Ar1및 Ar2치환기 각각은 리간드를 링커에 임의로 연결시키며,
    R1은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 R1은 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이고,
    R2는 수소, 알킬, 아랄킬, 아실, 치환된 알킬, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이며;
    W는 -NR2-기를 Ar2에 연결하는 공유결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌인데 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기의 탄소 원자중 하나 이상이 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬, 아실 또는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이다), -O-, -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (여기서, Rb는 알킬이다), -P(O)2- 및 -O-P(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 대체되며, 더 나아가 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기는 리간드를 링커에 임의로 연결하는데,
    단, 상기 Ar1, Ar2, R1, R2또는 W중 적어도 하나는 리간드를 링커에 연결한다];
    (b)
    [식중, Ar3은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 기로부터 선택되며;
    Q는 다른 리간드를 링커에 연결하는 것으로서 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기로 이루어진 군으로부터 선택되는데 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기중에 있는 탄소 원자중 하나 이상이 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬, 아실, 또는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이다), -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (여기서, Rb는 알킬이다), -P(O)2- 및 -O-P(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 대체된다]};
    약학적으로 허용가능한 염의 경우는,
    (i) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우;
    (여기서, Ar1및 Ar2는 아릴이고, W와 X는 모두 알킬렌 또는 알킬렌-O- 가 아님);
    (ⅱ) 상기 화학식(I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우; 및
    (여기서, Ar1은 4-히드록시-2-메틸페닐이고, Ar2는 아릴이며, Ar3는 아릴 또는 헤테로시클릴이고, W는 에틸렌이며, Q는 공유 결합이고, R1은 알킬이며, 링커(X)는 산소 원자를 통해서 Ar3기에 연결되지 않는다); 및
    (ⅲ) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우이다.
    (여기서, Ar1, Ar2, Ar3, R1, R2는 상기에서 정의한 바와 같고, W는 알킬렌이며, Q는 공유 결합이고, X는 -알킬렌-O- 가 아니다).
  14. 제31항에 있어서, q가 P보다 작은 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물 내의 각 링커(X)가 독립적으로는 하기 화학식으로 표시되는 것인 약학적 조성물.
    식중, m은 0 내지 20의 정수이고;
    Xa는 -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, C(S)-, -C(S)O-, -C(S)NR-, -NRC(S)- (여기서, R은 후술하는 바와 같다), 또는 공유 결합이며;
    Z는 서로 격리하여 위치하며 알킬렌, 치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 시클로알케닐렌, 치환된 시클로알케닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로시클렌, 또는 공유 결합으로 이루어진군으로부터 선택되고;
    각 Ya는 서로 격리하여 위치하며 -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-, -S(O)n-, -C(O)NR'-, -NR'C(O)-, -NR'C(O)NR'-, -NR'C(S)NR'-, -C(=NR')-NR'-, -NR'-C(=NR')-, -OC(O)-NR'-, -NR'-C(O)-O-, -N=C(Xa)-NR'-, -NR'-C(Xa)=N-, -P(O)(OR')-O-, -O-P(O)(OR')-, -S(O)nCR'R"-, -S(O)n-NR'-, -NR'-S(O)n-, -S-S- (여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R, R' 및 R"는 서로 격리하여 위치하며 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, Xa는 전술한 바와 같다), 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  16. 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 제7항 기재의 다중결합 화합물 유효량을 포함하는 약학적 조성물.
  17. 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 제10항 기재의 다중결합 화합물 유효량을 포함하는 약학적 조성물.
  18. 약학적으로 허용가능한 캐리어와, 하기 화학식 (I)의 다중결합 화합물 및 하기 (ⅰ), (ⅱ) 및 (ⅲ)에 해당하는 다중결합 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 치료유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서β2 아드레날린성 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법:
    (I)
    {식중,
    p는 2 내지 10의 정수이고;
    q는 1내지 20의 정수이며;
    X는 링커이고;
    L는 리간드인데, 리간드 (L)중 하나는 하기 화학식 (a)의 화합물로부터 선택되고, 다른 리간드는 하기 화학식 (b)의 화합물로부터 독립적으로 선택된다;
    [식중, Ar1및 Ar2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는데 상기 Ar1및 Ar2치환기 각각은 리간드를 링커에 임의로 연결시키며,
    R1은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 R1은 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이고,
    R2는 수소, 알킬, 아랄킬, 아실, 치환된 알킬, 시클로알킬 및 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R2는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이며;
    W는 -NR2-기를 Ar2에 연결하는 공유결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌인데 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기의 탄소 원자중 하나 이상이 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬, 아실 또는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이다), -O-, -S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (여기서, Rb는 알킬이다), -P(O)2- 및 -O-P(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 대체되며, 더 나아가 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기는 리간드를 링커에 임의로 연결하는데,
    단, 상기 Ar1, Ar2, R1, R2또는 W중 적어도 하나는 리간드를 링커에 연결한다];
    (b)
    [식중, Ar3은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 기로부터 선택되며;
    Q는 다른 리간드를 링커에 연결하는 것으로서 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기로 이루어진 군으로부터 선택되는데 상기 알킬렌 또는 치환된 알킬렌기중에 있는 탄소 원자중 하나 이상이 -NRa- (여기서, Ra는 수소, 알킬, 아실, 또는 리간드를 링커에 연결하는 공유 결합이다), -O-, -S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다), -CO-, -PRb- (여기서, Rb는 알킬이다), -P(O)2- 및 -O-P(O)O-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 대체된다]};
    약학적으로 허용가능한 염의 경우는,
    (i) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우;
    (여기서, Ar1및 Ar2는 아릴이고, W와 X는 모두 알킬렌 또는 알킬렌-O- 가 아님);
    (ⅱ) 상기 화학식(I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우; 및
    (여기서, Ar1은 4-히드록시-2-메틸페닐이고, Ar2는 아릴이며, Ar3는 아릴 또는 헤테로시클릴이고, W는 에틸렌이며, Q는 공유 결합이고, R1은 알킬이며, 링커(X)는 산소 원자를 통해서 Ar3기에 연결되지 않는다); 및
    (ⅲ) 상기 화학식 (I)의 다중결합 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물인 경우이다.
    (여기서, Ar1, Ar2, Ar3, R1, R2는 상기에서 정의한 바와 같고, W는 알킬렌이며, Q는 공유 결합이고, X는 -알킬렌-O- 가 아니다).
  19. 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 제7항 기재의 다중결합 화합물을 포함하는 약학적 조성물 치료유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서β2 아드레날린성 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법.
  20. 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 제10항 기재의 다중결합 화합물을 포함하는 약학적 조성물 치료유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서β2 아드레날린성 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 질환이 호흡기 질환인 치료방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 질환이 천식인 치료방법.
  23. (a) 리간드, 또는 각각의 리간드가 적어도 하나의 반응성 작용기를 포함하는 리간드의 혼합물을 동정하는 단계;
    (b) 링커의 라이브러리내에 있는 각각의 링커가 리간드의 반응성 작용기 적어도 하나에 대하여 상보적 반응성을 갖는 적어도 두개의 작용기를 포함하는 링커의 라이브러리를 동정하는 단계;
    (c) 상보적 작용기들이 반응하여 상기 링커와 두개 이상의 상기 리간드 사이에 공유 결합을 형성하는 조건 하에서, 상기 단계 (a)에서 동정된, 2 이상의 화학양론적 당량의 리간드 또는 리간드 혼합물을 상기 단계 (b)에서 동정된 링커의 라이브러리와 합하여 다량체 리간드 화합물을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)에서 제조된 다량체 리간드 화합물을 분석하여 β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는 다량체 리간드 화합물을 동정하는 단계를 포함하는, β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는 다량체 리간드 화합물의 동정방법.
  24. (a) 각각의 리간드가 하나 이상의 반응성 작용기를 포함하는 리간드의 라이브러리를 동정하는 단계;
    (b) 링커, 또는 각각의 링커가 리간드의 반응성 작용기 하나 이상에 대하여 상보적 반응성을 갖는 두개 이상의 작용기를 포함하는 링커의 혼합물을 동정하는 단계;
    (c) 상보적 작용기들이 반응하여 상기 링커와 두개 이상의 상기 리간드 사이에 공유 결합을 형성하는 조건 하에, 상기 단계 (a)에서 동정된, 2 이상의 화학양론적 당량의 리간드 라이브러리를 상기 단계 (b)에서 동정된 링커 또는 링커의 혼합물과 합하여 다량체 리간드 화합물 라이브러리를 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)에서 제조된 라이브러리에서 생성된 다량체 리간드 화합물을 분석하여 β아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는 다량체 리간드 화합물을 동정하는 단계를 포함하는, β아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는 다량체 리간드 화합물의 동정 방법.
  25. 제23항 또는 24항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 동정된 2 이상의 화학양론적 당량의 리간드를 상기 단계 (b)에서 동정된 링커와 순차적으로 또는 동시에 조합함으로써 상기 다량체 리간드 화합물 라이브러리를 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 다량체 리간드 화합물 라이브러리를 포함하는 상기 다량체 리간드 화합물이 이량체인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 이량체 리간드 화합물 라이브러리를 포함하는 이량체 리간드 화합물이 헤테로이량체인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 제1 리간드와 제2 리간드를 순차적으로 첨가하여 상기 헤테로이량체 리간드 화합물 라이브러리를 제조하는 을 특징으로 하는 방법.
  29. 제23항 또는 24항에 있어서, 상기 단계 (d) 실시 이전에, 다량체 리간드 화합물 라이브러리의 각 개별 성분을 라이브러리로부터 분리하는 단계를 더 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 라이브러리의 각 구성 성분을 분취용 액체 크로마토그래피 질량 스펙트로메트리 (LCMS)에 의해 분리하는 방법.
  31. 제23항 또는 24항에 있어서, 사용된 링커 또는 링커들이 유연한 링커, 견고한 링커, 소수성 링커, 친수성 링커, 서로 다른 기하학적 구조의 링커, 산성 링커, 염기성 링커, 서로 다른 극성을 갖는 링커 및 양친매성 링커를 포함하는 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 링커가 서로 다른 사슬 길이를 갖고/갖거나 서로 다른 상보적 반응기를 포함하는 링커를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 링커가 약 2 내지 100Å 범위에서 서로 다른 링커 길이를 갖도록 링커를 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제23항 또는 24항에 있어서, 상기 리간드 또는 리간드의 혼합물이 상기 리간드 상의 서로 다른 위치에서 반응성 작용기를 갖도록 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 반응성 작용기가 카르복실산, 카르복실산 할라이드, 카르복실 에스테르, 아민, 할라이드, 유사 할라이드, 이소시아네이트, 비닐 불포화기, 케톤, 알데하이드, 티올, 알콜, 무수물, 보로네이트, 및 이들의 전구체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 링커 상의 반응기중 하나 이상에 대하여 상보적이 되도록 리간드 상의 반응성 작용기를 선택함으로써 링커와 리간드 사이에 공유 결합이 형성되도록 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제23항 또는 24항에 있어서, 상기 다량체 리간드 화합물 라이브러리가 동종의 다량체 리간드 화합물 (homomeric ligand compound)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제23항 또는 24항에 있어서, 상기 다량체 리간드 화합물 라이브러리가 이종의 다량체 리간드 화합물 (heteromeric ligand compound)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. (a) 리간드, 또는 각각의 리간드가 적어도 하나의 반응성 작용기를 포함하는 리간드 또는 리간드의 혼합물을 동정하는 단계;
    (b) 링커의 라이브러리내에 있는 각각의 링커가 리간드의 반응성 작용기 적어도 하나에 대하여 상보적 반응성을 갖는 작용기를 두개 이상 포함하는 링커의 라이브러리를 동정하는 단계; 및
    (c) 상보적 작용기들이 반응하여 상기 링커와 두개 이상의 상기 리간드 사이에 공유 결합을 형성하는 조건 하에서, 상기 단계 (a)에서 동정된, 2 이상의 화학양론적 당량의 리간드 또는 리간드 혼합물을 상기 단계 (b)에서 동정된 링커의 라이브러리와 합하여 다량체 리간드 화합물 라이브러리를 제조하는 단계를 포함하는 방법에 따라서 제조되는, β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 가질 수 있는 다량체 리간드 화합물의 라이브러리.
  39. (a) 각각의 리간드가 하나 이상의 반응성 작용기를 포함하는 리간드의 라이브러리를 동정하는 단계;
    (b) 링커, 또는 각각의 링커가 상기 리간드의 반응성 작용기 하나 이상에 대하여 상보적 반응성을 갖는 작용기를 두개 이상 포함하는 링커의 혼합물을 동정하는 단계; 및
    (c) 상보적 작용기들이 반응하여 상기 링커와 두개 이상의 상기 리간드 사이에 공유 결합을 형성하는 조건 하에, 상기 단계 (a)에서 동정된, 2 이상의 화학양론적 당량의 리간드 라이브러리를 상기 단계 (b)에서 동정된 링커 또는 링커의 혼합물과 합하여 다량체 리간드 화합물 라이브러리를 제조하는 단계를 포함하는 방법에 따라서 제조되는, β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 가질 수 있는 다량체 리간드 화합물의 라이브러리.
  40. 제38항 또는 39항에 있어서, 사용된 링커 또는 링커들이 유연한 링커, 견고한 링커, 소수성 링커, 친수성 링커, 서로 다른 기하학적 구조의 링커, 산성 링커, 염기성 링커, 서로 다른 극성을 갖는 링커 및 양친매성 링커를 포함하는 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 라이브러리.
  41. 제40항에 있어서, 상기 링커가 서로 다른 사슬 길이를 갖고/갖거나 서로 다른 상보적 반응기를 포함하는 링커를 포함하는 것을 특징으로 하는 라이브러리.
  42. 제41항에 있어서, 상기 링커가 약 2 내지 100Å 범위에서 서로 다른 링커 길이를 갖도록 링커가 선택된 것을 특징으로 하는 라이브러리.
  43. 제38항 또는 39항에 있어서, 상기 리간드 또는 리간드의 혼합물이 상기 리간드 상의 서로 다른 위치에서 반응성 작용기를 갖도록 선택된 것을 특징으로 하는 라이브러리.
  44. 제43항에 있어서, 상기 반응성 작용기가 카르복실산, 카르복실산 할라이드, 카르복실 에스테르, 아민, 할라이드, 유사 할라이드, 이소시아네이트, 비닐 불포화기, 케톤, 알데하이드, 티올, 알콜, 무수물, 보로네이트, 및 이들의 전구체로 이루어진 군으로부터 선택되며, 링커 상의 반응기중 하나 이상에 대하여 상보적이 되도록 리간드 상의 반응성 작용기를 선택함으로써 링커와 리간드 사이에 공유 결합이 형성되도록 하는 것을 특징으로 하는 라이브러리.
  45. 제38항 또는 39항에 있어서, 상기 다량체 리간드 화합물 라이브러리가 동종 다량체 리간드 화합물 (homomeric ligand compound)를 포함하는 것임을 특징으로 하는 라이브러리.
  46. 제38항 또는 39항에 있어서, 상기 다량체 리간드 화합물 라이브러리가 이종 다량체 리간드 화합물 (heteromeric ligand compound)를 포함하는 것임을 특징으로 하는 라이브러리.
  47. (a) 수용체를 표적으로 하는 2 이상의 화학양론적 당량의 리간드 또는 리간드의 혼합물을 링커 또는 링커의 혼합물과 접촉시켜서 제조한 다량체 화합물의 제1 집합체 또는 반복체를 제조하는 단계로서, 상기 리간드 또는 리간드의 혼합물이 하나 이상의 반응성 작용기를 포함하고 상기 링커 또는 링커의 혼합물이 상기 리간드의 반응성 작용기중 하나 이상에 대하여 상보적 반응성을 갖는 두개 이상의 작용기를 포함하며, 상기 접촉반응은 상보적 작용기들을 반응시켜서 상기 링커와 2개 이상의 상기 리간드 사이의 공유 결합을 형성하는 조건 하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 단계;
    (b) 상기 제1 다량체 화합물 집합체 또는 반복체를 분석하여 상기 다량체 화합물중 어느 것이 β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는지를 평가하는 단계;
    (c) 하나 이상의 다량체 화합물이 β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는다는 것이 발견될 때까지 상기 단계 (a) 및 (b)를 반복하는 단계;
    (d) 어떠한 분자 구속이 β2 아드레날린성 수용체에 대한 다중결합 특성을 상기 단계 (a)-(c)에서 언급된 제1 반복체 중에서 발견된 다량체 화합물(들)에 부여했는지를 평가하는 단계;
    (e) 상기 제1 반복체에서 발견된 다량체 화합물(들)에게 다중결합 특성을 부여하는 소정의 분자 구속을 만드는 다량체 화합물의 제2 집합체 또는 반복체를 제조하는 단계;
    (f) 어떠한 분자 구속이 상기 단계 (e)에서 언급된 제2 집합체 또는 반복체에서 발견된 다량체 화합물(들)에게 개선된 다중결합 특성을 부여했는지를 평가하는 단계; 및
    (g) 단계 (e) 및 (f)를 임의로 반복하여 상기 분자 구속을 더 만드는 단계를 포함하는, β2 아드레날린성 수용체에 대하여 다중결합 특성을 갖는 다량체 리간드 화합물을 동정하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 단계 (e) 및 (f)를 2 내지 50회 반복하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 단계 (e) 및 (f)를 5 내지 50회 반복하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
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