DE1936419C3 - Verfahren zur Herstellung von Bis-alkanolaminderivaten und deren Salzen - Google Patents

Description

HO —<C V- ^co — ^CHs ■ ^N · (CHj)_x · N · CHj · CO

V^ ! I

HO^X H H

OH

OH

dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion von Säureadditionssalzen der Bis-alkanonaminderivate der Formel II in wäßrigem Medium mit im Überschuß vorliegenden komplexen Hydriden des Bors ohne Zusatz von oder in Gegenwart von weniger als jener Menge an Alkalihydroxyden, die zur Freisetzung der Base und/oder zur Absättigung der pheriolischen Hydroxylgruppe erforderlich ist, durchgeführt wird und anschließend in üblicher Weise aufgearbeitet wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Abwesenheit von Alkalihydroxyden mit 4 bis 5 Äquivalenten komplexem Borhydrid pro Mol Bis-alkanonaminderivat reduziert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Gegenwart von maximal 3 Mol Alkalihydroxyden pro Mol Bis-alkanonaminderivat mit maximal 3 Äquivalenten an komplexem Borhydrid bei erhöhter Temperatur von maximal 7O⁰C reduziert wird.

In der deutschen Patentschrift 1 215 729 sind Bis-alkanolaminderivate der allgemeinen Formel

OH

HO-'

HO

CHOH · CH₂ · NH · (CHj)₁ -NH- CHj · CHOH

in der X eine ganze Zahl von 2 bis 12 bedeutet, be- 40 thylendiamin-sulfat wegen seiner guten Wirkung her-

jchrieben, die sich durch eine gute und lang an- vorzuheben.

dauernde broncholytische Wirksamkeit auszeichnen. Die Herstellung dieser Verbindungen der Formel I

Unter diesen Verbindungen ist besonders das Ν,Ν'-Bis- erfolgte durch katalytische Hydrierung der Bisalkanon-

[2-(3',4'-dihydroxy-phenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexame- aminderivate der allgemeinen Formel

HO-:

HO

CO-CH₂-N-(CHj)X-N-CH₄-CO

! I

H H

Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens zeigte sich jedoch, daß die Reinheit der Verbindungen der Formel I nicht befriedigte. Es konnten, vor allern bei der chromatographischen Kontrolle, Nebenprodukte beobachtet werden, die entweder auf eine unvollständige Reduktion der Ausgangssubstanzen oder auf eine weitergehende Reduktion zurückzuführen sind, so daß ein Sauerstoffatom vollständig abhydriert wird.

überraschenderweise konnte nun gefunden werden, daß eine einheitliche Reaktionslenkung der Reduktion der Verbindungen der Formel II zu den Bisalkanolaminen ohne Bildung dieser unangenehmen Nebenprodukte möglich ist, wenn die Reduktion mit komplexen Hydriden des Bors durchgeführt wird, wobei im Gegensatz zu der sonst üblichen Durchführung der Reduktion mit solchen Borhydriden unter Bedingungen gearbeitet wird, bei denen eine merkliche Zersetzung des Borhydrids stattfindet. Unter diesen Bedingungen können die Verbindungen der Formel I in nahezu quantitativer Ausbeute völlig rein gewonnen werden.

Aus einer übersichtlichen Zusammenstellung über Reduktionen mit Borhydriden (Angewandte Chemie, 73. Jg., 1961, Nr. 3, S. 89) und den dort zitierten Literaturstellen geht hervor, daß immer nur in alkalischem Medium gearbeitet wird, auch dann, wenn nicht Wasser, sondern Alkohole als Lösungsmittel dienen. Sowohl Mercaptogruppen (J. Am. Chem. Soc, Vol. 78, S. 4792) als auch phenolische Hydroxylgruppen (J. Am. Chem. Soc, Vol. 71, S. 211) bewirken Zersetzung von Borhydrid und sollen vor der Hydrierung mit Alkalien neutralisiert werden oder gegebenenfalls verestert sein. In J. Am. Chem. Soc, Vol. 75, S. 215, wird empfohlen, schon beim Lösen von Natriumborhydrid nicht in reinem Wasser, son-

3 4

dem in leicht basischer Lösung zu arbeiten, um Wasser- Zur praktischen Durchführung der Reaktion wird

stcffentwicklung zu venrxjden. Das vorliegende Ver- zuni chst das Bis-alkanonaminderivat der Formel II in

fahren steht somit im Gegensatz zu den bisher ver- Wasser suspendiert, gewünschtenfalls «He nötige

öffentlichten Meinungen und weist auch einen tech- Laugemenge zugesetzt und die wäßrige Lösung des

nifchen Fortschritt auf. 5 komplexen Borhydrids unter Rühren rasch zugegeben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach Der durch die Zersetzung des Hydrids frei werdende

ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Wasserstoff verdrängt die Luft aus der Apparatur

Formel I und von deren Salzen, das dadurch gekenn- und dient als Schutzgas, so daß sich eine gesonderte

zeichnet ist, daß die Reduktion von Säureadditions- Schutzgasatmosphäre erübrigt; sofern keine allzu

salzen der Bis-alkanonaminderivate der Formel II in io langen Reaktionszeiten benötigt werden,

wäßrigem Medium mit im Überschuß vorliegenden Die Aufarbeitung gestaltet sich besonders günstig,

komplexen Hydriden des Bors ohne Zusatz von oder wenn das Reaktionsgemisch nach beendeter Reduk-

in Gegenwart von weniger als jener Menge an Alkali- tion auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert und

hydroxyden, die zur Freisetzung der Base und/oder das Bis-alkanolaminderivat als Salz gewonnen wird,

zur Absättigung der phenolischen Hydroxylgruppe er- 15 Am günstigsten ist eine Isolierung über ein im Wasser

forderlich ist, durchgeführt wird und anschließend in schwer lösliches Salz, wie beispielsweise das Sulfat

üblicher Weise aufgearbeitet wird. oder das 4',4'-Diamino-stilben-2,2'-disulfonat, die

Die für die erfolgreiche Reduktion nötigen Be- durch Zusatz der entsprechenden Säuren oder eines dingungen, bei denen sich die komplexen Borhydride leicht löslichen Salzes dieser Säure, wie z. B. Natriumzersetzer, können einfach dadurch erreicht werden, ao sulfat, zum Reaktionsgemisch ausgefällt werden, daß die Salze der Bis-alkanonaminderivate der For- Diese schwer löslichen Salze können nach Isolierung mel II in wäßriger Suspension mit dem komplexen auf übliche Weise in andere Salze übergeführt werden Borhydrid umgesetzt werden, wobei durch die durch oder die Basen daraus in Freiheit gesetzt werden. Sind die Hydrolyse des Salzes und die Acidität der pheno- noch hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbare lischeri OH-Gruppen bewirkte saure Reaktion der 25 Reste an den phenolischen Sauerstoffatomen oder am Reaktionsmischung das Borhydrid teilweise zersetzt Stickstoffatom, so werden sie auf übliche Weise abwird. Da dadurch ein Teil des Borhydrids der Reak- gespalten. Die dabei erhaltenen Substanzen der Fortion entzogen wird, muß zweckmäßig ein entsprechen- mel I sind schon als Rohprodukt farblos und chromader Überschuß des Borhydrids eingesetzt werden, der tographisch völlig einheitlich. Sie bedürfen keiner bei Arbeiten mit wäßrigen Suspensionen des Salzes 30 weiteren Reinigung, was als besonderer Vorteil des dann zweckmäßig 4 bis 5 Äquivalente komplexes erfindungsgemäßen Verfahrens anzusehen ist.
Borhydrid pro Mol Bis-alkanonaminderivat betragen Die Schmelzpunkte der Verbindungen der Formel I soll. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion bei sind wegen der dabei auftretenden Zersetzung nur Raumtemperatur nach 15 bis 30 Minuten beendet. wenig charakteristisch, die Reinheitskontrolle wurde Diese Verfahrensvariante hat jedoch den Nachteil, 35 daher mittels Dünnschichtchromatographie durchdaß sie wegen der stürmischen Reaktion besonders bei geführt.

größeren Ansätzen nur schwer beherrscht werden Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gekann, wichtsteile.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungs- Beispiel 1

form des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es mög- 40

lieh, die Reaktion, vor allem bei größeren Ansätzen, 50,0 Teile N,N'-Bis-[2-(3',4,-dihydoxy-phenyl)-

besser beherrschbar zu machen. Es konnte nämlich 2 - oxoäthyl] - hexamethylendiamin - sulfaminat

gefunden werden, daß ein befriedigender Verlauf der (0,082 Mol) werden in 750 Teilen H_SO suspendiert,

Reduktion dann erzielt wird, wenn die Zersetzung des 245,5 Volumteile 1 n-NaOH (0,245 Mol) unter H₂ als

komplexen Borhydrids bei etwa 20% der eingesetzten 45 Schutzgas werden zugegeben, eine Lösung von 5 Teilen

Menge oder darüber liegt. Diese Forderung ist auch NaBH₄ (93%ig) (0,246 Äquivalente) in 250 Teilen H₂O

dann noch erfüllt, wenn ein Teil der sauren Funk- zugesetzt und 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt,

tionen des Moleküls durch Zusatz von Alkalilaugen Nach beendeter Reaktion wird die Klare, gelbgefärbte

neutralisiert werden. Geht man vom Salz des Bis- Lösung unter CO₂ langsam mit 4 n-HCl auf ein pH

alkanonamines der Formel II aus, so kann bereits 50 von 2 bis 3 einßestellt und mit 0,05 Teilen Na-SaIz der

durch Zusatz von 1 Mol Lauge die Reaktionsgeschwin- Äthylendiamintetraessigsäure und 2,5 Teilen Tier-

digkeit so weit gemindert werden, daß auch größere kohle versetzt. Nach 30 Minuten langem Rühren wird

Ansätze leicht unter Kontrolle gehalten werden abfiltriert. Man erhält ein klares und farbloses Filtrat,

können. Die zugesetzte Laugemenge soll 3 Mol nicht aus dem durch Zusatz einer Lösung von 23,5 Teilen

überschreiten. Die damit verbundene geringere Reak- 55 Na₂SO₄ in 100 Teilen H₂O das Sulfat ausgefällt wird,

tionsgeschwindigkeit kann, falls erwünscht, durch eine Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird

mäßige Temperaturerhöhung auf maximal 7O⁰C, vor- das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser

zugsweise bis 50 C, kompensiert werden. Nach Maß- gewaschen und getrocknet. Man erhält 41,3 Teile

gäbe der innerhalb der cngegebenen Grenzen züge- N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxy-phenyl)-2-hydroxysetzten Alkalihydroxydmenge kann die notwendige 60 äthyl]-hexamethylendiamin-sulfat mit einem Mikro-FP Borhydridmenge verringert und dadurch das Ver- ab 205⁰C unter Zersetzung und einem Wassergehalt

fahren wirtschaftlicher gemacht werden. So sind z. B. von 2,9%. Berechnet auf die Trockensubstanz entbei der Reduktion der Bis-alkanonaminsalze der For- spricht diese Ausbeute 94,3% der Theorie,
mel II bei Anwesenheit von 3 Mol Alkalihydroxyd

maximal 3 Äquivalente Borhydrid notwendig. 65 Dünnschichtchromatographie:

Als komplexe Borhydride sind neben Natrium- und Träger:

Kaliumborhydrid auch jene von quartären organischen Cellulose Machery u. Nagel 300; 0,3 mm aufge-

Basen wie Tetrarnnhylammoniumborhydrid geeignet. tragene Menge: 50μg.

Laufmittelgemisch: Ausbeute: 4,2 Teile, das sind 96,2% der Theorie

Butanol-Aceton-CHCls-AcOH- ges. SO₄-Wasser (berechnet auf Trockensubstanz) HjO-Gehalt: 2,6%. = 60: 30:10:15: 30 (Volumteile) bei 25°C. Dünnsctaichtchrcmaiogracjm, durchgeführt wie im

Entwicklung: Beispiel 1 einheitlich.

a) UV-Betrachtung bei 366 μπι. ⁵ B e i s ρ i e 1 5

b) 2%ige wäßrige Phosphormolybdänsäure/

NaHCO₃. 0,58 Teile Tetramethylammoniumboihydrid

Ergebnis- (0,013 Äquivalente) werden in 50 Teilen Wasser ge-

q_C einheitlich *°st Hierauf werden bei guter Rührung 2,0 Teile

R= ₀ 44 " N,N'-Bis~[2-(3',4'-dihydroxy-phenyl)-2-ooxeäthyl]-

' ' hexamethylendiamin-sulfaminat {0,0033 Moi) zuge-

Beispiel 2 geben und insgesamt 30 Minuten gerührt. Die klare

Lösung wird dann durch Zusatz von 1 n-HCl auf ein

2,0 Teile N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxy-phenyl)- pH zwischen 2 und 3 eingestellt, mit einer Lösung 2 - oxo - äthyl] - hexamethylendiamin - sulfaminat 13 von 1 Teil Na₄SO₄ in wenig Wasser versetzt und das (0,0033 Mol) werden unter H_t als Schutzgas in 30 Tei- ausgefallene Kristallisat nach 1 Stunde abgesaugt. len H₁O suspendiert und mit 8,2 ml In-NaOH Ausbeute: 1,65 Teile N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxy-(0,0082 Mol) und anschließend mit 0,2 Teilen NaBH₄ phenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin-sulfa-(93 %ig) (0,0098 Äquivalente) versetzt. Das Reak- minat, das sind 95,3% der Theorie (berechnet auf üonsgemisch wird unter Rühren auf 50 bis 55° C er- *o Trockensubstanz) H_aO-Gehalt: 1,7%. Dünnschichtwärmt, worauf nach 6 Stunden die Reaktion beendet chromatogramm, durchgeführt wie im Beispiel 1 beist. Zur Zerstörung der Komplexverbindungen wird schrieben, einheitlich,
mit 1,4 ml 1 n-HCl auf pH 2,8 gestellt, eine Lösung

von 1 Teil Na₁SO₄ in wenig Wasser zugegeben und ü e 1 s ρ 1 e l b

das ausgefallene Kristallisat abgesaugt. Ausbeute an »5 Bei analoger Arbeitsweise wie im Beispiel 5 werden N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxy-phenyl)-2-hydroxyäthyl]- bei Verwendung von 0,36 Teilen Kaliumborhydrid hexamethylendiamin-sulfat 1,65 Teile, das sind 95,5% (0,013 Äquivalente) auf 2 Teile N,N'-Bis-l2-(3',4'-dider Theorie (berechnet auf Trockensubstanz). hydroxyphenyl) - 2 - oxo - äthyl] - hexamethylendiamin-

HjO-Gehalt: 1,6% Mikroschmelzpunkt ab 205°C sulfaminat 1,7 Teile N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxy-pheunter Zersetzung. 30 nyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin-sulfat mit

Das wie im Beispiel 1 durchgeführte Dünnschicht- einem HjO-Gehalt von 3,0% erhalten,
chromatogramm zeigt, daß die Substanz einhe^:tlich ist. Diese Menge entspricht 97 % der theoretisch mög-

. . liehen Ausbeute (berechnet auf Trockensubstanz).

Beispiel J Dünnschichtchromatogramm einheitlich.

173 Teile N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxy-phenyl)- 35

2 - oxo - äthyl] - hexamethylendiamin - sulfaminat Beispiel 7

(0,283 Mol) werden in 2300 Teilen Wasser suspendiert 2,2Teile N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihyJroxy-phenyl)-2-oxo-

und mit 284 ml 1 n-NaOH (0,284 Mol) sowie mit äthyl] - tetramethylendiamin - dihydrochlorid einer Lösung von 28,7Teilen NaBH₄ (93 %ig) (l,4Äqui- (0,0047 Mol) werden in 25 Teilen Wasser suspendiert valente) in 300 Teilen Wasser unter Rühren versetzt *o und unter guter Rührung mit einer Lösung von und bei einer Temperatur von 28⁰C 3,5 Stunden 0,5 Teilen NaBH₄ (93%ig) (0,025 Äquivalente) in gerührt. Nach 1,5 Stunden war die Ausgangssubstanz 5 Teilen Wasser versetzt. Nach ei ier Reaktionsdauer in Lösung gegangen. Nach Aufarbeitung (erfolgte wie von 45 Minuten wurde durch Zusatz von 14 ml im Beispiel 1 beschrieben) erhält man 145,9 Teile 1 n-HCl auf ein pH von 3 eingestellt uid sodann eine N„N'-Bis-[2-(3\4'-dihydroxy-phenyl-2-hydroxyäthyl]- 45 Lösung von 3,5 Teilen 4,4'-Diamino-stilben-2,2'-dihexamethylendiamin-sulfat mit einem Wassergehalt sulfonsäure in 19 ml 1 n-NaOH unler Rühren langvcn 3,9%. Diese Ausbeute entspricht 95,4% der sam zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Das ausTheorie, berechnet für die wasserfrei^ Substanz. Die gefall :ne Kristallisat wurde abgesaugt, mit Wasser chromatographische Reinheitskontrolle wurde wie im nachg »waschen und getrocknet.
Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. 50 Ausbeute 3,3 Teile an N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxy-

_R . . phenyl)-2-hydroxyäthyI]-tetramethyleniiamin-4,4'-di-

Beispiel 4 amino-stilben-2,2'-disulfonat, das en spicht der theo-

5,0 Teile N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxy-phenyl)- retischen Ausbeute. Die Substanz sjh.nilzt bis 350°C 2 - oxoäthyl] - hexamethylen - diamia - sulfaminat nicht.

(0,0082 Mol) werden in 125 Teilen H₄O suspendiert 55 Zur Umwandlung in das Hydro M mi werden und unter intensivem Rühren rasch mit einer Lösung 2,5 Teile des Diaminostilbendisalf jnats von N,N'-Bisvon 0,8 Teilen NaBH₄ 97%ig (0,041 Äquivalente) [2-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-hydoxy-äthyl]-tetramein 25 Teilen H₁O versetzt. Die Temperatur des Reak- thylendiamin in 100 Teilen heißem Wasser suspendiert, tionsgemisches steigt dabei auf 3O⁰C an. Schon nach 7,3 ml 1 n-HCl zugegeben und 15 Minuten gerührt, wenigen Minuten geht das Einsatzprodukt in Lösung, 60 Nach dem Erkalten wird die ausgeschieden: 4,4'-Didie Reaktion ist nach 30 Minuten beendet. Das Reak- amino-stilben-2,2'-disulfonsäure abgesaugt (1,2 Teile) tionsgemisch wird nun unter CO₁ mit 23 ml 1 n-HCl und das Filtrat im Vakuum eingeengt Der Rückstand angesäuert, mit einer Lösung von 2,5 Teilen Na₄SO₄ wird mit 100 ml Isopropanol versetzt und das ausin 10 Teilen Wasser versetzt und das schwer lösliche, geschiedene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt, auskristallisierte N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydr jxy-phenyl)- 65 Ausbeute: 1,4 Teile Hydrochbrid, das sind 91,8.')% 2"hydroxy-äthyl]-hexamethylendiamin -sulfat nach der Theorie. Nach der Umkristallisation aus Methanol-1 Stunde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ge- Isopropanol besitzt die Substanz einen MFp. von 193

trocknet. bis 196°C unter Zersetzung. ^

Claims (1)

1. Patentansprüche:
   1. Verfahren zur Herstellung von Bis-alkanolaminderivaten der allgemeinen Formel

   HO -/Y- CHOH · CH₁ — NH · (CHJ_x · NH · CH₁ · CHOH

   OH

   in der X eine ganze Zahl von 2 bis 12 bedeutet, und deren Salzen durch Reduktion von Bis-alkanonaminderivaten der allgemeinen Formel