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Verfahren zur Herstellung von gemischten, sekundären Aminen und deren Salzen
Es ist bereits vorgeschlagen worden, Verbindungen der allgemeinen Formel
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oder Salze derselben herzustellen. In dieser Formel bezeichnet Rg eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R4 eine Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wobei eines der Wasserstoffatome durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, und Yg und Y, Wasserstoff oder mindestens eine Hydroxylgruppe oder verätherte bzw. veresterte Hydroxylgruppe.
Gemäss jenem Vorschlag kann man die Verbindungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der Formel
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oder einem Salz derselben unter Abspaltung von Halogenwasserstoffsäure reagieren lässt.
In diesen Formeln bezeichnen Yg, 3'R3, R4 und Y4 dasselbe wie vorstehend angegeben, wobei jedoch R4 auch eine Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bezeichnen kann, in welcher an einem der Kohlenstoffatome ein doppeltgebundenes Sauerstoffatom vorkommt, während Hlg ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bezeichnet. Enthält R4 eine KetoGruppe, so wird diese nach Beendigung der Kopplungsreaktion zwischen der Verbindung der Formeln (II) und (III) zu einer Hydroxylgruppe reduziert. Diese Reduktion kann mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, z.
B. fein verteiltem Nickel, Platin oder Palladium, oder durch das Verfahren nach Meerwein-Ponndorf oder mit Aluminiumamalgam, Lithium-Alumi- niumhydrid oder Natrium-Borhydrid stattfinden.
Man kann diese Verbindungen auch dadurch herstellen, dass man ein Phenoxyalkanon in An- wesenheit äquimolarer Mengen eines Phenylalkylamins bzw. Phenylalkanolamins oder eines Phenylalkanonamins hydriert.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung gemischter, sekundärer Aralkylaryloxyalkylamine oder Salze derselben und ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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dadurch hergestellt wird, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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reagieren lässt, wobei Y1 und Y2 je Wasserstoff oder je mindestens eine Hydroxylgruppe bzw.
verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe bezeichnen, R eine verzweigte oder nicht verzweigte Hydroxyalkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, wobei die Hydroxylgruppe an dem Kohlenstoffatom gebunden ist, das neben dem Kohlenstoffatom liegt, an dem das Stickstoffatom gebunden ist, R5 ein Wasserstoffatom oder eine solche Alkylgruppe bezeichnet,
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Alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, und dass man gewünschtenfalls etwaige veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen Y1 und bzw. oder Dz in die freien Hydroxylgruppen und bzw. oder das erhaltene Amin in ein Salz desselben umwandelt.
Wenn Y1 und bzw. oder Y2 Hydroxylgruppen bezeichnen, die frei oder veräthert bzw. verestert sind, so nehmen diese vorzugsweise die p-Stelle in den Benzolkernen der Ausgangsstoffe (V) und bzw. oder (VI) ein.
Gemäss dem Verfahren nach der Erfindung können
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zwei Gruppen von Verbindungen nebeneinander entstehen. In einer Gruppe von Verbindungen ist die Hydroxylgruppe an dem Kohlenstoffatom gebunden, das neben dem Benzolkern liegt, in dem andern Falle ist das Stickstoffatom an dieses Kohlenstoffatom gebunden und es kommt die Hydroxylgruppe in der Seitenkette gemäss nachstehender Formel
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vor. In dieser Formel bezeichnet Rs wieder ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl-oder Isopropylgruppe.-NH-R bezeichnet z. B. eine Gruppe der Formel
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Die Reaktion nach der Erfindung kann ohne ein Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Im letzteren Falle ergibt sich ein regelmässigerer Verlauf der Reaktion und man erzielt gewöhnlich auch eine höhere Ausbeute.
Als Lösungsmittel können erwähnt werden : niedrige aliphatische Alkohole, aliphatische oder aromatische Äther oder aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Propanol-2, Dimethyläther, Diäthyläther, Methyläthyläther, Ligroin, Petrol- äther, Kerosin, Benzol oder Toluol. Es sei noch bemerkt, dass es nicht notwendig ist, wasserfreie Lösungsmittel anzuwenden. Die Reaktion vollzieht sich gewöhnlich verhältnismässig schnell und braucht keine Erwärmung. Eine geringe Erwärmung schadet jedoch nicht. Im allgemeinen kann die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 15 und 100 C durchgeführt werden.
Der pH des Reaktionsmittels wird an erster Stelle durch das Vorhandensein eines Amins der Formel (VI) bedingt und schwankt zwischen etwa 7 und 11.
Das Reaktionsprodukt kann durch Umkristallisierung aus einem der vorstehend erwähnten Lösungsmittel gereinigt werden. In der Regel besteht das Reaktionsgemisch aus einem Gemisch von zwei Isomeren, deren Struktur dadurch verschieden ist, dass der Epoxyring sowohl auf einer als auch auf der andern Seite des Sauerstoffatoms aufspalten kann. Gewöhnlich entsteht eines der beiden Isomere in Überschuss ; es kann durch fraktionierte Kristallisation von dem Rest getrennt werden.
Wenn in den auf diese Weise hergestellten Verbindungen noch Gruppen Y1 und bzw. oder Y2 vorkommen, die veresterte oder ver- ätherte Hydroxylgruppen bezeichnen, so können diese Gruppen in die entsprechenden, freien Hydroxylgruppen durch bekannte Verfahren umgewandelt werden.
Es können z. B. die Gruppen Y1 und bzw. oder Y2, wenn sie Estergruppen bezeichnen, mit verdünnten, wässerigen oder alkoholischen Lösungen von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Säuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, gespalten werden. Es soll selbstverständlich berücksichtigt werden, dass infolge dieser Abspaltung nicht gleichzeitig eine Hydrolyse der Phe- noxygruppe auftritt, die an dem Rest R2 gebunden ist. Diese Abspaltungsreaktion soll daher mit angemessener Sorgfalt durchgeführt werden. Mit Rücksicht darauf ist es wichtig, dass man nicht solche Estergruppen in den Verbindungen (V) und (VI) wählt, die sich schwer wieder in die entsprechenden Hydroxylgruppen verseifen lassen. Die Ester von niedrigeren, aliphatischen Karbonsäuren, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, haben sich als besonders geeignet erwiesen.
Die Estergruppen können auch durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid mit zwei verschiedenen Metallatomen in die entsprechenden Hydroxylgruppen umgewandelt werden. Dieses Verfahren ist insofern der Verseifung vorzuziehen, als dabei keine Spaltung der Ätherbindung eintreten kann.
Als solche Reduktionsmittel kommen z. B.
Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid oder Reduktionsmittel mit einer ähnlichen Wirkung in Betracht. Auch wenn die Hydroxylgruppen Y1 und bzw. oder Y2 veräthert sind, ist grundsätzlich eine Spaltung dieser Gruppen möglich, aber diese soll gegebenenfalls mit noch grösserer Sorgfalt durchgeführt werden, als die vorstehend geschilderte Hydrolyse der Estergruppen. Wenn die Gruppen Y1 und bzw.
Y2 durch Benzylalkohol veräthert sind, so kann diese Spaltung sehr leicht durch katalytische Hydrierung verwirklicht werden. Als Katalysator kann man z. B. fein verteiltes Platin, Palladium oder Raney-Nickel verwenden. Die Hydrierung kann unter normalem Druck bei Zimmertemperatur stattfinden. Bei Anwendung von RaneyNickel kann eine höhere Temperatur und ein höherer Druck Vorteile ergeben. Man arbeitet dabei unter solchen Verhältnissen, dass der Druck z. B. bei etwa 15 atm liegt, während die Temperatur zwischen etwa 15 und 100 C schwankt.
Die Hydrierung kann sowohl in einem sauren als auch in einem basischen Mittel stattfinden.
Stark saure oder basische Verhältnisse sind jedoch besser zu vermeiden. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei einem PH zwischen
5 und 10.
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Es sei noch bemerkt, dass die Reaktion zwischen den Verbindungen (V) und (VI) auch mit denjenigen Verbindungen durchgeführt werden kann, in denen die etwaigen Hydroxylgruppen Y und Y als solche vorhanden sind. Es braucht dann auch keine Ester- oder Ätherspaltung angeschlossen zu werden.
Yi und bzw. oder Y2 können ausser den bereits erwähnten Benzyloxy- auch Methoxy-, Äthoxyoder Propoxy-Gruppen darstellen. Für praktische Zwecke werden die Verbindungen, die gemäss der Erfindung hergestellt werden, gewöhnlich in die Salze der Amine umgewandelt, da diese Verbindungen besser in Wasser löslich sind. Von diesen Salzen soll das Salzsäure- oder das Schwefelsäuresalz erwähnt werden, doch können auch andere Salze anorganischer oder organischer Säuren hergestellt werden.
Beispiel 1 : 1-Phenyl-2- (l'-methyl- 2'- phenoxy - äthylamino) - Åathanol- (1) :
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Einer Lösung von 10 g (0, 066 Mole) 1-Methyl- 2-phenoxy-äthylamin in 40 m1 Methanol wurden 6, 0 g (0, 05 Mole) Styroloxyd, das mit 10 ml Methanol verdünnt war, zugesetzt. Dieses Gemisch wurde während 4 Stunden gekocht, darauf mit 37 m12n-Salzsäure verdünnt und im Vakuum auf etwa 30 g eingedampft. Darauf wurde die erhaltene Lösung mit 30 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die extrahierte, wässerige Lösung wurde darauf mit 50 ml Alkohol verdünnt und dann mit 25 ml 2n-Natronlauge alkalisch gemacht. Hiebei trennte sich eine nicht mit Wasser mischbare Flüssigkeit ab, die nach einigen Tagen kristallisierte.
Darauf wurde sie abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 4, 2 g (31%) noch nicht ganz reines Produkt. Durch Extrak- tion des Filtrates mit Diäthyläther und Umkristallisieren des Extraktes kann noch eine zusätzliche Menge erhalten werden. Ein Teil des auf diese Weise erhaltenen Produktes wurde aus einem Gemisch gleicher Teile Äther und Petroläther umkristallisiert.
Die erhaltene Verbindung hatte einen Schmelzpunkt zwischen 101, 5 und 102 C; das Ultravio1ettabsorptionssIJektrum derselben - in Äthanol gelöst-wies bei einem PH von 2 die nachfolgenden Werte auf :
S (Xmax = 2640Ä) = 1410 8 (ì. rn. x = 2705 A) = 1780 S p. max = 2770 A) = 1480
Beispiel 2 : 1 (p-Methoxyphenyl)-1- (2'-phenoxy-äthylamino)-propanol- (2) :
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Eine Lösung von 0, 88 g (0, 0054 Mole) Anetholoxyd (die durch ein Verfahren nach Hoering in Berichten der deutschen chemischen Gesellschaft, 38,2297 und 3479 hergestellt wurden) und 0, 82 g 2-Phenoxy-äthylamin (0, 006 Mole) in 6 ml Methanol wurde während 3 Stunden gekocht.
Die Flüssigkeit wurde mit 16 ml Wasser und 3, 8 ml 2n-Salzsäure verdünnt und darauf einige Male mit insgesamt 40 ml Diäthyläther extrahiert.
Die extrahierte Flüssigkeit wurde im Vakuum auf etwa 3 g eingedampft, mit 3 ml Äthanol verdünnt und darauf mir 3, 8 ml 2n-Natronlauge alkalisch gemacht. Dabei trennte sich ein Öl ab, das bald kristallisierte. Es wurde abgesaugt, mit 5 ml 25%igem Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
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gelösten Substanz (PH = 2) wies die nachfolgenden kennzeichnenden Werte auf :
S () max = 2697 A) = 2660 S p. max = 2757 A) = 2430
Analyse :
Gefunden : Äquivalentgewicht 298. Berechnet für CigHNOg : 301.
Beispiel 3 : 1 (p-Methoxyphenyl)-1- (1'-methyl-2'-phenoxy-äthylamino)-propanol- (2) :
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Eine Lösung von 1, 60 g (0, 0098 Mole) Anetholoxyd (durch ein Verfahren erhalten, das von Hoering in Berichten der deutschen chemischen Gesellschaft 38,2297 und 3479 beschrieben ist) und 1, 72 g (0, 0114 Mole) l-Methyl-2-phenoxy- äthylamin in 10 m1 Methanol wurde während drei
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Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde darauf mit 40 ml Wasser und 5, 9 ml 2n-Salzsäure verdünnt und darauf einige Male mit insgesamt 80 ml Diäthyläther extrahiert. Die extrahierte Lösung wurde im Vakuum auf 10 g eingedampft, mit 10 ml Methanol verdünnt und darauf mit 6, 0 ml 2n-Natronlauge alkalisch gemacht. Es trennte sich ein Öl ab, das langsam kristallisierte.
Die Kristalle wurden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 1, 24 g (0, 0040 Mole = 41%). Die Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Di- äthyläther und Petroläther umkristallisiert, Schmelzpunkt 104, 5-1060 C. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 186-187 Q C. Das U. V. Absorptionsspektrum dieser in Äthanol gelösten Substanz bei einem pH = 2 wies nachfolgende kennzeichnende Werte auf :
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Analyse :
Gefunden : Äquivalentgewicht 313.
Berechnet für C19H25N03 : 315.
Beispiel 4 : l-Phenyl-2- (2'-phenoxy- äthylamino)-äthanol- (l) :
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Einer Lösung von 5, 5 g (0, 04 Mole) 2-Phenoxy- äthylamin in 22 ml Methanol wurden 3, 6 g (0, 03 Mole) Styroloxyd zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden an einem Rückflusskühler gekocht und darauf mit 5 ml Methanol und 20 ml Wasser verdünnt, so dass das Additionsprodukt zunächst ölartig ausfiel und darauf kristallisierte. Das rohe Produkt 6, 0 g = 78%) wurde abgesaugt und 4, 8 g desselben wurden aus einem Gemisch aus Diäthyl- äther, Methanol und Petroläther umkristallisiert.
1, 86 g der Verbindung obiger Formel wurden so erhalten. Schmelzpunkt 116-117 C Schmelz- punkt des Hydrochlorids 192-1940 C. Das U. V. Absorptionsspektrum dieser in Äthanol gelösten Substanz wies bei einem PH von 2 nachfolgende kennzeichnende Werte auf :
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PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von gemischten, sekundären Aminen der allgemeinen Formel
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worin Y1 und Y2 Wasserstoff oder mindestens eine der Gruppen Y1 oder Y2 eine Hydroxylgruppe oder verätherte bzw. veresterte Hydroxylgruppe,
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alkylengruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen, in welcher die Hydroxylgruppe am Nachbarkohlenstoffatom des mit dem Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatomes steht, und R eine verzweigte oder nicht verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Rs Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit einer gegenüber Ri um 2 verminderten C-Zahl bedeutet und Y1 die obige Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R2 und Y2 die obige Bedeutung haben, kondensiert und gewünschtenfalls etwaige veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen Y1 und bzw. oder Y2 in die freien Hydroxylgruppen und bzw. oder das erhaltene Amin in ein Salz desselben umwandelt.