AT248441B

AT248441B - Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäurederivaten

Info

Publication number: AT248441B
Application number: AT540464A
Authority: AT
Original assignee: Science Union & Cie
Priority date: 1962-08-07
Filing date: 1963-04-10
Publication date: 1966-07-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäurederivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäurederivaten der allgemeinen Formel :
EMI1.1
in der ReinWasserstoffatom, eine Formyl-, Acetyl-, Carbäthoxy- oder Carbobenzoxy- (-COO-CH-C H) Gruppe, einen Phenylring oder einen durch ein Halogenatom, einen niedrigen Alkylrest bis zu C, einen Trifluormethylrest, einen niedrigen Alkoxyrest bis zu C, eine Methylendioxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe substituierten Phenylring bedeutet, R'ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe, einen niedrigen Alkylrest bis zu Cs oder einen niedrigen Alkylenrest bis zu Cs darstellt, Y für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe (-OH)

oder einen Methylrest (-CHJ steht und X eine Hydroxylgruppe (-OH) oder eine niedrige Alkoxygruppe bis zu Cs darstellt.

Erfindungsgemäss können die neuen Verbindungen hergestellt werden, indem man Salicylsäure, Methylsalicylsäure oder Dihydroxybenzoesäure der Formel :
EMI1.2
mit einem geeignet substituierten Piperazin in Gegenwart von Formaldehyd kondensiert. Die Reaktion wird durchgeführt, indem man das in Frage stehende Piperazin in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, löst, und eine wässerige Formaldehydlösung in äquimolarer Menge und die substituiert ; Salicylsäure, vorzugsweise in grossem Überschuss (50-200%), um Nebenreaktionen, insbesondere eine Disubstitution des Ringes der verwendeten Säure, auf ein Minimum herabzusetzen, zugibt.

Die Umsetzung wird während 1 - 5 Tagen bei gewöhnlicher Temperatur durchgeführt, doch kann sie in gewissen Fällen durch schwaches Erwärmen bis auf maximal 500C beschleunigt werden.

Erfindungsgemäss erhält man die folgenden Verbindungen :

EMI2.1
: Salicylsäurederivatehydroxybenzoesäurederivate) sowie Ester hievon.
Es ist ersichtlich, dass die Stellung des Restes
EMI2.2
in der oben angegebenen allgemeinen Formel von der Stellung und der Art des Substituenten Y im Benzolring abhängt.

Wenn Y = H ist, erfolgt die Substitution des Benzolringes der Salicylsäure durch den Rest
EMI2.3
in den Stellungen 3,4, 5 oder 6 (Numerierung nach Beilstein) ; wenn Y = -CH3 ist (wie es bei o-und m-Kresotinsäure und 6-Methylsalicylsäure der Fall ist), erfolgt die Substitution des Benzolringes nur in 3-oder 5-Stellung ; wenn Y = OH ist (wie es bei den 2,3-, 2,4-, 2,5- und 2,6-Dihydroxhybenzoesäuren der Fall ist), erfolgt die Substitution des Benzolringes nur in 3-oder 5-Stellung.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in OC angegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf der Mikro-Koflerbank bestimmt.

Die neuen Derivate können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Destillation, Chromatographie, oder nach chemischen Methoden, wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und Zersetzung in alkalischem Medium, gereinigt werden.

Die Additionssalze der Verbindungen, die starke Basen sind, können durch Umsetzung der neuen Derivate mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden. Als organische Lösungsmittel kann man Alkohole, Äther oder Ketone verwenden. Als anorganisches Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Wasser. Als zur Bildung der Additionssalze verwendbare Säuren kann man in der Reihe der Mineralsäuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure und Phosphorsäure und in der Reihe der organischen Säuren Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure u. dgl. nennen.

In den Fällen, in denen die Verbindungen Ester oder Säuren sind, ist es leicht, von dem Ester durch Hydrolyse zu der entsprechenden Säure und umgekehrt von der Säure durch Veresterung zu dem entsprechenden Ester zu gelangen. 45, 5 g des formylierten Derivates werden beispielsweise in 600 cm3 l Obiger Salzsäure zum Sieden erhitzt und 12 h gekocht. Danach verdampft man das Wasser unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in 250 cms Äthanol auf. Man filtriert die Kristalle ab und kristallisiert in 225 cm3 90% igem Aceton um. Schliesslich erhält man 3, 8 g des Dichlorhydrates, welches bei 225/ 235 C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel1 :1-(2"-Methoxyphenyl)-4-(2',5'-Dihydroxy-3'-carboybenzyl)-piperazin:
EMI2.4

Zu einer Lösung von 5, 82 g 1- (2'-Methoxyphenyl} -piperazin und 14 g Gentisinsäure in 100 ems Äthanol setzt man 2, 5 ems 40o/oigen Formaldehyd zu und lässt das Gemisch 5 Tage unter Ausschluss von Licht stehen. Nach dieser Zeitspanne saugt man die gebildeten Kristalle ab. Man isoliert so 12, 1 g rohe Base vom F. = 217-225 C.

Durch Bildung des Dihydrochlorids in Isopropanol gewinnt man schliesslich 8, 8 g 1- (2"-Methoxyphe- nyl)-4- (2', 5'-dihydroxy-3'-carboxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid in Form weisser Kristalle vom F. = 200 - 205 C (Zers. ). Ausbeute zo
Der entsprechende Methylester :
EMI3.1
wird durch Veresterung des obigen Produktes mit Methanol in Gegenwart von Schwefelsäure erhalten.

Sein Dihydrochlorid schmilzt bei 250 - 2550C (aus tigem Äthanol).

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 wurden hergestellt : a) 1- (3'-Methyl-4'-hydroxy-5'-carboxybenzyl)-4- (2"-methoxyphenyl)-piperazin :
EMI3.2
unter Verwendung von o-Kresotinsäure.

Ausbeute: 61%.

Das Dihydrochlorid schmilzt bei 164 - 1670C (Zers. ).

Der entsprechende Methylester :
EMI3.3
wurde durch Veresterung des obigen Produktes mit Methanol in Gegenwart von Schwefelsäure hergestellt.

Das Dihydrochlorid schmilzt bei 140 - 150 C (Zers. ). b) 1- (2'-Methyl-4'-hydroxy-5'-carboxybenzyl)-4- (2"-methoxyphenyl)-piperazin :
EMI3.4

EMI3.5

EMI3.6

EMI3.7

EMI4.1

EMI4.2
unter Verwendung von 6-Methylsalicylsäure.

Ausbeute : 770/0.
EMI4.3

EMI4.4
unter Verwendung von &gamma;-Resorcylsäure.

Ausbeute : 45%.

Das Dihydrochlorid schmilzt bei 158 - 1640C (Zers.).
EMI4.5

EMI4.6
unter Verwendung von ss-Resoroylsäure.

Ausbeute: 20%.

Das Dihydrochlorid schmilzt bei 170 - 1760C (Zers.). f) 1- (2', 5'-Dihydroxy-3'-carboxybenzyl)-4-formylpiperazin.
EMI4.7
unter Verwendung von Formylpiperazin und Gentisinsäure.

Ausbeute : 70%.

Durch Hydrolyse erhält man
EMI4.8
dessen Dihydrochlorid bei 225 - 2350C unter Zersetzung schmilzt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Derivate sind auf Grund ihrer bemerkenswerten pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften wertvoll. Insbesondere ist ihre antiinflammatorische und analgetische Wirksamkeit beträchtlich.

Nach Prüfung bei durch Kaolin erzeugten Ödemen an der Rattenpfote erreicht die entzündungshemmende Wirkung gewisser dieser Derivate 6calo und ist bei gleicher Dosis stärker als diejenige des 3, 5-Di- oxo-1, 2-diphenyl-n-butyl-4-pyrazolidins oder dessen Natriumsalzes.

Die nach der Methode der erhitzten Platte gemessene und als Prozentsatz der Erhöhung der Ableckzeit gegenüber Kontrollen ausgedrückte analgetische Wirksamkeit zeigt für gewisse Derivate eine 100% erreichende Erhöhung.

Ausserdem ist die Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte gering : Die LD50 bei der Maus bei intraperitonealer Verabreichung schwankt zwischen 218 und 789 mg/kg, wobei die therapeutische Breite ziemlich gross ist.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäurederivaten der allgemeinen Formel : EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 oderin der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem geeignet N-monosubstituierten Piperazin in Gegenwart von Formaldehyd in der Weise kondensiert, dass man das betreffende Piperazin in einem polaren Lösungsmittel, wie insbesondere einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, löst, eine wässerige Formaldehydlösung in äquimolarer Menge zusetzt und die substituierte Hydroxysäure, vorzugsweise in grossem Überschuss, zugibt, wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und 500C durchgeführt wird, und dass man das so erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.