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Verfahren zur Herstellung neuer 4-Acyl-3, 4-dihydro-2 ( IH) -chinoxalinonderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vonneuen4-Acyl-3, 4-dihydro-2 (lH)-chin- oxalinonderivaten der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe. R2 einen Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-,
EMI1.2
oder eine Alkylgruppe und X eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Wirksamkeit bei geringer Toxizität aus.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), indem man eine Chinoxalinonverbindung der allgemeinen Formel :
EMI1.3
EMI1.4
EMI1.5
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worin Z für ein Halogenatom oder für einen Esterrest steht und R2 und X, wie oben angegeben, definiert sind, umsetzt.
Die Reaktion wird in Gegenwart eines basischen Reagens, wie einem tertiären Amin (z. B. Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin) oder eines anorganischen Alkali (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat) in einem vorzugsweise organischen Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Petroläther, Petroleumbenzin, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Pyridin, Dimethylformamid) oder manchmal Wasser ausgeführt. Als Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid bevorzugt. Die Reaktion geht bei einer Temperatur von-20 bis 1000C vor sich und erstreckt sich gewöhnlich auf 30 min bis zu einigen Stunden.
Wenn die Reaktion abgelaufen ist, wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, als solche gekühlt oder mit einem für das Reaktfonsgemisch unlöslichen Lösungsmittel gemischt, um die angegebene Verbindung im kristallinen Zustand zu erhalten. Durch Umkristallisieren in einem geeigneten Lösungsmittel erhält man die reine Substanz.
Nach dem oben angegebenen Verfahren erhält man folgende neue Verbindungen :
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
Unter den neuen 4-Acyl-3, 4-dihydro-2 (lH)-chinoxalinonderivaten der Erfindung sind wertvolle Verbindungen, welche eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung und eine extrem niedrige Toxizität besitzen.
Viele erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen zeigen eine so bemerkenswert niedrige Toxizität, dass sie sogar bei einer oralen Verabreichung von mehr als 1000 mg/kg an Ratten oder Mäuse praktisch keine toxischen Symptome und ungeklärten Ausscheidungen im Kot ergeben. Dessen ungeachtet sind die Aktivitäten dieser Verbindungen viel höher als diejenigen der l, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-n-bu- tylpyrazolidine (Phenylbutazone) und der Oxyphenbutazone. Daher sind die therapeutischen Wirkungen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen viel grösser als die von andern Präparaten. Es handelt sich folglich um merklich wertvollere Verbindungen im praktischen Gebrauch.
Die therapeutische Wirkung dieser erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, von 1- (p-Chlor- benzoyl) -2 -methyl-5 -methoxy -3 -indolylessigsäure (Indomethacin) und 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-n- - butylpyrazolidine (Phenylbutazone) sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben :
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EMI3.1
<tb>
<tb> Effekte
<tb> zo <SEP> inhibierende <SEP> Dosis <SEP> für <SEP> 50% <SEP> letale <SEP> Dosis <SEP> therapeutische <SEP> Wirksamkeit
<tb> Verbindung <SEP> das <SEP> Carrageenin <SEP> Ödem <SEP> an <SEP> für <SEP> Ratte <SEP> per <SEP> os <SEP> (50% <SEP> letale <SEP> Dosis <SEP> 5CJl/c <SEP> inhi- <SEP>
<tb> Rattenhinterbeinen, <SEP> per <SEP> os <SEP> bierende <SEP> Dosis <SEP> für <SEP> das <SEP> Car-
<tb> (mg/kg) <SEP> (mg/kg) <SEP> rageenin <SEP> Ödem)
<tb> 1- <SEP> (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-
<tb> -5-methoxy-3-imdolylessigsäure
<tb> (Indomethacin) <SEP> 7.
<SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-
<tb> - <SEP> butylpyrazolidin <SEP> (Phenylbu- <SEP>
<tb> tazon) <SEP> 320 <SEP> 600 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 4-Cinnamoyl-7-methoxy-3, <SEP> 4- <SEP>
<tb> - <SEP> dihydro-2 <SEP> (lH)-chinoxalinon <SEP>
<tb> (erfindungsgemäss <SEP> erhältliche
<tb> Verbindung) <SEP> 120 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> > <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 4-Cinnamoyl-7-chlor-3,4-
<tb> -dihydro-2 <SEP> (1H)-chinoxalinon
<tb> (erfindungsgemäss <SEP> erhältliche
<tb> Verbindung) <SEP> 130 <SEP> < 000 <SEP> < 7,7
<tb>
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Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wurden noch viele andere 4-Acyl-3, 4-dihydro-2 (lH)- - chinoxalinonderivate, ausser den in obiger Tabelle angeführten, hergestellt und ihre pharmazeutische Wirksamkeit wurde im Tierversuch bestimmt.
Es wurde somit gefunden, dass viele Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 1- (p- - Chlorbenzoyl) -2 -methyl-5 -methoxy -3 -indolylessigsäure (Indomethacin) und dem 1, 2-Diphenyl-3, 5- - dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) in therapeutischer Hinsicht überlegen sind und grossen praktischen Wert besitzen.
Es wurde ebenso gefunden, dass diese Verbindungen eine verhältnismässig starke analgetische Aktivität (festgestellt durch die Haffner Methode) und antipyretische Aktivitäten in einem pyrogenen Test besitzen.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren veranschaulichen, ohne es darauf einzuschränken : Beispiel l : Zu einer Mischung aus 7-Methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon (5,0 g), Tri- äthylamin (3, 0 g) und Toluol (70 ml), wird tropfenweise unter Rühren während 20 min Cinnamoylchlorid (4, 8 g) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wird mit Wasser vermischt (100 ml). Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen (50 ml).
Man erhält rohe Kristalle von 4-Cinnamoyl-7-methoxy-3, 4-dihydro-2 (lH)-chinoxalinon. Durch Umkristallisieren aus wäs- serigem Dioxan erhält man reine Kristalle (5, 5 g), die bei 236 bis 2370C schmelzen.
EMI4.1
<tb>
<tb>
Elementar-Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> ('/0) <SEP> : <SEP> 70. <SEP> 11 <SEP> 5. <SEP> 23 <SEP> 9, <SEP> 09 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> (0/0) <SEP> : <SEP> 69. <SEP> 64 <SEP> 5. <SEP> 39 <SEP> 8, <SEP> 90 <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : Zu einer Mischung aus 7-Methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon (5,0 g), Kaliumcarbonat (2, 6 g) und Tetrahydrofuran (70 ml) wird absatzweise Phenylacetylchlorid (4, 5 g) hinzugefügt und die erhaltene Mischung während 2 h bei 40 bis 500C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wird aus einer Mischung aus Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 4-Phenylacetyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalino in Form weisser Kristalle. Schmp. 153 bis 154oC.
EMI4.2
<tb>
<tb>
Elementar-Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> ('/0) <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 90 <SEP> 5, <SEP> 44 <SEP> 9, <SEP> 46 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> (%): <SEP> 69,02 <SEP> 5,40 <SEP> 9,52
<tb>
EMI4.3
3 : W-dihydro-2(1H0-chinoxalinon.Schmp.252bis254 C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.