AT278831B

AT278831B - Verfahren zur herstellung neuer 4-acyl-3,4-dihydro-2(1h)-chinoxalinonderivate

Info

Publication number: AT278831B
Application number: AT320067A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1966-12-13
Filing date: 1967-11-15
Publication date: 1970-02-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung neuer 4-Acyl-3,   4-dihydro-2 ( IH) -chinoxalinonderivate   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung   vonneuen4-Acyl-3, 4-dihydro-2 (lH)-chin-   oxalinonderivaten der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe. R2 einen Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, 
 EMI1.2 
 oder eine Alkylgruppe und X eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. 



   Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Wirksamkeit bei geringer Toxizität aus. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), indem man eine Chinoxalinonverbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 worin Z für ein Halogenatom oder für einen Esterrest steht und   R2   und X, wie oben angegeben, definiert sind, umsetzt. 



   Die Reaktion wird in Gegenwart eines basischen Reagens, wie einem tertiären Amin (z. B. Pyridin, Triäthylamin, Dimethylanilin) oder eines anorganischen Alkali   (z. B.   Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Natriumbicarbonat) in einem vorzugsweise organischen Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Petroläther, Petroleumbenzin, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Pyridin, Dimethylformamid) oder manchmal Wasser ausgeführt. Als Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid bevorzugt. Die Reaktion geht bei einer Temperatur von-20 bis   1000C   vor sich und erstreckt sich gewöhnlich auf 30 min bis zu einigen Stunden.

   Wenn die Reaktion abgelaufen ist, wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, als solche gekühlt oder mit einem für das Reaktfonsgemisch unlöslichen   Lösungsmittel gemischt, um   die angegebene Verbindung im kristallinen Zustand zu erhalten. Durch Umkristallisieren in einem geeigneten Lösungsmittel erhält man die reine Substanz. 



   Nach dem oben angegebenen Verfahren erhält man folgende neue Verbindungen : 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 



   Unter   den neuen 4-Acyl-3, 4-dihydro-2 (lH)-chinoxalinonderivaten   der Erfindung sind wertvolle Verbindungen, welche eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung und eine extrem niedrige Toxizität besitzen. 



   Viele erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen zeigen eine so bemerkenswert niedrige Toxizität, dass sie sogar bei einer oralen Verabreichung von mehr als 1000 mg/kg an Ratten oder Mäuse praktisch keine toxischen Symptome und ungeklärten Ausscheidungen im Kot ergeben. Dessen ungeachtet sind   die Aktivitäten dieser Verbindungen   viel höher als diejenigen der   l, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-n-bu-   tylpyrazolidine (Phenylbutazone) und der Oxyphenbutazone. Daher sind die therapeutischen Wirkungen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen viel grösser als die von andern Präparaten. Es handelt sich folglich um merklich wertvollere Verbindungen im praktischen Gebrauch. 



   Die therapeutische Wirkung dieser erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, von   1-   (p-Chlor-   benzoyl) -2 -methyl-5 -methoxy -3 -indolylessigsäure   (Indomethacin) und   1,   2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-n- - butylpyrazolidine (Phenylbutazone) sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben :

   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Effekte
<tb> zo <SEP> inhibierende <SEP> Dosis <SEP> für <SEP> 50% <SEP> letale <SEP> Dosis <SEP> therapeutische <SEP> Wirksamkeit
<tb> Verbindung <SEP> das <SEP> Carrageenin <SEP> Ödem <SEP> an <SEP> für <SEP> Ratte <SEP> per <SEP> os <SEP> (50% <SEP> letale <SEP> Dosis <SEP> 5CJl/c <SEP> inhi- <SEP> 
<tb> Rattenhinterbeinen, <SEP> per <SEP> os <SEP> bierende <SEP> Dosis <SEP> für <SEP> das <SEP> Car-
<tb> (mg/kg) <SEP> (mg/kg) <SEP> rageenin <SEP> Ödem)
<tb> 1- <SEP> (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-
<tb> -5-methoxy-3-imdolylessigsäure
<tb> (Indomethacin) <SEP> 7.

   <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-
<tb> - <SEP> butylpyrazolidin <SEP> (Phenylbu- <SEP> 
<tb> tazon) <SEP> 320 <SEP> 600 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 4-Cinnamoyl-7-methoxy-3, <SEP> 4- <SEP> 
<tb> - <SEP> dihydro-2 <SEP> (lH)-chinoxalinon <SEP> 
<tb> (erfindungsgemäss <SEP> erhältliche
<tb> Verbindung) <SEP> 120 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> > <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 4-Cinnamoyl-7-chlor-3,4-
<tb> -dihydro-2 <SEP> (1H)-chinoxalinon
<tb> (erfindungsgemäss <SEP> erhältliche
<tb> Verbindung) <SEP> 130 <SEP> < 000 <SEP> < 7,7
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wurden noch viele andere   4-Acyl-3, 4-dihydro-2 (lH)-   - chinoxalinonderivate, ausser den in obiger Tabelle angeführten, hergestellt und ihre pharmazeutische Wirksamkeit wurde im Tierversuch bestimmt. 



   Es wurde somit gefunden, dass viele Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)   1-   (p-   - Chlorbenzoyl) -2 -methyl-5 -methoxy -3 -indolylessigsäure (Indomethacin)   und dem   1,   2-Diphenyl-3, 5-   - dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon)   in therapeutischer Hinsicht überlegen sind und grossen praktischen Wert besitzen. 



   Es wurde ebenso gefunden, dass diese Verbindungen eine verhältnismässig starke analgetische Aktivität (festgestellt durch die Haffner Methode) und antipyretische Aktivitäten in einem pyrogenen Test besitzen. 



   Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren veranschaulichen, ohne es darauf einzuschränken :   Beispiel l :   Zu einer Mischung aus 7-Methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon (5,0 g), Tri- äthylamin (3, 0 g) und Toluol (70 ml), wird tropfenweise unter Rühren während 20 min Cinnamoylchlorid (4, 8 g) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wird mit Wasser vermischt (100 ml). Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen (50 ml).

   Man erhält rohe Kristalle von   4-Cinnamoyl-7-methoxy-3, 4-dihydro-2 (lH)-chinoxalinon.   Durch Umkristallisieren   aus wäs-   serigem Dioxan erhält man reine Kristalle (5, 5 g), die bei 236 bis   2370C   schmelzen. 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Elementar-Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> ('/0) <SEP> : <SEP> 70. <SEP> 11 <SEP> 5. <SEP> 23 <SEP> 9, <SEP> 09 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> (0/0) <SEP> : <SEP> 69. <SEP> 64 <SEP> 5. <SEP> 39 <SEP> 8, <SEP> 90 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 2 : Zu einer Mischung aus 7-Methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinon (5,0 g), Kaliumcarbonat (2, 6 g) und Tetrahydrofuran (70 ml) wird absatzweise Phenylacetylchlorid (4, 5 g) hinzugefügt und die erhaltene Mischung während 2 h bei 40 bis   500C   gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wird aus einer Mischung aus Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 4-Phenylacetyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalino in Form weisser Kristalle. Schmp. 153 bis   154oC.   
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Elementar-Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> ('/0) <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 90 <SEP> 5, <SEP> 44 <SEP> 9, <SEP> 46 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> (%): <SEP> 69,02 <SEP> 5,40 <SEP> 9,52
<tb> 
 
 EMI4.3 
 
3 : W-dihydro-2(1H0-chinoxalinon.Schmp.252bis254 C. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1H)-chinoxalinonderivate der allgemeinen Formel : EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> worin Rl ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R2 einen Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Thienyl- oder Furylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy-, Nitro-oder Alkylgruppen substituiert sein kann, R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkoxy-, eine Alkylthiooder eine Alkylgruppe und X eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit EMI5.1 oxalinonverbindung der allgemeinen Formel : EMI5.2 worin R1 und R ? die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :

EMI5.3 worin R2 und X obige Bedeutung besitzen und Z für ein Halogenatom oder für einen Esterrest steht, in in Gegenwart eines basischen Reagens zur Reaktion bringt. EMI5.4 Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Petroläther, Petroleumbenzin, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Pyridin oder Dimethylformamid oder in Gegenwart von Wasser, vornimmt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, d a u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von-20 bis 1000C vornimmt.