CH648320A5 - Cytostatische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Cytostatische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. Download PDF

Info

Publication number
CH648320A5
CH648320A5 CH5313/81A CH531381A CH648320A5 CH 648320 A5 CH648320 A5 CH 648320A5 CH 5313/81 A CH5313/81 A CH 5313/81A CH 531381 A CH531381 A CH 531381A CH 648320 A5 CH648320 A5 CH 648320A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
vinblastine
desmethyl
group
general formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
CH5313/81A
Other languages
English (en)
Inventor
Lajos Dancsi
Tibor Dr Keve
Gyoergy Dr Fekete
Eszter Dezseri
Sandor Dr Goeroeg
Tibor Acs
Casaba Dr Szantay
Lajos Dr Szabo
Katalin Dr Honty
Sandor Dr Eckhardt
Ivan Dr Hindi
Sandor-Fronius Dr Kerpel
Zsuzsanna-Somfai Dr Relle
Janos Dr Sugar
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CH648320A5 publication Critical patent/CH648320A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue cytostatische Verbindungen der allgemeinen Formel I
(I)
ch30
worin
R4 für ß-Hydroxyl und R3 für a-Äthyl oder R4 für Wasserstoff und R3 für ß-Äthyl stehen.
R" eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 oder 3-10 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte Alkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen, wobei das an die > N-CH:-0- Gruppe gebundene Kohlenstoffatom ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom ist, oder eine im Alkylteil 1-3 Kohlenstoffatome enthaltende Arylalkylgruppe bedeutet,
R1 für die Methoxygruppe und 6s R2 für die Acetylgruppe steht.
Die erfmdungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken cytostatisch.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfin-
648320
4
dungsgemäss hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
HO
CH
worin die Bedeutung von R1, R2, R3 und R4 die gleiche wie oben ist, oder deren Säureadditionssalze mit einem Über-schuss eines Alkohols der allgemeinen Formel III
R" - OH (III)
worin die Bedeutung von R" die gleiche wie oben ist, in Gegenwart von Chromtrioxyd, einem organischen Lösungsmittel, in saurem Medium bei Temperaturen zwischen —60 und —30°C umsetzt, den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 8-10 einstellt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert.
Bei dieser Reaktion wird die Gruppe /N-CH3 in Verbindungen der Formel II modifiziert, und diese Modifizierung kann praktisch an allen die Struktureinheit N-CH3 enthaltenden bis-Indol-Alkaloiden vorgenommen werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt. Das Vinblastin (R1 = Methoxy, R2 = Acetyl, R3 = a-Äthyl und R4 = ß-Hydroxyl) ist in der US-PS 3 097 137 beschrieben. Die Isolierung des 20'-Desoxy-leurosidins wurde von N. Neuss u.a. [Tetrahedron Letters 1968,783] und die Synthese der gleichen Verbindung von Potier u.a. [I. Am. Chem. Soc. 98,7017 (1976)] beschrieben. Die Ausgangsstoffe selbst haben eine cytostatische Wirkung. Die aus ihnen hergestellten neuen Derivate wirken ebenfalls cytostatisch, sind jedoch weniger toxisch als die Ausgangsstoffe.
Die akute Toxizität der erflndungsgemässen Verbindungen wurde an selbstgezüchteten männlichen «Swiss-Mäusen» mit einem Gewicht von 27-31 g untersucht. Jede Gruppe bestand aus 6 Mäusen. Aus den zu untersuchenden Substanzen wurden durch Zusatz physiologischer Kochsalzlösung und gegebenenfalls einiger Tropfen Viveen 80 Injektionslösungen hergestellt. Die Lösungen wurden intraperitoneal in von der keine Mortalität verursachenden Dosis bis zu der 100%ige Mortalität verursachenden Dosis ansteigend injiziert, und die Ergebnisse wurden nach der Methode von Lichfield und Wil-coxon berechnet. Die Ergebnisse sowie auch die Vergleichswerte für die bekannten Verbindungen Vinblastin, Vindezin und Vinkristin sind in der folgenden Tabelle zusammenge-fasst.
Verbindung LDso lähmende
(mg/kg) Nebenwirkung
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-
vinblastin
-100
—
N-Desmethyl-N-(propoxymethyl)-
vinblastin
- 80
—
N-Desmethyl-N-(isobutoxymethyl)-
vinblastin
60
—
N-Desmethyl-N-(heptoxymethyl)-
vinblastin
- 60
—
N-Desmethyl-N-(benzyloxymethyl)-
vinblastin
- 70
—
Vinkristin
4,2
+
Vinblastin
7,6
-
Vindezin
4,0
+
Die Toxizität der neuen Verbindungen ist demnach um das 15-25fache geringer als die des Vinkristins und des Vindezins und um das 8-13fache geringer als die des Vinblastins. Im Gegensatz zu Vinkristin und Vindezin treten bei den neuen Verbindungen bis zum Erreichen des LDso-Wertes keine Lähmungserscheinungen als Nebenwirkung auf.
Die cytostatische Wirkung der neuen Verbindungen wurde an Gewebekulturen und an unterschiedlichen transplan-tierten Tumorstämmen untersucht.
Die zu untersuchenden erfindungsgemässen Verbindungen wurden in verschiedenen Mengen (von der Schwellendosis 1 x 10~3 ug/ml bis zu der oberen Grenze von 100 ]ig/ml) in der Gewebekultur (HeLa-Kultur) gelöst, und nach 24 Stunden wurden die Kulturen in vivo mikroskopisch untersucht. Unter Berücksichtigung der in der Metaphase arretierten Zellen wurden folgende Ergebnisse erhalten.
Verbindung starke Blockierung auslösende Dosis ([ig/ml)
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vin-
blastin
0,001
N-Desmethyl-N-(propoxymethyl)-vin-
blastin
0,001
N-Desmethyl-N-(isobutoxymethyl)-vin-
blastin
0,001
N-Desmethyl-N-(heptoxymethyl)-vin-
blastin
0,001
N-Desmethyl-N-(benzyloxymethyl)-vin-
blastin
0,01
Unter ähnlichen Bedingungen wurden auch Versuche mit gefärbten Gewebekulturen vorgenommen, was die Möglichkeit zum Beobachten feinerer Unterschiede gab. Die beobachteten Wirkungen können in fünf Stufen eingereiht werden:
Die erste Stufe ist für die die minimale Wirkung verursachende Dosis charakteristisch: der Anteil der blockierten Mitosen steigt an. Von diesen ist ein Teil entartet, zum Beispiel Dreiermitose, oder an den Polen befinden sich einige abgetrennte Chromosomen. Die Anaphasen sind meistens bereits verschwunden. In der zweiten Stufe, in der starke Metaphasenblockierung auftritt, ist eine normale Mitose praktisch nicht mehr zu beobachten. Die Chromosomen sind in einem lockeren Knäuel angeordnet. Der Anteil an Zellen in der Interphase ist gering. In der dritten Stufe befinden sich
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648320
die Chromosomen zusammengedrängt (koalesziert) als eine dichte Masse in der Mitte der Zelle. Das ist die Pyknomitose oder auch «Ball-Metaphase». In der vierten Stufe zeigt sich die Wirkung an den Interphasenzellen in der Weise, dass verhältnismässig wenig blockierte Zellen vorhanden sind, weil die Zellen nicht mehr in der Lage sind, in die Mitose einzutreten. Das Cytoplasma der Zellen in der Interphase ist ausgebreitet, sein Rand ungleichmässig, «fransig», die Zelle nimmt häufig eine langgestreckte, fibroblastartige Form an. Schliesslich ist in der fünften Phase das Cytoplasma von einer feinen retikulären Struktur ausgefüllt, und es ist offensichtlich, dass die Interphasenzelle durch die Behandlung zu Grunde gegangen ist, fixiert wurde. Diese fünf Stufen der Wirkungsstärke können gut voneinander unterschieden werden.
Durch die Versuche konnte folgendes festgestellt werden:
die wirksamste Verbindung ist das Heptoxy-Derivat. Es verursacht bereits in einer Dosis von 0,001 ug/ml eine starke Blockierung der Metaphase. Pyknomitose tritt bei einer Dosis von 0,1 [ig/ml, die Interphasenzellenwirkung bei einer Dosis von 1-10 [ig/ml ein. Das Isobutoxy-Derivat wirkt um eine Grössenordnung schwächer: bei der niedrigsten Dosis von 0,001 [ig/ml kamen noch normale Mitosen vor. Die schwächste Wirkung zeigte das Benzyloxy-Derivat, das in der niedrigsten Dosis eine minimale blockierende Wirkung mit s einigen entarteten Mitosen, jedoch bereits ohne Anaphasen zeigte. Bei 0,01 |ig/ml ist die Blockierung mittelmässig; eine starke Blockierung und Pyknomitose treten erst bei einer Dosis von 1 ng/ml auf.
Die Wirkung auf i.p. transplantierbare Tumore (Mäuse-10 leukämie P 388 und ascites lymphoma NK/Ly) wurde auf folgende Weise untersucht.
Die Leukämie P 388 wird in BDF-Hybridmäusen aufrechterhalten, und den aus je 6 Tieren bestehenden Gruppen werden 10® Tumorzellen/Tier i.p. transplantiert. 24 Stunden ls nach der Transplantation wird mit der täglich vorgenommenen i.p.-Behandlung mit den neuen Verbindungen begonnen; Körpergewicht und Zustand der Tiere werden jeden Tag kontrolliert. Die erzielte Wirkung wird in Prozent der Lebensdauer der Kontrollgruppe ausgedrückt. Wie aus 20 der folgenden Tabelle hervorgeht, ist die Lebensdauer der mit Leukämie P388 infizierten und behandelten Tiere wesentlich länger als die der Kontrolle.
Verbindung
Dosis mg/kg durchschnittliche Lebensdauer (Tage)
Wirkung in %
i.p.
behandelt
Kontrolle der Kontrolle
N-Desmethyl-N-(heptoxymethyl)-vinblastin
8x0,4
14,3
10,3
139
8x4,0
18,7
10,3
181
8x8,0
. 21,3
9,9
217
N-Desmethyl-N-(benzyloxymethyl)-vinblastin
8x0,4
13,0
10,3
126
8x4,0
18,3
10,3
178
5x8,0
19,2
9,9
195
N-Desmethyl-N-(isobutoxymethyl)-vinblastin
8x0,4
13,7
10,3
133
8x4,0
20,0
10,3
194
8 x 8,0
20,5
9,9
208
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinbIastin
8x1,0
12,7
10,3
122
8x2,0
18,7
10,5
178
16,8
155
8x4,0
19,0
11,1
171
17,7
163
8x6,0
19,2
10,5
182
8x8,0
18,7
10,8
172
20,2
205
N-Desmethyl-N-(propoxymethyl)-vinblastin*
8x1,0
15,0
10,3
145
8x2,0
20,8
10,5
198
8x4,0
19,0
11,1
171
8x8,0
20,2
9,9
205
8x 10
14,7
10,3
142
* Die Verbindung N-Desmethyl-N-(propoxymethyl)-vinblastin erwies sich in der Dosierung 8x10 mg/kg als toxisch, da auch tumorfreie Tiere verendeten.
Aus eigener Zucht stammende Mäuse «Swiss-H/Riop out-bred» wurden i.p. 5 x 106 ascites Tumorzellen transplantiert. Jede Gruppe bestand aus 10 Tieren. 24 Stunden nach der Transplantation wurde mit der Behandlung begonnen. Die Verbindungen wurden über fünf Tage hinweg täglich verabreicht. Die durchschnittliche Lebensdauer der KontrollVerbindung gruppe betrug 15,7 Tage.
ss Ähnliche Versuche wurden auch mit N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-20' -desoxy-leurosidin vorgenommen. Dabei wurde ausser der Dosis jedoch auch die Anzahl der Behandlungen variiert.
Dosis mg/kg durchschnittliche Lebensdauer (Tage) Wirkung in %
i.p. behandelt Kontrolle der Kontrolle
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-20'-desoxyleurosidin
4x8 21,8 12,1 180
8x4 20,8 11,6 180
4x7 17,1 12,1 142
8x1 21,7 12,2 178
8x0,5 15,3 12,2 126
648320 6
Die Wirkung der Verbindungen kommt in einer bedeutenden Verlängerung der Lebensdauer zum Ausdruck, wie die folgende Tabelle zeigt.
Verbindung und Dosis am 25. Tag am 30. Tag leben tumorfrei
N-Desmethyl-N-(heptoxymethyl)-vinblastin 3/10
5x6,0 mg/kg i.p. 10/10 7/10
N-Desmethyl-N-(isobutoxymethyl)-vinblastin 7/10
5 x 4,0 mg/kg op. 10/10 10/10
Die tumorhemmende Wirkung der neuen Verbindungen gelöster Form, vorzugsweise in Essigsäureanhydrid, zu dem auf P388 und NK/Ly ist in Dosen von 4-8 mg/kg.Tag ausge- Reaktionsgemisch gegeben.
prägt und der Wirkung der bekannten Diindol-Alkaloide Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen - 60 und gleichwertig, jedoch sind die neuen Verbindungen wesentlich —30°C, vorzugsweise —50 und —60°C zweckmässig unter weniger toxisch als die Verbindungen ähnlicher Struktur. einer Schutzgasatmosphäre vorgenommen. Der Verlauf der
Für die Zwecke der Humanmedizin können die Verbin- 20 Reaktion kann mit einer geeigneten analytischen Methode, düngen in erster Linie intravenös oder als Infusion verwendet zum Beispiel dünnschichtchromatographisch, verfolgt werden. werden. Die Reaktionszeit hängt von dem jeweils verwen-
Wie schon weiter oben erwähnt, bezieht sich die vorlie- deten Alkohol der allgemeinen Formel III ab und beträgt im gende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung der allgemeinen 20 Minuten bis eine Stunde.
neuen Verbindungen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen 2s Nach Ablauf der Reaktion wird der pH-Wert des Reak-von -60 bis -30°C vorgenommen und vorzugsweise arbeitet tionsgemisches auf 8-10 eingestellt und dadurch das gegebe-man in einem Bereich von —50 bis —60°C. Nach der Isolie- nenfalls vorhandene Essigsäureanhydrid restlos zersetzt. Die rang kann die erfindungsgemässe Verbindung auch gereinigt Einstellung des pH-Wertes wird zweckmässig bei — 50°C werden. begonnen und im allgemeinen bei 0- +30°C beendet. Es ist
Erfindungsgemäss geht man von einer Verbindung der all- 30 bevorzugt, das Reaktionsgemisch noch 5-10 Minuten bei gemeinen Formel II oder deren Säureadditionssalz aus. Die Zimmertemperatur nachzurühren.
Ausgangsverbindung wird gewöhnlich in einem geeigneten Das erhaltene Rohprodukt kann durch Extraktion und
Lösungsmittel, zweckmässig in Aceton oder einem chlo- Eindampfen isoliert werden. Es kann auch etwas N-Des-
rierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in wasserfreiem methyl- beziehungsweise N-Desmethyl-N-formyl-Derivat
Dichlormethan, Chloroform oder Dichloräthan, gelöst. Die 35 enthalten. Von diesen wird das Zielprodukt zweckmässig Gegenwart einer Säure erleichtert sowohl das Auflösen wie chromatographisch abgetrennt. Als Adsorbens wird vorzugs-auch die Reaktion. Zweckmässig arbeitet man in einem weise partiell desaktiviertes Aluminiumoxyd oder feinkör-
schwach sauren Medium, wobei man als Säure vorzugsweise niges Silikagel verwendet. Das isolierte Produkt wird eine organische Säure, wie Eisessig, Adipinsäure, Pelargon- gewünschtenfalls durch Umkristallisieren gereinigt.
säure und gegebenenfalls auch eine geringe Menge einer 40 Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele anorganischen Säure einsetzt. Als organische Säure kommen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele insbesondere Säuren in Frage, die mit der Ausgangsverbin- beschränkt.
dung der allgemeinen Formel II Säureadditionssalze bilden.
Die Säure kann in Spuren oder in äquimolarer Menge vor- Beispiel 1
liegen. 45 N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastin
Der als Reaktant eingesetzte Alkohol der allgemein Formel 1,0 g (1,1 mMol) Vinblastinsulfat wird in einem Gemisch III wird bevorzugt in einem hohen Überschuss verwendet. aus 240 ml alkoholfreiem absolutem Dichlormethan, 8 ml Als Alkohol kommen zum Beispiel geradkettige Alkanole mit Methanol und 25 ml Eisessig gelöst und die Lösung auf
1 oder 3-10 Kohlenstoffatomen in Betracht (die Reaktion mit -55°C abgekühlt. Zu der Vinblastinlösung wird innerhalb Äthanol ist Gegenstand der eigenen früheren Anmeldung RI- so von 5 Minuten im trockenen Stickstoffstrom unter inten-708). In erster Linie werden Methanol, Propanol, Butanol, sivem Rühren die auf - 55°C gekühlte Lösung von 0,5 g Amylalkohol und Heptanol verwendet. Ferner werden Alka- (5,0 mMol) Chromtrioxyd in 40 ml Essigsäureanhydrid noie mit verzweigter Kette und 3-10 Kohlenstoffatomen ver- gegeben. Dabei darf die Temperatur des Reaktionsgemisches wendet, wobei das der OH-Grappe benachbarte Kohlenstoff- nicht über -50°C ansteigen. Der Ablauf der Oxydation wird atom kein tertiäres Kohlenstoffatom sein darf, da im Falle 55 dünnschichtchromatographisch verfolgt (Adsorbens: DC-tertiäre Alkohole die Reaktion nicht abläuft. Zweckmässig Alufolien-Kieselgel 60 F254, Art. 5554; Fliessmittel: Diäthyl-werden Isobutanol, Isopropanol usw. verwendet. Von den äther:Äthanol:Benzol:Diäthylamin = 10:0,5:0,5:0,5). Die verwendbaren, im Alkylteil 1 -3 Kohlenstoffatome enthal- Oxydation ist im allgemeinen nach 20-30 Minuten beendet, tenden Arylalkyl-Alkoholen kommen zum Beispiel Benzyl- Dann werden dem Reaktionsgemisch 190 ml konzentrierte alkohol und Phenäthylalkohol in Frage. 60 wässrige Ammoniaklösung und 200 g Eis zugesetzt, die Küh-
Wie erwähnt, wird der Alkohol der allgemeinen Formel III lung wird aufrechterhalten. Die Temperatur des Gemisches in Überschuss eingesetzt. Das jeweilige Molverhältnis der steigt auf einen Wert zwischen 0 und +10°C an. Es wird nicht Reaktanten hängt von dem verwendeten Alkohol ab. Im all- mehr gekühlt und das Gemisch, dessen pH-Wert 8,5-9 gemeinen wird der Alkohol in 50-150fachem molarem Über- beträgt, wird 10 Minuten lang energisch gerührt. Die Phasen schuss verwendet. 65 werden voneinander getrennt und die wässrige Phase wird
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen For- dreimal mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte mein II und III wird in Gegenwart von Chromtrioxyd vorge- werden zunächst viermal mit 25 ml 1:1 verdünntem Ammo-nommen. Das Chromtrioxyd (Cr03) wird zweckmässig in niak und dann zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen und
0
7
648 320
dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. 0,85 g Rohprodukt werden erhalten, davon werden 0,3 g auf einer mit Aluminiumoxid der Aktivität II-III gefüllten Säule mit Dichlormethan chromatographiert. Es werden Fraktionen zu je 6 ml aufgefangen, diese werden dünnschichtchromatographisch untersucht (Adsorbens: DC-Alufolien-Kieselgel 60 F254, Art. 5554; Fliessmittei: Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 5:0,4; Detektierung mit Joddampf oder UV-Licht der Wellenlänge 254 nm).
Die Fraktionen, die das gleiche Alkaloid enthalten, werden vereinigt und die erhaltenen Fraktionsgruppen werden getrennt voneinander eingedampft. Die Zielverbindung ist in den Fraktionen 6-25 enthalten. 64% chromatographisch einheitliches N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastin werden erhalten, das bei 205-210°C (Äthanol) schmilzt. [aß0 = +23° (c= 1, Chloroform).
'H-NMR (CDCb,100 MHz): 8 9,05 (s, 1H, Cie-OH), 8,05 (s, 1H, NaH), 7,35 (s, 1H, Ci2,H) 7,13-7,26 (m, 3H, Co,-Cii,-H), 6,68 (s, 1H, Co-H), 6,33 (s, IH, C12-H), 5,84(d, 1H,Cm-H), 5,37 (s, 1 H, C17-H), 5,28 (d, 1H, Cis-H), 4,42 (2H, >Na-CH2-O-), 4,18 (s, IH, C2-H), 3,97 (s, 3H, C16-CO2CH3), 3,77 (s, 3H, C11-OCH3), 3,62 (s, 3H, Cio.-CChCm), 3,26 (s, 3H, -OCH3), 2,73 (s, IH, C21-H), 2,09 (s, 3H, OCOCHs), 0,8-0,96 (2t, 6H, C18-H3, C18-H3).
MS m/e: 840 (M+ 100%), 810, 809,781, 751,681,651,650, 601,499,355,282,243,241,154, 149.
Beispiel 2
N-Desmethyl-N-(isobutoxymethyl)-vinblastin
0,5 g (0,55mMol) Vinblastinsulfat werden in einem Gemisch aus 120 ml absolutem Dichlormethan, 3,7 ml Isobu-tanol und 12,5 ml Eisessig gelöst, und die Lösung wird auf -55°C gekühlt. Zu der Lösung wird die auf—55°C gekühlte Lösung von 0,25 g (2,5 mMol) Chromtrioxyd in 40 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Der Verlauf der Reaktion wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise dünnschichtchromatographisch verfolgt (Adsorbens: DC-Plastikfolien-Kieselgel 60 F254, Art. 5735; Lösungsmittel: Äther, Äthanol, Benzol und Diäthylamin im Verhältnis 10:0,5:0,5:0,5). Die Reaktion läuft in 140 Minuten ab. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet. 0,65 g Rohprodukt werden erhalten, welches säulenchromatographisch an Kieselgel 60 (Art. 9385) mit Dichloräthan als Lösungsmittel gereinigt wird. Entwickelt und eluiert wird mit Dichlormethan, es werden Fraktionen zu je 10 ml aufgefangen.
In den ersten 330 ml Eluat ist kein Alkaloid enthalten. Das Eluieren wird mit 3% Methanol enthaltendem Dichlormethan fortgesetzt. Die ersten 90 ml des nun erhaltenen Eluates enthalten die Zielverbindung. Sie wird durch Eindampfen des Eluates isoliert. Ausbeute: 169 mg (35%).
Schmp.: 215-218°C.
IR (KBr): 3400 (NH, OH), 1730 (CO2CH3), 1605,1220 cm"1 (OAc).
1 H-NMR (CDCh, 100 MHz): 5 8,1 (s, 1H, NaH), 7,5 (m, 1H, Ci2,-H), 7,05-7,2 (m, 3H, C<>,-Cn,-H), 6,70 (s, 1H, Cs-H), 6,36 (s, IH, C12-H), 5,87 (d, IH, Ci4-H), 5,37 (s, 1H, Cn-H), 5,20 (d, 1H, Cis-H), 4,75,4,15 (2H, JabIOHz, >Na-CH:-0),4,0(s, IH, C2-H), 3,78,3,75 (2s, 6H, CO2CH3), 3,63 (s, 3H, C11-OCH3), 2,75(s, IH, C2iH),2,l (s,3H, OCOCHs), 0,95-0,70 (12H, CHs-Gruppen).
MS m/e: 882 (M+, 100%), 864,851,823,810,779,751,723, 651,650, 514, 355,346,329,154.
Beispiel 3
N-Desmethyl-N-(heptoxymethyl)-vinblastin Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise, verwendet aber als Reagens 3,7 ml 1-Heptanol. Die Reaktionszeit beträgt etwa 90 Minuten. Durch Aufarbeiten des Reaktionsgemisches werden etwa 4 g Rohprodukt erhalten, das in 30 ml Dichlormethan gelöst und auf eine Kieselgel 60-Säule aufgebracht wird. Eluiert wird mit Dichlormethan. Es werden Fraktionen zu je 10 ml aufgefangen. Die ersten 300 ml enthalten kein Alkaloid. Das Eluieren wird mit 3% Methanol enthaltendem Dichlormethan fortgesetzt. Die ersten 120 ml des nun erhaltenen Eluates enthalten das Zielprodukt. Ausbeute: 21%, Schmelzpunkt: 200-205°C (Aceton-Äther).
IR (KBr): 3450 (OH, NH), 1740 (CO2CH3), 1610,1220 cm~' (OAc).
'H-NMR (CDCb, 100 MHz): 5 8,07 (s, 1H, NaH), 7,52 (m, 1H, Ci2,-H), 7,2-7,02 (m, 3H, Cs.-Cn.-H), 6,70 (s, 1H, Cs-H), 6,35 (s, IH, C12—H), 5,85 (dd, 1H, Cw-H), 5,39 (s, 1H, Cn-H), 5,30 (d, 1H, Cis-H), 4,75,4,15 (2H, JabIOHz, >Na-CH2-O-), 4,0(s, IH, C2-H), 3,803,75 (2s, 6H, CO2CH3), 3,65 (s, 3H, C11-OCH3), 2,75 (s, IH, C21-H), 2,10(s, 1H, OCOCHs), 0,7-1,0 (3t, 9H, CHs-Gruppen).
MS m/e: 924 (M+, 100%), 906, 893, 865, 822, 810,765,751, 737,651,650,649,469,455,355,282,154, 135, 122.
Beispiel 4
N-Desmethyl-N-(benzyloxymethyl)-vinblastin Man arbeitet auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass man statt des Isobutanols 4,3 ml Ben-zylalkohol verwendet. Nach 45 Minuten Reaktionszeit werden 4 ml eines Rohproduktes öliger Konsistenz erhalten, welches mittels präparativer Papierchromatographie (Adsorbens: Kieselgel PF254+366', Lösungsmittelgemisch: Gemisch aus 100 ml Dichlormethan und 8 ml Methanol) isoliert wird. Ausbeute: 75 mg (15%), Schmp.: 215-218°C (Methylenchlorid-Äther).
IR (KBr): 3400 (OH, NH), 1740 (CO2CH3), 1610,1230 cm"1 (OAc).
'H-NMR (CDCb, 100 MHz): 5 3,07 (s, 1H, NaH), 7,52 (m, 1H, Ci2,-H), 7,2-7,8 (m, 3H, Cv-Cii,-H), 3H aromatisch), 6,75 (s, 1H, Co-H), 6,20(s, IH, C12-H), 5,85 (dd, 1H, Cm-H), 5,41 (s, 1H, Cn-H), 5,30 (d, 1H, Cis-H), 4,80,4,20 (2H, Jab 10 Hz, >Na-CH2-0-), 4,40 (s, 2H, Benzyl-CH2), 4,00 (s, 1H, C2-H), 3,70,3,68 (2s, 6H, CO2CH3), 3,63 (s, 3H, C11-OCH3), 2,75 (s, IH, C21-H), 1,0-0,70 (2t, 6H, CHs-Gruppen).
MS m/e: 916 (M+, 100%), 885, 857, 822, 810,796,779,757, 751,737,651,650,649,514,355,346,329,282,154, 135.
Beispiel 5
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastin 5 g (5,5 mMol) Vinblastinsulfat werden in 150 ml Wasser gelöst. Die Vinblastinbase wird durch Zusatz von konzentriertem Ammoniak (pH 8) freigesetzt und mit viermal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. 4 g Vinblastinbase werden erhalten. Die Substanz wird in einem Gemisch aus 1000 ml alkoholfreiem Dichlormethan, 120 ml Essigsäure und 6 ml Methanol gelöst und die Lösung auf —55°C gekühlt. Zu der Lösung wird innerhalb von etwa 5 Minuten die auf -55°C gekühlte Lösung von 2,5 g (25 mMol) Chromtrioxyd in 470 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -55°C 45 Minuten lang gerührt und dann in ein Gemisch aus 940 ml konzentriertem Ammoniak und 940 ml Eiswasser eingegossen. Dabei wird darauf geachtet, dass die Temperatur s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648320
8
nicht über 30°C ansteigt. Dann werden die Phasen voneinander getrennt, und die organische Phase wird mit 1 Liter l%igem Ammoniak ausgeschüttelt. Dann wird die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen 3,8 g Rohprodukt werden säulenchromatographisch gereinigt. Die Säule besteht aus 230 g Aluminiumoxyd der Aktivität II-III (Brockmann) und wird mit Benzol konditioniert. Das Rohprodukt wird in 20 ml eines im Verhältnis 8:2 bereiteten Gemisches aus Benzol und Chloroform gelöst und auf die Säule aufgegeben. Eluiert wird mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch (etwa 8 Liter), und es werden Fraktionen zu je 100 ml aufgefangen. Die eine identische Substanz enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft (Adsorbens: Silikagel; Fliessmittel: Benzol, Äthanol, Diäthyl-amin, Diäthyläther im Verhältnis 5:5:5:100). 2,1 g Produkt werden erhalten. Nach Umkristallisieren aus 6 ml Äthanol beträgt die Ausbeute 1,5 g. Die physikalischen Konstanten stimmen mit denen des Produktes gemäss Beispiel 1 überein.
Beispiel 6
N-Desmethyl-N-(propoxymethyl)-vinblastin Man arbeitet auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt Methanol 4,5 ml Propanol. 0,6 g des obigen Produktes werden erhalten, das bei 200-210°C schmilzt. [a]o = +31,2° (c=l, Chloroform).
'H-NMR (CDCb, 100 MHZ): 5 9,05 (s, 1H, Cie-OH), 8,06 (s, 1H, NaH), 7,34 (m, 1H, Ci2,-H), 7,34-7,12 (m, 3H, Cs, -Cn,-H), 6,68 (s, 1H, Cs-H), 6,35 (s, 1H,Ci2-H), 5,84 (dd, IH, Ci4—H), 5,36 (s, IH, Cit-H), 5,28 (d, IH, C15-H), 4,75, 4,15 (2H, Jab 10 Hz, Na-Cto-O-),4,18 (s, IH, C2-H), 3,78(s, 3H, CO2CH3), 3,75 (s, 3H, C11-OCH3), 3,62 (s, 3H, CO2CH3), 2,73 (s, IH, C21-H), 2,09 (s, 3H, OCOCHs), 0,65-0,94 (m, 9H, CH3-Gruppen)
Beispiel 7
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastin Man arbeitet auf die in dem Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Ausgangssubstanz statt des Vinblastin-sulfates Vinblastin-dihydrochlorid. Die physikalischen Konstanten des in 28%iger Ausbeute erhaltenen Produktes stimmen mit den im Beispiel 1 angegebenen überein.
Beispiel 8
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastin Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch als Lösungsmittel statt des Dichlormethans s alkoholfreies Chloroform, Dichloräthan oder Aceton. Ausbeute: 40-50% (abhängend von dem verwendeten Lösungsmittel). Die physikalischen Daten stimmen mit den im Beispiel 1 angegebenen überein.
10 Beispiel 9
N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-20'-desoxy-leurosidin 60 mg (0,067 mMol) 20'-Desoxy-leurosidinsulfat (welches durch in Methanol mit Palladiumkohle durchgeführte kataly-tische Hydrierung des 3', 4'-Anhydro-vinblastins und is anschliessender Sulfatbildung hergestellt wurde) werden in einem Gemisch aus 20 ml absolutem Dichlormethan, 1,5 ml Eisessig und 0,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf —55°C gekühlt und mit einer auf —55°C gekühlten Lösung von 30 mg (0,3 mMol) Chromtrioxyd in 3,5 ml Essigsäurean-20 hydrid versetzt. Die Reaktion läuft innerhalb von 60 Minuten ab. Das Reaktionsgemisch wird in eine Mischung aus 12 ml konz. Ammoniak und 12 g Eis eingegossen. Wenn sich die Phasen voneinander getrennt haben, wird die wässrige Phase dreimal mit 10 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die ver-25 einigten organischen Phasen werden zweimal mit 10 ml 1:1 verdünntem Ammoniak und dann mit 2x5 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die organische Phase eingedampft. 48 mg Rohprodukt werden erhalten, welches säulenchromatographisch gereinigt wird (Adsorbens: Silikagel 30 0,040-0,063 mm, Merck, Art. 9385; Lösungsmittel: Dichlormethan, dann 3% Methanol enthaltendes Dichlormethan). 18 mg (32%) Produkt werden erhalten, das unter Zersetzung bei 185-190°C schmilzt. [a]d = +50 (c = 1, Chloroform). IR (KBr): 3400 (NH), 1720(C02CH3), 1610,1230 cm"' (OAc) 35 Als Nebenprodukt bei der Chromatographie können 46 mg (22%) N-Desmethyl-N-formyl-20'-desoxy-leurosidin gewonnen werden. Schmp.: 205-210° (Zersetzung), [a]D = +54° (c=l, Chloroform)
40 'H-NMR des Hauptproduktes (CDCb): 8 7,95 (s, 1H, Na-H), 7,54 (m, IH, C12-H), 7,2-7,1 (m,3H, C9,-Cii,-H), 6,56 (s, 1H, C9-H), 6,11 (s, 1H, Ci2-H), 5,87 (dd, 1H, Cm-H), 5,46 (s, IH, C17-H), 5,37 (d, 1H, Cis-H), 4,72,4,15 (2H, >Na-CH2-0-), 3,80,3,75,3,61 (9H, CO2CH3, C11-OCH3), 2,11 (s, 1H, 45 OCOCH3), 1,0-0,6 (6H, CHs-Gruppen).
B

Claims (17)

  1. 648320
  2. 2. N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastin gemäss Anspruch 1.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    HO
    worin
    R4 für ß-Hydroxyl und R3 für a-Äthyl oder R4 für Wasserstoff und R3 für ß-Äthyl stehen,
    R" eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 oder 3-10 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte Alkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen, wobei das an die >N-CH2-0- Gruppe gebundene Kohlenstoffatom ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom ist, oder eine im Alkylteil 1-3 Kohlenstoffatome enthaltende Arylalkylgruppe bedeutet.
    R1 für Methoxygruppe und R2 für die Acetylgruppe steht.
  3. 3
    648 320
    3. N-Desmethyl-N-(isobutoxymethyl)-vinblastin gemäss Anspruch 1.
  4. 4. N-Desmethyl-N-(heptoxymethyl)-vinblastin gemäss Anspruch 1.
  5. 5
    5. N-Desmethyl-N-(benzyloxymethyl)-vinblastin gemäss Anspruch 1.
  6. 6. N-Desmethyl-N-(propoxymethyl)-vinblastin gemäss Anspruch 1.
  7. 7. N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-20'-desoxy-leuro-sidin gemäss Anspruch 1.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
    HO
    CUi
    0<£"
    worin
    R4 für ß-Hydroxyl und R3 für a-Äthyl oder R4 für Wasserstoff und R3 für ß-Äthyl stehen R" eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 oder 3-10 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte Alkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen, wobei das an die >N-CH2-0- Gruppe gebundene Kohlenstoffatom ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom ist, oder eine im Alkylteil 1-3 Kohlenstoffatome enthaltende Arylalkylgruppe bedeutet,
    R1 für die Methoxygruppe, und
    R2 für die Acetylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Säureadditionssalze mit einem Überschuss eines Alkohols der allgemeinen Formel III
    R"-OH (III)
    worin die Bedeutung von R" die gleiche wie oben ist, in Gegenwart von Chromtrioxid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in saurem Medium bei Temperaturen zwischen —60 und —30°C umsetzt, den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf 8-10 einstellt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert.
  9. 9. Verfahren nach ansprach 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol der allgemeinen Formel III, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel II, im 50-150fachen der äquimolaren Menge eingesetzt wird.
  10. 10
    is
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel chlorierte Kohlenwasserstoffe verwendet.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von N-Desmethyl-N-(methoxymethyl)-vinblastin, dadurch gekennzeichnet, dass man Vinblastin oder sein Säureadditionssalz in Gegenwart von Chromtrioxyd mit Methanol umsetzt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von N-Desmethyl-N-(propoxymethyl)-vinblastin, dadurch gekennzeichnet, dass man Vinblastin oder sein Säureadditionssalz in Gegenwart von Chromtrioxyd mit Propanol umsetzt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von N-Desmethyl-N-(isobutoxymethyl)-vinblastin, dadurch gekennzeichnet, dass man Vinblastin oder sein Säureadditionssalz in Gegenwart von Chromtrioxyd mit Isobutanol umsetzt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von N-Desmethyl-N-(heptoxymethyl)-vinblastin, dadurch gekennzeichnet, dass man Vinblastin oder sein Säureadditionssalz in Gegenwart von Chromtrioxyd mit 1-Heptanol umsetzt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von N-Desmethyl-N-(benzyloxymethyl)-vinblastin, dadurch gekennzeichnet, dass man Vinblastin oder sein Säureadditionssalz in Gegenwart von Chromtrioxyd mit Benzylalkohol umsetzt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von N-DesmethyI-N-(methoxymethyI)-20'-desoxy-Ieurosidin, dadurch gekennzeichnet, dass man 20' -desoxy-leurosidin s oder sein Säureadditionssalz in Gegenwart von Chromtrioxyd mit Methanol umsetzt.
  17. 17. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    (I)
    OR"
    wonn
    R4 für ß-Hydroxyl und R3 für a-Äthyl oder R4 für Wasserstoff und R3 für ß-Äthyl stehen,
    R" eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 oder 3-10 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte Alkylgruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen, wobei das an die >N-CH2-0- Gruppe gebundene Kohlenstoffatom ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom ist, oder eine im Alkylteil 1-3 Kohlenstoffatome enthaltende Arylalkylgruppe bedeutet, R1 für die Methoxygruppe und R2 für die Acetylgruppe steht, enthält.
CH5313/81A 1980-10-22 1981-08-17 Cytostatische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. CH648320A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU802562A HU181745B (en) 1980-10-22 1980-10-22 Process for producing new vinblastin and leurosidin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH648320A5 true CH648320A5 (de) 1985-03-15

Family

ID=10960005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH5313/81A CH648320A5 (de) 1980-10-22 1981-08-17 Cytostatische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel.

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS5772992A (de)
AT (1) AT376678B (de)
BE (1) BE889989A (de)
CA (1) CA1174672A (de)
CH (1) CH648320A5 (de)
DE (1) DE3132476A1 (de)
ES (1) ES505310A0 (de)
FR (1) FR2492384B1 (de)
GB (1) GB2086378B (de)
HU (1) HU181745B (de)
IL (1) IL63593A0 (de)
IT (1) IT1138154B (de)
NL (1) NL8103844A (de)
SE (1) SE442116B (de)
SU (1) SU1053757A3 (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU198074B (en) * 1985-06-12 1989-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new bis-indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
HU193318B (en) * 1985-06-12 1987-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new bis- indol derivatives
JPH0321210U (de) * 1989-07-11 1991-03-01
CN120647571A (zh) * 2025-06-11 2025-09-16 中国科学技术大学 一种小分子抑制剂、合成方法及应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899493A (en) * 1972-12-29 1975-08-12 Richter Gedeon Vegyeszet Chromic acid oxidation of vinblastine sulfate to form vincristine
HU178706B (en) * 1979-04-23 1982-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing bis-indole alkaloids and acid addition salts thereof
JPS56128643A (en) * 1980-03-13 1981-10-08 Sintokogio Ltd Vertical flaskless type molding machine

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5772992A (en) 1982-05-07
AT376678B (de) 1984-12-27
DE3132476C2 (de) 1991-04-18
SE442116B (sv) 1985-12-02
CA1174672A (en) 1984-09-18
FR2492384A1 (fr) 1982-04-23
JPH0161118B2 (de) 1989-12-27
ATA358681A (de) 1984-05-15
IT1138154B (it) 1986-09-17
HU181745B (en) 1983-11-28
GB2086378B (en) 1984-07-25
ES8300777A1 (es) 1982-12-01
IT8123540A0 (it) 1981-08-17
SU1053757A3 (ru) 1983-11-07
SE8104877L (sv) 1982-04-23
DE3132476A1 (de) 1982-06-09
FR2492384B1 (fr) 1986-04-04
IL63593A0 (en) 1981-11-30
NL8103844A (nl) 1982-05-17
GB2086378A (en) 1982-05-12
BE889989A (fr) 1982-02-17
ES505310A0 (es) 1982-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH648037A5 (de) Imidazo-rifamycin-derivate mit antibakterieller wirksamkeit.
DE2263100C2 (de) 5,5-Dimethyl-8-(3-methyl-2-octyl)-10-[4-(piperidino)-butyryloxy]-2-(2-propinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]-benzopyrano[3,4-d]pyridin, Verfahren zu dessen Herstellung und die Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE3132475C2 (de)
CH648320A5 (de) Cytostatische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE2929760C2 (de)
DE3035259C2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
DE2632118A1 (de) Apovincaminolester und verfahren zu deren herstellung
DE2030675A1 (en) 3-amino-4-phenyl-isoquinoline derivs
DE2244265A1 (de) Neue imidazolderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten
AT234699B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfanilamidochinazolinderivaten und von deren Metallsalzen
DE2221939B2 (de) 2-(3-Pyridazinyl)-3-(4-methylpiperazino-carbonyloxy)-1-isoindolinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2422430C3 (de) Derivate der Secalonsäure D, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Tumoren
AT270630B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolinderivaten und ihren Salzen
AT371457B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-substituierten pyranon-verbindungen
AT314537B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1,3,4,9b-Tetrahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridinen und ihren Säureadditionssalzen
DE2202518A1 (de) O-Ester von ara-Cytidin und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT278831B (de) Verfahren zur herstellung neuer 4-acyl-3,4-dihydro-2(1h)-chinoxalinonderivate
CH422803A (de) Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4-Sulfanilamidochinazolinen
CH494242A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der 10-Piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b,f)thiepin-Reihe
DE2500692C3 (de) Derivate des 4-Amidoalkylen-4&#39;oxy diphenyle
AT359509B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-di-n- -propylacetoxybenzodiazepin-2-onen
CH535235A (de) Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Lysergsäurederivate
AT367062B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 7alphamethoxy-cephalosporansaeurederivaten
DE2642598A1 (de) Neue isoindolinderivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DE1225658B (de) Verfahren zur Herstellung von Cumarinderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased