DE1695794C3

DE1695794C3 - 4-Acyl-3,4-dihydro-2(1 H) -chinoxalinon-Derivate

Info

Publication number: DE1695794C3
Application number: DE19671695794
Authority: DE
Inventors: Hisao Kawahigashi Nishinomiya; Maruyama Isamu Sakuragaoka Minoo; Nakao Masaru Abenosuji Abeno Osaka; Yamamoto (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1966-11-16
Filing date: 1967-11-15
Publication date: 1976-12-09

Description

CO R,

worin Ri eine Methoxy- oder Methylgruppe oder ein Chloratom und R2 einen Styryl- oder Benzylrest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Phenylendiamidverbindung der allgemeinen Formel II

NH-CO—CH,-Y

NH-CO—R,

worin Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Y ein Halogenatom oder einen Esterrest bedeutet, mit einer Base behandelt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einem 4-Acyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinonoxalinonderivat gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft 4-Acyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinoxalinonderivate, Methoden zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus diesen Derivaten sowie üblichen Hilfsstoffen bestehen.

Die erfindungsgemäßen 4-Acyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinoxalinonderivate entsprechen der allgemeinen Formel I

35

V=O

(D

40

45

worin Ri eine Methoxy- oder Methylgruppe oder ein Chloratom und R2 sinen Styryl- oder Benzylrest bedeutet.

Diese Derivate können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß man eine Phenylendiamidverbindung der allgemeinen Formel II

R, NH-CO-CH₂-Y

NH-CO—R,

(II)

55

60

worin Ri und R2die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Halogenatom oder einen Esterrest bedeutet, mit einer Base behandelt.

Bei der Durchführung des Verfahrens kann als Lösungsmittel ein übliches organisches Lösungsmittel, insbesondere ein Alkohol oder ein Glykoläther, verwendet werden. Als Basen kommen beispielsweise anorganische Alkalien, wie Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxyd, organische Basen, wie Triäthylamin oder Pyridin, sowie Alkalimetallalkylate, wie Natriummethylat, in Frage. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen 10 und 10O⁰C durchgeführt werden, sie wird jedoch vorzugsweise zwischen 35 und 90⁰C ausgeführt Die Reaktionszeit kann von 1 Stunde bis 1 Woche schwanken. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, oder es wird zu einer entsprechenden Menge Wasser unter Rühren zugesetzt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. Zur Reinigung kann diese umkristallisiert werden, wobei als Lösungsmittel Äthanol, Äthanol/Wasser, Azeton/Wasser, Äther oder Dioxan in Frage kommen. Die unter Halogenwasserstoffabspaltung erfolgende Cyclisierungsreaktion erfolgt quantitativ.

Die erfindungsgemäßen 4-Acyl-3,4-dihydro-2(lH)-chinoxalinonderivate zeigen ausgeprägte antiinflammatorische, antipyretische sowie analgetische Wirkungen bei geringer Toxizität. Selbst bei einer Verabreichung in einer Menge von mehr als 1000 mg/kg auf oralem Wege an Ratten oder Mäuse werden kaum toxische Symptome festgestellt Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist wesentlich höher als diejenige von l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) sowie Oxyphenbutazon. Deshalb sind die therapeutischen Verhältnisse (therapeutische Indizes) der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich größer als die anderer Wirkstoffe.

Die therapeutischen Indizes von erfindungsgemäßen Verbindungen, von l-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (Indomethacin) und 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

50% Hemmdosis von Carrageeninödem der Hinterpfote von Ratten, per os (EDw) mg/kg

50% lethale Dosis bei der Ratte, per os (LDso)

mg/kg

Therapeutischer Index

LDso/EDso

1 -(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy- 7,5

3-indolylessigsäure (Indomethacin)
1,2- Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin 320

(Phenylbutazon)
4-Cinnamoyl-7-mcthoxy-3,4-dihydro- 120

2(1 H)-chinoxalinon (erfindungsgemäß)
4-Cinnamoyl-7-chlor-3,4-dihydro- 130

2(1 H)-chinoxalinon (erfindungsgemäß)
4-Phenylacetyl-7-mt;thoxy-3,4-dihydro- 200

2(1 H)-chkioxalinon (erfindungsgemäß)
4-Phenylacetyl-7-methyl-3,4-dihydro- 200

2(1 H)-chinoxalinon (erfindungsgemäß)

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen auch vergleichbare analgetische Wirkungen, wie nach der Haffner-Methode gezeigt werden kann, und antipyretische Wirkungen in einem Pyrogentest aufweisen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. *5

Beispiel 1

10 g N'-Cinnamoyl-2-nitro-4-methoxyanilid, 10 g Eisenpulver, 10 g Ammoniumchlorid und 40 ml Wasser werden zu 200 ml Methanol gegeben, worauf das gebildete Gemisch 5 Stunden lang unter Rückfluß sowie unter Rühren erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt, mit 50 ml Wasser vermischt und mit Eis gekühlt Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert Man erhält 7 g N¹-Cinnamoyl-2-amino-4-methoxyanilid, das bei 215 bis 216° C schmilzt.

Elementaranalyse fürCi6Hi6N2Ch:
Berechnet: C 71,62, H 6,01, N 10,44%;
gefunden: C 71,30, H 5,87, N 10,37%.

Ein Gemisch aus 13 g N'-Cinnamoyl-2-amino-4-methoxyanilid, 70 ml Methylmonochloracetat und 30 g 10%iger Natriumhydroxydlösung wird unter Eiskühlung gerührt, während 73 g Chloracetylchlorid tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugesetzt werden. Das Rühren wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden fortgesetzt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 80%igem Dioxan umkristallisiert. Man erhält 12 g N'-Cinnamoyl-N²-chloracetyl-4-methoxy-o-phenylendiamid als weiße Kristalle (F. 179 bis 180⁰C).

Ein Gemisch aus 10 g N'-Cinnamyl-N²-chloracetyl-4-methoxy-o-phenylendiamid, 4,6 g Triäthylamin und 3,3 g Kaliumcarbonat in 70 ml Äthylenglykolmonomethyläther wird bei 8O⁰C 6 Stunden lang erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration entfernt Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und mit 30 ml Methanol vermischt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit einer geringen Menge Methanol gewaschen. Man erhält 7,3 g 4-Cinnamoyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinoxalinon (F. 233 bis 236° C). Die Umkristallisation aus Dioxan ergibt 5,7 g reine Kristalle, die bei 236 bis 'm⁰ Γ schmelzen.

15	2,0	Beispiel 2
600	\$
1000	83
1000	7,7
1000	5,0
1000	5,0

Zu einer Lösung von 8 g N'-Phenylacetyl-2-nitro-4-methylanilid in 60 ml Tetrahydrofuran wird 1 g 5%ige Palladiumkohle gegeben, worauf das gebildete Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre während einer Zeitspanne von 2 Stunden geschüttelt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um den Katalysator abzutrennen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Dabei erhält man N'-Phenylacetyl-2-amino-4-methylanilid in fast quantitativer Ausbeute (F. 180 bisierC).

Ein Gemisch aus 5 g N¹-Phenylacetyl-2-amino-4-methylanilid, 20 ml Methylmonochloracetat und 12 g 10%iger Natriumhydroxydlösung wird unter Eiskühlung gerührt, während 2,8 g Chloracetylchlorid tropfenweise zugesetzt werden. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von weiteren 3 Stundsn fortgesetzt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Azeton umkristallisiert. Man erhält 3,5 g N'-Phenylacetyl-N²-chloracetyl-4-möthyl-o-phenylendiamid in Form von weißen Kristallen, die bei 168 bis 169° C schmelzen.

Ein Gemisch aus 2,7 g N'-Phenylacetyl-N^chloracetyl-4-methyl-o-phenylendiamid, 0,8 g Kaliumcarbonat und 1,0 g Triäthylamin in 25 ml Äthylenglykolmonomethyläther wird bei 90⁰C 4 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 4-Phenylacetyl-7-methyl-3,4-dihydiO-2(lH)-chinoxalinon in Form von gelben Kristallen (F. 148 bis 149⁰C).

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 20 g N'-Cinnamoyl-2-nitro-4-chloranilid, 350 ml Methanol, 70 ml Wasser und 20 g Ammoniumchlorid wird unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, während 20 g Eisenpulver portionsweise innerhalb von 50 Minuten zugesetzt werden. Das Erhitzen unter Rückfluß wird eine weitere Stunde fortgesetzt Nach der allmählichen Zugabe von 6 g Natriumcarbonat wird das Reaktionsgemisch heiß filtriert. Das auf dem Filter gesammelte Material wird mit 100 ml eines heißen Methanols gewaschen. Das Filtrat wird mit dem Waschmethanol vereinigt, worauf die Mischung unter

vermindertem Druck auf 200 ml konzentriert und mit iOO ml Wasser verdünnt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhält N'-Cinnamoyl-2-amino-4-chloraniüd (F. 201 bis 203° C).

Ein Gemisch aus 8 g N'-Cinnamoyl-2-amino-4-chIoranilid, 30 ml Methylmonochloracetat und 20 g e^ner 10%igen Natriumhydroxydlösung wird unter Eiskühlung gerührt, während 4,6 g Chloracetylchlorid tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugesetzt werden. Es wird während einer Zeitspanne von weiteren 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem .Azeton umkristallisiert. Man erhält 6,5 g

N'-Cinnamoyl-N²-chloracetyl-4-chlor-o-phenylendi- ι s amid(F.162bisl64°C).

Zu einer Lösung von 0,2 g metallischem Natrium in 30 ml wasserfreiem Methanol werden 2,9 g N'-Cinnamoyl-N²-chloracetyl-4-chlor-o-phenylendiamid zugegeben, worauf die gebildete Lösung während einer Zeitspanne von 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 4-Cinnamoyl-7-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-chinoxalinon in Form von gelben Kristallen, die bei 220 bis 221 ° C schmelzen.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 20 g N'-Phenylacetyl-2-nitro-4-methoxyanilid in 150 ml Tetrahydrofuran wird 1 g 5%ige Palladiumkohle gegeben, worauf das gebildete Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre während einer Zeitspanne von 3 Stunden geschüttelt wird. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um den Katalysator abzutrennen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die verbleibenden weißen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen. Man erhält fast reines N'-Phenylacetyl-2-amino-4-methoxyanilid in quantitativer Ausbeute (F. 161 bis 162°C).

Ein Gemisch aus 13 g N'-Phenylacetyl-2-ar.iino-4-methoxyanilid, 70 ml Methylmonochloracetat und 30 g einer 10%igen Natriumhydroxydlösung wird unter Eiskühlung gerührt, während 7,3 g Chloracetylchlorid tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zugesetzt werden. Das Rühren wird bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 3 Stunden fortgesetzt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 80%igem Dioxan umkristallisiert. Man erhält 12 g N'-Phenylacetyl-N⁷ chloracetyl-4-methoxy-o-phenylendiamid in Form von weißen Kristallen, die bei 176 bis 177° C schmelzen.

10 g N'-Phenylacetyl-N²-chloracetyl-4-methoxy-phenylendiamid und 4,6 g Triethylamin werden zu 70 ml Äthylenglykolmonomethyläther gegeben, worauf das gebildete Gemisch bei 85 bis 90°C während einer Zeitspanne von 4 Stunden unter Rühren erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird eine geringe Menge eines Niederschlags durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 4-Phenylacetyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-chinoxalinon in Form von gelben Kristallen, die bei 152 bis 154° C schmelzen.

Claims

Patentansprüche:

1. 4-Acyl-3,4-dihydro-2( 1 H)-chinoxalinonderivate der allgemeinen Formel I

R.-/V>O

Van'

(D

IO