DE1901167C3

DE1901167C3 - Substituierte Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE1901167C3
Application number: DE19691901167
Authority: DE
Inventors: Andre Dr Les Lilas; Nomine Gerard Dr Noisy le Sec; Allais (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1968-01-11
Filing date: 1969-01-10
Publication date: 1977-11-03

Description

W-

(A)-COOH

worin A, R und R' die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen, sowie der Meihyl- oder Äthylester dieser Verbindungen und ihrer therapeutisch verträglichen Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Acylierung des 2-Methyl-6-R'-indols der Formel

(M)

COOI;

durchl'ülirt, indem man auf diese Verbindung ein Ν,Ν-Diaikylamid der Formel

Alkyl

N CO - R

(III)

in Gegenwart eines Halogenreagenzes, wie es für die Vilsmeier-Haaek-Reaktion verwendet wird, einwirken läßt, dann in basischem Milieu die Hydrolyse des entstandenen Komplexes durchführt, um das 2-MethyI-3-CO-R-6-R'-indol (IV) zu bilden, von dem man ein Alkaliderivat durch Einwirkung eines Alkalimctallierungsmittels herstellt, dieses Alkaliderival mit einem Methyl- oder Äth'lester einer halogenieren Säure der allgemeinen Formel HaI-A-COOH kondensiert, worin Hai Chlor, Brom oder .Iod bedeutet und A die vorgenannte Bedeutung beibehält, um einen Methyl- oder Äthylester (V) des I-Carboxymethyl-2-methyl-3-CO-R-6-k'-indols zu erhalten, der anschließend gegebenenfalls zu I-Carboxymethyl-">-methyl-3-CO-R-6-R'-indol verseift wird, das man gegebenenfalls mit einer einsprechenden verträglichen Base in das Salz überführt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1, soweit er die Säuren und deren Salze betrifft, einem pharmazeutischen Träger und üblichen Hilfsstoffen.

Die vorliegende Erfindung betrifft den Gegenstand gemäß den Palentansprüchen.

Die neuen Indole der allgemeinen Formel 1 besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine intensive analgetische Wirkung, weswegen sie zur Behandlung aller schmerzhaften Beschwerden, von Verletzungen und von Visceralkrämpfen geeignet sind. Unter anderem zeigen sie eine deutliche antiinflammatorische Aktivität, die die analgetische Wirkung noch verstärkt. Sie finden

daher Anwendung bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen, von Arthritis, von Arthrose, der Gichl oder von Tendinitis.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen die nachfolgend aufgeführten Indole ein besonderes Interesse:

l-Carboxymethyl^-methyl^-p-chlorbenzoyl-6-metho"yindol,

l-Carboxymethyl^-melhyl^-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol,

l-Carboxymethyl^-methykl-p-rnethp.xybenzoyl-6-methoxyindoI,

I-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methyrDenzoyI-6-methoxyindol,

l-Caiboxymethyl^-methyl-S-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindol, l-Carboxymethyl^-methyl-S-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im beigefügten Schema Nr. 1 veranschaulicht.

Das Halogenderivat, das man zur Durchführung der Acylierung des 2-Methyl-6-R'-indoIs, II, mit dem N,N-Dialkylamid, III, verwendet, ist insbesondere Phosphoroxychlorid, Kohlenstoffoxychlorid (Phosgen) oder Thionylchlorid.

Das basische Mittel, das man zur Hydrolyse des bei der Kondensation von 2-Methyl-6-R'-indol mit N.N-Dialkylamid in Gegenwart des Halogenderivates entstandenen Komplexes verwendet, ist insbesondere eine starke anorganische Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, und man führt diese Hydrolyse vorteilhafterweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkanols, aus.

Das Alkalimetallicrungsmittel, das man zur Her-(.0 stellung des Alkaliderivates des 2-Methyl-3-CO-R-6-R'-indols, IV, verwendet, ist beispielsweise ein Alkaliamid, ein Alkalihydrid, ein Alkalimetall, ein Alkalialkoholat oder eine alkalimetallorganische Verbindung.

(>s Die Herstellung des Alkaliderivates des 2-Mcthyl-3-CO-R-6-R -indols, IV, wird vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt.

19 Ol

ιΥ . Hvdrolyse des Methyl- oder Allnleslers. V. ,«ic_ilrboxymethyl-2-mcthyl-3-C()-R-fi-R^>-ind,»ls.l.

·' ■ jpsbesonderc in Gegenwart eines basischen Mittels'wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd. lurchuerührt. Diese Hydrolyse wird vorteilhafter- ^;.

' ' in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. "Z eines Alkanols, durchgerührt.
^wlJji _Ausgangsprodukte.die 2-ML-thyl-6-R'-indülL·. II. können durch Kondensation eines Dialkylketals des Methylglyoxals mit einem entsprechend substituierten io Anilin der Formel

NH,

I S

Behandlung des entstandenen Dialkylkeials des Ί i\ R'-Phenylimino)-propionaldehyds mit einem Re-"inWt'ionsmitlel. wie einem Alkaliborhydrid, anschließende Cyclisierung des gebildeten Dialkylke.als des -T(3'R'-Phenylamino)-propionaldehyds mit HiHc 2< ines Katalysators, wie Bortrifluorid, hergestellt werden Im beigefügten Reaktionsschema Nr. 2 sind diese Reaktionen zusammengefaßt.

Die -J-Methyl-o-R'-indole, 11, können auch nach dem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht. 2 daß Nitroäthan mit einem entsprechend substituierten Orthonitrobenzaldehyd der Formel

R'-

CMO

- NO₂ l-Carboxymethyi-2-meihyl-3-p-chlorhenzoyl-6-meihoxyindi> l

Stuie A

2-Methyl-3-p-chlorben/oyl-6-mcihoxyinuol Man suspendiert 20,6 g Ν,Ν-Dimethyl-p-chlorhen/a.nid in 6,4CiV¹ Phosphoroxychlond und lugt 9 μ i-Meihyl-6-melhoxyindol hinzu. Man bringt Uie Innentemperatur der erhaltenen Lösung auf 60 C. die Temperatur steigt rasch auf 115 C an und man kühlt, dann hält man 2 Stunden bei 85 C Anschließend bringt man auf 50 C, gießt die Reaktionsmischum. in Wasser und fügt etwa 4(M) cm³ Äthanol hinzu. Durch Zugabe von Natronlauge macht man alkalisch bis zu pH = H), rührt eine Nacht lang bei Raumtemperatur, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralitat des Waschwassers. Man teigl den Niederschlag in 20 cm' Athano von 20 C an, saugt ab und trocknet bei 60 C im Vakuum. Man erhält 16,5 g 2-Methyl-3-p-chlorbu-/oyl-6-melhoxyindol in Form e.nes festen gelben Produktes, löslich in Chloroform, wenig los hch in ; Alkohol und Benzol, unlöslich in Wasser, das bei 208 C schmilzt.
Analyse für C_nH₁₊ClNO₂ = 299.75:

Berechnet ... C 68.11. H 4,71. Cl 11.«3. N 4 6.7%: gefunden.... C 68.2. H 4.9, CU 1.7. N4.4,.

kondensiert wird, anschließend mit einem Reduktionsmittel, wie dem System Eisen/Essigsäure, das entstandene l-(2'-Nilro-4'-R'-phenyl)-2-methyl-2-nitro- ^ äthylen reduziert wird. Im beigefügten Reaktionsschema Nr. 3 ist diese Reaklionsfolge zusammengefaßt. Ein Beispiel einer derartigen Herstellung, die zum 2-Methyl-6-chlorindol führt, ist nachfolgend im experimentellen Teil der Erläuterung halber wieder- ^o gegeben.

Andere Verfahren gestatten ebenfalls die Herstellung der 2-Methyl-6-R'-indole, 11.

Insbesondere kann das 2-Methylindol durch Cyclisierung von N-Acctyl-orthotoluidin (vgl. Ora. Synth. 22, 94 [Auflage 1942]) erhalten werden.

Das bereits genannte 2-Methyl-6-chlorindol kann gemäß J. R. Piper und F. J. Stevens, Journ. Heterocyclic. Chem. 3, 95 (1966), durch Reduktion des l-[2'-Nitro-4'-chlorphenyl]-2-propanons mit Zink und Essigsäure hergestellt werden.

Die Reduktion des 3-(2-Methyl-6-methoxyindolyl)-phenylthioäthers mit Raney-Nickel erlaubt es, daß man zu 2-Methyl-6-methoxyindol gelanut (vgl. Th. W i e 1 a η d und K. R ü h 1, Ber. 96, 260 L1963]). ν

Die anderen 2-Methyl-6-R'-indole können unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die Ν,Ν-Dialkylamide, Ul, erhält man, indem man ein entsprechend ausgewähltes Dialkylamin auf das ι, geeignete Säurechlorid einwirken läßt.

Das Ν,Ν-Dimethyl-p-chlorbenzamid ist in Bcilstein, 9, 341, das Ν,Ν-Dimelhylbenzamid isl in Beilstcin 9, 201, das Ν,Ν-Dimethyl-p-methoxybenzamid ist in Beilstein, Ergänzung 1, Band H). Seite 7K be- <■ schrieben.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

UV-Spcktrum (Äthanol):
)._mux bei 213 ma. E¹^_n, = 1335. ;.,,,_Ι1Λ bei 249 ma. EJ^ --■-■ 636.

>. _x bei 289 ma, F^ = 356.

>■ , bei 330 η_Ίμ, El^ = 221.

Das Ausgangsprodukt, das 2-Methyl-6-methoxyindol. kann wie folgt hergestellt werden:

Stufe 1

l-(2'-Nilro-4'-mcthoxyphenyl)-2-methyl-2-nitroäihylen

In eine Mischung aus 75 cm³ Essigsäure. 9.5 cm¹ Niiroäthan und 6,5 g Ammoniumacetat trägt man 15g2-Nitro-4-methoxy-benzaldehyd(vgl.W.R.Boon. Soc. 1949, Ergänzung 230) ein.

Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 2 Stunden lang am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab und gießt in Eiswasser. Man isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäschi mil Wasser, kristallisiert ihn zweimal in Äthanol unter Behandlung mit Kohle und erhält 9.6 g 1-(2'-Nitro - 4' - melhoxyphenyl) - 2 - methyl - 2 - nitroäthyicn. Fp. = 111 C.

, AiIaIySCfUrC₁₁₁H₁₀N₂O₅ ■- 238,20:

Berechnet ... C 50.42. Il 4.23. N 11.76%; gefunden .... C 50.7, 114.4. N 11.9%.

Stufe 2 ^ 2-Methyl-6-metho\yindoi

In eine Mischung aus 320 cm¹ Älhylacelal. 48 cnv' Alhanol und 240 cm³ Essigsäure trägt man M ϊ

1 - (T - Nitro - 4' - methoxyphenyl)- 2 - methyl - ?. - nitroäthylen und dann 3,2 g Palladium-Kuhle mit 18% Palladium ein. Man spült mit Stickstoff, dann mi'. Wasserstoff und rührt unter Wassersloffatmosphäre. Man läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf ^s 50 C ansteigen und behält sie durch Kühlen bei. Hs werden 18,2 1 Wasserstoff in 3 Stunden absorbiert, man spült mit Stickstoff, entfernt den Katalysator durch Abfiltrieren, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand in Petroläther (Kp. = 65 bis 75' C), löst das erhaltene Produkt in Äther, filtriert diese ätherische Lösung über Aluminiumoxyd und erhält 6,4 g 2-Methyl-6-methoxyiridol, Fp. = 104 C.

UV-Spektrum (Äthanol):

/.,„„ bei 222 bis 223 ηΐμ, E^_n, = 2085,
)._mux bei 265 rau, E^_n, = 298.

bei 295

E\\ = 352.

2.s

Diese Verbindung ist identisch mit derjenigen, die namentlich von E. S ρ ä t h et coll., Ber. 58 (1925), oder T. W i e 1 a η d et coll., Ber. 96, 260 (1963). beschrieben wurde.

Stufe B

MeUiylester des l-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindols

Man fügt 20 cm³ Dimethylformamid zu einer 50%igen Suspension von 0,32 g Natriumhydrid in öl. dann gibt man eine Lösung von 2 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol in 20 cm³ Dimethylformamid hinzu. Am Ende der Wasserstoffentwicklung fügt man eine Lösung von 1 g Monochlormethylacetat in 5 cm' Dimethylformamid hinzu. Man läßt die Reaktionsmischung eine Nacht lang unter Rühren bei Raumtemperatur stehen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Man saugt ab, wäscht das Kristallisat mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 60 C. Man erhält 2,5 g Produkt, das man durcli Umkristallisation in Methanol durch Erhitzen und Abkühlen reinigt. Man erhält 1,9 g Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlcrbenzoyl-6-methoxyindols in Form gelber Kristalle, löslich in Chloroform, wenig löslich in Alkohol und Benzol, unlöslich in Wasser und Äther, Fp. = 148 bis 149"C.

Analyse für C₂₀H₁₈ClNO₄ = 371,81:

Berechnet ... C 64,60. H 4,88. Cl 9.54, N 3.77%;
gefunden .... C 64,7, H 5,0, Cl 9.6, N 4.0%.

IR-Spektrum (Chloroform)

Abwesenheit von NH. Anwesenheit der Estergruppierung: Bande bei 1752 und 1741"'. Bande für konjugiertes Keton bei 1619 cm'¹.

Anwesenheit eines durch ein Heteroatom substituierten aromatischen Kerns.

Stufe C

]-Carboxy mcthyl-2-melhyl-3-p-ch!i> rbcnzuyl-6-methoxyindol

Man löst 2,25 g Kaliumhydroxyd in 100 cm⁵ Methanol und 5 cm¹ Wasser, fügt 7,45 g Methylester des 1 - Carboxymethyl - 2 - methyl - 3 - ρ - chlorbenzoyl-6-methoxyindols hinzu und erhitzt 1 Stunde lang am Rückfluß. Man engt im Vakuum zur Trockne ein. nimmt den Rückstand in 70 cm³ siedendem Wasser auf und filtriert heiß. Das Filtrat wird auf 20 C gebracht und durch Zugabe von 50 cm³ 2 n-Chlorwassersloffsäure auf pH = 1 angesäuert. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, mit Methanol und schließlich mit Äther und trocknet im Vakuum bei 70 C. Man gewinnt 6,3 g Produkt, das man durch Umkristallisation in Äthanol reinigt. Man erhält 3,7 g l-Carboxymethyl-2-methy!-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol, das bei 242 C schmilzt. Das Produkt ist in verdünnten wäßrigen Alkalien löslich, wenig löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser.

Analyse für C₁₉H₁₀ClNO₄ = 357,79:

Berechnet ... C 63,78, H 4,51, Cl 9,91, N 3,91%:
gefunden .... C 64,0. H 4.5, Cl 10,1, N 4,0%.

UV-Spektrum (Äthanol):

'■„,«	bei	214	ma.	*El =**	1120. *	■■ = 40070
'■max	bei	251	Πΐμ,	*Ei =**	550, y	= 19 678,
'■max	bei	291	ma.	*Ei =**	291,
	bei	331	ma,	e i s ρ	191.
			B	iel 2

l-Carboxymethyl^-methyl-S-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol

Stufe A

2-Methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol

In 3,45 cm³ Phosphoroxychlcrid trägt man 9,9 g N.N-Dimethyi-p-methyl-benzamid (vgl. Beilslein 9.

486). dann 4,8 g 2-Methyl-6-methoxyindol ein, bringt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 85" C, hält diese Temperatur 2 Stunden lang aufrecht, kühlt ab, verdünnt die Reaktionsmischung mit Äthanol und

so gießt dann die entstandene äthanolische Lösung in Wasser. Man bringt durch Zugabe von Natronlauge den pH-Weil auf 10, rührt, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht mit Diäthyläther, kristallisiert ihn in Äthanol unter Behandlung mit Kohle und erhält 4,5 g 2-Mcthyl-3-

benzoyl-6-methoxyindol, Fp. = 217"C.

Analyse für C₁₈H₁₇NO₂ = 279.33:

Berechnet ... C 77,40, H 6,13. N 5,01%;
h° gefunden .... C 77,4. H 6.3, N 4,9%.

UV-Spektrum (Äthanol):

,„„_v bei 214 ma, E¹,* = !4(X),

,„„_v bei 250 ma, E^_n, = 614,

„„„ bei 287 bis 288 ΐη_μ. E^ = 408,

„_111Λ. bei 327 ηΐμ. EJ* = 246.

19 Ol 167

Stufe B

Mclliylcstcr des l-Carboxymethyl-2-melhyl-3-p-mcthylbcnzoyl-6-methoxyindols

In 40 cm³ Dimethylformamid trägt man 0,83 g einer 5()"/oigen Suspension von Nalriumhydrid in Vasclinöl ein, dann innerhalb etwa 30 Minuten 5 g 2-Melhyl-3-p-methylbenzoyl-6-melhoxyindol, gelöst jn 50 cm¹ Dimethylformamid. Das Volumen an freigesetztem Wasserstoff beträgt 385 cm³. Zur erhaltenen Lösung fügt man langsam 2,4 cm³ Monochlormelhylacetat. gelöst in 50 cm³ Dimethylformamid, rührt 15 Stunden lang bei Raumtemperatur, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, fugt Wasser zum Rückstand hinzu, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, kristallisiert ihn in Äthanol unter Behandlung mit Kohle und erhält 4,7 g Methylcster des I - Carboxymethyl - 2 - methyl - 3 - ρ - mcthylbenzoyl-6-mcthoxyindols, Fp. = 158¹C, den man so. wie er ist, in der folgenden Stufe verwendet.

Stufe C

1 -Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylbenzoy!-6-melhoxyindol

In einer Mischung aus 100 cm³ Methanol und 10 cm³ Wasser löst man 1,5 g Kaliumhydroxyd, fügt zur erhaltenen Lösung 4,6 g Methylester des 1 -Carboxymethyl- 2-methyl- 3 -p-methylbenzoyl-6-methoxyindols hinzu, bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 1 Stunde lang am Rückfluß, kühlt ab. engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. löst den Rückstand in der geringsten Menge Wasser, behandelt mit Kohle, bringt den pH-Wert des FiI-trats auf 1, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität, kristallisiert ihn in Methanol und erhält 3,6 g l-Carboxymethyl^-methyl-S-p-mcthylbenzoyl^-mclhoxyindol, Fp. = 246" C.

Analyse für	C₂₀H	215	,,NO₄	= 337,38:	IT) μ. 1	Ν4	.15%
Berechnet		254	C 71,20	H 5,68, N 4	Πΐμ. I		.3%.
gefunden		291	C7LI,	H 5.8	Πΐμ, 1	I »Ιι ._
U V-Spektrum	327	(Äthanol):	IT) μ, Ι	\% lim "	1 160,
*„■>« hei		bis 216	•i ρ i C I	1 Γ... "'	532.
*,,„.., hei	bis 255	1»» -	337,
'■»,„* hei	bis 292	3	212.
Λ,,,,ν hei	bis 328
	Bei

I ■('aiboxymcthyl-2-melhyl-3-p-tltii)ibi'n/oyl-6-nielhoxyiiu)ol

Stufe A
2-Metliyl-3-p-fluorben/.oyl-6-methoxyindol-

Miui suspendiert 3,3 g N.N-Dimethvl-p-fluor-bcn/-amid in 1,15 cm' l'hosphoroxychlorid und fiigl 1.61 μ 2-Methyl-6-mcthoxyindol hinzu: man crhil/t 2 Stunden und 30 Minuten lang auf KO bis 85 C. kühlt auf 50 C ab. fügt U) an* Äthanol hin/u, gießt die alkoholische Losung in Wasser und bringt durch Zugabe von Natronlauge den pH-Wert auf 10; man rührt 2 Stunden und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur. saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität des Wasch wassers und leigt in Äther an; man kristallisiert den Niederschlag in Äthanol um. saugt ab und trocknet bei 70 C im Vakuum; man erhält 2 g 2-Methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol in Form rosafarbener Kristalle, löslich in Alkohol am Rückfluß, wenig löslich in Chloroform, unlöslich in Wasser. Fp. =■- 228"C (Ausbeute: 71%).

Analyse für C₁₇H₁₄FNO₂ = 283,29:

Berechnet ... C 72,07, H 4.98, F 6,71, N 4,94%;
gefunden C 71,8. H 5.1, F 6.7, N 5.0%.

UV-Spektrum (Äthanol):

λ,,,,,_λ bei 246 ηΐμ.
}._max bei 290 ιημ,

m = 373.

EJ^ = 372.
λ_ηηιχ bei 331 bis 332 ηΐμ. EJl = 234.

Das Ausgangsprodukl, Ν,Ν-Dimcthyl-p-fluor-benzamid, wird wie folgt hergestellt:

In 180 cm³ einer benzolischen Dimcthylaminlösung mit einem Gehalt von 6,25 g pro 100 cm³ trägt man langsam, wobei man die Temperatur auf 35" C hält. 12.9 g p-Fluorbenzoylchlorid (beschrieben in Beilstein 9,1. 137), gelöst in 40 cm³ Benzol, ein. Man rührt 15 Stunden lang bei Raumtemperatur, wäscht die erhaltene Suspension mit Wasser, trocknet die Benzolphase, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 11.1g MN-Dimclhyl-p-fluor-bcnzamid. ;_vs Fp. - 64 C.

Eine Probe dieses Produkts wird in Pclroläther (Kp. = 65 bis 75 C) kristallisiert. Fp. = 64 C.

Analyse für C₁)H₁₀I-NO =■ 167,18:
Berechnet ... C 64,65, H 6,03, F 11.36. N 8.38%;
gefunden .... C 64,7, H 5,7. F 11.2. N 8.2%.

Stufe B

■^ I -Carbomcthoxymethyl-2-methyl-

3-p-fluorbcnzoyl-6-mclhoxyindol

Man vermischt 0,85 g einer 50%igcn Suspension von Nalriumhydrid in Mineralöl und 45 cm³ Di-

_S(, mcthylformamid. fügt dann eine Lösung von 5 g 2-Methyl-3-p-iluorbenzoyl-6-mctlioxyindol in 50 cm³ Dimethylformamid hinzu; nach der Entwicklung von 360 cm³ Wasserstoff fügt man eine Lösung von 2.3 cm' Monochlorcssigsäurcmelhylcstcr in 20 cm³ Dimcthvl-

ss formamid hinzu; man rührt eine Nacht lanu bei Raumtemperatur und dampft im Vakuum zur Trockne ein. man nimmt den Rückstand in Wasser auf, saugt ab und wäscht mit Wasser: man löst emcui den Niederschlag in heißem Äthanol, behandelt mit

(,n Kohle, filtriert, läßt dann abkühlen: man saugt den Niederschlag ab und trocknet im Vakuum; mim erhält 5,30g I -Carbonic! liox y methyl- 2- methyl-3-p-fluoi ben/ovl-6-nielho\yindol in Form hellgelber Kristalle, löslich in Alkohol am Rückfluß und in Chloroform.

Os wenig löslich in Äther, unlöslich in Wasser. Fp. 136 C (Ausbeute: 85%).

Die Verbindung wird so. wie sie ist. in der folgenden Stufe verwendet.

19 Ol

ίο

Stufe C

I -Carboxymethyl-2-mcthyI-3-p-lluorbcnzoyl-6-melhoxyindol

Man löst 0,32 g Kaliumhydroxydpastillen in 30 cm¹ Methanol und 3 cm³ Wasser und fügt 1 g I-Carbomethoxymethyl^-methyl^-p-fluorbenzoyl-o-melhoxyindol hinzu; man rührt 1 Stunde lang bei 22 C und dampft unter Vakuum zur Trockne ein; man löst i_ü den Rückstand in 50 cm³ Wasser durch Erwärmen auf 50 C, behandelt mit Kohle und filtriert; man bringt das Filtrat auf Raumtemperatur, säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoflsäure auf pH = I an. saugt ab und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers; man kristallisiert in Äthanol durch Erwärmen und Abkühlen, behandelt mit Kohle, saugt ab und trocknet bei 70"C im Vakuum; man erhält 0,65 g l-Carboxymelhyl^-methyW-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindo! in Form gelber Kristalle, löslich in Äthanol am Rückfluß, unlöslich in Wasser, Äther und Chloroform, Fp. = 200 bis 202 C (Ausbeute: 68%).

Analyse für C₁^H₁₁₁FNO₄ = 341,33: Berechnet .. . C 66,86, H 4,73, F 5,57. N 4,10%: gefunden .... C 66,9, H 4,4, F 5,8, N 3,8%.

UV-Spektrum (Äthanol):

;.„„„ bei 248 ηΐμ, EjI = 484, A_11111x bei 293 ηΐμ. El* = 304. /.,„,„ bei 330 ηΐμ, Ej* = 196.

35

Beispiel 4

l-Carboxymclhyl-Z-mclhylO-p-lriflimrmethylbenzoyl-6-melhoxyindoI

StLiIeA

2-Mcihyl-3-p-trifluormclhylbenzoyl-6-mcthoxyindol

Man suspendiert 4.35 g N.N-Dimethyl-p-irifluormcthyl-benzamid in 1,15 cm¹ Phosphoroxyehlorid und fügt 1,61 g 2-Melhyl-6-methoxyindol hinzu; man erhitzt 2 Stunden lang auf eine Innentcmperalur von 80 bis 85 C. kühlt auf f 50 C ab, fügt 15 cnr¹ Äthanol hinzu und gießt die Reaktionsmischung in Wasser; man bringt durch Zugabe von Natronlauge den pH-Wert auf IO und rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur; man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität des Wasclnvassers. teig! mit Äthanol an und trocknet hei 70 C im Vakuum, man erhall 2,9 g eines bei 217 C schmelzenden Produkts, (.las man in Äthanol kristallisiert, absaugt und im Vakuum bei 70 C trocknet; man erhält 1,5 g 2-Methyl-3-p-iriiliionnethylbenzoyl-6-niethoxviii(loi Fp. 222 C.

Nach 24s(ündigeni Stehen bei Raiimlemperalut hai sich aus den alkoholischen I.äugen von der Umkristallisalinn eine zweile Fraktion von 0.60g abgeschieden, die bei 222 C schmilzt, so dal.t sich insgesamt 2,10 μ ergeben (Ausbeule: 63.5%).

v> Die Verbindung bildet graubeige Kristalle, löslic in Alkohol am Rückfluß, wenig löslich in Chlorofort und unlöslich in Wasser.

Analyse Tür C₁₈H₁₄F₁NO₂ - 333,30: Berechnet ... C 64,86, H 4,23, F 17,10, N 4,20%; gefunden .... C 65,2, H 4,6, F 16.8, N 4,4%.

UV-Spektrum (Äthanol):

/,_mu bei 210 bis 211 ηΐμ, Ej 1 = 1040,

lall. geg. 245 ηι_μ, Ej^ = 421.

;.,„„, bei 288 bis 289 ηΐμ. Ej* = 306.

;.„,„_v bei 330 ηΐμ, E\?_m ^ 187.

Stufe B

l-Carbomethoxymethyl-2-meihyl-3-p-trifluormethyIbenzoy1-6-mclhoxyindol

Man vermischt 0,72 g einer 50%igen Suspensioi von Natriurnhydrid in Mineralöl und 30 cm' Diine thylformamid, dann fügt man eine Lösung von 5. --Methyl-S-p-trifluormethylbenzoyl-o-methoxyindo in 50cm-¹ Dimethylformamid hinzu; nach der Ent wicklung von 300 cm³ Wasserstoff gibt man ein Lösung von 2 cm³ Monochloressigsäuremethylestc in 35 cm³ Dimethylformamid hinzu, man rührt ein Nacht lang bei Raumtemperatur und dampft im Va kuum zur Trockne ein; man nimmt den Rückstaue mit Wasser auf, saugt ab und wäscht mit Wasser; mai kristallisiert den Niederschlag in heißem Methano um. behandelt mit Kohle, saugt ab und trocknet untei Vakuum bei 70'C; man erhält 5,20u l-Carbomelh oxymcthyl - 2 - methyl - 3 - ρ - trifluormethylbenzoyl 6-melhoxyindol, das man so, wie es ist. in der folgcndei Stufe verwendet (Ausbeule: 86%).

Die Verbindung liegt in Form iiclber Krislalle vorj löslich in Methanol am Rückfluß^ind in Chloroform wenig löslich in Benzol und Äther und unlöslich ir Wasser, Fp. = 149" C.

■15 Stufe C

l-Carboxymelhyl-2-methyl-3-p-trilluormelhylbenzoyl-6-methoxyindol

Man löst 1,7 g Kaliumhydroxydpaslillen in 100 env Methanol und 10 cm¹ Wasser und mm 6,1 g I-Carbo

yymclhyl.Vptnfluormethylbc 6-methoxyiiidol hinzu; man bringt I Stunde lanjj zum Rückfluß und dampft unter Vakuum zur Trockm nn; man löst den Rückstand in 5(K)Cm¹ heißen Wasser, behandelt mit Kohle, nitriert, kühlt da: Nitrat auf 20 C ab und bringt durch Zugabe voi C. lilorwasserstoffsäure auf pH - |; man saugt ab wascht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neu [lalilal des Wasehwasscrs, kristallisiert in 70 cm heißem Hutanol um, behandelt mit Kuhle, saugt al und trocknet bei 70 C unter Vakuum; man ei hai .^gl-Caiboxyniethyl-T-methyl-.Vp-iiilluormethyl benzoyl-6-methoxyindol in Form gelber Kristalle loslich in heißem Alkohol und verdünnten wäßrigei Λ kalien. unlöslich in Wasser, Äther. Benzol um C hlorofoim. Fp. 240 bis 242 C (Ausbaue: 57.5'¹Ol

19 Ol

Analyse für C₂₀H₁₆F₃NO₄ = 391,34:

Berechnet ... C 61,38, H 4,12, F 14,57. N 3,58%;
gefunden .... C 61.6, H 3,8. F 14.4. N 3.4%.

UV-Spektrum (Äthanol):

A,,« bei 214 ιημ, EJ- = 894, Infl. gegen 247 ΐτίμ, EJ^_n, = 364.

^. = 258.

ΐ!Ί = 163.

λ_ιηαχ bei 292 η_1μ,
A_majc bei 332 ιημ,

Das Ausgangsprodukt. Ν,Ν-Dimcthyl-p-liilUiormcthyl-benzamid, wird auf folgende Weise erhalten: Man vermischt eine Lösung von 25,7 g p-Trifluormcthylbenzoylchlorid (Kogyo Kagaku Zasshi. 67 [5], 807 bis 809, 1964) in 50 cn? Benzol und 125 cm' einer benzolischen Dimethylaminlösung mit einem Gehalt von 13%, wobei man die Innentemperatur unterhalb von 35'C hält, und rührt 4 Stunden lang bei Raum- ιυ temperatur; man wäscht die Benzolphasc mit Wasser. trocknet über Natriumsulfat und dampft unter Vakuum zur Trockne ein; man erhält 22,6 g N,N-Dimethyl-p-trifiuormethyl-benzamid in Form farbloser Kristalle, löslich in Alkohol, Benzol, Chloroform und Äther, unlöslich in Wasser, Fp. = 96°C (Ausbeute: 84,5%).

Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung in Pelrolälher (65 bis 75⁰C) um; der Schmelzpunkt bleibt unverändert.

Analyse Tür C₁₀H₁₀F₃NO = 217,19:

Berechnet ... C 55,30, H 4,64, F 26,24. N 6,45%;
gefunden .... C 55,4. H 4,6. F 26.2, N 6.2%.

.is Beispiel 5

1 -Carboxymethyl-2-methyl-3-p-mcthoxybenzoyl-6-methoxyindol

Stufe A

2-Methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol

Man löst 3,6 g N.N-Dimethyl-p-mclhoxy-bcnzamid (erhalten nach dem von S t a u d i η g e r. Kon. Ann. 384, 117 oeschriebenen Verfahren) in 1.15 cut³ Phosphoroxychlorid, fügt dann 1,61 g 2-Methyl-6-methoxyindol hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden und 30 Minuten lang auf eine _So Inncntempcraliir von 80 bis 85 C; man kühlt auf 50"C ab, fügt 25 cnv³ Äthanol hinzu, gießt die Lösung in Wasser und bringt durch Zugabe von Natronlauge den pH-Wert auf 10; man rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur, saugt ab und wäscht den ss Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers; den Niederschlag kristallisiert man aus Äthanol um, man saugt ihn ab und trocknet bei 70¹C unter Vakuum; man erhält 2,3 g 2-Mcthyl-3-p-methoxybeni^|:oyl-6-methoxyindol in Form leicht («1 rosagefärbtcr Kristalle, löslich in Alkohol am Rückfluß, wenig löslich in Chloroform und unlöslich in Wasser, Äther und verdünnten wäßrigen Sauren und Alkalien, Fp. ^ Ι9Γ C (Ausbeute: 78%).

Analyse für CJI_nNO., ~ 295.33:

Berechnet ... C 73,20, H 5.80. N 4,74",,;
iiefundcn .... C 73.4. 116.0. N 4.5",..

UV-Spektrum (Äthanol):

;.„„„ bei 217 ηΐμ, E^_n, -= 1335.
Infl. gegen 259 ιημ, E',1 = 439,
λ bei 283 ιημ, E^. = 579,

h::^s:. - 269.

;.,„„ bei 323 ιημ.

Stufe B

I-Carbomethoxymelhyl-2-nieth} I-3-p-mclhoxybenzoyl-6-methoxyindol

Man vermischt 0.78 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 35 cm³ Dimethylformamid und fügt eine Lösung von 4,8 g 2 - Methyl - 3 - ρ - rnethoxybenzoyl - 6 - melhoxyindol in 50 cm^J Dimethylformamid hinzu; man gibt eine Lösung von 2,2 cm¹ Monochloressigsäuremcthylester in 50 cm³ Dimethylformamid nach Entwicklung des Wasserstoffs hinzu; man rührt eine Nacht lang bei Raumtemperatur und dampft dann unter Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Wasser auf, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser, kristallisiert dann aus heißem Methanol um. Man saugt ab und trocknet bei 70 C unter Vakuum; man erhäli 4.5 g l-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybcnzoyl-6-methoxyindol in Form leicht rosafarbener Kristalle, löslich in heißem Methanol und Chloroform, wenig löslich in Äther und unlöslich in Wasser und verdünnten Säuren, Fp. = KK) C (Ausbeute: 75,5% I.

Die Verbindung wird so, wie sie ist, in der folgenden Stufe verwendet.

Stufe C

l-Carboxymcthyl-2-inetliyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol

Man löst 1,35 g Kaliumhydroxydpastillen in 10 cm' Wasser und 100 cnr¹ Methanol und fügt 4,4 g I-Carbomethoxymelhyl - 2 - methyl - 3 - ρ - mcthoxybcnzoyl-6-mcthoxyindol hinzu; man erhitzt I Stunde lang am Rückfluß und dampft unter Vakuum zur Trockne ein; man löst den Rückstand in wenig Wasser von 20 C. behandelt mit Kohle, filtriert, bringt das FiI-trat durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf pH = 1. saugt ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers, kristallisiert den Niederschlag in heißem Methanol um, saugt ab und trocknet bei 70 C unter Vakuum; man erhält 3,30 g I-C'arboxyniethyl - 2 - methyl - 3 - ρ- mcthoxybenzoyl - 6 - metIv oxyindol in Form hellgelber Kristalle, löslich in verdünnten wäßrigen Alkalien in der Wärme, unlöslich in Wasser, Chloroform und Äther, Fp. -■■- 24S ('(Aus beule: 78%).

Analyse fur C₂₁₁H₁₁₁NO;, 353.36:

Berechnet . . . C 67,98. Il 5.42. N 3.¹Jd".,,;
ucfunden . . . C 68.1, Il 5.5. N 4.2"«.

IR-Speklnmi (Nujol):
Anwesenheit von Säure C

O bei 1723cm

UV-

Spektrum (Äthanol):

In ti

bei 219 ni|i.

V I

. gegen 263 bis 264 ηΐμ, l·.

₍ bei 285 bis 2Kii ni|i. L

InIl. gegen 322 in μ. F

1 I 1 s

403.

•I'M),

Beispiel ft

I -Carboxy met hy 1-2-methy 1-3-p-chlorbcnzoylft-chlorindol

Stufe A
2-Mcthyl-3-p-chlorbcnzoyl-6-chlorindol

In 4.6 cm³ Phosphoroxychlorid trägt man 14,68 g N.N-Dimethyl-p-chlor-bcnzamid (beschrieben in Beilstein 9, 341) ein und dann 6,6 g 2-Methyl-6-chlorindol. Man erhitzt die Reaktionsmischung langsam. Sobald die Temperatur 60" C erreicht, springt die Reaktion plötzlich an, und die Temperatur steigt auf 120'C. Anschließend rührt man 2 Stunden lang bei 25 C. Man kühlt ab, gießt in Wasser, fügt Äthanol zu, um eine vollkommene Lösung zu erhalten, bringt durch Zugabe von Natronlauge den pH-Wert auf 10 und rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, kristallisiert ihn in Äthanol und erhält 9 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chIorindol, Fp. = 225"C.

Analyse für C_lhH_nCl₂NO = 304,17:

Berechnet ... C 63,17, H 3.65. Cl 23.31. N 4.61 %; gefunden .... C 63,0. H 3.8, Cl 23,5. N 4,3%.

UV-Spektrum (Äthanol):

;.,„„_v bei 215 ηψ. FjΊ -- 1340,

'· λ "ei 252 i-ημ, Ej':„ = 658.

;.,„„_A bei 282 bis 283 ηΐμ. Ej 1 = 361.

;. _x bei 320 bis 321 ηΐμ. Ej^_n, = 284.

Das Ausgangsprodukt, 2-Methyl-6-chlorindol. wird wie folgt hergestellt:

Stufe 1

1 -(2'-Nitro-4'-chlorphcnyl)-2-mcthyl-2-nitroäthylcn

In eine Mischung aus 100 cm³ Äthanol, 3 cm³ Bulylamin und 0,5 cm³ Essigsäure trägt man 27 g 2-Nitro-4-chlorbcnzaldc'iiyd (siehe NN. S u ν ο r ο ν et coll. ZH. Obshch Khim. 32, 2358 11962], und CA 58. 9007 f Γ1963]) und 15,5 cm³ Nitroälhan ein. Man bringt die Reaklionsmischung zum Rückfluß, hält sie 15 Stunden lang am Rückfluß, kühlt ab, isoliert den i'ebil'.letcn Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn. trocknet ihn und erhält 15,7 g l-(2'-Nitro-4'-chlorphenyl)-2-mclhyl-2-nitroäthylcn, Fp. ·-■· 136 bis 137 C. das man so, wie es ist, in der folgenden Slufc verwende!.

Eine Probe dieses Produkts wird in Äthanol kristallisiert. Fp. - 137 C.

Analyse für C₁₁Il₇C¹IN₂O, 242.63:

Berechnet . . . ('44,55. Il 2.91. Cl 14,61, N 11.55%: gefunden .... C 44.7. II 3.1, Cl 14.6. N I 1.5%.

Stufe 2
2-Methyl-6-chloi"indol

Zu einer Mischung von 100 cm³ Essigsäure und ¹OcHi¹ Wasser gibl man 4 g l-(2'-Nilro-4'-chlorphcnyl)-2-mcthyl-2-nitroäthylen. bringt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 95 C und fügt langsam in kleinen Anteilen 20 g Eisenpulver hinzu. Man läßt das Eisen auf dem Boden des Kolbens dckantieren und gießt dann die darüberstehende Lösung in Wasser. Man neutralisiert die Reaklionsmischung durch Zugabe von Nalriumbicarbonat. extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase, trocknet sie, engt sie ein. reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit einer Mischung aus Benzol/Äthylacetat (9/1) eluiert, und erhält 1,8 g Rohprodukt. Fp. = 125 bis 126 C.

Eine Probe dieses Produkts wird in Cyclohcxan kristallisiert, Fp. = 126 C.

Analyse für CgH₈ClN = 165,62:

Berechne; ... C 65,26, H 4,87. Cl 21.41. N 8,46%: gefunden .... C 65,4, H 4,9, Cl 21.2. N 8,1 %.

UV-Spektrum (Äthanol):

;.,„„ bei 226 ΐημ. Ej* = 2195, /,„„bei 277 ΐτίμ, Ej ';_m = 436. Infl. gegen 287 ηΐμ. Ej^ = 387.

Diese Verbindung ist identisch mit derjenigen, die auf anderem Wege von J. R. Piper und J. F. S 1 cjo ν c η s. Journ. Heterocyclic. Chem. 3. 95 (1966) hergestellt wurde.

Stufe B

.15 Methylester des l-Carboxymcthyl-2-melhyl-

3-p-chlorbcnzoyl-6-chlorindols

Zu 10 cm³ Dimethylformamid gibl man 1,31g einer 50%igcn Suspension von Natriumhydrid in

Vaselinöl und dann eine Lösung von 8,3 g 2-Mcthyl-3-p-chlorbcnzoyl-6-chlorindol in 50 cm³ Benzol. Man fängt 620 cm³ Wasserskilauf. Man fügt 2,9 cm³ Monochloressigsäurcmcthylcstcr, gelöst in 20 cm³ Dimethylformamid, zur erhaltenen Lösung. Man rührt 15 Stun-

den lang bei Raumtemperatur, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn. trocknet ihn. kristallisiert ihn in Benzol und erhält 8,15 g Mcthylester des 1-Carboxymcthyl^.-mcthyl^l-p-chlorbcnzoyl-fvchlorindols. Fp. -- 182 C, der so, wie er ist, in der darauffolgenden Stufe verwendet wird.

Stufe C

l-Caiboxynicthyl-2-melhyl-3-p-chlorbcnzoyl-6-chlorindol

In eine Mischung aus KM) cm³ Methanol und 10 cm³ Wasser trägt man 1,3 g Kaliumhydroxyd und dann 6 μ Melhylcslci des l-Carboxymcthyl^-mclhyl-3-p-L'hlorbcn/.oyl-6-chlorindols ein. Man bringt die Reaklionsmischung zum Rückfluß, hall sie I Stunde lang am Rückfluß, kühlt ab. engt dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. löst den Rückstand in heißem Wasser, fügl Kohle hinzu, filtrier!, bringt durch Zugabe von Chlorwasscrstofl'säurc den pll-Wert des Filirats auf I, isoliert den gebildeten

19 Ol

Niederschlag durch Absaugen und erhält 4.8 g Rohprodukt, Fp. = 274" C.

Dieses Rohprodukt wird in Äthanol kristallisiert, man erhält dabei 3,6 g l-Carboxymethy!-2-meth>l-S-p-chlorbenzoyl-o-chlorindol, Fp. = 274 C.

Analyse fur C₁₈H_nCl₂NO₃ = 362,20:

Berechnet ... C 59,69, H 3,62, Cl 19.5«. N 3.S7%; gefunden C 59,5, H 3.8. Cl 19,3. N 3.8%.

in dem FR-BSM 5173 M beschrieben ist; die Resultate sind ausgedrückt als mittlere aktive Dosis (DA₅₀) in mg/kg. Die DL₅₀ wurde subkutan bei der Maus bestimmt. Aus der nachfolgenden Tabelle ist ersichtlich, daß der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich günstiger ist als jener des Vergleichsprodukts.

UV-Spektrum	bei	218	(Äthanol):	IT) μ,	E^_n,	= 1040,
max	bei	254	ΓΠμ,	ΙΤΙμ,	Eu_n,	= 542,
max	bei	283	bis 255		el 7	= 291,
max	bei	322	bis 284	S ρ i		= 244.
'^vmax			ΙΏμ,
	Bei

Ausgehend von 2-Methyl-6-chlorindol und Ν,Ν-Dimethyl-p-niethoxybenzamid stellt man auf analoge Weise über das l-Methyl-S-p-methoxybenzoyl-o-chlorindol (Fp. = 223° C) und den Methylester des 1-Carboxymethyl - 2 - methyl - 3 - ρ - methoxybenzoyl - 6 - chlorindols das l-Carboxymethyl^-methyl-S-p-melhoxybenzoyl-6-chlorindol (Fp. = 224° C) her.

Wie vorher bereits ausgeführt, besitzen die Säuren der Formel 1 und deren therapeutisch verträgliche Salze mit Basen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine intensive analgetische Wirkung, die von einer deutlichen antiinflammatorischen Wirkung begleitet ist.

Sie können zur Behandlung aller Muskel-, Gelenk- oder Nervenalgien, zur Behandlung rheumatischer Beschwerden, Zahnschmerzen, Gürtelrose, Migräne und zur komplementären Behandlung fieberhafter oder infektiöser Zustände verwendet werden.

Die der allgemeinen Formel 1 entsprechenden subsituierten 2-Methylindole werden buccal, transkutan, rektal angewendet oder lokal unter topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten.

Diese Produkte können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, verpackt in Ampullen, in Fläschchen zur mehrfachen Entnahme, als Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Sirupe, Suppositorien, Salben und Cremes vorliegen.

Die geeignete Dosierung erstreckt sich zwischen 50 mg und 2 g pro Tag beim Erwachsenen je nach Art der Verabreichung.

Die Einheitsdosis an aktivem Produkt erstreckt sich zwischen 50 ing und 250 mg.

Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, überzogene Tabletten, Sirupe, Kapseln, Suppositorien, Salben und Cremes werden nach üblichen Verfahren hergestellt.

Versuchsbericht

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer analgetischen Wirkung sowie ihrer Toxizität mit dem (aus Dictionnaire Vidal, 1966, S. 1009) bekannten Analgetikum N-(7-Chlor-4-chino- (15 lyl)-anthranilsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-ester verglichen. Die Untersuchungen erfolgten an Mäusen an Hand des Analgesie-Tests mit Essigsäure, wie er

IO	Verbindung gciiiäB Beispiel Nr.	HL₅₁, (mg/kgl	I)A₅₁, (mg. kg)
	IC	4000	10
15	:c	>3000	10
	3 C	>2(K)0	5
	4C	>3000	15
	5C	>32OO	5
20	6 C	>3000	10
	7	>3000	15
2.S	N-(7-Chlor-4-chi- iiolyD-anlhranilsäure- (2,3-dihydroxypropyl)- ester	4000	33
	Reaktionsschema	1
		Alkyl (
DL₅₀
4(X)
> 300
>400
>200
>640
>300
>200
120

N —C —R

Alkyl

(HI)

(IV)

C-R

R'

A

17

I

C

C
'' \

•hci

H₃

Ii a :

CH

O

19 O

1

167

V

RcakiionssL

C
\w_s

Alkyl

1

C)

O Alkyl

O -

R'

Nil;

Alkyl

R'

H

O -Alkyl

IO

\ //

"H₃

O-Alkyl

_IS

/
R'

A

\ //
N

O^Alkyl

/
CH
CH
• \

C

20

/
R'

NH

R'

Reaktionsschema 3 CHO NO₂

+ CH₂

NO₂ CHj

R' NO₁

R'

N-

CH₃

Claims

Patentansprüche:
1. Substituierte Indole der allgemeinen Formel

R'-A

(D

(A)-COOH

worin A den Rest —CH,—, R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trilluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe in p-Stellung substituierten Phenylrcst und R' ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie die Methyl- oder Äthylester dieser Verbindungen und ihre therapeutisch verträglichen Saize mit Basen.
2.1 -Carboxymethyi^-methyl-S-p-chlorbenzoyl-6-melhoxyindol und sein Methylester.
3.1 - Carboxymethyl - 2 - methyl - 3 - ρ - methoxybenzoyl-6-methoxyindol.
4. Verfahren zur Herstellung substituierter Indole der allgemeinen Formel

COR