DE1901167C3 - Substituierte Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Substituierte Indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
W-
(A)-COOH
worin A, R und R' die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzen, sowie der Meihyl- oder Äthylester
dieser Verbindungen und ihrer therapeutisch verträglichen Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise die Acylierung des 2-Methyl-6-R'-indols der Formel
(M)
COOI;
durchl'ülirt, indem man auf diese Verbindung ein
Ν,Ν-Diaikylamid der Formel
Alkyl
Alkyl
N CO - R
(III)
in Gegenwart eines Halogenreagenzes, wie es für
die Vilsmeier-Haaek-Reaktion verwendet wird, einwirken läßt, dann in basischem Milieu die
Hydrolyse des entstandenen Komplexes durchführt, um das 2-MethyI-3-CO-R-6-R'-indol (IV) zu
bilden, von dem man ein Alkaliderivat durch Einwirkung eines Alkalimctallierungsmittels herstellt,
dieses Alkaliderival mit einem Methyl- oder Äth'lester einer halogenieren Säure der allgemeinen
Formel HaI-A-COOH kondensiert, worin Hai Chlor, Brom oder .Iod bedeutet und A die
vorgenannte Bedeutung beibehält, um einen Methyl- oder Äthylester (V) des I-Carboxymethyl-2-methyl-3-CO-R-6-k'-indols
zu erhalten, der anschließend gegebenenfalls zu I-Carboxymethyl-">-methyl-3-CO-R-6-R'-indol
verseift wird, das man gegebenenfalls mit einer einsprechenden verträglichen
Base in das Salz überführt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen
gemäß Anspruch 1, soweit er die Säuren und deren Salze betrifft, einem pharmazeutischen Träger
und üblichen Hilfsstoffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft den Gegenstand gemäß den Palentansprüchen.
Die neuen Indole der allgemeinen Formel 1 besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
Sie besitzen insbesondere eine intensive analgetische Wirkung, weswegen sie zur Behandlung aller schmerzhaften
Beschwerden, von Verletzungen und von Visceralkrämpfen geeignet sind. Unter anderem zeigen
sie eine deutliche antiinflammatorische Aktivität, die die analgetische Wirkung noch verstärkt. Sie finden
daher Anwendung bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen, von Arthritis, von Arthrose, der Gichl
oder von Tendinitis.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen die nachfolgend aufgeführten Indole ein
besonderes Interesse:
l-Carboxymethyl^-methyl^-p-chlorbenzoyl-6-metho"yindol,
l-Carboxymethyl^-melhyl^-p-chlorbenzoyl-6-chlorindol,
l-Carboxymethyl^-methykl-p-rnethp.xybenzoyl-6-methoxyindoI,
I-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methyrDenzoyI-6-methoxyindol,
l-Caiboxymethyl^-methyl-S-p-trifluormethylbenzoyl-6-methoxyindol,
l-Carboxymethyl^-methyl-S-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist im beigefügten Schema Nr. 1 veranschaulicht.
Das Halogenderivat, das man zur Durchführung der Acylierung des 2-Methyl-6-R'-indoIs, II, mit dem
N,N-Dialkylamid, III, verwendet, ist insbesondere Phosphoroxychlorid, Kohlenstoffoxychlorid (Phosgen)
oder Thionylchlorid.
Das basische Mittel, das man zur Hydrolyse des bei der Kondensation von 2-Methyl-6-R'-indol mit
N.N-Dialkylamid in Gegenwart des Halogenderivates entstandenen Komplexes verwendet, ist insbesondere
eine starke anorganische Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, und man führt
diese Hydrolyse vorteilhafterweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkanols, aus.
Das Alkalimetallicrungsmittel, das man zur Her-(.0
stellung des Alkaliderivates des 2-Methyl-3-CO-R-6-R'-indols, IV, verwendet, ist beispielsweise ein
Alkaliamid, ein Alkalihydrid, ein Alkalimetall, ein Alkalialkoholat oder eine alkalimetallorganische Verbindung.
(>s Die Herstellung des Alkaliderivates des 2-Mcthyl-3-CO-R-6-R
-indols, IV, wird vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
durchgeführt.
19 Ol
ιΥ . Hvdrolyse des Methyl- oder Allnleslers. V.
,«icilrboxymethyl-2-mcthyl-3-C()-R-fi-R>-ind,»ls.l.
·' ■ jpsbesonderc in Gegenwart eines basischen
Mittels'wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
lurchuerührt. Diese Hydrolyse wird vorteilhafter- ;.
' ' in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. "Z eines Alkanols, durchgerührt.
wlJji Ausgangsprodukte.die 2-ML-thyl-6-R'-indülL·. II. können durch Kondensation eines Dialkylketals des Methylglyoxals mit einem entsprechend substituierten io Anilin der Formel
wlJji Ausgangsprodukte.die 2-ML-thyl-6-R'-indülL·. II. können durch Kondensation eines Dialkylketals des Methylglyoxals mit einem entsprechend substituierten io Anilin der Formel
NH,
I S
Behandlung des entstandenen Dialkylkeials des
Ί i\ R'-Phenylimino)-propionaldehyds mit einem Re-"inWt'ionsmitlel.
wie einem Alkaliborhydrid, anschließende Cyclisierung des gebildeten Dialkylke.als des
-T(3'R'-Phenylamino)-propionaldehyds mit HiHc 2<
ines Katalysators, wie Bortrifluorid, hergestellt werden
Im beigefügten Reaktionsschema Nr. 2 sind
diese Reaktionen zusammengefaßt.
Die -J-Methyl-o-R'-indole, 11, können auch nach
dem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht. 2
daß Nitroäthan mit einem entsprechend substituierten Orthonitrobenzaldehyd der Formel
R'-
CMO
- NO2 l-Carboxymethyi-2-meihyl-3-p-chlorhenzoyl-6-meihoxyindi>
l
Stuie A
2-Methyl-3-p-chlorben/oyl-6-mcihoxyinuol
Man suspendiert 20,6 g Ν,Ν-Dimethyl-p-chlorhen/a.nid
in 6,4CiV1 Phosphoroxychlond und lugt
9 μ i-Meihyl-6-melhoxyindol hinzu. Man bringt Uie
Innentemperatur der erhaltenen Lösung auf 60 C.
die Temperatur steigt rasch auf 115 C an und man kühlt, dann hält man 2 Stunden bei 85 C Anschließend
bringt man auf 50 C, gießt die Reaktionsmischum.
in Wasser und fügt etwa 4(M) cm3 Äthanol hinzu. Durch Zugabe von Natronlauge macht man
alkalisch bis zu pH = H), rührt eine Nacht lang bei Raumtemperatur, saugt den Niederschlag ab und
wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralitat des Waschwassers. Man teigl den Niederschlag in 20 cm' Athano
von 20 C an, saugt ab und trocknet bei 60 C im
Vakuum. Man erhält 16,5 g 2-Methyl-3-p-chlorbu-/oyl-6-melhoxyindol
in Form e.nes festen gelben Produktes, löslich in Chloroform, wenig los hch in
; Alkohol und Benzol, unlöslich in Wasser, das bei
208 C schmilzt.
Analyse für CnH1+ClNO2 = 299.75:
Analyse für CnH1+ClNO2 = 299.75:
Berechnet ... C 68.11. H 4,71. Cl 11.«3. N 4 6.7%:
gefunden.... C 68.2. H 4.9, CU 1.7. N4.4,.
kondensiert wird, anschließend mit einem Reduktionsmittel, wie dem System Eisen/Essigsäure, das entstandene
l-(2'-Nilro-4'-R'-phenyl)-2-methyl-2-nitro- ^ äthylen reduziert wird. Im beigefügten Reaktionsschema Nr. 3 ist diese Reaklionsfolge zusammengefaßt.
Ein Beispiel einer derartigen Herstellung, die zum 2-Methyl-6-chlorindol führt, ist nachfolgend im
experimentellen Teil der Erläuterung halber wieder- ^o
gegeben.
Andere Verfahren gestatten ebenfalls die Herstellung
der 2-Methyl-6-R'-indole, 11.
Insbesondere kann das 2-Methylindol durch Cyclisierung
von N-Acctyl-orthotoluidin (vgl. Ora.
Synth. 22, 94 [Auflage 1942]) erhalten werden.
Das bereits genannte 2-Methyl-6-chlorindol kann gemäß J. R. Piper und F. J. Stevens, Journ.
Heterocyclic. Chem. 3, 95 (1966), durch Reduktion des l-[2'-Nitro-4'-chlorphenyl]-2-propanons mit Zink
und Essigsäure hergestellt werden.
Die Reduktion des 3-(2-Methyl-6-methoxyindolyl)-phenylthioäthers mit Raney-Nickel erlaubt es, daß
man zu 2-Methyl-6-methoxyindol gelanut (vgl. Th. W i e 1 a η d und K. R ü h 1, Ber. 96, 260 L1963]). ν
Die anderen 2-Methyl-6-R'-indole können unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden
hergestellt werden.
Die Ν,Ν-Dialkylamide, Ul, erhält man, indem man
ein entsprechend ausgewähltes Dialkylamin auf das ι,
geeignete Säurechlorid einwirken läßt.
Das Ν,Ν-Dimethyl-p-chlorbenzamid ist in Bcilstein,
9, 341, das Ν,Ν-Dimelhylbenzamid isl in Beilstcin
9, 201, das Ν,Ν-Dimethyl-p-methoxybenzamid ist in Beilstein, Ergänzung 1, Band H). Seite 7K be-
<■ schrieben.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
UV-Spcktrum (Äthanol):
).mux bei 213 ma. E1^n, = 1335. ;.,,,Ι1Λ bei 249 ma. EJ^ --■-■ 636.
).mux bei 213 ma. E1^n, = 1335. ;.,,,Ι1Λ bei 249 ma. EJ^ --■-■ 636.
>. x bei 289 ma, F^ = 356.
>■ , bei 330 ηΊμ, El^ = 221.
Das Ausgangsprodukt, das 2-Methyl-6-methoxyindol.
kann wie folgt hergestellt werden:
Stufe 1
l-(2'-Nilro-4'-mcthoxyphenyl)-2-methyl-2-nitroäihylen
In eine Mischung aus 75 cm3 Essigsäure. 9.5 cm1
Niiroäthan und 6,5 g Ammoniumacetat trägt man 15g2-Nitro-4-methoxy-benzaldehyd(vgl.W.R.Boon.
Soc. 1949, Ergänzung 230) ein.
Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 2 Stunden lang am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur
ab und gießt in Eiswasser. Man isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäschi
mil Wasser, kristallisiert ihn zweimal in Äthanol unter Behandlung mit Kohle und erhält 9.6 g 1-(2'-Nitro
- 4' - melhoxyphenyl) - 2 - methyl - 2 - nitroäthyicn.
Fp. = 111 C.
, AiIaIySCfUrC111H10N2O5 ■- 238,20:
Berechnet ... C 50.42. Il 4.23. N 11.76%;
gefunden .... C 50.7, 114.4. N 11.9%.
Stufe 2 ^ 2-Methyl-6-metho\yindoi
In eine Mischung aus 320 cm1 Älhylacelal. 48 cnv'
Alhanol und 240 cm3 Essigsäure trägt man M ϊ
1 - (T - Nitro - 4' - methoxyphenyl)- 2 - methyl - ?. - nitroäthylen
und dann 3,2 g Palladium-Kuhle mit 18% Palladium ein. Man spült mit Stickstoff, dann mi'.
Wasserstoff und rührt unter Wassersloffatmosphäre. Man läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf s
50 C ansteigen und behält sie durch Kühlen bei. Hs werden 18,2 1 Wasserstoff in 3 Stunden absorbiert,
man spült mit Stickstoff, entfernt den Katalysator durch Abfiltrieren, engt unter vermindertem Druck
zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit einer
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck
zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand in Petroläther (Kp. = 65 bis 75' C), löst das erhaltene
Produkt in Äther, filtriert diese ätherische Lösung über Aluminiumoxyd und erhält 6,4 g 2-Methyl-6-methoxyiridol,
Fp. = 104 C.
UV-Spektrum (Äthanol):
/.,„„ bei 222 bis 223 ηΐμ, E^n, = 2085,
).mux bei 265 rau, E^n, = 298.
).mux bei 265 rau, E^n, = 298.
bei 295
E\\ = 352.
2.s
Diese Verbindung ist identisch mit derjenigen, die
namentlich von E. S ρ ä t h et coll., Ber. 58 (1925), oder T. W i e 1 a η d et coll., Ber. 96, 260 (1963). beschrieben
wurde.
Stufe B
MeUiylester des l-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindols
Man fügt 20 cm3 Dimethylformamid zu einer 50%igen Suspension von 0,32 g Natriumhydrid in öl.
dann gibt man eine Lösung von 2 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol
in 20 cm3 Dimethylformamid hinzu. Am Ende der Wasserstoffentwicklung fügt man
eine Lösung von 1 g Monochlormethylacetat in 5 cm' Dimethylformamid hinzu. Man läßt die Reaktionsmischung eine Nacht lang unter Rühren bei Raumtemperatur
stehen und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen.
Man saugt ab, wäscht das Kristallisat mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 60 C. Man erhält
2,5 g Produkt, das man durcli Umkristallisation in Methanol durch Erhitzen und Abkühlen reinigt.
Man erhält 1,9 g Methylester des 1-Carboxymethyl-2-methyl-3-p-chlcrbenzoyl-6-methoxyindols
in Form gelber Kristalle, löslich in Chloroform, wenig löslich in Alkohol und Benzol, unlöslich in Wasser und
Äther, Fp. = 148 bis 149"C.
Analyse für C20H18ClNO4 = 371,81:
Berechnet ... C 64,60. H 4,88. Cl 9.54, N 3.77%;
gefunden .... C 64,7, H 5,0, Cl 9.6, N 4.0%.
gefunden .... C 64,7, H 5,0, Cl 9.6, N 4.0%.
IR-Spektrum (Chloroform)
Abwesenheit von NH. Anwesenheit der Estergruppierung:
Bande bei 1752 und 1741"'. Bande für konjugiertes Keton bei 1619 cm'1.
Anwesenheit eines durch ein Heteroatom substituierten
aromatischen Kerns.
Stufe C
]-Carboxy mcthyl-2-melhyl-3-p-ch!i>
rbcnzuyl-6-methoxyindol
Man löst 2,25 g Kaliumhydroxyd in 100 cm5 Methanol
und 5 cm1 Wasser, fügt 7,45 g Methylester des 1 - Carboxymethyl - 2 - methyl - 3 - ρ - chlorbenzoyl-6-methoxyindols
hinzu und erhitzt 1 Stunde lang am Rückfluß. Man engt im Vakuum zur Trockne ein.
nimmt den Rückstand in 70 cm3 siedendem Wasser auf und filtriert heiß. Das Filtrat wird auf 20 C gebracht
und durch Zugabe von 50 cm3 2 n-Chlorwassersloffsäure
auf pH = 1 angesäuert. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, mit
Methanol und schließlich mit Äther und trocknet im Vakuum bei 70 C. Man gewinnt 6,3 g Produkt, das
man durch Umkristallisation in Äthanol reinigt. Man erhält 3,7 g l-Carboxymethyl-2-methy!-3-p-chlorbenzoyl-6-methoxyindol,
das bei 242 C schmilzt. Das Produkt ist in verdünnten wäßrigen Alkalien löslich,
wenig löslich in Alkohol und unlöslich in Wasser.
Analyse für C19H10ClNO4 = 357,79:
Berechnet ... C 63,78, H 4,51, Cl 9,91, N 3,91%:
gefunden .... C 64,0. H 4.5, Cl 10,1, N 4,0%.
gefunden .... C 64,0. H 4.5, Cl 10,1, N 4,0%.
UV-Spektrum (Äthanol):
'■„,« | bei | 214 | ma. | El* = | 1120. * | ■■ = 40070 |
'■max | bei | 251 | Πΐμ, | Ei* = | 550, y | = 19 678, |
'■max | bei | 291 | ma. | Ei* = | 291, | |
bei | 331 | ma, | e i s ρ | 191. | ||
B | iel 2 | |||||
l-Carboxymethyl^-methyl-S-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol
Stufe A
2-Methyl-3-p-methylbenzoyl-6-methoxyindol
In 3,45 cm3 Phosphoroxychlcrid trägt man 9,9 g
N.N-Dimethyi-p-methyl-benzamid (vgl. Beilslein 9.
486). dann 4,8 g 2-Methyl-6-methoxyindol ein, bringt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 85" C,
hält diese Temperatur 2 Stunden lang aufrecht, kühlt ab, verdünnt die Reaktionsmischung mit Äthanol und
so gießt dann die entstandene äthanolische Lösung in Wasser. Man bringt durch Zugabe von Natronlauge
den pH-Weil auf 10, rührt, isoliert den gebildeten
Niederschlag durch Absaugen, wäscht mit Diäthyläther, kristallisiert ihn in Äthanol unter Behandlung
mit Kohle und erhält 4,5 g 2-Mcthyl-3-
benzoyl-6-methoxyindol, Fp. = 217"C.
Analyse für C18H17NO2 = 279.33:
Berechnet ... C 77,40, H 6,13. N 5,01%;
h° gefunden .... C 77,4. H 6.3, N 4,9%.
h° gefunden .... C 77,4. H 6.3, N 4,9%.
UV-Spektrum (Äthanol):
,„„v bei 214 ma, E1,* = !4(X),
,„„v bei 250 ma, E^n, = 614,
„„„ bei 287 bis 288 ΐημ. E^ = 408,
„111Λ. bei 327 ηΐμ. EJ* = 246.
19 Ol 167
Stufe B
Mclliylcstcr des l-Carboxymethyl-2-melhyl-3-p-mcthylbcnzoyl-6-methoxyindols
In 40 cm3 Dimethylformamid trägt man 0,83 g einer
5()"/oigen Suspension von Nalriumhydrid in Vasclinöl ein, dann innerhalb etwa 30 Minuten 5 g 2-Melhyl-3-p-methylbenzoyl-6-melhoxyindol,
gelöst jn 50 cm1 Dimethylformamid. Das Volumen an freigesetztem Wasserstoff beträgt 385 cm3. Zur erhaltenen Lösung
fügt man langsam 2,4 cm3 Monochlormelhylacetat. gelöst in 50 cm3 Dimethylformamid, rührt 15 Stunden
lang bei Raumtemperatur, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, fugt Wasser zum Rückstand
hinzu, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, kristallisiert ihn in Äthanol unter Behandlung
mit Kohle und erhält 4,7 g Methylcster des I - Carboxymethyl - 2 - methyl - 3 - ρ - mcthylbenzoyl-6-mcthoxyindols,
Fp. = 1581C, den man so. wie er ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Stufe C
1 -Carboxymethyl-2-methyl-3-p-methylbenzoy!-6-melhoxyindol
In einer Mischung aus 100 cm3 Methanol und
10 cm3 Wasser löst man 1,5 g Kaliumhydroxyd, fügt zur erhaltenen Lösung 4,6 g Methylester des 1 -Carboxymethyl-
2-methyl- 3 -p-methylbenzoyl-6-methoxyindols
hinzu, bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 1 Stunde lang am Rückfluß, kühlt
ab. engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. löst den Rückstand in der geringsten Menge Wasser,
behandelt mit Kohle, bringt den pH-Wert des FiI-trats
auf 1, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität,
kristallisiert ihn in Methanol und erhält 3,6 g l-Carboxymethyl^-methyl-S-p-mcthylbenzoyl^-mclhoxyindol,
Fp. = 246" C.
Analyse für | C20H | 215 | ,,NO4 | = 337,38: | IT) μ. 1 | Ν4 | .15% |
Berechnet | 254 | C 71,20 | H 5,68, N 4 | Πΐμ. I | .3%. | ||
gefunden | 291 | C7LI, | H 5.8 | Πΐμ, 1 | I »Ιι ._ | ||
U V-Spektrum | 327 | (Äthanol): | IT) μ, Ι |
\%
lim " |
1 160, | ||
*„■>« hei | bis 216 | •i ρ i C I | 1 Γ... "' | 532. | |||
*,,„.., hei | bis 255 | 1»» - | 337, | ||||
'■»,„* hei | bis 292 | 3 | 212. | ||||
Λ,,,,ν hei | bis 328 | ||||||
Bei |
I ■('aiboxymcthyl-2-melhyl-3-p-tltii)ibi'n/oyl-6-nielhoxyiiu)ol
Stufe A
2-Metliyl-3-p-fluorben/.oyl-6-methoxyindol-
2-Metliyl-3-p-fluorben/.oyl-6-methoxyindol-
Miui suspendiert 3,3 g N.N-Dimethvl-p-fluor-bcn/-amid
in 1,15 cm' l'hosphoroxychlorid und fiigl 1.61 μ
2-Methyl-6-mcthoxyindol hinzu: man crhil/t 2 Stunden
und 30 Minuten lang auf KO bis 85 C. kühlt auf 50 C ab. fügt U) an* Äthanol hin/u, gießt die alkoholische
Losung in Wasser und bringt durch Zugabe von Natronlauge den pH-Wert auf 10; man rührt
2 Stunden und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur. saugt ab. wäscht den Niederschlag mit Wasser bis zur
Neutralität des Wasch wassers und leigt in Äther an; man kristallisiert den Niederschlag in Äthanol um.
saugt ab und trocknet bei 70 C im Vakuum; man erhält 2 g 2-Methyl-3-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindol
in Form rosafarbener Kristalle, löslich in Alkohol am Rückfluß, wenig löslich in Chloroform, unlöslich in
Wasser. Fp. =■- 228"C (Ausbeute: 71%).
Analyse für C17H14FNO2 = 283,29:
Berechnet ... C 72,07, H 4.98, F 6,71, N 4,94%;
gefunden C 71,8. H 5.1, F 6.7, N 5.0%.
gefunden C 71,8. H 5.1, F 6.7, N 5.0%.
UV-Spektrum (Äthanol):
λ,,,,,λ bei 246 ηΐμ.
}.max bei 290 ιημ,
}.max bei 290 ιημ,
m = 373.
EJ^ = 372.
ληηιχ bei 331 bis 332 ηΐμ. EJl = 234.
ληηιχ bei 331 bis 332 ηΐμ. EJl = 234.
Das Ausgangsprodukl, Ν,Ν-Dimcthyl-p-fluor-benzamid,
wird wie folgt hergestellt:
In 180 cm3 einer benzolischen Dimcthylaminlösung
mit einem Gehalt von 6,25 g pro 100 cm3 trägt man langsam, wobei man die Temperatur auf 35" C hält.
12.9 g p-Fluorbenzoylchlorid (beschrieben in Beilstein
9,1. 137), gelöst in 40 cm3 Benzol, ein. Man rührt
15 Stunden lang bei Raumtemperatur, wäscht die erhaltene Suspension mit Wasser, trocknet die Benzolphase,
engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 11.1g MN-Dimclhyl-p-fluor-bcnzamid.
;vs Fp. - 64 C.
Eine Probe dieses Produkts wird in Pclroläther (Kp. = 65 bis 75 C) kristallisiert. Fp. = 64 C.
Analyse für C1)H10I-NO =■ 167,18:
Berechnet ... C 64,65, H 6,03, F 11.36. N 8.38%;
gefunden .... C 64,7, H 5,7. F 11.2. N 8.2%.
Berechnet ... C 64,65, H 6,03, F 11.36. N 8.38%;
gefunden .... C 64,7, H 5,7. F 11.2. N 8.2%.
Stufe B
■^ I -Carbomcthoxymethyl-2-methyl-
3-p-fluorbcnzoyl-6-mclhoxyindol
Man vermischt 0,85 g einer 50%igcn Suspension von Nalriumhydrid in Mineralöl und 45 cm3 Di-
S(, mcthylformamid. fügt dann eine Lösung von 5 g
2-Methyl-3-p-iluorbenzoyl-6-mctlioxyindol in 50 cm3
Dimethylformamid hinzu; nach der Entwicklung von 360 cm3 Wasserstoff fügt man eine Lösung von 2.3 cm'
Monochlorcssigsäurcmelhylcstcr in 20 cm3 Dimcthvl-
ss formamid hinzu; man rührt eine Nacht lanu bei
Raumtemperatur und dampft im Vakuum zur Trockne ein. man nimmt den Rückstand in Wasser auf, saugt
ab und wäscht mit Wasser: man löst emcui den Niederschlag in heißem Äthanol, behandelt mit
(,n Kohle, filtriert, läßt dann abkühlen: man saugt den
Niederschlag ab und trocknet im Vakuum; mim erhält
5,30g I -Carbonic! liox y methyl- 2- methyl-3-p-fluoi ben/ovl-6-nielho\yindol
in Form hellgelber Kristalle, löslich in Alkohol am Rückfluß und in Chloroform.
Os wenig löslich in Äther, unlöslich in Wasser.
Fp. 136 C (Ausbeute: 85%).
Die Verbindung wird so. wie sie ist. in der folgenden Stufe verwendet.
19 Ol
ίο
Stufe C
I -Carboxymethyl-2-mcthyI-3-p-lluorbcnzoyl-6-melhoxyindol
Man löst 0,32 g Kaliumhydroxydpastillen in 30 cm1
Methanol und 3 cm3 Wasser und fügt 1 g I-Carbomethoxymethyl^-methyl^-p-fluorbenzoyl-o-melhoxyindol
hinzu; man rührt 1 Stunde lang bei 22 C und dampft unter Vakuum zur Trockne ein; man löst iü
den Rückstand in 50 cm3 Wasser durch Erwärmen auf 50 C, behandelt mit Kohle und filtriert; man
bringt das Filtrat auf Raumtemperatur, säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoflsäure auf pH = I an.
saugt ab und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers; man kristallisiert in Äthanol durch
Erwärmen und Abkühlen, behandelt mit Kohle, saugt ab und trocknet bei 70"C im Vakuum; man erhält
0,65 g l-Carboxymelhyl^-methyW-p-fluorbenzoyl-6-methoxyindo!
in Form gelber Kristalle, löslich in Äthanol am Rückfluß, unlöslich in Wasser, Äther
und Chloroform, Fp. = 200 bis 202 C (Ausbeute: 68%).
Analyse für C1^H111FNO4 = 341,33:
Berechnet .. . C 66,86, H 4,73, F 5,57. N 4,10%: gefunden .... C 66,9, H 4,4, F 5,8, N 3,8%.
UV-Spektrum (Äthanol):
;.„„„ bei 248 ηΐμ, EjI = 484,
A11111x bei 293 ηΐμ. El* = 304.
/.,„,„ bei 330 ηΐμ, Ej* = 196.
35
l-Carboxymclhyl-Z-mclhylO-p-lriflimrmethylbenzoyl-6-melhoxyindoI
StLiIeA
2-Mcihyl-3-p-trifluormclhylbenzoyl-6-mcthoxyindol
Man suspendiert 4.35 g N.N-Dimethyl-p-irifluormcthyl-benzamid
in 1,15 cm1 Phosphoroxyehlorid
und fügt 1,61 g 2-Melhyl-6-methoxyindol hinzu; man
erhitzt 2 Stunden lang auf eine Innentcmperalur von 80 bis 85 C. kühlt auf f 50 C ab, fügt 15 cnr1 Äthanol
hinzu und gießt die Reaktionsmischung in Wasser; man bringt durch Zugabe von Natronlauge den
pH-Wert auf IO und rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur; man saugt ab, wäscht den Niederschlag
mit Wasser bis zur Neutralität des Wasclnvassers. teig! mit Äthanol an und trocknet hei 70 C im Vakuum,
man erhall 2,9 g eines bei 217 C schmelzenden
Produkts, (.las man in Äthanol kristallisiert, absaugt
und im Vakuum bei 70 C trocknet; man erhält 1,5 g 2-Methyl-3-p-iriiliionnethylbenzoyl-6-niethoxviii(loi
Fp. 222 C.
Nach 24s(ündigeni Stehen bei Raiimlemperalut
hai sich aus den alkoholischen I.äugen von der Umkristallisalinn
eine zweile Fraktion von 0.60g abgeschieden, die bei 222 C schmilzt, so dal.t sich insgesamt
2,10 μ ergeben (Ausbeule: 63.5%).
v> Die Verbindung bildet graubeige Kristalle, löslic
in Alkohol am Rückfluß, wenig löslich in Chlorofort und unlöslich in Wasser.
Analyse Tür C18H14F1NO2 - 333,30:
Berechnet ... C 64,86, H 4,23, F 17,10, N 4,20%; gefunden .... C 65,2, H 4,6, F 16.8, N 4,4%.
UV-Spektrum (Äthanol):
/,mu bei 210 bis 211 ηΐμ, Ej 1 = 1040,
lall. geg. 245 ηιμ, Ej^ = 421.
;.,„„, bei 288 bis 289 ηΐμ. Ej* = 306.
;.„,„v bei 330 ηΐμ, E\?m ^ 187.
Stufe B
l-Carbomethoxymethyl-2-meihyl-3-p-trifluormethyIbenzoy1-6-mclhoxyindol
Man vermischt 0,72 g einer 50%igen Suspensioi von Natriurnhydrid in Mineralöl und 30 cm' Diine
thylformamid, dann fügt man eine Lösung von 5.
--Methyl-S-p-trifluormethylbenzoyl-o-methoxyindo
in 50cm-1 Dimethylformamid hinzu; nach der Ent
wicklung von 300 cm3 Wasserstoff gibt man ein Lösung von 2 cm3 Monochloressigsäuremethylestc
in 35 cm3 Dimethylformamid hinzu, man rührt ein Nacht lang bei Raumtemperatur und dampft im Va
kuum zur Trockne ein; man nimmt den Rückstaue mit Wasser auf, saugt ab und wäscht mit Wasser; mai
kristallisiert den Niederschlag in heißem Methano um. behandelt mit Kohle, saugt ab und trocknet untei
Vakuum bei 70'C; man erhält 5,20u l-Carbomelh
oxymcthyl - 2 - methyl - 3 - ρ - trifluormethylbenzoyl 6-melhoxyindol, das man so, wie es ist. in der folgcndei
Stufe verwendet (Ausbeule: 86%).
Die Verbindung liegt in Form iiclber Krislalle vorj
löslich in Methanol am Rückfluß^ind in Chloroform
wenig löslich in Benzol und Äther und unlöslich ir Wasser, Fp. = 149" C.
■15 Stufe C
l-Carboxymelhyl-2-methyl-3-p-trilluormelhylbenzoyl-6-methoxyindol
Man löst 1,7 g Kaliumhydroxydpaslillen in 100 env Methanol und 10 cm1 Wasser und mm 6,1 g I-Carbo
yymclhyl.Vptnfluormethylbc
6-methoxyiiidol hinzu; man bringt I Stunde lanjj
zum Rückfluß und dampft unter Vakuum zur Trockm nn; man löst den Rückstand in 5(K)Cm1 heißen
Wasser, behandelt mit Kohle, nitriert, kühlt da: Nitrat auf 20 C ab und bringt durch Zugabe voi
C. lilorwasserstoffsäure auf pH - |; man saugt ab
wascht den Niederschlag mit Wasser bis zur Neu [lalilal des Wasehwasscrs, kristallisiert in 70 cm
heißem Hutanol um, behandelt mit Kuhle, saugt al und trocknet bei 70 C unter Vakuum; man ei hai
.^gl-Caiboxyniethyl-T-methyl-.Vp-iiilluormethyl
benzoyl-6-methoxyindol in Form gelber Kristalle
loslich in heißem Alkohol und verdünnten wäßrigei
Λ kalien. unlöslich in Wasser, Äther. Benzol um
C hlorofoim. Fp. 240 bis 242 C (Ausbaue: 57.5'1Ol
19 Ol
Analyse für C20H16F3NO4 = 391,34:
Berechnet ... C 61,38, H 4,12, F 14,57. N 3,58%;
gefunden .... C 61.6, H 3,8. F 14.4. N 3.4%.
gefunden .... C 61.6, H 3,8. F 14.4. N 3.4%.
UV-Spektrum (Äthanol):
A,,« bei 214 ιημ, EJ- = 894,
Infl. gegen 247 ΐτίμ, EJ^n, = 364.
^. = 258.
ΐ!Ί = 163.
λιηαχ bei 292 η1μ,
Amajc bei 332 ιημ,
Amajc bei 332 ιημ,
Das Ausgangsprodukt. Ν,Ν-Dimcthyl-p-liilUiormcthyl-benzamid,
wird auf folgende Weise erhalten: Man vermischt eine Lösung von 25,7 g p-Trifluormcthylbenzoylchlorid
(Kogyo Kagaku Zasshi. 67 [5], 807 bis 809, 1964) in 50 cn? Benzol und 125 cm' einer
benzolischen Dimethylaminlösung mit einem Gehalt von 13%, wobei man die Innentemperatur unterhalb
von 35'C hält, und rührt 4 Stunden lang bei Raum- ιυ
temperatur; man wäscht die Benzolphasc mit Wasser. trocknet über Natriumsulfat und dampft unter Vakuum
zur Trockne ein; man erhält 22,6 g N,N-Dimethyl-p-trifiuormethyl-benzamid
in Form farbloser Kristalle, löslich in Alkohol, Benzol, Chloroform und Äther, unlöslich in Wasser, Fp. = 96°C (Ausbeute:
84,5%).
Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung in Pelrolälher (65 bis 750C) um; der Schmelzpunkt bleibt
unverändert.
Analyse Tür C10H10F3NO = 217,19:
Berechnet ... C 55,30, H 4,64, F 26,24. N 6,45%;
gefunden .... C 55,4. H 4,6. F 26.2, N 6.2%.
gefunden .... C 55,4. H 4,6. F 26.2, N 6.2%.
.is Beispiel 5
1 -Carboxymethyl-2-methyl-3-p-mcthoxybenzoyl-6-methoxyindol
Stufe A
2-Methyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol
Man löst 3,6 g N.N-Dimethyl-p-mclhoxy-bcnzamid
(erhalten nach dem von S t a u d i η g e r. Kon. Ann. 384, 117 oeschriebenen Verfahren) in 1.15 cut3
Phosphoroxychlorid, fügt dann 1,61 g 2-Methyl-6-methoxyindol
hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden und 30 Minuten lang auf eine So
Inncntempcraliir von 80 bis 85 C; man kühlt auf 50"C ab, fügt 25 cnv3 Äthanol hinzu, gießt die Lösung
in Wasser und bringt durch Zugabe von Natronlauge den pH-Wert auf 10; man rührt 2 Stunden lang
bei Raumtemperatur, saugt ab und wäscht den ss
Niederschlag mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers; den Niederschlag kristallisiert man
aus Äthanol um, man saugt ihn ab und trocknet bei 701C unter Vakuum; man erhält 2,3 g 2-Mcthyl-3-p-methoxybeni|:oyl-6-methoxyindol
in Form leicht («1 rosagefärbtcr Kristalle, löslich in Alkohol am Rückfluß,
wenig löslich in Chloroform und unlöslich in Wasser, Äther und verdünnten wäßrigen Sauren und
Alkalien, Fp. ^ Ι9Γ C (Ausbeute: 78%).
Analyse für CJInNO., ~ 295.33:
Berechnet ... C 73,20, H 5.80. N 4,74",,;
iiefundcn .... C 73.4. 116.0. N 4.5",..
iiefundcn .... C 73.4. 116.0. N 4.5",..
UV-Spektrum (Äthanol):
;.„„„ bei 217 ηΐμ, E^n, -= 1335.
Infl. gegen 259 ιημ, E',1 = 439,
λ bei 283 ιημ, E^. = 579,
Infl. gegen 259 ιημ, E',1 = 439,
λ bei 283 ιημ, E^. = 579,
h::s:. - 269.
;.,„„ bei 323 ιημ.
Stufe B
I-Carbomethoxymelhyl-2-nieth} I-3-p-mclhoxybenzoyl-6-methoxyindol
Man vermischt 0.78 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 35 cm3 Dimethylformamid
und fügt eine Lösung von 4,8 g 2 - Methyl - 3 - ρ - rnethoxybenzoyl - 6 - melhoxyindol in
50 cmJ Dimethylformamid hinzu; man gibt eine Lösung von 2,2 cm1 Monochloressigsäuremcthylester in
50 cm3 Dimethylformamid nach Entwicklung des Wasserstoffs hinzu; man rührt eine Nacht lang bei
Raumtemperatur und dampft dann unter Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in
Wasser auf, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser, kristallisiert dann aus heißem Methanol um.
Man saugt ab und trocknet bei 70 C unter Vakuum; man erhäli 4.5 g l-Carbomethoxymethyl-2-methyl-3-p-methoxybcnzoyl-6-methoxyindol
in Form leicht rosafarbener Kristalle, löslich in heißem Methanol und Chloroform, wenig löslich in Äther und unlöslich
in Wasser und verdünnten Säuren, Fp. = KK) C (Ausbeute:
75,5% I.
Die Verbindung wird so, wie sie ist, in der folgenden Stufe verwendet.
Stufe C
l-Carboxymcthyl-2-inetliyl-3-p-methoxybenzoyl-6-methoxyindol
Man löst 1,35 g Kaliumhydroxydpastillen in 10 cm'
Wasser und 100 cnr1 Methanol und fügt 4,4 g I-Carbomethoxymelhyl
- 2 - methyl - 3 - ρ - mcthoxybcnzoyl-6-mcthoxyindol hinzu; man erhitzt I Stunde lang am
Rückfluß und dampft unter Vakuum zur Trockne ein; man löst den Rückstand in wenig Wasser von
20 C. behandelt mit Kohle, filtriert, bringt das FiI-trat durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf
pH = 1. saugt ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität
des Waschwassers, kristallisiert den Niederschlag in heißem Methanol um, saugt ab und trocknet
bei 70 C unter Vakuum; man erhält 3,30 g I-C'arboxyniethyl
- 2 - methyl - 3 - ρ- mcthoxybenzoyl - 6 - metIv oxyindol in Form hellgelber Kristalle, löslich in verdünnten
wäßrigen Alkalien in der Wärme, unlöslich in Wasser, Chloroform und Äther, Fp. -■■- 24S ('(Aus
beule: 78%).
Analyse fur C211H111NO;, 353.36:
Berechnet . . . C 67,98. Il 5.42. N 3.1Jd".,,;
ucfunden . . . C 68.1, Il 5.5. N 4.2"«.
ucfunden . . . C 68.1, Il 5.5. N 4.2"«.
IR-Speklnmi (Nujol):
Anwesenheit von Säure C
Anwesenheit von Säure C
O bei 1723cm
UV-
Spektrum (Äthanol):
In ti
bei 219 ni|i.
V I
. gegen 263 bis 264 ηΐμ, l·.
( bei 285 bis 2Kii ni|i. L
InIl. gegen 322 in μ. F
1 I 1 s
403.
•I'M),
I -Carboxy met hy 1-2-methy 1-3-p-chlorbcnzoylft-chlorindol
Stufe A
2-Mcthyl-3-p-chlorbcnzoyl-6-chlorindol
2-Mcthyl-3-p-chlorbcnzoyl-6-chlorindol
In 4.6 cm3 Phosphoroxychlorid trägt man 14,68 g
N.N-Dimethyl-p-chlor-bcnzamid (beschrieben in Beilstein
9, 341) ein und dann 6,6 g 2-Methyl-6-chlorindol. Man erhitzt die Reaktionsmischung langsam.
Sobald die Temperatur 60" C erreicht, springt die Reaktion plötzlich an, und die Temperatur steigt auf
120'C. Anschließend rührt man 2 Stunden lang bei
25 C. Man kühlt ab, gießt in Wasser, fügt Äthanol zu, um eine vollkommene Lösung zu erhalten, bringt
durch Zugabe von Natronlauge den pH-Wert auf 10 und rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man
isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, kristallisiert ihn in Äthanol und erhält
9 g 2-Methyl-3-p-chlorbenzoyl-6-chIorindol, Fp. = 225"C.
Analyse für ClhHnCl2NO = 304,17:
Berechnet ... C 63,17, H 3.65. Cl 23.31. N 4.61 %;
gefunden .... C 63,0. H 3.8, Cl 23,5. N 4,3%.
UV-Spektrum (Äthanol):
;.,„„v bei 215 ηψ. FjΊ -- 1340,
'· λ "ei 252 i-ημ, Ej':„ = 658.
;.,„„A bei 282 bis 283 ηΐμ. Ej 1 = 361.
;. x bei 320 bis 321 ηΐμ. Ej^n, = 284.
Das Ausgangsprodukt, 2-Methyl-6-chlorindol. wird wie folgt hergestellt:
Stufe 1
1 -(2'-Nitro-4'-chlorphcnyl)-2-mcthyl-2-nitroäthylcn
In eine Mischung aus 100 cm3 Äthanol, 3 cm3 Bulylamin
und 0,5 cm3 Essigsäure trägt man 27 g 2-Nitro-4-chlorbcnzaldc'iiyd
(siehe NN. S u ν ο r ο ν et coll. ZH. Obshch Khim. 32, 2358 11962], und CA 58.
9007 f Γ1963]) und 15,5 cm3 Nitroälhan ein. Man
bringt die Reaklionsmischung zum Rückfluß, hält sie 15 Stunden lang am Rückfluß, kühlt ab, isoliert
den i'ebil'.letcn Niederschlag durch Absaugen, wäscht
ihn. trocknet ihn und erhält 15,7 g l-(2'-Nitro-4'-chlorphenyl)-2-mclhyl-2-nitroäthylcn,
Fp. ·-■· 136 bis 137 C. das man so, wie es ist, in der folgenden Slufc verwende!.
Eine Probe dieses Produkts wird in Äthanol kristallisiert. Fp. - 137 C.
Analyse für C11Il7C1IN2O, 242.63:
Berechnet . . . ('44,55. Il 2.91. Cl 14,61, N 11.55%:
gefunden .... C 44.7. II 3.1, Cl 14.6. N I 1.5%.
Stufe 2
2-Methyl-6-chloi"indol
2-Methyl-6-chloi"indol
Zu einer Mischung von 100 cm3 Essigsäure und
1OcHi1 Wasser gibl man 4 g l-(2'-Nilro-4'-chlorphcnyl)-2-mcthyl-2-nitroäthylen.
bringt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 95 C und fügt langsam in kleinen Anteilen 20 g Eisenpulver hinzu. Man
läßt das Eisen auf dem Boden des Kolbens dckantieren und gießt dann die darüberstehende Lösung in
Wasser. Man neutralisiert die Reaklionsmischung durch Zugabe von Nalriumbicarbonat. extrahiert die
wäßrige Phase mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase, trocknet sie, engt sie ein. reinigt den Rückstand
durch Chromatographie an Kieselgel, wobei man mit einer Mischung aus Benzol/Äthylacetat (9/1)
eluiert, und erhält 1,8 g Rohprodukt. Fp. = 125 bis 126 C.
Eine Probe dieses Produkts wird in Cyclohcxan kristallisiert, Fp. = 126 C.
Analyse für CgH8ClN = 165,62:
Berechne; ... C 65,26, H 4,87. Cl 21.41. N 8,46%:
gefunden .... C 65,4, H 4,9, Cl 21.2. N 8,1 %.
UV-Spektrum (Äthanol):
;.,„„ bei 226 ΐημ. Ej* = 2195,
/,„„bei 277 ΐτίμ, Ej ';m = 436.
Infl. gegen 287 ηΐμ. Ej^ = 387.
Diese Verbindung ist identisch mit derjenigen, die auf anderem Wege von J. R. Piper und J. F. S 1 cjo
ν c η s. Journ. Heterocyclic. Chem. 3. 95 (1966) hergestellt wurde.
Stufe B
.15 Methylester des l-Carboxymcthyl-2-melhyl-
3-p-chlorbcnzoyl-6-chlorindols
Zu 10 cm3 Dimethylformamid gibl man 1,31g
einer 50%igcn Suspension von Natriumhydrid in
Vaselinöl und dann eine Lösung von 8,3 g 2-Mcthyl-3-p-chlorbcnzoyl-6-chlorindol
in 50 cm3 Benzol. Man fängt 620 cm3 Wasserskilauf. Man fügt 2,9 cm3 Monochloressigsäurcmcthylcstcr,
gelöst in 20 cm3 Dimethylformamid, zur erhaltenen Lösung. Man rührt 15 Stun-
den lang bei Raumtemperatur, engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in
Wasser auf, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn. trocknet ihn. kristallisiert ihn
in Benzol und erhält 8,15 g Mcthylester des 1-Carboxymcthyl^.-mcthyl^l-p-chlorbcnzoyl-fvchlorindols.
Fp. -- 182 C, der so, wie er ist, in der darauffolgenden
Stufe verwendet wird.
Stufe C
l-Caiboxynicthyl-2-melhyl-3-p-chlorbcnzoyl-6-chlorindol
In eine Mischung aus KM) cm3 Methanol und 10 cm3
Wasser trägt man 1,3 g Kaliumhydroxyd und dann 6 μ Melhylcslci des l-Carboxymcthyl^-mclhyl-3-p-L'hlorbcn/.oyl-6-chlorindols
ein. Man bringt die Reaklionsmischung zum Rückfluß, hall sie I Stunde
lang am Rückfluß, kühlt ab. engt dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. löst den Rückstand
in heißem Wasser, fügl Kohle hinzu, filtrier!,
bringt durch Zugabe von Chlorwasscrstofl'säurc den
pll-Wert des Filirats auf I, isoliert den gebildeten
19 Ol
Niederschlag durch Absaugen und erhält 4.8 g Rohprodukt,
Fp. = 274" C.
Dieses Rohprodukt wird in Äthanol kristallisiert, man erhält dabei 3,6 g l-Carboxymethy!-2-meth>l-S-p-chlorbenzoyl-o-chlorindol,
Fp. = 274 C.
Analyse fur C18HnCl2NO3 = 362,20:
Berechnet ... C 59,69, H 3,62, Cl 19.5«. N 3.S7%; gefunden C 59,5, H 3.8. Cl 19,3. N 3.8%.
in dem FR-BSM 5173 M beschrieben ist; die Resultate sind ausgedrückt als mittlere aktive Dosis (DA50)
in mg/kg. Die DL50 wurde subkutan bei der Maus
bestimmt. Aus der nachfolgenden Tabelle ist ersichtlich, daß der therapeutische Index der erfindungsgemäßen
Verbindungen wesentlich günstiger ist als jener des Vergleichsprodukts.
UV-Spektrum | bei | 218 | (Äthanol): | IT) μ, | E^n, | = 1040, |
max | bei | 254 | ΓΠμ, | ΙΤΙμ, | Eun, | = 542, |
max | bei | 283 | bis 255 | el 7 | = 291, | |
max | bei | 322 | bis 284 | S ρ i | = 244. | |
'vmax | ΙΏμ, | |||||
Bei | ||||||
Ausgehend von 2-Methyl-6-chlorindol und Ν,Ν-Dimethyl-p-niethoxybenzamid
stellt man auf analoge Weise über das l-Methyl-S-p-methoxybenzoyl-o-chlorindol
(Fp. = 223° C) und den Methylester des 1-Carboxymethyl - 2 - methyl - 3 - ρ - methoxybenzoyl - 6 - chlorindols
das l-Carboxymethyl^-methyl-S-p-melhoxybenzoyl-6-chlorindol
(Fp. = 224° C) her.
Wie vorher bereits ausgeführt, besitzen die Säuren der Formel 1 und deren therapeutisch verträgliche
Salze mit Basen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine intensive
analgetische Wirkung, die von einer deutlichen antiinflammatorischen
Wirkung begleitet ist.
Sie können zur Behandlung aller Muskel-, Gelenk- oder Nervenalgien, zur Behandlung rheumatischer
Beschwerden, Zahnschmerzen, Gürtelrose, Migräne und zur komplementären Behandlung fieberhafter
oder infektiöser Zustände verwendet werden.
Die der allgemeinen Formel 1 entsprechenden subsituierten
2-Methylindole werden buccal, transkutan, rektal angewendet oder lokal unter topischer Anwendung
auf der Haut und den Schleimhäuten.
Diese Produkte können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, verpackt in Ampullen,
in Fläschchen zur mehrfachen Entnahme, als Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Sirupe, Suppositorien,
Salben und Cremes vorliegen.
Die geeignete Dosierung erstreckt sich zwischen 50 mg und 2 g pro Tag beim Erwachsenen je nach
Art der Verabreichung.
Die Einheitsdosis an aktivem Produkt erstreckt sich zwischen 50 ing und 250 mg.
Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, überzogene
Tabletten, Sirupe, Kapseln, Suppositorien, Salben und Cremes werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Versuchsbericht
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer analgetischen Wirkung sowie ihrer
Toxizität mit dem (aus Dictionnaire Vidal, 1966, S. 1009) bekannten Analgetikum N-(7-Chlor-4-chino- (15
lyl)-anthranilsäure-(2,3-dihydroxypropyl)-ester verglichen. Die Untersuchungen erfolgten an Mäusen
an Hand des Analgesie-Tests mit Essigsäure, wie er
IO | Verbindung gciiiäB Beispiel Nr. |
HL51, (mg/kgl |
I)A51, (mg. kg) |
IC | 4000 | 10 | |
15 | :c | >3000 | 10 |
3 C | >2(K)0 | 5 | |
4C | >3000 | 15 | |
5C | >32OO | 5 | |
20 | 6 C | >3000 | 10 |
7 | >3000 | 15 | |
2.S | N-(7-Chlor-4-chi- iiolyD-anlhranilsäure- (2,3-dihydroxypropyl)- ester |
4000 | 33 |
Reaktionsschema | 1 | ||
Alkyl ( | |||
DL50 | |||
4(X) | |||
> 300 | |||
>400 | |||
>200 | |||
>640 | |||
>300 | |||
>200 | |||
120 | |||
N —C —R
Alkyl
(HI)
(IV)
C-R
R'
A | 17 | I | C | C '' \ |
•hci | H3 | Ii a : | CH | O | 19 O | 1 | 167 | |
V | RcakiionssL | C \ws |
Alkyl | ||||||||||
1 | C) | O Alkyl | O - | ||||||||||
R' | Nil; | Alkyl | R' | ||||||||||
H | O -Alkyl | IO | |||||||||||
\ // | "H3 | O-Alkyl | IS | ||||||||||
/ R' |
A | \ // N |
O^Alkyl | ||||||||||
/ CH CH • \ |
|||||||||||||
C | 20 | ||||||||||||
/ R' |
NH | ||||||||||||
R'
Reaktionsschema 3 CHO NO2
+ CH2
NO2 CHj
R' NO1
R'
N-
CH3
Claims (4)
- Patentansprüche:
1. Substituierte Indole der allgemeinen FormelR'-A(D(A)-COOHworin A den Rest —CH,—, R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trilluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe in p-Stellung substituierten Phenylrcst und R' ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie die Methyl- oder Äthylester dieser Verbindungen und ihre therapeutisch verträglichen Saize mit Basen. - 2.1 -Carboxymethyi^-methyl-S-p-chlorbenzoyl-6-melhoxyindol und sein Methylester.
- 3.1 - Carboxymethyl - 2 - methyl - 3 - ρ - methoxybenzoyl-6-methoxyindol.
- 4. Verfahren zur Herstellung substituierter Indole der allgemeinen FormelCOR
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FR135641 | 1968-01-11 | ||
FR147662 | 1968-04-10 | ||
FR147662 | 1968-04-10 | ||
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