DE2727047A1

DE2727047A1 - Indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2727047A1
Application number: DE19772727047
Authority: DE
Inventors: Madeleine Broll; Pierre Eymard; Paul De Cointet De Fillain; Charles Pigerol; Jean-Pierre Werbenec
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1976-06-17
Filing date: 1977-06-15
Publication date: 1977-12-29
Also published as: CH599937A5; FR2354766A1; FR2354766B1; BE855761A; GB1564455A; US4139634A; ES459865A1; JPS5340765A; IT1114805B; NL7706286A

Description

C-

PATENTANWÄLTE 27 97Π/7

Dipl-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCH M IE D-KOVMR ZIK Dlpl.-I.ig. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

335024 SIEGFRIEOSTRASSE

TELEFON: (O₈₃,

Br. 180 Wd/Eh

LABAZ

39 Avenue Pierre 1er de Serble F-75008 Paris/ Frankreich

Indol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Indol-Derivate, auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die diese Indol-Derivate enthalten.

Die erfindungsgemässen Indol-Derivate können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

R_n-CH-(CK.) ⁿ

709852/0977 ORIGINAL INSPECTED

In dieser Formel steht R^ für Wasserstoff oder einen Methylrest; 1*2 und R, können gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen besitzen und stehen jeweils für Wasserstoff, einen Methyl-, Äthyloder Benzylrest oder zusammen für eine Pentamethylen-, Hexamethylen-, Oxydiäthylen- oder N-Methylaminodiäthylenkette, die mit dem Stickstoffatom einen Ring bildet; R^ steht für einen Phenyl-, 2« ,Zf'-Dimethylphenyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, 1-Methylcyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest; Rj- steht für Wasserstoff, einen verzweigt- oder geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Methylthio- oder Äthylthiorest oder einen geradkettigen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; R^ steht für Wasserstoff oder ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder einen Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminorest; Ry steht für Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor, und η ist 1 oder 2, mit der Maßgabe, dass wenigstens zwei der Gruppen Rc» Rg und R₇ für Wasserstoff stehen und dass, wenn η = 2 ist, wenigstens eine der Gruppen Rp und R, nicht für Wasserstoff steht.

Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze der Verbindungen nach Formel I₁ wie z.B. die Hydrochloride, Dihydrochloride und Fumarate.

Ebenfalls umfasst werden die racemischen oder optisch aktiven Formen der Verbindungen nach Formel I, bei denen R₁ für einen Methylrest steht.

709852/0977

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes Indol-Derivat der allgemeinen Formel:

in der R^, Rc» Rg und R₇ die gleichen Bedeutungen besitzen wie in Formel I, mit Natriumhydrid umsetzt und das so erhaltene Derivat mit einer halogenierten Verbindung der folgenden Formel reagieren lässt:

X-CH-(CH₂)_n-N'

in der X für ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht und R.., R₂, R, und η die gleichen Bedeutungen besitzen wie in Formel I,

Verbindungen der Formel I, in der η = 1 ist, können auch hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes Derivat der Formel II mit Natriumhydrid und die so erhaltene Verbindung mit einem halogenierten Derivat der folgenden allgemeinen Formel umsetzt:

7 0-9 852/0977

2 Λ

X-CH-C-N

^R1

in der X für ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht und R₁, Rp und R, die gleichen Bedeutungen besitzen wie in Formel I, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel:

erhalten wird, die mit LiAlH. reduziert wird, gegebenenfalls in Anwesenheit von Aluminiumchlorid.

Die halogenierten Verbindungen der Formeln III und IV können mit dem Natriumderivat von Indol in verschiedenen organischen Lösungsmitteln kondensiert werden, z.B. in Benzol, Toluol, 1,2-Dimethoxyäthan, Bis-(2-methoxyäthyl)-äther und insbesondere N,N Dimethylformamid.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R₁ für Wasserstoff steht, besteht darin, dass man ein Säurederivat der allgemeinen Formel:

(CH.) -COOH c. η

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"Ar- 27270A7

in der R^, Ret Rg» R₇ und n die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel:

VII

HN

in der R₂ und R, die gleichen Bedeutungen wie in Formel I besitzen,

In Anwe- _f

'senheit von Triäthylamin und Äthylchlorformiat zu einem Amid der

folgenden allgemeinen Formel umsetzt: VIII

in der R₂, R*, R^, R₅, Rg, R₇ und η die gleichen Bedeutungen v/ie in

formel I1

besitzen, worauf dieses Amid in Anwesenheit von Aluminiumchlorid mit LiAlH. zu der gewünschten Verbindung der Formel I reduziert wird.

1-(3' -Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-hydroxy-indol kann auch hergestellt werden, indem man ein, durch das allgemeine Verfahren erhaltenes 1-(3'-Dimethylaminopropyl)^-phenyl-S-methoxy-indol mit Brom- oder Jodwasserstoffsäure umsetzt.

1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-carboxy-indol kann durch Säurehydrolyse von 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-cyan- indol erhalten werden, das mittels des allgemeinen Verfahrens

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aus 2-Phenyl-5-cyan-indol hergestellt wurde, welches seinerseits durch Umsetzung von Kaliumcyanid mit dem Derivat der Formel II, in der R. für eine Phenylgruppe und R,- für Brom steht, erhalten worden ist.

1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-amino-indol kann hergestellt werden, indem man durch das allgemeine Verfahren erhaltenes 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-nitro-indol katalytisch hydriert.

1-(3·-Dimethylaminopropyl)^-phenyl-S-methylamino-indol kann hergestellt werden, indem man ein auf obige Weise erhaltenes 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-amino-indol mit Äthylchlorformiat umsetzt und die so erhaltene Verbindung mit LiAlH. reduziert.

Mittels des oben beschriebenen Verfahrens kann aus 1-(3'-Dimethylaminopropyl )^-phenyl-S-methylamino-indol auch 1-(3'-Dimethylaminopropyl )-2-phenyl-5-dimethylamino-indol hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VI, in der η = 1 ist, können hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes Derivat der Formel II mit Äthylchloracetat umsetzt und den so erhaltenen Ester zu der gewünschten Verbindung der Formel VI verseift.

Die Verbindungen der Formel VI, in der η = 2 ist, können hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes Derivat der Formel II in Anwesenheit von N-Benzyltrimethylammonium-hydroxyd in Dioxan mit Acrylnitril zu einer Verbindung der allgemeinen Formelι

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γ-

~^1z' 2727CU7

umsetzt, die dann in einem Säuremedium zu der gewünschten Verbindung der Formel VI hydrolysiert wird.

Verbindung der Formel II, in der R,- für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht, können durch die Fischer-Indol-Synthese oder, wenn R,- für Wasserstoff steht, durch die Bischler-Indol-Synthese hergestellt werden; beide Verfahren sind z.B. in der FR-PS 2 273 841 beschrieben worden.

Die Indol-Derivate der Formel II, in der R₅ für einen Acylrest steht, können durch das Vilsmeier-Verfahren aus den entsprechend substituierten Indol-Derivaten gewonnen werden. Dieses Verfahren wird von Raison in J.Chem.Soc. 3319 (1949) beschrieben.

Verbindungen der Formel II, in der R,- für einen Methylthio- oder Äthylthiorest steht, können hergestellt werden, indem man ein entsprechend substituiertes Indol-Derivat in Anwesenheit von Äthanol und Wasser mit Thioharnstoff und dann mit Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat umsetzt.

Verbindungen der Formel II, in der R^ für eine Phenylgruppe und für eine Nitrogruppe steht, können auch hergestellt werden,

indem man 2-Phenyl-indol in Anwesenheit von konzentrierter Schwe

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feisäure mit Salpetersäure nitriert.

Die halogenierten Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man eine entsprechend substituierte Verbindung der Formel:

HO-CH-(CH₀L-N

I ^{2 n}

R₁ 3

in der R₁, Ro» R* und η die gleichen Bedeutungen besitzen wie in Formel I, in Anwesenheit von Heptan und N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid umsetzt.

Die Verbindungen der Formel X sind entweder bekannte Verbindungen, die in'Berichte" von Ladenburg: 14, 1878 (1881), und 14, 2408 (1881); von Berend: 17, 512 (1884); von Gabriel und Colman: 40, 425 (1907); von Braun: 49, 969 (1916); und von Braun, Braunsdorf und Rath: 55, 1666 (1922), beschrieben wurden, oder sie können durch die in diesen Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die halogenierten Verbindungen der Formel IV sind entweder bekannte Verbindungen oder lassen sich mittels bekannter Verfahren herstellen.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und daher als Therapeutika für die Human- und Veterinär-Medizin geeignet sind.

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Insbesondere wurde festgestellt, dass sie psychotrope Eigenschaften besitzen und zu einer deutlichen thymoanaleptischen Wirkung auf das zentrale Nervensystem führen.

Ein v/eiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Anwendung von Verbindungen der Formel I oder ihrer pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze als antidepressive und antiaggressive Mittel in der Human-Medizin sowie als antiaggresive Mittel in der Veterinär-Medizin.

Von den bisher häufig verwendeten antidepressiven Mitteln verdienen die tricyclischen Thymoanaleptika besondere Erwähnung, wie z.B. Imipramin oder 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz-^5,f7-azepin.

Diese letztgenannte Verbindung wirkt zwar deutlich stimulierend auf die Gemütsverfassung, führt jedoch bei Anwendung in wirksamen Dosierungen zu unerwünschten Nebenerscheinungen, wie starkem Schwitzen mit plötzlichen Hitzewallungen, Schwierigkeiten bei der optischen Akkomodation, Trockenheit des Mundes und Harnverhaltungen.

Ein ebenfalls interessantes tricyclisches Thymoanaleptikum ist Iprindol oder 5-(3-Dimethylaminopropyl)-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-cycloocta-^57-indol, das nicht nur gute antidepressive Eigenschaften zeigt, sondern auch weniger anticholinergisch wirkt als Imipramin.

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Leider ist Iprindol jedoch stark hepato-toxisch und kann schwere Gelbsuchtfälle verursachen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen zwar antidepressive Eigenschaften nach der Art von Iprindol, sie weisen aber nicht die Hauptnachteile dieses Moleküls auf.

Iprindol ist zwar ebenfalls eine tricyclische Verbindung, unterscheidet sich jedoch sehr stark von den imipramin-ähnlichen Derivaten, überraschenderweise besitzen nun die erfindungsgemässen Versing*,
blndungen, die bicyclischj die gleichen guten Eigenschaften wie Iprindol, rufen aber nicht die genannten unerwünschten Nebenwirkungen hervor.

Die pharmakologische Untersuchung der antidepressiven Wirkung einer Substanz ist sehr schwierig, da es unmöglich ist, bei Tieren Depressionszustände festzustellen oder hervorzurufen.

Im Laufe der Jahre wurden jedoch von den Pharmakologen viele experimentelle Depressionsmodellfälle entwickelt.

Die Testverbindungen werden mit Hilfe dieser Modellfälle untersucht, und ihre Wirkungen werden mit denen bekannter antidepressiver Mittel verglichen, die sich in der Human-Medizin bereits als wirksam erwiesen haben.

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden mit dem antidepressiven Mittel verglichen, das ihnen — chemisch gesehen — am meisten verwandt ist, nämlich mit Iprindol.

Der Einfachheit halber wurden die untersuchten erfindungsgemässen Verbindungen wie folgt numeriert:

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(1) 1 - (3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-lndol

(2) 1-(3'-Pipcridinopropyl)-2-phenyl-indol

(3) 1-(2'-Dibenzylaminoäthyl)-2-phenyl-indol

(/ν) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)^-phenyl-S-chlor-indol

(5) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-6-chlor-indol

(6) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)^-

(7) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)^-

(8) 1-(3'Dimethylaminopropyl)^-

(9) 1-(3'-Dimethylaminopropyl) ^.-

(10) 1-(3 '-Dimethylaminopropyl) ^-phenyl^-acetyl-indol

(11) 1 -(3' -Piperidinopropyl) ^-phenyl^-acetyl-indol

(12) 1 - (3 '-Dimethylaminopropyl) ^-phenyl^-methylthio-indol

(13) 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-phenyl-3-acetyl-indol

(14) 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-phenyl-3-methylthio-indol

(15) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-3-pentanoyl-indol

(16) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-3-methyl-indol

(17) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-3-äthyl-indol

(18) 1 - (3' -Dimethylaminopropyl) ^-phenyl^-isopropyl-indol

(19) 1-(3^l-Dimethylaminopropyl)-2-(2¹,4'-dimethylphenyl)-indol

(20) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2,3-diisopropyl-indol

(21) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-cyclohexyl-indol

(22) 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-cyclohexyl-indol

(23) 1-(3'-Piperidinopropyl)-2-cyclohexyl-indol

(24) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-cyclopentyl-indol

(25) 1-(3'-Piperidinopropyl)-2-cyclopentyl-indol

(26) 1-(2'-Cyclohexyleniminoäthyl)-2-cyclopentyl-indol

(27) 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-cyclopentyl-indol

(28) 1-(3'-Piperidinopropyl)-2-cyclopropyl-indol

(29) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-(1 '-methylcyclopropyl)-indol

(30) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-cyclopropyl-indol

(31) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)^-phenyl-S-amino-indol

(32) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-hydroxy-indol

(33) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)^-phenyl-S-methylamino-indol

(34) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-dimethylamino-indol

(35) 1 -(3' -Dime thy l-aminopropyl)-2-phenyl-5-carboxy- indol

(36) 1-(2»-Morpholinoäthyl)-2-phenyl-indol

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(37) 1-(2■-N-Methylpiperazinyläthyl)-2-phenyl-indol

(38) 1-(2'-Aminoäthyl)-2-phenyl-indol

(39) 1-(2'-N-Me thylaminoäthyl)-2-phenyl-indol

(40) 1-(3'-N-Methylaminopropyl)-2-phenyl-indol

(41) 1-(2'-Diäthylamino-1'-methyläthyl)-2-phenyl-indol

Mit den oben aufgeführten Verbindungen wurden pharmakologische Versuche durchgeführt und folgende Ergebnisse erzielt:

1.) Toxizität

Die zu untersuchende Verbindung wurde in einer oralen Dosis von 500 mg/kg jeweils Gruppen von je 10 Mäusen verabreicht; nach 48 Stunden wurde festgestellt, welcher Prozentsatz an Mäusen gestorben war. Die Ergebnisse waren:

	Tot,	Tabelle I	Tot,	Verbindung	Tot
	%		%	29	%
Verbindung	20	Verbindung	40	30	20
1	0	15	20	31	0
2	0	16	60	32	100
3	0	17	100	33	40
4	20	18	0	34	20
VJ)	20	19	0	35	20
6	20	20	0	36	40
7	20	21	0	37	20
8	40	22	0	38	0
9	0	23	0	39	60
10	20	24	0	40	0
11	0	25	0	41	0
12	20	26	40	Iprindol	20
13	0	27	40		20
14	28

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Es wurden die antagonistischen Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen auf die durch Reserpin verursachten Wirkungen ermittelt.

Es ist bekannt, dass Reserpin bei Anwendung in der Huraan-Medizin (Behandlung von arterieller Hypertension) manchmal zu echten Depressionszuständen führt, während es bei Tieren ein auffälliges, vorwiegend durch Hypothermie, Ptosis und Katatonie gekennzeichnetes Syndrom hervorruft.

DiesenWirkungei des Reserpins wirken die bekannten antidepressiven Mittel entgegen, und es wurde nun die Antireaerpinwirkung der erfindungsgemässen Verbindungen mit der entsprechenden Wirkung des Iprindols verglichen.

Eine wässrige Lösung oder ölige Suspension, die 100 mg/kg der Testverbindung enthielt, wurde auf oralem Wege Jeweils Gruppen von . Je 5 männlichen Ratten des OFA-Zuchtstammes gegeben; jede Ratte hatte ein Körpergewicht von 150 g bis 200 g. Nach 30 Minuten wurden den Tieren jeweils 5 mg/kg Reserpin intraperitoneal injiziert.

Es wurden folgende Beobachtungen gemacht:

a) Inhibierung der Ptosis Die Ptosis bei jedem Auge wurde ermittelt, und die Ergebnisse wurden als prozentuale Inhibierung im Vergleich zu der durch

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Reserpin induzierten Ptosis von Kontrolltieren (die keine Testverbindung erhalten hatten) aufgezeichnet.

Die in Tabelle II genannten Inhibierungswerte besitzen folgende Bedeutung:

O= 0 bis 20 % Inhibierung

1 = 20 bis 40 % Inhibierung

2 = AO bis 60 % Inhibierung

3 = 60 bis 80 % Inhibierung

4 = 80 bis 100 % Inhibierung

	Inhi	Tabelle	II	Verbin	Inhi
Verbin	bierung	Verbin	Inhi	dung	bierung
dung	1	dung	bierung	31	1
1	1	13	1	33	2
3	1	14	1	34	1
-6	1	15	1	35	1
7	1	16	1	39	1
8*	1	17	1	Iprindol	1
10	2	20	2
12	21	1

* Eine Dosis von 25 mg/kg intraperitoneal wurde verwendet.

Die obigen Werte zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen wenigstens die gleiche Wirksamkeit besitzen wie Iprindol; Verbindungen 12, 20 und 33 sind sogar überlegen.

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b) Inhlbierunr; der Katatonle

Die reserpin-induzierte Katatonie wurde mit Hilfe des Spanndraht-Tests ermittelt. Die Vorderpfoten der Ratten wurden auf einen
Draht gelegt, der 15 cm über dem Boden horizontal gespannt worden war; Tiere, die wenigstens 30 Sekunden in dieser Stellung verblieben, wurden als katatonisch angesehen.

Um die prozentuale Inhibierung im Vergleich zu den Kontrolltieren auszudrücken, wurde das oben unter a) genannte Schema angewendet. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:

Tabelle III

Verbin- Inhidung bierung

18 1

19 r

20 1

24 1

27 1

29 1

30 1

31 2

* Eine Dosis von 25 mg/kg intraperitoneal wurde verwendet

Auch bei diesem Versuch waren die erfindungsgemässen Verbindungen mindestens ebenso wirksam wie Iprindol; Verbindungen 1, 16, 17,
31 und 38 waren überlegen.

Verbin	Inhi
dung	bierung
1	2
4	1
6	1
8*	1
12	1
14	1
16	2
17	2

Verbin	Inhi
dung	bierung
33	1
34	1
35	1
36	1
37	1
38	2
39	1
40	1
Iprindol	1

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c) Inhibierung der Hypothermie

Die Rektaltemperaturen wurden mit einer Sonde gemessen. Eine Inhi bierung der Hypothermie um weniger als 0,5°C — verglichen mit den Kontrolltieren — wurde als nichtvorhanden angesehen.

Mit Ausnahme der Verbindung 22 zeigten die erfindungsgemässen Ver bindungen keine Wirkung auf reserpin-induzierte Hypothermie. Auch mit Iprindol wurde keine Wirkung erzielt.

d) Folgerungen

Aus den obigen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die Verbindungen 1, 12, 16, 17, 20, 31 und 33 bessere Antireserpin-Eigenschaften zeigen als Iprindol; die übrigen Verbindungen sind gleichwertig mit Iprindol.

a) Antagonistische Wirkung gegenüber Tremorin

Die anticholinergische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen (bezw. das Fehlen dieser Wirkung) wurde ermittelt, indem man ihren antagonistischen Einfluss auf Tremorin untersuchte.

Auch hier wurden die erfindungsgemässen Verbindungen mit Iprindol verglichen. Von diesem antidepressiven Mittel wird angenommen, dass es frei von anticholinergischen Eigenschaften ist, die —vie oben ausgeführt — zu unerwünschten Nebenwirkungen führen.

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Bei den einzelnen Versuchen wurde die Testverbindung auf oralem Wege Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen des OF1-Zuchtstammes verabreicht; die Dosierungen sind in Tabelle IV aufgeführt. 3o Minuten nach dieser Verabreichung wurde dann jeder Maus intraperetoneal eine Dosis von 1o mg/kg Tremorin zugeführt.

Die Wirkung des Tremorins muss in zentrale Effekte (Zittern, Akinesie) und periphere Effekte (Tränen der Augen, Ubermässige Speichelbildung, Sedation und Diarrhöe) unterteilt v/erden.

Es wurde das Verfahren von Everett aus Nature, 177, 238 (1956), angewendet.

Die Ergebnisse wurden 30 Minuten nach Verabreichung des Tremorins aufgezeichnet und sind in Tabelle IV als prozentuale Inhibierung gemäss obigem Bewertungsschema ausgedrückt.

	Dosis mg/kg	Zentrale Effekte	Tabelle	IV	Dosis mg/kg	Zentrale Effekte	Peri phere Effekte
erb.	50	2	Peri phere Effekte	Verb.	100	1	0
1	100	1	2	22	100	2	2
2	100	0	1	23	100	1	1
3	100	1	0	2k	100	2	1
4	100	1	0	25	100	1	1
5	100	0	0	26	100	2	1
6	100	3	0	27	100	0	1
7	100	1	2	28	100	2	1
8	100	0	1	29	100	1	1
9	100	1	0	30	100	1	1
10		0	31

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Tabelle IV - Fortsetzung

Verb.	Dosis mg/kg	Zentrale Effekte	Peri phere Effekte	Verb.	Dosis mg/kg	Zentrale Effekte	Peri phere Effekte
11	100	1	1	32	100	2	2
12	100	0	0	33	100	1	3
13	100	0	0	34	100	1	1
14	100	0	0	35	100	0	0
15	100	0	1	36	100	0	0
16	100	2	1	37	100	3	3
17	100	1	0	38	100	0	0
18	100	0	2	39	100	0	0
19	100	0	0	40	100	0	1
20	100	1	1	41	100	1	1
21	100	1	1	Iprindol 100 (oral)	3	3

Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen deutlich weniger anticholinergisch wirken als Iprindol, obwohl letzteres bereits als klinisch frei von solchen Eigenschaften angesehen wird. Nur die Verbindung 37 entsprach dem Iprindol.

b) Antagonistische Wirkung gegenüber Prochlorperazin

Mit Hilfe eines weiteren Versuches wurde bestimmt, in welchem prozentualen Aus-> fiäaBdie erfindungsgemässen Verbindungen der durch ein Neuroleptikum, nämlich Prochlorperazin, induzierten Katatonie entgegenwirken.

Auch dieser Versuch zeigt, ob ein antidepressives Mittel anticholinergische Eigenschaften besitzt oder nicht.

Die Testverbindung wurde oral Gruppen von 5 männlichen Ratten des OFA-Zuchtstammes gegeben; nach 30 Minuten erhielten die

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Ratten intraperitoneal eine Dosis von 12,5 mg/kg Prochlorperazin.

Die Intensität der Katatonie wurde mit dem Spanndraht-Test ermittelt, und die Ergebnisse sind in Tabelle V als prozentuale Inhibierung gemäss obigem Bewertungsschema aufgeführt.

	Dosis	Inhibierung	Tabelle V	Dosis	Inhibierung
	mg/kg	2		mg/kg	1
Verb.	50	1	Verb.	75	0
1	75	0	22	100	1
2	75	2	23	75	2
3	75	1	2A	100	1
4	75	0	25	100	2
5	75	0	26	75	0
6	75	1	27	100	2
7	75	0	28	75	2
8	100	0	29	75	1
9	75	1	30	100	0
10	75	1	31	75	2
11	75	1	32	100	1
12	75	1	33	50	0
13	75	0	34	50	1
14	100	1	35	75	2
15	100	1	36	75	1
16	100	2	37	100	1
17	100	1	38	100	2
18	100	2	39	100	2
19	100	1	40	75	2
20	75	41	75
21		Iprindol

Wie auch bei dem vorhergehenden Test, waren die erfindungsgemäs· sen Verbindungen weniger anticholinergisch als Iprindol; nur die Verbindungen 4, 24, 27, 29, 30, 37 und 41 erwiesen sich als gleichwertig. 709852/0977

c) Folgerung

Die Ergebnisse dieser beiden Versuche zeigen, dass nur die Verbindung 37 gleichwertig mit Iprindol ist, während alle anderen Verbindungen eine geringere anticholinergische Wirkung zeigten.

4.) P°^e^nzi^erun£_der_durch_AmEhetamin_i^

Es ist bekannt, dass Amphetamin stereotype Verhaltensweisen bei Ratten hervorruft, und dies wird allgemein darauf zurückgeführt, daß die Dopamin-Rezeptoren stimuliert werden und verhindert wird, dass das Dopamin wieder von dem Neuron aufgenommen wird.

Weiterhin ist bekannt, dass durch Thymoanaleptika diese Stereotypien potenziert werden können.

Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden wiederum mit Iprindol, einem bekannten Thymoanaleptikum, verglichen.

Die Testverbindung wurde oral Gruppen von jeweils 5 männlichen Ratten des OFA-Zuchtstammes gegeben; die Dosis betrug 50 mg/kg. Nach 30 Minuten wurde jeder Ratte intraperitoneal eine Dosis von 10 mg/kg Amphetaminsulfat verabreicht.

Die Intensität der Stereotypien wurde 6 Stunden nach Verabreichung des Amphetamins aufgezeichnet, wobei die Halliwell-Skala aus Brit. J. Pharmacol. 23, 330 (1964), angewendet wurde.

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-7b-

Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefasst und sind ausgedrückt als prozentuale Potenzierung — im Vergleich zu den Kontrolltieren — gemäss folgendem Bewertungsschema:

O=O bis 20 % Potenzierung

1 = 20 bis 40 % Potenzierung

2 = 40 bis 60 % Potenzierung

3 = 60 bis 80 96 Potenzierung

	Potenzierung	Tabelle VI	Potenzierung
Verbindung	3	Verbindung	3
1	3	22	3
2	3	24	3
5	3	25	3
7	3	27	3
10	3	29	3
11	3	31	3
13	3	33	3
14	3	34	3
15	3	37	3
21	Iprindol

Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen, ebenso wie Iprindol, die Amphetamin-Effekte sehr stark potenzieren.

Es ist allgemein bekannt, dass die meisten tricyclischen antide pressiven Mittel die Toxizität von Yohimbin potenzieren.

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Daher wurde der Einfluss der erfindungsgemässen Verbindungen auf die Toxizität von Yohimbin bestimmt.

Zu diesem Zwecke wurde die Testverbindung Gruppen von 10 bis 20 männlichen Mäusen des 0F1-Zuchtstammes oral oder intraperitoneal verabreicht, und nach 30 Minuten wurde den Mäusen Jeweils eine Dosis von 25 mg/kg Yohimbin subkutan injiziert.

Gemäss dem Bewertungsschema aus Versuch 4.) wurden die Ergebnisse als prozentuale Potenzierung im Vergleich zu den Kontrolltieren ausgedrückt und in Tabelle VII zusammengefasst:·

Tabelle VII

Verbindung	Dosis, mg/kg	Potenzierung
15	125	1
17	125	1
19	125	2
25	125	2
26	125	1
31	125	2
33	100	2
34	100	1
38	125	3
40	100	1

Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen, ebenso wie die bekannten tricyclischen antidepressiven Mittel,
die Toxizität von Yohimbin potenzieren.

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' If

6.) Bos-timmun2_der__anibiaggressiven_Ei2enschaf ten

Um die antiaggressiven Eigenschaften der eriindungsgemässen Verbindungen zu bestimmen, wurde der sogenannte "Killer-Ratten"-Test von Karli, Behaviour, 10, 81 (1956), angewendet.

Es wurden Gruppen von je 6 Ratten zusammengestellt, die sofort drei nacheinander in ihren Käfig gelassene Mäuse töteten.

Diesen Ratten wurde die Testverbindung intraperitoneal injiziert, und nach 1 Stunde wurden nacheinander drei Mäuse in den Käfig gesetzt.

Zur Bewertung der Ergebnisse, die als prozentuale Inhibierung im Vergleich zu den Kontrolltieren ausgedrückt sind, wurde das Schema aus Versuch 2.), a) angewendet.

	Tabelle VIII	Inhibierung
Verbindung	Dosis, mg/kg	2
1	20	1
6	40	.2
7	60	1
10	20	1
11	20	3
31	60	2
31	40	3
33	40	3
34	40	1
40	40	1
Iprindol	40	2
Iprindol	60

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Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen stärker aggressionsdämpfend wirken als Iprindol und nur die Verbindungen 6 und AO als gleichwertig mit Iprindol anzusehen sind.

7.) §estimmung_der_analgetischen_Eigenschaften

Die analgetische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde mit Hilfe des Koster-Test aus Fed. Proc. 18, A12 (1959), ermittelt.

Die Testverbindung wurde oral Gruppen von Je 12 weiblichen Mäusen gegeben, die jeweils 13 g bis 17 g wogen und seit dem vorhergehenden Tag nicht mehr gefüttert worden waren.

Nach 60 Minuten wurde den Mäusen eine 1 %ige Essigsäurelösung (0,2 ecm pro 20 g Gewicht) intraperitoneal injiziert, und alle Streckbewegungen der Tiere wurden über einen Zeitraum von 20 Minuten nach der Injektion notiert.

Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung im Vergleich zu den Kontrolltieren ausgedrückt und wurden nach dem Schema des Versuchs 2.), a) bewertet.

Tabelle IX
Verbindung
1

17

18

40 Iprindol

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Dosis, mg/kg	Inhibierung
200	3
200	3
200	2
50	1
200	2
200	3
50	2
100	2

Die Ergebnisse zeigen, dass — verglichen mit Iprindol — die erfindungsgemässen Verbindungen wenigstens gleichwertig und in einigen Fällen sogar überlegen sind.

8.) Lokalanästhetische_Wirkung

Meerschweinchen erhielten eine subkutane Injektion von 0,2 ecm einer physiologischen Kochsalzlösung, die 0,5 ?6 der jeweiligen Testverbindung enthielt; die Injektion wurde an zwei, auf dem Rücken der Tiere markierten Stellen vorgenommen.

Nach 5,1o,15,2o, 25 und 3o Minuten nach der Injektion wurde die Anzahl der Stimulierungen der Cornea der Tiere, die nicht zum Schließen des Augenlides führten, festgestellt. Es wurden bei jedem o.a. Zeitablauf 6 Stimulierungen durchgeführt.

Die Ergebnisse sind als prozentuale Inhibierung im Vergleich zu den Kontrolltieren ausgedrückt und wurden gemäss dem Schema des Versuchs 2.), a) bewertet.

	Inhibierung	Tabelle X	Inhibierung
Verbindung	3	Verbindung	3
1	3	23	3
6	3	25	2
7	3	27	2
9	3	28	2
12	3	29	3
14	3	30	3
16	3	31	3
17	3	37	3
19	3	38	3
21	39

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"**- 27270A7

Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine sehr ausgeprägte lokalanästhetiscbc Wirkung besitzen.

In einer drei Wochen dauernden, sub-akuten Toxizitäts-Untersuchung erhielten Ratten täglich eine orale Dosis von 150 rag/kg der Ver bindung 31 bezw. des Iprindols.

Die in Tabelle XI zusammengefassten Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung 31 die Leber wesentlich weniger schädigt als Iprindol.

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Tabelle XI

Harn- Chole- BiIi-

stoff, Glucose sterin Lipoide Proteine SGOT* SGPT** rubin Histologischer

Ansatz g/l g/l g/l g/l g/l mlU mlU mg/1 Befund

Kontrolle 0,42 1,22 0,84 4,0 59,3 50,0 20,1 3,5 keiner ±0,05 ±0,10 ±0,14 ±0,2 ±1,2 ±7,0 ±3,0 ±0,7

Iprindol 0,66 1,26 1,08 5,4 67,0 90,5 44,6 4,3 Nekrotische

±0,22 ±0,12 ±0,16 ±0,9 +1,6 ±59,5 ±28,3 ±1,0 Herde in der

— — — — — — — Leber

°° Verbindung L

Z 3¹ °»53 1,19 0,81 4,0 62,8 54,3 28,0 2,6 Mikrovesikuläre e

^ ±0,10 ±0,13 ±0,07 ±0,3 ±1,8 ±8,7 ±7,6 ±0,7 zentrolobulare '

ο — — — — ___._ Steatosis der

co Leber (50 %)

* Serum-succinoglutarat-oxalat-transaminase
*♦ Serum-succinoglutarat-pyruvat-transaminase

-11-

- 2Ä -

10.) Zusammenfassung

Im Vergleich zu Iprindol haben sich die meisten erfindungsgemässen Verbindungen als überlegen erwiesen, da sie bessere oder gleichwertige antidepressive Eigenschaften aufweisen und geringere Nebenwirkungen hervorrufen.

Die Testgesamtergebnisse lassen darauf schließen, daß besonders

se
vorteilhafte Ergebnis mit der erfindungsgemässen Verbindung 31

erzielt werden.

Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemässen Verbindungen normalerweise in Form eines pharmazeutischen oder veterinär-medizinischen Präparates angewendet, das als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Formel I bzw. dessen pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz in Assoziation mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger umfaßt.

Als Träger kann z.B. eines oder mehrere der folgenden Materialien verwendet werden: Laktose, Stärken, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Algininsäure, kolloidale Kieselsäure bzw. Siliziumoxyd und mikrokristalline Zellulose.

Zur klinischen Anwendung wird das Präparat zweckmässigerweise in einer, der gewünschten Verabreichungsweise angepassten Dosierungseinheit hergestellt. Eine geeignete Dosierungseinheit ist z.B.

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- so -

eine überzogene oder nicht-überzogene Tablette, eine Hart- oder Weich-Gelatinekapsel, eine Supension, ein Pulver oder ein Syrup zur oralen Verabreichung; ein Suppositorium zur rektalen Verabreichung, oder eine Lösung zur parenteralen Anwendung.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.

Beispiel 1: 1-(3'-Dircethylaminopropyl)-2-phenyl-indol

(a) Herstellung von 1-Chlor-3-dimethylaminoj>ro]Dan.- hydrochlorid Unter heftigem Rühren und bei einer Temperatur von O⁰C wurden
103 g (1 Mol) 3-Dimethylaminopropanol, 750 ecm Heptan und 6,5 ecm Dimethylformamid mit 87 ecm (1,2 Mol) Thionylchlorid umgesetzt
und lieferten eine weisse Ausfällung, die ölig wurde.

Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Reaktionsmedium mit
150 ecm Methanol versetzt und anschliessend durch Eindampfen getrocknet; es wurde i-Chlor-3-dimethylaminopropan -hydrochlorid
halten und in dieser Form gelagert.

Unmittelbar vor der Alkylierung des 2-Phenyl-indols wurde die
Base regeneriert. Auf diese Weise wurde i-Chlor-3-dimethylaminopropan erhalten; Kp₁, ^_{n H} = 30-31⁰C.

Mit dem beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der
entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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- 50 -

Verbindung

1-Chlor-3-diäthylaminopropan i-Chlor-3-piperidinopropan i-Chlor-2-dimethylaminoäthan i-Chlor-2-hexamethyleniminoäthan 1-Chlor-2-pyrrolidinoäthan i-Chlor-2-dibenzylaminoäthan

Siedepunkt, ⁰C
45 (13 nun Hg)
84-87 (13 min Hg) nicht analysiert nicht analysiert nicht analysiert nicht analysiert

Unter Rühren und unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 25 ecm trockenem Dimethylformamid, die 19,3 g (0,1 Mol) 2-Phenyl-indol enthielt, mit einer Suspension von 2,9 g (0,12 Mol) Natriumhydrid in 50 ecm trockenem Dimethylformamid gemischt, wobei die Temperatur der Mischung zwischen 10° und 15°C gehalten wurde.

Die Dauer der Zugabe wurde anhand der Intensität der Wasserstoff-Freisetzung bestimmt; sie betrug etwa 15 Minuten.

Die Mischung durfte sich auf Zimmertemperatur erwärmen, und dann wurden 14 g (0,1 Mol) 1-Chlor-3-dimethylaminopropan zugegeben und 10 Stunden bei Zimmertemperatur oder 4 Stunden bei 50⁰C umgesetzt.

Um die Ausbeute zu verbessern, wurde das Fortschreiten der Reaktion durch Dünnschicht-Chromatographie überwacht, die unter einer Ammoniak-gesättigten Atmosphäre und an einem Siliciumoxyd-Träger durchgeführt wurde; als Eluierungsmittel diente eine 70:28:2-Mischung aus Hexan, Äthylacetat und Methanol.

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War die Reaktion nicht beendet, so wurde ein leichter Oberschuss an 1-Chlor-3-dimethylaminopropan zugegeben und die Reaktionszeit verlängert.

Sobald die Reaktion beendet war, wurde das Medium in eine geeiste Salzsäurelösung gegossen und mit Äther gewaschen, um das nichtalkylierte 2-Phenyl-indol zu eliminieren.

Die Base wurde mit Hilfe einer 20 96igen Natriumhydroxydlösung aus dem Hydrochlorid regeneriert, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen von Lösungsmittel befreit.

Nach der Umkristallisation aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser wurde 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-indol erhalten. Ausbeute = 70 96; F = 52°C.

Das Hydrochlorid wurde hergestellt, indem man eine Ätherlösung der Base mit gasförmigem, trockenem Chlorwasserstoff behandelte. Das Hydrochlorid wurde ausgefällt, filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute an 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenylindol-hydrochlorid = 95 96; F = 200°C.

Mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte, wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen als Base, Hydrochlorid oder Fumarat hergestellt.

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Das Fumarat wurde erhalten, indem man 0,02 Mol der Base in 200 ecm reinem Methanol löste und 2,32 g (0,02 Mol) Fumarsäure in diese Lösung gab. Das Kumarat wurde praktisch sofort ausgefällt, worauf die Methanollösung solange zum Sieden erhitzt wurde, bis die Ausfällung aufgelöst war.

Falls erforderlich, wurde die Auflösung durch allmähliche Zugabe von Dimethylformamid beendet, und die so erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und auskristallisiert.

Es wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Verbindung

1-(3'-Piperidinopropyl)-2-phenylindol-hydrochlorid

Schmelzpunkt, C Ausbeute, %

240
(Isopropanol)

1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-(2'.4'- 90

dimethylphenyl)-indol-hydrogen- (Methanol) fumarat

1-(3'-Dimethylaminopropvl)-2-cyclopropyl-indol-hydrogenfumarat

1-(3'-Piperidinopropyl)-2-cyclopropyl-indol-hydrogenfumarat

1-(3 *-Dimethylaminopropyl)-2-(1' methylcyclopropyl)-indol- hydrogenfumarat

1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-cyclopentyl-indolhydrogenfumarat

1-(3'-Dirnethylaminopropyl)-2-cyclohexyl-indol-hydrogenfumarat

153
(Methanol)

143
(Methanol)

191
(Methanol)

148
(Methanol)

183
(Methanol)

1 - ( 3' -Piperidinopropyl) ^-cyclohexyl- 67

indol (Methanol)

1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl- 90

5-chlor-indol (Hexan)

76

66

78

72

75

72

90

75

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- 35 -

Verbindung

1-(3·-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-6-chlor-indol-hydrochlorici

Schmelzpunkt, °C

220
(Isopropanol)

1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl- 200

5-brom-indol-hydrochlorid (Isopropanol)

1-(3·-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl- 80

5-methyl-indol (gereinigt durch

Umwaulung in das
Hydrochlorid)

Ausbeute, % 70

70 60

1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-methoxy-indol-hydrochlorid 185
(Isopropanol)

1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl- nicht analysiert 5-cyan-indol

1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-nitro-indol

1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-3-acetyl-indol

1-(3'-Piperidinopropyl)-2-phenyl-3-acetyl-indol-hydrochlorid 90
(Cyclohexan)

109
(Heptan)

2AO
(Isopropanol)

1-(3·-Piperidinopropyl)-2-cyclopentyl- ,151-157

indol-hydrogenfumarat

1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-3-pentanoyl-indol-hydrochlorid

1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-3-methyl-indolhydrogenfumarat

_(3·-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-3-äthyl-indol

(Methanol)

190
(Isopropanol)

174
(Methanol)

69

(Äthanol-Wasser 60:AO)

1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl- 166

3-isopropyl-indol- hydrogenfumarai(Methanol)

1-(3«-Dimethylaminopropyl)-2,3-diisopropyl-indolhydrogenfumarat

1-(2·-Dimethylaminoäthyl)-2-phenyl-3-acetyl-indol

1-(2'-Cyclohexyleniminoäthyl)-2-phenyl-indolhydrogenfumarat

1-(2·-Dibenzylaminoäthyl)-2-phenylindol

173-175
(Methanol)

105
(Wasser)

212
(Äthanol)

103
(Hexan)

83 85 90 76 70 68

90 )

72 64 62 75 90

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Verbindung Schmolzpunkt, C Aur.beutc, %

1-(2'-Pyrrolidinoäthyl)-2-phenyl- 77 70

indol (Hexan)

1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-cyclo- 171 76

pentyl-indol-hydrogenfumarat (Methanol)

1-(2'-Cyclohexyleniminoäthyl)-2- 195 75

cyclopentyl-indol- hydrogenfumar£t(Methanol)

1-(2'-Diäthylaminoäthyl) ^-cyclohexyl- 197 72

indol-hydrogenf umarat (Methanol)

1-(2·-Cyclohexyleniminoäthyl)-2- 205-206 68 cyclohexyl-indol- hydrogenfumarat(Methanol)

Beispiel 2; 1-(3'-Methylaminopropyl)-2-phenyl-indol-hydrochlorid (a) Herstellung_von_1-^2^-CyanoäthYl2-2-phenYl-indol

Es wurden 6 ecm N-Benzyltrimethylammonium. -hydroxyd und 26 ecm Acrylnitril nacheinander zu 72 g (0,37 Moi) 2-Phenyl-indol in 200 ecm Dioxan gegeben.

Man liess die Mischung über Nacht bei 60⁰C in einem mit Thermostat geregelten Wasserbad stehen und stellte sie dann in einen Gefrierschrank, bis das Endprodukt auskristallisiertvorden war. Durch Filtrieren und dreimaliges Umkristallisieren aus Äthanol wurde 1-(2'-Cyanoäthyl)-2-phenyl-indol erhalten. Ausbeute = 80 %', F = 90°C.

Das auf obige Weise hergestellte 1-(2'-Cyanoäthyl)-2-phenyl-indol wurde in 36 %iger Salzsäure zum Rückfluss erhitzt, wobei praktisch die gesamte Säure aus dem heissen Medium ausgefällt wurde.

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Die Säure wurde abfiltriert und durch Umwandlung in das entsprechende Natriumsalz gereinigt. Durch Umkristallisation aus Äthanol wurde 3-(2·-Phenyl-1'-indolyl)-propionsäure erhalten. Ausbeute = 85 %; F = 129⁰C

(c) Herstellung_von_3-(22_p-Phenyl-1^-indol^l2;N-meth^l£ropionainid

Es wurden 26,5 g (0,1 Mol) 3-(2*-Phenyl-1'-indolyl)-propionsäure in 50 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran gerührt und mit 14 ecm Triethylamin versetzt. Die Temperatur wurde mit einer Mischung aus Trockeneis und Aceton zwischen -5⁰C und -10°C gehalten, und dann wurden 10 ecm Athylchlorformiat in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran in die Lösung gegossen, wobei sorgfältig darauf geachtet wurde, dass die Temperatur nicht über 0°C stieg. Man liess das Medium 30 Minuten bei -5°C stehen und gab dann Methylamin zu, das vorher auf -10°C gekühlt worden war.

Das Rühren wurde mehrere Stunden fortgesetzt, und es wurden 600 ecm einer kalten, 5 %igen Natriumhydroxydlösung in Wasser in das Reaktionsmedium gerührt. Das so gebildete öl wurde mit Äther extrahiert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft .

Das so erhaltene Amid wurde aus Isopropanol umkristallisiert und lieferte 3-(2'-Phenyl-1'-indolyl)-N-methylpropionamid. Ausbeute = 75 96; F = 126°C.

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- 36 -

Unter Rühren und bei Zimmertemperatur wurden 5,56 g (0,02 Mol) 3-(2'-Phenyl-1'-indolylJ-N-methylpropionamid, das in einer minimalen Menge Tetrahydrofuran gelöst war, in eine Mischung die 2,66 g (0,02 Mol) Aluminiumchlorid, 3,05 g (0,08 Mol) LiAlH₄ und 100 ecm Tetrahydrofuran enthielt, gegossen.

Nach der Zugabe wurde die Mischung 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abkühlen "j Una langsam mit kleinen Eisstückchen unter einer Stickstoffatmosphäre hydrolysiert. Das so erhaltene Gel wurde in Anwesenheit von Äther heftig gerührt, abfiltriert und mehrmals mit Äther gewaschen.

Die Ätherphasen wurden gesammelt und eingedampft, jedoch nicht bis zui völligen Trockene. Das Produkt wurde in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das 1-(3'-Methylaminopropyl)-2-phenyl-indol-hydrochlorid wurde erhalten, indem man die Ätherlösung mit einem Strom trockenen Chlorwasserstoffgases behandelte und die Ausfällung abfiltrierte und aus Isopropanol umkristallisierte. Ausbeute = 72 %; F= 187°C.

Beispiel 3'- 1 -(3'-Dimethylaminopropyl)^-phenyl^-hydroxy-indol Es wurden 7 g (0,23 Mol) des gemäss beispiel 1 hergestellten 1-(3*-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-methoxy-indols in 70 ecm 57 #iger Jodwassarstoffsäure gelöst.

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- 57 -

Entsprechend, 27270A7

I der Bildung des Aminhydrojodids stieg die Temperatur leicht 'an. Das Reaktionsmedium wurde 2 Stunden auf einem siedenden Wasserbad gerührt, wobei die Lösung zunehmend klarer wurde und dann in Wasser gegossen wurde.

Die Lösung wurde mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert.

Das rohe Produkt wurde aus einer 95:5-Mischung aus Cyclohexan und Benzol umkristallisiert und lieferte 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-hydroxy-indol. Ausbeute = 85 %; F= 130⁰C.

Beispiel U: 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-carboxy-indolhydrochlorid

Das gemäss Beispiel 1 hergestellte 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyi-5-cyan-indol wurde 5 Stunden in Salzsäure zum Rückfluss erhitzt und die erhaltene wässrige Lösung unter reduziertem Druck konzentriert.

Es wurde 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-carboxy-indolhydrochlorid ausgefällt, abfiltriert und aus einer Mischung aus Äthanol und Heptan umkristallisiert. Ausbeute = 72 96; F = 2O5°C

Beispiel 5: 1 -(3' -Dimethylaminopropyl)^-phenyl^-amino-lndol Unter Rühren wurden 32,3 g (0,1 Mol) des gemäss Beispiel 1 hergestellten 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-nitro-indols mit

7U9852/0977

15 g (0,3 Mol) Hydrazinhydrat, 300 ecm reinem absolutem Äthanol und einer kleinen Menge Raney-Nickel vermischt.

Die Reaktion wurde 1 Stunde bei 35°C langsam durchgeführt und ihr Fortschreiten durch Dünnschicht-Chromatographie überwacht.

Dann wurde die Lösung filtriert und das Äthanol unter reduziertem Druck eliminiert. Es wurde 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-amino-indol ausgefällt und in einer Ausbeute von 92 % gesammelt.

Diese Substanz wurde gereinigt, indem man entweder das Hydrochlorid in einer wässrigen Lösung gewann und das Salz mit Äther wusch und die Base regenerierte, oder indem man sie aus einer Mischung von Hexan und Äthanol umkristallisierte. F = 126°C.

Das 1-(3'-Dimethylaminopropyl)^-phenyl-S-amino-indol-dihydrochlorid wurde erhalten, indem man die reine Base in einer 50:50-Mischung aus Isopropanol und Äther löste und, unter Rühren mit einem magnetischen Rührwerk, Chlorwasserstoffgas durch die Lösung blies, die vorher leicht gekühlt worden war. Die so gebildete Ausfällung wurde abfiltriert, mit Isopropanol und dann mit Heptan gewaschen und schliesslich aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute = 95 %i F= etwa 220⁰C (unter Zersetzung).

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-Wf-

Beispiel 6: 1 - (3'-Dimethylaminopropyl)^-phenyl^-methylaminoindol-hydrochlorid

oxycarboxamido-indol

Bei Zimmertemperatur wurden 4,08 g (0,376 Mol) frisch destilliertes Äthylchlorformiat in eine Lösung von 11g (0,367 Mol) des gemäss Beispiel 5 hergestellten 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-amino-indols in 150 ecm trockenem Äther getropft, worauf weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde.

Die so gebildete Ausfällung wurde ausfiltriert,, mehrmals mit Äther gewaschen und dann in 200 ecm Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde dreimal mit Äther gewaschen und die Base mit einer 10 $6igen Natriumhydroxydlösung gewonnen.

Die Lösung wurde mit Äther extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und das Produkt aus Cyclohexan umkristallisiert, das einige Tropfen Äthanol enthielt. Es wurden 8,9 g eines rohen Produktes erhalten, das durch Chromatographie in einer Kolonne ■it basischer Tonerde mit Äther als Eluierungsmittel gereinigt wurde und 8,6 g 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-äthoxycarboxamido-indol lieferte. Ausbeute = 63 %·

Eine Lösung von 16,8 g (0,046 Mol) 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-äthoxycarboxamido-indol in 100 ecm trockenem Tetrahydro furan wurde bei Zimmertemperatur in eine Suspension von 6,1 g

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-VJ-

(O,16 Mol) LiAlH. in 150 ecm trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Man liess die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen und erhitzte sie dann allmählich auf die Rückflusstemperatur des
Tetrahydrofurans.

Die Rückflussbedingungen wurden 5 Stunden aufrechterhalten, und dann liess man die Mischung abkühlen. Das Reaktionsmedium wurde mit kleinen Eisstückchen hydrolysiert, in Anwesenheit von 500 ecm Äther gerührt und filtriert. Der Mineralrückstand wurde mit Äther gewaschen, und die Ätherfraktionen wurden gesammelt und eingedampft .

Das so erhaltene Produkt wurde gereinigt, indem man das Hydrochlorid herstellte und die Base mit Hilfe einer verdünnten Natriumhydroxydlösung regenerierte und mit Äther extrahierte. Die Ätherlösung wurde getrocknet und das Dihydrochlorid unmittelbar gewonnen, indem man die Lösung mit einem Strom trockenen Chlorwasserstoff gases behandelte. Die weisse Ausfällung wurde aus
Isopropanol umkristallisiert und lieferte 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-methylamino-indol-dihydrochlorid. Ausbeute = 80 96; F = 210-220°C.

Wurde als Ausgangsmaterial 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-methylamino-indol verwendet, so lieferte das oben beschriebene Verfahren 1-(3'-Dimethylaminopropyl)^-phenyl-S-dimethylaminoindol-dihydrochlorid. Ausbeute = 85 %\ F = 200⁰C (unter Zersetzung)

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Beispiel 7t 1-(1'-Methyl-2'-diäthylaminoäthyl)-2-phenyl-indol

( a) Herstellung_von_N_iN_;:DiäthYl₌2₌ (g^ghenyl; V ₌indolyl2-groDionamid

Eine Lösung von 19,3 g (0,1 Mol) 2-Phenyl-indol in 25 ecm Dimethylformamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in eine Suspension von 2,h g (0,1 Mol) NaH in 50 ecm Dimethylformamid gerührt. Sobald der gesamte Wasserstoff freigesetzt worden war, wurden 19,7 g (0,12 Mol) 2-Chlor-N,N-diäthylpropionamid bei Zimmertemperatur zugegeben. Diese Verbindung war hergestellt worden, indem man bei O⁰C in Äther reines Diäthylamin mit 2-Chlorpropionsäurechlorid umsetzte und die Lösung bei 80° bis 82⁰C unter einem Druck von 1 mm Hg destillierte.

Das Reaktionsmedium wurde auf 60⁰C erhitzt und h Stunden auf dieser Temperatur gehalten.

Darauf wurde die Lösung in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen und mit Äther extriiiert. Es wurde N,w-Diäthyl-2-(2'-phenyl-1'-indolyl)-propionamid erhalten. Ausbeute = 60 %.

Dieses Produkt wurde ohne Analyse in den folgenden Verfahrensstufen verwendet.

(b) Herstellung_von_1_I(i^_IMethyl-2^-diäthYlaminoäthyl)-2

Bei Zimmertemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 27", 7 g (0,09 Mol) N,N-Diäthyl-2-(2'-phenyl-1 ·- indolylj-propionamid in 100 ecm trockenem Äther zu einer Suspen

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-lh

sion von 6,85 g (0,18 Mol) LiAlH^ in 50 ecm trockenem Äther gegeben.

Die Mischung wurde 1 Stunde auf 20° bis 25°C gehalten und dann 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf einem Eisbad abgekühlt und langsam durch Zugabe von kleinen Eisstückchen hydrolysiert, tfarauf wurde die Lösung unter heftigem Rühren mit 150 ecm Äther versetzt und filtriert. Die Ätherphase wurde mit Wasser und anschliessend mit Salzsäure gewaschen.

Die wässrige Hydrochloridlösung wurde mit Äther gewaschen. Die Base wurde durch Zugabe einer Natriumhydroxydlösung gebildet, mit Äther extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Bei der Dünnschicht-Chromatographie lieferte die so erhaltene Substanz zwei Produkte, die durch Chromatographie an einer Kolonne mit neutraler Tonerde getrennt wurden, wobei eine Mischung aus Petroläther und Benzol als Eluierungsmittel verwendet wurde.

Als Produkt wurde 1-(1^l-Methyl-2^l-diäthylaminoäthyl)-2-phenyl- indol erhalten. Ausbeute = 67 %', F = 190°C.

Beispiel 8; 1-(2'-Aminoäthvl)-2-phenyl-indol

(a) Herstellung_von_£2-Phenyl-1-indolyl2^essigsäure

Eine Lösung von 20 g (0,105 Mol) 2-Phenyl-indol in 50 ecm Dimethylformamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in eine Suspension von 5»5 g (0,115 Mol) NaH in 100 ecm Dimethylformamid gerührt, wobei die Wasserstoff-Freisetzung überwacht wurde. Dann

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wurden 16 g (0,13 Mol) Äthylchloracetat zugegeben, und das Reaktionsmedium wurde 3 Stunden mit einem Wasserbad auf 70°C erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, das eine kleine Menge Essigsäure enthielt, und die Lösung mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das so erhaltene (2-Phenyl-1-indolyl)-äthylacetat wurde mit einer 20 #igen Kaliumhydroxydlösung in Alkohol verseift und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und das nicht-umgesetzte 2-Phenyl-indol mit Äther extrahiert.

Die wässrige Phase wurde gereinigt, indem sie in Anwesenheit von Aktivkohle zum Sieden erhitzt wurde; nach dem Ansäuern mit Salzsäure lieferte sie eine weisse Ausfällung, die aus Äthanol umkristallisiert wurde.

Das Verfahren des Beispiels 2(c) wurde wiederholt, wobei Jedoch als Ausgangsmaterial (2-Phenyl-i-indolyl)-essigsäure verwendet, flüssiges Ammoniak anstelle von Methylamin zugegeben und das Reaktionsmedium zuerst auf -20°C gekühlt wurde.

Mit Hilfe des gleichen Verfahrens und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

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Verbindung

N-Methyl-(2-phenyl-1-indolyl)-acetamid

N-/r2-Phenyl-1-indolyl)-acetyl7-morpholin ""

N-^r2-Phenyl-1-indolyl)-acetyl7-N-methylpiperazin ~

N,N-Dimethyl-(2-phenyl-1-indolyl)-acetamid

N,N-Diäthyl-(2-phenyl-1-indolyl)-acetamid

Schmelzpunkt, °C Aur.boute,

190 35

(Isopropanol)

235 60

(Toluol)

175 .. 45 (Cyclohexan + Äthanol)

161 70

(Cyclohexan)

128 72

(Cyclohexan)

(c) Herstellung_yon 2~(.2·

Das Verfahren des Beispiels 2 (d) wurde wiederholt, wobei jedoch als Ausgangsprodukte die obengenannten Verbindungen verwendet wurden.

Das Produkt wurde durch Bildung des Hydrochlorids und Regenerierung der Base gereinigt, die dann getrocknet und umkristallisiert wurde.

Das 1-(2'-Aminoäthyl)-2-phenyl-indol-hydrochlorid wurde erhalten, indem man trockenes Chlorwasserstoffgas durch eine Ätherlösung der Base strömen Hess und das Produkt aus Isopropanol umkristallisierte. Ausbeute = 75 %\ F = 222°C.

In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsprodukte, wurden folgende Verbindungen hergestellt:

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Verbindung

1-(2'-Methylaminoäthyl)-2-phenylindol-hydrochlorid

1-(2'-Morpholinoäthyl)-2-phenylindol

1 - (2'-N-Methylpiperazinyläthyl)-2-phenyl-indol-dihydrochlorid

1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-phenylindol-hydrocenoxalat

Schmelzpunkt, C	Ausbeute, %
197 (Isopropanol)	70
80 (Hexan)	65
180 (Isopropanol)	60 (letzte Stufe)
180 (Äthanol)	72

Beispiel 10; 1 - (2' -Dimethylaminoäthyl) ^-phenyl-^-methylthioindol

(a) Herstellung von 2-Phenyl-3-niethylthio-indol

Eine Mischung aus 1000 ecm reinem Äthanol, 200 ecm Wasser, 95 g (1,25 Mol) Thioharnstoff und 120,5 g (0,62 Mol) 2-Phenyl-indol wurde auf 50° bis 60°C erhitzt und langsam mit 157,7 g (0,62 Mol) Jod versetzt. Man liess das Reaktionsmedium auf Zimmertemperatur abkühlen und gab 100 g Natriumhydroxyd zu, wobei man die Temperatur mit Hilfe eines Bades aus Wasser und Eis nicht über 30°C gehen ließ.

Nach 30 Minuten wurden weitere 50 g Natriumhydroxyd zugegeben und dann 80 g Dimethylsulfat in das Reaktionsmedium gegossen, das anschliessend 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt wurde.

Nach dem Abkühlen wurde das Produkt durch Zugabe von kaltem Wasser ausgefällt. Die Ausfällung wurde abfiltriert, mit grossen Mengen V/asser gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Hexan und Benzol umkristallisiert; es wurde 2-Phenyl-3-methylthioindol erhalten. Ausbeute = 87 96; F= 103°C.

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(b) Herstellun2_von__3-(2^-PhenYl-V2niethYlthio_::1 ^-indolyl )-propionsäure

Eine Lösung von 24 g (0,1 Mol) 2-Phenyl-3-methylthio-indol in 50 ecm Dimethylformamid wurde 30 Minuten mit 2,4 g (0,1 Mol) NaH umgesetzt und dann mit 18,1 g (0,1 Mol) 3-Bromäthyl-propionat versetzt. Das Reaktionsmedium wurde 4 Stunden bei 35° bis 40°C stehengelassen, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen und das so erhaltene rohe Produkt verseift, indem es in Anwesenheit einer 10 96igen Natriumhydroxydlösung in Äthanol zum Rückfluss erhitzt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und die wässrige Natriumsalzlösung mit Äther gewaschen.

Anschliessend wurde die v/ässrige Lösung mit einer Salzsäurelösung angesäuert und die 3-(2'-Phenyl-3¹-methylthio-1'-indolyl)-propionsäure ausgefällt und aus Äthylacetat urakristallisiert.

Das Verfahren des Beispiels 2 (c) wurde wiederholt, wobei jedoch die so erhaltene Säure mit Dimethylamin anstelle von Methylamin umgesetzt wurde.

(d) 92r§i§llli

—indol

Das Verfahren des Beispiels 2 (d) wurde wiederholt, wobei jedoch das obengenannte Amid als Ausgangsprodukt verwendet wurde; es

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wurde 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-3-methylthio-indol erhalten. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 90⁰C.

Mit dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte, wurde 1-(2'-Diäthylaminoäthyl)-2-phenyl-3-methylthio-indol hergestellt. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 167⁰C

Beispiel 11

Mit Hilfe bekannter pharmazeutischer Verfahren wurden Tabletten

hergestellt, die folgende Komponenten enthielten:

Komponenten mg pro Tablette

1-(3·-Dimethylarainopropyl)-2-phenyl-

5~amino-indol 30

Stärke, Talkum, Magnesiumstearat auf 1oo mg

- Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche :

in der R₁ für Wasserstoff oder einen Methylrest steht; Rp und R, gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen besitzen und Jeweils für Wasserstoff, einen Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest oder zusammen für eine Pentamethylen-» Hexamethylen-, Oxydiäthylen- oder N-Methylaminodiäthylenkette stehen und so einen Ring mit dem Stickstoffatom bilden; R, für einen Phenyl-, 2',A'-Dimethylphenyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, I-Methylcyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest steht; Rc für Wasserstoff, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkyl-

> etya,
rest mitTi bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Methylthio- oder Äthylthiorest oder einen geradkettigen Acylrest mit etwa 2 bis Kohlenstoffatomen steht; Rg für Wasserstoff, Halogen, einen Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminorest steht; R- für Wasserstoff oder Halogen steht; und η eine Zahl von 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass wenigstens zwei der Gruppen Rc, Rg und R₇ für Wasserstoff stehen und dass, wenn η die Zahl 2 ist, wenigstens eine der Gruppen ^ ¹^^{10 R}3 ^nicn"t für Wasserstoff steht; sowie ihre pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze.

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2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rg in Formel I für Chlor oder Brom steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R-in Formel I für Chlor steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-amino-indol 1-(2^l-Dibenzylaminoäthyl)-2-phenyl-indol 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-3-methylthio-indol 1-(2'-Diüthylaminoäthyl)-2-phenyl-3-methylthio-indol 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-hydroxy-indol

1- (3' 1-Dimethylaminopropyl )-2-phenyl-5-methylamino-indol 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-dimethylamino-indol

1-(2'-Arainoäthyl)-2-phenyl-indol 1-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-phenyl-5-carboxy-indol

und deren pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

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5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

oder eines ihrer pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalze, wobei in dieser Formel R₁ für Wasserstoff oder einen Methylrest steht; Rp und R, gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen besitzen und jeweils für Wasserstoff, einen Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest oder zusammen für eine Pentamethylen-, Hexamethylen-, Oxydiäthylen- oder N-Methylaminodiäthylenkette stehen und so einen Ring mit dem Stickstoffatom bilden; R» für einen Phenyl-, 2¹,A'-Dimethylphenyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, 1-Methylcyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest steht; Rc für Wasserstoff, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit etwa 1bis3 Kohlenstoffatomen, einen Methylthio- oder Äthylthiorest oder einen geradkettigen Acyl-

ißt eht rest mit etwa 2bis 6 Kohlenstoffatomen 7; Rg für Wasserstoff, Halogen, einen Methyl-, Methoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Nitro-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminorest steht; Ry für Wasserstoff oder Halogen steht; und η eine Zahl von 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass wenigstens zwei der Gruppen Rc» ,Rg und Ry für Wasserstoff stehen und dass, wenn η die Zahl 2 ist, wenigstens eine der Gruppen R~ und R, nicht für Wasser-

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-V-

stoff steht; dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

-R,

in der R^, R₅, R,- und Ry die gleichen Bedeutun-gen besitzen wie in Formel I, mit Natriumhydroxyd umsetzt und die so erhaltene Verbindung mit einer halogenierten Verbindung der allgemeinen Formel:

.R,

X-CH-R

)_n-N

umsetzt, in der X für Halogen steht und R^, Rp, R, und η die gleichen Bedeutungen besitzen wie in Formel I, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten wird, die gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure zu dem entsprechenden pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionssalz umgesetzt werden kann»

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6. Verfahren nach Anspruch 5 , dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III verwendet wird, in der X für Chlor oder Brom steht.
7. Verfahren nach Anspruch5-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III in Anwesenheit von N,N-Dimethylformamid umgesetzt wird.
8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Hauptwirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I, insbesondere 1 - ( 3'-Dimethylaminopropyl)^-phenyl-S-aminoindol, bzw. ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz von diesen in Assoziation mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger oder Hllfsstoff enthält.

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