DE2307828A1

DE2307828A1 - (4-benzothiazolyl)-phenylessigsaeuren

Info

Publication number: DE2307828A1
Application number: DE19732307828
Authority: DE
Inventors: Jun Conrad Peter Dorn
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-02-17
Filing date: 1973-02-16
Publication date: 1973-08-23
Also published as: FR2181743A1; NL7301477A; US3816443A; FR2181743B1; CH585215A5; JPS4886863A; GB1379526A

Description

(4-Benzothiazolyl)-phenylessigsäuren

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Verbindungen, die sich zur Behandlung von Entzündungen eignen und ausserdem eine starke analgatische und antipyretische Wirkung haben. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf 4-(Benzothiazol-2-yl)-phenylessigsäuren, -alkohole, -ester und -amide sowie die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze derselben und auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zum Behandeln von Entzündungen in ihren verschiedenen Erscheinungsformen unter Verwendung von neuen entzündungshemraenden Mitteln, die die Benzothiazolphenylessigsäuren enthalten. Ferner weisen diese neuen Mittel eine starke analgatische und antipyretische Wirkung auf, und daher bezieht sich die Erfindung auch auf analgetische und antipyretische Mittel. Ferner bezieht sich die Erfindung auf analgetische und antipyretische Mittel zur Linderung und Behandlung von Schmerzen und Fiebererscheinungen, die symptomatisch nicht auf eine Entzündungsindikation zurückzuführen sind.

— 1 —

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H 381 J,

Die zur Behandlung von Zuständen, die sich symptomatisch in Schmerzen, Fieber und Entzündung entweder als wesentliche Erscheinung oder als Begleiterscheinung des "betreffenden Zustandes äuasern, geeigneten neuen Benzothiazolphenylessigsäuren entsprechen der allgemeinen Formel

Cr-R.

Formel I

in der

R' ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

R ein Wasserstoffatom bedeutet,

R' und R zusammen einen niederen Alkylidenrest bilden cc α

können,

R₂ ein Wasserstoffatom,

ein Halogenatom, wie Chlor oder Fluor, eine Hydroxylgruppe,

einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Mercaptorest,

einen niederen Alkylthiorest mit 1 bi« 5 Kohlenstoffatomen,

einen niederen Alkylsulfinylrest mit 1 bis 5 Kohle.., stoffatomen,

einen niederen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

eine Nitrogruppe,

eine Aminogruppe,

einen niederen Dialkylaminorest, bei dem die niederen

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Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und

1 "bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, einen niederen Alkanoylaminorest, bei dem die niedere

Alkanoylgruppe 1 "bis 5 Kohlenstoff atome aufweist, einen Sulfamoylrest oder
einen Sulforest,

IU ein Wasserstoffatom,

ein Halogenatom, wie Chlor oder Fluor, einen niederen Alkoxyrest mit 1 "bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe,

eine Hydroxylgruppe oder

eine Aminogruppe,

X ein Wasserstoffatom,

ein Halogenatom, wie Chlor oder Fluor,

einen niederen Dialkylaminorest, bei dem die niederen Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und je 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten,

einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

einen niederen Alkylthiorest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

einen niederen AlkylsulfinyIrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

einen niederen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

eine Nitrogruppe,

eine Aminogruppe oder

einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

Y ein Wasserstoffatom,

ein Halogenatom, wie Chlor oder Fluor,

einen niederen Dialkylaminorest, bei dem die niederen Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können und je 1 bis 5 Kohlenstoffatom^ enthalten,

einen niederen Alkylaminorest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder

einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

— 3 —

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381 if

und

R. einen Rest -COOH,

-CH₂-OH,

-COOR, wobei R

ein niederer Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

ein niederer Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,

ein niederer Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,

ein Fhenylrest,

ein niederer Alkylphenylrest, bei dem die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, wie der Benzylrest,

ein niederer Alkoxy-nied.alkylrest, bei dem jeder niedere Rest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten kann,

ein niederer Hydroxyalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder

ein niederer Dialkylamino-nied.alkylrest ist, bei dem jeder niedere Rest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen kann, oder

-CON;' bedeuten, worin

Rc ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

einen niederen Phenylalkylrest, bei dem die Alkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist,

den Phenylrest oder

einen niederen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, während

Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

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und umfassen auch die pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Salze dieser Verbindungen.

Bevorzugt werden Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, bei denen X, Y, R^ und R_x die obigen Bedeutungen haben, R₂ und R-2 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffoder Halogenatome, wie Fluor oder Chlor, bedeuten und R. eine Carboxylgruppe ist.

Noch stärker bevorzugt werden Verbindungen, bei denen X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, wie Fluor oder Chlor, einen niederen Alkoxyrest oder einen niederen Alkylrest, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, wie Fluor oder Chlor, oder einen niederen Alkoxyrest, R¹ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R ein Wasserstoff atom, Rp und R-*, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, wie Chlor oder Fluor, und R. die Carboxylgruppe bedeuten.

Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäss Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, bei denen

X und Y Wasserstoffatome,

R¹ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom,

Rp und R-z, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, wie Fluor oder Chlor, und R. die Carboxylgruppe bedeuten.

Besondere Vertreter dieser Klasse, die eine hochgradige entzündungshemmende Wirkung entfalten, sind 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäure, 4-(Benzothiazol-2-yl^phenylessigsäure und 2-/T-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7-propionsäure.

Hinsichtlich der letztgenannten Verbindung ist ausser dem Racemat und dem Laevo-Isomeren das d-Isomere (Dextro-Isomere) (d)-2-^T-(Benzoxazol-2-yl)-phenyl7-propionsäure von Interesse.

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Ausser den freien Säuren umfasst die Erfindung in bevorzugter Weise auch die entsprechenden Alkohole, Ester, Amide sowie
die pharmazeutisch verträglichen Anlagerungssalze.

Als "pharmazeutisch verträgliche Anlagerungssalze" werden
diejenigen Salze bezeichnet, die sich von pharmazeutisch verträglichen anorganischen und organischen Basen ableiten. Geeignete Salze sind z.B. Alkalisalze, wie natrium-, Kaliumoder Lithiumsalze, Erdalkalisalze, wie Magnesium- und Calciumsalze, Ammoniumsalze und Salze von organischen Aminen, wie
z.B. die Salze von Äthylamin, Triäthylamin, Athanolamin, .Diäthanolamin, Diäthylaminoäthanol, Äthy1endiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Äthylpiperidin, 2-Piperidinoäthanol und dergleichen.

Die Benzothiazole gemäss der Erfindung weisen eine hochgradige entzündungshemmende, analgatische und antipyretische
Wirksamkeit auf. Sie sind wertvoll zur Behandlung von
arthritischen und dermatologischen Leiden oder ähnlichen Zuständen, die auf entzündungshemmende Mittel ansprechen. Im
allgemeinen eignen sie sich für eine Vielzahl verschiedener Bedingungen, bei denen Entzündung, Fieber und/oder Schmer z.en auftreten. Zu der letzten Kategorie von Krankheiten gehören rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöse
Arthritis, rheumatisches Fieber und Entzündungen des Augensystems. Wie bereits erwähnt, üben die Verbindungen auch analgetische und antipyretische Wirkung aus.

Die Verbindungen können oral, lokal, parenteral, durch Inhalieren oder rektal in Einheitsdosierungsformulierungen angewandt werden, die übliche nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Träger oder Hilfsmittel enthalten. Die parenterale Verabfolgung umfasst subkutane Injektionen sowie intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionsmethoden. Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung nicht nur von Warmblütern, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Hunden, Xat-

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zen usw., sondern auch zur Behandlang von Menschen.

Die pharmazeutischen Mittel, die den Wirkstoff enthalten, können für die orale Darreichung in Form von Tabletten, Pastillen, wässrigen Suspensionen, Ölsuspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Körnern, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Mittel für orale Darreichung können nach bekannten Methoden hergestellt werden und ausserdem Süssstoffe, geschmaokgebende Stoffe, Farbstoffe und/oder Konservierungsmittel enthalten, um schmackhafte pharmazeutische Präparate zu erhalten. Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Streckmitteln, die sich für die Herstellung von Tabletten eignen. Diese Streckmittel können z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulierungs- und Zerkleinerungsmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akazienharz, und Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder nach bekannten Verfahren beschichtet werden, um die Zerkleinerung und Absorption im Magen-Darm-Kanal zu verzögern und dadurch eine langzeitige Wirkung herbeizuführen. So kann man z.B. ein Zeitverzögerungsmittel, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, zusetzen.

Formulierungen für die orale Darreichung können auch in Form von Hartgelatinekapseln, in weichem Falle der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt wird, oder in Form von Weichgelatinekapseln hergestellt werden, in welchem Falle der Wirkstoff mit Wasser oder Öl, z.B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt wird.

Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe im Gemisch mit zur Herstellung von wässrigen Suspensionen geeigneten

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Streckmitteln. Solche Streckmittel sind Suspendierungsmittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, ,Polyvinylpyrrolidon, Tragantharz und Akazienharz. Als Dispergier- oder netzmittel kann man in der Natur vorkommende Phosphatide, wie lecithin, oder Kondensationsprodukte aus Alkylenoxiden mit Fettsäuren, wie Polyoxyäthylenstearat, oder Kondensationsprodukte aus Äthylenoxid und langkettigen aliphatischen Alkoholen, wie Heptadecaäthylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid und Teilestern von Fettsäuren mit einem Hexit, wie Polyoxyäthylensorbit-roonooleat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit Teilestern von Fettsäuren und Hexitanhydriden, wie Polyoxyäthylensorbit-monooleat, verwenden. Solche wässrigen Suspensionen können auch Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureäthyl- oder -n-propylester, Farbstoffe, geschmackgebende Mittel oder Süssungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.

Ölsuspensionen können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in einem pflanzlichen öl, wie Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, suspendiert. Die ölsuspensionen können Verdikkungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süssungsmittel, wie die oben beschriebenen, und geschmackgebende Mittel, können zugesetzt werden, damit das Präparat schmackhaft wird. Diese Präparate können durch Zusatz von Oxydationsverzagerem, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.

Dispergierbare Pulver und Körner zur Herstellung von wässrigen Suspensionen durch Zusatz von Wasser enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergier- oder netzmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Beispiele für geeignete Dispergier-, Netz_r und Suspensiermittel sind bereits oben genannt. Die Präparate können auch noch weitere Streckmittel, wie Süssungsmittel, geschmack-

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gebende Mittel und Farbstoffe, enthalten.

Die pharmazeutischen Mittel gemäss der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Dabei kann die ölphase ein pflanzliches Öl, wie Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, wie flüssiges Paraffin, oder ein Gemisch aus derartigen Ölen sein. Geeignete Emulgiermittel sind in der Natur vorkommende Harze, wie Akazienharz oder Tragantharz, in der Natur vorkommende Phosphatide, wie Sojabohnenlecithin, Ester oder Teilester von Fettsäuren und Hexitanhydriden, wie Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte derartiger Teilester mit Äthylenoxid, wie Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können ebenfalls Süssungsmittel und geschmackgebende Mittel enthalten.

Sirupe und Elixiere können mit Süssungsmitteln, wie Glycerin, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Gemische können ausserdem ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel sowie geschmackgebende Stoffe und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Mittel können in Form von sterilen injizierbaren Präparaten, z.B. als sterile injizierbare wässrige Suspensionen oder ölsuspensionen, vorliegen. Diese Suspensionen können auf bekannte Weise mit Hilfe der oben beschriebenen Dispergier-, Netz- und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterilen injizierbaren Präparate können auch in Form von sterilen.injizierbaren Lösungen oder Suspensionen in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. als Lösung in Butandiol-1,3, vorliegen. Zu den verwendbaren verträglichen Trägern und Lösungsmitteln gehören Wasser, Ringersehe Lösung und isotonische Kochsalzlösung. Ferner werden gewöhnlich sterile, nicht-trocknende öle als Lösungs- oder Suspendiermittel verwendet. Für diesen Zweck eignen sich milde, nicht-trocknende öle, v/ie synthetische Mono- oder Diglyceride. Ferner finden auch Fettsäuren, wie Oleinsäure, Verv/endung bei der Herstellung von injizierbaren Präparaten.

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Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auch in Form von Zäpfchen rektal dargereicht werden. Diese Mittel können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem reizfreien Streckmittel mischt, das bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt und den Wirkstoff freigibt. Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykole.

Zur lokalen Anwendung eignen sich Creme, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen usw., die die entzündungshemmenden Mittel enthalten.

Zur Behandlung der oben angegebenen Krankheiten eignen sich Dosen von 0,5 bis HO mg je kg Körpergewicht je Tag (25 mg bis 7 g je Patient je Tag). Zur Behandlung von Entzündungen und zur Entfaltung der antipyretischen und analgetischen Wirksamkeit können die Verbindungen z.B. in Dosen von etwa 0,1 bis 50 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3,5 g je Patient je Tag) dargereicht werden. Vorteilhafte Dosen liegen im Bereich von etwa 1 bis 15 mg je kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag), und diese sind hochgradig v/irksam.

Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägern gemischt wird, um eine Einheitsdosis herzustellen, richtet sich nach dem zu behandelnden Menschen oder Tier und besonders nach der Art der Darreichung. Ein Mittel, das z.B. zur oralen Darreichung an Menschen bestimmt ist, kann 5 mg und mehr Wirkstoff zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial enthalten, welches letztere etwa 5 bis 95 $ des Gesamtmittels betragen kann. Einheitsdosisformen enthalten im allgemeinen etwa 25 bis 500 mg Wirkstoff.

Die jeweilige Dosierung für einen bestimmten Patienten richtet sich jedoch nach vielen Faktoren, wie der Aktivität der jeweiligen Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem all-

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gemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Kost, der Zeit der Darreichung, der Art der Darreichung, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Wirkstoffkombination und der Schwere der zu heilenden Krankheit.

Die meisten der neuen Verbindungen gemäss der Erfindung können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

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H 381

teaictiönsschema I

307828

iktionssc

Stufe A

Stufe B

R¹

ι^α

cn.

i-nr

Ester

Amide Alkohole

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H 381

In dem obigen Reaktionsschema haben X, Y, R₂, .obigen Bedeutungen.

Kachstehend sind die einzelnen Stufen des obigen Verfahrens beschrieben:

Stufe A: Umsetzung eines geeigneten o-Aminothiophenols mit einer entsprechenden Benzoesäure in einem Polyphosphorsäureester und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Toluol, Benzol oder dergleichen, bei massigen Temperaturen für einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden oder in Polyphosphorsäure bei erhöhten Temperaturen (etwa 250° C), bis sich das entsprechende Alkylphenylbenzothiazol gebildet hat.

Stufe B; Umsetzung des in Stufe A erhaltenen Alkylphenylbenzothiazols mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff bei Rückflusstemperatur, vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge von Dibenzoylperoxid, zu dem entsprechenden Bromalkylphenylbenzothiazol.

Stufe C t Umsetzung des in Stufe B erhaltenen Bromalkylphenylbenzothiazols mit Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid bei 60 bis 70° C im Verlaufe von 1 bis 3 Stunden zu dem entsprechenden Cyanalkylphenylbenzothiazol.

Stufe D; Saure Hydrolyse des in Stufe C erhaltenen Cyanalkylphenylbenzothiazols durch 1-stündiges Erhitzen auf 85 bis 95° C in konzentrierter Salzsäure unter Bildung der gewünschten Benzothiazolphenylessigsäure.

Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich leicht aus einem Phenylacetonitril, falls dieses zur Verfügung steht, folgendermassen herstellen:

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—CN

Die obige Verfahrensstufe wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt wie die oben beschriebene Stufe A. Die Umwandlung des Nitrils in das Produkt der allgemeinen Formel I erfolgt genau so, Wie es oben für die Stufe D beschrieben worden ist.

Verbindungen mit einer Alkylidenbindung, besonders einer Methylenbindung, in der α-Stellung der Säureseitenkette können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

-H-

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H 381

CO-CT. im Handel erhältlich.

Stufe A

1) IICN

2) HCl

no₂c

Stufe B

ι \

C \— C—CONH_n

^=S OH

HOAc/H₂SO₄ CT „

Stufe C

Stufe D

C-COHH.

o-Aminothiophenol

C —CONH,

Ester

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Nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der Säure können aus der Säure nach bekannten Umsetzungsverfahren hergestellt werden. Die Säure kann z.B. mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Bariumhydroxid und dergleichen, umgesetzt werden.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung.,, bei denen R. eine solche Gruppe ist, dass sich als Endprodukt ein Ester bildet (also R. = Alkoxycarbonyl), werden durch Veresterung mit Hilfe eines Veresterungsmittels hergestellt, das die betreffende R.-Gruppe enthält. Zum Beispiel können Essigsäureverbindungen gemäss der Erfindung mit einem niederen Alkenol (vorzugsweise Methanol) in Gegenwart einer starken Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, zu der betreffenden R.-Verbindung umgesetzt werden. Der Methylester (R. = Methoxycarbonyl) kann auch durch Behandeln der Säure mit Diazomethan hergestellt werden.

Diejenigen Verbindungen, bei denen R, eine solche Gruppe ist, dass sich als Endprodukt ein Amid bildet (also R. = Aminocarbonyl), können durch Amidierungsreaktion hergestellt werden. Zum Beispiel kann man die Essigsäureverbindung (vorzugsweise den Methyl- oder Äthylester oder ein Säurehalogenid) mit Ammoniak, Ammoniumhydroxid oder einer Aminverbindung bei irgendeiner geeigneten Temperatur (von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur) umsetzen. Wenn-ein unsubstituiertes Amin hergestellt werden soll, erfolgt die Herstellung vorzugsweise durch Teilhydrolyse des als Zwischenprodukt erhaltenen Acetonitrile auf bekannte V/eise.

Die Alkohole können aus den entsprechenden Säuren auf an sich bekannte Weise durch Reduktion hergestellt werden. Auf diese • V/eise lassen sich 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-rfluorphenyläthanol und 2-/4"-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7-propanol herstellen.

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Beispiel 1

. 2-£Κ-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7-essigsäure

Stufe A: Herstellung von 2-^/4~-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7-acetonitril

Sin Gemisch aus 1,0 g o-Aminothiophenol, 10 g Polyphosphorsäureester und 30 ml Chloroform wird mit 1,5g p-Cyanmethylbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei Lösung eintritt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und mit Eiswasser versetzt. Nach dem Neutralisieren mit Natriumbicarbonat wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Di6 vereinigten Methylenchloridextrakte werden getrocknet und eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält. Durch Umkristallisieren aus Methanol gewinnt man 0,65 g 2-^-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7-acetonitril; P. 157-159° G.

Stufe B: Herstellung von 2-[K-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7~ essigsäure

Ein Gemisch aus 0,6 g 2-/T-(Benzothiazol-2-yl^phenylacetonitril und 25 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, wobei sich allmählich eine klare Lösung bildet. Beim Abkühlen fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol, erhält man 0,4-9 g 2-^-CBenzothiazol-2-yl^phenylessigsäure; P. 181-184° C.

Beispiel 2

2-^4-(3enzothiazol-2-yl)-phenyl7-propionsäure

Stufe A: Herstellung von 2-(4-Äthylphenyl)-benzothiazol

Ein Gemisch aus 9,0 g 4-Äthylbenzoesäure, 7,5 g o-Aminothio- * phenol und 125 ml Polyphosphorsäure wird 4 Stunden auf 250° G erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 100° C gekühlt und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird gut mit Methylen-

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Chlorid extrahiert, und die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zum Rohprodukt eingeengt. Durch Chromatographie an 500- g Kieselsäuregel und Eluieren mit Methylenchlorid erhält man 4,5 g 2-(4-Äthylphenyl )-benzothiazol.

Stufe B: Herstellung von 2-/T-{1-Bromäthyl)-phenyl7-benzothiazol

Ein Gemisch aus 4,4 g 2-(4-Äthylphenyl)-benzothiazol und 3,5 g N-Bromsuccinimid in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird eine halbe Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man das·Succinimid abfiltriert und das Filtrat einengt. Durch Chromatographie des so erhaltenen Rohprodukts an Kieselsäuregel und Eluieren mit Methylenchlorid erhält man 4,4 g reines 2-/J-(1-Bromäthyl)-phenyl/-benzothiazol.

Stufe C; Herstellung von 2-^4-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7"_ propionitril

Ein Gemisch aus 4,4 g 2-_</4~-( 1 -Bromäthyl )-phenyl/-benzothiazol in 45 ml Dimethylsulfoxid wird im Eisbad gekühlt und mit 3,0 g pulverförmigem Natriumcyanid versetzt. Nach 10 Minuten wird das Eisbad fortgenommen, und man lässt das Reaktionsgemisch Raumtemperatur annehmen. Nach 4 Stunden giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Benzol, Äther und verdünnter Salzsäure. Die organische Schicht wird abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstandes an 500 g Kieselcäuregel und Eluieren mit Methylenchlorid erhält man 2,4 g 2-^/4~-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7-propionitril.

Stufe D; Herstellung von 2-/4"-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7-propionsäure

Ein Gemisch aus 2,4 g 2-/4"-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7~propionitril und-75 ml konzentrierter Salzsäure wird eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser hinein filtriert und der Niederschlag abfiltriert und zunächst mit Wasser und dann mit 25 ml eiskaltem Methanol

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gewaschen. Han erhält 1,4 g 2-/T-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7~ propionsäure; F. 178-181° C.

Beispiel 3

2-^4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenyl7-essigsäure

Stufe A; Herstellung von 2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-benzothiazol

Ein Gemisch aus 10 g 3-Fluor-4-toluylsäure, 9,0 g o-Aminothiophenol und 125 ml Polyphosphorsäure wird 4 Stunden unter Rühren auf 250° C erhitzt. Dann wird das Gemisch auf 100° C gekühlt und in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird gut mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Methylenchloridextrakte werden gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 12,2 g 2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-benzothiazol; P. 97-99° C.

Stufe B: Herstellung von 2-(4-Brommethyl-3-fluorphenyl)-benzothiazol

Ein Gemisch aus 12,2 g 2-(3-i^lluor-4-methylphenyl)-'benzo-~ thiazol und 10,5 g N-Bromsuccinimid wird 5 Stunden in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt. Im Verlaufe der Umsetzung werden mehrere Anteile von Benzoylperoxid (ungefähr 50 mg) zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Succinimid abfiltriert und das Piltrat eingeengt und mit Petroläther versetzt. Durch Abfiltrieren erhält man 21,2 g 2-(4-Brommethyl-3-fluorphenyl)-benzothiazol.

Stufe C; Herstellung von 2-/4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenyl7-acetonitril

Ein Gemisch aus 18 g 2-(4-Brommethyl-3-fluorphenyl)-benzothiazol und 30 g liatriumcyanid in 900 ml Methanol wird 30 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann in angesäuertes Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 11,4 g Rohmaterial. Durch Chromatographie an 600 g Kieselsäuregel und

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Eluieren mit Methylenchlorid gewinnt man 4,9 g reines Produkt und 3,0 g; etwas unreines Material.

Stufe D; Herstellung von 2-^4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenyl^-essigsauremethylester

Ein Gemisch aus 4,8 g 2-/J-{ Benzo thiazol-2-yl) -2-f luorphenyl/⁷-acetonitril und 200 ml konzentrierter· Salzsäure wird 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Hierbei geht der Ausgangsstoff allmählich in Lösung, und dann bildet sich ein Niederschlag. Nach einer halben Stunde wird das Gemisch im Eisbad gekühlt und der gelbe Niederschlag abfiltriert. Die gewonnenen 5 g Rohmaterial schmelzen innerhalb eines gewissen Temperaturbereichs und zersetzen sich schliesslich bei 195° C. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man hellgelbe Kristalle; P. 98-100° C. Durch KMR-Analyse wird das Produkt als 2-/J-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenyl7-essigsäuremethylester identifiziert.

Stufe E; Herstellung von 2-/4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenyl7-essigsäure

Ein Gemisch aus 1,5 g 2-^4~-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenyl7-essigsäuremethylester und 0,5 g Natriumhydroxid in 400 ml Methanol und 50 ml Wasser wird eine halbe Stunde unter Rühren schwach erwärmt, bis Lösung eintritt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 125 ml Wasser gelöst und die Lösung filtriert. Das Piltrat wird mit Essigsäure angesäuert und der dabei entstehende Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Toluol erhält man 0,89 g 2-/4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenyl7-essigsäure; P. 175-178° C.

Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 3, Stufen A bis E, in der Stufe A das o-Aainothiophenol und die 3-Pluor-4-toluylsäure durch äquivalente Mengen der in der nachstehenden Tabelle angegebenen o-Aminothiophenole und Toluylsäuren ersetzt, erhält man nach dem oben beschriebenen Reaktionsschema I die ebenfalls in der Tabelle angegebenen, entsprechenden 4-(Benzothiazol-2-yl)-phenyle s s igs äuren:

- 20 -309834/1 U2

H 381

^R2

I CH—COOH

4	5-Cl	H	H	H	H
5	6-Cl	H	H	H	CH₃-
6	7-Cl	H	H	H	CH₃-
7	6-(CH₃)₂N-	H	H	H	H
8	5-QI₃O-	H	II	H	H
9	6-QI₃O-	II	H	H	CH₃-
10	. 5-QI₃S-	H	II	H	H
11	5-O₂N-	II	H	H	QI₃-
12	6-O₀N- *Z \*	II	H	H	H
13	5-Cl	6-Cl	H.	H	II
14	5-C₃H₇-	H	H	H	*Q3~**
15	5-(CI₃) ₂N-	6-(QI₃) ₂N-	H	II	CH₃-
16	5-Cl	6-(QI₃J₂N-	II	H	CH₃-
17	4-CH₃O-	6-C1-	H	H	CH₃-
13	4-Cl-	6-C1-	H	H	H
19	5-QI₃O-	6-(QI₃) ₂N-	H	H	H
20	6-C₂H₅O-	H	II	H	H
21	5-QI₃O-	6-QI₃NH- -	H	H	H
22	4-O₀N- dm	6-Ql₃O-	H	II	II
23	5-Cl-	7-C1-	H	H	H
24	5-CH₃O-	6-CH₃O-	H	H	II
25	5-Cl	H	2-F-	II	H

- 21 -

309834/1U2

H 381 .	2307828	5\-	EU 1 /"'	II	Πί—COOH	^R3	R¹ α
	:br: Y X	]	'3	H	*2	H	II
Beispiel	6-Cl		H	2-F-	II	H
26 '	7-Cl	II	2-F-	H	H
27	6-(QIg)₂N-	II	2-F-	H	H
28	5-CHgO-	H	2-F-	II	H
29	6-QIgO-	H	2-F-	II	H
30	5-CHgS-	H	2-F-	II	II
31	5-O₀N-	6-Cl	2-F-	II	H
32	6-O₂N-	II	2-F-	H	H
33	5-Cl	6-(QIg)₂N-	2-F-	II	II
34	5-CgH₇-	6-(CHg)₂N-	2-F-	Ή	H
35	5-(CHg)₂N-	6-C1-	2-F-	II	H
36	5-Cl	6-C1-	2-F-	H	H
37	4-CHgO--	6-(CHg)₂N-	2-F-	H	H
38	4-Cl-	II	2-F-	H	H
39	5-CHgO-	6-aigNII- .	*4m Σ*	H	II
40	6-C₂II₅O-	6-CHgO-	2-F-	H	H
41	5-CHgO-	7-C1-	2-F-	H	H
42	4-O₂N-	6-CHgO-	2-F-	II	H
43	5-C1-	II	2-F-	H	H
44	5-QIgO-	H	2-F-	II	II
45	5-Cl		3-F-	H	II
46	6-Cl		3-F-
47

309834/1142

H 381

QI -COOH

Beispiel	X	7-Cl	Y	H	^R2	^R3	R¹ α
48	6-(QIj)₂N-	H	3-P-	H	II
49	5-CHjO-	H	3-P-	H	H
50	6-CH₃O-	H	3-F-	II	H
51	5-CHjS-	H	3-P-	H	II
52	5-O₂N-	H	3-F-	H	H
53	_t 6-O₂N-	H	3-P-	H	H
54	5-Cl	6-Cl	3-P-	H	H
55	5-C₃H₇--	H	3-P-	II	II
56	5-(CTj^₂N-	6-(QIj)₂N-	3-P-	H	II
57	5-Cl	6-(CTj)₂N-	3-F-	H	H
58	4-QIjO-	6-C1-	3-P-	H	H
59	4-C1»	6-C1-	3-F-	II	H
6Ό	5-CHjO-	6-(QIj)₂N-	3-F-	II	H
Cl	6-C₂H₅O-	H	3-F-	H	H
62	5-QIjO-	6-CHjNH-	3-P-	H	H
63	4-O₂N-	6-CTjO-	3-F-	H	H
64	5-C1- >	7-C1-	3-F-	H	H
65	5-CHjO-	6-CTjO-	3-F-	H	H
66	II	H	3-F-	II	II
67	H	H	3-F-	H	II
68	5-Cl	H	3-NH₂-	H	II
69	2-NII₂-	II	H

309834/1 U2

H 381

CH-COOH

Beispiel	X	6-Cl	Y	H	*2	^R3	R¹ a
70	7-Cl	H	3-Cl	H	H
71	6-(CHg)₂N-	H	2-Cl	H	II
72	5-CHgO-	H	2-(CHg)	₂N- H	H
73	6-CHgO-	H	3-HS-	H	H
74	5-CHgS-	H	3-CHgO-	H	H
75	5-O₂N-	H	2-QIgO-	H	H
76	6-O₂N-	H	2-QIgS-	H	II
77	5-Cl	6-Cl	3-O₂N-	H	H
78	5-C₃H₇-	II	2-O₂N-	H	H
79	5-(CHg)₂N-	6-(QIg)₂N-	3-Cl	6-C1-	H
80	5-Cl	6-(CHg)₂N-	2-C1-	6-C1-	II
81	4-CHgO-	6-C1-	3-QIgO-	5-CHgO-	H
8.2	4-Cl-	6-C1-	3-CHgO-	6-CIIgO-	II
83	5-CHgO-	6-(aig)₂N-	2-QIgO-	6-CHgO-
84	6-C₂H₅O-	H	2-O₂M-	6-O₂N-	H
05	5-QIgO-	6-QIgNH-	2-O₂N-	3-0_oN-	H
86	4-O₂N-,	6-CHgO-	3-O₂N-	5-O₂N-	H
37	5-C1-	7-C1-	2-O₂N-	6-O₂N	H
88	5-QIgO-	6-QIgO-	3-IIO-	5-H0-	II
89	H	H	3-H0-	6-H0-	H
90	H	II	3-H₂N-	6-H₂N-	H
91	2-H₂N-	6-H₂N-	H

- 24 -

30983A/1 U2

14 381

CH-COOH

Beispiel

Y	H	*2	^R3	R¹ a
H	2-C₂II₅O-.	3-O₂N-	H
H	2-H₂N-	6-F-	H
II	2-F-	6-O₂N-	II
H	2-CHjO-	3-O₂N-	H
II	3-C₀H₅O-	6-C1-	!I
H	3-CHjO-	6-C1-	H
H	2-H₂NSO₂-	H	H
H	3-H₂NSO₂-	II	II
H	2-HOjS-	II	H
Ii	3-HOjS-	Ii	H
II	2-aijC0NH-	H	H
Ii	3-CHjCONH-	II	H
H	3-C₂H₅O-		H
. 2-aijS-	H	II

92	H
93	II
94	H
95	II
96	H
97	* H
98	H
99	H
100	II
101	II
102	H
103	H
104	H
105	II

- 25 -

309834/1142

Beispiel 106 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäuremethylester

Eine Lösung von Diazomethan in 75 ml Äther wird anteilweise mit 1,0 g fester 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäure versetzt. Es entwickelt sich Stickstoff, und nach einer Stunde wird das überschüssige Diazomethan durch Zusatz von Essigsäure verbraucht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäuremethylester; P. 98-100° C.

Methylester und andere Ester können auch nach anderen bekannten Verfahren, z.B. durch Umsetzung der Carbonsäure ffiit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure oder durch Umwandeln der Carbonsäure in ein Säurehalogenid, gewöhnlich das Chlorid, und Umsetzung des Säurehalogenids mit einem Alkohol, hergestellt werden. Repräsentative Beispiele für solche Ester sind 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäureäthylester, 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäureallylester, 4-(Benzothiazol-2-yl)-phenylessigsäurecyclopropylester, 2-^4~-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7^P-propionsäurephenylester, 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäurehydroxyäthylester,

4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäurediäthylamino-

äthylester und
4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäurebenzylester.

Beispiel 107 4-(Benzothiazol-2-yl)-phenylacetamid

Eine Lösung von 0,1 g 4-(Benzothiazol-2-yl)-phenylacetonitril (hergestellt gemäss Stufe A des Beispiels 1) in 2 ml konzentrierter Salzsäure wird Übernacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch durch ein Slasfrittenfilter in 50 ial kaltes Wasser hinein filtriert. Der Niederschlag wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei man

- 26 -

309834/1142

4-(Benzothiazol-2-yl)-phenylacetamid erhält.

Die Amide von anderen Carbonsäuren gemä.ss der Erfindung können auf ähnliche Weise aus den entsprechenden Acetonitrilen hergestellt werden.

Substituierte Amide erhält man auf an sich bekannte Weise. Zum Beispiel'wird die Carbonsäure in das Säurehalogenid, gewöhnlich das Säurechlorid, übergeführt und dieses dann mit dem entsprechenden Amin umgesetzt. Repräsentative Beispiele für derartige Amide sind

N-Me thyl-4-(benzothiazol-2-yl)-phenylace tamid, N-Phenyl-4-(benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylacetamid, Ii-Ph eny Im ethyl-2-^T-(benzo thiazol-2-yl )-phenyl7-propionamid, N,N-Dimethyl-4-(benzothiazol-2-yl)-phenylacetamid und N-Cyclohexyl-4-(benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylacetamid.

Beispiel 108

4-Benzothiazol-2-ylatropasäure

Stufe A: Herstellung von 4-Carboxy-q-hydroxyhydratropamid

0,1 Mol p-Acetylbenzoesäure und 30 ml flüssiger Cyanwasserstoff werden 5 Minuten bei 0° C gerührt. Dann setzt man 5 ml Piperidin zu und rührt das Gemisch 1 1/2 Stunden bei 0 C. Das Gemisch wird in 250 ml konzentrierte Salzsäure (die zuvor auf 0° C gekühlt worden ist) gegossen, mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, 1 Stunde kalt und dann Übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Extrahieren mit Chloroform, Waschen der Chloroformextrakte mit Wasser, Trocknen und Einengen im Vakuum erhält man p-Carboxy-oc-hydroxyhydratropamid.

Stufe B; Herstellung von 4-Carboxyatropamid

Eine Lösung von 0,05 Mol p-Carboxy-a-hydroxyhydratropamid in 50 ml Essigsäure wird mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 1/2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. !lach Zusatz von Wasser zu

- 27 -

309834/1U2

dem Rückstand erhält man durch Abfiltrieren p-Carboxyatropamid.

Stufe C; Herstellung von 4-Benzothiazol-2-ylatropamid

Wenn man in der Stufe A des Beispiels 1 die p-Cyanmethylbenzoesäure durch eine äquivalente Menge 4-Carboxyatropamid ersetzt, erhält man ^Benzothiazol^-ylatropamid.

Stufe D; Herstellung von 4-Benzothiazol-2-ylatropasäure

Ein Gemisch aus 0,01 Mol 4-Benzothiazol-2-ylatropamid, 15 ml Essigsäure und 15 ml konzentrierter Salzsäure wird eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Man filtriert das Reaktionsgemisch in 200 ml kaltes Wasser hinein und erhält dann durch Abfiltrieren des Niederschlages 4-Benzothiazol-2-ylatropasäure,

Beispiel 109

4-(5-Methylsulfinylbenzothiazol-2-yl^phenylessigsäure

Eine Lösung von 3,15 g (0,01 Mol) 4-(5-Methylthiobenzothiazol-2-yl)-phenylessigsäure (hergestellt nach Beispiel 10) in 25 ml Eisessig wird mit 1,2 ml (0,01 Mol) 30-prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Nachdem man das Gemisch Übernacht bei Raumtemperatur stehengelassen hat, dampft man die Lösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. So erhält man 4-(5-Methylsulfinylbenzothiazol-2-yl)-phenylessigsäure.

Beispiel 110 4-(5-Methylsulfonylbenzothiazol-2-yl)-phenylessigsäure

Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 109 0,02 Mol Wasserstoffperoxid verwendet und das Gemisch nach dem Stehenlassen übernacht 1 bis 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, erhält man 4-(5-Methylsulfonylbenzothiazol-2-yl)-phenylessigsäure.

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30983A/1 U2

Beispiel 111.

4-(Benzothiazol-2-yl)-2-methylsulfinylphenylessigsäure

Eine Lösung von 3,15 g (0,01 Mol) 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-methylthiophenylessigsäure (hergestellt nach Beispiel 105) in 25 ml Eisessig wird mit 1,2 ml (0,01 Hol) 30-prozentigem Wasserstoffperoxid versetzt. Man lässt das Gemisch übernacht bei Raumtemperatur stehen und dampft die Lösung dann zur Trockne ein. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-methylsulfinylphenylessigsäure.

Beispiel 112 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-methylsulfonylphenylessigsäure

Wenn man bei dem Verfahren des Beispiels 111 0,02 Mol Wasserstoffperoxid verwendet und nach dem Stehenlassen Übernacht 1 bis 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, erhält man 4-(5-Benzothiazol-2-yl)-2-methylsulfonylphenylessigsäure.

Beispiel 113

4-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-3-fluorphenylessigsäure

Eine Lösung von 3,14 g (0,01 Mol) 4-(6-Nitrobenzothiazol-2-yl)-3-fluorphenylessigsäure (hergestellt nach Beispiel 54) in 100 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2,8 kg/cm- in Gegenwart von 10-prozentigem Palladium auf Kohle mit Wasserstoff umgesetzt, bis die theoretische Wasserstoffmenge verbraucht worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Wenn man den Rückstand aus Methanol umkristallisiert, erhält man 4-(6-Aminobenzothiazol-2-yl)-3-fluorphenylessigsäure.

Die folgenden Beispiele erläutern Methoden zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln mit den Wirkstoffen gemäss der Erfindung .

- 29 -

309834/1142

14 381
Beispiel 114

Ein Gemisch aus 250 Teilen 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäure und 25 Teilen Lactose wird mit geeignetem Wasser granuliert und mit 100 Teilen Maisstärke versetzt. Die Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm geschüttet. Die Körner werden unterhalb 60° C getrocknet und die trockenen Körner wieder durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet und mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat gemischt. Dann werden sie zu Tabletten für die orale Darreichung gepresst.

Das in diesem Beispiel verwendete Benzothiazol kann durch 25, 100, 250 oder 500 Teile anderer Benzothiazole gemäss der Erfindung ersetzt werden, um Tabletten für die orale Darreichung als entzündungshemmende, antipyretische und/oder analgetische Mittel zu erhalten.

Beispiel 115

Ein Geraisch aus 50 Teilen 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäure, 3 Teilen Calciumligninsulfonat und 237 Teilen Wasser wird in der Kugelmühle so lange gemahlen, bis die Säure auf Teilchengrössen unter 10 μ zerkleinert ist. Die Suspension wird mit einer Lösung von 3 Teilen Natriumcarboxymethylcellulose und 0,9 Teilen p-Hydroxybenzoesäurebutylester in 300 Teilen V/asser verdünnt. So erhält man eine zur oralen Darreichung für therapeutische Zwecke geeignete wässrige Suspension.

Beispiel 116

Ein Gemisch aus 250 Teilen 2-/4~-(Benzoxazol-2-yl)-phenyl/-propionsäure, 200 Teilen Maisstärke und 30 Teilen Alginsäure wird mit einem 10-prozentigen wässrigen Maisstärkebrei gemischt und granuliert. Die Körner werden im Warmluftstrom getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet, mit 6 Teilen Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten für die orale Darreichung gepresst.

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309834/1U2

Beispiel 117

Ein Gemisch aus 500 Teilen 4-(Benzothiazol-2-yl)-phenylessigsäure, 60 Teilen Maisstärke und 20 Teilen Akazienharz wird mit Wasser granuliert. Das Gemisch wird durch ein Sieb mit 1,68 mm Maschenweite geschüttet, und die Körner werden im Warmluftstrom getrocknet. Die trockenen Körner werden durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite geschüttet, mit 5 Teilen llagnesiumstearat gemischt und zu Tabletten für die orale Darreichung gepresst.

Beispiel 118

(1) Tabletten.

10 000 eingekerbte Tabletten für die orale Darreichung zu je 500 mg Wirkstoff werden aus dem folgenden Bestandteilen hergestellt:

-JL

4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenyl-

essigsäure 5000

Stärke 350

Talkum 250

Calciumstearat 35

Die gepulverte Phenylessigsäure wird mit einer wässrigen. Lösung von 4 Gewichtsteilen Methylcellulose (1500 cP) je Raumteile Lösung granuliert. Zu den getrockneten Körnern wird ein Gemisch aus den restlichen Bestandteilen zugesetzt, und das fertige Gemisch wird zu Tabletten verpresst.

(2) Kapseln.

10 000 zweistückige Kartgelatinekapseln für die orale Darreichung zu je 250 mg Benaothiazol werden aus dem folgenden Bestandteilen hergestellt:

30983 A/ 1 U2

_β_

2-^4~-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7-propionsäure 2500

Lactose · 1000

Stärke 300

Talkum 65

Calciumstearat 25

Das gepulverte Benzothiazol wird mit dem Gemisch aus Stärke und Lactose gemischt, worauf man das Talkum und das Calciumstearat zusetzt. Das fertige Gemisch wird dann in der üblichen Weise eingekapselt. Kapseln, die 10, 25, 50 bzw. 100 mg Benzothiazol enthalten, können hergestellt werden, indem man die 2500 g Wirkstoff in dem obigen Rezept durch 100, 250, bzw. 1000 g ersetzt.

(3) Weiche elastische Kapseln.

Einstückige weiche elastische Kapseln für die orale Darreichung zu je 200 mg Benzothiazol werden in der üblichen Weise hergestellt, indem man zunächst den gepulverten Wirkstoff in einer solchen Menge Maisöl suspendiert, dass sich die Suspension einkapseln lässt.

(4) Wässrige Suspension.

Eine wässrige Suspension für die orale Darreichung, die je 5 ml 1g Benzothiazoly!phenylessigsäure enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

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309834/1U2

4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenyl-

essigsäure ' 2000

Methylparaben 7,5

Propylparaben 2,5

Saccharinnatrium 12,5

Glycerin 3000

Tragantpulver 10

Orangenöl als Geschmacksstoff. 10

F.D. und C-Orangefarbstoff 7,5

Mit entrainerali s ier tem V/asser auf 10 000 ml Wasser aufgefüllt.

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309834/1U2

Claims

Merck & Co., Inc. 14 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

l^a

CH-COOH

in der

R¹ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,

Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen Mercaptorest, einen niederen Alkylthiorest, einen niederen Alkylsulfinylrest, eine Nitrogruppe, einen niederen Alkylsulfonylrest, einen Aminorest, einen niederen Dialkylaminorest, einen niederen Alkanoylaminorest, einen Sulfamoylrest oder einen Sulforest,

R, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkoxyrest, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe oder einen Aminorest,

- 34 -

309834/1U2

X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,

einen niederen Dialkylaminorest,' einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiorest, einen niederen Alkylsulfinylrest, eine Nitrogruppe,
einen niederen Alkylsulfonylrest, einen Aminoreat oder einen niederen Alkylrest, und

Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,

einen niederen Dialkylaminorest, einen niederen Alkylaminorest oder einen niederen Alkoxyrest

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R^, X und Y die Bedeutungen gemäss Anspruch 1 haben und R₂ und R^ Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten.

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309834/1U2

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R^r ein Wasserstoffatom oder eine liethylgruppe, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkoxyrest oder einen niederen Alkylrest, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkoxyrest bedeuten und R₂ und R, gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Hethylgruppe,

und R, gleich oder

X und Y Wasserstoffatome bedeuten und verschieden sein können und Wasserstoff- oder Halogenatome bedeuten können.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH-CH₂OH

- 36 -

309834/1 U2

14 381

reduziert, in der R/, R₂, R-*» X und Y die Bedeutungen gemäss Anspruch 1 haben.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

verestert, in der R', R₂,

R^, X und Y die Bedeutungen ge-

mäss Anspruch 1 haben und R einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Cycloalkylrest, den Phenylrest, einen niederen Phenylalkylrest, einen niederen Alkoxy-nied.alkylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest oder einen niederen Bialkylamino-nied.alkylrest bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂, R,, X und Y die Bedeutungen gemäss

amidiert, worin R
Anspruch 1 haben, Rc ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Phenylalkylrest, einen Phenylrest oder einen niederen Cycloalkylrest und Rg ein V/aoserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten.

8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen der genannten allgemeinen

- 37 -

3098-34/1 U2

Formel ausgeht, in der R^, X, Y und R, V/asserstoffatome "bedeuten und Rp ein Fluoratom bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(Benzothiazol-2-yl)-phenylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen der genannten allgemeinen Formel ausgeht, in der R^, R₂, R*, X und Y Wasserstoffatome bedeuten.

10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-/4-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen ausgeht, in deren allgemeiner Formel R₂, R-z, X und Y Wasserstoff atome bedeuten und R' die Methylgruppe bedeutet.

11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-(Benzothiazol-2-yl)-3-fluorphenylessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man von Ausgangsstoffen der genannten allgemeinen Formel ausgeht, in der R^, R,, X und Y Wasserstoff atome bedeuten und R₂ ein Fluoratom bedeutet.

12. Verbindung der allgemeinen Formel

oder pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze derselben, worin

R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R_a ein Wasserstoffatom bedeutet,

R^ und R , zusammen eine niedere Alkylidengruppe bilden können,

309834/1 U2

Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, einen Mercaptorest, einen niederen Alkylthiorest, einen niederen Alkylsulfinylrest, eine Nitrogruppe, einen niederen Alkylsulfonylrest, einen Aminorest, einen niederen Dialkylaminorest, einen niederen Alkanoylarainorest, einen Sulfamoylrest oder einen Sulforest

R, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niederen Alkoxyrest, eine Nitrogruppe eine Hydroxylgruppe oder einen Aminorest,

X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,

einen niederen Dialkylaminorest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkylthiorest, einen niederen Alkylsulfinylrest, eine Kitrogruppe, einen niederen Alkylsulfonylrest, einen Aminorest oder einen niederen Alkylrest,

Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,

- 39 -

309834/ 1 1 kl

bedeuten, während

einen Rest -COOH, -CH₂OH₁ -COOR,

worin

R ein niederer Alkylrest,

ein niederer Alkenylrest, . .

ein niederer Cycloalkylrest,

ein Phenylrest,

ein niederer Phenylalkylrest,

ein niederer Alkoxy-nied.alkylrest, ein niederer Hydroxyalkylrest oder ein niederer Malkylamino-nied.alkylrest ist, oder

bedeutet, wobei

Rc ein Wasserstoffatom,

einen niederen Alkylrest,

einen niederen Phenylalkylrest, einen Phenylrest oder

einen niederen Cycloalkylrest und

Rg ein Wasserstoffatom oder

einen niederen Alkylrest bedeuten.

13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R , R2, R-z, X und Y die Bedeutungen gemäss Anspruch 12 haben und R₄ einen Rest -COOH oder -COOR bedeutet.

14. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R , Rp, R-z, X und Y die Bedeutungen gemäss Anspruch 12 haben und R. eine Carboxylgruppe bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R', R , Rp, R-2» X und Y die Bedeutungen gemäss Anspruch 12 haben und R. einen Rest -CONRcRg bedeutet.

- 4-0 -

309834/1 U2

16. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R', R , X und Y die Bedeutungen gemäss Anspruch 12 haben, Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R, ein Wasserstoffoder Halogenatom und R. einen Rest -COOH, -COOR oder -COHR₅R₆ bedeuten.

17. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R', R , X und Y die Bedeutungen gemäss Anspruch 12 haben und Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R, ein Viasserstoff- oder Halogenatom und R. einen Rest -COOH oder -COOR bedeuten.

18. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R', R , X und Y die Bedeutungen gemäss Anspruch 12 haben und Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R. eine Carboxylgruppe bedeuten.

19. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Wasserstoff atom, R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R-z ein V/asserstoff- oder Halogenatom, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkoxy- oder niederen Alkylrest, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkoxyrest und R. einen Rest -COOH, -COOR oder -CONR₅R₆ bedeuten.

20. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein V.^rasserstoffatoro, Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkoxy- oder Alkylrest, Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkoxyrest und R. einen Rest -COOPI oder -COOR bedeuten.

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21. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Ilethylgruppe, R, ein Wasserstoff atom, R₂ ein Wass erst off- oder Halogenatom, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, X ein Yfasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkoxy- oder Alkylrest, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkoxyrest und R. eine Carboxylgruppe bedeuten. .-.

22. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom, Rp ein V/asserstoff- oder Halogenatom, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, X und Y Wasserstoffatome und R. einen Rest -COOH, -COOR oder -COIiRcRc bedeuten.

23. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R* ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom, Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, X und Y V/asserstoffatome und R₄ einen Rest -COOH oder -COOR bedeuten.

24. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Wasserstoffatom, R₂ ein Wasserstoff- oder Kalogenatom, R, ein V/asserstoff- oder Halogenatom, X und Y Wasserstoffatome und R- eine Carboxylgruppe bedeuten.

25. 4-(Benzothiazol-2-yl)-2-fluorphenylessigsäure.

26. 4-(Benzothiazol-2-yl^phenylessigsäure.

27. 2-^4~-(Benzothiazol-2-yl)-phenyl7-propionsäure.

28. 4-(Benzothiazol-2-yl)-3-fluorphenylessigsäure.

3098 3 Λ / 1 U2