EP0000174B1 - Aminobenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate - Google Patents

Aminobenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate Download PDF

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EP0000174B1
EP0000174B1 EP78100206A EP78100206A EP0000174B1 EP 0000174 B1 EP0000174 B1 EP 0000174B1 EP 78100206 A EP78100206 A EP 78100206A EP 78100206 A EP78100206 A EP 78100206A EP 0000174 B1 EP0000174 B1 EP 0000174B1
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EP
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aminobenzoic acid
acid
reactive derivative
reacted
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Manfred Dr. Specker
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LUDWIG MERCKLE KG CHEM PHARM FABRIK
Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
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LUDWIG MERCKLE KG CHEM PHARM FABRIK
Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Definitions

  • Halogen atoms in the Z radical are fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, preferably chlorine and fluorine atoms.
  • the p and o positions, especially the p position, are preferred.
  • the trifluoromethyl group is preferably in the m position.
  • quaternization residues are haloalkyl residues such as the methoiodide, ethoiodide residue, the butyl bromide and the phenyl residue. propenyl bromide residue.
  • the aminobenzoic acid derivatives according to the invention can be prepared by using a carboxylic acid of the general formula wherein Z, R 3 and R 4 have the meanings given above or a reactive derivative of this carboxylic acid with an aminobenzoic acid of the general formula in which R 1 has the meaning given above or its reactive derivative brings to reaction and the aminobenzoic acid of the general formula obtained or their reactive derivative with a diamine of the general formula wherein X, R 6 and R 7 have the meaning given above, and then optionally quaternized.
  • Another method is that the aminobenzoic acid of the general formula (V) or its reactive derivative, advantageously with the introduction of a formyl or acetyl radical as a protecting group for the NH 2 radical, is first reacted with the diamine of the general formula (VII) and after removal of the protective group with the carboxylic acid of general formula (IV) or its reactive derivative is reacted.
  • the process is expediently modified in such a way that isatoic anhydride as a reactive derivative of the aminobenzoic acid of the general formula (V), optionally substituted by R I , with the diamine of the general formula ( VII) in a suitable solution is implemented and the resulting aminobenzoic acid derivative of the general formula is reacted with the carboxylic acid of the general formula (IV) or its reactive derivative.
  • Suitable acid derivatives are e.g. Acid chlorides, acid anhydrides, esters and the alkyl carbonic acid esters accessible by reacting the carboxyl group with halogen formic acid esters. Alkyl carbonic anhydrides.
  • the direct reaction of the carboxylic acid (IV) with the aminobenzoic acid (V) or the direct reaction of the aminobenzoic acid (VI) with the diamine (VII) is preferably carried out in aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons while heating to reflux temperature with simultaneous use of water-releasing components, such as, for. B. phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, dicyclohexylcarbodiimide.
  • reaction of the acid derivatives with the diamine (VII) is preferably carried out in halogenated hydrocarbons or ethers at room temperature or with heating to boiling temperature.
  • the alkyl carbonic anhydride derivative formed is expediently not isolated, but instead reacted directly with the diamine (VII) in a one-step process.
  • the basic aminobenzoic acid derivatives of the general formula (11) or (111) obtained can be reacted with pharmaceutically customary acids, such as. B. hydrohalic acids, citric acid, fumaric acid, salicylic acid, nicotinic acid and with the acids of the general formula (IV) and (V) can be converted into the corresponding salts or quaternized by reaction with haloalkanes.
  • the cyclized aminobenzoic acid derivatives of the general formula (III) can be prepared by heating the corresponding o-substituted aminobenzoic acids (11) in suitable solvents or solution-free, or directly obtainable from the reaction of the aminobenzoic acid of the general formula (VI) or its reactive derivative with the diamine general formula (VII).
  • suitable solvents or solution-free or directly obtainable from the reaction of the aminobenzoic acid of the general formula (VI) or its reactive derivative with the diamine general formula (VII).
  • the compounds according to the invention in particular have excellent antilipemic activity with good tolerability.
  • the therapeutic activity of the compounds according to the invention according to Examples 2, 39, 69 and 75 was demonstrated in animal experiments on female rats against the known antilipaemica 2- (p-chlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid (clofibric acid), its ethyl ester (clofibrate) and against one the starting compounds of the general formula (VI), namely .2- [2- (p-chlorophenoxy) -2-methylpropionamido] benzoic acid (Ref. 1) tested.
  • the compounds or the vehicle 1% tragacanth solution
  • the efficacy was investigated in normolipaemic rats (10 animals / group) with a body weight of 50 to 60 g, who received a standardized, pelleted laboratory diet (normal diet) over the entire test period.
  • the diet consisted essentially of raw proteins and carbohydrates with a crude fat content of max. 3.9%, enriched with vitamins, minerals and amino acids.
  • the clofibrinic acid residue represents the active principle with regard to the lipid lowering and that under the particularly difficult conditions of the hypercholesterol tests the metered amount of the compounds according to Examples 2, 39 and 75 an administration of 128 mg / kg clofibric acid, which the Compound according to Example 69 even corresponds to only 64 mg / kg of clofibric acid, this results in a significantly higher therapeutic index compared to clofibric acid and clofibrate.
  • the tested reference compound of the general formula (VI) (ref. 1) is completely inactive. Consistent with the results in Table 2, it should be assured that the gradual activity of the compounds is mainly determined by the basic radical according to general formula (VII).
  • a pharmacological screening of selected compounds of the general formulas (11) and (III) showed that, in addition to antilipemic activity, they also have valuable therapeutic properties.
  • the compounds according to Examples 12 and 51 inhibit platelet aggregation with an activity which is superior to that of adenosine and acetylsalicylic acid.
  • the compounds according to Examples 79 and 80 show in particular antiarrhythmic and cardiotropic properties and a pronounced ⁇ -adrenergic inhibition which has the same effect or is superior to the known reference compounds, such as Practalol or Prinodolol.
  • the medicaments according to the invention contain one or more aminobenzoic acid derivatives of the general formula (II) or (III) as active substance.
  • the application is preferably oral, e.g. B. in the form of tablets or capsules, the usual pharmaceutical carriers and auxiliaries, e.g. Lactose, starch, talc and magnesium stearate. Their pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for use in injection solutions.
  • the compounds according to the invention are administered in oral or rectal daily doses of 250 to 1500 mg, preferably 500 to 750 mg, in the customary pharmaceutical forms or as a solution for injection in daily doses of 50 to 250 mg, preferably 100 to 200 mg .
  • the oily residue is dissolved in diisopropyl ether and mixed with isopropanolic hydrochloric acid to pH 3.
  • the hydrochloride formed in this process is filtered off with suction and, after drying, has an mp of 149 ° C.
  • Titration with 0.1N HCI0 4 in glacial acetic acid with the addition of mercury acetate gives a content of 102.8%.
  • the benzamide accessible by treatment with dilute sodium hydroxide solution from hydrochloride has an mp of 87 ° C.

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Gegenstand der Erfindung sind neue Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel
    Figure imgb0001
    oder
    Figure imgb0002
    worin bedeuten
    • R1 Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Acetoxy oder C1-C3-Alkoxy;
    • R3 Wasserstoff oder Methyl,
    • R4 Wasserstoff, Cl-C3-Alkyl oder mit Z substituiertes Phenoxy, mit der Massgabe, dass in Formel
    • III mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom darstellt,
    • Z Halogen oder Trifluormethyl,
    • X C1-C3-Alkylen,
    • R6 und R7 Äthyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine
    • N-Pyrrolidinyl
      Figure imgb0003
    • N-Piperidinyl
      Figure imgb0004
    • N-Äthyl-2-pyrrolidinyl
      Figure imgb0005
      oder
    • 3-Pyridinyl
      Figure imgb0006
      -Gruppe
    • sowie deren mit gegebenenfalls Phenyl-substituierten Cl-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkenyl-Gruppen enthaltenden Quaternisierungsmitteln oder pharmazeutisch verträglichen Säuren erhaltenen Derivate.
  • Als Halogenatome im Rest Z kommen Fluor, Chlor, Brom und Jodatome, vorzugsweise Chlor-und Fluoratome in Frage. Die p- und o-Stellung, insbesondere die p-Stellung, wird bevorzugt. Die Trifluormethylgruppe steht bevorzugt in m-Stellung.
  • Beispiele für geeignete Quaternisierungsreste sind Halogenalkylreste wie der Methojodid-, Äthojodidrest, der Butylbromid- und der Phenyl- . propenylbromidrest.
  • Die erfindungsgemässen Aminobenzoesäurederivate können dadurch hergestellt werden, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
    Figure imgb0007
    worin Z, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Carbonsäure mit einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
    Figure imgb0008
    in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion bringt und die erhaltene Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
    Figure imgb0009
    oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Diamin der allgemeinen Formel
    Figure imgb0010
    worin X, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und sodann gegebenenfalls quaternisiert.
  • Ein weiteres Verfahren besteht darin, dass die Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V) oder deren reaktionsfähiges Derivat, zweckmässig unter Einführung eines Formyl- oder Acetylrestes als Schutzgruppe für den NH2-Rest, zunächst mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird und nach Entfernen der Schutzgruppe mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion gebracht wird.
  • Sofern in der allgemeinen Formel (II) die Amidgruppe in o-Stellung steht, wird das Verfahren zweckmässig derart abgeändert, dass Isatosäureanhydrid als reaktionsfähiges Derivat der Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V), gegebenenfalls substituiert mit RI, mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird und das hierbei erhaltene Aminobenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
    Figure imgb0011
    mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion gebracht wird.
  • Geeignete Säurederivate sind z.B. Säurechloride, Säureanhydride, Ester sowie die durch Umsetzung der Carboxylgruppe mit Halogenameisensäureestern zugänglichen Alkylkohlensäureester resp. Alkylkohlensäureanhydride.
  • Die direkte Umsetzung der Carbonsäure (IV) mit der Aminobenzoesäure (V) oder die direkte Umsetzung der Aminobenzoesäure (VI) mit dem Diamin (VII) erfolgt bevorzugt in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen unter Erwärmung auf Rückflusstemperatur bei gleichzeitigem Einsatz von wasserabspaltenden Komponenten, wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Die Umsetzung der Säurederivate mit dem Diamin (VII) erfolgt bevorzugt in Halogenkohlenwasserstoffen oder Äthern bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis auf Siedetemperatur.
  • Bei der Umsetzung der Carbonsäure mit einem Chlorameisensäureester wird zweckmässig das gebildete Alkylkohlensäureanhydridderivat nicht isoliert, sondern in einem Einstufenverfahren direkt mit dem Diamin (VII) zur Reaktion gebracht.
  • Die erhaltenen basischen Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (11) oder (111) können durch Umsetzung mit pharmazeutisch gebräuchlichen Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Citronensäure, Fumarsäure, Salizylsäure, Nicotinsäure sowie mit den Säuren der allgemeinen Formel (IV) und (V) in die entsprechenden Salze überführt werden oder durch Umsetzung mit Halogenalkanen quaternisiert werden.
  • Die cyclisierten Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (III) sind darstellbar durch Erhitzen der entsprechenden o-substituierten Aminobenzoesäuren (11) in geeigneten Lösungsmitteln oder lösungsfrei, oder direkt erhältlich bei der Umsetzung der Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (VI) oder deren reaktionsfähigem Derivat mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII). Bei beiden Herstellungsverfahren ist einschränkend anzuführen, dass infolge sterischer Hinderung bei den cyclisierten Verbindungen der allgemeinen Formel (111) wenigstens einer der beiden Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom darstellen muss.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen insbesondere eine ausgezeichnete antilipämische Aktivität bei guter Verträglichkeit.
  • Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen nach Beispielen 2, 39, 69 und 75 wurde im Tierversuch an weiblichen Ratten gegen die bekannten Antilipaemica 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure (Clofibrinsäure), deren Äthylester (Clofibrat) sowie gegen eine der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VI), nämlich .2-[2-(p-Chlor- phenoxy)-2-methylpropionamido]-benzoesäure (Ref. 1) getestet. Hierbei wurden die Verbindungen bzw. das Vehikel (1%ige Tragantlösung) über einen Versuchszeitraum von 14 Tagen mittels Schlundsonde verabfolgt, 24 Stunden nach der letzten Gabe wurden die Blutproben zur Bestimmung der Serumcholesterin- und Serumtriglyzeridspiegel entnommen.
  • In einer ersten Serie wurde die Wirksamkeit an normolipaemischen Ratten (10 Tiere/Gruppe) mit einem Körpergewicht von 50 bis 60 g untersucht, die über den gesamten Versuchszeitraum eine standardisierte, pelletierte Labordiät (Normaldiät) erhielten. Die Diät bestand im wesentlichen aus Rohproteinen und Kohlehydraten bei einem Rohfettgehalt von max. 3,9%, angereichert mit Vitaminen, Mineralstoffen und Aminosäuren.
  • Die Ergebnisse dieser Serie sind in der Tabelle 1 zusammengefasst. Die angegebenen Werte der prozentualen Veränderung (±%) beziehen sich auf den jeweiligen Gruppenmittelwert (mg%) der Kontrollgruppe, der an 20 Tieren bestimmt wurde. Die Signifikanz p ist ebenfalls auf die Kontrollwerte bezogen.
    Figure imgb0012
  • In einer zweiten Studie wurde die Wirksamkeit an hypercholesterinämischen Ratten gemäss den Angaben von Berger et al., Proc. Soc. Exp. Biol. 132, 253 (1969) untersucht. Die anfangs normolipämischen Tiere erhielten zur Erzielung einer artefiziellen Hyperlipidaemie die oben beschriebene Normaldiät in pulverisierter Form, die mit 2% Cholesterin sowie 1% Cholsäure versetzt wurde. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 2 zusammengefasst, wobei sich die angegebenen Veränderungen ebenfalls auf den Gruppenmittelwert der Kontrollgruppe beziehen.
    Figure imgb0013
  • Berücksichtigt man, dass in den getesteten erfindungsgemässen Verbindungen bezüglich der Lipidsenkung der Clofibrinsäurerest das aktive Prinzip darstellt und dass unter den besonders erschwerten Bedingungen der Hypercholesterintests die dosierte Menge der Verbindungen nach Beispiel 2, 39 und 75 einer Verabreichung von 128 mg/kg Clofibrinsäure, die der Verbindung nach Beispiel 69 sogar nur 64 mg/kg Clofibrinsäure entspricht, so ergibt sich hieraus im Vergleich zu Clofibrinsäure und Clofibrat ein wesentlich höherer therapeutischer Index. Überraschend hingegen ist völlige Inaktivität der getesteten Referenzverbindung der allgemeinen Formel (VI) (Ref. 1). Übereinstimmend mit den Ergebnissen der Tabelle 2 dürfte als gesichert geltend, dass die graduelle Aktivität der Verbindungen hauptsächlich vom basischen Rest gemäss allgemeiner Formel (VII) bestimmt wird.
  • Wie ein pharmakologisches Screening an ausgewählten Verbindungen der allgemeinen Formel (11) und (III) zeigte, besitzen diese neben antilipämischer Aktivität noch wertvolle therapeutische Eigenschaften. So hemmen die Verbindungen nach Beispiel 12 und 51 die Blutblättchenaggregation mit einer Aktivität, die der von Adenosin und Acetylsalicylsäure überlegen ist. Die Verbindungen nach Beispiel 79 und 80 zeigen insbesondere antiarrhytmische und cardiotrope Eigenschaften sowie eine ausgeprägte ß-adrenergische Hemmung, die den bekannten Referenzverbindungen, wie Practalol oder Prinodolol, wirkungsgleich oder überlegen ist.
  • Die erfindungsgemässen Arzneimittel enthalten eine oder mehrere Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (II) oder (III) als Wirkstoff. Die Anwendung erfolgt vorzugsweise oral, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, die gegebenenfalls übliche pharmazeutische Trägerstoffe und Hilfsmittel, z.B. Laktose, Stärke, Talk und Magnesiumstearat, enthalten. Zur Anwendung in Injektionslösungen sind insbesondere deren pharmazeutische verträglichen Salze geeignet.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt, je nach dem Fall, in oralen oder rektalen Tagesdosen von 250 bis 1500 mg, vorzugsweise 500 bis 750 mg, in den üblichen pharmazeutischen Formen oder als Injektionslösung in Tagesdosen von 50 bis 250 mg, vorzugsweise 100 bis 200 mg.
  • Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird anhand folgender Beispiele beschrieben:
    • Beispiel 1
  • 13,7 g (0,1 Mol) 3-Aminobenzoesäure werden unter Zusatz von 10 (0,1 Mol) Triäthylamin in 150 ml Chloroform suspendiert, mit 20,5 g (0,1 Mol) p-Chlorphenoxyacetylchlorid versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Erkalten wird das gebildete Kristallisat abgesaugt. Es werden 23,3g (76,5%) 3-(p-Chlorphenoxy- acetamido)-benzoesäure vom Fp 208 °C erhalten.
  • 15,24 g (0,05 Mol) dieser Amidobenzoesäure werden in 100 ml Toluol unter Zusatz von 6,4 g (0,55 Mol) Diäthylaminoäthylamin suspendiert und mit 7,7 g (0,05 Mol) Phosphoroxychlorid versetzt. Der Ansatz wird anschliessend 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit Wasser geschüttelt und mit verdünnter Natronlauge alkalisiert. Nach dem Abtrennen der alkalischen Phase wird die Lösung nochmals mit Wasser gewaschen. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird aus wenig Diisopropyläther kristallisiert, wobei 16,8 (83,2%) 3-(p-Chlorphen- oxyacetamido)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid vom Fp 100°C erhalten werden. Elementaranalyse:
    Figure imgb0014
    • Beispiel 2
  • 64 g (0,2 Mol) 4-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-benzoesäure vom Fp 191 °C werden mit 24 g Thionylchlorid in 200 ml Toluol umgesetzt und 6 Stunden auf 100°C erwärmt. Das nach dem Erkalten gebildete Kristallisat wird abgesaugt, wobei 45 g (66,3%) des entsprechenden Säurechlorids vom Fp 148° erhalten werden. 17,8 g (0,052 Mol) dieses Säurechlorids werden in 150 ml Chloroform gelöst und mit 6 g 1-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin unter Erwärmen umgesetzt. Die mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschene Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Es werden 14,5 g (64,3%) 4-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-N-(1-äthylpyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid vom Fp 180° erhalten. Elementaranalyse:
    Figure imgb0015
    • Beispiel 3
  • 16,7 g (0,05 Mol) 2-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-benzoesäure vom Fp 199°C werden in 60 ml Toluol suspendiert und nacheinander mit 2,05 g Phosphortrichlorid und 5,9 g 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt. Der Ansatz wird noch 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und nach dem Erkalten mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen.
  • Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden 10 g (42%) 2-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid als Öl erhalten.
  • Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure bis pH 3 versetzt. Das hierbei gebildete Hydrochlorid wird abgesaugt und zeigt nach dem Trocknen einen Fp von 149°C. Die Titration mit 0,1N HCI04 in Eisessig unter Zusatz von Quecksilberacetet ergibt einen Gehalt von 102,8%.
    • Beispiel 4
  • 16,3 g (0,1 Mol) Isatosäureanhydrid werden in 100 ml Toluol suspendiert und mit 11,6 g (0,1 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden gerührt, wobei unter milder exothermer Reaktion und Abspaltung von CO2 allmählich Lösung eintritt. Nach dem Stehen über Nacht wird die filtrierte Lösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure wässrige Phase wird mit NaOH alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 20,8 g (88,4%) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-amino-benzamid als Öl erhalten.
  • 10 g (0,042 Mol) dieses Amids werden in Chloroform mit 8,6 g (0,042 Mol) p-Chlorphenoxyessigsäurechlorid umgesetzt. Die mit verdünnter Natronlauge sowie Wasser gewaschene Chloroformlösung wird eingedampft, wobei 12,8 g (75,7%) 2-(p-Chlorphenoxyacetamido)-N-(2-di- äthylaminoäthyl)-benzamid vom Fp 109°C erhalten werden.
  • Citrat Fp 111 °C/Maleinat Fp 134°C.
    • Beispiel 5
  • 30,6 g (0,2 Mol) 5-Amino-2-hydroxy-benzoesäure werden gemäss Verfahren nach Beispiel 1 mit 41 g (0,2 Mol) p-Chlorphenoxyacetylchlorid umgesetzt. Es werden 62,7 g (97,5%) 5-(p-Chlor- phenoxyacetamido)-2-hydroxybenzoesäure vom Fp 227°C erhalten.
  • Die Umsetzung mit Acetanhydrid ergibt 5-(p-Chlorphenoxyacetamido)-2-acetylbenzoesäure vom Fp 198°C in einer Ausbeute von 58,5%.
  • 36,4 g (0,1 Mol) dieser Acetylbenzoesäure werden in 200 ml Tetrahydrofuran unter Zusatz von 12,0 g (0,12 Mol) Triäthylamin suspendiert. Bei einer Temperatur von 5 bis 10°C werden 13,0 g (0,12 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugesetzt und der Ansatz noch 3 Stunden gerührt, wobei nach 2 Stunden die Kühlung entfernt wird. 12,8 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin werden unter Rühren zugesetzt. Nach dem Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel weitgehend im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser zerlegt.
  • Das hierbei abgeschiedene zähe Öl wird mit Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Der nach dem Eindampfen verbleibende ölige Rückstand kristallisiert aus wenig Diisopropyläther, wobei 24,7 g (52,2%) 5-(p-Chlorphenoxyacetamido)-2-acetyl-N-(1-äthylpyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid vom Fp 139 ° C erhalten werden. Die Gehaltsbestimmung durch Titration mit 0,1N HClO4 in Eisessig zeigt einen Gehalt von 103,4%.
    • Beispiel 6
  • 1 g (21 mMol) des nach Beispiel 5 hergestellten Benzamids wird in wässriger Natronlauge unter Zusatz von wenig Äthanol 15 Minuten auf etwa 80°C erwärmt und anschliessend mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Chloroform werden nach dem Abdampfen der Lösungsmittel 0,8 g (88,2%) 5-(p-Chlorphenoxy- acetamido)-2-hydroxy-N-(1-äthylpyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid Hydrochlorid vom Fp 112°C erhalten.
  • Das durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge aus Hydrochlorid zugängliche Benzamid zeigt einen Fp von 87°C.
  • Entsprechend den Verfahren nach Beispiel 1 bis 6 wurden weitere Verbindungen hergestellt, die zusammen mit den Verbindungen der vorgehenden Beispiele in den nachstehenden Tabellen tabellarisch erfasst sind.
    Figure imgb0016
    Figure imgb0017
    Figure imgb0018
    Figure imgb0019
    Figure imgb0020
    Figure imgb0021
  • Die Herstellung der ringgeschlossenen Verbindungen gemäss allgemeiner Formel (III) wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Entsprechend den beschriebenen Verfahren hergestellte weitere Verbindungen sind in der anschliessenden Tabelle insgesamt tabellarisch erfasst.
    • Beispiel 79
  • 5,0 g (0,014 Mol) 2-(p-Chlorphenoxyacetami- do)-4-chlor-benzoylchlorid werden in 100 ml Chloroform mit 1,7 g (0,014 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt und der Ansatz 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge sowie Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 3,3 g (53,7%) 2-(p-Chlorphenoxymethyl)-3-(2-diäthyl- aminoäthyl)-7-chlor-4(3H)-chinazolinon vom Fp 104°C erhalten werden. Elementaranalyse:
    Figure imgb0022
    Hydrochlorid Fp 188°C.
    • Beispiel 80
  • 8,1 g (0,02 Mol) der Base nach Beispiel 4 vom Fp 109°C werden in einem Reaktionsgefäss 15 Minuten trocken auf 180-200°C erwärmt, wobei gebildetes Wasser durch angelegtes schwaches Vakuum gegen Ende der Reaktionszeit abgesaugt wird. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 7,05 g 2-(p-
  • Chlorphenoxymethyl)-3-(2-diäthylaminoäthyl)4-(3H)-chinazolinon vom Fp 85°C erhalten werden. Elementaranalyse:
    Figure imgb0023
    Hydrochlorid Fp 194°C.
    Figure imgb0024

Claims (5)

1. Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel
Figure imgb0025
Figure imgb0026
Figure imgb0027
worin bedeuten
R1 Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Acetoxy oder C1-C3-Alkoxy;
R3 Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff, C,-C3-Alkyl oder mit Z substituiertes Phenoxy, mit der Massgabe, dass in Formel (III) mindestens einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom darstellt.
Z Halogen oder Trifluormethyl
X C1-C3-Alkylen
R6 und R7 Äthyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine
N-Pyrrolidinyl
Figure imgb0028
N-Piperidinyl
Figure imgb0029
N-Äthyl-2-pyrrolidinyl
Figure imgb0030
oder
3-Pyridinyl
Figure imgb0031
-Gruppe sowie deren mit gegebenenfalls Phenyl-substituierten C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkenyl-Gruppen enthaltenden Quaternisierungsmitteln oder pharmazeutisch verträglichen Säuren erhaltenen Derivate.
2. Aminobenzoesäurederivate gemäss Anspruch 1 als pharmazeutische Wirkstoffe.
3. Aminobenzoesäurederivate gemäss Anspruch 1 als antilipämische Wirkstoffe.
4. Verfahren zur Herstellung der Aminobenzoesäurederivate gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der
Figure imgb0032
worin Z, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Carbonsäure mit einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
Figure imgb0033
in der RJ, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion bringt und die erhaltene Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
Figure imgb0034
oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Diamin der allgemeinen Formel
Figure imgb0035
worin X, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und sodann gegebenenfalls quaternisiert, oder dass man die Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V) oder deren reaktionsfähiges Derivat, zweckmässig unter Einführung eines Formyl- oder Acetylrestes als Schutzgruppe für den NH2-Rest, zunächst mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII) umsetzt und nach Entfernen der Schutzgruppe mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion bringt.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Aminobenzoesäurederivat gemäss Anspruch 1 und übliche Träger und/oder Hilfsstoffe enthält.
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