EP0000174A1 - Aminobenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate - Google Patents

Aminobenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Aminobenzoesäurederivate Download PDF

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EP0000174A1
EP0000174A1 EP78100206A EP78100206A EP0000174A1 EP 0000174 A1 EP0000174 A1 EP 0000174A1 EP 78100206 A EP78100206 A EP 78100206A EP 78100206 A EP78100206 A EP 78100206A EP 0000174 A1 EP0000174 A1 EP 0000174A1
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Abstract

Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formal <IMAGE> in der R1 Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Acetoxy oder C1 -C3-Alkoxy, R2 Wasserstoff, Chlor oder Sulfamoyl, R5 Wasserstoff oder kombiniert mit R6 ein C2-C3Alkylen, Y die Gruppe <IMAGE> oder in ortho-Stellung zusammen mit dem Wasserstoffatom am Stickstoff und mit R5 die Gruppe <IMAGE> darstellt, wobei R3 Wasserstoff oder Methyl R4 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder mit Z substituiertes Phenoxy und Z Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten, X C1-C3-Alkylen, das gegebenenfalls unter Substitution mit R6 ein 5- oder 6-gliedriges aliphatisches oder aromatishces Ringsystem bildet, R6 C1-C4-Alkyl, oder in Kombination mit X ein C3-C4-Cycloalkylen oder -arylen, R7 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Formyl, die Gruppe Y oder zusammen mit R6 ein C4-C5-Cycloalkylen oder zusammen mit X und R6 Pyridylmethyl, R8 Wasserstoff oder gegebenenfalls Halogen- oder Phenyl-substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4- Alkenyl, n den Wert 0 oder 1, darstellen, und im Falle n=1 deren Salze mit pharmazeutisch veträglichen Säureresten, sind hergestellt. Diest Verbindugen besitzen antilipämische Aktivität. Man erhält diese Verbindungen durch Reaktion von Aminobenzoesäure oder gegebenenfalls deren reaktionfähige oder geschützte Derivate mit einer Säure der Formel YOH und einer Diamine, eine andere Reaktionsfolge ist auch möglich. Ein Verfahren zur Herstellung Arzneimittel, die diese Verbindugen enthalten ist auch beschrieben.

Description

  • Gegenstand der Erfindung sind neue Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel
    Figure imgb0001
    in der
    • R1 Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Acetoxy oder C1-C3-Alkoxy,
    • R2 Wasserstoff, Chlor oder Sulfamoyl,
    • R5 Wasserstoff oder kombiniert mit R6 ein C2-C3-Alkylen,
    • Y die Gruppe
      Figure imgb0002
      oder in ortho-Stellung zusammen mit dem Wasserstoffatom am Stickstoff und mit R5 die Gruppe
      Figure imgb0003
      darstellt, wobei
    • R3' Wasserstoff oder Methyl
    • R4 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder mit Z substituiertes Phenoxy und
    • Z Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten,
    • X C1-C3-Alkylen, das gegebenenfalls unter Substitution mit R6 ein 5- oder 6-gliedriges aliphatisches oder aromatisches Ringsystem bildet,
    • R6 C1-C4-Alkyl, oder in Kombination mit X ein C3-C4-Cycloalkylen oder -arylen,
    • R7 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Formyl, die Gruppe Y oder zusammen mit R6 ein C4-C5-Cycloalkylen oder zusammen mit X und R6 Pyridylmethyl,
    • R8 Wasserstoff oder gegebenenfalls Halogen- oder Phenyl-substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkenyl,
    • n den Wert 0 oder 1,

    darstellen, und im Falle n = 1 deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säureresten.
  • Hierunter fallen die Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel II
    Figure imgb0004
    in der R1, R2, R 3, R4, R5, Z, X, R6, R7, R8 und n die vorstehende Bedeutung besitzen.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner die durch Ringschluß mit einer in o-Stellungbefindlichen -NHY-Gruppe der allgemeinen Formel (I) gebildeten Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel,(III)
    Figure imgb0005
    worin R1 R2, R3, R4, Z, X, R6, R7, R8 und n die obige Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R3 oder R4 ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Als Halogenatome im Rest Z kommen Fluor, Chlor, Brom und Jodatome, vorzugsweise Chlor- und Fluoratome in Frage. Die p- und o-Stellung, insbesondere die p-Stellung, wird bevorzugt. Die Trifluormethylgruppe steht bevorzugt in m-Stellung.
  • Beispiele für geeignete Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und tert. Butylgruppe. Bedeutet R8 einen Halogenalkylrest, so sind der Methojodid,- Äthojodidrest, der Butylbromid- und der Phenylpropenylbromidrest bevorzugt.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
    Figure imgb0006
    worin Y/die oben angegebene Bedeutung besitzt oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Carbonsäure mit einer
  • Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
    Figure imgb0007
     in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion bringt und die erhaltene Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
    Figure imgb0008
    oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Diamin der allgemeinen Formel
    Figure imgb0009
    worin R5, R6, R7 und X die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und sodann gegebenenfalls zur Herstellung einer quartären Ammoniumverbindung die Gruppe R8 mit der oben angegebenen Bedeutung in an sich bekannter Weise einführt.
  • Ein weiteres Verfahren besteht darin, daß die Aminobensoesäure der allgemeinen Formel (V) oder deren reaktionsfähiges Derivat, zweckmäßig unter Einführung eines Formyl- oder Acetylrestes als Schutzgruppe für den NH2-Rest, zunächst mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII.) umgesetzt wird und nach Entfernen der Schutzgruppe mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion gebracht wird.
  • Sofern in der allgemeinen Formel (I) die Gruppe - NH-Y in o-Stellung steht, wird das Verfahren zweckmäßig derart abgeändert, daß Isatosäureanhydrid als reaktionsfähiges Derivat der/Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V), gegebenenfalls substituiert mit R, und R2, mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird und das hierbei erhaltene Aminobenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
    Figure imgb0010
    mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion gebracht wird.
  • Geeignete Säurederivate sind z. B. Säurechloride, Säureanhydride, Ester sowie die durch Umsetzung der Carboxylgruppe mit Halogenameisensäureestern zugänglichen Alkylkohlensäureester resp. Alkylkohlensäureanhydride.
  • Die direkte Umsetzung der Carbonsäure (IV) mit der Aminobenzoesäure (V) oder die direkte Umsetzung der Aminobenzoesäure (VI) mit dem Diamin (VII)erfolgt bevorzugt in aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen unter Erwärmung auf Rückflußtemperatur bei gleichzeitigem Einsatz von wasserabspaltenden Komponenten, wie z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Die Umsetzung der Säurederivate mit dem Diamin (VII) erfolgt bevorzugt in Halogenkohlenwasserstoffen oder Äthern bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis auf Siedetemperatur.
  • Bei der Umsetzung der Carbonsäure mit einem Chlorameisensäureester wird zweckmäßig das gebildete Alkylkohlensäureanhydridderivat nicht isoliert, sondern in einem Einstufenverfahren direkt mit dem Diamin (VII) zur Reaktion gebracht.
  • Die erhaltenen basischen Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I) können durch Umsetzung mit pharmazeutisch gebräuchlichen Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Citronensäure, Fumarsäure, Salizylsäure, Nicotinsäure, sowie mit den Säuren der allgemeinen Formel (IV)u. (V in die entsprechenden Salze überführt werden oder durch Umsetzung mit Halogenalkanen quaternisiert werden.
  • Im Falle der o-Substitution mit der Gruppe - NH-Y sind die formal durch Wasserabspaltung entstandenen cyclisierten Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (III) darstellbar durch Erhitzen der entsprechenden Aminobenzoesäuren in geeigneten Lösungsmitteln oder lösungsmittelfrei, oder direkt erhältlich bei der Umsetzung der Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (VI) oder deren reaktionsfähigem Derivat mit dem Diamin der all- gemeinen Formel (VII). Bei beiden Herstellungsverfahren ist einzuschränkend anzuführen, daß infolge sterischer Hinderung bei den cyclisierten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wenigstens einer der beiden Reste R3 und R4 in der Gruppe Y ein Wasserstoffatom darstellen muß.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen insbesondere eine ausgezeichnete antilipämische Aktivität bei guter Verträglichkeit.
  • Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Beispiel 2, 43, 75, 83 und 86 wurde im Tierversuch an weiblichen Ratten gegen die bekannten Antilipaemica 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure (Clofibrinsäure), deren Äthylester (Clofibrat); sowie gegen eine der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VI), nämlich 2-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl- propionamido]-benzoesäure (Ref. 1) getestet. Hierbei wurden die Verbindungen bzw. das Vehikel (1 %-ige Traganthlösung) über einen Versuchszeitraum von 14 Tagen mittels Schlundsonde verabfolgt, 24 Stunden nach der letzten Gabe wurden die Blutproben zur Bestimmung der Serumcholesterin-und Serumtriglyzeridspiegel entnommen.
  • In einer ersten Serie wurde die Wirksamkeit an normolipaemischen Ratten (10 Tiere/Gruppe) mit einem Körpergewicht von 50 bis 60 g untersucht, die über den gesamten Versuchszeitraum eine standardisierte, pellet ierte Labordiät (Normaldiät) erhielten. Die Diät bestand im-wesentlichen aus Rohproteinen und Kohlehydraten bei einem Rohfettgehalt von max. 3,9 %, angereichert mit Vitaminen, Mineralstoffen und Aminosäuren.
  • Die Ergebnisse dieser Serie sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt. Die angegebenen Werte der prozentualen Veränderung (+ %) beziehen sich auf den jeweiligen Gruppen- . mittelwert (mg %) der Kontrollgruppe, der an 20 Tieren bestimmt wurde. Die Signifikanz p ist ebenfalls auf die Kontrollwerte bezogen.
    Figure imgb0011
  • In einer zweiten Studie wurde die Wirksamkeit an hypercholesterinämischen Ratten gemäß den Angaben von Berger et. al., Proc. Soc. Exp. Biol. 132, 253 (1969) untersucht. Die anfangs normolipämischen Tieren erhielten zur Erzielung einer artefiziellen Hyperlipidämie die oben beschriebene Normaldiät in pulverisierter Form, die'mit 2 % Cholesterin, sowie 1 % Cholsäure versetzt wurde. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 2 zusammengefaßt, wobei sich die angegebenen Veränderungen ebenfalls auf den Gruppenmittelwert der Kontrollgruppe beziehen.
    Figure imgb0012
  • Berücksichtigt man, daß in den getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich der Lipidsenkung der Clofibrinsäurerest das aktive Prinzip darstellt und daß unter den besonders erschwerten Bedingungen des Hypercholesterintests die dosierte Menge der Verbindungen nach Beispiel 2, 43 und 86 einer Verabreichung von 128 mg/kg Clofibrinsäure, die der Verbindung nach Beispiel 75 sogar nur 64 mg/kg Clofibrinsäure entspricht, so ergibt sich hieraus im Vergleich zu Clofibrinsäure und Clofibrat ein wesentlich höherer therapeutischer Index. Überraschend hingegen ist völlige Inaktivität der getesteten Referenzverbindung der allgemeinen Formel (VI) (Ref. 1). übereinstimmend mit den Ergebnissen der Tabelle 2 dürfte als gesichert gelten, daß die graduelle Aktivität der Verbindungen hauptsächlich vom basischen Rest gemäß allgemeiner Formel (VII) bestimmt wird.
  • Wie ein pharmakologisches Screening an ausgewählten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III)zeigte, besitzen diese neben antilipämischer Aktivität noch wertvolle therapeutische Eigenschaften. So hemmen die Verbindungen nach Beispiel 14 und 57 die Blutblättchenaggregation mit einer Aktivität, die der von Adenosin und Acetylsalicylsäure überlegen ist. Die Verbindungen nach Beispiel 89, 93 und 94 zeigen insbesondere antiarrhytmische und cardiotrope Eigenschaften, sowie eine ausgeprägte ß-adrenergische Hemmung, die den bekannten Referenzverbindungen, wie Practalol oder Prinodolol, wirkungsgleich oder überlegen ist.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten eine oder mehrere Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff. Die Anwendung erfolgt vorzugsweise oral, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln, die gegebenenfalls übliche pharmazeutischen Trägerstoffe und Hilfsmittel, z. B. Laktose, Stärke, Talk und Magnesiumstearat enthalten. Zur Anwendung in Injektionslösungen sind insbesondere deren pharmazeutische verträglichen Salze geeignet.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt, je nach dem Fall, in oralen oder rektalen Tagesdosen von 250 bis 1500 mg, vorzugsweise 500 bis 750 mg, in den üblichen pharmazeutischen Formen oder als Injektionslösung in Tagesdosen von 50 bis 250 mg, vorzugsweise 100 bis 200 mg.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand folgender Beispiele beschrieben:
    • Beispiel 1
  • 13,7 g (0,1 Mol) 3-Aminobenzoesäure werden unter Zusatz von 10 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 150 ml Chloroform suspendie mit 20,5 g 1 0,1 Mol) p-Chlorphenoxyacetylchlorid versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Erkalten wird das gebildete Kristallisat abgesaugt. Es werden 23,3 g (76,5 %) 3-(p-Chlorphenoxyacetamido)-benzoesäure.vom Fp 208° C erhalten.
  • 15,24 g (0,05 Mol) dieser Amidobenzoesäure werden in 100 ml Toluol unter Zusatz von 6,4 g (0,055 Mol) Diäthylaminoäthylami suspendiert und mit 7,7 g (0,05 Mol) Phosphoroxychlorid ver setzt. Der Ansatz wird anschließend 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit Wasser geschüttelt und mit verdünnter Natronlauge alkalisiert. Nach dem Abtrennen der alkalischen Phase wird die Lösung nochmals mit Wasser gewaschen. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird aus wenig Diisopropyläther kristallisiert, wobei 16,8 g (83,2 %) 3-(p-Chlor- phenoxyacetamido)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid vom Fp 100 erhalten werden.
  • Elementaranalyse:
    Figure imgb0013
    Hydrochlorid Fp 92° C.
    • Beispiel 2
  • 64 g (0,2 Mol) 4-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-benzoesäure vom Fp 1910 C werden mit 24 g Thionylchlorid in 200 ml Toluol umgesetzt und 6 Stunden auf 100° C erwärmt. Das nach dem Erkalten gebildete Kristallisat wird abgesaugt, wobei 45 g (66,3 %) des entsprechenden Säurechlorids vom Fp 148° erhalten werden. 17,8 g (0,052 Mol) dieses Säurechlorids werden in 150 ml Chloroform gelöst und mit 6 g 1- (2-Aminoäthyl) -pyrrolidin unter Erwärmen umgesetzt. Die mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschene Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Es werden 14,5 g (64,3 %) 4-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-N-(1-äthyl- pyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid vom Fp 180 ° erhalten.
  • Elementaranalyse:'
    Figure imgb0014
    Hydrochlorid Fp 191° C.
    • Beispiel 3
  • 16,7 (0,05 Mol) 2-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido]-benzoesäure vom Fp 1990 C werden in 60 ml Toluol suspendiert und nacheinander mit 2,05 g Phosphortrichlorid und 5,9 g 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt. Der Ansatz wird noch 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und nach dem.Erkalten mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen.
  • Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels werden 10 g (42 %) 2-[2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionamido)-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid als öl erhalten. Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure bis pH 3 versetzt. Das hierbei gebildete Hydrochlorid wird abgesaugt und zeigt nach dem Trocknen einen Fp von 149 ° C. Die Titration mit 0,1 N HClO4 in Eisessig unter Zusatz von Quecksilberacetat ergibt einen Gehalt von 102,8 %.
    • Beispiel 4
  • 16,3 (0,1 Mol) Isatosäureanhydrid werden in 100 ml Toluol suspendiert und mit 11,6 g (0,1 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt. Die erhaltene Suspension wird 4 Stunden gerührt, wobei unter milder exothermer Reaktion und Abspaltung von CO2 allmählich Lösung eintritt. Nach dem Stehen über Nacht wird die filtrierte Lösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure wäßrige Phase wird mit NaOH alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 20,8 g (88,4 %) N-(2-Diäthylaminoäthylt-2-amino-benzamid als öl erhalten.
    10 g (0,042 Mol) .dieses Amids werden in Chloroform mit 8,6 g (0,042 Mol) p-Chlorphenoxyessigsäurechlorid umgesetzt. Die mit verdünnter Natronlauge, sowie Wasser gewaschene Chloroformlösung wird eingedampft, wobei 12,8 g (75,7 %) 2-(p-Chlorphenoxyacetamido)-N-(2-di- äthylaminoäthyl)-benzamid vom Fp 109 ° C erhalten werden. Citrat Fp 111 ° C / Maleinat Fp 134 ° C.
    • Beispiel 5
  • 30,6 g (0,2 Mol) 5-Amino-2-hydroxy-benzoesäure werden gemäß Verfahren nach Beispiel 1 mit 41 g (0,2 Mol) p-Chlorphenoxyacetylchlorid umgesetzt. Es werden 62,7 g (97,5 %) 5-(p-Chlorphenoxyacetamido)-2-hydroxybenzoesäure vom Fp 227 ° C erhalten.
  • Die Umsetzung mit Acetahhydrid ergibt 5-(p-Chlorphenoxy- acetamido)-2-acetylbenzoesäure vom Fp 198 0 C in einer Ausbeute von 58,5 %.
  • 36,4 g (0,1 Mol) dieser Acetylbenzoesäure werden in 200 ml Tetrahydrofuran unter Zusatz von 12,0 g (0,12 Mol) Triäthylamin suspendiert. Bei einer Temperatur von 5° bis 10° C werden 13,0 g (0,12 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugesetzt und der Ansatz noch 3 Stunden gerührt, wobei nach 2 Stunden die Kühlung entfernt wird. 12,8 g (0,1 Mol) 1-Aethyl-2-(aminomethyl)-pyrrolidin werden unter Rühren zugesetzt. Nach dem Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel weitgehend im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser zerlegt.
  • Das hierbei abgeschiedene zähe öl wird mit Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Der nach dem Eindampfen verbleibende ölige Rückstand kristallisiert aus wenig Diisopropyläther, wobei 24,7 g (52,2 %) 5-(p-Chlorphenoxyacetamido)-2-acetyl-N-(1-äthylpyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid vom Fp 139 0 C erhalten werden. Die Gehaltsbestimmung durch Titration mit 0,1 N HClO4 in Eisessig zeigt einen Gehalt von 103,4 %.
    • Beispiel 6
  • 1 g (21 mMol) des nach Beispiel 5 hergestellten Benzamid wird in wäßriger Natronlauge unter Zusatz von wenig Äthanol 15 Minuten auf ca. 80 ° C erwärmt und anschließend mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion mit Chloroform werden nach dem Abdampfen der Lösungsmittel 0,8 g (88,2 %) 5-(p-Chlorphenoxyacetamido)-2-hydroxy-N-(1-äthylpyrrolidinyl-2-methyl)-benzamid Hydrochlorid vom Fp 112 ° C erhalten.
  • Das durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge aus Hydrochlorid zugängliche Benzamid zeigt einen Fp von 87 0 C.
    • Beispiel 7
  • 4,16 , (0,01 Mol) der Verbindung nach Beispiel 89 werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Zusatz von Aceton kristallisiert. Es werden 5,5 g (98,5 %) des entsprechenden Methojodids vom Fp 114 ° C erhalten.
    • Beispiel 8
  • 2,75 g (0,005 Mol) des Methojodids nach Beispiel 7 werden in 20 ml einer Mischung aus Aceton und Methanol gelöst und mit 0,7 g Ag Cl versetzt. Die Suspension wird kurz erwärmt und noch warm vom ausgefallenen Ag J abfiltriert. Beim Abkühlen kristallisiert das entsprechende Methochlorid, das aus wenig Äthanol unter Zusatz von Aceton umkristallisiert wird. Ausbeute 1,86 g (80 %) vom Fp 139 0 C.
  • Entsprechend den Verfahren nach Beispiel 1 bis 6, sowie den Beispielen,7 und 8 im Falle der quartären Amide wurden weitere Verbindungen hergestellt, die zusammen mit den Verbindungen der vorgehenden Beispiele 1 bis 8 in den nachstehenden Tabellen tabellarisch erfaßt sind.
    Figure imgb0015
    Figure imgb0016
    Figure imgb0017
    Figure imgb0018
    Figure imgb0019
    Figure imgb0020
    Figure imgb0021
    Figure imgb0022
    Figure imgb0023
    Figure imgb0024
    Figure imgb0025
    Figure imgb0026
    Figure imgb0027
    Figure imgb0028
    Figure imgb0029
    Figure imgb0030
    Figure imgb0031
  • Die Herstellung der ringgeschlossenen Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (III) wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Entsprechend den beschriebenen Verfahren hergestellte weitere Verbindungen sind in der anschließenden Tabelle insgesamt tabellarisch erfaßt.
    • Beispiel 93
  • 5,0 g (0,014 Mol) 2-(p-Chlorphenoxyacetamido)-4-chlor-benzoylchlorid werden in 100 ml Chloroform mit 1,7 g (0,014 Mol) 2-Diäthylaminoäthylamin versetzt und der Ansatz 8 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Natronlauge sowie Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 3,3 g (53,7 %) 2-(p-Chlorphenoxymethyl)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-7-chlor-4(3H)-chinazolinon vom Fp 104 ° C erhalten werden.
  • Elementaranalyse:
    Figure imgb0032
    Hydrochlorid Fp 188 0 C.
    • Beispiel 94
  • 8,1 g (0,02 Mol) der Base nach Beispiel 4 vom Fp 109 0 C werden in einem Reaktionsgefäß 15 Minuten trocken auf 180 - 200 ° C erwärmt, wobei gebildetes Wasser durch angelegtes schwaches Vakuum gegen Ende der Reaktionszeit abgesaugt wird. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei 7,05 g (91,4 %) 2-(p-Chlor- phenoxymethyl)-3-(2-diäthylaminoäthyl)4-(3H)-chinazolinon vom Fp 85 ° C erhalten werden.
  • Elementaranalyse:
    Figure imgb0033
    Hydrochlorid Fp 194° C - 36-
    Figure imgb0034
    Figure imgb0035

Claims (6)

1. Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel
Figure imgb0036
in der
R1 Wasserstoff, Chlor, Hydroxy, Acetoxy oder C1-C3- Alkoxy,
R2 Wasserstoff, Chlor oder Sulfamoyl,
R5 Wasserstoff oder kombiniert mit R6 ein C2-C3-Alkylen;
Y die Gruppe
Figure imgb0037
oder in ortho-Stellung zusammen mit dem Wasserstoffatom am Stickstoff und mit R5 die Gruppe
Figure imgb0038
darstellt, wobei
Wasserstoff oder Methyl
R4 wasserstsoff, C1-C3-Alkyl oder mit Z substituiertes Phenoxy und
Z Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeuten,
X C1-C3-Alkylen, das gegebenenfalls unter Substitution mit R6 ein 5- oder 6-gliedriges aliphatisches oder aromatisches Ringsystem bildet,
R6 C1-C4-Alkyl, oder in Kombination mit X ein C3-C4-Cycloalkylen oder -arylen,
R7 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Formyl, die Gruppe Y oder zusammen mit R6 ein C4-C5-Cycloalkylen oder zusammen mit X und R6 Pyridylmethyl,
R8 Wasserstoff oder gegebenenfalls Halogen- oder Phenyl-substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkenyl,
n den Wert 0 oder 1,

darstellen, und im Falle n = 1 deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säureresten.
2. Aminobenzoesäurederivate nach Anspruch 1 der Formel
Figure imgb0039
in der R1, R2, R3, R4, R5, Z, X, R6, R7, R8 und n die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen.
3. Aminobenzoesäurederivate nach Anspruch 1 der Formel II
Figure imgb0040
in der R1, R2, R3, R41 Z, X, R6, R7, R8 und n die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R3 oder R4 ein Wasserstoffatom darstellt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgb0041
worin Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
Figure imgb0042
 in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, zur Reaktion bringt und die erhaltene Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
Figure imgb0043
oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Diamin der allgemeinen Formel
Figure imgb0044
, worin R5, R6, R7 und X die in Anspruch 1 angegebene Be-deutung besitzen, zur Reaktion bringt und sodann gegebenenfalls die Gruppe R8 mit der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung in an sich bekannter Weise einführt, oder
b) eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V) gegebenenfalls unter Einführung eines Formyl- oder Acetylrestes als Schutzgruppe für den NH2-Rest oder deren reaktionsfähiges Derivat mit dem Diamin der allgemeinen Formel (VII) umsetzt und nach Entfernen der Schutzaruppe mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reak-' tionsfähigem Derivat zur Reaktion bringt und sodann gegebenenfalls die Gruppe R8 in an sich bekannter Weise einführ oder
c) eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V) mit einem Halogenameisensäureester umsetzt und ohne Isolierung das Reaktionsprodukt weiter in einem Einstufenverfahren mit einem Diamin der allgemeinen Formel (VII) zur Reaktion bringt oder in entsprechender Weise eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V), gegebenenfalls unter Einführung eines Formyl- oder Acetylrestes als Schutzgruppe, mit einem Diamin der allgemeinen Formel (VII) zur Reaktion bringt, und nachträglich, gegebenenfalls nach Entfernen der Schutzgruppe, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion bringt.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, mit o-ständiger NH-Y-Gruppe, dadurch gekennzeichnet, daß Isatosäureanhydrid als reaktionsfähiges Derivat der Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel (V), gegebenenfalls substituiert mit R1 und R2' mit einem Diamin der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt wird und das erhaltene Aminobenzoesäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgb0045
worin R1, R2, R5, R6, R7 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (IV) oder deren reaktionsfähigem Derivat zur Reaktion gebracht wird.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und Hilfsstoffen.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0294330A2 (de) * 1987-06-03 1988-12-07 Ciba-Geigy Ag Kationische Disazofarbstoffe
EP0620218A1 (de) * 1993-04-16 1994-10-19 ALFA WASSERMANN S.p.A. Heterozyklische Verbindungen zu Magen-Darmtherapien
US20170152769A1 (en) * 2015-11-26 2017-06-01 Man Truck & Bus Ag Variable valve drive having a rocker lever

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4761416A (en) * 1986-07-25 1988-08-02 Syntex (U.S.A.) Inc. N-N-disubstituted-ω-[2-amino-3-(carbonylmethyl)-3, 4-dihydroquinazolinyl]oxyalkylamides and related compounds
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US6207665B1 (en) 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US6337332B1 (en) * 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
SE9901875D0 (sv) * 1999-05-25 1999-05-25 Astra Pharma Prod Novel compounds
US7351719B2 (en) * 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US20050256161A1 (en) * 2003-08-13 2005-11-17 Tempest Paul A Melanin concentrating hormone receptor antagonists
JP2007521339A (ja) * 2004-02-06 2007-08-02 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ケモカイン阻害性ピペラジン誘導体、及び多発性骨髄腫を治療するためのそれらの使用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3192214A (en) * 1962-10-12 1965-06-29 Olin Mathieson Basic anilide derivatives
DE1595915A1 (de) * 1964-01-13 1970-02-12 Ile De France Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Benzamiden
DE1957319A1 (de) * 1968-11-28 1970-06-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zur Herstellung von 2,3-substituierten Chinazolinonderivaten
DE2612321A1 (de) * 1975-03-24 1976-10-07 Claude Dufour Neue salicylsaeurederivate und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2623228A1 (de) * 1976-05-24 1977-12-01 Merckle Kg Chem Pharm L N-acyl substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel enthaltend solche benzamide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4021481A (en) * 1969-06-27 1977-05-03 Nyegaard & Co. A/S Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups
US3719687A (en) * 1970-07-22 1973-03-06 Riker Laboratories Inc N-(2-dialkylaminoalkylene)amides of 1,1-dihydroperfluoroalkoxy-substituted aryl acids and salts thereof
US3840598A (en) * 1970-08-07 1974-10-08 Sterling Drug Inc 4,4'-disubstituted-bis(benzamides)
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
US4092423A (en) * 1974-03-18 1978-05-30 Science Union Et Cie., Societe Francaise De Recherche Medicale Alkoxy anilides and pharmaceutical compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3192214A (en) * 1962-10-12 1965-06-29 Olin Mathieson Basic anilide derivatives
DE1595915A1 (de) * 1964-01-13 1970-02-12 Ile De France Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Benzamiden
DE1957319A1 (de) * 1968-11-28 1970-06-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Verfahren zur Herstellung von 2,3-substituierten Chinazolinonderivaten
DE2612321A1 (de) * 1975-03-24 1976-10-07 Claude Dufour Neue salicylsaeurederivate und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2623228A1 (de) * 1976-05-24 1977-12-01 Merckle Kg Chem Pharm L N-acyl substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel enthaltend solche benzamide

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0294330A2 (de) * 1987-06-03 1988-12-07 Ciba-Geigy Ag Kationische Disazofarbstoffe
EP0294330A3 (en) * 1987-06-03 1990-08-08 Ciba-Geigy Ag Cationic disazo dyes
EP0620218A1 (de) * 1993-04-16 1994-10-19 ALFA WASSERMANN S.p.A. Heterozyklische Verbindungen zu Magen-Darmtherapien
US20170152769A1 (en) * 2015-11-26 2017-06-01 Man Truck & Bus Ag Variable valve drive having a rocker lever

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