DE2310827C3 - Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate - Google Patents

Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate

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DE2310827C3 DE19732310827 DE2310827A DE2310827C3 DE 2310827 C3 DE2310827 C3 DE 2310827C3 DE 19732310827 DE19732310827 DE 19732310827 DE 2310827 A DE2310827 A DE 2310827A DE 2310827 C3 DE2310827 C3 DE 2310827C3
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Description

in der Het eine Hexamethyleniminogruppe, eine Piperidinogruppe oder eine 3-Azabicyclo[3,3,0]-octyl-Gruppe, die jeweils über das Stickstoffatom an den Phenylrest gebunden ist, bedeutet, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit verträglichen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel Il
Gruppe, die jeweils über das Stickstoffatom an den Phenylrest gebunden ist, bedeutet, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit verträglichen Basen.
Als Basen, die zur Ausbildung dieser Salze verwendet werden können, seien insbesondere Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid genannt.
Die Derivate der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise einen Benzaldehyd der allgemeinen Formel 11
Het
y/ V
CHO
(H)
in der Het die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit Hippursäure der Formel
CO-NH-CH2-COOH
in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Natriumacetat umsetzt und das in dieser Weise erhaltene Oxazolon der allgemeinen Formel III
Het
Het
/ V
-CHO
(H)
worin Het die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Hippursäure der Formel
/~\-CO—NH-CH1-COOH
in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Natriumacetat umsetzt und das in dieser Weise erhaltene Oxazolon der allgemeinen Formel III
Het-
CH=C-
C=O
O
(III)
30
in der Het die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Jodwasserstoffsäure und Phosphor umsetzt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sic aus wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien und Bindemitteln bestehen.
Die Erfindung betrifft im Phenylkern heterocyclisch »ubstituierte Phenylalaninderivate der allgemeinen Formel I
Het
• V
CH2-CH-COOH
NH,
(D
in der Het eine Hexamelhyleniminogruppe, eine Piperidinogruppe oder eine 3-Azabicyclo[3,3,0]octyl-
worin Het die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Jodwasserstoffsäure und Phosphor umsetzt.
Die Derivate der allgemeinen Formel 1 und deren physiologisch verträgliche Additionssalze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine inhibierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem und wirken gegen die Wirkung des Alkohols antagonistisch, so daß man sie als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems und des Alkoholismus verwenden kann.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus einem Derivat der allgemeinen Formel I oder einem physiologisch verträgliehen Salz dieser Verbindung und einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel, wie z. B. destilliertem Wasser, Glukose, Lactose, Stärke, Talkum, Äthylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter bestehen.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Suppositoricn oder Lösungen vor und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosen von 10 bis 1OG mg verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer tranquillosedativen Wirksamkeit mit Meprobamat, einem als gut wirksam bekannten weitestverbreiteten Tranquillosedativ verglichen. Bestimmt wurde die Inhibierung der Motorik bei der Maus. Die Versuche wurden auf einem Aklivographen mit gekreuzten Strahlenbündeln (Apelab) durchgerührt unter Verwendung von Gruppen von Mäusen,
die mit physiologischem Serum, und Gruppen, die mit einer Dosis der zu untersuchenden Verbindung behandelt wurden. Die Zähler wurden alle 15 Minuten abgelesen.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigt nachstehende Tabelle:
Untersuchte DL50 Aktograplüe Maus prozentuale (rag/kg I P) -48%
Verbindung Verringerung 50 -64%
Dosis der Platz 100 -42%
verände 25 -56%
rungen in 25 -22,9%
2 Stunden 25 -47,2%
50 -21,6%
100
(mg/Ug Maus)
Beispiel 1 >400PO
Beispiel 2 >400 PO
Beispiel 3 > 1000 PO
Meprobamat 400 < DL50
< 500 IP
15
25
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten zum durch Reserpin + Alkohol hervorgerufenen Schlaf. So wurde für die Verbindung von Beispiel 1 bei der Ratte folgende antagonistische Wirksamkeit gemessen:
bei 10 mg/kg IP eine Schlafzeitverringerung von 50,5 bis 59,3%,
bei 5 mg/kg IP eine Schlafzeitverringerung von 30,6%.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. (Die Schmelzpunkte wurden auf dem Koflerblock (k) oder aui der Koflerbank unter dem Mikroskop (MK) bestimmt.)
Beispiel 1 p-Hexamethyleniminophenylalanin
l^CH,—CH-COOH
NH,
45
Zu 100 Gewichtsteilen eisgekühlter Jodwasserstoffsäure (Dichte 1,7) gibt man im Verlauf von 15 Minuten 60 Gewichtsteile Essigsäureanhydrid. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 12 Gewichtsteile roten Phosphor und 14 Gewichtsteile 2-Phenyl-4-(p-hexamethylen-iminobenzyliden)-oxazolon-5. Die Reaktionsmischung wird während IV2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit 70 Gewich tsteilen Äther verdünnt. Man saugt den Phosphor ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit 200 Gewichtsteilen siedendem Wasser auf und macht mit 20 Gewichtsteilen konzentriertem Ammoniak alkalisch.
Nach dem Absaugen wird der erhaltene Niederschlag an der Luft getrocknet. Man erhält 8,6 Gewichtsteile p-Hexamethyleniminophenylalanin-halbhydrat, das nach der Umkristallisalion aus Wasser einen Schmelzpunkt (MK) von 167 bis 168° C aufweist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Phenyl-4 - (p - hexamethyleniminobenzyliden) - oxazolon - 5 erhält man wie folgt:
Zu 16,3 Gewichtsteilen p-Hexamethyleniminobenzaldehyd gibt man 14,3 Gewichtsteile Hippursäure, 24 Gewichtsteile Essigsäureanhydrid und 6,6 Gewichtsteile pulverisiertes geschmolzenes Natriumacetat. Die Reaktionsmischung wird auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Bei 100° C stellt sich eine exotherme Reaktion ein. Das Erhitzen wird unterbrochen, die innere Temperatur steigt auf 118° C. Nach dem Abkühlen auf 100° C hält man diese Temperatur während 30 Minuten. Die Mischung wird anschließend abgekühlt und mit 40 Gewichtsteilen Wasser und 40 Gewichtsteilen Äther versetzt. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 2-Phenyl-4-(p-hexamethyleniminobenzyliden)-oxazolon-5 mit einem Schmelzpunkt (K) von 154° C.
Beispiele 2 und 3
Die folgenden Derivate wurden gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
2. p-Piperidinophenylalanin,Fp.(MK) 192bis 1950C (H2O) erhält man ausgehend von 2-Phenyl-4-(p-piperidinobenzyliden)-oxazolon-5, Fp. (K) 167° C (Benzol), das man seinerseits ausgehend von p-Piperidinobenzaldehyd erhält.
3. ρ - (3 - Aza - bicyclo[3,3,0]oct - 3 - yl) - phenylalanin, Fp. (MK) des Dihydrochlorids >350°C (Isopropanol) erhält man ausgehend von 2-Phenyl-4-[para-(3-azabicyclo[3,3,0]oct-3-yl)-benzyliden]-oxazolon-5, Fp. (K) 213° C (Tetrahydrofuran), das man ausgehend von p-(3-Azabicyclo[3,3,0]oct-3-yl)-benzaldehyd erhält.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Im Phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate der allgemeinen Formel I
Het
CH5-CH-COOH
NH,
(D
DE19732310827 1972-03-06 1973-03-05 Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate Expired DE2310827C3 (de)

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