DE1965711C3 - l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

l^-Dihydro-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE1965711C3
DE1965711C3 DE1965711A DE1965711A DE1965711C3 DE 1965711 C3 DE1965711 C3 DE 1965711C3 DE 1965711 A DE1965711 A DE 1965711A DE 1965711 A DE1965711 A DE 1965711A DE 1965711 C3 DE1965711 C3 DE 1965711C3
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

R3 R4
in der Ri die Naphthylgruppe, die durch ein oder zwei Halogenatome oder Nitro-, Amino- oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, oder ein Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe ist, die durch ein oder zwei Halogenatome oder Methyl-, Äthyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Nitro-, Amino-, m Methylamine- oder Äthylaminogruppen substituiert sein kann, R2 einen zweiwertigen aliphatischen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe darstellt und R4 für die Methyl- oder Äthylgruppe steht, sowie deren Salze oder Acylderivate niederer aliphatischer Carbonsäuren oder der Benzoesäure.
2. 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2£-dimethyl-l-[3-ß^-dichlorphenylpropyloxyJJ-l.S.S-triazin-hydro- bromid
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
(a) ein Triazin der allgemeinen Formel (II)
H2N NH2
HO-N N
R3 R4
(H)
40
worin R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R, R2 Y
(III)
in der Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, und Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder (b) ein substituiertes Diguanid der allgemeinen Formel (IV)
55 R1-R2-O-NH-C-NH-C-NH2
Il Il
Il
NH
Il
NH
in der Ri und R2 die in Anspruch Ϊ angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (V)
R3-CO-R4
(V)
65 die nach (a) oder (b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ein Salz oderein entsprechendes Acylderivat überführt 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
in der R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und
Die Erfindung betrifft l,2-Dihydro-l,3,5-triazin-Derivate, wie sie in obigem Anspruch 1 definiert sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, die gegenüber Malaria wirksam sind.
Falls Halogenatome die Substituenten von Rt sind, kommen insbesondere Chloratome in Frage.
Spezielle Beispiele für Reste Tl2 sind die Propylen- und VLnylengruppe, sowie "Reste — (CH2),,-, wobei η eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist, z. B. die Tetramethylengruppe, oder 3-Methylpropylengruppe.
Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen hier durch eine bestimmte Formel als Diaminoverbindungen charakterisiert sind, fallen auch die tautomeren Mono- und Diiminoverbindungen unter den Schutzumfang.
Die Verbindungen der Erfindung liegen zweckmäßig in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vor, da die freien Basen eine gewisse Neigung zur Instabilität aufweisen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, sollen die verwendeten Säuren natürlich pharmakologisch verträglich sein, das heißt z. B. eine geringe Toxizität aufweisen.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen somit in Form der Monohydrohalogenide, z. B. der Hydrobromide oder Hydrochloride, herstellen. Man kann jedoch durch einfache Umsetzung der Base mit einer Säure auch andere Salze herstellen, die häufig zur Einstellung der Eigenschaften des Produkts, wie der Toxizität, des Geschmacks, der physikalischen Erscheinungsform und der Dosierungsgeschwindigkeit gegenüber dem Körper, benötigt werden. Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I z. B. in Form ihrer Pikrate, Saccharinate, Acetate, sauren Maleinate, sauren Phthalate, Succinate, Phosphate, p-Nitrobenzoate, Stearate, Mandelsäuresalze, N-Acetylglycinate, Pamoate, Cyclohexylsulfamate, Citrate, Tartrate oder Gluconate herstellen.
Infolge gegebenenfalls vorhandener Amino-Substituenten des Restes Ri können sich in einigen Fällen weitere Säureanteile mit dem Triazin vereinigen.
Das Vorhandensein von Aminogruppen am Triazin* ring der Verbindungen der allgemeinen Formel I gewährleistet die Herstellbarkeit von den genannten Acylderivaten durch Umsetzung der vorgenannten Verbindungen bzw. deren Salze mit entsprechenden Acylieruiigsmitteln, wie Säurehalogeniden, Säureanhydriden oder Säureaziden. Man kann z. B. eine bis vier Acetylgruppen in die Verbindung der allgemeinen Formel I einführen, obwohl es in einigen Fällen schwieriger ist,'Derivate mit einer solchen höheren Anzahl von Acetylgruppen herzustellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksam gegenüber Bakterien, Protozoen, Parasiten, wie den Plasmodien der Malaria, Pilzen, wie Dermatophyten oder Candida, und sie sind in bestimmten Fällen auch gegen Coccidien wirksam.
Eine solche Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gegenüber Staph. aureus, Escherichia coli, Candida albicans, Proteus mirabilis, Pseudo-
monas pyocyanea und Streptococcus haemolyticus beobachtet
Das 4,6-DiamuiO"l^dJhydro'2^-diniethy!-l-[3-(3,<h dichlor-phenylpropyloxy)]-l,3,5-triazin-bydrobromid der Formel A
H2N NH,
(CH2)3—O—N N · HBr
X H3C CH3 (A)
z. B. ist bei der Maus gegenüber cycloguanil-empfindlichen und cycloguanil-resistenten Stämmen des Plasmodium bergheir wirksam.
Die Erfindung betrifft femer ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie es in obigem Anspruch 3 aufgeführt ist
Die Verfahrensweise a) wird bevorzugt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Y ein Chlor- oder Bromatom ist, mit einem Oxytriazin der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Äthanol.
Die Oxytriazine der allgemeinen Formel II werden im allgemeinen in Form ihrer Additionssalze mit Säuren, z. B. als Hydrochloride, hergestellt Aus diesen Salzen können die freien Basen du/eh eic Äquivalent einer Base, wie eines Alkalihydroxids, τ. Β. Kaliumhydroxid, oder von Natriummethylat bzw. -ät' ylat in Freiheit gesetzt werden. Das Gemisch kann anschließend eingedampft und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, zur Umsetzung gebracht werden. Vorzugsweise wird keine weitere Base zugesetzt da man bei Verwendung von zwei Äquivalenten Natriumalkoholat z. B. ein weniger reines Produkt erhält
In einem abgewandelten Verfahren, das im allgemeinen schlechtere Ausbeuten ergibt wird das Hydrochlorid des Oxytriazins der allgemeinen Formel II in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid mit 1 Äquivalent wäßriger Kalilauge, die so wenig Wasser wie möglich enthält zur Umsetzung gebracht Das erhaltene Gemisch wird zu einem Triazin-hydrohalogenid weiter umgesetzt
Die bei der Verfahrensweise b) als Katalysator eingesetzte Säure ist vorzugsweise eine starke Säure, wie Salz- oder Ameisensäure. Es wird mindestens 1 Mol Säure pro Mol Ausgangsverbindungen eingesetzt Die Umsetzung kann in einigen Fällen ohne Lösungs- oder Verdünnungsmittelzusatz durchgeführt werden, vorzugsweise wird jedoch ein inertes Lösungsmittel, wie ein niederer aliphatischer Alkohol, z. B. Methanol, eingesetzt
Analog der Verfahrensweise b) können auch die Oxatriazine der allgemeinen Formel II hergestellt werden, wenn man ein Diguanid als Ausgangsverbindung einsetzt, deren Rest an der 1-Aminogruppe in ein« Hydroxylgruppe umwandelbar ist. Solch ein umwandelbarer Rest ist z. B. eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxy- oder Naphthylmethyloxygruppe. Die Hydrogenolyse kann mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.
Man erkennt somit daß man die Seitenkette Ri - Rs- entweder vor oder nach der Umwandlung des substituierten Diguanids einführen kann.
Man kann die erfindungsgemäßen Endprodukte in Form von Additionssalzen mit Säure« im Zuge der vorgenannten Umsetzung ohne getrennte Verfahrensstufe der Salzbildung erhalten, nötigenfalls wird jedoch eine solche zusätzliche Verfahrensstufe, d.h. -sine Umsetzung der freien Base mit einer Säure unter Bildung eines Salzes, durchgeführt Aus den Salzen können die freien Basen wiederum durch Behandlung mit Alkalien, wie Kalilauge, in Freiheit gesetzt und anschließend nach bekannten Verfahren in andere gewünschte Salze durchgeführt werden.
!5 Die Erfindung betrifft schließlich Arzneimittel, die gegenüber Malaria wirksam sind und neben den erfindungsgemäßen Wirkstoffen ein pharmakologisch verträgliches Trägermaterial enthalten.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen z. B.
als Wirkstoffe zur Behandlung oder Prophylaxe der Malaria in der Humanmedizin verwenden.
Die Verbindungen der Erfindung können oral, parenteral oder in Form von Suppositorien verabreicht werden; der orale Weg wird bevorzugt
Die Wasserlöslichkeit der Hydrochloride der erfindungsgemäßen Verbindungen und der meisten anderen Salze ist gering. Die Hydrochloride sind nicht hygroskopisch. Wenn Lösungen benötigt werden, muß man daher dem Wasser Löslichkeitsvermittler einverlei ben, nichtwäßrige Lösungsmittel verwenden, besser lösliche Salze einsetzen oder stark verdünnte Lösungen herstellen.
Spezielle Beispiele für oral verabfolgbare Präparate, die bevorzugt werden, sind unter Berücksichtigung der obigen für Lösungen gemachten Voraussetzungen Tabletten, Dragees, Kapseln, Sachets, Granulate, Pulver, Kaugummis, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen. Besonders bevorzugte orale Präparate sind Tabletten und Kapseln. Wenn dies möglich und erforderlich ist, können die Präparate auch Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispergierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel, Dragiermittel, Geschmacksmittel, Farbstoffe, Lösungsmittel, Verdickungsmittel, Suspendiermittel, Süßstoffe oder beliebige andere pharmakologisch verträgliche Zusätze, wie Gelatine, Milchzucker, Stärke, Talcum, Magnesiumstearat hydrierte Öle, Polyglykole oder Sirupe, enthalten. Im Fall z. B. von Tabletten oder Kapseln können die Präparate als vorgegebene Einzeldosierungen, im Fall von z. B. Granulaten, Pulvern oder Suspensionen entweder als solche vorgegebene Einzeldosierungen oder auch in Packungen mit mehreren Einheiten, aus denen die geeignete Einzeldosis entnommen werden kann, auf den Markt gebracht werden.
Injektionspräparate können wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in pharmakologisch verträglichen Flüssigkeiten, wie sterilem, pyrogenfreiem Wasser oder parenteral verträglichen ölen, oder Gemischen mehrerer Flüssigkeiten sein,
6ö die Bakterioiitätikä, Oxydälionsinhibitöfen öder ändere Konservierungsmittel, Puffer (vorzugsweise mit dem physiologischen pH-Bereich von 6,5 bis 7,0), gelöste Stoffe, um Isotonie der Lösung mit dem Blut herzustellen, Verdickungsmittel, Suspendiermittel oder andere pharmakologisch verträgliche Zusätze, enthalten können. Solche Injektionspräparate werden in Einzeldosierungen, wie Ampullen oder Einwegspritzen, oder in mehreren Einheiten, wie als Flaschenabfüllun-
gen, aus denen die geeignete Dosis entnommen werden kann, oder als feste Präparate oder Konzentrate, aus denen rasch Injektionspräparate hergestellt werden können, in den Handel gebracht Alle Injektionspräparate werden vorzugsweise steriüsieruSuppositorien, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, enthalten auch geeignete Trägermaterialien, z. B. Kakaobutter oder Polyglykole.
Die Arzneipräparate, die-ausden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, enthalten gegebenenfalls außer den übliehen pharmazeutischen Zusatzstoffen weitere therapeutische Mittel, insbesondere Malariamittel, wie Sulfonamide Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4,6-Diamino-1 ^-dihydro-2^-dimethyI-1 [3-{3,4-dichlorphenyI-propyIoxy)]-
1,3,5-triazin-hydrobromid
Ein mit einem Rührer, Tropftrichter und Kühler ausgerüsteter Kolben wird mit 137 g (1,0 MoI) Benzhydroxamsäure und 1,4 Liter Gemisch I.M.S. (Gemisch IMS: 95% Äthanol und 5% Methanol) beschickt, und das erhaltene Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung gerührt Dann wird eine Lösung von 40 g (1,0 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml-Wasser zugesetzt wobei das Gemisch gründlich gerührt "wird. Zu diesem Zeitpunkt kann das Natriumsalz der Benzhydroxamsäure ausfallen.
Nun werden 170 g (120 ml) Benzylbromid innerhalb von 45 Minuten tropfenweise zugesetzt wobei das Gemisch allmählich klar wird und wonach lediglich eine geringe Menge anorganischen Materials ungelöst zurückbleibt Vorzugsweise läßt man die Reaktionsmischung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Durch 1 bis 2 Stunden langes Kochen unter Rückfluß erzielt man etwas geringere Ausbeuten.
Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt, und der ölartige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mehrmals mit Wasser gewaschen. Der Lösungsmittelextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft
Der feste Rückstand wird mit Äther angerieben und zum gewünschten Benzylbenzhydroxamat
(C6H5CONHOCHjC6H5)
vom Fp. 100 bis 1020C aufgearbeitet
170 g Benzylben?.hydroxamat werden in 500 ml Methanol gelöst und mit 165 ml konzentrierter Salzsäure versetzt Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, heiß filtriert und zur Kristallisation gebracht Die durch Filtration gewonnene feste Substanz wird mit Äther gründlich gewaschen, bis kein Geruch nach Benzoesäuremethylester mehrerkennbar ist.
Ausbeute an Amino-oxymethylbenzol-hydrochforid:
120 g erste Fraktion vom Fp.. 227 bis 23O0C (verschlossenes Schmelzrohr}; nach Konzentrierung der Mutterlaugen und Behandlung mit Äther erhält man eine weitere Fraktion (20 g) vom Fp. 220 bis-2250C (verschlossenes Schmelzrohr). Die Gesamtausbeute beträgt 140 g (etwa 90% der Theorie),
97,5 g Amino-oxymethyl-benzol-hydrochlorid und 51,4 g Dicyandiamid werden unter Rühren und Erwärmung in 300 ml Gemisch I. M. S. gelöst. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht gegebenenfalls filtriert und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft Der ölartige Rückstand wird in Wasser gelöst und unter Rühren mit etwa 6 η-wäßriger NaOH behandelt Die sich abscheidende Diguanidbase verfestigt sich beim Abkühlen und wird abgetrennt mit Wasser gewaschen und getrocknet
Die Ausbeute an Benzyloxydiguanidbase beträgt 95 bis 100 g (80% der Theorie); Fp. 98 bis 100"C
52 g Benzyloxydiguanidbase werden in 200 ml Gemisch I. M. S. gelöst und nacheinander mit 43 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Aceton versetzt Die Reaktionsmischung läßt man vorzugsweise 3 Tage bei Raumtemperatur stehen, durch 2 bis 3 Stunden langes Kochen unter Rückfluß erhält man jedoch nur wenig niedrigere Ausbeuten. Im allgemeinen scheidet sich eine gewisse Menge Triazin ab, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit Aceton angerieben, wobei man eine feste weiße Substanz uhält Diese Substanz wird isoliert, mit Wasser gewaschen uad getrocknet
Die Gesamtausbeute an 4,6-Diamino- l,2-dihydro-2£- dimethyl-l-benzyloxy-lAS-triazin-hydrochlorid beträgt 61 g(80% der Theorie); Fp. 204 bis 206°C.
Eüie Lösung aus 41 Gewichtsteilen 4,6-Diamino-1,2-dihydro-2£-dimethyI-l-benzyloxy-13,5-triazin-hydrochlorid in 320 Gewichtsteilen Äthanol und 220 Gewichtsteilen Wasser wird bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck so lange mit Wasserstoff und 0,25 bis 1,0 Gewichtsteilen eines 10% Palladium enthaltenden Holzkohlekatalysators geschüttelt bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der vorgenannte Katalysator besteht aus 90 Gewichtsteilen mit Säure gewaschener aktiver Holzkohle und 10 Gewichtsteilen feinteiligem metallischem Palladium in adsorbierter Form. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft Man erhält 24,5 Gewichtsteile der reduzierten Verbindung vom Fp. 234 bis 235° C (Zersetzung). Die Verbindung (A) ist 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-d:methyl-l-oxy-l,3,5-triazin-hydrochlorid. Nach Umkristallisatior, der Verbindung aus Äthanol erhält man Nadeln vom Fp. 237° C (Zersetzung). Die in diesem Beispiel beschriebene Reduktion kann auch unter Verwendung eines Platinkatalysators wie folgt durchgeführt werden: Eine Lösung von 11 Gewichtsteilen 4,6-Diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-1 -benzyloxy-1,3,5-triazin-hydrochlorid in 200 Gewichtsteilen Methanol und 100 Gewichtsteilen Wasser wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck so lange mit Wasserdampf und Platin(IV)-oxid geschüttelt, bis um 10% mehr Wasserstoff aufgenommer: worden sind, als theoretisch t'irt;chnet wurde. Die Hydrierung wird dann abgebro* chen, der Katalysator wird entfernt und das klare Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft Der feste Rückstand wird mit Aceton angerieben, und die reduzierte Verbindung (A) wird mit theoretischer Ausbeute isoliert; Fp. 234°C(Zersetzung).
Eine Lösung von 1,93 g 4,6-Diamino-1,2-dihydro-2£- dimethyl-l-oxy-U^-triazin-hydroghlorid in 25 ml Methanol wird nun mit einer Lösung von 0,7 g KOH in 15 ml Methanol behandelt. Das Gemisch wird 20 Minuten lang unter Rückfluß gekocht und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit Danach wird der Rückstand in Dimethylformamid aufgenommen und mit 3,0 g 3-(3,4-Dichlorphenyl)-propylbromid behandelt. Das erhaltene Gemisch wird 1
Beispiel 2
4,6-Diamino-1 ^-dihydro^-dimethyl-1 (6-(cyclohexyl)-hexyloxy)-1,3.5-triazin-hydrobromid
Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und danach bis zur Erzielung einer klaren Lösung vorsichtig erwärmt. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton angerieben. Dabei werden 3,2 g einer weißen festen Substanz vom Fp. 190 bis 1930C isoliert. Diese Substanz wird mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Die reine Verbindung (1,7 g) weist einen Fp. von 2030C auf und ist das pewünschte 4,6-Diamino- 1,2-dihy-
<Jro-2,2-dimethyl-1-[3-(3,4-dichlorphenylpropyloxy)]-1,3,5-triazin-hydrobromid.
in
I)
fcs wird 6-(Cyclohexyl)-hexylbromid hergestellt, indem man 6-(Cyclohexyl)-hexan-l-ol mit einem Gemisch 2» aus 28 Volumenteilen 48prozentiger Bromwasserstoffsäure und 3 Volumteilen H2SO4 behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, mit Wasser verdünnt und anschließend mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird der ölartige Rückstand unter einem Druck von 1 Torr destilliert. Die im Temperaturbereich von 112 bis 114°C siedende Fraktion ist das gewünschte Bromid; »1" = 1,4840.
7.5 g des vorgenannten Bromids werden nun mit jenem Anteil der entsprechenden Base zur Umsetz"ng gebracht, die aus 5,8 g 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-i-oxy-lJ.S-triazin-hydrochlorid und 2,1 g KOH. wie beschrieben, erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rühren auf Temperaturen von 90 bis 1000C erhitzt. Nach der Aufarbeitung in der vorstehend erläuterten Weise erhält man 5,0 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 203°C.
Beispiele 3bis31
Die in Tabelle I angegebenen Verbindungen werden nach ganz ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 2 besch-^benen hergestellt. ,
Tabelle I
Beispiel Ri R2 Rj R4 Salz Fp., C
3 3,4-CI2C6H, (CHj)2 CH, CH3 HBr 216
4 3,4-Cl2C6H, (CH2), CH, CH3 HBr 203
5 4-CIC6H4 (CH2)2 CH3 CH3 HBr 210
6 4-NO2C6H4 (CH2), CH3 CH3 HCI 206
7 4-CIC6H4 (CH2/3 CH3 CH, HBr 190-192
8 Cyclohexyl (CH2)6 CH, CHj HBr 203
9 3,4-CI2C6H, (CH2)4 CH3 CHj HBr 225
10 Cyclohexyl (CH2)J CH3 CHj HBr 186
11 2,6-Cl2C6H, CH(CH3) CH3 CHj HBr 216
12 2,4-CI2C6H3 CH(CH3) CH3 CHj HBr 201
13 3,4-CI2C6Hj CH(CH3) CH3 CH3 HBr 214-216
14 3,4-CI2C6Hj CH(C2H5) CH3 CH3 HBr 209-210
15 2,4-CI2C6H, CH(C2H5) CH3 CH3 HBr 201-202
16 2,6-Cl2C6H, CH(C2H5) CH, CH3 HBr 185-187
17 2,4-CI2C6Hj CH(C2H5) H C2H5 HBr 188-190
18 2,6-Cl2C6H3 CH(C2H5) H C2H5 HBr 185-187
19 3,4-Cl2C6H3 CH(CH3) H C2H5 HBr 213-215
20 2.4-Cl2C6H3 CH(CH3) H CH3 HBr 225-227
21 3,4-Cl2C6H3 CH(CH3) H CH, HBr 225-227
22 2,4-Cl2C6Hj CH(CH3) H C2H5 HBr 188-190
23 2.6-Cl2C6H3 CH(CH3) H C2H5 HBr 217-219
24 3,5-iCH3)rPhenyl (CHj)3 CH3 CH3 HBr 233-235
25 4-NH2-Phenyl (CH2), CH3 CH3 HBr 215
26 Cyclohexyl (CH2)4 CH3 CH3 HBr 196-198
27 3-CFj-Phenyl (CH2)3 CH, CH3 HBr 185
28 1-Naphthyl (CH2)2 CH3 CH, HBr 220-222
29 3.4-Ci2-Phenyi CH=CH-CH2 CH3 CH3 HBr 209
30 l-C!-2-Naphthyl (CH2), CHj CH3 HBr 194-196
31 2.4-C I-Phenyl CH=CH-CH2 CH3 CH3 HBr 190-191
Beispiel 32 4,6-Diamino-1,2-dihydro-2,2-dimethyl-l -f3-(3,4-dichlorphenyl-propyloxy)]-l ,3,5-triazin-hydrochlorid
Eine Lösung von 13,7 g Benzhydroxamsäure in 100 ml Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von 4,0 g NaOH in 10 ml Wasser versetzt. Anschließend werden 26,ΐ g 3-(3,4-Dichlorphenyl)-propyloxybromid unter Rühren zugetropft, und das Gemisch wird anschließend 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und danach mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhäl· ein blaßgelbes viskoses öl, in dem sich langsam Kristalle bilden. Das gewünschte Benzhydroxamal wird durch Anreiben dieses Öls mit Äther und Filtration isoliert. Dabei erhält man eine weiße feste Substanz, aus der die reine Verbindung durch Umknstaliisation aus Äthanol gewonnen werden kann.
16,? g 3-(3,4-Dichlorphenyl)-piOpylbenzhydroxamat werden nun mit einem Gemisch aus 120 ml Methanol und 40 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Äther angerieben, filtriert und gut mit Äther gewaschen. Man erhält 12,8 g 3-(3,4-Dichlorphenyl)-propyloxyamin-hydrochlorid. Diese Verbindung wird nun gemeinsam mit 63 g Dicyandiamid in 10 ml Äthanol gelöst und das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand, eine gummiartige Substanz, wird in Wasser gelöst. Die erhaltene wäßrige Lösung wird
ίο mit 4 η-Natronlauge alkalisch gemacht, wobei sich ein öl abscheidet, das langsam fest wird. Die feste Substanz wird abfiltriert, gu» mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Die cremefarbene Verbindung ist das 3-(3,4-Dichlorphenyl)-propyloxydiguanid. Bei längerer Lichteinwirkung färbt sich die Verbindung dunkel. Aus dem Rohprodukt kann die reine Verbindung durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Benzin erhalten werden.
15,2 g reine Verbindung werden nun in 50 ml Methanol gelöst und nacheinander mit 8,6 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Aceton versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, anschließend filtriert und danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Aceton angerieben und wird filtriert. Die erhaltene weiße feste Substanz wird gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält die gewünschte Verbindung von Fp. 235 bis 236°C(Zersetzung).
Beispiel 33 Acylderivate von 4,6-Diamino-1 ^-dihydro-^-dimethyl-1 -[3-(3,4-dichlorphenylpropyloxy)]-l ,3,5-triazin
a) Diacetylderivat
1,0 g des obigen Triazins wird mit 10 ml frisch destilliertem Essigsäureanhydrid 5 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt Das überschüssige Essigsäureanhydrid wird anschließend abgedampft und der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Dann setzt man Benzin, das im Temperaturbereich von 40 bis 600C siedet, hinzu und bringt das Gemisch unter Kühlen zur Kristal'isation. Man erhält 0,5 g Diacetylderivat vom Fp. 125° C.
Bei der Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzin (Kp. 40 bis 600C) bleibt der Schmelzpunkt konstant
c) Di-benzamid
2,0 g des obigen Triazins werden mit 10 g Benzoe Säureanhydrid 30 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Äther angerieben. Man erhält eine weiße feste Substanz vom Fp. 128 bis 1300C.
Versuchsbericht
b) Tetraacetylderivat
1,0 g des obigen Triazins werden mit 5 ml Triäthylamin und 10 ml frisch destilliertem Essigsäureanhydrid 70 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, eine Stunde lang gerührt und danach mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet mit Aktivkohle behandelt und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Benzin (Kp. 40 bis 600C) umkristallisiert Die Ausbeute beträgt 0,4 g; Fp. 84° C. Bei nochmaliger Umkristallisation aus dem vorgenannten Gemisch beträgt der Schmelzpunkt 85° C.
Es werden Mäuse mit einem Cycloguanil-resistenten Stamm von Plasmodium berghei infiziert Unmittelbar darauf und an den darauffolgenden 3 Tagen werden den Mäusen subcutan die nachstehend angegebenen Dosierungen der zu untersuchenden Verbindung verabreicht Am vierten Tag nach der Infektion wird bei jeder Maus und auch bei den Mäusen, die nach der Infektion keine Behandlung erhalten haben, eine Blutprobe entnommen. Dann wird in der Probe die Anzahl der infizierten roten Blutkörperchen visuell unter dem Mikroskop festgestellt und die Wirksamkeit jeder Verbindung bei der angegebenen Dosis, ausgedrückt als prozentuales Vorhandensein von Parasiten im Blut, bestimmt, d. h, es wird das Verhältnis von Parasiten bei den behandelten Mäusen gegenüber denjenigen bei unbehandelten Mäusen, ausgedrückt in Prozent, bestimmt
Die Vergleichsversuche werden in ähnlicher Weise unter Verwendung von Cycloguanil und den beiden Benzyloxy-dihydro-triazinen, nämlich den Verbindungen Nr. I und Nr. II, durchgeführt
Tabelle II NH2 V R2 Rj R4 Vorhandensein von im Blut in 10 mg/kg Verhältnis des
H2N Il
N
*«.		 Parasiten i bei Verab- 0 Vorhandenseins
Ri Prozenten reichung einer Dosis 5,9 von Parasiten im
R1R2O-N
/		 von 0 Blut bei Verab
Beispiel Nr. 0,3 reichung einer
26,7 Dosis von
0 10 mg/kg Körper
0 gewicht gegenüber
6,8 demjenigen der
1 mg/kg 0 Verbindung I
5,4 1,8 (XIOO)
(CHj)3 CH3 CH3 27,2 0 0
(CH2)6 CH3 CH3 6,9 0 11,8
3,4-CI2C6H3 (CH2)2 CHj CH3 46,4 0 0
Cyclohexyl (CH2J2 CH3 CH3 48,3 8,7 0,60
1 3,4-Cl2C6H3 (CH2J3 CH3 CH3 46,2 3,0 53,2
2 4-CI-C6H4 (CH2J3 CHj CH3 27,2 0 0
3 4-O2N · C6H4 (CH2J4 CHj CH3 30,0 1,0 0
5 4-ClC6H4 (CH2J3 CH3 CHj 33,3 11,0 13,5
6 3,4-Cl2C6H3 CH(CH3) CH3 CHj 65,1 0 0
7 Cyclohexyl CH(C2H5) CH3 CHj 14,0 4,1 3,6
9 2,4-CI2C5H3 CH(C2H5) CH3 CHj 15,0 0 0
10 3,4-CI2C6H3 CH(C2H5) H C2H5 15,2 0
12 2,4-CI2C6H3 (CH2J3 CH3 CHj 41,5 0,2 0
14 2,4-Cl2C6H3 (CH2J2 CH3 CHj 65,0 17,3
15 3,5-(CHj)2 ■ C6H3 (CH2J4 CH3 CHj 21,1 100 6,0
17 4-HjN · C6H4 (CH2J3 CH3 CHj 16,0 50,2 0
24 Cyclohexyl (CH2J2 CH3 CHj 95,0 2,0
25 3-FjC · C5H4 CH=CH ■ CH2 CH3 CHj 2,9 21,9
26 1-Naphthyl (CH2J3 CH3 CHj 44,2 50,6 0
27 3,4-Cl2 · C6H3 CH=CH ■ CH2 CH3 CHj 19,0 8,2
28 l-Cl-2-naphthyl 0
29 2,4- ■ Cl2 ■ C6H3 90,0
30 Diacetyl-Derivat des 0,4
31 Beispiels 1 100
33 a Tetra-acetyl-Derivat - - - 98,0 >100
des Beispiels I CH2 CH3 CH3 100
33 b Cycloguanil
3,4-Cl2C6H3 61,3
- CH2 CH3 CH3 100
Ver
bindung 4-O2N ■ C6H4
Nr. I
Ver
bindung
Nr. II
In der nachstehenden Tabelle IM sind die Ergebnisse aufgeführt, die bei den genannten Verbindungen nach der Methode von Walter Reed gegenüber einem bei Mäusen empfindlichen Stamm von Plasmodium beighei erhalten worden sind. Es sind Einzeldosen bis zu einer Höhe von 643 mg/kg Körpergewicht eingesetzt worden. Die unter diesen Bedingungen bei intraperitoneal infizierten Mäusen infolge der Toxizität der Verbindung 65 verwendeten Tiere sowie die infolge Infektion verendeten Tiere sind als eine Art akuter Toxizitätsdaten vermerkt worden.
Bei diesem Test werden die Mäuse intraoeritoneal mit
einer lethaien Dosis eines gegenüber Cycloguanil empfindlichen Stammes von Plasmodium berghei infiziert. Dann wird subcutan eine Dosis der betreffenden Verbindung in Erdnußöl verabreicht. Bis zum vierten Tag treten infolge der Toxiziläl verendete Tiere
14
auf. Die Kontrolltiere, die infiziert aber nicht behandelt worden waren, starben nach 6,3 Tagen. Die behandelten infizierten Mäuse werden 60 Tage beobachtet und während dieser Zeit die durch Infektion verendeten Tiere verzeichnet.
Tabelle III Ergebnisse nach Methode von Walter Reed Ergebnisse von Unter
suchungen der Erfinder
Beispiel Nr. überlebende Tiere bei
subcutaner Ver
abreichung		 annähernder LDso-Wert
in mg/kg bei infizierten
Mäusen		 LDso-Wert bei gesunden
Mäusen in mg/kg
(Dosis in mg/kg) oral subcutan
5/5 bei 640 >640 >4640 >600
Verbindung 5/5 bei 160 1 32ö
Nr. I 0/5 bei 640 /
Cycloguanil 2/5 bei 320 300 2000 >2000
1 5/5 bei 640 >640
2 3/5 bei 320 400 >2000
3 5/5 bei 80 160
5 5/5 bei 160 320
7 5/5 bei 640 >640
8 4/5 bei 320 >640
9 5/5 bei 320 480
10 1/5 bei 160 160
12 3/5 bei 640 >640
14 3/5 bei 320 480
15 4/5 bei 640 >640
17 5/5 bei 640 >640
24 3/5 bei 320 >32O
25 5/5 bei 160 240
26 5/5 bei 320 600
27 0/5 bei 160 400
28 5/5 bei 320 >640
29 5/5 bei 160 >640
30

Claims (1)

Patentansprüche:
1.1,2-Dihydro-l,3,5-triazin-Derivate der allgemeinen Formel I H,N NH-,
"YY "
R,— R,—Ο— Ν Ν (η
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