AT391864B - Verfahren zur herstellung von neuen 5-pyrimidincarboxamiden und deren additionssalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 5-pyrimidincarboxamiden und deren additionssalzen Download PDF

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Description

Nr. 391 864
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Pyrimidincarboxamide und deren pharmakologisch annehmbarer Additionssalze und Nucleoside. Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen 5-Pyrimidincarboxamidderivate besitzen eine anti-leukaemische Aktivität Pharmazeutische Zubereitungen, die diese Derivate als den therapeutisch wirksamen Bestandteil enthalten eignen sich zum Induzieren der Regression von Leukaemia in Säugetieren.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen substituierten 5-Pyrimidincarboxamide der vorliegenden Erfindung besitzen die Formel 0
worin R j Wasserstoff oder eine Alkoxygrappe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist; R2 ist Wasserstoff oder ein Kohlenhydratrest; R3 und R4 sind Wasserstoff oder falls Rj Wasserstoff ist, kann R3 oder R4 Fluor sein; und die pharmakologisch annehmbaren Addidonssalze derselben.
Die Additionssalze können mit einer Vielzahl von pharmakologisch annehmbaren organischen und anorganischen salzbildenden Reagenzien gebildet werden. Nützliche Additionssalze können demnach durch Vermischen der organischen Säure mit einem Äquivalent einer Base, z. B. einem organischen Amin, wie Triäthylamin oder N-Methylglucamin, und anorganischen Kationen, wie Natrium, Kalium od. dgl. erhalten werden. Die Additionssalze der organischen Säuren der Erfindung sind für gewöhnlich kristalline Feststoffe, die sowohl in polaren Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol und Äthanol, als auch in nicht-polaren organischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Benzol, Toluol u. dgl. ziemlich unlöslich sind. Sie sind etwas löslich in aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
Falls R2 ein Kohlenhydratrest ist, kann er Furanosyl (z. B. Ribofuranosyl), Pyranosyl (z. B. Arabinopyranosyl, Glucopyranosyl oder Galactopyranosyl), ihre Deoxyderivate oder ihre aliphatischen Analoga (z. B. Hydroxyalkoxyalkyl- oder Polyhydroxyalkylgruppen mit 2-12 Kohlenstoffatomen sowohl im Alkoxy- als auch im Alkylteil desselben, wie 2-Hydroxyäthoxymethyl oder 2,3-Dihydroxypropyl sein. Im Vorliegenden bezieht sich der Begriff "Kohlenhydratrest" auf solche cyclische und acyclische Gruppen, die Pyrimidinnucleoside oder Pseudonucleoside bilden, z. B. Stoffe, die sowohl die cyclischen als auch die acyclischen oben erwähnten Gruppen einschließen.
Die 5-Carboxamide der Erfindung können in der durch die obige Formel wiedergegebenen Form vorliegen oder in irgendeiner ihrer tautomeren Formen. Zur Vereinfachung der Darstellung werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen hier nur in der in der obigen Formel gezeigten Form wiedergegeben, aber es versteht sich, daß auch die Tautomeren derselben oder tautomere Mischungen erfaßt sein sollen.
Die 5-Pyrimidincarboxamide der Erfindung können im allgemeinen durch Umsetzen von 4,6-Dihydroxypyrimidin oder einem geeigneten 4,6-Dihydroxy-2-alkoxypyrimidin mit Phenylisocyanat oder einem entsprechend substituierten Phenylisocyanat in Gegenwart eines Lösungs- oder Dispergiermittels, wie Dimethylsulfoxid, Pyridin, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Sulfolan, Tetrahydrothiophenoxid, Acetonitril oder einem tertiären Amin, wie Triäthylamin, hergestellt werden. Die molaren Verhältnisse von Pyrimidin zu dem Phenylisocyanat-Reaktionspartner können von etwa 2:1 bis 1:2 gehen und betragen vorzugsweise etwa 1,1:1 bis 1:1,1. Stöchiometrische Verhältnisse sind für gewöhnlich hinreichend. Die Reaktion kann bei Temperaturen von 0-200 °C, für gewöhnlich bei etwa 24-160 °C ausgeführt werden. In den meisten Fällen schreitet die Reaktion bei Temperaturen von etwa 80-100 °C gut voran. Die Bildung der 5-Carboxamide ist für gewöhnlich nach Reaktionszeiten von etwa 1/2 bis 6 Stunden und für gewöhnlich von 2 bis 4 Stunden im wesenüichen vollständig.
Alternativ können die 5-Pyrimidincarboxamide aus den entsprechenden 2-Thioxo-5-pyrimidincarboxamiden, wie sie in der US-PS 4 634 707 beschrieben sind, durch Reduktion mit Raney-Nickel, hergestellt werden. Insbesondere die Fluorophenyl-substituierten 5-Pyrimidincarboxamide können auf diese Weise aus den entsprechenden N-(2-Fluorophenyl)- und N-(4-Fluorophenyl)-substituierten 2-Thioxo-5-pyrimidincarboxamiden hergestellt werden. -2-
Nr. 391 864
Die 2-Alkoxy-5-pyrimidincarboxamide können auch durch Umsetzen eines O-Alkylpseudohamstoffes mit einem entsprechend substituierten 2-Aroylaminopropandicarbonsäurediester (hergestellt durch Umsetzen eines Malonsäurediesters mit einem entsprechend substituierten oder nicht-substituierten Arylisocyanat) z. B. [(Phenylamino)carbonyl]propandicarbonsäurediäthylester und Abtrennen und Gewinnen der erhaltenen Produkte hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen sind cytotoxische Wirkstoffe, die nützlich sind, um die Regression von Blutmalignitäten, wie Leükaemia, zu induzieren. Sie können alleine oder in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Wirkstoffen, die für diese Zwecke wirksam sind, verwendet werden. Die im vorliegenden verwendeten Begriffe "Regression" und "Hemmung”, umfassen das Unterdrücken oder Verzögern des Wachstums der Malignität oder einer anderen Erscheinungsform der Krankheit, verglichen mit dem Verlauf der Krankheit in Abwesenheit der Behandlung.
Die Verabreichung der neuen substituierten 5-Carboxamide an Mäuse in Mengen von 12-200 mg/kg, vorzugsweise von etwa 25-100 mg/kg Körpergewicht, wurde als zur Induktion der Regression von Leükaemia wirksam festgestellt. Die Wechselbeziehung von Dosierungen für Säugetiere anderer Größen und Arten, ist von E. J. Freireich et al, in Quantitative Comparison of Toxicity of Anti-Cancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemotherapy, Reg. 50, No. 4,219-244, Mai 1966 beschrieben.
Die Dosierungshöhe kann freilich angepaßt werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben. Beispielsweise können täglich mehrere unterteilte Dosen verabreicht werden oder die Dosis kann proportional vermindert werden, wie dies durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation angezeigt ist.
Die wirksamen Verbindungen können in geeigneter Weise parenteral, intraperitoneal, intravenös oder oral verabreicht werden. Lösungen oder Dispersionen der wirksamen Verbindungen können in Wasser in geeigneter Weise gemischt mit einem oberflächenaktiven Wirkstoff, wie Hydroxypropylzellulose, hergestellt werden. Dispersionen können in Glyzerin, flüssigen Polyäthylenglykolen und Mischungen derselben und in Ölen hergestellt werden. Bei gewöhnlichen Bedingungen für die Lagerung und Verwendung enthalten diese Zubereitungen einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern. Für die Injektion geeignete pharmazeutische Formen umfassen sterile wässerige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für Zubereitung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen unmittelbar vor Verwendung. Für diese Verwendungen müssen die Formen steril sein und müssen hinreichend fließfähig sein, um leicht spritzbar zu sein. Sie müssen unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und sie müssen gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Fungi geschützt worden.
Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispergiermittel sein, das beispielsweise Wasser, Äthanol, einen Polyol (z. B. Glyzerin, Propylenglykol und flüssige Polyäthylenglykole od. dgl.) geeignete Mischungen derselben und pflanzliche Öle enthält. Die entsprechende Fließfähigkeit kann beispielsweise durch die Verwendung einer Beschichtung, wie Lezithin, durch Beibehaltung der benötigten Teilchengröße im Fall einer Dispersion und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Wirkstoffen erhalten sein. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch die verschiedenen antibakteriellen und antifungalen Wirkstoffe, z. B. Paraben, Chlorobutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal, u. dgl. gesichert sein. In vielen Fällen wird es vorgezogen, isotonische Wirkstoffe, wie beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid, in die Dosierungsform einzuarbeiten. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zubereitungen kann durch Einarbeiten von die Absorption verzögernden Wirkstoffe, wie beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine in diese erreicht werden.
Sterile injizierbare Lösungen werden durch Einarbeiten der wirksamen Verbindung in das geeignete Lösungsmittel im Gemisch mit verschiedenen der anderen oben erwähnten Bestandteile je nach Notwendigkeit hergestellt werden, gefolgt durch Sterilfiltration. Für gewöhnlich werden die Dispersionen hergestellt, indem man den sterilisierten Wirkbestandteil in ein steriles Vehikel einarbeitet, welches das Dispergiermittel und irgendeinen anderen benötigten Bestandteil enthält. Wenn anderseits sterile Pulver verwendet werden, um sterile injizierbare Lösungen herzustellen, wird es vorgezogen, eine sterile filtrierte Lösung der gewünschten Bestandteile einer Trocknung im Vakuum oder einer Gefriertrocknung zu unterwerfen, wobei ein Pulver des wirksamen Bestandteils mit allfälligen zusätzlichen gewünschten Bestandteilen erhalten wird.
Die im vorliegenden verwendeten Begriffe "pharmazeutisch annehmbare, im wesentlichen nichttoxische Träger oder Hilfsmittel" schließen Lösungsmittel, Dispergiermittel, Beschichtungen, antibakterielle und antifungale Wirkstoffe, isotonische und die Absorption verzögernde Wirkstoffe u. dgl. mit ein. Die Verwendung solcher Mittel und Wirkstoffe als Träger und Hilfsmittel für pharmazeutisch wirksame Substanzen, ist dem Fachmann gut bekannt Ausgenommen den Fall, als irgendeiner der herkömmlichen Medien oder Mittel mit dem wirksamen Bestandteil nicht verträglich oder toxisch ist, wird seine Verwendung in den therapeutischen Zubereitungen der Erfindung in Betracht gezogen. In die therapeutischen Zusammensetzungen können auch andere wirksame Bestandteile eingearbeitet werden.
Es kann von Vorteil sein, die Zusammensetzungen der Erfindung in Einheitsdosierungen zu formulieren, um die Verabreichung und die Vereinheitlichung der Dosierung zu vereinfachen. Eine Einheitsdosierungsform, wie sie hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine physikalisch diskrete Einheit, die zur Verwendung als Einheitsdosierung für die zu behandelnden Säugetiere geeignet ist Jede Einheit enthält eine vorgegebene Menge des wirksamen Stoffes, die berechnet ist, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzeugen, in Verbindung -3-
Nr. 391864 mit den benötigten pharmazeutisch annehmbaren Träger. Spezifizierungen für Einheitsdosierungen werden durch (a) die besonderen Eigenschaften des wirksamen Stoffes und dem besonderen zu erzielenden therapeutischen Effekt und (b) den Beschränkungen, die dem Fachgebiet des Verarbeitens eines solchen wirksamen Stoffes für die Behandlung von Krankheiten von Lebewesen, die krank sind, ohne übermäßige cytotoxische Nebenwirkungen auferlegt sind, diktiert und hängen direkt davon ab.
Die Regression von Leukaemia kann beispielsweise durch die Verwendung einer täglichen Dosierung für bis zu 5 oder 10 Tagen oder länger erreicht werden. Mehrfachdosierung oder Dosierung auf irgendeiner gewünschten periodischen Grundlage kann auch angewendet werden. Der therapeutisch wirksame Bestandteil wird so in Mengen verabreicht, die hinreichen, um die Regression und Hemmung von weiterem Wachstum von Leukaemia in Abwesenheit übermäßiger zerstörender Nebeneffekte einer cytotoxischen Natur zu unterstützen.
Bevorzugt sind unter den erfindungsgemäß erhältlichen 5-Carboxamiden 3,4-Dihydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-5-pyrimidincarboxamid; 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2-methoxy-4-oxo-N-phenyl-5-pyrimidincarboxamid;N-(4-Fluorophenyl)-3,4-dihydro-6*hydroxy-4-oxo-pyrimidin-carboxamid; und N-(2-Fluorophenyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy4-oxo*5-pyrimidincarboxamii
Im folgenden wird die Erfindung in mehr Einzelheiten im Zusammenhang mit den nachstehenden Beispielen und den Untersuchungen der Wirksamkeit dieser Verbindungen erläutert.
Beispiel .1; 3.4- Dihydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-5-pyrimidin-carboxamid
Zu 400 ml konzentriertem wässerigem Ammoniumhydroxid und 400 ml Wasser wurden 13,2 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid, das wie in Beispiel 1 der oben erwähnten US-PS - 4 634 707 hergestellt worden ist, zugegeben. Das Pyrimidin löste sich auf. Zu dieser Lösung wurde eine Aufschlämmung von 50 g Raney-Nickel in Wasser gegeben. Die Suspension wurde unter Rühren 4 Stunden lang leicht mit Rückfluß gekocht. Es wurde abgekühlt und die Feststoffe, die aus Produkt und anorganischen Anteilen bestanden, wurden mit verdünnter Salzsäure behandelt, die Mischung filtriert und die Feststoffe mit 2-normaler Natriumhydroxidlösung extrahiert und filtriert. Das Filtrat wurde dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der gebildete Niederschlag in wässerigem Ammoniumhydroxid wieder aufgelöst, mit Aktivkohle und Celit gereinigt und mit verdünnter Säure wieder ausgefällt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 5,8 g, Schmelzpunkt 200-208 °C. Massenspektrum 231, (berechnet 231 (NMR-Spektrum (DMSO), 6,8-7,7 6 (aromatische peaks), 8,28 S (2-Hydrogenatom), 11,8 δ (austauschbare Protonen).
Beispiel 2: 3.4- Dihydro-6-hydroxy-2-methoxy-4-oxo-N-phenyl-5-pyrimidincaiboxamid
Zu einer Lösung von 6 g 4,6-Dihydroxy-2-methoxy-pyrimidin in trockenem Dimethylsulfoxid wurden 5,9 ml Triäthylamin zugegeben. Die Lösung wurde auf 60 °C erwärmt und 5 g Phenylisocyanat zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 80-90 °C erwärmt abgekühlt und zur Fällung langsam Wasser zugegeben.
Das Produkt wurde als weißlicher Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 164-168 °C erhalten.
Analyse: berechnet für C^HjjNjC^, C, 55,17 %; H, 4,21 %; N, 16,09 %; gefunden C, 54,84 %; H, 4,17 %; N, 15,85 %.
Massenspektrum: berechnet 261, gefunden 261. NMR-Spektrum (DMSO); 398 δ (singlet integral 3); 7,1-7,7 δ (breites komplexes Singlet integral 6); 14,2 δ (breites singlet integral 1).
Beispiel 3; N-(2-Fluorophenyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-4-oxo-5-pyrimidincarboxamid
Zu einer Mischung aus 200 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak und 200 ml Wasser wurden 7,2 g der Ausgangsverbindung N-(2-Fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid (hergestellt in der gleichen Weise wie die analoge Verbindung, gemäß Beispiel 1 der oben erwähnten US-PS 4 634 707, zugegeben. Hiezu wurden 26 g Raney-Nickel gegeben. Die Suspenion wurde 6 Stunden lang auf 80-90 °C vorsichtig erhitzt und dann gekühlt. Es wurde starke Salzsäure zugegeben, bis das Reaktionsgemisch durchwegs sauer war und sich das Raney-Nickel aufzulösen begann. Sobald sich kein Wasserstoff mehr entwickelte, wurden die Feststoffe gesammelt am Filterkuchen mit Wasser und Äthanol gewaschen und dann in 50 ml Äthanol resuspendiert Die Suspension wurde dann bis knapp unter den Siedepunkt erhitzt Die Feststoffe wurden gesammelt mit etwas Äthanol und Äthyläther gewaschen und getrocknet. So ergaben sich 4,2 g eines grau gefärbten Pulvers mit keinem scharfen Schmelzpunkt das sich bei 240 °C und darüber zersetzte. Das NMR-Spektrum und das Massenspektrum stimmten mit der erwarteten Struktur überein. -4-
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Beispiel 4: N-(4-Fluorophenyl)-3,4-dihydn>-6-hydioxy-4-oxo-5-pyriniidincarboxamid
Zu einer Mischung aus 200 ml konzentriertem wässerigem Ammoniak und 200 ml Wasser wurden 7,2 g der Ausgangsverbindung N-(4-Fluorophenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidincarboxamid (hergestellt in der gleichen Weise, wie die analoge Verbindung, deren Herstellung in Beispiel 1 der US-PS 4 634 707 beschrieben ist), zugegeben. Hiezu wurden 26 g Raney-Nickel zugefügt. Die Suspension wurde vorsichtig 6 Stunden lang auf 80-90 °C erhitzt und dann abgekühlt. Es wurde starke Salzsäure zugegeben, bis die Reaktionsmischung durchwegs sauer war und sich das Raney-Nickel aufzulösen begann. Wenn die Wasserstoffbildung vorüber war, wurden die Feststoffe gesammelt, auf dem Filterkuchen mit Wasser und Äthanol gewaschen und dann in 50 ml Äthanol resuspendiert. Die Suspension wurde dann bis nahe zum Sieden erhitzt. Die Feststoffe wurden gesammelt, mit etwas Äthanol und Äthyläther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 4,2 g eines grau gefärbten Pulvers mit keinem scharfen Schmelzpunkt, das sich bei 240 °C und darüber zersetzte. Das NMR-Spektrum und das Massenspektrum stimmten mit der erwarteten Struktur überein.
Vergleich der Anti-Leukaemia-Wirksamkeit der Verbindungen der Beispiele 1-4 mit anderen 5-Pyrimidincarboxamiden bei der Regression von I.P.-implantierten Lymphoid-Leukaemia L1210.
Proben der zu untersuchenden Verbindungen der Beispiele 1-4 und anderer substituierter 5-Pyrimidincarboxamide mit ähnlicher Struktur wurden in vivo entsprechend der Versuchsvorschrift 3LE31 des National Cancer Institut (NCI Protocol 1.100, Cancer Chemotherapy Reports Part 3, Vol. 3, No. 2, Sept. 1972) untersucht, um die Wirkungen der Verbindungen auf IP.-implantierte L 1210 Leukaemia (J. Nat'l. Cancer Inst. 13(5):1328,1953) zu bestimmen. Jeder Versuch umfasste die Implantation der Leukaemiazellen in 6 DBA/2 Mäusen mit einem Geschlecht je Versuch, wobei die männlichen Mäuse wenigstens 18 g und die weiblichen Mäuse wenigstens 17 g wogen und alle Versuchstiere innerhalb eines 3 g-Gewichtsbereiches waren. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden durch I.P.Injektionen in 0,1 ml Dosen der verdünnten ascitischen Flüssigkeit (10^ Zellen je Dosis) verabreicht, wobei einen Tag nach der Tumorimplantation begonnen wurde und 9 Tage lang täglich fortgesetzt wurde.
Die Versuchstiere wurden gewogen und die Überlebenden regelmäßig während der 30-tägigen Versuchsdauer aufgezeichnet. Das Verhältnis der Überlebenszeit der behandelten und der Kontrolltiere (T/C) wurde als Prozentsatz ausgedrückt.
Die Versuche wurden bei verschiedenen Dosierungshöhen ausgeführt, je nach den mit ihrer zu untersuchenden Verbindung erhaltenen Ergebnisse. Es wurde statistisch im 3LE31-Versuchssystem festgestellt, daß ein anfänglicher T/C-Wert von wenigstens gleich 125 % notwendig ist, um eine Wirksamkeit zu zeigen, wogegen eine reproduzierbare T/C gleich oder größer als 125 % weitere Untersuchungen rechtfertigt. Eine reproduzierbare T/C von 150 % oder mehr wird als signifikante Wirksamkeit betrachtet
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt:
Tabelle I
Vergleichende Wirksamkeit gegen I. P. implantierte L1210 Leukaemia Untersuchte Verbindungen:
Beispiel 1
Veibindung R1 r2 r3 r4 R5 Dosis (mg/kg) T/C% T/C% Wiederholung H H H H H 200 110 116 100 186 185 50 122 131 25 116 107
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Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung R1 R2 R3 R4 Dosis R5 (mg/kg) T/C% T/C% Wiederholung Beispiel 2 -och3 H H H H 200 144 155 100 110 118 50 106 109 25 102 108 12.5 101
Beispiel 3 H H F H H 200 250 220 100 147 154 50 117 139 25 106 127
Beispiel 4 H H H F H 400 - 148 200 139 127 100 104 113 50 102 111 25 98 —
Tabelle I (Fortsetzung!
Vergleichende Wirksamkeit gegen I. P. implantierte L1210 Lenkaemia
Dosis
Verbindung Rj R2 R3 R4 R5 Rg (mg/kg) T/C %
Kontrolle A CH3 Η Η Η Η H 200 109 100 102 50 98 25 105
Kontrolle B -NH2 Η Η Η Η H 200 96 100 103 50 98 25 103
Kontrolle C -NHCH3 Η Η Η Η H 200 97 100 101 50 94 25 94
Kontrolle D -NHCi2H25 h H H H H 200 95 100 95 50 101 25 98 -6-
Nr. 391 864
Tabelle I (Fortsetzung) 5 Verbindung R1 r2 R3 R4 R5 R6 Dosis (mg/kg) T/C% Kontrolle E -NHCOPh H H H H H 200 95 10 100 95 50 103 25 104 15 Kontrolle F -NHNHPh H -ch3 H H -ch3 200 100 50 25 95 98 98 100 20 Kontrolle G -N(CH3)2 H H H H H 200 101 100 101 50 98 25 98 25 Kontrolle H -sch3 H H H H H 200 91 100 91 50 86 30 25 --
Kontrolle I -sch3 H ch3 H H -ch3 200 102 100 94 35 50 104 25 104
Kontrolle J -sch3 H H H och3 H 200 -- 40 100 93 50 93 25 97 45 Kontrolle K -sch3 H -cf3 H H H 200 99 100 99 50 118 25 101 Kontrolle L -sch3 H -C1 H H H 200 100 50 25 101 94 95 101 Kontrolle M -sch3 H F H H H 200 92 100 93 50 96 25 94 -7-
Nr. 391 864
Tabelle I (Fortsetzung')
Dosis
Verbindung Rj R2 R3 R4 R5 Rg (mg/kg) T/C %
Kontrolle N -SCH3
Η Η H F H 200 100 50 25 104 104 95 96
Kontrolle O -SCH3
Η H F Η H 200 100 50 25 98 101 94 98
Kontrolle P -SCH3
H F F Η H 200 100 50 25 93 90 91 97
Kontrolle Q H H CI Η Η H 200 108 110 110 100 50 25 H H H F H 200 100 50 25 115 105 97 H F F H H 200 100 101 50 104 25 111
Kontrolle R H
Kontrolle S H
Eine weitere Vergleichsverbindung, nämlich 3,4-Dihydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-5-pyrimidinthiocarboxamid (Control T) wurde nach dem 3LE31-Protokoll, wie oben beschrieben, untersucht Die Verbindung, das Thio-Analogon der Verbindung von Beispiel 1 wurde als in vivo unwirksam festgestellt. Es zeigte die folgende Aktivität
Dosis (mg/kg) T/C % 200 98 100 96 50 92 25 96
Nach dem 3LE31-Versuchssystem zeigten alle Verbindungen der Beispiele 1-4 reproduzierbare Anti-Leukaemiawirksamkeit, die weitere Untersuchungen rechtfertig macht (T/C % > 125 %). Keine der Vergleichsverbindungen zeigte hingegen eine Wirksamkeit
Zusätzlich zu der 3LE31-Untersuchung wurde die Verbindung von Beispiel 3 gemäß dem Protokoll 3PS31 -8-
Nr. 391 864 des National Cancer Institut (intraperitoneal implantierte P388 Leukaemia) und 3MBG5 Nebennierenkapsel-menschliches-Brustkarzinom MX-1 Xenotransplantat) wie folgt:
Anti-Leukaemia-Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 3 bei der Regression von IP.-implantierten P388-Leukaemia
Proben der zu untersuchenden Verbindung von Beispiel 3 wurden in vivo entsprechend dem Untersuchungsprotokoll 3PS31 des National Cancer Institutes (Cancer Chemotherapy Reports, Part 3, Vol. 3, No. 2, September 1972) untersucht, um die Wirkung der Verbindung auf I.P.-implantierte P388-Leukaemia (American Journal of Pathology, 33: No. 3, p. 603, 1957) zu bestimmen. Jeder Versuch umfaßte das Implantieren der Leukaemiazellen in 6 DBA/2-Mäuse mit einem Geschlecht je Versuch, wobei die männlichen Mäuse wenigstens 18 g und die weiblichen Mäuse wenigstens 17 g wogen und alle Versuchstiere innerhalb eines 3 g-Bereiches lagen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden durch I.P.-Injektionen in 0,1 ml Dosen verdünnter ascitischer Flüssigkeit (10^ Zellen je Dosis) verabreicht, wobei einen Tag nach der Tumorimplantation begonnen wurde, und 5 Tage lang täglich fortgesetzt wurde.
Die Versuchstiere wurden gewogen und die Überlebenden täglich während der 30-tägigen Versuchsdauer festgestellt. Das Verhältnis der Uberlebenszeit zwischen den behandelten und den Vergleichstieren (T/C) wurde in Prozenten ausgedrückt.
Die Versuche wurden bei verschiedenen Dosierungshöhen ausgeführt. Es wurde nach dem 3PS31-Testsystem festgestellt, daß ein anfänglicher T/C-Wert von wenigstens gleich oder größer als 120 % erforderlich ist, um eine mäßige Wirksamkeit zu zeigen. Ein reproduzierbarer T/C von 175 % oder mehr wird als für eine Wirksamkeit signifikant betrachtet. Die Verbindung von Beispiel 3 zeigte die folgende Aktivität:
Dosis (mg/kg) T/C % T/C % (Wiederholung) 400 _ .. 200 188 171 100 158 144 50 124 134 25 128 127
Die Verbindung von Beispiel 3 zeigte schon bei einer Dosierung von 25 mg/kg eine Anti-Leukaemia-Wirksamkeit (T/C % > 120 %).
Vergleichende Untersuchung der Verbindung von Beispiel 3 bei der Regression von Nebennierenkapsel menschlichem Brust-Carcinom MX-1 Xenotransplantat
Proben der zu untersuchenden Verbindung von Beispiel 3 wurden in vivo gemäß dem Prüfprotokoll 3MBG5 des National Cancer Instituts (Cancer Chemotherapy Reports Part 3, Vol. 3, No. 2, September 1972) untersucht, um die Wirkungen der Verbindung auf Nebennierenkapsel-menschliches-Brustkarzinom (chirurgisches Explantat in 1974 aus dem primären Brusttumor einer 29 Jahre alten Frau ohne vorhergehende Chemotherapie). Jeder Versuch umfaßte die Implantation eines Tumorfragmentes unter die Membran, welche die Niere von athemischen Schweizer- oder athemischen willkürlich gezogenen Mäusen bedeckt Jede Testgruppe bestand aus 6 Mäusen und 12 je Kontrollversuch mit einem Geschlecht je Experiment, wobei die männlichen Mäuse wenigstens 18 g und die weiblichen Mäuse wenigstens 17 g wogen und alle Versuchstiere innerhalb eines 4 g-Bereiches lagen. Die Versuchsverbindungen wurden durch I.P-Injektion verabreicht, wobei einen Tag nach der Tumorimplantation begonnen wurde und jeden vierten Tag bis zu insgesamt 3 Injektionen wiederholt wurde.
Die Versuchstiere wurden gewogen und die toten täglich über eine 11-tägige Versuchsdauer registriert. Das Verhältnis der mittleren Tumorgewichtsänderung bei den behandelten und den Vergleichstieren (T/C) wurde als Prozentsatz bestimmt.
Die Versuche wurden bei verschiedenen Dosierungshöhen ausgeführt. Es wurde festgestellt, daß ein anfänglicher T/C weniger oder gleich 20 % notwendig ist, um bescheidene Wirksamkeit in diesem Versuch zu zeigen. Ein reproduzierbarer T/C von weniger oder gleich 10 % wird als für die Wirksamkeit signifikant betrachtet Die Verbindungen von Beispiel 3 zeigte die folgende Wirksamkeit:
Dosis (mg/kg) T/C% T/C % (Wiederholung) 800 ... 400 — 58 200 33 51 100 55 67
Die Verbindung von Beispiel 3 wurde im 3MBG5-Versuchssystem als nicht wirksam festgestellt -9-

Claims (11)

  1. Nr. 391 864 Aus dem vorstehenden ergibt sich, daß gemäß der vorliegenden Erfindung eine Klasse neuer substituierter 5-Pyrimidincarboxamide zur Verfügung gestellt wird, deren Mitglieder Regression und/oder Hemmung des Wachstums von Leukaemia induzieren. Es ist offensichtlich, daß verschiedene Änderungen bei der Zubereitung und der Verwendung der therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung möglich sind. Demgemäß soll die vorliegende Beschreibung nur als Beispiel verstanden werden und der Rahmen der Erkennung soll entsprechend den angefügten Ansprüchen bestimmt werden. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 5-Pyrimidincarboxamide der Formel 0
    worin Rj Wasserstoff oder eine Alkoxygrappe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder ein Kohlenhydratrest ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Furanosyl-, Pyranosyl-, Glukopyranosyl-oder Galaktopyranosylgruppen, ihren Deoxyderivaten und Hydroxyalkoxyalkyl- oder Polyhydroxyalkylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen sowohl im Alkoxy- als auch im Alkylteil derselben; Rß und R4 sind Wasserstoff oder falls Rj Wasserstoff ist, kann R3 oder R4 Fluor sein und der pharmakologisch annehmbaren Additionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,6-Dihydroxypyrimidin oder ein entsprechendes 4,6-Dihydroxy-2-alkoxypyrimidin mit Phenylisocyanat oder einem entsprechenden substituierten Phenylisocyanat in Gegenwart eines Lösungs- oder Dispergiermittels umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,6-Dihydroxy-pyrimidin oder ein entsprechendes 4,6-Dihydroxy-2-alkoxy-pyrimidin mit Phenylisocyanat oder einem entsprechenden substituierten Phenylisocyanat in molaren Verhältnissen von 2:1 bis 1:2 umsetzt und daß man die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 200 °C ausführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl R3 als auch R4 des 5-Pyrimidincarboxamides Wasserstoff sind.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamides der oben in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 2-Thioxo-5-pyrimidincarboxamid mit Raney-Nickel reduziert.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamides der allgemeinen Formel I, worin einer der Substituenten R3 und R4 Wasserstoff und der andere Fluor ist, ein entsprechendes N-(2-Fluorophenyl) oder N-(4-Fluorophenyl) substituiertes 2-Thioxo-5-pyrimidincarboxamid mit Raney-Nickel reduziert. -10- Nr. 391 864
  6. 6. Verfahren zur Herstellung eines 5-Pyrimidincarboxamides der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes N-(2-Fluorophenyl) oder N-(4-Fluorophenyl)-substituiertes 2-Thioxo-5-pyrimidincafboxamid mit Raney-Nickel reduziert
  7. 7. Verfahren zur Herstellung eines 2-Alkoxy-5-pyrimidincarboxamides der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man einen O-Alkylpseudohamstoff mit einem entsprechend substituierten 2-Aroylaminopropandicarbonsäurediester umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Dihydro-6-hydroxy-4-10 oxo-N-phenyl-5-pyrimidincarboxamid herstellt.
  9. 9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2-methoxy-4-oxo-N-phenyl-5-pyrimidincarboxamid herstellt
  10. 10. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(2-Fluorophenyl)-3,4- dihydro-6-hydroxy-4-oxo-5-pyrimidincarboxamid herstellt
  11. 11. Verfahren nach den Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man N-(4-Fluorophenyl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-4-oxo-pyrimidincarboxamid herstellt 20 -11-
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