DE2136950A1 - Pyrazolo(3,4 d)pynmidinderivate und deren Salze, Herstellung solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran - Google Patents

Pyrazolo(3,4 d)pynmidinderivate und deren Salze, Herstellung solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran

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DE2136950A1
DE2136950A1 DE19712136950 DE2136950A DE2136950A1 DE 2136950 A1 DE2136950 A1 DE 2136950A1 DE 19712136950 DE19712136950 DE 19712136950 DE 2136950 A DE2136950 A DE 2136950A DE 2136950 A1 DE2136950 A1 DE 2136950A1
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Hermann Dipl Chem Dr 8401 Burgweinting Schulze Ernst Dipl Chem Dr Treuner Uwe Dr 8400 Regens bürg Breuer
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Chemische Fabrik von Heyden GmbH, 8000 München
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Description

zur
Pat entan meldung
"Pyrazolo(334--d)pyrimidinderivate und deren Salze, Herstellung solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran"
Anmelderin:
Chemische Fabrik von Heyden GmbH., München Case 57. 828-S
Priorität: 23. Juli 1970, U.S.A. Nr. 57 828
Die Erfindung betrifft neue, hypoglykämisch und entzündungshemmend wirksame Pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivate und deren Salze, Verfahren zum Herstellen solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran.
Die neuen Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel I:
OR
(D
worin E Wasserstoff oder ITiedrigalkyl,
R^ Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder R^-Phenyl, E2 Cycloalkyl, Phenyl oder R^-Phenyl und
209808/1892
R, Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder R^,-Phenyl bedeuten. Unter dem für diese Beschreibung benutzten Ausdruck "Niedrigalkyl" sind gerad- und verzweigtkettige niedrige Alkylgruppen mit bis sieben Kohlenstoffatomen, also beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, t-Butyl und dergleichen zu verstehen, Avobei Methyl und Äthyl bevorzugt sind. Bei den Cycloalkylgruppen handelt es sich um cyclische Gruppen mit Alkylsubstituenten, welche drei bis sieben Kohlenstoffatome aufweisen, insbesondere Cyclohexyl. Die als R^,-Phenyl bezeichnete \ substituierte Phenylgruppe trägt den Rest R2,, dessen Bedeutung Halogen, vorzugweise Chlor oder Brom, ferner Niedrigalkyl der erläuterten Art, vorzugsweise Methyl oder Äthyl oder auch ein Niedrigalkoxy-Radikal wie Methoxy, Äthoxy oder dergleichen an - irgendeiner Position des Phenylringes sein kann.
Bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen R Niedrigalkyl, insbesondere Äthyl, R. Methyl und R2 Phenyl, Chlorphenyl, insbesondere ein p-Chlorphenyl oder Cyclohexyl und R^ Wasserstoff oder Niedrigalkyl, vorzugsweise Wasserstoff, bedeutet.
Wenn R Wasserstoff ist, dann können die Verbindungen der allgemeinen Formel I tautomerisieren, so daß die tautomeren Abwandlungsformen solcher Verbindungen auch zum Bereich der erfindungsgemäßen Substanzen gehören.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit starken Säuren Salze, | und auch diese Salze gehören zu dem Bereich der erfindungs gemäß en Substanzen .
Die vorstehend angegebenen Bedeutungen für die Reste R, R^ t R£ und R, gelten für die gesamte Beschreibung.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich aus Vorprodukten der allgemeinen Formel II herstellen:
(II)
Ri
209808/1892
Ri
worin X Halogen, vorzugsweise Chlor, ist und IL, Rp und R^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, indem man ein.derartiges Vorprodukt mit einem Alkalimetallalkoxid, wie Matriummethylat, Hatriumäthylat und dergleichen umsetzt; die Umsetzung findet entweder in einem Alkohol als Lösungsmittel statt, welcher der Alkylgruppe des Alkoxids entspricht, also etwa Methanol oder Äthanol und dergleichen, oder sie wird in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Hierbei entsteht eine Verbindung der Formel I, deren Rest R durch das verwendete Alkoxid bestimmt wird.
Dieses Yerfahrensprodukt kann danach in ein solches umgewandelt werden, dessen R Wassersö\bff bedeutet, oder auch <4äe%* in seine tautomere Ketoform, und zwar durch Hydrolyse mit einer Halogenwasserstoff säure wie Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure.
Das Vorprodukt der Formel II kann auf verschiedenen Wegen synthetisiert werden. Die drei nachstehenden Reaktionsfolgen geben jeweils eine der möglichen Synthesemethoden wieder. Es ist klar, daß die besonderen Ausgangsmaterialien, Reagenzien oder Reaktionsmedien nur als Beispiele angegeben sind und daß auch andere, als äquivalent bekannte Varianten benutzt werden können.
Bei der nachfolgenden Reaktionsfolge haben die Symbole R, Rx.', Ro und R, die bereits angegebenen Bedeutungen.
2 09 8aa/.1.8.9 2
— '-J· —
CN
(III)
(IV)
C2H5OH · reflux "^
•CN
Rl (V)
(R0CO) -O η
'2 2 oder
R2COCl
HCl-binde- *^
agen s - —
R:
(VI)
N' R.
CN
'NH-C O
H2°2
KOH od
NaOH
NH
Rl (VII)
POCl.
FCl5
Toluol
■ ι
(II)
R.
Ein weiterer Syntheseweg für ein Vorprodukt der Formel VII verläuft über die folgenden Eeaktionsschritte:
2098Q87 1892
-5-
R,
C2H5OH
a-n derer
AIKohol
*3Τ
Il
- C-OC2H5
■xr
(VIII)
(IV)
(IX)
(R2CO) 20 R2COCl
agens
R.
Ti
Il
C-OC2H5
1 b
R-,
(X)
5-10 atm.
180-200°
Die Verbindung der allgemeinen Formel VII wird dann mit POOlx und
1 ' · - " . ■ POlc behandelt, wie es bei der vorherigen Methode erläutert ist·
Bei einer dritten Herstellungsweise wird eine Verbindung der
Formel V in eine solche der Formel VII wie folgt umgewandelt:
(V)
"Hone.
80-140°
Il
C-NH,
NH,
Il
H2N-C-R2
180-240° 7-12 atm.
VII
(XI)
worauf die Behandlung mit POCl^ und POl5 wie bereits erwähnt folgt,
-6-
209808/1892
Die Verbindungen der Formel I bilden mit starken organischen oder auch mit anorganischen Säuren Salze, also beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphor-.säure, Methansulfοnsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen. Diese Salze werden durch Reaktion der Base mit einer Äquivalentmenge oder mit einem Überschuß an der Säure gebildet. Oft sind diese Salze gut dazu geeignet, das Produkt in reiner Form darzustellen, beispielsweise durch Herstellung der Salze in einem Lösungsmedium, worin es unlöslich ist. Das isolierte Salz kann dann, beispielsweise durch Neutralisation mit einer Base, wie Natrium- oder Bariumhydroxid neutralisiert werden und schließlich, falls gewünscht, mit einer anderen Säure zu einem anderen Salz umgewandelt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen entzündungshemmende Eigenschaften und sind als Entzündungshemmer nützlich, beispielsweise zur Verringerung von örtlichen Entzündungsherden, beispielsweise solchen ödematöser Natur oder auch als Folge von Proliferation des Bindegewebes bei verschiedenen Säugetierarten, wie beispielsweise Ratten, Hunden und dergleichen; bei einer oralen Darreichung verwendet man Dosierungen mit etwa 5 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise 5 bis 25 mg/kg/Tag, und zwar in einer Einzeldose oder unterteilt in 2 bis 4 Teildosierungen wie es sich aus dem Carageenanödemversuch bei Ratten ergeben hat. Der Wirkstoff kann auch in Zubereitungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen mit einem Gehalt von etwa 300 mg pro Dosierungseinheit verwendet werden, wobei als Wirkstoff eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch ein Gemisch solcher Verbindungen der Formel I oder die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze davon eingesetzt werden* Sie können in üblicher Weise formuliert werden mit physiologisch annehmbaren Trägerstoffen, Vehikeln, Excipientien, Bindemitteln, Schutzmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffen usw., wie sie für die pharmazeutische Praxis sich bewährt haben, örtlich anzuwendende Präparate enthalten etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent an Wirkstoff in einer Lotion, Salbe oder Creme.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als hypoglykämische Mittel zur Herabsetzung des BlutZuckergehaltes brauchbar. Bei
209808/1892 _
Säugetierarten vjie Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden oder dergleichen analog zu Tolbutamid. Einige Vertreter der Gruppen der erfindungsgemäßen Substanzen s.ind besonders durch ihre lange Wirkungsdauer bemerkenswert. Zum Zweck der Anwendung wird eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein Gemisch derselben oral oder parenteral in konventionellen Dosierungen als Tabletten, Kapseln, Injektionen oder dergleichen appliziert. Eine Einzeldosis, die vorzugsweise in 2 bis 4 tägliche Teildosierungen aufgeteilt ist, berechnet sich aufgrund der Angabe von etwa 1 bis 50 mg pro kg pro Tag, vorzugsweise etwa 2 bis 15 mg pro kg pro Tag. Diese Wirkstoffmenge kann konventionell formuliert werden für ^ae—e oder parenterale Darreichung durch Vermischung zu etwa 10 bis 250 mg.pro Dosierungseinheit mit üblichen Trägerstoffen, Excipientien, Bindemitteln, Schutzmitteln, Stabilisatoren, Geschmackstoffen oder dergleichen, wie sie in der pharmazeutischen Praxis sich bewährt haben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Zusätzliche erfindungsgemäße Verbindungen können in gleicher Weise durch geeignete Variation der Eeste R, Rx,, Ro und R^ bei den Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Beispiel 1
1 -Methyl-6-phenylpyrazolo ( 3,4~d)pyrimidin-4~on
a) Als erste Vorstufe gibt man zu einer Lösung von 70 S 98%igem Methylhydrazin und 700 ml Äthanol insgesamt 127 S Äthoxymethylenmalonnitril, und zwar in solcher Art und Geschwindigkeit, daß die Lösung beim Sieden bleibt. Nach Vervollständigung der Zugabe wird das Gemisch unter Rückfluß während 30 Minuten am Sieden gehalten. Man läßt dann das entstandene Produkt über Nacht im Eisschrank auskristallisieren. Nach dem Abfiltrieren unter Saugen wird mit einer kleinen Menge, kaltem Äthanols gewaschen; ergibt 103 g rohes 1-Methyl-4-cyan-5-aminopyrazol als gelbe Kristallmasse mit einem Schmelzpunkt zwischen 216 bis 2180O. Dieses Produkt wird für den nächsten Verfahrensschritt ohne Umkristallisieren weiterverbraucht.
'"■"■· -8-209808718 92 ί <,
b) Man suspendiert 6,1 g i-Methyl-f-cyan-5-aminopyrazol in 250 ml Dioxan und gibt tropfenweise 25 ml Pyridin und 7,3 g Benzoylehlorid
unter heftigem Rüliren hinzu. Each Zugabe des geBctmte-n Benzoyl-
Chlorids wird das Reaktionsgemisch erhitzt und am Rückfluß während 1 Stunde zum Sieden gebracht, worauf eine klare Lösung erhalten wird. Nach der Vervollständigung der Reaktion wird das Dioxan ~abdestiliiert auf einem rotierenden Dampfbade Es verbleibt ein gelber viskoser Rückstand, welcher auf einer Tonplatte langsam kristallisiert· Aus Methanol umkristallisiert erhält man 7 S 1-Methyl-4--cyan»5~"benzoylaminopyrazol vom Schmelzpunkt 173 "bis 175°O.
c) 29 g des auf diese Weise hergestellten 1 -Methyl-4~cyan-5-benzoylaminopyrazolproduktes, versetzt mit 4-50 ml 3%igem Wasserstoffperoxid und 13 g Kaliumhydroxid, werden während 5 Stunden auf eine Temperatur von 70 bis 75° C erhitzt. Nach dem Abkühlen säuert man das Gemisch mit Bisessig an. Dabei bildet sich eine dicke weiße Ausscheidungs welche mit Eiswasser gewaschen und danach aus Äthanol umkristallisiert wird. Das erhaltene 1-Methyl-6-phenyl-pyrazolo(354-~d)pyrimidin-4-on schmilzt bei 250 bis 2520C.
Beispiel 2
1-Methyl-4~äthoxy-6~phenylpyrazοJo (3,4-~d)pyrimidin
a) 2 g 1~Methyl-6-phenylpyrazolo(3j4-d)pyrimidin-4-on werden am Rückfluß während 3 Stunden in 20 ml Phosphoroxychlorid erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abdestilliert und man erhält ein Öl, welches langsam kristallisiert. Die Kristalle werden mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert* Man erhält auf diese Weise 1-Methyl-4-chTor-6-phenylpyrazolo(354~d)pyrimidin als reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 1110O.
b) 4,9 g von wie vorstehend unter a) hergestelltem i-Methyl-4— chlor-6-phenylpyrazolo(3,4-d)pyrimidin in 100 ml Äthanol gelöst mit einem Gehalt an 20 ml Natriumäthylat werden am Rückfluss während 30 Minuten' erhitzt. Das Gemisch wurde nach Abkühlung mit Wasser verdünnt, worauf sich 1-Methyl»4-äthoxy-6-phenyl·= pyrazolo(3s4-~d)pyrimidin als weißes ICristallisat abschied*
20980 8/ I 8 93 - ...
— Q, —
-_.-_ 2136 9.5JÜL
Hach dem Umkristallisieren aus lthanol werden weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 83 "bis 89 C gewonnen, Hydrolyse
mit 40%igem Bromwasserstoff ergibt 1-Methyl-6-
Jl^-d)pyrimidin-4-ol mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 2520O.
Beispiel 3
1-Methyl-6-p-chlorphenylpyrazolo(3»4~d)pyrimidin-4-on
a) Bei Austausch des im Verfahren gemäß Beispiel 1 a) verwendeten Benzoylchlorids durch p-Chlorbenzoylchlorid erhält man 1-Methyl-4-cyan-5-(p~chlorbenzoyl)aminopyrazol in Form von weißen Kristallen mit Schmelzpunkt 1820C*
b) Unter Verwendung eines Produktes, das wie vorstehend hergestellt ist, in einem Verfahrensschritt gemäß Beispiel 1 (c) erhält man weiße Kristalle aus 1~Methyl-6-p-chlorphenylpyrazolo-(3,4-d)pyrimidin-4-on, welches aus Methylenglycol umkristallisiert werden kann und einen Schmelzpunkt von 2900C besitzt»
Beispiel 4
/l-Methyl-^-äthoxy-6-p--chlorphenylpyrazolo(3'i>4~'d)pyrimidin
a) Durch Behandlung des Produktes aus Beispiel 3 in einer Weise, wie es in Beispiel 2 unter Abschnitt a) beschrieben ist, erhält man in Form von weißen Kristallen 1-Methyl~4«chlor~6-p~chorphenylpyrazolo(3,4-d)pyrimidin9 welches aus Gyclohexan umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 162 bis 1640C besitzt*
b) Durch Behandlung des so erhaltenen Vorproduktes in einem Verfahren wie es im Beispiel 2, Abschnitt b) beschrieben ist, erhält man als weiße Kristalle das 1-Methyl«4~äthO3cy~6-p-chlorphenyl-· pyrazolo(334-d)pyrimidins welches nach Umkristallisieren aus Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 128 bis 1290G aufweist*
Beispiel 5
a) Unter Verwendung von i-Methyl^-cyan-^-siainopyrazol und Cycloh^fencarbonylchlorid in einem Verfahren gemäß Beispiel 1
203808/1892-
man 1-Methyl-4-cyan-5-(cyclohe:xylcarbonylamino)pyrazol als weiße Kristalle, welche aus Metalhnol umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 163 "bis 165 C aufweisen.
b} Durch Behandlung des vorstehend beschriebenen Produktes nach einem Verfahren, wie es in Beispiel 1 im Atuafschnitt c) beschrieben ist, erhält man das im Titel angegebene Produkt in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 242 bis 2440O.
Beispiel 6
1-Methyl~4-ätho3cy-6-cyclohexylpyrazolo(3^4-d)pyrimidin'
a) Durch Behandlung des Produktes .aus.Beispiel 5 nach einer Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 2 (a) beschrieben ist, erhält
" man 1 -Methyl-4-chlor-6-cyclohe:xylpyrazolo(3,4-d)pyrimidin als weiße Kristalle, welche nach Umkristallisieren aus η-Hexan einen Schmelzpunkt von 96 bis 97°G aufweisen«
b) Durch Behandlung des wie vorstehend beschrieben gewonnenen Produktes in einer Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 2 (b) beschrieben ist, erhält man'i-Methyl^-äthoxy-ö-cyclohexylpyrazolo(3s4-d)pyrimidin in Form von leicht gel|?gefärbten Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 47°C.
Beispiel 7
6-Cyclohexyl-1-methyl-1H-pyrazolo(3^4-d)pyrimidin-4-ol
Diese Substanz erhält man durch Hydrolyse des Produktes aus Beispiel 6 mit 40%iger Bromwasserstoffsäure, Das Produkt schmilzt bei 242 bis 2440C, .,
Bei linsatz von Ausgangsmaterialien mit den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Bedeutungen für E, E^, E^, und E-, ergeben sic Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel:
2 0 3808/1892
209808/1892
OR ·
Beispiel
3B-
CH.
C2H5
10.
C2H5
C2H5 C2H5
11-
O.
12
C2H5
Br
CH.
13.
CH. CH3°
14
CH

Claims (7)

  1. Pat entansprüche
    worin R "Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R^ Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder. R^-Phenyl, Ro Cycloalkyl, Phenyl oder R2,-Phenyl,
    R5 Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder R^-Phenyl
    "bedeuten, ■ '
    wobei die Alkylgruppe im Cycloalkyl 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist und der Rest R^, die Bedeutung von Halogen, insbesondere Chlor, Niedrigalkyl oder Kiedrigalkoxy besitzt, und Säureadditionssalze dieser Substanzen.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R Uiedrigalkyl ist.
  3. 3· Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, bei der R^, Medrigalkyl ist..
  4. 4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3j bei der Rp Phenyl, Cyclohexyl oder Chlorpenyl ist.
  5. 5· Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der R Äthyl, R^ Methyl und R, Wasserstoff ist·
  6. 6» Verfahren zum Herstellen von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, mit den in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen für die Reste. R, R^.-·JLjj, R, "und,,R^ein Formel I, g e kennz eichnet durch die Umsetzung eines -Metall-
    209808/1892
    alkpxids mit einer ?erbindung der allgemeinen Formel II;.
    R1
    worin R^, E^ y»d B^ die angegebenen Bedeutungen "besitzen und Σ Halogen·ist» ·
    worauf man falls gewünscht,, das erhaltene Produkt hydrolysiert und/oder mit Sauren in Salze überführt,
  7. 7. Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5» . -
    Dr. Ey/Ka
    209808/1892
DE19712136950 1970-07-23 1971-07-23 Pyrazolo(3,4 d)pynmidinderivate und deren Salze, Herstellung solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran Pending DE2136950A1 (de)

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