DE2264979C3

DE2264979C3 - Thiazolo[3,2-a]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2264979C3
Application number: DE2264979A
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nenn Verzicht
Original assignee: SEPERIC MORAT FREIBURG CH
Current assignee: SEPERIC MORAT FREIBURG CH
Priority date: 1971-08-24
Filing date: 1972-08-22
Publication date: 1981-12-03
Also published as: IE36874L; NO132761C; ZA725626B; JPS4848493A; NO132761B; NL149082B; DE2264979B2; FR2150762B1; OA04261A; GB1374281A; NL7211463A; JPS5518718B2; IL40133A; IE36874B1; DK131470B; ES406367A1; IL40133A0; AR204501A1; LU65936A1; US3876639A

Description

R-

NH

(D)

mit einem Alkylalkoxymethylenmalonat der allgemeinen Formel III

RO-CH = C(CO₂R'),

kondensiert, wobei in den Formeln R die Bedeutung gemäß den vorhergehenden Ansprüchen besitzen und R' eine niedere Alkylgruppe ist, den auf diese Weise erhaltenen Ester hydrolysiert und in die Säure überführt, die Säure decarboxyliert und gegebenenfalls das auf diese Weise erhaltene Derivat in ein Salz überführt

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel durchführt

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ester durch Erhitzen unter Rückfluß in Ameisensäure in Gegenwart von Methansulfonsäure hydrolysiert.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure durch Erhitzen in Gegenwart von Kupferoxid decarboxyliert.

9. Arzneimittel, bestehend aus einem oder mehreren Derivaten gemäß den vorhergehenden Ansprüchen als Wirkstoff und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft in 3-Stellung durch niedere Alkylgruppen substituierte 2,3-Dihydro-thiazolo[3.2-a]pyrimidin-5-one mit therapeutischen, insbesondere analgetischen Eigenschaften, sowie deren Additionssalze mit Säuren, insbesondere mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Es ist zu erwähnen, daß derartige Substitutionen Stereoisomere zur Folge haben können; die Erfindung betrifft ferner sowohl razemische als auch optisch aktive 'Formen.

Zur Herstellung der Verbindungen (I) kann man das Verfahren gemäß Anspruch 5 anwenden.

Dieses Verfahren besteht darin, daß man ein 3-Niederalkyl-2-iminothiazolidin (II) mit einem Alkylalkoxymethylenmalonat (III) mit niederen Alkylresten, insbesondere der Äthylgruppe kondensiert, den auf diese Weise erhaltenen Ester der allgemeinen Formel

ίο IV

Y )_
Ύ

COOR'

hydrolysiert und in die freie Säure (V) überiuhrt, die Säure (V) decarboxyliert und gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltene erfindungsgemäße Verbindung (I) in ein Salz überführt

Das Iminothiazolidin (II) kann in freier Form oder in der Form eines Salzes verwendet werden. Im letzteren Fall wird das Imin in situ durch eine alkalische Verbindung freigesetzt Die Kondensation des Iminothiazolidins (II) mit dem Alkylalkoxymethylenmalonat (III) wird vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt Die Hydrolyse des Esters (IV) wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. unter Rückfluß in Ameisensäure in Gegenwart von Methansulfonsäure. Die Decarboxylierung der Säure (V) erfolgt gleichfalls in üblicher Weise, z.B. durch Erhitzen in Gegenwart von Kupferoxid.

Bei den Zwischenverbindungen (IV) und (V) handelt es sich gleichfalls um neue Verbindungen.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

Herstellung von 2,3-Dihydro-3-
^⁰ methylthiazolo[3.2-a]pyrimidin-5-on

(Formel I: R = CH₃;Code-Nr. 771)
(a) Herstellung von Äthyl-2^-dihydro-3-methyl-

5-oxo-thiazolo[3.2-a]pyrimidin-6-carboxylat
(Formel IV: R = CH₃; R' = C₂H₅)

In einen Einliterkolben wurden 58 g 2-Imino-4-me-

thyl-thiazolidin (Formel II: R = CH₃), 108 g Äthyläthoxy-

methylenmalonat (Formel 111) und 500 ml Äthanol gegeben. Die schwach gelbe Losung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Man ließ die Lösung abkühlen und gab sie dann in ein Kältebad. Man ließ die

Lösung über Nacht im Kühlschrank stehen. Das

abgeschiedene Produkt wurde abgesaugt, zweimal mit

Äthyläther gewaschen und danach getrocknet. Man

erhielt 107 g Ester,FP.= 140° bis 142"C.

Analyse: Gesamtstickstoff berechnet: 11,66%
gefunden: 11,67%

(b) Hydrolyse zur freien Säure (V)

In einen Zweiliterkolben wurden 100 g des vorstehend angegebenen Esters, 77 g Methansulfonsäure und 800 ml 90-prozentige Ameisensäure gegeben. Diese Lösung wurde 4 Stundne lang unter Rückfluß gehalten. Man ließ die Lösung abkühlen, goß sie dann in einen Fünfliter-Erlenmeyerkolben, wozu man 3 I Wasser unter Rühren gab. Man rührte I Stunde lang weiter, wonach man die Lösung im Kühlschrank 48 Stunden lang stehen

ließ. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit eiskaltem destillierten Wasser und anschließender Trocknung im Vakuumofen bei 50" erhielt man 61 g der Säure, FP.= 159°bisl60°Q

Analyse: Gesamtstickstoff: berechnet: 13,20%
gefunden: 13,25%

(c) Decarboxylierung

In einem 250-ml-KoIben wurden 60 g der vorstehend angegebenen Säure und 11g Kupferoxid innig gemischt Die Mischung wurde in ein Legierungsbad von 170° gegeben. Als eine Schmelze erhalten wurde, wurde die Temperatur des Bades auf 270° in 15 Minuten erhöht Die Reaktion war nach 5 Minuten bei 270° abgeschlossen. Man hielt die Reaktionsmischung noch 10 Minuten bei 270° bis 280°. Man ließ abkühlen, nahm mit 200 ml Chloroform auf, behandelte in der Wärme mit Kohle, filtrierte mit einem Filtrierhilfsmittel ab, wusch viermal mit heißem Chloroform, wonach man die größte Menge des Chloroforms mit einem Rotationsverdampfer entfernte. Das erhaltene braune Produkt wurde bei 245° bis 250° destilliert, danach in Äthanol gelöst, mit Kohle behandelt, abfiltriert, mit Äthanol gewaschen, im Kühlschrank 2,5 Stunden lang stehen gelassen, abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet Man erhielt 27 g Produkt, FP.=99°C.

Analyse: Gesamtstickstoff: berechnet: 16,65%
gefunden: 16,52%

Beispiel 2 Herstellung von 2ß-Dihydro-ä-methyl-

thiazolo[3.2.a]pyrimidsn-5-oiwl-camphosulfonat

(Code-Nr.882]

In 20 ml Aceton wurden bei 35° bis 40° 4,2 g des Produkts gelöst, das gemäß dem vorstehenden Beispiel 1 erhalten wurde. Danach gab man portionsweise 5,8 g d-Camphosulfonsäure zu. Man erhielt anfangs eine homogene Lösung, aus der sich dann eine Masse abschied. Man kühlte 4 Stunden lang im Eisbad ab. Man saugte ab, wusch zweimal mit Aceton und trocknete dann im Exsikkator über Ätzkali. Man erhielt auf diese Weise 7,6 g Produkt FP.= 147° C.

Analyse: Gesaiatstickstoff: berechnet: 6,99%
gefunden: 7% ^v
[alpha]? =+25,08° (C= 3,5%, Äthanol).

to

Beispiel 3

Herstellung von ( - )-23-Dihydro-3-methylthiazolo[3ia]pyrimidin-5-on (Code-Nr. 855)

In 135 ml lauwarmem Äthanol wurden 193 g des razemische Produkts gelöst, das gemäß Beispiel 2 erhalten wurde. Man gab allmählich 163 g reine kristallisierte L-{+)-Weinsäure hinzu. Die erhaltene Lösung wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen.

Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen und 71 Stunden lang bei — 25*C stehen. Es wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet Man erhielt auf diese Weise 9 g Produkt FP.= 102° bis 104°C

Analyse: Gesamtstickstoff: berechnet: 16,65%
-^D gefunden: 16,61%

[alpha]? = - 2,2° (C=4,3%, Methanol).

In der folgenden Tabelle sind jeweils die Werte der analgetischen Aktivität einiger erfindungsgemäßer

jo * erbindungen angegeben, die nach dem »Schmerz-Test« (writhing test) ermittelt wurden.

Mäuse "rhielten eine einmalige intraperitoneaie Injektion von 0,2 ml 6"/oo Essigsäure. Die zu testende Verbindung wurde buccal in einer Dosis von 1 bis 20 mg/kg eine halbe Stunde vor der Injektion der Essigsäure verabreicht Die Anzahl der charakteristischen Streckbewegungen infolge der Schmerzen wurde 15 Minuten lang nach Injektion der Essigsäure gezählt.

Code-Nr.

R in der allgemeinen
Formel I

FP Analytische Toxizität Therapeii-

(C; Rohr) Wirkung DL 50 tischer Index

(Writhing (mg/kg Maus DA 50/DL 50

Test) DA 50 per os)

(mg/kg Maus

per os)

771	CHj	99	5	700	1/140
786	C₂H₅	60-62	5	425	1/85
855	(-)-Enantiomeres des Derivats Nr. 771	102-104	3	700	1/230
882	d-Camphosul fon-Sal ζ des Derivats Nr. 771	147	10	1200	1/120
	Phenylbutazon		85	575	1/8
	Paracetamol		110	625	1/6

Zum Vergleich werden in der vorstehenden Tabelle auch Werte für Phenylbutazon (4-Buty|-l,2-diphenyl-3,5-pyrazolidin-dion) und Paracetamol (4-Hydroxy-acetanilid) als Vergleichssubstanzen angeführt. Wie sie sich aus der Tabelle ergibt, sind alle erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihren therapeutischen Index den beiden Vergleichssubstanzen überlegen.

Die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen erlaubt ihre Anwendung in der Humanmedizin, wobei diese Verbindungen oral, parenteral 65

oder rektal in einer täglichen Dosis von im allgemeinen 100 bjs 900 mg verabreicht werden können. Für diese Verabreichungen werden die Verbindungen in therapeutische Präparate mit Trägern oder Bindemitteln übergeführt, die für die diversen Verabreichungen geeignet sind. Die Präparate in Form von Einheitsdosen, wie Tabletten, Suppositorien oder Ampullen enthalten vorzugsweise 100 bis 300 mg der erfindungsgemäßen Wirkstoffe.

Claims

Patentansprüche:

l.Thiazolo[3.2-a]pyrimidJn-Derivate der allgemeinen Formel I

in der R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren.
2. 2^-Dihydro-3-methyl-thiazolo[3i-a]pyrimidin-5-on und dessen Salze.
3. ('- )-23-Dihydro-3-methyl-thiazolo[3.2-a]pyrimidin-5-on und dessen Salze.
4. ^-Dihydro-S-äthyl-thiazolop^-aljyrimidin-5-on und dessen Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Iminothiazolidin der allgemeinen Formel II

NH