DE2241241B2 - Thiazolo eckige klammer auf 3.2-a eckige klammer zu -pyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Thiazolo eckige klammer auf 3.2-a eckige klammer zu -pyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2241241B2 DE19722241241 DE2241241A DE2241241B2 DE 2241241 B2 DE2241241 B2 DE 2241241B2 DE 19722241241 DE19722241241 DE 19722241241 DE 2241241 A DE2241241 A DE 2241241A DE 2241241 B2 DE2241241 B2 DE 2241241B2
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Description

in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgmppe ist und R2 eine niedere Alkyl- oder eine Phenylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder R2 und R3 eine —(CH2)n-Gruppe mit π=3, 4 oder 5 bilden, sowie deren Salze mit Säuren.
2. 2-Methyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und dessen Salze.
3. 2-PhenyI-23-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und dessen Salze.
4. 2-Phenyl-3-methyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-5-on und dessen Salze.
5. 2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on und dessen Salze.
6. 5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-4H-pyrimidino[2,l -b]-benzthiazol-4-on und dessen Salze.
7. Verfahren zur Herstellung von Derivaten gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Iminothiazolidin der allgemeinen Formel II
40
45
mit einem Alkyialkoxymethylenmalonat der allgemeinen Formel
RO-CH=QCO2R)2
kondensiert, wobei in den Formeln Ri, R2 und R3 die Bedeutungen gemäß den vorhergehenden Ansprüchen besitzen und R eine niedere Alkylgruppe ist, den auf diese Weise erhaltenen Ester hydrolysiert und in die Säure übes führt, die Säure decarboxyliert und gegebenenfalls das auf diese Weise erhaltene Derivat in ein Salz überführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennteichnet, daß man die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ester durch Erhitzen unter Rückfluß in Ameisensäure in Gegenwart von Methansulfonsäure hydrolysiert.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure durch Erhitzen in Gegenwart von Kupferoxid decarboxyliert.
11. Arzneimittel, bestehend aus einem oder mehreren Derivaten gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 als Wirkstoff und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
dar, in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist und R2 eine niedere Alkyl- oder eine Phenyfgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder R2 und R3 eine
-(CH2)„-Gruppe mit /J=3,4 oder 5 bilden, sowie deren Additionssalze mit Säuren, insbesondere mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich also um in 2-Stellung und gegebenenfalls 3-Stellung
substituierte Thiazolo[3,2-a]pyrimidin-Derivate. Es ist zu erwähnen, daß derartige Substitutionen Stereoisomere zur Folge haben können; dre Erfindung betrifft ferner sowohl racemische als auch optisch aktive Formen.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wendet man das Verfahren des folgenden Reaktionsschemas an:
R1
R3
NH
(II)
OR
CH
Il
CO2R CO2R
(a)
(HI)
CO7R
(IV)
(b)
CO2H
(V)
(C)
(D
Das Verfahren besteht also darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Iminothiazolidin (II) mit einem Alkylalkoxymethylenmalonat (III) kondensiert, wobei in den Formeln II und III Ri, R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R ein«: niedere Alkylgruppe ist, den auf diese Weise erhaltenen Ester
(IV) hydrolysiert und in die Säure (V) überführt, die Säurt (V) decarboxyliert und gegebenenfalls das auf diese Weise erhaltene Endprodukt (I) in ein Salz überführt.
Das 2-lminothiazolidin (II) kann in freier Form oder in der Form eines Salzes verwendet werden. Im letzteren Fall wird das Imin in situ durch eine alkalische Verbindung freigesetzt. Die Kondensation des 2-Iminothiazolidins (II) mit dem Alkylalkoxymethylenmalonat (III) wird vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel wie Äthanol durchgeführt. Die Hydrolyse des Esters (IV) wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. unter Rückfluß in Ameisensäure in Gegenwart von Methansulfonsäure. Die Decarboxylierung der Säure
(V) erfolgt gleichfalls in üblicher Weise, z. B. durch Erhitzen in Gegenwart von Kupferoxid.
Bei den Zwischenverbindungen (IV) und (V) handelt es sich gleichfalls um neue Verbindungen.
Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 2-Methyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (Formel I: Ri = R3 = H; R2 = CH3;Code-Nr.:812).
(a) Herstellung von 2-Methyl-i,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a|pyrimidin-5-on-6-äthylcarboxylat.
In 50 ml Äthanol wurden unter Erwärmen 18 g 2-Imino-5-methyl-thiazolidin-Hydrobromid gelöst. Nach dem Lösen gab man 39 ml alkoholisches Ätzalkali (2,24 N) hinzu und rührte 30 Minuten lang. Man ließ abkühlen, wonach man das gebildete Kaliumbromid abfiltrierte. Die äthanolische Lösung wurde auf 70 ml konzentriert. Man gab 20 ml Äthyläthoxymethylenmalonat hinzu und hielt 2,5 Stunden lang unter Rückfluß. Man kühlte ab und ließ kristallisieren. Man hielt die Reaktionsmischung eine Nacht lang im Kühlschrank, filtrierte ab, wusch mit Äthyläther und trocknete. Man erhielt 16 e Produkt. FP.= 129° bis 1300C.
Analyse:
Gesamtstickstoff:
Berechnet: 11,66%;
gefunden: 11,64%.
(b) Herstellung von 2-MethyI-23-dihydro-5H-thiazolo[32-a]pyrimidin-5-on-6-carbonsäcre.
In einen Zweiliterkolben wurden 16 g des vorstehend angegebenen Esters, 13 g Methansulfonsäure und 130 ml 90prozentige Ameisensäure gegeben. Diese Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Man ließ die Lösung abkühlen, goß sie dann in einen Fünfliter-Erlenmeyerkolben, wozu man 31 Wasser unter Rühren gab. Man rührte 1 Stunde lang weiter, wonach man die Lösung im Kühlschrank 48 Stunden lang stehen ließ. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit eiskaltem destilliertem Wasser und anschließender Trocknung im Vakuumofen bei 50° erhielt man 12 g der Säure, FP.= 153° bis 155"CL
Analyse:
Gesamtstickstoff:
Berechnet: 13,20%;
gefunden: 13,06%.
(c) Herstellung von 2-Methyl-23-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
In einem 250-nil-Kolben wurden Ug der vorstehend angegebenen Säure und 2,2 g Kupferoxid innig gemischt. Die Mischung wurde in ein Legierungsbad von 170° gegeben. Ali» eine Schmelze erhalten wurde, wurde die Temperatur des Bades auf 270° in 15 Minuten erhöht. Die Reaktion war nach 5 Minuten bei 270° abgeschlossen. Man hielt die Reaktionsmischung noch 10 Minuten bei 270 bis 280°. Man ließ abkühlen, nahm mit 200 ml Chloroform auf, behandelte in der Wärme mit Kohle, filtrierte mit einem Kieselgurfilterhilfsmittel ab, wusch viermal mit heißem Chloroform, wonach man die größte Menge des Chloroforms mit einem Rotationsverdampfer entfernte. Das erhaltene braune Produkt wurde bei 245 bis 250° destilliert, danach in Äthanol gelöst, mit Kohle behandelt, abfiltriert, mit Äthanol gewaschen, im Kühlschrank 2,5 Stunden lang stehen gelassen, mbgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4 g Produkt, FP.= 106° bis 107° C.
Analyse:
Gesamtstickstofl:
Berechnet: 16,(>5%;
gefunden: 16,60%.
Beispiel 2
Herstellung von 2-Phenyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidii.-5-on (Formel I: Ri = R3=H; R2 = C6H5; Code-Nr.: 815).
(a) Herstellung; von 2-Phenyl-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidiii-5-on-6-äthylcarboxylat.
In 200 ml Äthamol wurden 45 g 2-Imino-5-phenylthiazolidinhydrochlorid suspendiert. Man gab 100 ml alkoholisches 2 N-Ätzalkali hinzu und rührte 45 Minuten lang. Das gebildete Kaliumchlorid wurde abgesaugt; es wurde mit Äthanol gewaschen. Zum Filtrat wurden 44 g Äthyläthoxymethylenmalonat zugegeben; man hielt 2 Stunden lang unter Rückfluß.
Die Reaktionsmischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank gegeben. Es wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und in einem Ofen bei 45° getrocknet. Nach
UmkristalHsation aus Äthanol erhielt man 47 g Ester, FP.= 120° bis 122° C.
Analyse:
Gesamtstickstoff:
Berechnet: 9,26%;
gefunden: 9.10%.
(b) Herstellung von 2-Phenyl-2,3-dihydro-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-6-carbonsäure.
Es wurden 40 g des vorstehend angegebenen Esters in 550 ml Ameisensäure (90%) und 26 g Methansulfonsäure gelöst Man hielt 4 Stunden lang unter Rückfluß. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen und gab unter Rühren 1500 ml destilliertes Wasser hinzu. Es setzte eine Kristallisation ein. Die Reaktionsmischung gab man über über Nacht in einen Kühlschrank, wonach man absaugte, mit Wasser und Äthanol -wusch und in einem Ofen bei 70" über Ätzkali trocknete. Nach der Umkristallisation in einem Gemisch aus Äthanol/Aceton filtrierte man ab, wusch zweimal mit Äthanol und trocknete in einem Ofen bei 70°. Man erhielt 26 g Säure, FP.= 166° bis 168° C.
Analyse:
Gesamtstickstoff:
Berechnet: 10,21%;
gefunden: 10,04%.
(c) Herstellung von 2-Phenyl-2,3-dihydrc-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on.
Es wurden 20 g der vorstehend angegebenen Säure und 3 g Kupferoxid in einem 50-ml-Kolben innig gemischt. Man erhitzte in einem Legierungsbad nach folgender Weise: Der Kolben wurde bei 130° eingesetzt; nach 5 Minuten betrug die Temperatur 150°; nach 10 Minuten 200°; nach 15 Minuten 240°; nach 20 Minuten trat bei einer Temperatur von 260° eine beträchtliche Gasentwicklung ein; nach 25 Minuten wurde das Erhitzen bei 280° eingestellt. Der Rückstand wurde mit 500 ml Chloroform aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Das Filtrat wurde getrocknet. Das erhaltene Öl wurde in einem Legierungsbad bei 250° bis 260° destilliert Das Destillat ging bei einer Temperatur von 210 bis 214° über. Es wurden 12 g Produkt erhalten, FP. = 99° bis 101°C.
Analyse:
Gesamtstickstoff:
Berechnet: 12,16%;
gefunden: 12,03%.
Beispiel 3
erhielt
Analyse:
Gesamtstickstoff:
Berechnet: 11,10%;
gefunden: 11.02%.
(C) Herstellung von 5a.6.7^.93a-Hexahydro-4H-pyr-
Mischung aus 8,9 g der
ien
Der
IO Kupferoxm f 8«?-»· "" /~ 180„ getaucht Die ■3 }f*!™^j£jSv Ϊ5 bis 7 Minuten erhöht.
Herstellung von Sa.ey.e^a-Hexahydro^Hpyrim do[2,l-b]benzothiazol-4-on (Formel 1: Ri = H, R2 + R3= -[CH2>-;Code-Nr.: 846).
(a + b) Herstellung von 5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-4H-pyrimido[2,l -b]benzothiazol-4-on-3-carbonsäure R2 + R3=-(CH2),-.
In 20 ml Äthanol wurden 1,92 g 2-Aminohexahyd-obenzothiazol-hydrochlorid gelöst, das in üblicher Weise hergestellt wurde; man gab 19,5 ml alkoholisches Ätzkali (0,5 N) hinzu. Es fiel Kaliumchlorid aus. Es wurde abfiltriert und mit Alkohol gewaschen. Zum Filtrat gab man 2,16 g Äthyläthoxymethylenmalonat hinzu: man hielt zwei Stunden lang unter Rückfluß. Man trocknete im Vakuum. Zum erhaltenen öl gab man 25 ml Ameisensäure (90%) und 2,175 g Methansulfonsäure hinzu. Man erhitzte unter Rückfluß 2 Stunden !ans. Man trocknete unter Vakuum, wonach man 40 ml
wurae augcivuiiiv, «~·
m aufgenommen, mit einem Kieselgurfilterhilfsmittel abfiltriert und mit Chloroforrn gewaschen Es würfe im Vakuum in einem Legierungsbad be. 210 b,s 250° destilliert Das Destillat war e.ne beige Masse d;e ?n 45 ml siedendem Äthanol gelöst wurde. Es wurde ,n der Wärme mit Clarcel abfiltriert und m.t warmem
Äthall gewaTchen. Es wurde unter Vakuum eingeengt, wobei dags Produkt kristallisierte. Nach einer Nacht .m Schrank wurde abfiltriert, m.t kaltem Äthanol gt sehen und danach im Vakuum über_ Atzkai,
J0 getrocknet.Manerhielt5.3gProdukt,FP.= 135 C.
Analyse:
Gesamtstickstoff:
Berechnet: 13,45%;
gefunden: 13.25%.
In der folgenden Tabelle werden die Konstruktionen und die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen Π) die gemäß den vorstehenden Beispielen erhalten wurden und andere Verbindungen (I) angegeben die in Tniirher Weise hergestellt wurden. In der Tabelle s.nd ew 1 die Werte dl analgetischen Wirkung (DA 50) und der Toxizität (DL 50) der Verbmdungen (1) abgegeben, wobei die analgetische Wirkung nach einer 4S 2 en Methode zur Ermittlung d.eser Aktivität oes'mmt wurde, und zwar nach dem »Schmerz-Test« (Writhing-Test). Als Vergleichsverb.ndur.gen dienten 4 Butyl-1 2-diphenyl-3.5-pyrazolidind.on (Phenylbutazon) und 4-Hydroxyacetanilid (Paracetamol). so Mäuse erhielten eine einmalige intrapentoneale Injektion von 0.2 ml 6<>/oo (p. 1000) Essigsaure. Die zu testende Verbindung (1) wurde buccal m einer Dosis von bis 20 mg/kg eine halbe Stunde vor der Injektion der Ess gsäure verabreicht. Die Anzahl der charakter.st!- ss sehen Streckbewegungen infolge der Schmerzen wurde 15 Minuten lang nach Injektion der Essigsaure gezahlt
Die analgetische Wirkung der Verbmdungen (1) erlaubt ihre Anwendung in der Humanmedizin, wöbe, diese Verbindungen oral, parenteral oder rektal in einer (,o Sglichen Dosis von im allgemeiner. 100 b.s 900 mg verabreicht werden können.
Für diese Verabreichungen werden die Verbmdungen (I) in therapeutische Präparate m.t Trägern oder Bindemitteln übergeführt, die für die diversen Verabrei-(,s chungen geeignet sind.
' Die Präparate in Form von Einheitsdosen, wie Tabletten, Suppositorien oder Ampullen enthalten vorzugsweise 100 bis 300 mg Verbindung (1).
7 Γ R2 22 41 I — 241 8 Analge- Toxizität Therapeu
Wirkstoff tische DL 50 tischer
oOde-Nr. Wirkung Index DA 50/
(Writhing DL 50
CH3 Test) DAso
Ri CeHs (mg/kg (mg/kg
CeHs R3 FP. Maus per os) Maus
CHa (0C, Rohr) per os)
-(CHi^ 1,7 300 1/200
H 8,6 155 1/20
812 H H 106-107 30 300 1/10
815 H H 99-101 14 520 1/35
820 CH3 CH3 98-100 52 550 1/10
834 H H 116-118 85 575 1/8
846 135 110 625 1/6
Phenylbutazon
Paracetamol

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Thiazolo[3,2-a]pyriinidinderivate der allgemeinen Formel I
(D
>Np=NH
-NH
(H)
Die Erfindung betrifft eine Reihe chemischer Verbindungen mit therapeutischen, insbesondere analgetischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
Diese Verbindungen stellen solche der folgenden allgemeinen Formel I
DE19722241241 1971-08-24 1972-08-22 Thiazolo eckige klammer auf 3.2-a eckige klammer zu -pyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Expired DE2241241C3 (de)

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