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Neue 2-Methyl-3-#3-[4-phenylpiperazinyl-(1)]-2-hydroxy= propyl#chinazolinon-(4)-derivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln (1. Zusatz
zu Patent ... (Patentanmeldung P 18 03 210.5) Gegenstand des Hauptpatentes ... (Patentanmeldung
P 18 03 210.5) ist eine neue Verbindung aus der Reihe der Chinazolinon-Derivate,
die sich insbesondere durch pharmakologisch interessante Eigenschaften auszeichnet.
Diese analgetisch und antitussiv wirksame chemische Verbindung ist 2-Methyl-3-#3-[4-phenylpiperazinyl-(1)]-2-hydroxypropyl#
chinasolinon(4). Das Hauptpatent beschreibt auch Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindung des Hauptpatents kann durch das folgende Formelbild dargestellt werden:
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Weiterentwicklung dieser Verbindungsklasse,
nämlich neue phenylpiperazinyl-(1)]-2-hydroxypropyl#chinazolinon-(4)= derivate,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere
in analgetischen Präparaten.
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Während die Verbindung des Hauptpatents in einigen tierexperimentellen
Modellen die Wirksamkeit von Morphin und Codein erreicht und in anderen Modellen
sogar stärker wirksam ist als diese, wurde nun gefunden, daß die neuen Derivate
der allgemeinen Formel:
in welcher R ftlr eine Methylgruppe, ein Halogenatom, insbesondere für ein Chloratom
oder eine Methoxygruppe steht-, sowie deren mit physiologisch verträglichen Säuren
gebildeten Salze eine mindestens ebenso starke analgetische Wirksamkeit wie die
zum Stand der Technik angeführte Verbindung aufweisen und diese in einem tierexperimentellen
Modell sogar noch übertreffen.
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Weiterhin wurde gefunden, daß man piperazinyl-(1)]-2-hydroxypropyl#chinazolinon-(4)-derivate
der allgemeinen Formel I, in welcher R die angegebene Bedeutung hat, erhält, wenn
man in bekannter Weise 2-Methyl-3-/2.3-epoxypropyl-(117chinazoiinon mit Verbindungen
der allgemeinen Formel
in welcher R die angegebene Bedeutung hat, nach der Reaktionsgleichung
umsetzt.
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Die für die Herstellung der erflndungsgemä.ßen Verbindungen verwendeten
Ausgangsverbindungen sind in der Literatur bekannt. Bei der Durchführung des Verfahrens
werden vorzugsweise äquimolare Mengen der Ausgangsstoffe zweckmäßig bei erhöhter
Temperatur sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln zur
Reaktion gebracht.
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Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel
in Frage, vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol und niedere Alkohole. Die Reaktionstemperaturen
können in einem größeren Bereich variiert werden. In Gegenwart von Verdünnungsmitteln
arbeitet man je nach den Ausgangskomponeunten
etwa zwischen 80
und 1600 C.
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Als Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: 2-Methyl-3-#3-[4-(4-methoxyphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydro=
xypropyl#chinazolinon-(4)hydrochlorid, in der folgenden Tabelle mit A bezeichnet;
2-Methyl-3-#3-[4-(2-methylphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydro= xypropylchinazolinon-(4)hydrochlorid,
in der Tabelle mit B bezeichnet; 2-Methyl-3-#3-[4-(2-chlorphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydro=
xypropyl#chinazolinon-(4)hydrochlorid, in der Tabelle mit C bezeichnet; 2-Methyl-3-#3-[4-(4-chlorphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydroxy=
propyl#chinazolinon-(4)hydrochlorid, in der Tabelle mit D bezeichnet; 2-Methyl-3-#3-[4-(3-methoxyphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydro=
xypropyl)chinazolinon-(4)hydrochlorid, in der Tabelle mit E bezeichnet.
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Die folgende Tabelle zeigt, daß die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen
A, B, C, D und E stark wirkende Analgetika sind.
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Tabelle
| Ver- DE50 mg/kg DE50 mg/kg DE50 mg/kg DE50 mg/kg |
| bin- oral oral oral oral |
| düng an der Maus an der Maus an der Maus an der Maus |
| Heizplatten- Benzoquinon- Balancetest Elektroschock |
| test test |
| A ~200 69,1 >200 >200 |
| B 157 69,6 > 200 > 200 |
| C | 35,4 182,54 > 200 > 200 |
| D | 67,8 41,2 200 148,4 |
| E 51,4 45,7 114,1 > 200 |
Aus der Tabelle ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zwar im
Heizplattentest bei oraler Verabreichung an der Maus etwas weniger wirksam sind
als die im Hauptpatent genannte Verbindung, daß jedoch ihre Wirksamkeit im Benzoquinontest
bei der Mehrzahl der Verbindungen stärker ist als bei der im Hauptpatent genannten
Verbindung.
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Da - wie aus den Ergebnissen des Balance- und des Elektroschocktests
ersichtlich ist - eine zentraldämpfende oder sedierende Wirkung entweder gar nicht
oder nur sehr schwach vorhanden ist, handelt es sich bei den hier gezeigten Effekten
um echte analgetische und nicht um zentralreflexhemmende Wirkungen.
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Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Darreichungsformen
übergeführt werden, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen.
Solche pharmakologischen Zubereitungen fallen in den Rahmen der Erfindung. Sie können
in üblicher Weise als Analgetika verwendet werden, besonders geeignet sind sie für
orale und intravenöse Applikation.
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Die wirksame Dosis der neuen Verbindungen liegt bei oraler Verabreichung
etwa zwischen 25 und 100 mg, am besten zwischen 50 und 7 mg, bei intravenöser Verabreichung
liegt sie zwischen 5 und 10 mg.
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Beispielhaft sei die Zusammensetzung einer Tablette angeführt: Wirkstoff
"B" 50 mg Lactose, grob 70 mg Maisstärke 148 mg Siflox N 5 mg (hochaktive Kiselsäure)
Kollidon 15 mg (Polyvinylpyrrolidon) Glycerin 5 mg Aerosil 1 mg (röntgenamorphe
Kieselsäure) Talkum 9 mg Magnesiumstearat ~ 1 mg 300 mg Für die intravenöse Verabreichung
kommen Ampullen von 1 oder 2 ml in Betracht, in welchen der Wirkstoff in Mengen
von 5 oder 10 mg in Wasser oder isotonischer Lösung gelöst ist.
Beispiel
1 2-Methyl-3-#3-[4-(4-methoxyphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydro= xypropyl#chinazolinon(4)hydrochlorid
10,8 g (0,05 Mol) 2-Methyl-3-(2,3-epoxypropyl)-chinazolinon-(4) werden mit 9,6 g
(0,05 Mol) l-(4-Methoxyphenyl)piperazin versetzt und innerhalb von 20 Minuten von
900 C auf eine Temperatur von 1550 C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Erkalten
wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthylalkohol versetzt und die, gebildete Suspension
filtriert.
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Der erhaltene Niederschlag (17>6 g) wird in einem Gemisch aus Methanol
und Chloroform im Verhältnis 1 : 1 aufgenommen und mit 4D,2 ml 1 normaler Salzsäure
versetzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 400 ml Methanol/Äthanol
(1:1) und etwas Aktivkohle versetzt und anschließend abfiltriert. Nach Einengen
des Filtrates und Trocknen erhält man einen weißen kristallinen Niederschlag von
17,7 g (79,6 % der Theorie) von 2-Methyl-5-#3-[4-(4-methoxyphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydroxypropyl#
chinazolinon-(4)hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 2210 C.
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Für C23H28N4O3 . HCl berechnet: C = 62,07 %; H = 6,57 ; N = 12,59
%; Cl = 7,97% gefunden: C = 62,06 ; H = 6,47 %; N = 12,82 %; C1 = 7,80%
Beispiel
2 2-Methyl-3-#3-[4-(3-methoxyphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydro= xypropyl# chinazolinon
(4)hydrochlorid
Aus 5,4 g (o,o25 Mol) 2-Methyl-3-(2,3-epoxypropyl)chinazolinon-(4) und 4,8 g (0,025
Mol) 1-(3-methoxyphenyl) piperazin durch 1/2stündiges Kochen in 130 ml Toluol, Abdampfen
des Toluols im Vakuum, Aufnehmen des Rückstandes in 200 ml Methanol/Äthanol (1:1)
und Zufügen von 50 ml 1 normaler Sälzsäure. Beim Zusatz von Äthyläther fällt ein
schmieriger Rückstand an, welcher isoliert und durch zweimaliges Auskochen mit Aceton
gereinigt und anschließend aus Äthanol rekristallisiert wird.
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Ausbeute: 3,5 g, Schmelzpunkt 236 - 2370 C Für C23H28N4O3 . HCl berechnet:
C = 62,07 %; H = 6,57 %; N = 12,59 %; Cl = 7,47% gefunden: C = 62,21 %; H = 6,47
; N = 12,17 %; C1 = 7,65%.
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Beispiel 3 2-Methyl-3-#3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydro=
xypropyl#chinazolinon-(4)hydrochlorid
Aus 1G,8 g (0,05 Mol) 2-Methyl-3-(2,3-epoxypropyl)-chinazolinon-(4)
und 9,6 g (0,05 Mol) l-(2-Methoxyphenyl)piperazin analog Beispiel 1.
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Ausbeute 17,4 g (78,3 % der Theorie), Schmelzpunkt 241 bis 2420 C.
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Für C23H28N403 w HCl berechnet: C = 62,07 %; H = 6,57 %; N = 12,59
; Cl = 7,47 % gefunden: C = 62,04 ; H = 6,59 %; N = 12,62 % Cl = 7,79 %.
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Beispiel 4 1-Methyl-3-#3-[4-(2-chlorphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydroxy=
propyl#chinazolinon(4)hydrochlorid
Aus 10,8 g (0,05 Mol) 2-Methyl-3-(2,3-epoxypropyl)chinazolinon-(4) und 9,8 g (0,05
Mol) 1-(2-Chlorphenyl)pipera= zin analog Beispiel 1. Die Reinigung des Rohproduktes
erfolgte hier durch Auskochen mit 200 ml Aceton.
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Ausbeute: 12,3 g (54,6 % der Theorie), Schmelzpunkt 2210 C.
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Für C22H25C1N402 . HC1 berechnet: C = 58,80 %; H = 5,83 %; N = 12,47
%; Cl = 15,78% gefunden: C = 58,56%; H = 5,62 %; N = 12,51 %; Cl = 15,72%
Beispiel
5 2-Methyl-3-#3-[4-(4-chlorphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydro= xypropyl#chinazolinon-(4)hydrochlorid
Aus 6,48 t0,03 Mol) 2-Methyl-3-(2,3-epoxypropyl)chinazo= linon-(4) und 5,9 g (0,0)
Mol) 1-(4-Chlorphenyl)piperazin analog Beispiel 4. Ausbeute 4,6 g, Schmelzpunkt
220 bis 2210 C.
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Für C22H25ClN4O2 . HCl berechnet: C = 58,80 %; H = 5,83 %; N = 12,47
%; Cl = 15,78% gefunden: C - 58,20 %; H = 5,84 %; N = 12,48 %; Cl=15,69 ç Beispiel
6 2-Methyl-3-#3-[4-(2-methylphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydro= xypropyl)chinazolion-(4)hyarochlorid
Aus 10,8 g (0,05 Mol 2-Methyl-3-(2,3-epoxypropyl)chinazolinon-(4) und 8,8 g (0,05
Mol) 1-(2-Methylphenyl)pipera f½n analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 9 g (42 % der Theorie), Schmelzpunkt 226 bis 227°C Für C23H28N@O@
. HCl
berechnet: C = 64,40 %; H = 6,81 %; N = 13,06 %; Cl = 8,27%
gefunden: C = 64,60 %; H = 6,86 %; N = 13,02 ; Cl = 8,23% Bei spiel 7 2-Methyl-3-#3-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydro=
xypropyl#chinazolinon-(4)hydrochlorid
Aus 10,8 g (0,05 Mol) 2-Methyl-3-(2,3-epoxypropyl)-chinazolinon-(4) und 8,8 g (0,05
Mol) 1-(4-Methylphenyl)piperazin analog Beispiel 2, Jedoch ohne r-- rwendung von
Toluol als Lösungsmittel Ausbeute: 4,4 g, Schmelzpunkt 223 bis 2240 G Für C23H28N4O2
. HCl berechnet: C = 64,40 %; H = 6,81 %; N = 13,06 ; Cl = 8,27% gefunden: C = 64,58
%; H = 6,79 %;- N = 13,11 %; Cl = 8,23% Beispiel 8 2-Methyl-3-#3-[4-(3-methylphenyl)piperazinyl-(1)]-2-hydroxy=
propyl#chinazolinon-(4)hydrochlorid
Aus 10,8 g (0,05 Mol) 2-Methyl-3-(2,3-epoxypropyl)-china= zolinon-(4)
und 8,8 g(0,05 Mol) 1-(3-Methylphenyl)-pipera= zin analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 8,9 g (41,6 % der Theorie), Schmelzpunkt 227 bis 2280 C.
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Für C23H28N402 . HCl berechnet: C = 64,40 %; H = 6,81 %; N = 13,06%;
C1=8,27 % gefunden: C = 64,15 %; H = 6,95; N = 12,72%; Cl=8,56 %