DE2824064A1 - Phthalazin-derivate, ihre herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

Phthalazin-derivate, ihre herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel

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DE2824064A1
DE2824064A1 DE19782824064 DE2824064A DE2824064A1 DE 2824064 A1 DE2824064 A1 DE 2824064A1 DE 19782824064 DE19782824064 DE 19782824064 DE 2824064 A DE2824064 A DE 2824064A DE 2824064 A1 DE2824064 A1 DE 2824064A1
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Phthalazin-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche, die eine substituierte Piperidinogruppe in 1-Stellung aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Phosphodiesterase-Inhibitoren und Herzstimulantien, von denen eine bevorzugte Klasse die Myokard-Kontraktionskraft ohne wesentliche Erhöhung der Herzgeschwindigkeit selektiv steigert. Die Verbindungen sind für die heilende und prophylaktische Behandlung von Herzzuständen, wie z.B. Herzversagen durch Blutandrang, Anginapektoris, Herzarrhytmien und akutem Herzversagen, brauchbar.
Erfindungsgemäß werden neue Phthalazin-Verbindungen der folgenden Formel zur Verfügung gestellt:
" A
(D
worin (i) R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist,
2
(ii) (R )n 1 bis 3 Substituenten bedeutet, wobei jeder Rest R eine Hydroxy- oder Niederalkoxy-Gruppe und η 1 bis 3 ist, oder zwei der Reste R eine in Nachbarstellungen zum Benzolring sitzende Methylendioxy- oder Äthylendioxy-Gruppe bedeuten, und
(iii) Y in 3- oder 4- Stellung des Piperidino-Rings sitzt und entweder (a) eine Gruppe der Formel -Z^COR , worin Z1-CH2
809850/0904
oder -N- bedeutet,
ι*
R eine gegebenenfalls durch eine Amino- (wie zuvor definiert) , Hydroxy-, Niederalkoxy-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituierte niedere Alkylgruppe, eine Niederalkenyl- oder Niederalkinylmethyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch eine Amino- (wie zuvor definiert), Aryl-, Heteroaryl-, Niederalkoxy oder Hydroxy- Gruppe substituierte niedere Alkoxy-Gruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxy-Gruppe
oder eine Heteroaryl-Gruppe ist und
4
R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Amino-(wie zuvor definiert), niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituierte niedere Alkylgruppe, eine Aryl-Gruppe oder eine Heteroaryl-Gruppe ist, (b) eine Gruppe der Formel -N-SO9R ist,
R4 4
worin R wie oben definiert und
R eine Gruppe wie oben für R definiert oder eine Gruppe der Formel
-N
ist,
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe und R eine Gruppe wie oben für R definiert ist, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen gesättigten monozyklischen heterozyklischen Ring bilden,
(c) eine Gruppe der Formel
- Z2 - CO - N
2
worin Z -N- oder -0- und R"1, Rw und R' wie oben de-
k*
2 4 7
finiert sind, oder, wenn Z -N- ist, R und R zusammen
809850/0904
-(CH2) j-, -(CH2)-- oder eine o-Phenylen-Gruppe sind oder (d) eine Hydroxy-, Niederalkanoyloxy- oder Niederalkoxy-Gruppe oder eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe, substituiert durch eine Hydroxy-, Niederalkoxy- oder
fi 7 6 7
eine Gruppe der Formel -CONR R ist, worin R und R
wie oben definiert sind,
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Biovorstufen der Verbindungen der Formel (I).
Der Ausdruck "nieder", wie er im Zusammenhang mit Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy oder Alkanoyl verwendet wird, gibt an, daß eine solche Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, in gerader Kette oder, wenn angebracht, in verzweigter Kette enthält, mit der Maßgabe, daß, wenn irgendeine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe durch einen Amino- (wie nachfolgend definiert), Niederalkoxy- oder Hydroxy-Substituenten substituiert ist, dann jedes Sauerstoff- oder Stickstoffatom in den Substituenten durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome von einem weiteren Sauerstoff- oder Stickstoffatom getrennt ist.
Die hier verwendeten Begriffe "Aryl" und "Heteroaryl" schließen unsubstituierte Aryl- und Heteroarylgruppen und durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und Halogen substituierte Aryl- und Heteroarylgruppen ein. Die bevorzugten Arylgruppen sind Phenyl oder Di(C1-C4-AIkOXy)phenyl, und die bevorzugten Heteroarylgruppen sind 2-, 3- oder 4-Pyridyl.
Die bevorzugte Aryloxygruppe ist eine Phenoxygruppe. Die bevorzugten Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen sind -CH=CH2 bzw. -C=CH. Die bevorzugte Alkanoy!gruppe ist Acetyl.
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Mit dem Ausdruck "Amino", wie er hier verwendet wird, ist eine Gruppe der Formel
8 9
gemeint, worin R Wasserstoff oder Niederalkyl und R
Wasserstoff, Niederalkyl oder Aryl-substituiertes Nieder-
8 9
alkyl oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an
dem sie sitzen, eine gesättigte, monocyclische, heterocyclische Gruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen (z.B. Piperidino) bilden.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen Zentren kommen als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren vor, und solche Paare oder einzelne Isomere können durch physikalische Methoden trennbar sein, z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren der freien Basen oder geeigneter Salze oder durchChromatography der freien Basen. Zur Erfindung gehören die getrennten Paare sowie deren Gemische, wie racemische Gemische oder getrennte D- und L- optisch aktive isomere Formen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, die sich aus Säuren bilden, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat oder Bisulfat. Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat und p-Toluolsulfonat
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe", wie er oben verwendet wird, erfordert eine gewisse Erläuterung. Es ist natürlich in der pharmazeutischen Chemie übliche
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" 13 " 2824Ü64
Praxis, unerwünschte physikalische oder chemische Eigenschaften eines Arzneimittels durch dessen überführung in ein chemisches Derivat zu überwinden, das diese unerwünschte Eigenschaft nicht aufweist, das aber nach Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen in das Stamm- oder Ausgangs-Arzneimittel rückumgewandelt wird. Wird z.B. das Arzneimittel bzw. der Wirkstoff nach Verabreichung an ein Tier oder einen Patienten auf oralem Wege nicht gut absorbiert, kann die Möglichkeit bestehen, den Wirkstoff in ein chemisches Derivat zu überführen, das gut absorbiert wird und im Serum oder in den Geweben in das Stamm-Arzneimittel rückumgewandelt wird. Ist der Wirkstoff wiederum in Lösung instabil, kann es möglich sein, ein chemisches Derivat des Wirkstoffs herzustellen, das stabil ist und in Lösung verabreicht werden kann, aber im Körper zum Stammwirkstoff rückumgewandelt wird. Der pharmazeutische Chemiker ist sich der Möglichkeit der Überwindung grundlegender Mangel eines Arzneimittels durch chemische Veränderungen, die nur vorübergehend sind und nach Verabreichung an ein Tier oder .einen Patienten reversibel sind, wohl bewußt.
Für die vorliegenden Zwecke bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe" einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung mit einer von den Verbindungen der Formel (I) verschiedenen Strukturformel, die aber dennoch nach Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen im Körper des Patienten in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt wird.
Die herzstimulierende Wirksamkeit der erfxndungsgemäßen Verbindungen zeigt sich durch ihre Effektivität bei einem oder mehreren der folgenden Tests: (a) Steigerung der Kontraktionskraft im isolierten, spontan schlagenden Meerschweinchen- Doppelvorhof-Präparat; (b) Steigerung der Herzmuskel-Kontraktilität (linksventrikulär dP/dt max.) am betäubten Hund mit einem in die linke Kammer implantierten Katheter; (c) Steigerung der Herzmuskel-Kontraktilität
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des Hundes bei Bewußtsein mit einem in die linke Kammer implantierten Meßwertgeber.
Beim Test (a) werden die positiven inotropen und chronotropen Reaktionen der Herzvorhöfe auf die Testverbindung bei verschiedenen Do'sen gemessen und mit den durch Isoprenalin hervorgerufenen Reaktionen verglichen. Der Vergleich der erhaltenen Dosis-Ansprechkurven liefert ein Maß für die Stärke gegen die Geschwindigkeitsselektivität der Testverbindung.
Beim Test (b) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser Verabreichung beim anästhesierten Hund gemessen. Die Stärke des inotropen Mittels, die Selektivität zur Steigerung der Stärke gegen die Kontraktionsfrequenz und die Wirkungsdauer des positiven inotropen Effekts der Testverbindung werden erhalten, wie auch die peripheren Effekte, z.B. der Effekt des Blutdrucks .
Beim Test (c) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser oder oraler Verabreichung bei einem Hund bei Bewußtsein mit einem in die linke Kammer implantierten Meßwertgeber gemessen. Die Stärke des inotropen Mittels, die Selektivität der Steigerung der Stärke gegen die Kontraktionsfrequenz und die Wirkungsdauer des inotropen Effekts der Testverbindung werden wie die peripheren Effekte erhalten, z.B. der Einfluß auf den Blutdruck.
Aufgrund der Leistungen der erfindungsgemäßen Verbindungen bei den obigen Tests wurden folgende bevorzugte Gruppen gefunden:
R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. (R ) bedeutet vorzugsweise 6,7-Di(Cj-C.-alkoxy), insbesondere bevorzugt 6,7-Dimethoxy.
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Y steht vorzugsweise in 4-Stellung der Piperidino-Gruppe.
So haben die am meisten bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung die Formel
— (ID
worin Y wie für Formel (I) definiert ist. Y ist vorzugsweise entweder
(i) -CH-COR3, worin R3 C1 -C.-Alkyl oder C1-C71-AIkOXy ist;
3 3
(ii) -NCOR , worin R C.-C.-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, Phenyl R4
4
oder Benzyloxy und R Wasserstoff oder C1-C.-Alkyl ist;
5 4 ι 4
(iii) -NSO9R , worin R Wasserstoff oder C1-C/1-Alkyl und • 4 Δ \ ι
R C1-C4-AIkYl, Phenyl, Di (C1-C4-alkoxy)phenyl, Benzyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist;
(iv) -NCONR6R7, worin R4 Wasserstoff oder C1-C,-Alkyl, R4 · 1
R C1-C4-AIkYl, Benzyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl
7
und R Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl ist;
14 (v) -OCONHR6, worin R6 C1-C4-AIkYl, Phenyl, Benzyl
oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist, (vi) Hydroxy, Alkanoyloxy mit bis zu 4 C-Atomen oder
C1-C4-AIkOXy;
(vii) Cj-Cc-Alkyl, substituiert durch Hydroxy, C1-C4-
6 7 Alkoxy oder eine Gruppe der Formel -CONR R , worin
R und R jeweils unabhängig Wasserstoff oder sind; oder
809850/09(H
(viii) C9-C.-Alkoxy, an anderer Stelle als am oc-C-Atom
4 durch Hydroxy oder C1-C4-AIkOXy substituiert. R ist besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl. Die am meisten bevorzugten Einzelverbindungen sind die der Formel
(II)
worin Y entweder
-OCONHC2H5
-OCH2C(CH3J2OH -CH2CH2OCH(CH3J -N (CH3) CON (CH3J -N(CH3)SO2CH3
-N(CH3)SO2.
-N(CH3)SO3.
-N(CH )SO2.3-Pyr idyl
-N (CH3) SO2 J? henyl,
-N(CH3)CO(CH2J2CH3
-CH2COCH3 , oder
-CH2CH2CON (CH3) 2 ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungsweise und pharmazeutische Standard-Praxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten mit Exzipientien wie Stärke oder Lactose, oder in Kapseln, entweder allein oder im
8098BO/090A
Geraisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen mit Aroma- oder Farbstoffen verabreicht werden. Sie können parenteral, z.B. intravenös, intramuskulär oder subcutan,injiziert werden. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die 'andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
Für die Verabreichung beim Menschen zur heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen, wie Herzversagen bei Blutandrang, werden die oralen Dosismengen der aktivsten Verbindungen gemäß der Erfindung im Bereich von 20 mg bis 1 g täglich liegen, eingenommen in 2 bis 4 Teilmengen pro Tag, bezogen auf einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Dosierungen für intravenöse Verabreichung liegen im Bereich von 1 bis 300 mg pro Einzeldosis je nach Erfordernis, z.B. bei der Behandlung von akutem Herzversagen. So könnten für einen typischen erwachsenen Patienten Einzeltabletten oder -kapseln 5 bis 500 mg aktiver Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
So führt die Erfindung zu einem Arzneimittel, das eine Verbindung der oben definierten Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Im Rahmen der Erfindung liegt auch die Stimulierung des Herzens eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, wobei eine Verbindung der Formel (I) oder deren Salz oder Biovorstufe, wie oben definiert, oder ein Arzneimittel, wie vorstehend erwähnt, in einer zum Stimulieren des Herzens des Tieres ausreichenden Menge verabreicht wird.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Weisen hergestellt werden:
Weg A
Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzen eines geeignet substituierten Phthalazins der Formel
— (ill)
worin Q eine gut austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Jod, Niederalkoxy oder (Niederalkyl)thio bedeutet, mit einem Arain der Formel
(IV)
unter Austritt von HQ hergestellt werden. Q ist vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Isoamylalkohl, unter Erwärmen, z.B. unter Rückfluß, im Temperaturbereich von 75 bis 15O°C für bis zu 24 Stunden. Wenn Q Chlor, Brom oder Jod ist, ist die Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, oder von überschüssigem Reagens der Formel (IV) von Vorteil.
Substituentengruppen in den Reaktionskomponenten, die die austretende Gruppe Q verdrängen können, und zwar andere als die H - NC -Gruppe der Verbindung der Formel (IV) , d.h. Hydroxy, prim.-Amino und sec.-Amino-Gruppen, sollten im allgemeinen vor der Umsetzung nach herkömmlichen Methoden geschützt werden, wobei die Schutzgruppen nach der Umsetzung nach Standard-Methoden entfernt werden. Vorhandene HydroxyI-Gruppen können, wenn nötig, z.B. mit einer Benzylgruppe geschützt werden, die dann nach der Umsetzung durch Hydrogenolyse entfernt werden kann. Primäre oder sekundäre Aminogruppen
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können, wenn nötig, z.B. durch eine Benzyl- oder t-Butoxycarbonyl-Gruppe geschützt werden, durch Gruppen, die nach der Umsetzung durch Hydrieren bzw. milde Säurehydrolyse entfernt werden können.
Das Produkt kann isoliert und nach herkömmlichen Methoden gereinigt werden.
4 6 Verbindungen der Formel (I), worin Y -NR CONHR ist, können
durch Umsetzen eines Phthalazine der Formel
Rl
N (v)
NHR
mit einem Isocyanat R NCO hergestellt werden, wobei R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder zur Herstellung von Verbindungen, in denen R H ist, mit Natrium- oder Kaliumcyanat in Gegenwart von Säure. Die Säure kann durch Verwendung eines Säureaddxtionssalzes der Verbindung der Formel (V) als Ausgangsmaterial zugeführt werden.
Bei einer typischen Arbeitsweise werden das Phthalazin und das Isocyanat zusammen erwärmt, z.B. unter Rückfluß in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, für 12-24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und nach herkömmlichen Verfahren gereinigt werden.
Gruppen, die mit Isocyanatgruppen zu reagieren vermögen, oder
wie für Cyanat angebracht, andere als natürlich die -NH-
4
Gruppe von -NHR im Piperidinoring, sollten im allgemeinen durch herkömmliche Schutzgruppen vor der Umsetzung geschützt
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A C
Amino- und sec.-Amino-Gruppen, die in R , R und R vor-
werden, wobei die Schutzgruppe nach der Umsetzung nach Standard-Verfahren entfernt wird. Gruppen, die möglicherweise geschützt werden müssen, sind z.B. Hydroxy-, prim.-Amino- und see
liegen können.
4 3 Verbindungen der Formel (I), in denen Y entweder -NR COR , -NR4SO2R5 oder -NR4CONR6R7 ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V), wie zuvor, definiert, mit, je nach
Eignung, entweder (a) einem Halogenformiat oder einem Acyl-
2 3 2 halogenid der Formel Q COR , worin Q Chlor oder Brom ist,
(b) einem Halogensulfonat, einem Sulfonylhalogenid oder
2 5 2 Sulfamylhalogenid der Formel Q SO-R , wobei Q Chlor oder
fi 7 0 Brom ist, (c) einem Carbamylhalogenid der Formel R R NCOQ , worin R und R beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff
2
haben, und Q Chlor oder Brom ist, oder (d) einem Anhydrid
3
oder Pyrocarbonat der Formel (R CO)2O hergestellt werden.
Typischerweise läßt man die Reaktionskomponenten zusammen bei Raumtemperatur für bis zu etwa 72 Stunden in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, stehen.
2 7
Gruppen in R bis R , die mit dem Anhydrid, Pyrocarbonat
oder der Gruppe Q zu reagieren oder geeignet zu verdrängen vermögen, z.B. Hydroxyl-, prim.-Amino- und sec.-Aminogruppen, sollten, wenn nötig, vor der Umsetzung durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt werden, die nach der Umsetzung nach Standard-Verfahren entfernt werden können.
Das Produkt kann isoliert und nach herkömmlichen Methoden gereinigt werden.
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~ 21 " 282AÜ64
Verbindungen der Formel (I), in denen Y -OCONHR ist, können durch Umsetzen eines Phthalazins der Formel
.1
(VI)
mit einem Isocyanat R NCO, wobei R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder zur Herstellung von Verbindungen, in denen R Wasserstoff ist, mit Natrium- oder Kaliumcyanat in Gegenwart einer Säure hergestellt werden.
Bei einer typischen Arbeitsweise werden das Phthalazin und das Isocyanat zusammen erwärmt, z.B. unter Rückfluß in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, für etwa 12 Stunden.
Gruppen, die mit Isocyanatgruppen, oder je nach Eignung mit dem Cyanat zu reagieren vermögen, natürlich andere als die -OH-Gruppe des Piperidinorings, sollten, wenn nötig, vor der Reaktion geschützt werden, z.B. in der unter Weg B beschriebenen Weise. Das Endprodukt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
Verbindungen der Formel (I), worin Y -NHCONR6R7 ist, können hergestellt werden, indem zunächst ein Phthalazin der Formel
R*
(VII)
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mit Phosgen, typischerweise in Gegenwart einer Base, z.B. Triäthylamin, und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform oder Toluol, hergestellt
werden, wobei die -ΝΗ,,-Gruppe in eine -NCO-Gruppe überführt
6 7 wird. Eine Verbindung der Formel R R NH wird dann dem
Reaktionsgemisch zwecks Umsetzung mit der -NCO-Gruppe zugesetzt. Wenn gewünscht, kann die -NCO-haltige Phthalazin-Zwischenstufe isoliert und vor der Umsetzung mit der Ver-
6 7
bindung R R NH gegebenenfalls gereinigt werden.
Hydroxylgruppen, prim.-Aminogruppen (natürlich andere als die -NH2~Gruppe, die am Piperidinring hängt), und sec-Aminogruppen sollten, wenn nötig, durch herkömmliche Schutzgruppen vor der Umsetzung geschützt werden, wobei die Gruppen nach der Umsetzung nach Standard-Methoden entfernt werden.
Das Produkt kann isoliert und nach herkömmlichen Arbeitsweisen gereinigt werden.
4 3 Verbindungen der Formel (I), in denen Y -NR COR ist, wobei R eine andere Bedeutung hat als Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy und Aryloxy, können hergestellt werden, indem ein Phthalazin der Formel (V), wie zuvor definiert, mit einem Ester des N-Hydroxy-succinimid der Formel
R3COO
0L0
T T — (viii)
worin R eine andere Bedeutung hat als Niederalkoxy, substituiertes Alkoxy und Aryloxy, umgesetzt wird.
Hydroxylgruppen oder prim.- oder see.-Aminogruppen in R bis R sollten, wenn nötig, vor der Umsetzung durch hei kömmliche Schutzgruppen geschützt werden, die nach der
809850/Θ90Λ
Reaktion nach Standard-Arbeitsweisen entfernt werden können. Das Produkt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden.
Verbindungen der Formel (I), in denen Y eine Niederalkyl-
6 7
gruppe ist, die durch eine Gruppe der Formel -CONR R substituiert ist, können durch umsetzen einer Verbindung der Formel
(IX)
(CH-) COQ
worin Q eine gut austretende Gruppe ist, und m 1 bis 6 ist, mit einer Verbindung R R NH hergestellt werden. Typische gut austretende Gruppen sind Chlor-, Brom-, Niederalkoxy-,
- O - N
- O - N
und Gruppen der Formel -O-C-R , worin R eine NMeralkyl-
oder Niederalkoxygruppe ist.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (IX) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden. Beispielsweise können die Säurechloride und -bromide durch Umsetzen der entsprechenden freien Säure mit Thionylchlorid oder -bromid hergestellt werden. Ähnlich können die Succinimido- und Phthalimidoester durch Umsetzen der freien Säure mit N-Hydroxysuccinimid oder -Phthalimid hergestellt werden. Wieder können
809850/Θ904
die gemischten Anhydride der Formel (IX) durch Umsetzen der entsprechenden freien Säure mit einem niederen Alkanoylchlorid oder -bromid oder einem niederen Alkylchloroformiat oder -bromformiat hergestellt werden.
■ 26 7 Substituentengruppen in R , R und R , die mit der Gruppe -(CHp) COQ zu reagieren vermögen, z.B. prim.- oder sec-Aminogruppen, sollten, wenn nötig, vor der Reaktion geschützt und die Schutzgruppe nach der Reaktion entfernt werden.
Das Produkt kann isoliert und nach herkömmlichen Methoden gereinigt werden.
4 3 Verbindungen der Formel (I), in denen Y -NR COR ist, wobei R eine Niederalkylgruppe ist, die durch eine Aminogruppe (wie zuvor definiert) substituiert ist, können durch Umsetzen eines Phthalazins der Formel
(X)
NR COQ
wobei Q durch Chlor oder Brom substituiertes Niederalkyl
8 9 ist, mit einer Verbindung der Formel R R NH hergestellt werden. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, oder überschüssiger Verbindung R8R9NH.
2 4 3
Substituentengruppen in R und R , die die Gruppe Q zu verdrängen vermögen, z.B. Hydroxyl- und prim.- und sec-Aminogruppen, sollten, wenn nötig, vor der Umsetzung geschützt und die Schutzgruppe nach der Umsetzung entfernt werden.
809850/09D4
Das Produkt kann isoliert und nach herkömmlichen Methoden gereinigt werden.
Weg I
Verbindungen der Formel (I), in denen Y eine Niederalkanoyloxygruppe ist, können durch Acylieren der entsprechenden Verbindung, in der Y eine Hydroxylgruppe ist, mit einem Anhydrid einer niederen Alkansäure oder einem niederen Alkanoylchlorid oder -bromid hergestellt werden. Die Reaktion kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann das hydroxylhaltige Ausgangsmaterial mit dem geeigneten Anhydrid (z.B. Essigsäureanhydrid) in Gegenwart der entsprechenden freien Säure (z.B. Essigsäure) bis zu 24 Stunden auf 50 bis 1000C erwärmt werden. Das Produkt kann isoliert und nach herkömmlichen Methoden gereinigt werden.
Hydroxylgruppen in R sollten vor der Reaktion geschützt werden, worauf die Schutzgruppen anschließend entfernt werden, wie zuvor beschrieben.
Weg J
In einigen weiteren Fällen ist die Umwandlung eines durch Y dargestellten Substituenten in einen anderen durch Y dargestellten Substituenten möglich. Beispielsweise können Verbindungen, in denen Y -CH2CO (Niederalkyl)' ist, durch (CrO3) Oxydation der entsprechenden Verbindungen, in denen Y CH0CH (Niederalkyl) ist, hergestellt werden. Diese letzteren OH
Verbindungen können ihrerseits durch alkalische Hydrolyse
(NaOH) der entsprechenden Verbindungen, in denen Y -CH9CH-
(Niederalkyl), hergestellt werden.
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können aus dem rohen oder Reinprodukt der freien Base nach herkömmlicher Technik durch Umsetzen der freien Base mit der Säure in einem
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- 2b -
inerten Lösungsmittel hergestellt werden, z.B. durch Mischen alkoholischer Lösungen und Gewinnen der erhaltenen Fällung durch Filtrieren. Das Produkt kann dann bis zur Reinheit umkristallisiert werden.
Die Phthalazin-Ausgangsmaterialien, die bei den obigen Wegen eingesetzt werden, können nach bekannten Verfahren analogen Arbeitsweisen hergestellt werden. Ähnlich sind die Piperidin-Ausgangsmaterialien, die beim Weg A eingesetzt werden, entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung (wobei alle Temperaturen in 0C angegeben sind):
Beispiel 1
Herstellung von 6,7-Dimethoxy-1-/4-(N-äthylcarbamoyloxy) piper idino_7 ph thalazin
OCONHCH CH
OCONHCH2CH3
1-Chlor-6,7-dimethoxyphthalazin (2,69g) und 4-(Äthylcarbamoyloxy) piperidin (4,3g) wurden zusammen in Isoamylalkohol (60 ml) bei 90° 18 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde noch heiß filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt, um ein braunes öl zu ergeben, das beim Verreiben mit Äthylacetat (3o ml) einen Feststoff lieferte, der abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde im Mindestvolumen siedenden Acetonitrils gelöst, was beim Abkühlen Kristalle unveränderten 4-(Äthylcarbamoyloxy)piperidins (1,8 g) abschied. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat mit den Äthylacetat-
809850/0904
Verreibungsflüssigkeiten vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Wasser (50 ml) suspendiert/ mit 5 η Natriumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt und mit Chloroform (2 χ 50 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Chloroformextrakte über wasserfreiem Natriumcarbonat wurde das Chloroform im Vakuum zur Trockne abgedampft, um ein braunes Öl zu hinterlassen, das durch Fraktionieren an einer Säule mit pulverförmigem Siliciumdioxid (Bettgröße 30 χ 25 cm) unter Verwendung von Chloroform und 2,5 % Methanol in Chloroform als Elutionslösungsmittel gereinigt wurde. Achtzehn 40 ml-Fraktionen wurden aufgefangen, von denen geeignete Fraktionen (durch TLC identifiziert) vereinigt und zu einem glasartigen Feststoff bis zur Trockne abgedampft wurden.
Dieser Feststoff wurde in warmem Äthylacetat ( 25 ml) gelöst, abgekühlt, mit überschüssigem Äther verdünnt und der Niederschlag gesammelt. Umkristallisieren aus Acetonitril ergab 6,7-Dimethoxy-1-/4-(N-äthylcarbamoyloxy)piperidinq/phthalazin (1,6 g) in Form blaßgelber Kristalle, Schmelzpunkt 182 - 186°.
Analyse in %;
gefunden: C 59,6; H 6,8; N 15,8;
berechnet für
C18H24N4O4: C 60,0; H 6,7; N 15,6.
(Diese Arbeitsweise wurde mit Triäthylamin anstelle von überschüssigem Piperidin mit gleichem Ergebnis wiederholt).
Beispiele 2 bis 3 7
Die folgenden Phthalazine wurden ähnlich Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 1-Chlor-6,7-dimethoxyphthalazin und dem geeigneten 3- oder 4-substituierten Piperidin:
809850/0904
CO OO cn ο
C3 CO
Beispiel Y -OCH3 isolierte Form
und Schmp.(°c)		 C Analyse, %
(theor._ in Klammern)
H 		N
2 -OH . . Freie Ba^e
184-8°		 61.9
(62.3 		6.9
6.6.		 14.6
14.5)
3 -NHCONH(CH2J3CH3 Freie Base
192-5° "		 61.9
(62.0 		7.5
7.5		 18.3
18.1)
4 -NCONH. (CH2) 2CH3-'
CH3 		Freie Base
204-7°		 62.2
(62.0 		7.8
7.5		 18.1
18.1)
5 -CH2CH2OH Freie" Base
168-171°		 64.0
(64.3 		7.4
7.3		 13.7
13.2)
6 Monohydrat ,
137°		 60.2
(59.8		 7.3
7.2		 12.9
13.1)
■ 1
CO I
OO CD
cn
OO CS co CO cn
O O co σ
Beispiel Y isolierte Form
und Schmp.(°c)		 C Analyse, %
(theor.. in Klammern)
H '		 N
7 -CH2CH2O(CH2J3CH3 Oxalat ,
164°		 60.0
(59.6		 6.8
7.2		 9.1
9.1)
8 -CH COOCH CH Hydrochlorid ,
200-203°		 ST.!
(57.7		 6.6
6.'6		 10.9
10.6)
9 -NHCO(CH2J2CH3 Freie Base
181-183°		 63.4
(63.7		 7.5
7.3		 15.3
15.6)
10 -OCH2CH(CH3)OCH2CH3 Oxalat ,
151-152°		 56.5
(56.8		 6.6
6.7		 8.7
9.0)
11 -OCH2CH(OH)CH Freie Base
132-134°		 62.1
(62.2		 7.2
7.3		 12.2
12.1)
12 -CH2CH2OCH3 Oxalat ,
170-173		 56.8
(57.0		 6.3
6.5		 10.0
10.0)
13 -OCH2C(CH3)20H Monohydrat ,
123-125°		 59.2
(60.1		 7.1
7.7		 11.0
11.1)
ro 00
CD CD -P-
OO
co 00 cn ο -^
co
Beispiel y -NHSO CH. isolierte Form
und Schmp.(°c)		 . C Analyse, %
(thepr.· in Klammern)
H		 N
14 -CH2CH2OCH(CH3J2 Freie Base
219-220°		 53.0
(52.5		 6.0
6.1		 16.0
15.3)
15 -N(CH3)SO2CH3 .· Hydrochlorid-
dihydrat ,
190°		 55.4
(55.6		 7.5
7.9		 9.6
9.7)
16 -N(CH3)SO2(CH2J2PH3 Freie Base
183-184°		 53.4
(53.7		 6.5
6.4		 14.6
14.7)
17 -CH2CONH(CH2)2CH3 Freie -Base
204-205		 55.7
(55.9		 6.7
6.9		 13.7
13.7)
18 -CH2C(CH3J2OH Dihydrochlorid ,
125°		 53.8
(53.9		 6.7
6.8		 12.9
12.6)
19 -N(CH3)SO2CH2.Phenyl Hydrochlorid ,
210°		 59.8
(59.8		 7.5
7.4		 11.0
11.0)
20 - (CH2) 30H Monohydrat ,
133-135°		 58.1
(58.2		 5.9
6.4		 11.9
11.8)
21 Freie Base
170-174		 65.0
(65.2		 7.6
7.6		 13.0
12.7)
co O
OO O CD
er» ο
O CD
Beispiel y -(CH2J3CONH2 isolierte Form
und Schmp.t c)		 C Analyse, %
(theor. in Klammern)
H		 N
22
•		 -CH2CONHCH Dihydrochlorid ,
200-202°		 53.6
(52.9		 7.4
6.5		 12.7
13.0)
23 -N(CH3)SO2. (3,4-d'imethoxy-
phenyl) 		Dihydrochlorid ,
200 (decomp.) 		51.3
(51.8		 6.5
6.3 		13.1
13.4)
24 -OCH2CH2OH Hydrochlorid ,·
220° (decomp.) 		53.3
(53.5		 5.9
5.8 		9.8
10.4)
25 -N(CH3)SO2. (3-pyridyl) Freie Base
171-173°"		 61.2
(61.2		 6.8
7.0 		12.7
12.6)
26 -CH2CH2CONHCH Hemihydrat ,
188-189°		 55.8
(55.7		 5.6
5.8 		15.6
15.5)
27 -N(CH3)SO2.(phenyl) Freie Base
185-186		 63.9
(63.7		 7.6
7.3 		16.0
15.6)
28 -N (CH3) CON (CH3J3 Freie Base
187-189°		 59.2
(59.7		 6.0
5.9 		12.5
12.7)
29 Hydrochlorid ,
228-230°		 55.5
(55.6		 6.9
6.9 		16.7
17.1)
NJ J^ CD CD
UJ
OO
co
cn
σ co ο
Beispiel y isolierte Form
und Schmp.(°c)		 C Analyse, %
(theor. in Klammern)
H		 N
30 -CH2CH2CON(CH3J2 Freie Baae
133-134.5		 64.1
(64.5		 7.5 .
7.6		 14.8
15.0)
31 -N(CH3)CO.Phenyl· Hydrochlorid , .
1· hydrat ,
4 247-96 		61.6
(61.7		 6.2
6.2		 12.5
12.5)
32 -CH3CH2C (CH3 )20H·' Freie Base
148-149°		 66.8
(66.8		 8.2
8.1		 11.5
11.7)
33 -CH2CH2CONH(CH2)2CH3 Freie Base
177-179		 65.1
(65.3		 7.8
7.8		 14.5
14.5)
N) I
ro 4>CD CD -tr-·
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62.
(62. 		57.
(57.		 58.
(58.
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CJ
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ΓΟ ro ro
809850/0904
Beispiel 38
Herstellung von 6,7-Dimethoxy-1-/4—(3'-benzyl-1'-methylureido) piperidino/phthalazin-Hydrochlorid
NCONHCH
6, 7-Dimethoxy-l-/4- (N-methylaroino) piper idino7phthalazin
(hergestellt aus 1,5 g des Oxalats) in trockenem Chloroform (3o ml) wurde mit Benzylisocyanat (1,5 g) behandelt, und das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Chloroform wurde dann im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde erneut in Äthylacetat (5 ml) gelöst und auf eine mit "Florisil" (100 g) gepackte Glassäule gebracht. Die Elution erfolgte mit Chloroform (1000 ml) und 100 ml-Fraktionen wurden aufgefangen. Geeignete Fraktionen wurden durch Dünnschichtchromotographie identifiziert, vereinigt und eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wurde in Äthanol (5 ml) gelöst und als Hydrochlorid mit Hilfe von durch die Lösung geperltem Chlorwasserstoffgas ausgefällt. Umkristallisieren aus einem Methanol/Äther (1:5)-Gemisch ergab 6,7-Dimethoxy-1-/4-(3'-benzyl-1'-methylureido)-piperidino/phthalazin-Hydrochlorid (0,35 g), Schmp . 221°.
609850/0904
NMR (in deuterierter Trifluoressigsäure mit Tetramethylsilan als internem Standard): chemische Verschiebungen (6 , ppm): Singulett(3H) 3,15 (NCH3); Singuletts (jeweils 3H) 4,25 und 4,29 (2 χ OCH-); Singulett(2H) 4,66 (benzylisches Methylen); Singulett(5H) 7,35 (Protonen des benzylischen Phenyls); Singulett(2H) 7,74 (Phthalazin-Protonen) und Singulett(1H) 9,26 (Phthalazin-Proton).
Beispiel 39
6,7-Dimethoxy-1 -$-3'- {3-pyridyl)-1'-methylureido } piperidino/ phthalazin, Schmp. 75 - 77°, wurde ähnlich Beispiel 38 hergestellt, ausgehend von o^-Dimethoxy-i-Z^-N-methylaminopiperidino,/ phthalazin und 3-Isocyanatopyridin.
Analyse, %;
gefunden: C 53,2; H 5,2; N 16,7
berechnet für C 22H26N6°3"3/4CHC13: C 53,4; H 5,3; N16,4.
Beispiel 40
Herstellung von6,7-Dimethoxy-l-/4-(N-methylacetamido) piperidino/ phthalazin '
I + Ac O Et3N
M
CHCl3 CH3O
CH3NH
(COOH),
: !H2°
COCHn
Essigsäureanhydrid (0,4 g) wurde zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 6,7-Dimethoxy-1-/4- (N-methylamino)pipe ridino/ phthalazin (1,0g) und Triäthylamin (0,8 ml) in trockenem Chloroform (20 ml) gegeben. Die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, im Vakuum eingeengt,
809850/0904
das Konzentrat mit Wasser (50 ml) geschüttelt, dann mit Chloroform (2 χ 50 ml) extrahiert. Die gereinigten organischen Extrakte wurden mit verdünntem Natriumhydroxid (50 ml) geschüttelt, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei ein braunes öl anfiel, das mit 30 - 40°-Petroläther '(70 ml) verrieben wurde, worauf der Äther dekantiert wurde. Zur Herstellung des Oxalats wurde der Rückstand in warmem Äthylacetat gelöst, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt und erneut in einer kleiner Menge Äthylacatat gelöst. Die Lösung wurde mit Oxalsäure auf pH 4 in Äthylacetat angesäuert, wodurch sich ein Feststoff bildete, der durch Filtrieren gesammelt und aus iso-Propylalkohol kristallisiert wurde, um 6,7-Dimethoxy-1-/4-(N-methylacetamino)piperidino/ phthalazin-Monooxalat-Viertelhydrat (1,0 g), Schmp. 211 - 214°, zu ergeben.
Analyse, %:
gefunden C 54,8; H 6,1; N 12,9
ber. für C18 H24N4°3:C2H2°4:1/4H2O: C 54,7; H 6,1; N 12,8.
Beispiel 41
6,7-Dimethoxy-1-/4-(N-methyl-n-butyramido)piperidino/ phthalazin-Hydrochlorid-Hemihydrat wurde ähnlich dem vorigen Beispiel unter Verwendung von n-Buttersäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid hergestellt. Es hatte einen Schmelzpunkt von 110 - 111°.
Analyse, %:
gefunden C 57,3; H 7,0; N 13,7
ber. für C20H28N4O3-HCl.1/2H2O: C 57,5; H 7,2; N 13,4.
809850/0904
Beispiel 42
Herstellung von 6,7-Dimethoxy-l-/4-(N-äthoxycarbonyl-N-methylamino) piperidino/phthalazin -oxalat
+ Cl.COOC H
CH'NH
+ HCl
Äthylchlorformiat (0,36 g) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 6,7-Dimethoxy-1-/4-(N-methylamino)piperidino/ phthalazin (1,0 g) und Triäthylamin (0,9 ml) in trockenem Chloroform (2o ml) bei 5° gegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Dünnschichtchromatographie zeigte, daß die Reaktion noch unvollständig war, und so wurden weiteres Triäthylamin (0,45 ml) und Äthylchlorformiat (2oo mg) bei Raumtemperatur zugesetzt und weitere 72 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2 η Salzsäure (15 ml) geschüttelt, die Chloroformphase mit 2n Natriumhydroxid (20 ml) gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende gelbe öl wurde im Mindestvolumen Äther gelöst, filtriert, im Vakuum eingeengt, dann wurde der Rückstand im Mindestvolumen Äthylacatat gelöst und mit einer Lösung von Oxalsäure in Äthylacetat auf pH 4 angesäuert. Das blaßgelbe Oxalat wurde gesammelt und aus Äthanol, dann aus Acetonitril kristallisiert, um 6,7-Dimethoxy-1 -/"4- (N-äthoxycarbonyl-N-methylamino) piperidino/phthalazin-Monooxalat (540mg), Schmp. 206 - 209°, zu ergeben.
809850/Q904
Analyse, %;
gefunden C 54,5; H 6,5; N 12,5
ber. für C19H26N4CC2H2O4: C 54,3; H 6,1; N 12,1
Beispiel 43
6,7-Dimethoxy-1 -/"4- (N-benzyloxycarbonyl-N-methylamino) piperidinq/phthalazin-Hydrochlorid-Hemihydrat, Schmp. 235 , wurde ähnlich dem vorherigen Beispiel unter Verwendung von Benzylchlorformiat, 6,7-Dimethoxy-1-/4-(N-methylamino)piperidino/phthalazin, dann von ätherischem Chlorwasserstoff, hergestellt.
Analyse, %;
gefunden C 59,5; H 6,2; N 11,2
ber. für C0-H00N-O..HCl.1/2Ho0: C 59,8; H 6,3; N 11,6.
/4 Zo 4 4 λ
Beispiel 44
Herstellung v. 6,7-Dimethoxy-l-/4-(N-n-propylcarbamoyloxy) piperidino7 phthalazin -Hydrochloric!
CH
Pr11NCO N CH3O ff]
CHCl3,
Et3N 		CH3° 0
OCONHPr-
6,7-Dimethoxy-1-/4-hydroxypiperidino7phthalazin (0,81 g), n-Propyl-isocyanat (o,83 g), Triäthylamin (0,4 ml) und trockenes Chloroform (2o ml) wurden 10 Stunden zusammen unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit Wasser (15 ml) behandelt und getrennt. Die Chloroformschicht wurde mit 1n Natriumhydroxid (1o ml) geschüttelt, (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum zu einem gelben öl eingeengt. Das öl
809850/0904
wurde im Mindestvolumen Chloroform gelöst und an Siliciumdioxid (Bettgröße 3 χ 27 cm) chromatographiert. Die Elution wurde mit Chloroform mit zunehmenden Mengen Methanol (bis zu 10 %) begonnen. Die ersten 800 ml Elutionsmittel wurden verworfen, dann wurden 14 χ 7o ml-Fraktionen aufgefangen. Geeignete Fraktionen wurden dünnschichtchromatographisch ausgewählt, vereinigt und im Vakuum zu einem gelben öl eingeengt. Dieses öl wurde im Mindestvolumen Äthylacetat gelöst, mit Äther (30 ml) verdünnt und mit gesättigtemäthalonischem Chlorwasserstoff auf pH 3 angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert, um 6,7-Dimethoxy-1 -/"4- (N-n-propylcarbamoyloxy) piperidino/ phthalazin-Hydrochlorid (0,32 g), Schmp. 175 - 180°, zu ergeben .
Analyse, %:
gefunden C 55,3; H 6,5; N 13,8
ber. für C19H25N4O4-HCl: C 55,5; H 6,6; N 13,6.
Beispiele 45 - 49
Ähnlich Beispiel 44 wurden die folgenden Phthalazine ausgehend von 1-(3- oder 4-Hydroxypiperidino)-6,7-dimethoxyphthalazin und dem geeigneten Isocyanat hergestellt:
809850/0904
CH„O,
CO O co 00 cn
O O
co
Beispiel Y
und seine-Stellung der ■
Verknüpfung mit der		 isolierte Form
und Schmp. ( C)		 Analysef %
(theor. in Klammern) .
C H		 6.0
6.2		 N
45 -OCONHCH3,
4-Stellung		 Hydrochlorid-
Hemihydrat ,
184-7°		 51.8
(52.1		 6.3
6.2		 13.9
14.3)
46 -OCONHCH2.(Phenyl),
4-Stellung'		 freie"Base
160 - 162°		 65.6
(65.4		 5.9
6.0		 13.4
13.3)
47 -OCONH.Phenyl,
4-Stellung		 freie Base
jH.ydrat ,
186-189°		 63.9
(64.0		 5.7
5.7		 13.7
13.6)
4* -OCONH.(3-pyridyl),
4-Stellung		 freie Base
213 - 215°		 61.0
(61.6		 6.9
6.7		 17.2
17.1)
4, -OCONHCH2CH , freie Base
167 - 169°		 60.8
(60.0		 15.5
15.6)
C I
ro cn
Beispiel 50
Herstellung von l-(4-Acetoxypiperidino)-6, V-dimethoxyphthalazinoxalat
(CH3CO)
CH3COOH
O.COCH
l-(4-Hydroxypiperidino)-6,7-diraethoxyphthalazin (1.45 g),
(hergestellt wie in Beispiel 2), Essigsäureanhydrid (1,5 g) und Essigsäure (12 ml) wurden zusammen 17 Stunden auf 90° erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde dann mit Wasser verdünnt (20 ml), mit Natriumcarbonat auf pH 10 basisch gemacht und mit Chloroform (2 χ 50 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde (mit Wasser) gewaschen, (über MgSO,) getrocknet und im Vakuum zu einem dunklen öl eingeengt. Das öl wurde oben auf eine Säule mit pulverförmigem Siliciumdioxid (Bettgröße 30 χ 2,0 cm) gebracht und mit Chloroform mit zunehmenden Prozentsätzen (bis zu 30 %) Methanol eluiert. Von den 15 aufgefangenen Fraktionen (zu jeweils 100 ml) wurden die Fraktionen 11-13 vereinigt und im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt, der mit Äther (60 ml) verrieben wurde. Nach dem Entfernen unlöslichen Materials durch Filtrieren wurde die ätherische Lösung mit ätherischer Oxalsäure bis zum pH 4 behandelt, um das gelatinöse Oxalat auszufällen. Umkristallisieren aus Äthanol ergab rosafarbige Kristalle von 1-(4-Acetoxypiperidino)-6,7-dimethoxyphthalazin-Monooxalat (120 mg), Schmp. 212 - 213°.
Analyse, % •
•		 7H21 N3 °4 •C2H2 O4: C 54 ,1; H 5, 5; N 9, 9
gefunden C 54 ,2; H 5, 5; N 10 ,0.
ber. für C 1
809850/8904
282A064
Beispiel 51
Herstellung von 6,7-Dimethoxy-l-/4- (2-hydroxypropyl)piperidino7phthalazin
NaOH
CH CHOAc
6,7-Dimethoxy-l-/4- (2-Acetoxypropyl)piperidino/ phthalazin
(1 g) wurde in einem Gemisch aus 5n Natriumhydroxid (5 ml) und Äthanol (5 ml) 3o Stunden auf 90° erwärmt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in Wasser (25 ml) suspendiert, woraus es mit Chloroform (2 χ 25 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen und im Vakuum zu einem öligen Rohprodukt eingeengt, das sich beim Verreiben mit Äther (2o ml) verfestigte. Umkristallisieren aus Acetonitril ergab 6,7-Dimethoxy-.1 -/4- (2-hydroxypropyl) piperidino_/phthalazin (400mg), Schmp. 154-6°.
Analyse, %: 8H25N3°3: C 65, 2; H 7 ,6; N 1 2 ,6
gefunden C 65, 2; H 7 ,6; N 1 2 ,7
ber. für C1
809850/8904
Beispiel 52
Herstellung von 6,7-D:ünethoxy-l-/4-Acetonylpiperidino7 phthalazine Hydrochloric!
! CrO^
CH-CHCH. 2I 3 OH
CH2COCH
6,7-Dimethoxy-l -/4- (2-hydroxypropyl) piper idino/phthalazin (1,7 g) wurde zu einem gerührten Gemisch von Chromtrioxid (50 mesh, 3,5 g), trockenem Methylenchlorid (90 ml) und trokkenem Pyridin (5,5 g) gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 3 Stunden gerührt, dann wurde ein großer Überschuß an 0,880 Ammoniak zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt. Suspendierte Chromsalze wurden durch Hindurchführen der organischen Schicht durch eine kurze Siliciumdioxidsäule und dann durch Filtrieren durch "HyfΙο", bedeckt mit einer Aktivkohleschicht (0,5 cm), entfernt. Eindampfen der klaren Lösung im Vakuum ergab das Oxydationsprodukt als strohfarbenes öl, das in der Mindestmenge Äthylacetat erneut gelöst und mit überschüssigem ätherischem Chlorwasserstoff behandelt wurde, um das Hydrochlorid auszufällen. Umkristallisieren des Salzes aus Äthanol ergab 6,7-Dimethoxy-1-/4-acetonylpiperidino/-phthalazin-Hydrochlorid (0,5 g), Schmp. 213 - 214°.
Analyse, %:
gefunden C 58,4; H 6,7; N 11,2
ber. für C18H23N3O3-HCl: C 59,1; H6,6; N 11,5
809350/0904

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    worin (i) R ein Wasserstoffatom oder eine niedere
    Alkylgruppe ist,
    2
    (ii) (R ) 1 bis 3 Substituenten bedeutet, wobei jeder
    2
    Rest R eine Hydroxy- oder Niederalkoxy-Gruppe und η
    1 bis 3 ist, oder zwei der Reste R eine in Nachbarstellungen zum Benzolring sitzende Methylendioxy- oder Äthylendioxy-Gruppe bedeuten, und (iii) Y in 3- oder 4- Stellung des Piperidino-Rings sitzt und entweder
    (a) eine Gruppe der Formel -Z -COR , worin Z -CH„-
    809850/0904
    oder -N- bedeutet,
    R4
    R eine gegebenenfalls durch eine Amino- (wie zuvor definiert) , Hydroxy-, Niederalkoxy-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituierte niedere Alkylgruppe, eine Niederalkenyl- oder Niederalkinylmethyl-Gruppe, eine gegebenenfalls durch eine Amino- (wie zuvor definiert), Aryl-, Heteroaryl-, Niederalkoxy oder Hydroxy- Gruppe substituierte niedere Alkoxy-Gruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxy-Gruppe
    oder eine Heteroaryl-Gruppe ist und
    4
    R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Amino-(wie zuvor definiert), niedere Alkoxy-, Hydroxy-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituierte niedere Alkylgruppe, eine Aryl-Gruppe oder eine Heteroaryl-Gruppe ist, (b) eine Gruppe der Formel -N-SO0R ist,
    R4 4
    worin R wie oben definiert und
    R eine Gruppe wie oben für R definiert oder eine Gruppe der Formel
    -N
    ist,
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe und R eine Gruppe wie oben für R definiert ist, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen gesättigten,monocyclischen heterocyclischen Ring bilden,
    (c) eine Gruppe der Formel
    worin Z -N- oder -0- und R , R und R wie oben de-
    2 4 7
    finiert sind, oder, wenn Z -N- ist, R und R zusammen
    i,4
    8098 5 0/0904
    282AÜ64
    - (CH2) 2~, -(CH2)-.- oder eine o-Phenylen-Gruppe sind oder (d) eine Hydroxy-, Niederalkanoyloxy- oder Niederalkoxy-Gruppe oder eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe, substituiert durch eine Hydroxy-, Niederalkoxy- oder
    ft "7 ft "7
    eine Gruppe der Formel -CONR R ist, worin R und R wie oben definiert sind,
    und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasser
    stoff ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin (R )
    6,7-Dimethoxy bedeutet.
  4. 4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y in 4-Stellung der Piperidino-Gruppe steht.
  5. 5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y entweder
    3 3
    (i) -CH2COR ist, worin R C1 -C4~Alkyl oder C. -C.-Alkoxy
    ist,
    3 3
    (ii) -NCOR ist, worin R C1-C.-Alkyl, C1-C4-AIkOXy, f 4 ι « ι ι
    R- "■
    4 Phenyl oder Benzyloxy und R Wasserstoff oder
    C1-C.-Alkyl ist,
    5 4
    (iii) -NSO9R ist, worin R Wasserstoff oder C1-C.-Alkyl 14 Δ ι 4
    ist und R Cj-C.-Alkyl, Phenyl, Di (C.-C.-alkoxy)phenyl,
    Benzyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist,
    6 7 4
    (iv) -NCONR R ist, worin R Wasserstoff oder C1 -C,-Alkyl,
    R4
    R C1-C--Alkyl, Benzyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl
    7 und R Wasserstoff oder Cj-^-Alkyl ist,
    (v) -OCONHR6 ist, worin R6 Cj-C^Alkyl, Phenyl, Benzyl oder 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist.
    809850/0904
    (vi) Hydroxy-, Alkanoyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder C1-C4-AIkOXy ist,
    (vii) C1-Cc-AIkYl, substituiert durch Hydroxy, C1-C4-AIkOXy
    6 7 6 7 oder eine Gruppe der Formel -CONR R , worin R und R jeweils unabhängig Wasserstoff oder Cj-C.-Alkyl sind, oder
    (viii) C2-C4-AIkOXy, an anderer Stellung als am oc-C-Atom durch Hydroxy oder Cj-C.-Alkoxy, substituiert.
  6. 6.Phthalazin der Formel
    — (ID
    worin Y entweder
    -OCONHC2H5, · "Ν (CH3)CO (CH2)2CH3,
    -OCH2C(CH3)20H, -CH2COCH3,
    -CH2CH2OCH(CH3)2, Oder -CH2CH2CON(CH3)2.
    -N (CH3) CON (CH3J2,
    -N(CH3)SO2CH3,
    -N (CH3 ) SO2 (CH2) 2CH3 ,
    -N(CH3)SO2£enzyl,
    -N(CH3) SO2.3-Pyr idyl,
    -N(CH3)SO2 .P henyl.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß
    A) ein geeignet substituiertes Phthalazin der Formel
    809850/Θ904
    (Ill)
    worin Q1 eine gut austretende Gruppe ist, mit einem Amin der Formel
    (IV)
    unter Austritt von HQ umgesetzt oder
    B) zur Herstellung der Verbindungen, für die Y -NR4CONHR6 ist, ein Phthalazin der Formel
    — (V)
    mit einem Isocyanat R NCO, wenn R H, oder für Verbindungen, in denen R = H, mit Natrium- oder Kaliumcyanat in Gegenwart von Säure umgesetzt oder
    C) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Y entweder -NR4COR3, -NR4SO2R5 oder -NR4CONR6R7 ist, eine Verbindung der obigen Formel (V) entweder mit
    a) einem Halogenformiat oder Acylhalogenid der
    2 3 2
    Formel Q COR , worin Q Cl oder Br ist, oder
    b) einem Halogensulfonat, SuIfonylhalogenid oder
    2 5 2 SuIfamylhalogenid der Formel Q SO2R / worin Q Cl oder Br ist,
    oder g η 2
    c) einem Carbamylhalogenid der Formel R R NCOQ
    fi 7 2
    worin R und R von Wasserstoff verschieden sind und Q Chlor oder Brom darstellt. g 0 9 8 5 0 / Q g Q 4
    d) einem Anhydrid oder Pyrocarbonat der Formel (R3CO)2O oder
    D) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Y -OCONHR ist, ein Phthalazin der Formel
    (VI)
    •OH
    mit einem Isocyanat R NCO gemäß B umgesetzt oder
    E) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Y
    -NHCONR R ist, zunächst ein Phthalazin der Formel
    (VII)
    mit Phosgen in der Regel in Gegenwart einer Base und eines inerten organischen Lösungsmittels zur Umwandlung einer NH~- Gruppe in eine -NCO-Gruppe umgesetzt und dann zur Umsetzung der -NCO-Gruppe eine Verbindung der Formel R R NH zugesetzt oder
    F) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Y
    4 3 3
    -NR COR für R φ Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy und Aryloxy, ein Phthalazin der Formel (V) mit einem Ester des N-Hydroxysuccinimids der Formel
    R COO
    0L0
    (VIII)
    809850/09(K
    worin R wie oben definiert ist, umgesetzt oder
    G) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Y eine durch eine Gruppe der Formel -CONR R substituierte niedere Alky!gruppe ist, eine Verbindung der Formel
    (IX)
    (CH„) COQ1
    worin Q eine gut austretende Gruppe und m 1 bis 6 ist, mit einer Verbindung R R NH umgesetzt oder
    H) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Y
    ... „3
    :ur R = ammogri
    ein Phthalazin der Formel
    4 3 3
    -NR COR für R = aminogruppensubstituiertes Niederalkyl ist,
    (X)
    NR4COQ3
    worin Q durch Cl oder Br substituiertes Niederalkyl ist, mit
    8 9 einer Verbindung der Formel R R NH umgesetzt oder
    I) zur Herstellung von Verbindungen, in denen Y eine niedere Alkanoyloxy-Gruppe ist, die entsprechende Verbindung, in der Y OH ist, mit einem Anhydrid einer niederen Alkansäure oder einem niederen Alkanoylchlorid oder -bromid acyliert oder
    809850/09(K
    J) ein Y-Y-Austausch vorgenommen wird.
  8. 8. Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz oder pharmazeutisch annehmbaren Biovorstufe zusammen"mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
    809850/0904
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