KR101174980B1 - Ｎｋ３ 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 활성 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신 분열증, 불안증 및 주의력결핍과다활동장애(ADHD)의 치료를 위한 고도로 유망한 NK-3 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다:
화학식 I
상기 식에서, Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 페닐 또는 피리딘일이고, 이들은 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 알콕시로 치환된 저급 알킬, 사이아노로 치환된 저급 알킬, 저급 다이-알킬 아미노, 피리딘일 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고; R1은 수소, 저급 알킬, -(CH2)2O-저급 알킬, 또는 사이클로알킬이고; R2는 -S(O)2-저급 알킬 또는 -C(O)-저급 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N-원자와 함께 피롤리딘-2-온 또는 피페리딘-2-온기를 형성하고; R3은 수소, 할로젠 또는 저급 알킬이고; R4는 수소 또는 저급 알킬이고; R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬 또는 사이클로알킬이거나; 또는 R5 및 R5'은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬기를 형성한다.
화학식 I
상기 식에서, Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 페닐 또는 피리딘일이고, 이들은 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 알콕시로 치환된 저급 알킬, 사이아노로 치환된 저급 알킬, 저급 다이-알킬 아미노, 피리딘일 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고; R1은 수소, 저급 알킬, -(CH2)2O-저급 알킬, 또는 사이클로알킬이고; R2는 -S(O)2-저급 알킬 또는 -C(O)-저급 알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N-원자와 함께 피롤리딘-2-온 또는 피페리딘-2-온기를 형성하고; R3은 수소, 할로젠 또는 저급 알킬이고; R4는 수소 또는 저급 알킬이고; R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬 또는 사이클로알킬이거나; 또는 R5 및 R5'은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬기를 형성한다.
Description
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 활성 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 페닐 또는 피리딘일이고, 이들은 할로젠, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알콕시, 알콕시로 치환된 저급 알킬, 사이아노로 치환된 저급 알킬, 저급 다이-알킬 아미노, 피리딘일 또는 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R1은 수소, 저급 알킬, -(CH2)2O-저급 알킬 또는 사이클로알킬이고:
R2는 -S(O)2-저급 알킬 또는 -C(O)-저급 알킬이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N-원자와 함께 피롤리딘-2-온 또는 피페리딘-2-온기를 형성하고;
R3은 수소, 할로젠 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로젠으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬 또는 사이클로알킬이거나;
또는 R5 및 R5'은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬기를 형성한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별 부분입체이성질체 및 거울상이성질체뿐만 아니라 그의 라세미 또는 비라세미 혼합물을 포함하는 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물이 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신 분열증, 불안증 및 주의력결핍과다활동장애(ADHD)의 치료를 위한 고도로 유망한 NK-3 수용체 길항제라는 것이 밝혀졌다.
3종의 주된 포유류 타키키닌, 즉, 물질(substance) P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)는 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2라는 공통의 COOH-말단 펜타펩타이드 서열을 공유하는 뉴로펩타이드 부류에 속한다. 신경 전달 물질로서, 이들 펩타이드는 NK-1, NK-2 및 NK-3으로 일컬어지는 3종의 구별되는 뉴로키닌(NK) 수용체를 통하여 그 생물학적 활성을 발휘한다. SP는 NK-1 수용체에 우선적으로 결합하고, NKA는 NK-2에 우선적으로 결합하며, NKB는 NK-3 수용체에 우선적으로 결합한다.
NK-3 수용체는 CNS에서의 우세한 발현으로 특징지어지며 중심 모노아민성 시스템의 조정에서의 그의 관련성이 나타났다. 상기 특징으로 인해 NK-3 수용체는 불안증, 우울증, 양극성 장애, 파킨슨병, 정신 분열증 및 통증과 같은 중추 신경계 장애에 대한 잠재적인 타겟이 된다(Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).
정신 분열증은 심각하고 만성적인 정신적 손상으로 특징지어지는 주요 신경정신병적 장애 중 하나이다. 이 파괴적인 질병은 세계 인구의 약 1%에게 영향을 미친다. 증상은 성년 초기에 시작되며 대인적 및 사회적 기능 상실이 이어진다. 정신 분열증은 청각적 및 시각적 환각, 편집증, 망상(양성 증상), 둔화된 정동, 우울증, 무쾌감증, 언어빈곤(poverty of speech), 기억력 및 주의력 부족뿐만 아니라 사회적 위축(음성 증상)으로 나타난다.
수십년 동안 과학자 및 임상 의사들은 정신 분열증의 약리학적 치료를 위한 이상적인 약제를 발견하려는 목적으로 노력해왔다. 그러나, 광범위한 다수의 증상으로 인한 장애의 복잡성은 그러한 노력을 구속해 왔다. 정신 분열증의 진단을 위한 특정한 병소적 특징은 없으며 모든 환자에게서 단일한 증상이 일관되게 존재하지 않는다. 결론적으로, 단일 장애로서 또는 다양하게 상이한 장애로서의 정신 분열증의 진단이 논의되었으나 아직 해결되지 않았다. 정신 분열증용 신약의 개발에서 주된 난점은 이 질병의 원인 및 성질에 대한 지식의 결여에 있다. 대응하는 요법의 개발을 이론적으로 설명하기 위한 약리학적 연구에 근거하여 몇몇 신경화학적 가설이 제안되었다: 도파민, 세로토닌 및 글루타메이트 가설. 그러나 정신 분열증의 복잡성을 감안하여, 양성 및 음성 징후 및 증상에 대한 효능을 위해 적절한 다중수용체 친화성 프로필이 요구되어야 한다. 게다가, 정신 분열증에 대한 이상적인 약물은 정신 분열증 환자의 낮은 충실성으로 인해 1일 1회 투약이 가능하게 하는 낮은 투여량을 바람직하게 가진다.
최근 몇년간 구토(emesis), 우울증, 불안증, 통증 및 편두통(NK1) 및 천식(NK2 및 NK1)의 치료에 대한 결과를 보여주는 선택성 NK1 및 NK2 수용체 길항제를 사용한 임상적 연구가 나왔다. 가장 흥미진진한 데이터는 NK1-수용체 길항제를 사용한 화학요법-유도된 구토, 욕지기 및 우울증의 치료 및 NK2-수용체 길항제를 사용한 천식의 치료에서 산출되었다. 반면, NK3 수용체 길항제에 관한 임상 데이터는 2000년까지 문헌에 나오지 않았다. 사노피-신델라보(Sanofi-Synthelabo)제의 오사네탄트(Osanetant)(SR 142,801)는 정신 분열증의 잠재적 치료를 위한 NK3 타키키닌 수용체에 대하여 기재된 처음으로 동정된 유망하고(potent) 선택적인 비-펩타이드 길항제였으며, 이는 문헌에 보고되었다(Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). 제안된 약물 SR 142,801은 임상(phase) II 시험(trial)에서 정신 분열증의 양성 증상, 예컨대 일변한 행동, 망상, 편집증, 극단적 감정, 흥분된 운동 활동 및 조리 없는 말에 대해 활성적인 것으로 나타났지만, 우울증, 무쾌감증, 사회적 격리 또는 기억력 및 주의력 부족인 음성 증상에는 불활성인 것으로 나타났다.
뉴로키닌-3 수용체 길항제는 통증 또는 염증뿐만 아니라 정신 분열증에 유용한 것으로 기술되어 왔다(Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 그 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 하는 약제 및 그의 제조뿐만 아니라 우울증, 통증, 양극성 장애, 정신병, 파킨슨병, 정신 분열증, 불안증 및 주의력결핍과다활동장애(ADHD)와 같은 병의 제어 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 적응증(indication)은 우울증, 정신병, 파킨슨병, 정신 분열증, 불안증 및 주의력결핍과다활동장애(ADHD)이다.
본원의 설명에 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나거나 조합되어 나타나거나 간에 상관없이 적용된다.
본원에서, "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
"할로젠으로 치환된 저급 알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 할로젠으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등을 나타낸다. 바람직한 할로젠으로 치환된 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
"하이드록시로 치환된 저급 알킬"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예를 들어 -CH2OH, -CH2CH2OH 등을 나타낸다.
"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같은 것이고, 이것이 산소 원자를 통하여 부착되어 있는 기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, i-뷰톡시, 2-뷰톡시, t-뷰톡시 등을 나타낸다. 바람직한 알콕시기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
"할로젠으로 치환된 저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같은 "할로젠으로 치환된 저급 알킬"이고, 이것이 산소 원자를 통하여 부착되어 있는 기를 나타낸다. 바람직한 할로젠으로 치환된 저급 알콕시기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
"할로젠"이란 용어는 염소, 아이오딘, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 용어는 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 하기의 그룹이 바람직하다:
화학식 I에서 Ar1 및 Ar2가 둘 모두 페닐인 화합물이 바람직하다.
이 그룹에서 특히 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
- R1이 메틸이고 R2가 S(O)2CH3인 것, 예를 들어
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드 또는
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-메틸-뷰티르아마이드; 부분입체이성질체 1.
- R1이 사이클로프로필이고 R2가 S(O)2CH3인 것, 예를 들어
4-[4-(사이클로프로필-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-4-[4-(사이클로프로필-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
4-[4-(사이클로프로필-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드 또는
4-[4-(사이클로프로필-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드.
- R1이 에틸이고 R2가 S(O)2CH3인 것, 예를 들어
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-메틸-뷰티르아마이드
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
N-(3-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-뷰티르아마이드
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-N-(4-메틸-벤질)-뷰티르아마이드
N-(2-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드 또는
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-메틸-뷰티르아마이드; 부분입체이성질체 1.
- R1 및 R2가 이들이 부착되는 N-원자와 함께 피롤리딘-2-온기를 형성하는 것, 예를 들어
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
N-(3-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-뷰티르아마이드
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-N-(4-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
N-(2-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드; 부분입체이성질체 1
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐-에틸)-뷰티르아마이드
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-N-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-뷰티르아마이드
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
(R 또는 S)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
(R 또는 S)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-N-((S)-1-페닐-프로필)-뷰티르아마이드
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[(R )-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-(R 또는 S) 메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드 또는
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드.
- R1이 저급 알킬이고 R2가 C(O)CH3인 것, 예를 들어
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-2-메틸-뷰티르아마이드
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르아마이드
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(3-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-뷰티르아마이드
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-뷰티르아마이드; 부분입체이성질체 1
(R 또는 S)-4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-N-[1-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르아마이드(부분입체이성질체 1)
4-[4-(아세틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-뷰티르아마이드(에피머 1)
4-[4-(아세틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-뷰티르아마이드(에피머 2)
4-[4-(아세틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-N-((S)-1-페닐-프로필)-뷰티르아마이드
4-[4-(아세틸-에틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-뷰티르아마이드(에피머 1) 또는
4-[4-(아세틸-에틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-N-((S)-1-페닐-프로필)-뷰티르아마이드.
- R1이 -(CH2)2OCH3이고 R2가 C(O)CH3인 것, 예를 들어
4-{4-[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-뷰티르아마이드(부분입체이성질체 1)
4-{4-[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-뷰티르아마이드(부분입체이성질체 1)
4-{4-[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-(R 또는 S) 메틸-뷰티르아마이드 또는
4-{4-[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-N-((S)-1-페닐-프로필)-뷰티르아마이드.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식 1에 나타낸다. 반응 및 생성된 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기능은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법 설명에 사용되는 치환기 및 지수는 달리 지시하지 않은 한 본원에서 앞서 제공한 의미를 갖는다.
더욱 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기에 주어지는 방법이나, 실시예에 주어진 방법, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식 1에 표시된 것에 한정되지 않고, 출발 물질 및 그 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서를 자유롭게 변경할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 하기에 주어지는 방법과 유사한 방법에 의해, 또는 상세한 설명 또는 실시예에 인용된 인용문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 이하에 기술되는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 그 방법은
(a) 수성 염기성 조건하에 화학식 IV의 화합물로부터 O-보호기를 절단하는 단계,
[화학식 IV]
(b) 화학식 IV의 화합물을 커플링 조건하에 화학식 a의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
[화학식 a]
화학식 I
(상기 식에서, 정의들은 상기와 동일한 의미를 갖는다)
(c) 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
상기 방법을 반응식 1로 더욱 상세히 설명한다.
일반 실험 부분:
반응식 1
R1, R2, R3, R4, R5, R5', Ar1 및 Ar2는 상기와 같으며 R'은 O-보호기, 예컨대 벤질이다.
단계 a)
페닐아세트산 에스터 유도체(II)는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재된 방법으로 입수될 수 있다. 에스터 유도체(II)를 염기성 조건하에 보호된 브로모 알킬 알데하이드(상업적으로 입수가능하거나 당업계에 공지된 방법으로 합성하여 입수가능)와 반응시켜 문헌에 유사하게 기재된 바와 같은 알데하이드 유도체(III)를 생성한다(문헌에 기재된, 이러한 반응에 영향을 미치는 반응 조건에 대해서는 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다). 그러나, 에스터 유도체(II)를 염기 및 용매의 존재하에 각각의 보호된 브로모 알킬 알데하이드(상업적으로 입수가능하거나 공지된 방법에 의해 입수가능)와 반응시키는 것이 편리하다. 반응 또는 관련된 시약에 악영향이 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한 사용될 용매의 성질에는 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이메틸폼아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 염기를 여기에 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 NaH 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 반응을 주위 온도로부터 환류로 가열하면서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 알데하이드 보호된 중간체를 수득하는데는 보통 0.5시간 내지 수일의 기간으로 충분하며 상기 중간체에서 보호기는 용매의 존재하에 산성 절단시킬 수 있다. 반응 또는 관련된 시약에 악영향이 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한 사용될 용매의 성질에는 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 테트라하이드로퓨란(THF) 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 산의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 산을 여기에 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 HCl 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 반응을 주위 온도로부터 환류로 가열하면서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 알데하이드 유도체(III)를 수득하는데는 보통 0.5시간 내지 수일의 기간으로 충분하다.
단계 b)
환원성 아민화는 문헌에 광범위하게 기재되어 있다(문헌에 기재된, 이러한 반응에 영향을 미치는 반응 조건에 대해서는 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다). 그러나, 본 발명자는 환원성 조건하에 용매 존재하에 피페리딘 유도체를 사용하여 알데하이드 유도체(III)를 변형시켜(Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(16), 4801-4804) 에스터 유도체(IV)를 수득하는 것이 편리하다는 것을 발견했다. 반응 또는 관련된 시약에 악영향이 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한 사용될 용매의 성질에는 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 테트라하이드로퓨란(THF) 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 환원제의 성질에 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 환원제를 여기에 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 환원제의 예는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 반응을 주위 온도로부터 환류로 가열하면서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 에스터 유도체(IV)를 수득하는데는 보통 0.5시간 내지 수일의 기간으로 충분하다.
단계 c)
에스터 유도체(II)를 염기성 조건하에 하이드록시-보호된 알킬 할라이드(상업적으로 입수가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 합성으로 입수가능)와 반응시켜 하이드록실 보호기가 절단되자 문헌에 기재된 바와 같은 락톤(V)이 수득된다(문헌에 기재된, 이러한 반응에 영향을 미치는 반응 조건에 대해서는 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다). 그러나, 에스터 유도체(II)를 염기 및 용매의 존재하에 2-(2-브로모에톡시) 테트라하이드로-2-H-피란(상업적으로 입수가능)과 반응시키는 것이 편리하다. 반응 또는 관련된 시약에 악영향이 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한 사용될 용매의 성질에는 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이메틸폼아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 염기를 여기에 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 NaH 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 반응을 주위 온도로부터 환류로 가열하면서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 하이드록시 보호된 중간체를 수득하는데는 보통 0.5시간 내지 수일의 기간으로 충분하며 상기 중간체에서 보호기는 용매의 존재하에 산성 절단시킬 수 있다. 반응 또는 관련된 시약에 악영향이 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한 사용될 용매의 성질에는 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이메틸폼아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 산의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 산을 여기에 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 HCl 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 반응을 주위 온도로부터 환류로 가열하면서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 락톤 유도체(V)를 수득하는데는 보통 0.5시간 내지 수일의 기간으로 충분하다.
단계 d)
락톤 유도체(V)는 락톤(V)을 염기 존재하 및 용매 존재하에 친전자물(electrophile)과 반응시킴으로써 각각의 치환된 락톤 유도체(VI)로 편리하게 전이될 수 있다. 반응 또는 관련된 시약에 악영향이 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한 사용될 용매의 성질에는 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이메틸폼아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 염기를 여기에 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 NaH 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 반응을 주위 온도로부터 환류로 가열하면서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 락톤 유도체(VI)를 수득하는데는 보통 0.5시간 내지 수일의 기간으로 충분하다.
단계 e)
락톤 유도체(VI)는 2단계 반응 순서에 의해 각각의 에스터 유도체(VII)로 편리하게 전이될 수 있다. 임의의 통상 사용되는 합성 순서를 적용할 수 있지만, 본 발명자는 락톤 유도체(VII)를 산의 존재하에 HBr로 개방시키는 것이 편리함을 발견했다. HBr과 조합되어 상기 반응에 영향을 미치는 임의의 통상적으로 사용되는 산을 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 아세트산 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 반응을 주위 온도로부터 환류로 가열하면서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 중간 생성(intermediately built) 산 유도체를 수득하는데는 보통 0.5시간 내지 수일의 기간으로 충분하며, 이 중간 생성 산 유도체를 에스터화 조건에 처하게 한다. 통상적인 절차는 문헌에 기재되어 있지만, 본 발명자들은 중간 생성 산을 메탄올 중의 SOCl2와 반응시킴으로써 각각의 에스터 유도체(VII)로 변형시키는 것이 편리하다는 것을 발견했다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 반응을 주위 온도로부터 환류로 가열하면서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 에스터 유도체(VII)를 수득하는데는 보통 0.5시간 내지 수일의 기간으로 충분하다.
단계 f)
에스터 유도체(VII)를 피페리딘 유도체로 변형시켜 피페리딘 유도체(IV)를 입수하는 것은 통상적으로 사용되는 절차에 의해 이루어질 수 있다. 그러나, 본 발명자는 에스터 유도체(VII)를 용매 및 염기의 존재하에 피페리딘 유도체와 반응시키는 것이 편리하다는 것을 발견했다. 반응 또는 관련된 시약에 악영향이 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한 사용될 용매의 성질에는 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이메틸폼아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 염기를 여기에 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 DIPEA, NEt3 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 반응을 주위 온도로부터 환류로 가열하면서 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 피페리딘 유도체(IV)를 수득하는데는 보통 0.5시간 내지 수일의 기간으로 충분하다.
단계 g)
피페리딘 유도체(IV)를 최종 아마이드 유도체로 변형하는 것은 문헌에 기재된 절차에 따라 이루어질 수 있다. 그러나, 본 발명자는 IV에서의 에스터 작용기를 수성 염기성 조건하에 절단하고, 유리된 산 작용기를 커플링 조건하에 각각의 아민을 사용하여 피페리딘 유도체(I)로 전환시키는 2단계 반응 순서를 적용하는 것이 편리하다는 것을 발견했다. 반응 또는 관련된 시약에 악영향이 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한 사용될 수성 염기의 성질에는 특별한 제한은 없다. 적합한 수성 염기의 예는 NaOH, LiOH 등을 포함한다. 임의의 통상적으로 사용되는 조용매를 사용할 수 있다. 예는 THF 등을 포함한다. 카복실산의 아민과의 커플링은 문헌에 광범위하게 기재되어 있으며 그 절차는 당업자에게 공지되어 있다(문헌에 기재된, 이러한 반응에 영향을 미치는 반응 조건에 대해서는 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]을 참조한다). 중간 생성 산은 커플링 시약의 사용을 채용함으로써 아민(상업적으로 입수가능하거나 적절하다면 문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 입수가능함)과의 커플링을 통해 각각의 아마이드로 편리하게 변형될 수 있다. 예를 들어 N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등과 같은 커플링 시약을 이러한 변형에 영향을 미치기 위해 동등하게 잘 사용할 수 있다. 본 발명자는 반응을 다이메틸폼아마이드(DMF)와 같은 용매 중에서 염기 존재하에 수행하는 것이 편리함을 발견했다. 반응 또는 관련된 시약에 악영향이 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한 사용될 용매의 성질에는 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 DMF, 다이클로로메테인(DCM), 다이옥세인, THF 등을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 염기를 여기에 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 본 발명자는 반응을 주위 온도로부터 환류로 가열하면서 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견했다. 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 피페리딘 유도체(I)를 수득하는데는 보통 0.5시간 내지 수일의 기간으로 충분하다.
실시예
중간체 1
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산
a) 단계 1:
3-(3,4-다이클로로-페닐)-다이하이드로-퓨란-2-온(상업적으로 입수가능)
100mL DMF 중의 30.00g(137mmol)(3,4-다이클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(상업적으로 입수가능), 6.47g(151mmol) NaH(55%) 및 35.80g(171mmol) 2-(2-브로모-에톡시)-테트라하이드로-피란의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발 건조시키고 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기 상을 NaCl aq.로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 다이옥세인 중의 4N HCl 400mL로 처리하고 16시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 증발 건조시키고 에틸 아세테이트 및 헵테인으로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 합쳐진 생성물 분류(fraction)를 증발시켜 18.5g(58%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
b) 단계 2:
3-(3,4-다이클로로-페닐)-3-메틸-다이하이드로-퓨란-2-온
300mL THF 중의 18.50g(80mmol) 3-(3,4-다이클로로-페닐)-다이하이드로-퓨란-2-온, 3.84g(88mmol) NaH(55% 현탁액) 및 14.20g(100mmol) 아이오도메테인의 혼합물을 64시간 동안 실온에서 교반했다. NH4Cl aq. sat.를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 NaCl aq. sat.로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헵테인으로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 16g(82%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. MS(m/e): 246.0 (MH+).
c) 단계 3:
4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터
15mL 아세트산 중의 3.30g(13.5mmol) 3-(3,4-다이클로로-페닐)-3-메틸-다이하이드로-퓨란-2-온의 혼합물에 아세트산 중의 48mL HBr(33%)을 첨가하고 63시간 후 아세트산 중 20mL HBr(33%)을 다시 첨가하고 다시 21시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 에테르로 추출했다. 합쳐진 유기 상을 NaCl aq. sat.로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔사를 150mL 톨루엔에 녹이고 6.50mL(89.0mmol) 티오닐클로라이드를 첨가했다. 혼합물을 75℃로 4시간 동안 가열하고, 0℃로 냉각하고, 20mL 메탄올로 처리하고 16시간 동안 실온에서 방치했다. 혼합물을 증발 건조시키고 에틸 아세테이트 및 헵테인으로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 4.32g(94%)의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득했다. MS(m/e): 341.9 (MH+).
d) 단계 4:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터
30mL N,N-다이메틸아세트아마이드 중의 0.70g(2.05mmol) 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터 및 1.83g(10.30mmol) N-피페리딘-4-일-메테인설폰아마이드(상업적으로 입수가능)의 혼합물을 87시간 동안 60℃에서 교반했다. 혼합물을 증발 건조시키고 메탄올, DCM 및 아이솔류트(isolute)를 첨가하고 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM, 메탄올 및 NH3 aq.로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 0.76g(84%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 왁스상 고체로서 수득했다. MS(m/e): 437.3 (MH+).
e) 단계 5:
15mL 물 및 15mL THF 중의 0.76g(1.7mmol) 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터 및 0.23g(5.4mmol) LiOH?H2O의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 4N HCl aq.로 처리하고 증발 건조시켰다. 잔사를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용했다. MS(m/e): 423.1 (MH+).
중간체 2
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-뷰티르산
a) 단계 1:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 메틸 에스터
80mL DMF 중의 25.0g(114mmol)(3,4-다이클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(상업적으로 입수가능), 5.7g(131mmol) NaH(55%) 및 23.1g(137mmol) 브로모아세트알데하이드 다이메틸아세탈의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 얼음/물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기 상을 NaCl aq.로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 250mL THF에 용해시키고 300mL 1N HCl로 실온에서 20시간 동안 처리했다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기 상을 NaCl aq.로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시키고 헵테인 및 에틸 아세테이트로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 9.7g(32%)의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득했다. MS(m/e): 260.1 / 262.2 (MH+)
b) 단계 2:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-뷰티르산 메틸 에스터
40mL THF 중의 0.89g(3.4mmol) 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 메틸 에스터, 0.67g(3.7mmol) N-피페리딘-4-일-메테인설폰아마이드(상업적으로 입수가능), 1.08g(5.0mmol) 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 0.30g(5.0mmol) 아세트산의 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반했다. 물 및 Na2CO3 aq.를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기 분류를 NaCl sat. aq.로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM, 메탄올 및 NH3 aq.로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 1.21g(84%)의 표제 화합물을 회색이 도는 백색 고체로서 수득했다. MS(m/e): 423.1 (MH+).
c) 단계 3:
20mL 물 및 20mL THF 중의 1.16g(2.7mmol) 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-뷰티르산 메틸 에스터 및 0.35g(8.2mmol) LiOH?H2O의 혼합물을 69시간 동안 실온에서 교반하고 증발시켰다. 잔사를 4N HCl aq.로 처리하고 증발 건조시키고 진공중에서 건조시켰다. 잔사를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용했다. MS(m/e): 409.4 (MH+).
중간체 3
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-메틸-뷰티르산
a) 단계 1:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터(중간체 1, 단계 4)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터 및 N-메틸-N-피페리딘-4-일-메테인설폰아마이드(DE 2824064)로부터 밝은 황색 점성 오일로서 제조했다. MS(m/e): 451.2 (MH+).
b) 단계 2:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산(중간체 1, 단계 5)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터로부터 LiOH?H2O를 사용한 비누화에 의해 회색이 도는 백색 발포체로서 제조했다. MS(m/e): 437.1 (MH+).
중간체 4
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-플루오로-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-뷰티르산
a) 단계 1:
3-(3,4-다이클로로-페닐)-3-플루오로-다이하이드로-퓨란-2-온
100mL THF 중의 4.00g(18.7mmol) 3-(3,4-다이클로로-페닐)-다이하이드로-퓨란-2-온(상업적으로 입수가능), 0.83g(19.0mmol) NaH(55% 오일중 현탁액) 및 6.00g(19.0mmol) N-플루오로벤젠설폰이미드(상업적으로 입수가능)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. DCM 및 아이솔류트를 첨가하고 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔사를 헵테인 및 톨루엔으로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 3.8g(88%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. MS(m/e): 248.1/ 250.1 /251.1 (MH+).
b) 단계 2:
4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-플루오로-뷰티르산 메틸 에스터
4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터(중간체 1, 단계 3)의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 3-(3,4-다이클로로-페닐)-3-플루오로-다이하이드로-퓨란-2-온으로부터 아세트산 및 HBr을 사용한 산성 브롬화 및 후속되는 SOCl2 및 메탄올을 사용한 에스터화에 의해 합성했다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. MS(m/e): 342/346/348 (MH+).
c) 단계 3:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-플루오로-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-뷰티르산 메틸 에스터
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터(중간체 1, 단계 4)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-플루오로-뷰티르산 메틸 에스터 및 N-메틸-N-피페리딘-4-일-메테인설폰아마이드(DE 2824064)로부터 밝은 갈색 왁스상 고체로서 제조했다. MS(m/e): 455.1 (MH+).
d) 단계 4:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산(중간체 1, 단계 5)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-플루오로-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-뷰티르산 메틸 에스터로부터 LiOH?H2O를 사용한 비누화에 의해 회색이 도는 백색 고체로서 제조했다. MS(m/e): 441.1 (MH+).
중간체 5
N-사이클로프로필-N-피페리딘-4-일-메테인설폰아마이드
a) 단계 1:
N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-사이클로프로필-메테인설폰아마이드
150mL DCM 중의 9.40g(40.8mmol) 1-벤질-사이클로프로필피페리딘-4-아민(상업적으로 입수가능), 5.14g(44.8mmol) 메테인설폰일 클로라이드 및 4.95g(49.0mmol) NEt3의 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 증발 건조시키고 및 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피시켰다 로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 DCM, 메탄올 및 NH3 aq. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 11.40g(90%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS(m/e): 309.3 (MH+).
b) 단계 2:
150mL THF, 300mL 메탄올 및 31.7mL 폼산 중의 11.3g(36.6mmol) N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-사이클로프로필 메테인 설폰아마이드 및 5.1g Pd/C(10%)의 혼합물을 실온에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 증발 건조시켰다. 물 및 Na2CO3 aq.를 첨가하고 혼합물을 THF/에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기 상을 NaCl aq. sat.로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM에 녹이고 DCM, 메탄올 및 NH3 aq.로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피시켰다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 5g(62%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. MS(m/e): 219.1 (MH+).
중간체 6
4-[4-(사이클로프로필-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산
a) 단계 1:
4-[4-(사이클로프로필-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터(중간체 1, 단계 4)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터 및 N-사이클로프로필-N-피페리딘-4-일-메테인설폰아마이드로부터 점성 무색 오일로서 제조했다. MS(m/e): 476.9 (MH+).
b) 단계 2:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산(중간체 1, 단계 5)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 4-[4-사이클로프로필-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터로부터 LiOH?H2O를 사용한 비누화에 의해 백색 발포체로서 제조했다. MS(m/e): 446.1 (MH+).
중간체 7
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-플루오로-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-뷰티르산
a) 단계 1:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-플루오로-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-뷰티르산 메틸 에스터
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터(중간체 1, 단계 4)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-플루오로-뷰티르산 메틸 에스터 및 N-피페리딘-4-일-메테인설폰아마이드(상업적으로 입수가능)로부터 밝은 갈색 왁스상 고체로서 제조했다. MS(m/e): 441.1 (MH+).
b) 단계 2:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산(중간체 1, 단계 5)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-플루오로-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-뷰티르산 메틸 에스터로부터 LiOH?H2O를 사용한 비누화 및 HCl을 사용한 각각의 염으로의 전환에 의해 회색이 도는 백색 고체로서 제조했다. MS(m/e): 427.1 (MH+).
중간체 8
N-에틸-N-피페리딘-4-일-메테인설폰아마이드
a) 단계 1:
4-에틸아미노-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
300mL THF 중의 28.93g(124mmol) 1-(벤질옥시카보닐)-4-피페리딘온(상업적으로 입수가능, 8.30g(186mmol) 에틸아민(THF 중 2N), 39.42g(186mmol) 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 11.10g(186mmol) 아세트산의 혼합물을 68시간 동안 실온에서 교반했다. 물 및 Na2CO3 aq.를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 NaCl aq. sat.로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조질 표제 화합물을 후속 단계에 사용했다. MS(m/e): 263.0 (MH+).
b) 단계 2:
4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
300mL DCM 중의 32.68g(125mmol) 4-에틸아미노-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터, 16.00g(140mmol) 메테인설폰일 클로라이드 및 19.30(149mmol) DIPEA의 혼합물을 80분 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 아이솔류트를 첨가하고 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM, 메탄올 및 NH3 aq.로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피시켰다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시키고 잔사를 헵테인 및 다이에틸 에테르로부터 형성된 혼합물로 저작했다. 침전물을 여과하고 건조시켜 32.4g(76%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. MS(m/e): 341.1 (MH+).
c) 단계 3:
400mL THF 및 300mL 메탄올 중의 32.4g(95mmol) 4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터의 용액을 실온에서 3.5g Pd/C(10%) 상에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 증발 건조시켜 조질 표제 화합물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용했다. MS(m/e): 207.1 (MH+).
중간체 9
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-메틸-뷰티르산
a) 단계 1:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터(중간체 1, 단계 4)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터 및 N-에틸-N-피페리딘-4-일-메테인설폰아마이드(중간체 8)로부터 밝은 황색 점성 오일로서 제조했다. MS(m/e): 467.0 (MH+).
b) 단계 2:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산(중간체 1, 단계 5)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터로부터 LiOH?H2O를 사용한 비누화 및 HCl을 사용한 각각의 염으로의 전환에 의해 백색 발포체로서 제조했다. MS(m/e): 451.0 (MH+).
중간체 10
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르산
a) 단계 1:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르산 메틸 에스터
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터(중간체 1, 단계 4)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터 및 1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온(상업적으로 입수가능)으로부터 밝은 황색 점성 오일로서 제조했다. MS(m/e): 427.1 (MH+).
b) 단계 2:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산(중간체 1, 단계 5)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르산 메틸 에스터로부터 LiOH?H2O를 사용한 비누화 및 HCl을 사용한 각각의 염으로의 전환에 의해 백색 발포체로서 제조했다. MS(m/e): 415.2 (MH+).
중간체 11
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산
a) 단계 1:
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터(중간체 1, 단계 4)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 4-브로모-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터 및 N-메틸-N-피페리딘-4-일-아세트아마이드(WO2005019194)로부터 황색 점성 오일로서 제조했다. MS(m/e): 415.3 (MH+).
b) 단계 2:
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산(중간체 1, 단계 5)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산 메틸 에스터로부터 LiOH?H2O를 사용한 비누화 및 HCl을 사용한 각각의 염으로의 전환에 의해 백색 발포체로서 제조했다. MS(m/e): 401.1 (MH+).
중간체 12
(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민, 하이드로클로라이드
200mL THF 중의 7.65g(39.8mmol) 3-플루오로-4-트라이플루오로-벤즈알데하이드, 24.39mL(49.0mmol) 메틸아민(THF 중 2M), 3.60mL 아세트산 및 12.46g(59.0mmol) 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 혼합물을 22시간 동안 실온에서 교반했다. 물 및 Na2CO3 aq.를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 NaCl aq.로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM, 메탄올 및 NH3 aq.로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 분류를 함유하는 합쳐진 생성물을 증발시키고 다이에틸 에테르 중의 HCl로 처리했다. 침전물을 여과하고, 다이에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 4.00g(42%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다. MS(m/e): 208.1 (MH+).
중간체 13
(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민, 하이드로클로라이드
(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민, 하이드로클로라이드(중간체 12)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 4-플루오로-3-트라이플루오로-벤즈알데하이드 및 메틸아민로부터 환원성 조건하에 백색 고체로서 제조했다. MS(m/e): 208.3 (MH+).
중간체 14
4-[4-(아세틸-사이클로프로필-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-뷰티르산(중간체 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 메틸 에스터, N-사이클로프로필-N-피페리딘-4-일-아세트아마이드(중간체 22) 및 중간체 2, c) 단계 3의 합성에서 예시된 바와 같은 후속 비누화로부터 제조했다. MS(m/e): 427.2 (MH+).
중간체 15
4-{4-[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-뷰티르산(중간체 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 메틸 에스터, N-(2-메톡시-에틸)-N-피페리딘-4-일-아세트아마이드, 하이드로클로라이드(중간체 23) 및 중간체 2, c) 단계 3의 합성에서 예시된 바와 같은 후속 비누화로부터 제조했다. MS(m/e): 445.1 (MH+).
중간체 16
4-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸뷰티르산
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-뷰티르산(중간체 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 메틸 에스터, 4-아세틸아미노-피페리딘(상업적으로 입수가능) 및 중간체 2, c) 단계 3의 합성에서 예시된 바와 같은 후속 비누화로부터 제조했다. MS(m/e): 387.2 (MH+).
중간체 17
4-[4-(아세틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-뷰티르산(중간체 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 메틸 에스터, N-피페리딘-4-일-N-프로필-아세트아마이드(WO 9410146) 및 중간체 2, c) 단계 3의 합성에서 예시된 바와 같은 후속 비누화로부터 제조했다. MS(m/e): 429.2 (MH+).
중간체 18
4-[4-(아세틸-에틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르산
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-뷰티르산(중간체 2)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-옥소-뷰티르산 메틸 에스터, N-에틸-N-피페리딘-4-일-아세트아마이드(EP 457686) 및 중간체 2, c) 단계 3의 합성에서 예시된 바와 같은 후속 비누화로부터 제조했다. MS(m/e): 415.2 (MH+).
중간체 19
1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민; 하이드로클로라이드
10g(49mmol) 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸) 아세토페네온(상업적으로 입수가능), 27.5g(97mmol) 타이타늄 테트라아이소프로폭사이드 및 MeOH 중 34mL(243mmol) 7N 암모니아의 혼합물을 주말에 걸쳐 20℃에서 교반했다. 그 다음에, 5.5g(146mmol) 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하고 혼합물을 밤새 0℃로부터 실온까지 되게 하고. 물 및 암모니아를 첨가하고 혼합물을 데칼리트(decalit)를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 수성 상을 분리시키고 에틸 아세테이트로 세척하고 합쳐진 유기 상을 NaCL sat. aq.로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 DCM, 메탄올 및 암모니아로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발 건조시키고 다이에틸 에테르 중의 HCl로 각각의 하이드로클로라이드염으로 변형시켰다. 수득량: 4.4g(37%). MS(m/e): 207.9 (MH+).
중간체 20
1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸-메틸 아민; 하이드로클로라이드
중간체 20, 1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민; 하이드로클로라이드의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸) 아세토페네온(상업적으로 입수가능) 및 메틸아민으로부터 제조했다. MS(m/e): 191.2/222.1 (MH+).
중간체 21
N-사이클로프로필-N-피페리딘-4-일-아세트아마이드
6.25g(27mmol) 1-(벤질옥시카보닐)-4-피페리딘온(상업적으로 입수가능), 1.83g(32mmol) 사이클로프로필 아민, 2.3mL 아세트산 및 8.51g(40mmol) 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 혼합물을 0℃로부터 실온까지 밤새 교반했다. 물 및 Na2CO3 aq.를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 NaCl sat. aq.로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 100mL DCM에 녹이고 4.48mL(32mmol) NEt3 및 2.09mL 아세틸 클로라이드를 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반되게 했다. 혼합물을 증발시키고 아이솔류트를 첨가하고 잔사를 DCM, 메탄올 및 암모니아로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시키고 잔사를 메탄올에 녹이고 Pd/C 상에서 H2로 수소화시켰다. 여과하고 증발시켜 4.5g(92%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득했다. MS(m/e): 183.2 (MH+).
중간체 22
N-(2-메톡시-에틸)-N-피페리딘-4-일-아세트아마이드, 하이드로클로라이드
N-사이클로프로필-N-피페리딘-4-일-아세트아마이드(중간체 22)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 표제 화합물을 1-(벤질옥시카보닐)-4-피페리딘온(상업적으로 입수가능) 및 2-메톡시에틸로아민으로부터 제조했다.
표제 화합물을 HCl을 사용한 유리 염기의 처리에 의해 하이드로클로라이드염으로서 수득했다. MS(m/e): 201.1 (MH+).
실시예 1
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
1.2mL DMF 중의 30mg 조질 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2-메틸-뷰티르산, 14mg(0.068mmol)(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-메틸-아민, 하이드로클로라이드, 0.33mL TBTU/DMF(0.2N) 및 50uL DIPEA의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 아세토니트릴, 물 및 NEt3로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 역상 예비 HPLC에 의해 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 6.5mg의 표제 화합물을 수득했다. MS(m/e): 574.3 (MH+).
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-4-(4-메테인설폰일아미노-피페리딘-1-일)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드(실시예 1)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 추가의 피페리딘 유도체를 표 1에 열거된 출발 물질로부터 제조했다. 임의적으로 부분입체이성질체 혼합물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리했다. 표 1은 실시예 2 내지 실시예 110을 포함한다.
실시예 111
N-(4-클로로-벤질)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
a) 단계 1:
N-(4-클로로-벤질)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드
50mL DMF 중의 1.09g(7mmol) 4-플루오로페닐아세트산, 1.37g(9mmol)(4-클로로-벤질)-메틸-아민, 2.84g(9mmol) TBTU 및 6mL(35mmol) DIPEA의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 모든 휘발물질을 증발시킨 후 Na2CO3 aq.를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기 상을 NaCl aq.로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 헵테인으로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 1.35g(65%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. MS(m/e): 292.2 (MH+).
b) 단계 2:
N-(4-클로로-벤질)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-4-옥소-뷰티르아마이드
10mL DMF 중의 1.10g(3.78mmol) N-(4-클로로-벤질)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아마이드의 용액을 0℃에서 0.18g(4mmol) NaH(55% 오일중)로 처리하고 40-50℃에서 3시간 동안 교반되게 했다. 0℃로 냉각한 후 혼합물을 10mL DMF 중의 0.80g(5mmol) 브로모아세트알데하이드 다이메틸아세탈로 처리하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 모든 휘발물질을 증발시킨 후 잔사를 물 및 THF로 처리하고 1N HCl aq.를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기 상을 NaCl aq. sat.로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 tert.-뷰틸메틸 에테르 및 헵테인으로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 0.90g의 표제 화합물을 수득하고 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용했다. MS(m/e): 332.4 (MH+).
c) 단계 3:
10mL THF 중의 237mg(0.71mmol) N-(4-클로로-벤질)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-4-옥소-뷰티르아마이드, 131mg(0.77mmol) 1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온, 0.226(10.7mmol) 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 64mg 아세트산의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반했다. 물 및 Na2CO3 aq.를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기 상을 NaCl aq. sat.로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 DCM, 메탄올 및 NH3 aq.로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 277mg(0.57mmol)의 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득했다. MS(m/e): 486.4 (MH+).
N-(4-클로로-벤질)-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드(실시예 111)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 추가의 피페리딘 유도체를 표 2에 열거된 출발 물질로부터 합성했다. 표 2는 실시예 112 내지 117을 포함한다.
거울상이성질체를 그의 각각의 출발 물질(표 3에 열거된 것과 같음)로부터 컬럼 크로마토그래피에 의해 적절한 키랄 상으로 입수했다. 단리된 화합물은 임의적으로 산으로 처리함으로써 그 각각의 염으로 전이시켰다. 표 3은 실시예 118-124를 포함한다.
실시예 125
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
1.5mL DMF 중의 0.1g(0.22mmol) 2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르산(중간체 10), 0.068g(0.027mmol) 1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민; 하이드로클로라이드(중간체 20), 0.016g(0.027mmol) HATU 및 0.23mL DIPEA의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 아세토니트릴, 물 및 NEt3로부터 형성된 구배액으로 용리시키면서 역상 HPLC에 의해 정제했다. 분류를 함유하는 생성물을 증발시켜 0.079g(59%)의 표제 화합물을 밝은 황색 점성 오일로서 수득했다. MS(m/e): 601.9 (MH+).
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드(실시예 125)의 합성에 대해 기재된 절차와 유사하게 추가의 피페리딘 유도체를 표 4에 열거된 출발 물질로부터 제조했다. 임의적으로 부분입체이성질체/ 에피머 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리했다. 표 4는 실시예 125 내지 실시예 169를 포함한다.
염 형성은 그 자체로 공지되었고 당업자에게 친숙한 방법에 따라 실온에서 실시했다. 무기 산과의 염뿐만 아니라, 유기 산과의 염도 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 석시네이트, 메탄-설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 이러한 염의 예이다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가염은 가치 있는 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌 3(NK-3) 수용체의 길항제라는 것이 밝혀졌다. 상기 화합물을 이하에 주어지는 시험에 따라 조사했다.
[
3
H]SR142801 경쟁 결합 어세이
[3H]SR142801(카탈로그 번호 TRK1035, 특이적 활성: 74.0Ci/mmol, 애머샴, 지이 헬스케어 유케이 리미티드(GE Healthcare UK limited), 영국 버킹검셔) 및 재조합형 인간 NK3 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 단리한 막을 사용하여 hNK3 수용체 결합 실험을 수행했다. 해동 후, 막 균질현탁액(homogenate)을 48,000Xg로 10분 동안 4℃에서 원심분리하고, 펠릿을 50mM Tris-HCl, 4mM MnCl2, 1μM 포르포라미돈, 0.1% BSA 결합 완충액에 pH 7.4에서 5μg 단백질/웰의 최종 어세이 농도로 재현탁시켰다. 억제 실험을 위해, 막을 방사능리간드의 KD값과 같은 농도의 [3H]SR142801과 함께 억제 화합물의 10개의 농도(0.0003-10μM)(전체 반응 체적 500μl)에서 75분 동안 실온(RT)에서 항온처리(incubate)했다. 항온처리의 끝에, 막을 필터메이트(Filtermate) 196 하베스터(팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience))와 함께 유닛필터(unitfilter)(0.3% PEI + 0.3% BSA 중에서 1시간 예비항온처리된 결합된 GF/C 필터를 갖는 96웰 백색 마이크로플레이트, 팩커드 바이오사이언스, 미국 신시내티주 메리덴) 상으로 여과하고 빙냉 50mM Tris-HCl, pH 7.4 완충액으로 4회 세척했다. 비특이적 결합을 10μM SB222200의 존재하에 두 방사능리간드 모두에 대하여 측정했다. 필터 상의 방사능을 45μl의 마이크로신트(microscint) 40(캔버라 팩커드 에스.에이.(Canberra Packard S.A.), 스위스 취리히)을 첨가하고 1시간 진탕시킨 후 급랭(quenching) 보정하면서 팩커드 탑-카운트(Top-count) 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터로 계수했다(5분). 힐(Hill) 공식: y = 100/(1+(x/IC50)nH)(여기서 nH = 경사 인자)에 따라 엑셀-피트(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여 억제 곡선을 피팅(fitting)했다. 억제 곡선으로부터 IC50값을 유도하고 쳉-크루소프(Cheng-Prussoff) 공식 Ki=IC50/(1+[L]/KD)(여기서 [L]은 방사능리간드의 농도이고 KD는 포화 등온선으로부터 유도된 수용체에서의 해리 상수이다)을 사용하여 친화 상수(Ki) 값을 계산했다. 모든 실험을 2중으로 수행했고 개별 Ki 값의 평균± 표준 오차(SEM)를 계산했다.
hNK-3 수용체 친화성에 대한 바람직한 화합물의 몇몇 결과를 하기 표에 나타낸다:
화학식 I의 화합물뿐만 아니라 그의 약학적으로 이용가능한 산 부가염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌약의 형태로, 또는 장관외적으로, 예컨대 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 산 부가염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 부형제는 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 부형제는 예컨대 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액을 위해 적합한 부형제는 예컨대 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약을 위해 적합한 부형제는 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학제제는 또 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투약량은 광범위한 한계 내에서 변화할 수 있으며, 물론, 각각의 특정한 경우의 개별 요구에 맞추어진다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 화학식 I의 화합물 일일 투약량 1인당 약 10 내지 100mg이 적절할 것이지만, 상기 상한은 필요할 경우 초과될 수 있다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조한다:
mg / 정제
활성 물질 5
락토즈 45
옥수수 전분 15
미정질 셀룰로스 34
마그네슘 스테아레이트 1
정제 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
mg / 캡슐
활성 물질 10
락토즈 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 먼저 믹서에서 혼합한 후 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 혼합물로 돌려보내고, 활석을 거기에 첨가하고 철저히 혼합한다. 혼합물을 기계로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조한다:
mg / 좌약
활성 물질 15
좌약 매스 1285
전체 1300
좌약 매스를 유리제 또는 강제 용기에서 용융시키고, 철저히 혼합하고 45℃로 냉각한다. 그러자 곧, 미세하게 분말화된 활성 물질을 거기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 틀(mould)에 붓고, 냉각되게 하고, 이후 좌약을 틀로부터 빼내고 납지 또는 금속박에 개별 포장한다.
Claims (20)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 활성 염:
화학식 I
상기 식에서
Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 페닐 또는 피리딘일이고, 이들은 할로젠, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 할로젠으로 치환된 C1-C8 알킬, 할로젠으로 치환된 C1-C8 알콕시, 알콕시로 치환된 C1-C8 알킬, 사이아노로 치환된 C1-C8 알킬, 다이-C1-C8 알킬 아미노, 피리딘일 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R1은 수소, C1-C8 알킬, -(CH2)2O-C1-C8 알킬 또는 사이클로알킬이고;
R2는 -S(O)2-C1-C8 알킬 또는 -C(O)-C1-C8 알킬이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 N-원자와 함께 피롤리딘-2-온 또는 피페리딘-2-온기를 형성하고;
R3은 수소, 할로젠 또는 C1-C8 알킬이고;
R4는 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R5 및 R5'은 서로 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, 할로젠으로 치환된 C1-C8 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬 또는 사이클로알킬이거나;
또는 R5 및 R5'은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬기를 형성한다. - 제 1 항에 있어서,
Ar1 및 Ar2가 둘 모두 페닐인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
R1이 메틸이고 R2가 S(O)2CH3인 화학식 I의 화합물. - 제 3 항에 있어서,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드; 또는
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-4-[4-(메테인설폰일-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-메틸-뷰티르아마이드, 부분입체이성질체 1
인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
R1이 사이클로프로필이고 R2가 S(O)2CH3인 화학식 I의 화합물. - 제 5 항에 있어서,
4-[4-(사이클로프로필-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-4-[4-(사이클로프로필-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
4-[4-(사이클로프로필-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드; 또는
4-[4-(사이클로프로필-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드
인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
R1이 에틸이고 R2가 S(O)2CH3인 화학식 I의 화합물. - 제 7 항에 있어서,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-메틸-뷰티르아마이드;
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
N-(3-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-뷰티르아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-N-(4-메틸-벤질)-뷰티르아마이드;
N-(2-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드; 또는
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-4-[4-(에틸-메테인설폰일-아미노)-피페리딘-1-일]-2-메틸-뷰티르아마이드, 부분입체이성질체 1
인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
R1 및 R2가 이들이 부착되는 N-원자와 함께 피롤리딘-2-온기를 형성하는 화학식 I의 화합물. - 제 9 항에 있어서,
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드;
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드;
N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드;
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드;
N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드;
N-(3-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-뷰티르아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-N-(4-메틸-벤질)-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드;
N-(2-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드, 부분입체이성질체 1;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-N-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐-에틸)-뷰티르아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-N-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-뷰티르아마이드;
N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드;
(R 또는 S)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드;
(R 또는 S)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[(S 또는 R)-1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-N-((S)-1-페닐-프로필)-뷰티르아마이드;
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-(R 또는 S) 메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드; 또는
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-메틸-4-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-뷰티르아마이드
인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
R1이 C1-C8 알킬이고 R2가 C(O)CH3인 화학식 I의 화합물. - 제 11 항에 있어서,
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-2-메틸-뷰티르아마이드;
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(3,4-다이클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르아마이드;
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(4-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-N-(3-클로로-벤질)-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2,N-다이메틸-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-뷰티르아마이드;
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-뷰티르아마이드, 부분입체이성질체 1;
(R 또는 S)-4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-2,N-다이메틸-뷰티르아마이드;
4-[4-(아세틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-일]-N-[1-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-뷰티르아마이드(부분입체이성질체 1);
4-[4-(아세틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-뷰티르아마이드(에피머 1);
4-[4-(아세틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-뷰티르아마이드(에피머 2);
4-[4-(아세틸-프로필-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-N-((S)-1-페닐-프로필)-뷰티르아마이드;
4-[4-(아세틸-에틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-뷰티르아마이드(에피머 1); 또는
4-[4-(아세틸-에틸-아미노)-피페리딘-1-일]-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-N-((S)-1-페닐-프로필)-뷰티르아마이드
인 화학식 I의 화합물. - 제 2 항에 있어서,
R1이 -(CH2)2OCH3이고 R2가 C(O)CH3인 화학식 I의 화합물. - 제 13 항에 있어서,
4-{4-[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-뷰티르아마이드(부분입체이성질체 1);
4-{4-[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-메틸-뷰티르아마이드(부분입체이성질체 1);
4-{4-[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[(R)-1-(4-플루오로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-2-(R 또는 S) 메틸-뷰티르아마이드; 또는
4-{4-[아세틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-N-((S)-1-페닐-프로필)-뷰티르아마이드
인 화학식 I의 화합물. - (a) 하기 화학식 IV의 화합물로부터 수성 염기성 조건하에 O-보호기를 절단하는 단계;
(b) 화학식 IV의 화합물을 커플링 조건하에 화학식 a의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 단계
를 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
화학식 IV
화학식 a
화학식 I
상기 식에서,
치환기의 정의는 제 1 항에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다. - 삭제
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신 분열증, 불안증 또는 주의력결핍과다활동장애(ADHD)의 치료용 약제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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