ES2382415T3 - Derivados de piperidina como antagonistas de receptores de NK3 - Google Patents

Derivados de piperidina como antagonistas de receptores de NK3

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ES2382415T3 ES08803620T ES08803620T ES2382415T3 ES 2382415 T3 ES2382415 T3 ES 2382415T3 ES 08803620 T ES08803620 T ES 08803620T ES 08803620 T ES08803620 T ES 08803620T ES 2382415 T3 ES2382415 T3 ES 2382415T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (copiar fórmula I de la página 1) en donde, Ar1/Ar2 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, fenilo ó piridinilo, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por alcoxi, alquilo inferior sustituido por ciano, di-alquilamino inferior, pridinilo ó ciano; R1, es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)2O-alquilo inferior, ó cicloalquilo; R2, es -S(O)2-alquilo inferior ó -C(O)-alquilo inferior; ó R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un grupo pirrolidin-2-ona ó piperidin-2-ona; R3, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior; R4, es hidrógeno ó alquilo inferior; R5/R5' son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi ó ciclolaquilo; ó R5 y R5' forman, conjuntamente con el átomo de hidrógeno al cual se encuentran éstas unidas, un grupo cicloalquilo; ó una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

Description

Derivados de piperidina como antagonistas de receptores de NK3. La presente invención, se refiere a un compuesto de la fórmula general
en donde, Ar1/Ar2 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, fenilo ó piridinilo, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por alcoxi, alquilo inferior sustituido por ciano, di-alquilamino inferior, pridinilo ó ciano; R1, es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)2O-alquilo inferior, ó cicloalquilo; R2, es –S(O)2-alquilo inferior ó –C(O)-alquilo inferior; ó R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un grupo pirrolidin-2-ona ó piperidin-2-ona; R3, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior; R4, es hidrógeno ó alquilo inferior; R5/R5’ son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi ó ciclolaquilo; ó R5 y R5’ forman, conjuntamente con el átomo de hidrógeno al cual se encuentran éstas unidas, un grupo cicloalquilo; ó una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
La invención, incluye a todas las formas estereoisómeras, incluyendo a los diasteroisómeros y anantiómeros de los compuestos de la fórmula (I), así como las mezclas racémicas y no racémicas de éstos.
Los compuestos de la fórmula I, difieren del arte relevante correspondiente a la técnica anterior, según se da a conocer en el documento de patente internacional WO 95 / 28 931, esencialmente, en el residuo de piperidina el cual se encuentra sustituido en la posición 4, por un grupo fenilo, mientras que, esta posición, para los presentes compuestos, no se encuentra sustituida.
Se ha encontrado el hecho de que, los presentes compuestos, son antagonistas de los receptores de NK-3, altamente potenciales, para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Las tres principales taquiquininas de los mamíferos, substancia P(SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB), pertenecen a la familias de los neuropéptidos, que comparten la secuencia de pentapéptido COOH-terminal de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores, estos péptidos, ejercen su actividad biológica, vía tres distintos receptores de neuroquinina (NK), denominados NK-1, NK-2 y la NK-3. La SP se une, preferencialmente, al receptor de NK-1, la NKA al receptor de NK-2 y la NKB al receptor de NK-3.
El receptor de NK3, se caracteriza por una predominante expresión en el CNS, y se ha mostrado su implicación en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades, convierten, al receptor de NK3, en un objetivo potencial, para los trastornos del sistema nervioso central, tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960: Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).
La esquizofrenia, es uno de los principales trastornos neuropsiquiátricos, caracterizado por degradaciones o deterioros mentales, graves y crónicos. Los devastadores efectos de la enfermedad, afectan a un porcentaje de aproximadamente un 1%, de la población mundial. Los síntomas, empiezan en la temprana edad adulta, y vienen seguidos por un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia, se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios, (síntomas positivos), efectos contundentes, depresión, anhedonia, pobreza del lenguaje, déficits de memoria y de atención, así como retraimiento social (síntomas negativos).
Durante décadas, los científicos y los médicos, han venido realizando esfuerzos con el ánimo de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. No obstante, la complejidad de los trastornos, debido a una amplia gama de síntomas, ha impedido el éxito de dichos esfuerzos. No existen unas características específicas focales, para la diagnosis de la esquizofrenia y, por consiguiente, no se encuentra presente ningún síntoma individual, de una forma consistente, en la totalidad de los pacientes. Por consiguiente, se ha discutido la diagnosis de la esquizofrenia, como un trastorno individual, o como una variedad de diferentes trastornos, perno ésta no se ha resuelto todavía. La mayor dificultad, en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia, es la ausencia de conocimientos sobre la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas, sobre la base de estudios farmacológicos, para racionalizar el desarrollo de la correspondiente terapia: las hipótesis de la dopamina, de la serotina y del glutamato. Pero, teniendo en consideración la complejidad de la esquizofrenia, podría requerirse un perfil apropiado de afinidad multireceptora para la eficacia contra los signos positivos y los síntomas. Adicionalmente, además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia, tendría preferiblemente una reducida dosificación, permitiendo una dosificación correspondiente a una dosis por día, debido a la reducida observancia por parte de los pacientes con esquizofrenia.
En los años recientes, aparecieron, en la literatura especializada, estudios clínicos con antagonistas selectivos de los recetores NK1 y NK2, que mostraban uno buenos resultados para el tratamiento de la amnesia, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK1 y NK2). Los datos más excitantes, fueron los que se produjeron en el tratamiento de la emesis producida por quimioterapia, náusea y depresión con antagonistas de receptores de NK1, y en el asma con antagonistas de receptores de NK2. Como contraste de ello, no han aparecido ningunos datos clínicos, en la literatura, a propósito de los antagonistas de los receptores de NK3, hasta el año 2000. El Osanetant (SR 142,801), de los laboratorios Sanofi-Synthelabo, fue el primer antagonista no peptídico potente y selectivo, descrito para el receptor de taquiquinina NK3, para el tratamiento potencial de la esquizofrenia que se reportó en la literatura especializada (Current Opinion en Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders, Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). El fármaco propuesto, el SR 142,801, se manifestó, en un ensayo de la fase II, como activo, en los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como el comportamiento modificado, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, la actividad motriz excitada y el habla incoherente, pero éste se manifestó como inactivo, en el tratamiento de los síntomas negativos, los cuales son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social o los déficits de la memoria o de la atención.
Los antagonistas del receptor de neuroquinina-3, han sido descritos como de utilidad, en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion en Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).
Los objetos de la presente invención, son nuevos compuestos de la fórmula I, su fabricación, medicamentos basados en un compuesto en concordancia con la invención, y su producción, así como el uso de compuestos de la fórmula I, en el control o prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Las indicaciones preferidas, al utilizar los compuestos de la presente invención son, la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción, se aplican de una forma indiferente en cuanto al hecho de si, los términos en cuestión, aparecen solos o aparecen en combinación.
Tal y como se utiliza aquí, el término “alquilo inferior”, significa una grupo alquilo, de cadena lineal o de cadena ramificada, que contiene 1–8 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, y por el estilo. Los grupos alquilo inferior preferidos, son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término “alquilo inferior sustituido por halógeno”, significa un grupo alquilo, tal y como se ha definido anteriormente, arriba, en donde, por lo menos un átomo de hidrógeno, se encuentra reemplazado por halógeno, como por ejemplo, -CF3-, -CHF2, -CH2F, CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3, y por el estilo. Los grupos alquilo inferior sustituidos por halógeno preferidos, son grupos que tienen 1 -4 átomos de carbono.
El término “alquilo inferior sustituido por hidroxi”, significa un grupo alquilo, tal y como se ha definido anteriormente, arriba,, en donde, por lo menos un átomo de hidrógeno, se encuentra reemplazado por un hidroxi, como por ejemplo, -CH2OH-, CH2CH2OH, y por el estilo.
El término “alcoxi inferior”, significa un grupo, en donde, el residuo alquilo, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, y el cual se encuentra unido, vía un átomo de oxígeno, como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, y por el estilo. Los grupos alcoxi preferidos, son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término “alcoxi inferior sustituido por halógeno”, significa un grupo, en donde, el residuo alquilo, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, para “alquilo inferior sustituido por halógeno”, y el cual se encuentra unido vía un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi inferior sustituidos por halógeno, preferidos, son grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.
El término “halógeno”, significa cloro, yodo, flúor y bromo.
El término “sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables”, abarca a sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido maléico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico y por el estilo.
Los siguientes grupos de compuestos de la fórmula I, son los que se prefieren:
Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde, Ar1 y Ar2, son ambos fenilo.
Se prefieren de una forma especial, de entre este grupo, los compuestos en donde,
-
R1, es metilo y R2, es S(O)2CH3, como por ejemplo -(3,4-dicloro-fenil)-N-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2,N-dimetilbutiramida N-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2,N-dimetilbutiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-4- [4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il] -2,N-dimetilbutiramida N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2,N-dimetil-butiramida ó 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-metilbutiramida; diasteroisómero 1.
-
R1 es ciclopropilo y R2 es S(O)2CH3, como por ejemplo 4-[4-(ciclopropil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-2,Ndimetil-butiramida N-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-[4-(ciclopropil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetilbutiramida 4-[4-(ciclopropil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetilbutiramida ó 4-[4-(ciclopropil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetilbutiramida.
-
R1 es etilo y R2 es S(O)2CH3, como por ejemplo 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-N-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetilbutiramida N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il] -2,N-dimetil-butiramida N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il] -2-metil-butiramida N-(4-cloro-bencil)-2-(3,4- dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin- 1-il]-2,N-dimetil-butiramida N-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino) -piperidin-1 -il] -2,N-dimetilbutiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-4- [4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetilbutiramida N-(3-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2,N-dimetil-butiramida 2-(3,4- dicloro- fenil)- 4-[4-(etil- metanosulfonil- amino)-piperidin- 1-il]- 2,N- dimetil- N-(4- trifluorometil- bencil)butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2,N-dimetil-N-(4-metil-bencil)-butiramida N-(2-cloro-bencil)-2-(3,4- dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin- 1-il]-2,N-dimetil-butiramida ó 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2-metilbutiramida; diasteroisómero 1.
-
R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran unidas, un grupo pirrolidin-2-ona, como por ejemplo, 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il] -butiramida N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il] -butiramida N-(4-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il] -butiramida N-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il] -butiramida
2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-butiramida N-(3-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il] -butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-4- [4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-trifluorometil-bencil)-butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-N-(4-metil-bencil)-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida N-(2-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida; diasteroisómero 1 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil)-butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il]-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-fenil)-etil] -butiramida N-(4-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]- butiramida (R ó S)-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butiramida (R ó S)-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[(S ó R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-metil-4- [4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1il]-butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-N-((S)-1-fenil-propil)-butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-(R ó S)metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida ó 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2-metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida.
-
R1 es alquilo inferior y R2 es C(O)CH3, como por ejemplo, 4- [4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il] -2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-2-metil-butiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-butiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-(4-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-butiramida 4- [4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetilbutiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetilbutiramida 4- [4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-(3-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-butiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-N-(4-trifluorometil-bencil)-butiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-metil-butiramida; diasteroisómero 1 (R ó S)-4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetilbutiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-[1-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutiramida (diasteroisómero 1) 4-[4-(acetil-propil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[(R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-etil]-2-metilbutiramida (epímero 1) 4-[4-(acetil-propil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[(R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-etil]-2-metilbutiramida (epímero 2) 4-[4-(acetil-propil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-N-((S)-1-fenil-propil)-butiramida 4-[4-(acetil-etil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[(R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-etil]-2-metilbutiramida (epímero 1) ó 4-[4-(acetil-etil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-N-((S)-1-fenil-propil)-butiramida.
-
R1 es -(CH2)2OCH3 y R2 es C(O)CH3, como por ejemplo 4-{4-[acetil-(2-metoxi-etil)-amino]-piperidin-1-il}-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2metil-butiramida (diasteroisómero 1) 4- {4-[acetil-(2- metoxi- etil)-amino]-piperidin- 1-il}- 2-(3,4- dicloro- fenil)-N-[[1-(3,4- dicloro- fenil)- 2- hidroxietil]-2metil-butiramida (diasteroisómero 1) 4-{4-[acetil-(2- metoxi- etil)-amino]-piperidin- 1- il}- 2-(3,4- dicloro- fenil)-N-[(R)- 1-(4- fluoro- fenil)- 2- hidroxietil]-2-(R ó S) metil-butiramida ó 4-{4-[acetil-(2-metoxi-etil)-amino]-piperidin-1-il}-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-N-((S)-1-fenil-propil)-butiramida.
La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención, puede llevarse a cabo en rutas o vías sintéticas, secuenciales o convergentes. La síntesis de los compuestos de la presente invención, se muestran en el esquema 1 que se facilita abajo, a continuación. Los conocimientos requeridos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultante, son conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica. Los sustituyentes e índices utilizados en la descripción que se facilita a continuación, de los procedimientos, tienen el significado proporcionado aquí, anteriormente, arriba, a menos de que se indique lo contrario.
En mayor detalle, los compuestos de la fórmula I, pueden fabricarse mediante los procedimientos que se facilitan abajo, a continuación, mediante los procedimientos que se proporcionan en los ejemplos, o mediante procedimientos análogos.
Las condiciones apropiadas de reacción, para las etapas individuales de reacción, son conocidas, por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica. La secuencia de reacción, no se encuentra limitada a aquélla que se exhibe en el esquema 1, si bien, no obstante, en dependencia de los materiales de partida, y de su respectiva reactividad, puede modificarse, de una forma libre, la secuencia de las etapas de reacción. Los materiales de partida, o bien se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, o bien éstos pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los de los procedimientos proporcionados abajo, a continuación, mediante los procedimientos que se describen en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante procedimientos conocidos en el arte especializado de la técnica.
Los presentes compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica, como, por ejemplo, mediante el procedimiento que se describe abajo, a continuación, procedimiento éste, el cual comprende
a) escindir un grupo protector O, bajo condiciones básicas, a partir de un compuesto de la fórmula IV
y hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV, bajo condiciones de acoplamiento, con una amina de la fórmula
para la consecución de un compuesto de la fórmula
en donde, las definiciones, tienen el mismo significado que el que se ha descrito anteriormente, arriba y,
en caso deseado, convertir los compuestos obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables. El procedimiento, se describe en el esquema 1, en mayor detalle.
Parte experimental general
R1, R2, R3, R4, R5’, Ar1 y Ar2, son tal y como se han descrito anteriormente, arriba, y R’, es un grupo O-protector, tal como bencilo.
Etapa a)
Los derivados del ácido fenilacético II, se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, o éstos pueden procesarse mediante procedimientos que se encuentran descritos en la literatura especializada. La reacción de los derivados de ésteres II, con bromoalquilaldehídos protegidos (bien ya sea comercialmente disponibles en el mercado, o bien sintéticamente accesibles mediante procedimientos que se conocen bien, en el arte especializado de la técnica), bajo unas condiciones básicas, conducen, a los derivados de aldehído III, según se describe, de una forma análoga, en la literatura especializada (para las condiciones de reacción, descritas en la literatura especializada que afectan a tales tipos de reacciones, véase, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, - Transformaciones orgánicas comprensivas -, 2ª Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). No obstante, es conveniente el hecho de hacer reaccionar los derivados de ésteres II, con el respectivo bromo-alquil-aldehído protegido (comercialmente disponible en el mercado), en presencia de una base y de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), el tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza de la base a ser utilizada en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, cualquier base usualmente utilizada en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de bases, incluyen al NaH y por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, es también ampliamente variable, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir el intermediario protegido con aldehído el cual puede someterse a una escisión ácida del grupo protector, en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), al tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza del ácido a ser utilizado en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, igualmente, cualquier ácido usualmente utilizado en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de ácidos, incluyen al HCl por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir los derivados de aldehído III. Etapa b)
Las aminaciones reductoras, se encuentran ampliamente descritas en la literatura especializada (para las condiciones de reacción, descritas en la literatura especializada que afectan a tales tipos de reacciones, véase, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, - Transformaciones orgánicas comprensivas -, 2ª Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). No obstante, creemos que es conveniente el proceder a transformar los derivados de aldehído III, con derivados de piperidina (Journal of Medical Chemistry (2006), 49 (16), 4801 – 4804), bajo condiciones reductoras, en presencia de un disolvente, para proporcionar los derivados de ésteres IV. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), al tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza del agente reductor a ser utilizado en esta etapa, y cualquier tipo de agente reductor comúnmente utilizado en este tipo de reacciones, puede igualmente emplearse aquí. Los ejemplos de tales tipos de agentes reductores, incluyen al triacetoxiborhidrato sódico y por el estilo. La reacción, puede tener lugar, dentro de uno amplios márgenes de temperaturas, y, la temperatura precisa de la reacción, no es importante para la invención. El tiempo requerido para la reacción, puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir los derivados de ésteres IV.
Etapa c)
La reacción de los derivados de ésteres II, con haluros de alquilo protegidos con hidroxi (los cuales, o bien se encuentran comercialmente disponible, o bien son sintéticamente accesibles mediante procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica), bajo unas condiciones básicas, conduce, después de la escisión del grupo protector hidroxilo, a las lactonas B, según se describe en la describe en la literatura especializada, (para las condiciones de reacción descritas en la literatura especializada, las cuales afectan a tales tipos de reacciones, véase, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, -Transformaciones orgánicas comprensivas: Una guía para las preparaciones de grupos funcionales -, 2ª Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). No obstante, es conveniente el hacer reaccionar el derivado de éster II, con 2-(2-bromoetoxi)-tetrahidro-2-H-pirano (el cual se encuentra comercialmente disponible en el mercado), en presencia de una base y de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), el tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza de la base a ser utilizada en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, cualquier base usualmente utilizada en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de bases, incluyen al NaH y por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, es también ampliamente variable, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir el intermediario protegido con hidroxi, el cual puede someterse a una escisión ácida del grupo protector, en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), al tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza del ácido a ser utilizado en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, igualmente, cualquier ácido usualmente utilizado en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de ácidos, incluyen al HCl por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir los derivados de lactona V.
Etapa d
Los derivados de lactona V, pueden transferirse, de una forma conveniente, en sus respectivos derivados de lactona sustituidos VI, mediante la reacción de la lactona V, con un electrofilo, en presencia de una base, en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), al tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza de la base a ser utilizada en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, cualquier base usualmente utilizada en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de bases, incluyen al NaH y por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, es también ampliamente variable, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir los derivados de lactona VI.
Etapa e)
Los derivados de lactona VI, pueden transferirse, de una forma conveniente, en los respectivos derivados de ésteres VII, mediante una secuencia de reacción en dos etapas. Es aplicable, aquí, cualquier secuencia sintética comúnmente utilizada, si bien, no obstante, creemos que es conveniente el abrir los derivados de lactona VII con HBr, en presencia de un ácido. Los ejemplos de tales tipos de ácidos, incluyen al ácido acético y por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, es también ampliamente variable, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir el derivado de ácido formado como intermediario, el cual se somete a condiciones de esterificación. Los procedimientos usuales, se encuentran descritos en la literatura especializada, si bien, no obstante, creemos que es conveniente el transformar el ácido formado como intermediario, en su respectivo derivado de éster VII, mediante reacción con SOCl2 en metanol. La reacción, puede tener lugar, dentro de uno amplios márgenes de temperaturas, y, la temperatura precisa de la reacción, no es importante para la invención. El tiempo requerido para la reacción, puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir los derivados de ésteres VII.
Etapa f)
La transformación de los derivados de ésteres VII con derivados de piperidina, para acceder a los derivados de piperidina IV, pude llevarse a cabo mediante cualquier procedimiento comúnmente utilizado. No obstante, creemos que es conveniente el proceder a hacer reaccionar el derivado de éster VII con derivados de piperidina, en presencia de un disolvente y de una base. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), el tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza de la base a ser utilizada en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, cualquier base usualmente utilizada en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de bases, incluyen a DIPEA, Net3, y por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, es también ampliamente variable, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir los derivados de piperidina IV.
Etapa g)
La transformación de los derivados de piperidina IV en sus derivados de amida finales, puede realizarse en concordancia con los procedimientos descritos en la literatura especializada. No obstante, creemos que es conveniente el emplear una secuencia de reacción en dos etapas, en la cual, la funcionalidad éster en IV, se escinde, bajo condiciones básicas, y la funcionalidad ácida liberada, se convierte, con las respectivas aminas, bajo condiciones de acoplamiento, y los derivados de piperidina I. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza de la base acuosa a ser empleada, siempre y cuando ésta no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para bases acuosas apropiadas, incluyen al NaOH, el LiOH, y por el estilo. Puede utilizarse cualquier co-disolvente usualmente empleado. Los ejemplos, incluyen al THF y por el estilo. El acoplamiento de los ácidos carboxílicos con aminas, se encuentra ampliamente descrito en la literatura especializada, y los procedimientos, son conocidos, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica (Para las condiciones de reacción descritas en la literatura especializada, las cuales afectan a tales tipos de reacciones, véase, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, - Transformaciones orgánicas comprensivas: Una guía para las preparaciones de grupos funcionales -, 2ª Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). El ácido construido como intermediario, puede transformarse, de una forma conveniente, a la respectiva amida, mediante el acoplamiento con una amina (la cual, o bien se encuentra comercialmente disponible en el mercado, o ésta es accesible mediante procedimientos que se encuentran descritos en referencias o en procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica; de la forma que sea apropiada), recurriendo al uso de agentes de acoplamiento. Así, por ejemplo, con objeto de efectuar dicha transformación, pueden también utilizarse, reactivos tales como los consistentes en los N,N’-carbonildiiminazol (CDI), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (EDCI), 1[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-oxido hexafluorofosfato (HATU), 1-hidroxi-1,2,3benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU), y por el estilo. Creemos que es conveniente el llevar a cabo la reacción en un disolvente, tal como la dimetilformamida (DMF), y en presencia de una base. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), el diclorometano (DCM), el dioxano, el tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza de la base a ser utilizada en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, cualquier base usualmente utilizada en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de bases, incluyen a la trietilamina y a la diisopropiletilamina, y por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Creemos que es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, es también ampliamente variable, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir los derivados de piperidina I.
Ejemplos
Intermediario 1 Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-2-metil-butírico [0035]
a) Etapa 1: 3-(3,4-Dicloro-fenil)-dihidro-furan-2-ona (comercialmente disponible en el mercado)
Se procedió a agitar una mezcla de 30,00 g (137 mmol) de éster metílico del ácido (3,4-dicloro-fenil)-acético (comercialmente disponible en el mercado), 6,47 g (151 mmol) de NaH (al 55%) y 35,80 g (171 mmol) de 2-(2bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano en 100 ml de DMF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 17 horas. La mezcla se evaporó hasta secado y se distribuyó entre agua y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se trató con 400 ml HCl 4N en dioxano y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 16 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta secado y se sometió a cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado a partir de acetato de etilo y heptano. Las fracciones combinadas del producto, se evaporaron para proporcionar 18,5 g (58%) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo.
b etapa 2: 3-(3,4-Dicloro-fenil)-3-metil-dihidro-furan-2-ona
Se procedió a agitar una mezcla de 18,50 g (80 mmol) de 3-(3,4-dicloro-fenil)-dihidro-furan-2-ona, 3,84 g (88 mmol) de NaH (suspensión al 55%) y 14,20 g (100 mmol) de iodometano en 300 ml THF, durante un transcurso de tiempo de 64 horas, a la temperatura ambiente. Se añadió NH4Cl acuoso saturado y, la mezcla, se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas, se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta secado. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna flash (de evaporación instantánea) sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado a partir de acetato de etilo y heptano. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, para proporcionar 16 g (82 %) del compuesto del epígrafe como un aceite de color amarillo. MS(m/e): 246,0 (MH+).
c etapa 3: Éster metílico del ácido 4-bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico
A una mezcla de 3,30 g (13,5 mmol) de 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-metil-dihidro-furan-2-ona en 15 ml de ácido acético, se le añadieron 48 ml de HBr (al 33%) en ácido acético y, después de un transcurso de tiempo de 63 horas, se añadieron, otra vez, 20 ml de HBr (al 33%) en ácido acético, y se agitó durante un transcurso de tiempo adicional de 21 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla, se vertió sobre hielo – agua, y se extrajo con éter etílico. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta secado. El residuo, se recogió en 150 ml de tolueno y se añadieron 6,50 ml (89,0 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla, se calentó, a una temperatura de 75°C, durante un transcurso de tiempo de horas, se enfrío a 0°C, se trató con 20 ml de metanol, y se dejó en reposo, durante un transcurso de tiempo de 6 horas, la temperatura ambiente. La mezcla, se evaporó hasta secado y se sometió a cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con un gradiente formado a partir de acetato de etilo y heptano. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, para proporcionar 4,32 g (94%) del compuesto del epígrafe como un aceite de color amarillo claro. MS(m/e): 341,9 (MH+).
d) etapa 4: Éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-2-metil-butírico
Se procedió a mezclar una mezcla de 0,70 g (2,05 mmol) de éster metílico del ácido 4-bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-2metil-butírico y 1,83 g (10,30 mmol) de N-piperidin-4-il-metanosulfonamida (comercialmente disponible en el mercado) en 30 ml N,N-dimetilacetamida, durante un transcurso de tiempo de 89 horas, a una temperatura de 60 °C. La mezcla, se evaporó hasta secado, y se añadió metanol, DCM e insoluto, y se evaporó hasta secado. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con un gradiente formado a partir de DCM, metanol y NH3 acuoso. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, para proporcionar 0,76 g (84 %) del compuesto del epígrafe como un sólido ceroso de color marrón claro. MS(m/e): 437,3 (MH+).
e) etapa 5: Se procedió a agitar una mezcla de 0,76 g (1,7 mmol) de éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-2-metilbutírico y 0,23 g (5,4 mmol) de LiOH·H2O en 15 ml de agua, y 15 ml de THF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 18 horas. La mezcla, se evaporó, y se trató con HCl 4N acuoso, y se evaporó hasta secado. El residuo, se utilizó, sin ninguna purificación adicional, en la etapa subsiguiente. MS(m/e): 423,1 (MH+).
Intermediario 2 Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-butírico
a) etapa 1: éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico
Se procedió a agitar una mezcla de 25,0 g (114 mmol) de éster metílico del ácido (3,4-dicloro-fenil)-acético (comercialmente disponible en el mercado), 5,7 g (131 mmol) de NaH (55%) y 23,1 g (137 mmol) de bromoacetaldehídodimetilacetal en 80 ml de DMF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La mezcla se vertió sobre hielo / agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron hasta secado. El residuo se disolvió en 250 ml THF y se trató con 300 ml 1N HCl a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 20 horas. Se procedió a añadir agua y la mezcla, se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso, se secaron con Na2SO4, se evaporaron hasta secado y se sometieron a cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado a partir de heptano y acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, para proporcionar 9,7 g (32 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo claro. MS(m/e): 260,1 / 262,2 (MH+)
b) etapa 2: Éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-butírico
Se procedió a agitar una mezcla de 0,89 g (3,4 mmol) de éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico, 0,67 g (3,7 mmol) de N-piperidin-4-il-metanosulfonamida (comercialmente disponible en el mercado), 1,08 g (5,0 mmol) de triacetoxiborhidrato sódico y 0,30 g (5,0 mmol) de ácido acético en 40 ml THF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 64 horas. Se procedió a añadir agua y Na2CO3 acuoso, y, la mezcla, se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se evaporaron hasta secado. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna flash (de evaporación instantánea) sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado a partir de DCM, metanol y NH3 acuoso. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, para proporcionar 1,21 g (84 %) del compuesto del epígrafe, como un sólido de aspecto blanquecino. MS(m/e): 423,1 (MH+).
c) etapa 3: Se procedió a agitar una mezcla de 1,16 g (2,7 mmol) de éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-butírico y 0,35 g (8,2 mmol) de LiOH·H2O en 20 ml de agua y 20 ml de THF, durante un transcurso de tiempo de 69 horas, a la temperatura ambiente, y se evaporó. El residuo. se trató con HCl 4N acuoso y se evaporó hasta secado y se secó, bajo la acción del vacío. El residuo, se utilizó, sin ninguna purificación adicional, en la etapa subsiguiente. MS(m/e): 409,4 (MH+).
Intermediario 3 Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-metil-butírico
a) etapa 1: Éster metílico del ácido 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-metil-butírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 4), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 4-bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico y de la Nmetil-N-piperidin-4-il-metanosulfonamida (DE 2824064), como un aceite viscoso de color amarillo claro. MS(m/e): 451,2 (MH+).
b) etapa 2: De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 5), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2metil-butírico, mediante saponificación con LiOH·H2O, como una espuma de aspecto blanquecino. MS(m/e): 437,1 (MH+).
Intermediario 4 Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-fluoro-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-butírico
a) etapa 1: 3-(3,4-Dicloro-fenil)-3-fluoro-dihidro-furan-2-ona
Se procedió a agitar una mezcla de 4,00 g (18,7 mmol) de 3-(3,4-dicloro-fenil)-dihidro-furan-2-ona (comercialmente disponible en el mercado), 0,83 g (19,0 mmol) de NaH (suspensión al 55% en aceite) y 6,00 g (19,0 mmol) de Nfluorobencenosulfonimida (comercialmente disponible en el mercado) en 100 ml THF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La mezcla se filtró, y el filtrado, se evaporó hasta secado. Se procedió a añadir DCM e insoluto y, la mezcla, se evaporó hasta secado. El residuo, se sometió a cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado a partir de heptano y tolueno. La fracción que contenía el producto, se evaporó, para proporcionar 3,8 g (88 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. MS(m/e): 248,1/ 250,1 /251,1 (MH+).
b) etapa 2: Éster metílico del ácido 4-bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-fluoro-butírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la preparación del éster metílico del ácido 4-bromo-2(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 3), se procedió a sintetizar el compuesto del epígrafe, a partir de la 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-fluorodihidro-furan-2-ona, mediante bromación ácida con ácido acético y HBr, y esterificación subsiguiente con SOCl2 y metanol. Se obtuvo el compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. MS(m/e): 342/346/348 (MH+).
c) etapa 3: Éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-fluoro-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-butírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 4), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 4-bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-fluoro-butírico y de la Nmetil-N-piperidin-4-il-metanosulfonamida (DE 2824064), como un sólido ceroso, de color marrón claro. MS(m/e): 455,1 (MH+).
d) etapa 4: De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 5), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 2-(3,4-diclorofenil)2-fluoro-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-butírico, mediante saponificación con Li-OH·H2O como un sólido blanquecino. MS(m/e): 441,1 (MH+).
Intermediario 5 N-Ciclopropil-N-piperidin-4-il-metanosulfonamida
a) etapa 1: N-(1-Bencil-piperidin-4-il)-N-ciclopropil-metanosulfonamida
Se procedió a agitar una mezcla de 9,40 g (40,8 mmol) de 1-bencil-ciclopropilpiperidin-4-amina (comercialmente disponible en el mercado), 5,14 g (44,8 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y 4,95 g (49,0 mmol) de NEt3 en 150 ml DCM, durante un transcurso de tiempo de 17 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla, se evaporó hasta secado, y se sometió a cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado a partir de DCM, metanol y NH3 acuoso. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, para proporcionar 11,40 g (90 %) del compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo claro. MS(m/e): 309,3 (MH+).
b) etapa 2: Se procedió a hidrogenar una mezcla de 11,3 g (36,6 mmol) de N-(1-bencil-piperidin-4-il)-Nciclopropilmetanosulfonamida y 5,1 g Pd/C (al 10 %) en 150 ml de THF, 300 ml de metanol y 31,7 ml de ácido fórmico, a la temperatura ambiente. La mezcla, se filtró, y se evaporó hasta secado. Se procedió a añadir agua y Na2CO3 acuoso y, la mezcla, se extrajo con THF/acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta secado. El residuo, se recogió en DCM y se sometió a cromatografía de columna flash (de evaporación instantánea) sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado a partir de DCM, metanol y NH3 acuoso Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, para proporcionar 5 g (62 %) del compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco. MS(m/e): 219,1 (MH+).
Intermediario 6 Ácido 4-[4-(ciclopropil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico
a) etapa 1: Éster metílico del ácido 4-[4-(ciclopropil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 4), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 4-bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico y de la Nciclopropil-N-piperidin-4-il-metanosulfonamida, como un aceite incoloro, viscoso. MS(m/e): 476,9 (MH+).
b) etapa 2: De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 5), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 4-[4-ciclopropilmetanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-butírico, mediante saponificación con LiOH·H2O, como una espuma de color blanco. MS(m/e): 446,1 (MH+).
Intermediario 7 Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-butírico
a) etapa 1: Éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-butírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 4), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 4-bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-fluoro-butírico y de la Npiperidin-4-il-metanosulfonamida (comercialmente disponible en el mercado), como un sólido ceroso de color marrón claro. MS(m/e): 441,1 (MH+).
b) etapa 2: De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 5), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-2-fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)butírico, mediante saponificación con LiOH·H2O y conversión con HCl, en su sal respectiva, como un sólido blanquecino. MS(m/e): 427,1 (MH+).
Intermediario 8 N-Etil-N-piperidin-4-il-metanosulfonamida
a) etapa 1: Éster bencílico del ácido 4-etilamino-piperidin-1-carboxílico
Se procedió a agitar una mezcla de 28,93 g (124 mmol) de 1-(benciloxicarbonil)-4-piperidinona (comercialmente disponible en el mercado, 8,30 g (186 mmol) de etilamina (2N en THF), 39,42 g (186 mmol) de triacetoxiborhidrato sódico y 11,10 g (186 mmol) de ácido acético en 300 ml THF, durante un transcurso de tiempo de 68 horas, a la temperatura ambiente. Se añadió agua y Na2CO3 acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se evaporaron hasta secado. El compuesto crudo del epígrafe, se utilizó en la etapa consecutiva. MS(m/e): 263,0 (MH+).
b) etapa 2: Éster bencílico del ácido 4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-carboxílico
Se procedió a agitar una mezcla de 32,68 g (125 mmol) de éster bencílico del ácido 4-etilamino-piperidin-1carboxílico, 16,00 g (140 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y 19,30 (149 mmol) de DIPEA en 300 ml DCM, durante un transcurso de tiempo de 80 minutos, a la temperatura ambiente. La mezcla, se concentró, se añadió insoluto, y se evaporó hasta secado. El residuo, se sometió a cromatografía de columna flash (de evaporación instantánea) sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado a partir de DCM, metanol y NH3 acuoso. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, y el residuo, se trituró con una mezcla formada a partir de heptano y éter dietílico. El precipitado, se filtró, y se secó, para proporcionar 32,4 g (76 %) del compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco. MS(m/e): 341,1 (MH+).
c) etapa 3: Se procedió a hidrogenar una solución de 32,4 g (95 mmol) de éster bencílico del ácido 4-(etil-metanosulfonilamino)-piperidin-1-carboxílico en 400 ml THF y 300 ml de metanol, a la temperatura ambiente sobre 3,5 g de Pd/ C (al 10%). La mezcla, se filtró, y se evaporó hasta secado, para proporcionar el compuesto crudo del epígrafe, el cual se utilizó, sin ninguna purificación adicional, en la etapa subsiguiente. MS(m/e): 207,1 (MH+).
Intermediario 9 Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2-metil-butírico
a) etapa 1: Éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2-metil-butírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 4), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 4-bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico y de la Netil-N-piperidin-4-il-metanosulfonamida (intermediario 8), como un aceite viscoso de color amarillo claro. MS(m/e): 467,0 (MH+).
b) etapa 2: De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 5), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 2-(3,4-diclorofenil)4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2-metil-butírico, mediante saponificación con Li-OH·H2O, y conversión con HCl, en su sal respectiva, como una espuma de color blanco. MS(m/e): 451,0 (MH+).
Intermediario 10 Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butírico
a) etapa 1: Éster metílico del ácido 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 4), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 4-bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico y de la 1piperidin-4-il-pirrolidin-2-ona (comercialmente disponible en el mercado), como un aceite viscoso de color amarillo claro. MS(m/e): 427,1 (MH+).
b) etapa 2: De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 5), se procedió a preparar el compuesto del
5 epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-2-metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico, mediante saponificación con LiOH·H2O y conversión con HCl, en su sal respectiva, como una espuma de color blanco. MS(m/e): 415,2 (MH+).
Intermediario 11
Ácido 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico
a) etapa 1: Éster metílico del ácido 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)
25 4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 4), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 4-bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico y de la Nmetil-N-piperidin-4-il-acetamida (WO 2005 019194), como un aceite viscoso de color amarillo. MS(m/e): 415,3 (MH+).
b) etapa 2: De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1, etapa 5), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 4-[4-(acetil-metilamino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico, mediante saponificación con LiOH·H2O y conversión con HCl, en la sal respectiva, como una espuma de color blanco. MS(m/e): 401,1 (MH+).
35 Intermediario 12 Clorhidrato de (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amina
Se procedió a agitar una mezcla de 7,65 g (39,8 mmol) de 3-fluoro-4-trifluoro-benzaldehído, 24,39 ml (49,0 mmol) de
45 metilamina (2M en THF), 3,60 ml de ácido acético y 12,46 g (59,0 mmol) de triacetoxiborhidrato de sodio en 200 ml de THF, durante un transcurso de tiempo de 22 horas, a la temperatura ambiente. Se añadió agua y Na2CO3 acuoso y, la mezcla, se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas, se lavaron con NaCl acuoso, se secaron con Na2SO4,, se filtraron, y se evaporaron hasta secado. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna flash (de evaporación instantánea) sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado a partir de DCM, metanol y NH3 acuoso. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, y se trataron con HCl en éter dietílico. El precipitado, se filtró, se lavó con éter dietílico, y se secó, para proporcionar 4,00 g (42 %) del compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco. MS(m/e): 208,1 (MH+).
Intermediario 13 55 Clorhidrato de (4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-metil-amina De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del clorhidrato de (3-fluoro-4trifluorometilbencil)-metil-amina, (intermediario 12), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del 4fluoro-3-trifluoro-benzaldehído y de la metilamina, bajo unas condiciones reductoras, como un sólido de color blanco. MS(m/e): 208,3 (MH+).
Intermediario 14 Ácido 4-[4-(acetil-ciclopropil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico y de la N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-acetamida (intermediario 22) y subsiguiente saponificación, según se ejemplifica para la síntesis del intermediario 2, c) etapa 3. MS(m/e): 427,2 (MH+).
Intermediario 15 Ácido 4-{4-[acetil-(2-metoxi-etil)-amino]-piperidin-1-il}-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico, y del clorhidrato de N-(2-metoxi-etil)-N-piperidin4-il-acetamida, (intermediario 23) y subsiguiente saponificación, según se ejemplifica en la síntesis del intermediario 2, c) etapa 3. MS(m/e): 445,1 (MH+).
Intermediario 16 Ácido 4-(4-acetilamino-piperidin-1-il)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico, y de la 4-acetilamino-piperidina (comercialmente disponible en el mercado) y subsiguiente saponificación, según se ejemplifica en la síntesis del intermediario 2, c) etapa 3. MS(m/e): 387,2 (MH+).
Intermediario 17 Ácido 4-[4-(acetil-propil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico, la N-piperidin-4-il-N-propil-acetamida (WO 94 10146) y subsiguiente saponificación, según se ejemplifica en la síntesis del intermediario 2, c) etapa 3. MS(m/e): 429,2 (MH+).
Intermediario 18 Ácido 4-[4-(acetil-etil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del ácido 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico, la N-etil-N-piperidin-4-il-acetamida (EP 457686) y subsiguiente saponificación, según se ejemplifica en la síntesis del intermediario 2, c) etapa 3. MS(m/e): 415,2 (MH+).
Se procedió a agitar una mezcla de 10 g (49 mmol) de 4-fluoro-3-(trifluorometil)acetofenona (comercialmente disponible en el mercado), 27,5 g (97 mmol) de tetraisopropóxido de titanio y 34 ml (243 mmol) de amoníaco 7N en MeOH, a una temperatura de 0°C, a través del fin de semana, a una temperatura de 20°C. Subsiguientemente, se procedió a añadir 5,5 g (146 mmol) de borhidrato sódico y, la mezcla, se dejó que subiera, desde los 0°C, hasta la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. Se añadió agua y amoníaco y, la mezcla, se filtró, a través de decalite, y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa, se lavó con acetato de etilo y, las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron hasta secado. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna, eluyendo con un gradiente formado a partir de DCM, metanol y amoníaco. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron hasta secado y se transformaron con HCl en éter dietílico, a la respectiva sal de clorhidrato. Rendimiento productivo: 4,4 g (37%). MS(m/e): 207,9 (MH+).
Intermediario 20 Clorhidrato de 1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil-metil amina
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del Intermediario 20, clorhidrato de (4-fluoro-3trifluorometil-fenil)-etilamina, se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir de la 4-fluoro-3-(trifluorometil) acetofenona (comercialmente disponible en el mercado) y metilamina. MS(m/e): 191,2/222,1 (MH+). Intermediario 21 N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-acetamida
Se procedió a agitar una mezcla de 6,25 g (27 mmol) de 1-(benciloxicarbonil)-4-piperidinona (comercialmente disponible en el mercado, 1,83 g (32 mmol) de ciclopropil amina, 2,3 ml de ácido acético y 8,51 g (40 mmol) de triacetoxiborhidrato de sodio, desde una temperatura de 0°C, hasta la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. Se añadió agua y Na2CO3 acuoso y, la mezcla, se extrajo con acetato de etilo. La fases orgánica, se lavó con NaCl saturado, acuoso, se secó con Na2SO4 y se evaporó hasta secado. El residuo, se recogió en 100 ml DCM y 4,48 ml (32 mmol) NEt3, y se añadieron 2,09 ml de cloruro de acetilo, y se dejó en régimen de agitación, a una temperatura de 0°C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La mezcla, se evaporó, y se añadió insoluto y, el residuo, se purificó mediante cromatografía d columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado a partir de DCM, metanol y amoníaco. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron y, el residuo, se recogió en metanol y se hidrogenó sobre Pd/C con H2. El filtrado y la evaporación, proporcionaron 4,5 g (92 %) del compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo claro. MS(m/e): 183,2 (MH+).
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis de la N-ciclopropil-N-piperidin-4-il-acetamida (intermediario 22), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir de la 1-(benciloxicarbonil)-4piperidinona (comercialmente disponible en el mercado y de la 2-metoxietiloamina.
15 Se obtuvo el compuesto del epígrafe, como una sal de clorhidrato, mediante el tratamiento de la base libre con HCl. MS(m/e): 201,1(MH+).
Ejemplo 1
20 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-2,N-dimetil-butiramida
30 Se procedió a agitar una mezcla de 30 mg de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-2metil-butírico crudo, 14 mg (0,068 mmol) de clorhidrato de (3-fluoro-4-metoxibencil)-metil-amina, 0,33 ml de TBTU/DMF (0,2N) y 50 μl de DIPEA en 1,2 ml de DMF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La mezcla se sometió a purificación, mediante HPLC preparativa, en fase inversa, eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron,
35 para proporcionar 6,5 mg del compuesto del epígrafe. MS(m/e): 574,3 (MH+).
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis de la 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-2,N-dimetil-butiramida (ejemplo 1), se prepararon derivados adicionales de piperidina, a partir de los materiales de partida listados en la Tabla 1. Opcionalmente, la mezcla
40 diasteroisomérica, se ha separado mediante cromatografía de columna. La Tabla 1, comprende los ejemplos que van desde el ejemplo 2 hasta el ejemplo 110.
Tabla 1
Nº
estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontra do (MH+) hNK3 ki (μM)
1
574,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin1-il)-2,N-dimetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y (3Fluoro-4-metoxi-bencil)metil-amina (comercialmente disponible) 574,3 0,1872
2
582,6 N-[Ciclopropil-(4metoxifenil)-metil]-2(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilami no-piperidin-1-il)-2metil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y C-ciclopropil-C-(4-metoxifenil)-metilamina (comercialmente disponible) 584,3 0,7035
3
612,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-4-(4- metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2,Ndimetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y (4-fluoro-3-trifluorometilbencil)-metilamina (comercialmente disponible) 612,1 0,0232
N-(3,5-Bis-trifluorometil-
Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)
bencil)-2-(3,4-dicloro
4-(4-metanosulfonilamino
fenil)-4-(4-metanosulfo
piperidin-1-il)-2-metil-butí
nilamino-piperidin-1-il)-
rico (intermediario 1) y
4
648,5 2-metil-butiramida 3,5-bis-trifluorometilbnecilamina (comercialmente disponible) 648,3 0,1396
5
622,6 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N(4-difluorometoxi-3metoxi-bencil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2,Ndimetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y (4difluorometoxi-3-metoxibencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 622,2 0,2716
6
540,6 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2,Ndimetil-N-(4-etilbencil)butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y metil-(4-metil-bencil)-amina (comercialmente disponible) 540,4 0.0774
2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-
Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)
(4-dimetilamino-bencil)
4-(4-metanosulfonilamino
4-(4-metanosulfonilami-
piperidin-1-il)-2-metil-butí
no-piperidin-1-il)-
rico (intermediario 1) y (4
7
555,6 2-metil-butiramida aminiometil-fenil)-dimetilamina (comercialmente disponible) 555,3 0,6205
8
629,0 N-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4dicloro-fenil)-4-(4- metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2,Ndimetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y (4cloro-3-trifluorometoxibencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 630,3 0,0226
9
612,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-4-(4- metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2,Ndimetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y (3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamina (comercialmente disponible) 612,3 0,03
10
595,4 N-(3,4-Dicloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2,Ndimetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y (3,4-dicloro-bencil)metilamina (comercialmente disponible) 596,1 0,024
11
581,4 N-(3,4-Dicloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y 3,4-ddiclorobencilamina (comercialmente disponible) 582 0,0442
12
578,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N(3-difluorometoxibencil)-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin1-il)-2-metil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y 3difluorometoxi-bencilamina (comercialmente disponible) 578,1 0,3094
13
598,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N(5-fluoro-2-trifluorometil-bencil)-4-(4- metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y 5fluoro-2-trifluorometilbencilamina (comercialmente disponible) 598,1 0.5804
14
580,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-N(4-trifluorometilbencil)butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y 4trifluorometilbencilamina (comercialmente disponible) 580 0,058
15
598,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N(2-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-4-(4- metanosulfonilaminopiperidin-1-il) 2-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y 2fluoro-5-trifluorometil- bencilamina (comercialmente disponible) 598,3 0,1661
16
561,0 N-[1-(4-Cloro-fenil)-etil]2-(3,4-dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y 1-(4-cloro-fenil)-etilamina (comercialmente disponible) 562,5 0,1735
17
556,6 2-(3,4-Dicloro-fenil)4-(4metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-N(3-metoxi-bencil)-2,Ndimetilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y (3-metoxi-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 556,1 0,2127
18
561,0 N-(2-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-(4metanosulfonilaminopip eridin-1-il)-2,N-dimetilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y (2cloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 560,2 0,0333
2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-
Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)
[1-(3,4-dicloro-fenil)
4-(4-metanosulfonilamino
etil]-4-(4-metanosulfo
piperidin-1-il)-2-metil-butí
19
595,4 nilamino-piperidin-1-il)- rico (intermediario 1) y 1 596,3 0,0599
2-metil-butiramida
(3,4-dicloro-fenil)-etilamina (comercialmente disponible)
20
603,6 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)2,N-dimetil-N-(4-piridin4-ilbencil)-Butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y metil(4-piridiin-4-il-bencil)amina (comercialmente disponible) 603.3 0.2032
21
596,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-N(3-trifluorometoxibencil)-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y 3trifluorometoxi-bencilamina (comercialmente disponible) 596,2 0,1468
N-(4-Cloro-3-fluoro-
Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)
bencil)-2-(3,4-dicloro
4-(4-metanosulfonilamino
fenil)-4-(4-metanosul
piperidin-1-il)-2-metil-butí
fonilamino-piperidin-1
rico (intermediario 1) y 4
22
564,9 il)-2-metil-butiramida cloro-3-fluoro-bencilamina (comercialmente disponible) 566,3 0,0708
23
596,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-N(4-trifluorometoxibencil)-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y 4triluorometoxi-bencilamina (comercialmente disponible) 596,2 0,1403
24
614,9 N-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4dicloro-fenil)-4-(4- metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y 4cloro-3-trifluorometoxibencilamina (comercialmente disponible) 616,3 0,0714
25
594,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2,Ndimetil-N-(4-trifluorometilbencil)-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y metil-(4-trifluorometilbencil)-amina (comercialmente disponible 594,2 0,0287
26
561,0 N-(4-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2,Ndimetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y (4-clorobencilI-metilamina (comercialmente disponible 560,3 0,0265
27
573,5 N-(4-Ciano-bencil)-2(3,4-diclorofenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2metil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) 4aminometilbenzonitrilo (comercialmente disponible 537.3 0.2633
28
594,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-(4- metanosulfonilaminopiperidin-1-il)2,N-dimetil-N-(3trifluorometilbencil)butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y metil-(3-trifluorometilbencil)-amina (comercialmente disponible 594,2 0,0217
29
561,0 N-(3-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2,Ndimetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y (3cloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 560,5 0,0485
30
544,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N(3-fluorobencil)-4-(4metanosulfonil-aminopiperidin-1-il)-2,Ndimetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y (3-fluoro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 544,2 0,1233
31
595,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)- 2,Ndimetil-N-(6-trifluorometilpiridin-3-ilmetil)butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y metil-(6-trifluorometilpiridin-3-il-metil-amina (comercialmente disponible 595,2 0,5004
32
598,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-4-(4- metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-N-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonil-aminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2) y clorhidrato de (3-fluoro-4trifluorometil-bencil)-metilamina (intermediario 12) 598,3 0,0617
33
580.5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-N-metil-N(4-trifluorometilbencil)butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonil-aminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2) y metil-(4trifluorometil-bencil)-amina (comercialmente disponible) 580,3 0,0816
34
581,4 N-(3,4-Dicloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-(4metanosulfonilaminopip eridin-1-il)-N-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonil-aminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2) y (3,4diclorobencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 582,1 0.0775
35
614,9 N-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4dicloro-fenil)-4-(4- metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-N-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonil-aminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2) y (4-cloro3-trifluorometil-bencil)metil-amina (comercialmente disponible) 616,1 0,1494
36
600,9 N-(4-Cloro-3-trifluoroetil-bencil)-2-(3,4dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilaminopiperidin-1-il)butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y 4Cloro-3-trifluorometilbencilamina (comercialmente disponible) 600,2 0,3541
37
546,9 N-(4-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-Nmetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y (4cloro-bencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 546,2 0,0787
38
526,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-N-metil-N(4-metilbencil)-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-2-metil-butírico (intermediario 1) y metil-(4-metil-bencil)-amina (comercialmente disponible 526,4 0,0929
39
546,9 N-(3-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-(4metanosulfonilaminopip eridin-1-il)N-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonil-aminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2) y (3- Cloro-bencil)-metil-amina (commercialmente disponible) 546,2 0,2126
40
580.5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-(4metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-N-metil-N(3-trifluorometilbencil)butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonil-aminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2) y metil-(3trifluorometilbencil)- amina (comercialmente disponible) 580,3 0,2801
41
546,9 N-(2-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)4(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-Nmetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonil-aminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2) y y (2cloro-bencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 546,2 0.2588
42
567,4 N-(3,4-Dicloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-(4metanosulfonilaminopip eridin-1-il)-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonil-aminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2) y 3,4dicloro-bencilamina (comercialmente disponible) 568,3 0,1919
43
530,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N(3-fluorobencil)-4-(4metanosulfonilaminopip eridin-1-il)-N-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonil-aminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2) y (3- Flulorobencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 530.,1 0,2544
44
598,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-4-(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-N-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-(4-metanosulfonil-aminopiperidin-1-il)-butírico (intermediario 2) y clorhidrato de (4-fluoro-3trifluorometil-bencil)- metil-amina (intermediario 13) 598,3 0,1323
45
629,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-4-[4(metanosulfonil-metilamino)-piperidin-1-il]2,N-dimetilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(metanosulfonilmetilamino)-piperidin-1-il]2-metil-butírico (intermediario 3) y clorhidrato de (3-fluoro-4trifluorometil-bencil)metilamina, (intermediario 12) 625,8 0,0085
46
643,0 N-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4dicloro-fenil)-4-[4(metanosulfonil-metilamino)-piperidin-1-il]2,N-dimetilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(metanosulfonilmetilamino)-piperidin-1-il]2-metil-butírico (intermediario 3) y (4-cloro3trifluorometil-bencil) -metilamina (comercialmente disponible en el mercado) 641,8 0,0024
47
626,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-4-[4-(metanosulfonil-metilamino)piperidin-1-il]-2,Ndimetilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(metanosulfonilmetilamino)-piperidin-1-il]2-metil-butírico (intermediario 3) y clorhidrato de (4-fluoro-3trifluorometil-bencil)-metilamina (intermediario 13) 625,7 0,0021
48
609,4 N-(3,4-Dicloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-[4(metanosulfonil-metilamino)-piperidin-1-il]2,N-dimetilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(metanosulfonilmetilamino)-piperidin-1-il]2-metil-butírico (intermediario 3) y ) y (3,4dicloro-bencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 609,5 0.0036
2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-
Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-
[1-(3,4-dicloro-fenil)-2
4-[4-(metanosulfonil
hidroxi-etil]-4-[4-(meta
metilamino)-piperidin-1-il]
nosulfonil-metilamino)
2-metil-butírico
49
625,4 piperidin-1-il]-2-metil (intermediario 3) y 2-amino- 626,2 0,0055
butiramida;
2-(3,4-dicloro-fenil)-etanol
diasteroisómero 1
(WO 2005058892)
50
625,4 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N[1-(3,4-dicloro-fenil)-2hidroxi-etil]-4-[4-(metanosulfonil-metilamino)piperidin-1-il]-2-metilbutiramida; diasteroisómero 2 Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(metanosulfonilmetilamino)-piperidin-1-il]2-metil-butírico (intermediario 3) y 2amino-2-(3,4-dicloro-fenil)etanol (WO 2005058892) 626,2 0,0521
51
594,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)4-[4-(metanosulfonilmetilamino)-piperidin-1il]-2-metil-N-(2,2,2trifluoro-l-feniletil)butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(metanosulfonilmetilamino)-piperidin-1-il]2-metil-butírico (intermediario 3) y 2,2,2trifluoro-1-fenil-etilamina (comercialmente disponible) 594,3 0,0187
52
526,6 N-Bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(metanosulfonil-metilamino)- piperidin-1-il]-2-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(metanosulfonilmetilamino)-piperidin-1-il]2-metil-butírico (intermediario 3) y bencilamina (comercialmente disponible) 525,8 0,0648
53
630,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2fluoro-N-(3-fluoro-4trifluorometil-bencil)4-[4-(metanosulfonilmetilamino)-piperidin-1il]-N-metilbutiramida Äcido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-fluoro-4-[4-(metanosulfonil-metilamino)- piperidin-1-il]-butírico (intermediario 4) y clorhidrato de (3-fluoro-4trifluorometil-bencil)-metilamina (intermediario 12) 629,8 0,0183
54
647,0 N-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4dicloro-fenil)-2-fluoro4-[4-(metanosulfonilmetilamino)-piperidin-1il]-N-metilbutiramida Äcido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-fluoro-4-[4-(metanosulfonil-metilamino)- piperidin-1-il]-butírico (intermediario 4) y (4-cloro3-trifluorometil-bencil)metil-amina (comercialmente disponible) 645,7 0,0245
55
630,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2fluoro-N-(4-fluoro-3trifluorometil-bencil)4-[4-(metanosulfonilmetilamino)-piperidin-1il]-N-metilbutiramida Äcido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-fluoro-4-[4-(metanosulfonil-metilamino)- piperidin-1-il]-butírico (intermediario 4) y (4fluoro-3-trifluorometilbencil)-metil-amina, hyrdochloride (intermediario 13) 629,8 0.0234
56
613,4 N-(3,4-Dicloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-2fluoro-4-[4-(metanosulfonilmetil-amino)piperidin-1-il]-Nmetilbutiramida Äcido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-fluoro-4-[4-(metanosulfonil-metilamino)- piperidin-1-il]-butírico (intermediario 4) y (3,4diclorobencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 613,7 0,0228
57
652,6 4-[4-(Ciclopropilmetanosu fonilamino)piperidin-1-il]-2-(3,4diclorofenil)-N-(3-fluoro4-trifluorometilbencil)- 2,N-dimetil-butiramida Äcido (ciclopropil-metanosulfonilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-diclorofenil)-2metil-butírico (intermediario 6) y clorhidrato de (3-fluoro-4trifluorometil-bencil)-metilamina (intermediario 12) 653,8 0,0059
58
669.0 N-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-[4(ciclopropil-metanosulfonilamino)piperidin-1-il]-2-(3,4diclorofenil)-2,N-dimetilbutiramida Äcido (ciclopropil-metanosulfonilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-diclorofenil)-2metil-butírico (intermediario 6) y (4-cloro3-trifluo-rometil-bencil)metil-amina (comercialmente disponible) 669,8 0,0036
59
552,6 4-[4-(Ciclopropil-metanosulfonilamino)piperidin-1-il]-2-(3,4diclorofenil)-N-(4-fluoro3-trifluorometilbencil)2,N-dimetil-butiramida Äcido (ciclopropil-metanosulfonilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-diclorofenil)-2metil-butírico (intermediario 6) y clorhidrato de (4-fluoro-3trifluorometil-bencil)-metilamina, (intermediario 13) 653,7 0,0043
60
635,5 4-[4-(Ciclopropilmetanosulfonilamino)piperidin-1-il]-N-(3,4diclorobencil)-2-(3,4dicloro-fenil)-2,Ndimetil-butiramida Äcido (ciclopropil-metanosulfonilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-diclorofenil)-2metil-butírico (intermediario 6) y (3,4diclorobencil)- metil-amina (comercialmente disponible) 635,5 0,0026
61
616,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2fluoro-N-(3-fluoro-4trifluorometil-bencil)-4(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-N-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)butírico (intermediario 7) y clorhidrato de (3-fluoro-4trifluorometilbencil)-metilamina (intermediario 12) 616,1 0,08
62
664,9 N-(4-Clorobencil)-2-(3,4diclorofenil)-2-fluoro-4(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-N-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)butírico (intermediario 7) y y (4-cloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 564,2 0.1052
63
632,9 N-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4dicloro-fenil)-2-fluoro-4(4-metanosulfonilaminopiperidin-1-il)-N-metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)butírico (intermediario 7) y y (4-cloro-3-trifluorometilbencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 632,2 0,1169
64
616,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2fluoro-N-(4-fluoro-3trifluorometil-bencil)-4(4-Metanosulfonilamino-piperidin-1-il)-Nmetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)butírico (intermediario 7) y clorhidrato de (4-fFluoro-3trifluorometilbencil)-metilamina (intermediario 13) 616,1 0,1219
65
564,9 N-(3-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-2fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1il)-N-metil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)butírico (intermediario 7) y (3-cloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 564,2 0,3067
66
598,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1il)-N-metil-N-(4-trifluorometilbencil)-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)butírico (intermediario 7) y metil-(4-trifluorometilbencil)-amina (comercialmente disponible 598,37 0,0843
67
544,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1il)-N-metil-N-(4-metilbencil)-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)butírico (intermediario 7) y metil-(4-metil-bencil)amina (comercialmente disponible 546,2 0,3227
68
564,9 N-(2-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-2fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin1-il)-N-metil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-fluoro-4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)butírico (intermediario 7) y (2-cloro-bencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 564,2 0,1585
69
640,6 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[4(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-N(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-2,Ndimetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-2metil-butírico (intermediario 9) y clorhidrato de (3-fluoro-4trifluoro-metil-bencil)-metilamina (intermediario 12) 640,3 0,0024
70
623,5 N-(3,4-Dicloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-[4(etil-metanosulfoniamino)-piperidin-1-il]2,N-dimetilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-2metil-butírico (intermediario 9) y 3,4dicloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 634,3 0,0012
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontra do (MH+) hNK3 ki (μM)
71
609,4 N-(3,4-Dicloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-[4(etil-metanosulfonilmino)-piperidin-1-il]-2metilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-2metil-butírico (intermediario 9) y 3,4dicloro-bencil-amina (comercialmente disponible 610,1 0,0028
72
568,0 N-(4-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-[4(etil-metanosulfonilamino)-piperidin-1-il]2,N-dimetilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-2metil-butírico (intermediario 9) y (4dloro-bencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 590,2 0,0022
73
657,0 N-(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4dicloro-fenil)-4-[4(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]- 2,N-dimetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-2metil-butírico (intermediario 9) y 4-cloro3-trifluoro-metilbencilamina (comercialmente disponible) 658,3 0,0015
74
640,6 2-(3,4-Diclorofenil)-4-[4(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-N(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,Ndimetil-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-2metil-butírico (intermediario 9) y clorhidrato de 4-fluoro-3trifluorometil-bencil)-metilamina (intermediario 13) 640,2 0,0013
75
589,0 N-(3-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-[4(etil-metanosulfonilamino)-piperidin-1-il]2,N-dimetilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-2metil-butírico (intermediario 9) y (3-clorobencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 590,2 0,0039
76
622,6 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[4(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]2,N-dimetil-N-(4-trifluorometilbencil)-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-2metil-butírico (intermediario 9) y metil-(4trifluoro-metilbencil)-amina (comercialmente disponible) 622,4 0,0017
77
568,6 2-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[4(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]2,N-dimetil-N-(4-metilbencil)-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-2metil-butírico (intermediario 9) y metil-(4metil-bencil)-amina (comercialmente disponible) 568,3 0,031
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontra do (MH+) hNK3 ki (μM)
78
589,0 N-(2-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-[4(etil-metanosulfonilmino)-piperidin-1-il]-2,Ndimetilbutiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-2metil-butírico (intermediario 9) y ((2cloro-bencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 590,2 0,0036
79
639,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N[1-(3,4-dicloro-fenil)-2hidroxi-etil]-4-[4-(etilmetanosulfonilamino)piperidin-1-il]-2metilbutiramida; diasteroisómero 1 Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-2metil-butírico (intermediario 9) y 2amino-2-(3,4-diclorofenil)etanol (WO 2005058892) 640,3 0,0015
80
639,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N[1-(3,4-dicloro-fenil)-2hidroxi-etil]-4-[4-(etilmetanosulfonilamino)piperidin-1-il]-2metilbutiramida; diasterooisómero 2 Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-[4-(etilmetanosulfonilamino)-piperidin-1-il]-2metil-butírico (intermediario 9) y 2amino-2-(3,4-diclorofenil)etanol (WO 2005058892) 640,2 0,0133
2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-
Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)
(3-fluoro-4-trifluoro
2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrol
metil-bencil)-2,N
idin-1-il)-piperidin-1-il]
dimetil-4-[4-(2-oxo
butírico (intermediario 10) y
81
602,5 pirrolidin-1-il)-piperidin clorhidrato de (3 601,9 0,003
1-il]-butiramida
fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil-amina (intermediario 12)
82
585,4 N-(3,4-Dicloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-2,Ndimetil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin-1il]-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico (intermediario 10) y (3,4-dicloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 585,7 0,0012
N-(3,4-Dicloro-bencil)-2-
Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)
(3,4-diclorofenil)-2
2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrol
metil-4-[4-(2-oxo
idin-1-il)-piperidin-1-il]
pirrolidin-1-il)-piperidin
butírico (intermediario 10)
83
571,4 1-il]-butiramida y 3,4-dicloro-bencil-amina (comercialmente disponible) 569,7 0,0023
84
551,0 N-(4-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)2,N-dimetil-4-[4-(2oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico (intermediario 10) y (4-cloro-bencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 549,9 0,021
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontra do (MH+) hNK3 ki (μM)
85
619,0 N-(4-Cloro-3-trifluoroetilbencil)-2-(3,4-diclorofenil)-2,N-dimetil-4-[4-(2oxo-pirrolidin-l-il)-piperidin-1-il]-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico (intermediario 10) y 4-cloro-3-trifluoro-etilbencilamina (comercialmente disponible) 619,7 0,0014
2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-
Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)
(4-fluoro-3-trifluoro
2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrol
metil-bencil)-2,N
idin-1-il)-piperidin-1-il]
dimetil-4-[4-(2-oxo
butírico (intermediario 10) y
86
602,5 pirrolidin-1-il)-piperidin clorhidrato de (4-fluoro-3 601,9 0,0014
1-il]-butiramida
trifluorometilbencil)- metil-amina (intermediario 13)
87
551,0 N-(3-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-2,Ndimetil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin-1- il]-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico (intermediario 10) y (3-cloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 549,9 0,0046
88
584,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2,Ndimetil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin1-il]-N-(4-trifluorometilbencil)-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico (intermediario 10) y metil-(4-trifluorometilbencil)-amina (comercialmente disponible) 583,7 0,0018
89
530,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2,Ndimetil-N-(4-metil-bencil)-4-[4-(2-oxopirrolidin- 1-il)-piperidin-1-il]butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico (intermediario 10) y metil-(4-metil-bencil)-amina (comercialmente disponible) 529,9 0,053
90
551,0 N-(2-Cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-2,Ndimetil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin-1il]-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico (intermediario 10) y (3-cloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible 551,8 0,0025
91
516,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin1-il]-N-(1-fenil-etil)butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico (intermediario 10) y y 1-fenil-etilamina (comercialmente disponible) 516,2 0,0512
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontra do (MH+) hNK3 ki (μM)
92
530.5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2metil-N-(1-metil-1-feniletil)-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin-1il]-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico (intermediario 10) y 1-metil-1-fenil-etilamina (comercialmente disponible) 530,2 0,9912
93
528,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin1-il]-N-(1-fenil-ciclopropil)-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico (intermediario 10) y 1-fenil-ciclopropilamina (comercialmente disponible) 528,1 0,1842
2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-[-
Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)
1-(3,4-dicloro-fenil)-2
2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrol
hidroxi-etil]-2-metil-4-[4
idin-1-il)-piperidin-1-il]
(2-oxo-Pirrolidin-1-il)
butírico (intermediario 10)
94
601,4 piperidin-1-il]-butirami y 2-amino-2-(3,4-dicloro 602,1 0,003
da; diasteroisómero 1
fenil)-etanol (WO 2005058892)
95
570,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin1-il]-N-(2,2,2-trifluoro-1feniletil)-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico (intermediario 10) y 2,2,2-trifluoro-1-feniletilamina (comercialmente disponible 572,2 0,0047
96
588,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin1-il]-N-[2,2,2-trifluoro-1(4-fluorofenil)-etil]butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico (intermediario 10) y 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-etilamina (comercialmente disponible 588,3 0,0072
97
638,5 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]N-[2,2,2-trifluoro-1-(4trifluorometilfenil)- etil]-butiramida Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butírico (intermediario 10) y 2,2,2-trifluoro-1-(4trifluorometilfenil)- etilamina (comercialmente disponible) 638,2 0,0081
2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-
Ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)
[1-(3,4-dicloro-fenil)-2
2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrol
hidroxi-etil]-2-metil-4-[4
idin-1-il)-piperidin-1-il]
(2-oxo-pirrolidin-1-il)
butírico (intermediario 10)
98
601.4 piperidin-1-il]-butirami y 2-amino-2-(3,4-dicloro 602.1 0,0499
da; diasteroisómero 2
fenil)-etanol (WO 2005058892)
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontra do (MH+) hNK3 ki (μM)
99
590.5 4-[4-(Acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4dicloro-fenil)-N-(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-2-metil-butiramida Ácido 4-[4-(acetilmetilamino)-piperidin-1-il] -2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y 3-fluoro-4-trifluorometilbencilamina (comercialmente disponible) 590,3 0,0058
100
573,4 4-[4-(Acetil-metilamino)-piperidin-1il]-N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,Ndimetilbutiramida Ácido 4-[4-(acetilmetilamino)-piperidin-1-il] -2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y (3,4-dicloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 574,2 0,003
101
559,4 4-[4-(Acetil-metilamino)-piperidin-1il]-N-(3,4-dicloro-bencil)2-(3,4-dicloro-fenil)-2metil-butiramida Ácido 4-[4-(acetilmetilamino)-piperidin-1-il] -2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y 3,4-dicloro-bencilamina (comercialmente disponible) 560,2 0,0068
102
539,0 4-[4-(Acetil-metilamino)-piperidin-1il]-N-(4-cloro-bencil)-2(3,4-diclorofenil)-2,Ndimetil-butiramida Ácido 4-[4-(acetilmetilamino)-piperidin-1-il] -2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y (4-cloro-bencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 538,3 0,0051
103
606,9 4-[4-(Acetil-metilamino)-piperidin-1il]-N-(4-cloro-3-trifluorometilbencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetilbutiramida Ácido 4-[4-(acetilmetilamino)-piperidin-1-il] -2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y (4-cloro-3-trifluorometilbencil)-metil-amina (comercialmente disponible 608,2 0,0022
104
590,5 4-[4-(Acetil-metilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,Ndimetilbutiramida Ácido 4-[4-(acetilmetilamino)-piperidin-1-il] -2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y clorhidrato de (4-fluoro-3trifluorometilbencil)-metilamina (intermediario 13) 590,3 0,0023
105
539,0 4-[4-(Acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-(3cloro-bencil)-2-(3,4diclorofenil)-2,N-dimetilbutiramida Ácido 4-[4-(acetilmetilamino)-piperidin-1-il] -2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y (3-cloro-bencil)-metil-amina (comercialmente disponible 538,3 0,087
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontra do (MH+) hNK3 ki (μM)
106
572,5 4-[4-(Acetil-metilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-dicbloro-fenil)2,N-dimetil-N-(4trifluorometilbencil)- butiramida Ácido 4-[4-(acetilmetilamino)-piperidin-1-il] -2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y metil-(4-trifluorometilbencil)-amina (comercialmente disponible) 572,2 0,0051
107
518,5 4-[4-(Acetil-metilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-dicloro-fenil)2,Ndimetil-N-(4-metilbencil)-butiramida Ácido 4-[4-(acetilmetilamino)-piperidin-1-il] -2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y metil-(4-metil-bencil)-amina (comercialmente disponible) 518,4 0,0106
108
539,0 4-[4-(Acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-(2cloro-bencil)-2-(3,4diclorofenil)-2,N-dimetilbutiramida Ácido 4-[4-(acetilmetilamino)-piperidin-1-il] -2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y y (2-cloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible 538,5 0,012
109
589,4 4-[4-(Acetil-metilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N[1-(3,4-dicloro-fenil)-2hidroxi-etil]-2-metilbutiramida; diasteroisómero 1 Ácido 4-[4-(acetilmetilamino)-piperidin-1-il] -2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y y 2-amino-2-(3,4-diclorofenil)-etanol (WO 2005058892) 590,2 0,0056
110
588,4 4-[4-(Acetil-metilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N[1-(3,4-dicloro-fenil)-2hidroxi-etil]-2-metilbutiramida; diasteroisómero 2 Ácido 4-[4-(acetilmetilamino)-piperidin-1-il] -2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y 2-amino-2-(3,4-diclorofenil)-etanol (WO 2005058892) 590,2 0,1103

Ejemplo 111 N-(4-cloro-bencil)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida
a) etapa 1: N-(4-Cloro-bencil)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-acetamida
Se procedió a agitar una mezcla de 1,09 g (7 mmol) de ácido 4-fluorofenil acético, 1,37 g (9 mmol) de (4-clorobencil)metil-amina, 2,84 g (9 mmol) de TBTU y 6 ml (35 mmol) de DIPEA en 50 ml de DMF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. Después de la evaporación de todos los volátiles, se añadió Na2CO3 acuoso y, la mezcla, se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se evaporaron hasta secado. El residuo, se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado a partir de acetato de etilo y heptano. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, para proporcionar 1,35 g (65 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo. MS(m/e): 292,2 (MH+).
b) etapa 2:
N-(4-cloro-bencil)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-4-oxo-butiramida
Se procedió a tratar una solución de 1,10 g (3,78 mmol) de N-(4-cloro-bencil)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metilacetamida en 10 ml de DMF, a una temperatura de 0°C, con 0,18 9 (4 mmol)de NaH (al 55% en aceite) y se dejó en régimen de agitación, a una temperatura de 40-50 °C , durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de proceder a enfriar a una temperatura de 0 °C, la mezcla, se trató con 0,80 g (5 mmol) de bromoacetaldehídodimetilacetal en 10 ml de DMF y, la mezcla, se agitó, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. Después de la evaporación de todos los volátiles, el residuo, se trató con agua y THF y se añadió HCl 1N acuoso. La mezcla, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se evaporaron. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado a partir de éter tert.-butillmetílico y heptano. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, para proporcionar 0,90 g del compuesto del epígrafe, el cual se utilizó, sin ninguna purificación adicional, en la etapa subsiguiente. MS(m/e): 332,4 (MH+).
c) etapa 3:
Se procedió a agitar una mezcla de 237 mg (0,71 mmol) de N-(4-cloro-bencil)-2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-4-oxobutiramida, 131 mg (0,77 mmol) de 1-piperidin-4-il-pirrolidin-2-ona, 0,226 (10,7 mmol) de triacetoxiborhidrato de sodio y 64 mg de ácido acético en 10 ml THF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 17 horas. Se añadió agua y Na2CO3 acuoso y, la mezcla, se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se evaporaron. El residuo, se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, eluyendo con un gradiente formado a partir de DCM, metanol y NH3 acuoso. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron. para proporcionar 277 mg (0,57 mmol) del compuesto del epígrafe, como una espuma de color blanco. MS(m/e): 486,4 (MH+).
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis de la N-(4-cloro-bencil)-2-(4-fluoro-fenil)-Nmetil-4- [4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida (ejemplo 111), se han sintetizado derivados de piperidina, a partir de los materiales de partida listados en la Tabla 2. La Tabla 2, comprende los ejemplos 112 – 117.
Tabla 2
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontra do (MH+) hNK3 ki (μM)
111
486,0 N-(4-Clorobencil)2-(4-fluorofenil)-N-metil- 4-[4-(2-oxopirrolidin1-il)-piperidin-1-il]butiramida Ácido 4-fluorofenilacético, (4-clorobencil)-metilamina, bromoacetaldehídodimetilacetal y 1-piperidin-4-ilpirrolidin-2-ona 486,4 0,4084
112
536,9 N-(4-Clorobencil)-2-(2,4diclorofenil)-N-metil-4[4-(2-oxopirrolidin1-il)-piperidin-1-il]butiramida Ácido 2,4-diclorfenilacético, (4-clorobencil)-metilamina, bromoacetaldehídodimetilacetal y 1-piperidin4-il-pirrolidin-2-ona 536,2 0,1281
113
498,1 N-(4-Clorobencil)-2-(4metoxifenil)-N-metil4-[4-(2-oxopirrolidin1-il)-piperidin-1-il]butiramida Ácido 4-metoxifenilacético, (4-clorobencil)-metil-amina, bromoacetaldehído-dimetilacetal y 1-piperidin-4-il-pirrolidin-2-ona 498,1 0,7748
N-(4-Clorobencil)-N-
Ácido fenilacético, (4
metil-4-[4-(2-oxopirro
clorobencil)-metil-amina,
lidin-1-il)-piperidin-1-
bromoacetaldehído-dimetil
il]-2-fenilbutiramida
acetal y 1-piperidin-4-il-pi
114
468,0 rrolidin-2-ona 468,3 0,5603
115
536,9 N-(4-Clorobencil)-2-(3,4diclorofenil)-N-metil- 4-[4-(2-oxopirrolidin1-il)-piperidin-1-il]butiramida Ácido 3,4-diclorofenilacético, (4-clorobencil)-metilamina, bromoacetaldehídodimetilacetal y 1-piperidin4-il-pi-rrolidin-2-ona 536,1 0,0081
116
504,0 N-(4-Clorobencil)-2-(3,4-difluorofenil)-Nmetil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin-1il]-butiramida Ácido 3,4-diclorofenilacético, (4-clorobencil)metil-amina, bromoacetaldehídodimetilacetal y 1-piperidin4-il-pi-rrolidin-2-ona 504,2 0,1977
117
503,5 N-(4-Clorobencil)-2-(6cloro-piridin-3-il)-Nmetil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin-1il]-butiramida Ácido (6-cloro-piridin-3-il)acético, (4-clorobencil)metil-amina, bromoacetaldehído-dimetilacetal y 1-piperidin-4-il-pirrolidin-2-ona 503,2 0,2872
Se accedió a los enantiómeros, a parir de sus respectivos materiales de partidas (según se listan en la Tabla 3), 5 mediante cromatografía de columna, en fase quiral apropiada. Los compuestos aislados, se transfirieron, opcionalmente, en sus respectivas sales, mediante tratamiento con ácido. La Tabla 3, comprende los ejemplos 118 –
124.
Tabla 3
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontra do (MH+) hNK3 ki (μM)
118
639,2 Clorhidrato de (S ó R)-2(3,4-dicloro-fenil)-N-(4fluoro-3-trifluorometilbencil)-2,N-dimetil-4-[4(2-oxo-pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-butiramida Separción quiral a partir del ejemplo 86 602,4 0,1709
119
639,0 Clorhidrato de (R ó S)-2(3,4-dicloro-fenil)-N-(4- fluoro-3-trifluorometilbencil)-2,N-dimetil-4-[4(2-oxo-pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-butiramida Separción quiral a partir del ejemplo 86 602,4 0,0008
120
601,4 (R ó S)-2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-[(S ó R)-1-(3,4diclorofenil)-2-hidroxietil]-2-metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin1-il]-butiramida Separción quiral a partir del ejemplo 94 602,4 0,002
121
590,5 (S ó R)-4-[4-(Acetilmetilamino)-piperidin-1-il]2-(3,4-ciclorofenil)N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,Ndimetilbutiramida Separción quiral a partir del ejemplo 104 590,3 0,1735
122
590,5 (R ó S)-4-[4-(Acetilmetilamino)-piperidin-1-il] -2-(3,4-diclorofenil)N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,Ndimetilbutiramida Separción quiral a partir del ejemplo 104 590,3 0,0015
123
612,5 (S ó R)-2-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-fluoro-4trifluorometil-bencil)- 4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)2,N-dimetil-butiramida Separción quiral a partir del ejemplo 45 612,2 0,8004
124
612,5 (R ó S)- 2-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-fluoro-4trifluorometil-bencil)- 4-(4-metanosulfonilamino-piperidin-1-il)2,N-dimetil-butiramida Separción quiral a partir del ejemplo 45 612,2 0,188
Ejemplo 125 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida
Se procedió a agitar una mezcla de 0,1 g (0,22 mmol) de 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-butírico (intermediario 10), 0,068 g (0,027 mmol) de clorhidrato de 1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)
15 etilamina (intermediario 20), 0,016 g (0,027 mmol) de HATU y 0,23 ml de DIPEA en 1,5 ml DMF, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla se sometió a purificación, mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonitrilo, agua y NEt3. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, para proporcionar 0,079 g (59 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite viscoso de color amarillo. MS(m/e): 601,9 (MH+).
20 De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis de la 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-3trifluorometil-fenil)-etil -2-metil-4- [4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida (ejemplo 125), se han preparado derivados de piperidina adicionales, a partir de los materiales de partida listados en la Tabla 4. Opcionalmente, se han separado las mezclas diastereoisoméricas / epiméricas, mediante cromatografía de columna. La Tabla 4,
25 comprende los ejemplos que van desde el ejemplo 125 al ejemplo 169.
Tabla 4
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontr ado (MH+) hNK3 ki (μM)
125
602,497 2-(3,4-Dicloro2-fenil)-N[1-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etil]-2-metil-4[4-(2-oxo-pirrolidin-1il)-piperidin-1-il]-butiramida Ácido 2-(3,4-Diclorofenil)-2-metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin1-il]-butírico (intermediario 10) y clorhidrato de 1-(4fluoro-3-trifluorometilfenil)-etilamina (intermediario 19) 601,9 0,0254
2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-[1-
Ácido 2-(3,4-Dicloro
(4-fluoro-3-trifluorometil
fenil)-2-metil-4-[4-(2-oxo
fenil)-etil]-2,N-dimetil-4
pirrolidin-1-il)-piperidin
126
616.523 [4-(2-oxo-pirrolidin-1-il) 1-il]-butírico 615,9 0,0303
piperidin-1-il]-butiramida
(intermediario 10) y clorhidrato de 1-(4fluoro-3-trifluorometilfenil)-etil-metilamina (Intermediario 20)
127
530,536 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-N((S)-1-fenil-propil)-butiramida Ácido 2-(3,4-Diclorofenil)-2-metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin1-il]-butírico (intermediario 10) y (S)-()-1-fenil-propilamina (comercialmente disponible) 530.2 0,0052
128
530,536 2-(3,4-Dicloro-fenil)-2metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-N((R)-1-fenil-propil)-butiramida Ácido 2-(3,4-Diclorofenil)-2-metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin1-il]-butírico (intermediario 10) y (R)(+)-1-fenil-propilamina (comercialmente disponible 530,2 0,0902
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontr ado (MH+) hNK3 ki (μM)
129
550,449 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-2hidroxi-etil]-2-(R ó S) metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butiramida Ácido 2-(3,4-Diclorofenil)-2-metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin1-il]-butírico (intermediario 10) y (R)-2amino-2-(4-fluorofenil)etanol (comercialmente disponible) 550,4 0,0082
130
550,499 2-(3,4-Dicloro-fenil)-N[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-2hidroxi-etil]-2-(S ó R)metil -4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butiramida Ácido 2-(3,4-Diclorofenil)-2-metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin1-il]-butírico (intermediario 10) 550,4 0,1007
2-(3,4-Dicloro-fenil)-N-(4-
Ácido 2-(3,4-Dicloro
fluoro-3-trifluorometil
fenil)-2-metil-4-[4-(2-oxo
bencil)-2-metil-4-[4-(2
pirrolidin-1-il)-piperidin
oxo-pirrolidin-1-il)-pipe
1-il]-butírico
131
588,47 ridin-1-il] -butiramida (intermediario 10) y 4fluoro-3(trifluorometil)bencilamina (comercialmente disponible) 588,1 0,0034
132
590,486 4-[4-(Acetil-metil-amino)piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[1-(4fluoro-3-trifluorometilfenil)-etil]-2-metilbutiramida Ácido 4-[4-(acetil-metilamino)-piperidin-1-il]-2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y clorhidrato de 1-(4fluoro-3-trifluorometilfenil)-etilamina (intermediario19) 589,9 0,0462
133
520.497 4-[4-(Acetil-metil-amino)piperidin-1-il]-2-(3,4dicloro-fenil)-N-((S)-2hidroxi-1-fenil-etil)-2metilbutiramida Ácido 4-[4-(acetil-metilamino)-piperidin-1-il]-2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y (S)-(-)-1-fenilpropilamina (comercialmente disponible) 520,2 0,5257
134
520,497 4-[4-(Acetil-metil-amino)piperidin-1-il]-2-(3,4dicloro-fenil)-N-((R)-2hidroxi-1-fenil-etil)-2metilbutiramida Ácido 4-[4-(acetil-metilamino)-piperidin-1-il]-2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y (R)-(-)-1-fenilpropilamina (comercialmente disponible) 520,3 0,0356
135
576,459 4-[4-(Acetil-metil-amino)piperidin-1-il]-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metil-N[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-etil]-butiramida Ácido 4-[4-(acetil-metilamino)-piperidin-1-il]-2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y 2,2,2-trifluoro-1-(4fluorofenil)etilamina (comercialmente disponible) 575,8 0,0126
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontr ado (MH+) hNK3 ki (μM)
4-[4-(Acetil-metil-amino)-
Ácido 4-[4-(acetil-metil
pipendin-1-il]-N-[1-(4
amino)-piperidin-1-il]-2
cloro-fenil)-2-hidroxi
(3,4-dicloro-fenil)-2-metil
etil]-2-(3,4-dicloro-fenil)
butírico (intermediario
136
554,943 2-metil-butiramida 11) y 4-clorofenilglicinol 553,7 0,0096
(diasteroisómero 1)
(comercialmente disponible)
137
554,943 4-[4-(Acetil-metil-amino)piperidin-1-il]-N-[1-(4cloro-fenil)-2-hidroxietil]-2-(3,4-dicloro-fenil)2-metil-butiramida (diasteroisómero 2) Ácido 4-[4-(acetil-metilamino)-piperidin-1-il]-2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 11) y 4-clorofenilglicinol (comercialmente disponible) 553,7 0,056
4-[4-(Acetil-metil-amino)-
Ácido 4-[4-(acetil-metil
piperidin-1-il]-2-(3,4
amino)-piperidin-1-il]-2-
dicloro-fenil)-N-[1-(4
(3,4-dicloro-fenil)-2-metil
fluoro-fenil)-2-hidroxi
butírico (intermediario
138
538,488 etil]-2-metil-butiramida 11) y 4-fluorofenil 538 0,0293
(diasteroisómero 1)
glicinol (comercialmente disponible)
4-[4-(Acetil-metil-amino)-
Ácido 4-[4-(acetil-metil
piperidin-1-il]-2-(3,4
amino)-piperidin-1-il]-2-
dicloro-fenil)-N-[1-(4-
(3,4-dicloro-fenil)-2-metil
fluoro-fenil)-2-hidroxi
butírico (intermediario
139
538,488 etil]-2-metil-butiramida 11) y y 4-fluorofenil 538 0,1415
(diasteroisómero 2)
glicinol (comercialmente disponible)
140
564,53 4-[4-(Acetil ciclopropilamino)piperidin-1-il]-2-(3,4diclorofenil)-N-[1-(4fluoro-fenil)-2-hidroxietil]-2-metil-butiramida (diasteroisómero 1) Ácido 4-[4-(acetil-ciclopropilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-diclorofenil)- 2-metil-butírico (intermediario 14) y 4fluorofenil-glicinol (comercialmente disponible) 564,4 0,0333
4-[4-(Acetil-ciclopropil-
Ácido 4-[4-(acetil-ciclo
amino)-piperidin-1-il]-2
propilamino)-piperidin-1
(3,4-diclorofenil)-N-[1-(4
il]-2-(3,4-diclorofenil)-
fluoro-fenil)-2-hidroxi
2-metil-butírico
141
564,53 etil]-2-metil-butiramida (intermediario 14) y 4 564,4 0,1648
(diasteroisómero 2)
fluorofenil-glicinol (comercialmente disponible)
142
580,98 4-[4-(Acetil-ciclopropilamino)-piperidin-1-il]-N[1-(4-clorofenil)-2hidroxi-etil] -2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutiramida (diasteroisómero 1) Ácido 4-[4-(acetil-ciclopropilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-diclorofenil)- 2-metil-butírico (intermediario 14) y 4clorofenil-glicinol (comercialmente disponible) 580,4 0,0109
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontr ado (MH+) hNK3 ki (μM)
143
580,98 4-[4-(Acetil-ciclopropilamino)-piperidin-1-il]-N[1-(4-clorofenil)-2hidroxi-etil]-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutiramida (diasteroisómero 2) Ácido 4-[4-(acetil-ciclopropilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-diclorofenil)- 2-metil-butírico (intermediario 14) y 4clorofenil-glicinol (comercialmente disponible) 580,4 0,0877
144
615,43 4-[4-(Acetil-ciclopropilamino)-piperidin-1-il]-2(3,4-diclorofenil)-N-[1(3,4-dicloro-fenil)-2hidroxi-etil] -2-metilbutiramida (diasteroisómero 1) Ácido 4-[4-(acetil-ciclopropilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-diclorofenil)- 2-metil-butírico (intermediario 14) y 3,4di-cloro-fenilglicinol (comer-cialmente disponible) 616,2 0,0101
145
615,43 4-[4-(Acetil-ciclopropilamino)-piperidin-1-il]-2(3,4-diclorofenil)-N-[1(3,4-dicloro-fenil)-2hidroxi-etil]-2-metilbutiramida (diasteroisómero 2) Ácido 4-[4-(acetil-ciclopropilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-diclorofenil)- 2-metil-butírico (intermediario 14) y ,4di-cloro-fenilglicinol (comercial-mente disponible) 616,2 0,0502
4-{4-[Acetil-(2-metoxietil)-
Ácido 4-{4-[acetil-(2
amino]-piperidin-1-il}-2
metoxi-etil)-amino]
(3,4-dicloro-fenil)-N-[1-(4
piperidin-1-il}-2-(3,4
fluorofenil)-2-hidroxi
dicloro-fenil)-2-metil
146
582,54 etil]-2-metilbutiramida butírico (intermediario 582,2 0,0007
(diasteroisómero 1)
15) y 4-fluorofenilglicinol (comercialmente disponible)
147
598,995 4-{4-[Acetil-(2-metoxietil)amino]-piperidin-1-il}-N[1-(4-cloro-fenil)-2hidroxi-etil]-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutiramida Ácido 4-{4-[acetil-(2metoxi-etil)-amino] piperidin-1-il}-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 15) y 4-clorofenilglicinol (comercialmente disponible) 598,3 0,3824
148
663,44 4-{4-[Acetil-(2-metoxietil)- amino]-piperidin-1-il}-2(3,4-dicloro-fenil)-N-[1(3,4-diclorofenil)-2hidroxi-etil]-2-metilbutiramida (diasteroisómero 1) Ácido 4-{4-[acetil-(2metoxi-etil)-amino] piperidin-1-il}-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 15) y 3,4-di-clorofenilglicinol (comercialmente disponible) 634,2 0,0038
149
562,578 4-{4-[Acetil-(2-metoxietil)-amino]-piperidin-1il}-2-(3,4-diclorofenil)- N-[(S)-1-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxi-etil]-2metil-butiramida (diasteroisómero 2) Ácido 4-{4-[acetil-(2metoxi-etil)-amino] piperidin-1-il}-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 15) y 3,4-di-clorofenilglicinol (comercialmente disponible) 562,2 0,0609
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontr ado (MH+) hNK3 ki (μM)
150
582,54 4-{4-[Acetil-(2-metoxietil)amino]-piperidin-1-il}-2(3,4-dicloro-fenil)-N-[(R)1-(4-fluorofenil)-2hidroxi-etil]-2-(R ó S) metil-butiramida Ácido 4-{4-[acetil-(2metoxi-etil)-amino] piperidin-1-il}-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 15) y (R)-4-fluorofenilglicinol (comercialmente disponible) 582,2 0,0017
151
582,54 4-{4-[Acetil-(2-metoxietil)- amino]-piperidin-1-il}-2(3,4-dicloro-fenil)-N-[(R)1-(4-fluorofenil)-2hidroxi-etil]-2-(S ó R) metil-butiramida Ácido 4-{4-[acetil-(2metoxi-etil)-amino] piperidin-1-il}-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 15) y (R)-4-fluorofenilglicinol (comercialmente disponible) 582,2 0,0211
152
562,578 4-{4-[Acetil-(2-metoxietil)amino]-piperidin-1-il}-2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilN-((S)-1-fenil-propil)butiramida Ácido 4-{4-[acetil-(2metoxi-etil)-amino] piperidin-1-il}-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 15) y (S)-(-)-1-fenilpropilamina (comercialmente disponible) 562,2 0,0011
153
562,578 4-{4-[Acetil-(2-metoxietil)- amino]-piperidin-1-il}-2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilN-((R)-1-fenil-propil)butiramida Ácido 4-{4-[acetil-(2metoxi-etil)-amino] piperidin-1-il}-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 15) y (R)-(+)-1-fenilpropilamina (comercialmente disponible) 562,2 0,0609
4-(4-Acetilamino-
Ácido 4-(4-acetilamino
piperidin-1-il)-2-(3,4
piperidin-1-il)-2-(3,4-
dicloro-fenil)-N-[1-(4
dicloro-fenil)-2-metil
154
524,46 fluorofenil)-2-hidroxi butírico (intermediario 524,3 0,1703
etil]-2-metilbutiramida
16) y 4-fluorofenilglicinol
(diasteroisómero 1)
(comercialmente disponible)
4-(4-Acetilamino-
Ácido 4-(4-acetilamino
piperidin-1-il)-2-(3,4
piperidin-1-il)-2-(3,4-
dicloro-fenil)-N-[1-(4
dicloro-fenil)-2-metil
fluorofenil)-2-hidroxi
butírico (intermediario
155
524,46 etil]-2-metilbutiramida 16) y 4-fluorofenilglicinol 524,3 0,0138
(diasteroisómero 2)
(comercialmente disponible)
156
540,916 4-(4-Acetilamino-piperidin-1-il)-N-[1-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutiramida (diasteroisómero 1) Ácido 4-(4-acetilaminopiperidin-1-il)-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 16) y 4-clorofenilglicinol (comercialmente disponible) 540,3 0,0505
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontr ado (MH+) hNK3 ki (μM)
157
540,916 4-(4-Acetilamino-piperidin-1-il)-N-[1-(4-clorofenil)-2-hidroxietil]-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutiramida (diasteroisómero 2) Ácido 4-(4-acetilaminopiperidin-1-il)-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 16) y 4-clorofenilglicinol (comercialmente disponible) 540,3 0,7727
158
575,36 4-(4-Acetilamino-piperidin-1-il)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[(R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil] -2metil-butiramida (diasteroisómero 1) Ácido 4-(4-acetilaminopiperidin-1-il)-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 16) y y 3,4-di-clorofenilglicinol (comercialmente disponible) 576,3 0,0346
159
575,36 4-(4-Acetilaminopiperidin-1-il)-2-(3,4dicloro-fenil)-N-[(S)-1(3,4-dicloro-fenil)-2hidroxi-etil] -2-metilbutiramida (diasteroisómero 2) Ácido 4-(4-acetilaminopiperidin-1-il)-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 16) y 3,4-di-clorofenilglicinol (comercialmente disponible) 576,3 0,2582
160
524,461 4-(4-Acetilamino-piperidin-1-il)-2-(3,4-diclorofenil)-N-[(R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-etil] -2metil-butiramida Ácido 4-(4-acetilaminopiperidin-1-il)-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 16) y y (R)-4-fluorofenilglicinol (comercialmente disponible) 524,4 0,1998
161
504,498 4-(4-Acetilamino-piperidin-1-il)-2-(3,4-diclorofenil)-2-metil-N-((S)-1fenil-propil)-butiramida Ácido 4-(4-acetilaminopiperidin-1-il)-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 16) y (S)-(-)-1-fenilpropilamina (comercialmente disponible) 504,2 0,0442
162
566,541 4-[4-(Acetil-propilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-2hidroxi-etil] -2-metilbutiramida (epímero 1) Ácido 4-[4-(acetil-propilamino)-piperidin-1-il]-2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 17) y (R)-4-fluorofenilglicinol (comercialmente disponible) 566,4 0,0005
163
566,541 4-[4-(Acetil-propilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-2hidroxi-etil] -2-metilbutiramida (epímero 2) Ácido 4-[4-(acetil-propilamino)-piperidin-1-il]-2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 17) y (R)-4-fluorofenilglicinol (comercialmente disponible) 566,4 0,0056
Nº
Estructura MW Nombre sistemático Materiales de partida MW encontr ado (MH+) hNK3 ki (μM)
164
546.579 4-[4-(Acetil-propilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2metil-N-((S)-1-fenilpropil)-butiramida Ácido 4-[4-(acetil-propilamino)-piperidin-1-il]-2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 17) y (S)-(-)-1-fenilpropilamina (comercialmente disponible) 540,3 0,0008
165
546,579 4-[4-(Acetil-propil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metil-N((R)-1-fenil-propil)-butiramida Ácido 4-[4-(acetil-propilamino)-piperidin-1-il]-2(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutírico (intermediario 17) y (R)-(+)-1-fenilpropilamina (comercialmente disponible) 546,2 0,0145
166
552,514 4-[4-(Acetil-etil-amino)piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[(R)-1-(4- fluoro-fenil)-2-hidroxietil]-2-metil-butiramida (epímero 1) Ácido 4-[4-(acetil-etilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2metilbutírico (intermediario 18) y (R)-4fluorofenil-glicinol . (comercialmente disponible) 552,4 0,0022
167
552,514 4-[4-(Acetil-etil-amino)piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[(R)-1-(4- Quoro-fenil)-2-hidroxietil]-2-metil-butiramida (epímero 2) Ácido 4-[4-(acetil-etilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2metilbutírico (intermediario 18) y (R)-4fluorofenil-glicinol (comercialmente disponible) 552,4 0,0349
168
532,552 4-[4-(Acetil-etil-amino)piperidin-1-il]-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metil- N-((S)-1-fenil-propil)butiramida Ácido 4-[4-(acetil-etilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2metilbutírico (intermediario 18) y (S)-()-1-fenil-propilamina (comercialmente disponible) 532,2 0,003
169
532,552 4-[4-(Acetil-etil-amino)piperidin-1-il]-2-(3,4dicloro-fenil)-2-metilN-((R)-1-fenil-propil)butiramida Ácido 4-[4-(acetil-etilamino)-piperidin-1il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2metilbutírico (intermediario 18) y (R)(+)-1-fenil-propilamina (comercialmente disponible) 532,3 0,0576
La formación de sales, se realiza a la temperatura ambiente, en concordancia con procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica, los cuales son en sí mismo conocidos, y que son familiares para
5 cualquier persona experta en el arte especializado de la técnica. Aquí, entran en consideración, no únicamente sales con ácidos orgánicos, sino también, sales con ácidos inorgánicos. Son ejemplos de tales tipos de sales, los clorhidratos, los bromhidratos, los sulfatos, los nitratos, los citratos, los acetatos, los maleatos, los succinatos, los metan-sulfonatos, los p-toluenosulfonatos, y por el estilo.
10 Tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, los compuestos de la fórmula I, y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente utilizables, poseen unas valiosas propiedades farmacológicas. Se ha encontrado el hecho de que, los compuestos de la presente invención, son moduladores alostéricos positivos de los receptores de neuroquinina 3 (NK-3). Los compuestos, se investigaron en concordancia con los tests de ensayo que se proporcionan abajo, a continuación.
Test de ensayo de unión, competitivo, [3H]SR14280
Se procedió a realizar un experimento de ensayo o unión del receptor hNK3, utilizando el [3H]SR142801 (Nº de catálogo, TRKI035, actividad específica: 74,0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK) y membrana aislada de células HEK293, que expresan, de una forma transitoria, el receptor NK3 humano, recombinante. Después de descongelarse, los homogenatos de membrana, se centrifugaron, a 48.000 X g, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos, a una temperatura de 4 °C, los gránulos se volvieron a suspender en un tampón de unión 50 mM Tris-HCl, 4 mM MnCl2, 1 μM fosforamidon, 0,1% BSA, a un valor pH 7,4, a una concentración de ensayo final de 5 μg proteína / pozo. Para los experimentos de inhibición, se procedió a incubar las membranas, con [3H] SR142801, a una concentración igual al valor KD del radioligando, y 10 concentraciones del compuesto inhibitorio (0,0003 - 10 μM) (en un volumen total de reacción de 500 μl), durante un transcurso de tiempo de 75 minutos, a la temperatura ambiente (RT). Al final de la incubación, las membranas, se filtraron en una unidad filtrante del tipo “Unitfilter” (microplaca blanca de 96 pozos, con filtro CF/C unido, preincubado, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, en 0,3% PEI + 0,3% BSA, Packard BioScience, Meriden, CT) con un recolector del tipo “Filtermate 196 harvester” (Packard BioScience) y se lavaron, 4 veces, con un tampón 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, enfriado con hielo. Se midió la unión no específica, en presencia de 10 μM SB222200, para ambos radioligandos. La radiactividad, en el filtro, se contó (5 minutos), en un contador de centelleo de microplaca del tipo “Packard Topcount microplate scintillation counter”, con una corrección de extinción, después de la adición de 45 μl de Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland), y agitando, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Las curvas de inhibición, se ajustaron, según la ecuación de Hill: y = 100/(1+(x/IC50)nH), en donde, nH = factor de inclinación, utilizando un sistema de software informático correspondiente al tipo “Excel-fit 4 software” (Microsoft). Los valores de IC50, se derivaron de la curva de inhibición y de los valores de la constante de afinidad (Ki), utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff Ki = IC50/(1+[L]/KD), en donde, [L], es la concentración de radioligando y, KD, es su constante de disociación al receptor, derivada de la isoterma de saturación. Todos los experimentos, se realizaron por duplicado, y se calculó la media ± error standard (SEM) de los valores individuales de Ki.
Algunos resultados de los compuestos con una buena afinidad del receptor hNK-3, se muestran en la tabla 1 que se facilita a continuación.
Nº de Ejemplo Ki NK3 h (μM) Nº de Ejemplo Ki NK3 h (μM)
45 0,0085 94 0,003 46 0,0024 95 0,0047 47 0,0021 96 0,0072 48 0,0036 99 0,0058 49 0,0055 100 0,003 57 0,0059 101 0,0068 58 0,0036 102 0,0051 59 0,0043 103 0,0022 60 0,0026 104 0,0023 69 0,0024 105 0,0087 70 0,0012 106 0,0051 71 0,0028 109 0,0056 72 0,0022 115 0,0081 73 0,0015 119 0,0008 74 0,0013 120 0,002 75 0,0039 122 0,0015 76 0,0017 127 0,0052 77 0,0031 129 0,0082 78 0,0036 131 0,0034 79 0,0015 136 0,0096 81 0,003 146 0,0007 82 0,0012 148 0,0038 83 0,0023 150 0,0017 84 0,0021 152 0,0011 85 0,0014 162 0,0005 86 0,0014 163 0,0056 87 0,0046 164 0,0008 88 0,0018 166 0,0022 89 0,0053 168 0,003 90 0,0025
Los compuestos de la fórmula (I), así como también sus sales de adición de ácidos, farmacéuticamente utilizables, pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones
farmacéuticas, pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, o suspensiones. La administración, no obstante, puede también administrarse rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente utilizables, pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o derivados de éste, el talco, el ácido esteárico os sus sales, etc., pueden utilizarse como tales tipos de excipientes, por ejemplo, para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes apropiados, para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes apropiados, para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los excipientes apropiados, para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los excipientes apropiados, para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, etc.
Adicionalmente, además, las preparaciones farmacéuticas, pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes (condimentos),sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Éstas pueden también contener todavía otras substancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación, puede variar, dentro de unos amplios límites y, por supuesto, ésta se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. De una forma general, en el caso de la administración oral, una dosificación diaria de aproximadamente 10 a 1000 mg por persona, de un compuesto de la fórmula general (I), debería ser apropiada, a pesar de que, el anteriormente citado límite superior, puede también excederse, en caso necesario.
Ejemplo A
Tabletas
Las tabletas de la composición que se facilita a continuación, se fabrican de la forma usual:
mg / tableta
Substancia activa
5
Lactosa
45
Almidón de maíz
15
Celulosa microcristalina
34
Estearato magnésico
1
Peso de la tableta 100
Ejemplo B
Cápsulas
Se fabrican cápsulas de la composición que se facilita a continuación:
mg / cápsula Substancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso de la carga de la cápsula 200
Se procede, en primer lugar, a mezclar la substancia activa, la lactosa y el almidón de maíz, en un mezclador y, a continuación, en una máquina trituradora. La mezcla, se devuelve al agitador, se añade el talco a ésta, y se procede a mezclar a fondo. La mezcla, se carga, mecánicamente, en las cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C
Supositorios
Se fabrican supositorios de la composición que se facilita a continuación: 5
mg / supositorio Substancia activa 10 Masa para supositorios 1285
Total 1300
10 Se procede a fundir la masa para supositorios, en un recipiente de vidrio o de acero, se procede a mezclar a fondo, y se enfría a una temperatura de 45°C. A continuación de ello, la substancia activa, se añade a ésta, y se procede a agitar, hasta que ésta se haya dispersado completamente. La mezcla, se vierte en los moldes de supositorios del tamaño apropiado, se deja enfriar y, a continuación, se retiran los supositorios de los molde, y se envasan
15 individualmente en papel de cera o en folio metálico.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Un compuesto de la fórmula general
    en donde, Ar1/Ar2 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, fenilo ó piridinilo, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por alcoxi, alquilo inferior sustituido por ciano, di-alquilamino inferior, pridinilo ó ciano; R1, es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH2)2O-alquilo inferior, ó cicloalquilo; R2, es –S(O)2-alquilo inferior ó –C(O)-alquilo inferior; ó R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran éstas unidas, un grupo pirrolidin-2-ona ó piperidin-2-ona; R3, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior; R4, es hidrógeno ó alquilo inferior; R5/R5’ son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi ó ciclolaquilo; ó R5 y R5’ forman, conjuntamente con el átomo de hidrógeno al cual se encuentran éstas unidas, un grupo cicloalquilo; ó una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
  2. 2.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, Ar1 y Ar2, son ambas fenilo.
  3. 3.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R1 es metilo y R2 es S(O)2CH3.
  4. 4.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 3, compuestos éstos los caules son: -(3,4-dicloro-fenil)-N-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2,N-dimetilbutiramida N-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2,N-dimetilbutiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-4- [4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il] -2,N-dimetilbutiramida N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2,N-dimetil-butiramida ó 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-4-[4-(metanosulfonil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-metilbutiramida; diasteroisómero 1.
  5. 5.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R1 es ciclopropilo y R2 es S(O)2CH3.
  6. 6.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, cuyos compuestos son 4-[4-(ciclopropil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-2,Ndimetil-butiramida N-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-4-[4-(ciclopropil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetilbutiramida 4-[4-(ciclopropil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il] -2(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,Ndimetil-butiramida ó 4-[4-(ciclopropil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetilbutiramida.
  7. 7.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R1 es etilo y R2 es S(O)2CH3.
  8. 8.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 7, compuestos éstos los cuals son 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-N-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetilbutiramida N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il] -2,N-dimetil-butiramida N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il] -2-metil-butiramida N-(4-cloro-bencil)-2-(3,4- dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin- 1-il]-2,N-dimetil-butiramida N-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino) -piperidin-1 -il] -2,N-dimetilbutiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetilbutiramida N-(3-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2,N-dimetil-butiramida 2-(3,4- dicloro- fenil)- 4-[4-(etil- metanosulfonil- amino)-piperidin- 1-il]- 2,N- dimetil- N-(4- trifluorometil- bencil)butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2,N-dimetil-N-(4-metil-bencil)-butiramida N-(2-cloro-bencil)-2-(3,4- dicloro-fenil)-4-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin- 1-il]-2,N-dimetil-butiramida ó 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[1-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-4- [4-(etil-metanosulfonil-amino)-piperidin-1-il]-2-metilbutiramida; diasteroisómero 1.
  9. 9.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R1 y R2 forman, conjuntamente con el átomo de N al cual se encuentran unidas, un grupo pirrolidin-2-on.
  10. 10.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 9, compuestos éstos los cuales son 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il] -butiramida N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il] -butiramida N-(4-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il] -butiramida N-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il] -butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il) -piperidin-1-il]-butiramida N-(3-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il] -butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-4- [4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-trifluorometil-bencil)-butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-N-(4-metil-bencil)-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida N-(2-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida; diasteroisómero 1 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2,2,2-trifluoro-1-fenil-etil)-butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-piperidin-l-il]-N-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-fenil)-etil] -butiramida N-(4-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]- butiramida (R ó S)-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butiramida (R ó S)-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[(S ó R)-1-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-metil-4- [4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1il]-butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-N-((S)-1-fenil-propil)-butiramida 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-(R ó S)metil-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]butiramida ó 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2-metil-4-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-piperidin-1-il]-butiramida.
  11. 11.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R1 es alquilo inferior y R2 es C(O)CH3.
  12. 12.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, los compuestos son 4- [4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il] -2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-2-metil-butiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-butiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-(3,4-dicloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-butiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-(4-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-butiramida 4- [4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetilbutiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetilbutiramida 4- [4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-(3-cloro-bencil)-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-butiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2,N-dimetil-N-(4-trifluorometil-bencil)-butiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N- [1-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-metil-butiramida; diasteroisómero 1 (R ó S)-4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-(4-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-2,N-dimetilbutiramida 4-[4-(acetil-metil-amino)-piperidin-1-il]-N-[1-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metilbutiramida (diasteroisómero 1) 4-[4-(acetil-propil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[(R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-etil]-2-metilbutiramida (epímero 1) 4-[4-(acetil-propil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[(R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-etil]-2-metilbutiramida (epímero 2) 4-[4-(acetil-propil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-N-((S)-1-fenil-propil)-butiramida 4-[4-(acetil-etil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[(R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-etil]-2-metilbutiramida (epímero 1) ó 4-[4-(acetil-etil-amino)-piperidin-1-il]-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-N-((S)-1-fenil-propil)-butiramida.
  13. 13.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R1 es -(CH2)2OCH3 y R2 es C(O)CH3.
  14. 14.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 13, en donde, los compuestos, son 4-{4-[acetil-(2-metoxi-etil)-amino]-piperidin-1-il}-2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[1-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2- metil-butiramida (diasteroisómero 1) 4- {4-[acetil-(2- metoxi- etil)-amino]-piperidin- 1-il}- 2-(3,4- dicloro- fenil)-N-[[1-(3,4- dicloro- fenil)- 2- hidroxietil]-2metil-butiramida (diasteroisómero 1) 4-{4-[acetil-(2- metoxi- etil)-amino]-piperidin- 1- il}- 2-(3,4- dicloro- fenil)-N-[(R)- 1-(4- fluoro- fenil)- 2- hidroxietil]-2-(R ó S) metil-butiramida ó 4-{4-[acetil-(2-metoxi-etil)-amino]-piperidin-1-il}-2-(3,4-dicloro-fenil)-2-metil-N-((S)-1-fenil-propil)-butiramida.
  15. 15.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, procedimiento éste, el cual comprende a) escindir un grupo protector O, bajo condiciones básicas, a partir de un compuesto de la fórmula IV
    y hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV, bajo condiciones de acoplamiento, con una amina de la fórmula
    para la consecución de un compuesto de la fórmula
    en donde, las definiciones, tienen el mismo significado que el que se ha descrito en la reivindicación 1 y, en caso deseado, convertir los compuestos obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables.
  16. 16.- Un compuesto, según la reivindicación 1, siempre que se prepare mediante un procedimiento según se reivindica en la reivindicación 15.
  17. 17.- Un medicamento que contiene uno o más compuestos según se reivindican en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  18. 18.- Un medicamento, según la reivindicación 17, para su uso en el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
  19. 19.- El uso de un compuesto, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 14, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
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