ES2348002T3 - Derivados de pirrolidina como antagonistas dobles de los receptores nk1/nk3. - Google Patents
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Abstract
- Un compuesto de la fórmula R 1 es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior; R 2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno; R 3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O-alquilo inferior, -NHCO-alquilo inferior, ó es cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por =O, (CH2)p-O-alquilo inferior ó alquinilo inferior, ó es arilo o heteroarilo insustituido ó sustituido, en donde, los sustituyentes, se seleccionan de entre el grupo consistente en alquilo inferior, CN, -S(O)2-alquilo inferior, halógeno, -C(O)-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ó alcoxi inferior sustituido por halógeno; o es -(CH2)p-NR4R5; R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR')p alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR')p-O-alquilo inferior, -(CRR')p-S-alquilo inferior, -(CRR')p-O-alquilo inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6; R/R' son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo inferior sustituido por hidroxilo; n es 1 ó 2; o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; alquilo inferior, significa alquilo C1-4; o a sales de adición de ácidos de estos, farmacéuticamente activos.
Description
- La
- presente invención, se refiere a derivados de
- pirrolidina de la fórmula
en donde,
R1 es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;
R2
es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo
inferior sustituido por halógeno;
R3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido
por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi,
alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O-alquilo
inferior, -NHCO-alquilo inferior, ó es
cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por =O, (CH2)p-O-alquilo inferior ó alquinilo inferior, ó es arilo o
heteroarilo insustituido ó sustituido, en donde, los
sustituyentes, se seleccionan de entre el grupo consistente
en alquilo inferior, CN, -S(O)2-alquilo inferior, halógeno, C(O)-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ó alcoxi
inferior sustituido por halógeno; o es -(CH2)p-NR4R5;
R4/R5 son, de una forma independiente el uno con
respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR’)palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR’)p-O-alquilo
inferior, -(CRR’)p-S-alquilo inferior, -(CRR’)p-O-alquilo
inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6;
R/R’ son, de una forma independiente el uno con
respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo
inferior sustituido por hidroxilo;
n es 1 ó 2;
o es 1 ó 2;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o a sales de adición de ácidos de estos, farmacéuticamente
activos.
El compuesto de la fórmula I, puede contener algunos
átomos de carbono asimétricos. En correspondientemente en
concordancia, la presente invención, incluye todas las formas
estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I, incluyendo
cada uno de los enantiómeros y mezclas de éstas.
Se prefieren los trans-diestereoisómeros, incluyendo a
ambos enantiómeros, de la forma que sigue:
Los compuestos de la fórmula I, y sus sales, se
caracterizan por unas propiedades terapéuticamente valiosas.
Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el hecho de que,
los compuestos de la fórmula I, muestran una alta afinidad,
simultáneamente, a ambos, los receptores NK1 y NK3.
(antagonistas dobles de los receptores NK1/NK3), de utilidad
en el tratamiento de la esquizofrenia.
La esquizofrenia, es uno de los principales trastornos
neuropsiquiátricos, caracterizado por degradaciones o
deterioros mentales, graves y crónicos. Los devastadores
efectos de la enfermedad, afectan a un porcentaje de
aproximadamente un 1%, de la población mundial. Los síntomas,
empiezan en la temprana edad adulta, y vienen seguidos por un
período de disfunción interpersonal y social. La
esquizofrenia, se manifiesta como alucinaciones auditivas y
visuales, paranoia, delirios, (síntomas positivos), efectos
contundentes, depresión, anhedonia, pobreza del lenguaje,
déficits de memoria y de atención, así como retraimiento
social (síntomas negativos).
Durante décadas, los científicos y los médicos, han
venido realizando esfuerzos con el ánimo de descubrir un
agente ideal para el tratamiento farmacológico de la
esquizofrenia. No obstante, la complejidad de los trastornos,
debido a una amplia gama de síntomas, ha impedido el éxito de
dichos esfuerzos. No existen unas características específicas
focales, para la diagnosis de la esquizofrenia y, por
consiguiente, no se encuentra presente ningún síntoma
individual, de una forma consistente, en la totalidad de los
pacientes. Por consiguiente, se ha discutido la diagnosis de
la esquizofrenia, como un trastorno individual, o como una
variedad de diferentes trastornos, perno ésta no se ha
resuelto todavía. La mayor dificultad, en el desarrollo de un
nuevo fármaco para la esquizofrenia, es la ausencia de
conocimientos sobre la causa y la naturaleza de esta
enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas,
sobre la base de estudios farmacológicos, para racionalizar
el desarrollo de la correspondiente terapia: las hipótesis de
la dopamina, de la serotina y del glutamato. Pero, teniendo
en consideración la complejidad de la esquizofrenia, podría
requerirse un perfil apropiado de afinidad multireceptora
para la eficacia contra los signos positivos y los síntomas.
Adicionalmente, además, un fármaco ideal contra la
esquizofrenia, tendría preferiblemente una reducida
dosificación, permitiendo una dosificación correspondiente a
una dosis por día, debido a la reducida observancia por parte
de los pacientes con esquizofrenia.
En los años recientes, aparecieron, en la literatura
especializada, estudios clínicos con antagonistas selectivos
de los recetores NK1 y NK2, que mostraban uno buenos
resultados para el tratamiento de la amnesia, la depresión,
la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK1 y
NK2). Los datos más excitantes, fueron los que se produjeron
en el tratamiento de la emesis producida por quimioterapia,
náusea y depresión con antagonistas de receptores de NK1, y
en el asma con antagonistas de receptores de NK2. Como
contraste de ello, no han aparecido ningunos datos clínicos,
en la literatura, a propósito de los antagonistas de los
receptores de NK3, hasta el año 2000. El Osanetant (SR
142,801), de los laboratorios Sanofi-Synthelabo, fue el
primer antagonista no peptídico potente y selectivo, descrito
para el receptor de taquiquinina NK3, para el tratamiento
potencial de la esquizofrenia que se reportó en la literatura
especializada (Current Opinion en Investigational Drugs,
2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders, Study 4,
Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham,
Massachusetts). El fármaco propuesto, el SR 142,801, se
manifestó, en un ensayo de la fase II, como activo, en los
síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como el
comportamiento modificado, los delirios, las alucinaciones,
las emociones extremas, la actividad motriz excitada y el
habla incoherente, pero éste se manifestó como inactivo, en
el tratamiento de los síntomas negativos, los cuales son la
depresión, la anhedonia, el aislamiento social o los déficits
de la memoria o de la atención.
Los antagonistas del receptor de neuroquinina-3, han
sido descritos como de utilidad, en el dolor o la
inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp.
Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current
Opinion en Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and
Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003,
Decision Recources, Inc., Waltham,
Massachusetts).
Adicionalmente, además, la patente europea EP 1 192
952, describe una composición farmacéutica que contiene una
combinación de un antagonista del receptor NK3, y un
antagonista del receptor NK1 penetrante en el CNS (sistema
nervioso central, de sus iniciales en inglés), para el
tratamiento de la depresion y de la ansiedad. Esta ventaja,
puede realizarse mediante la administración de un fármaco
ideal contra la esquizofrenia.
Éstos se han descrito como activos en el receptor NK1,
para el tratamiento de enfermedades relacionadas con este
receptor, tales como los condiciones o trastornos que
incluyen a la migraña, la artritis reumatoidea, el asma y la
enfermedad inflamatoria del intestino, así como la medición
del reflejo emético y la modulación de los trastornos del
sistema nervioso central (CNS, - de sus iniciales en inglés),
tales como la enfermedad de Parkinson, la ansiedad, el dolor,
el dolor de cabeza o jaqueca, especialmente, la migraña, la
enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la
atenuación de síndrome de abstinencia de la morfina, los
cambios cardiovasculares, el edema, tales como el edema
provocado por las lesiones o heridas térmicas, las
enfermedades inflamatorias crónicas, tales como la artritis
reumatoidea, la hiperactividad asmática / bronquial, y otras
enfermedades inflamatorias, que incluyen la rinitis alérgica,
las enfermedades inflamatorias del intestino, incluyendo a la
colitis ulcerante y la enfermedad de Crhon, las lesiones
oculares y la enfermedades oculares inflamatorias.
Los antagonistas del receptor de neuroquinina-1, son
adicionalmente de utilidad para el tratamiento del mareo por
movimiento o cinetosis, para el tratamiento de los vómitos
inducidos, o para el tratamiento de trastornos
psicoinmunológicos o psicosomáticos, véase Neurosci. Res.,
1996, 7, 187-214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621, Science,
1998, 281, 1640-1645, Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, WO
95/16679, WO 95/18124 and WO 95/23798, The New England
Journal de Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, US
5,972,938.
Son objeto de la presente invención, los compuestos de
la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de
éstos, el tratamiento de los síntomas positivos y negativos
en la esquizofrenia, todas las formas estereoisoméricas y
mezclas de éstas, la preparación de los nuevos compuestos
anteriormente mencionados, arriba, así como el uso de los
compuestos anteriormente mencionados, arriba, en el control o
la prevención de enfermedades, especialmente, de enfermedades
o trastornos del tipo al que se ha hecho referencia
anteriormente, arriba, o en la fabricación de los
correspondientes medicamentos.
Una forma de presentación de la presente invención, son
los compuestos de la fórmula I-A
en donde
R1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;
R2
, es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo
inferior sustituido por halógeno;
R4/R5 son, de una forma independiente el uno con
respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR’)palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR’)p-O-alquilo
inferior, -(CRR’)p-S-alquilo inferior, -(CRR’)p-O-alquilo
inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6;
R/R’ son, de una forma independiente el uno con
respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo
inferior sustituido por hidroxi;
n es 1 ó 2;
o es 1 ó 2;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o sales de adición de éstos, farmacéuticamente activas.
Otra forma de presentación de la presente invención,
son compuestos de la fórmula
en donde
R1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;
R2
, es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo
inferior sustituido por halógeno;
R4/R5 son, de una forma independiente el uno con
respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR’)palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR’)p-O-alquilo
inferior, -(CRR’)p-S-alquilo inferior, -(CRR’)p-O-alquilo
inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6 ;
R/R’ son, de una forma independiente el uno con
respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo
inferior sustituido por hidroxi;
n es 1 ó 2;
o es 1 ó 2;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamente
activas.
Otra forma de presentación de la presente invención,
son compuestos de la fórmula
en donde
R1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;
R2
, es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo
inferior sustituido por halógeno;
R3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido
por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior,
-C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi,
alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O- alquilo
inferior ó -NHCO- alquilo inferior;
n es 1 ó 2;
o es 1 ó 2;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamente
activas.
Un grupo de compuestos preferido, de la fórmula I, son
aquéllos, en donde, el sustituyente (R2)o, es 3,5-diCF3.
Los compuestos preferidos de este grupo, son
compuestos, en donde, R3, es morfolinilo, como por ejemplo,
rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4cloro-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida,
rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida ó
rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-
- il]-N-metil-isobutiramida.
- Otros
- compuestos adicionalmente preferidos, son
- compuestos,
- en donde, R3 , es piperazinilo, sustituido por
- S(O)2-alquilo
- inferior ó C(O)-alquilo inferior, como por
- ejemplo
rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-l-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
rac-N-[(3S,4R)-1-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida,
rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-
il]-N-metil-isobutiramida,
rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin
3-il]-N-me-til-isobutiramida,
rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida ó
rac-N-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-metanosulfonilpiperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)N-metil-isobutiramida.
Son compuestos preferidos, adicionalmente, aquéllos en
donde, R3 es NR4R5, siendo, para R4/R5, hidrógeno ó alquilo
inferior sustituido por hidroxi, como por ejemplo,
bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metilamino}4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico, ó
(2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-
amino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico.
Las definiciones que se facilitan a continuación, de
los términos generales utilizados en la presente descripción,
se aplican, de una forma indistinta, en cuanto al hecho de
si, los términos en cuestión, aparecen solos o en
combinación.
Tal y como se utiliza aquí, en este documento, el
término “alquilo inferior”, significa un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada, que contiene 1-4 átomos de
carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, y por el estilo. El
término “alquilo”, significa un grupo alquilo, de cadena
lineal o ramificada, que contiene 1-7 átomos de carbono.
El término “halógeno”, significa cloro, yodo, flúor y
bromo.
El término “cicloalquilo”, significa un grupo
carboxílico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono.
El término “heterociclilo”, significa un anillo o sistema de
anillo, saturado o parcialmente saturado, el cual contiene,
adicionalmente a los átomos de carbono, uno o más
heteroátomos, seleccionados de entre N, O ó S, como por
ejemplo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-1tiomorfolinilo, piperazin-1-ílo, pirrolidin-1-ílo,
pirrolidin-2-ílo, piperidin-1-ílo, piperidin-4-ílo,
azetidin-1-ílo, tetrahidrofuran-2-ílo, 2’-oxo-2’,3’-dihidro1H, 1’H-espiro[piperidin-4,4’-quinolin]-1-ílo ó 1-oxo-2,3dihidro-1H,1’H-espiro[isoquinolin-4,4’-piperidin]-1’-ílo.
El término "arilo", significa un radical hidrocarburo
aromático, cíclico, monovalente, que consiste en uno o más
anillos fusionados, en los cuales, por lo menos un anillo, es
aromático, en cuanto a su naturaleza, como por ejemplo,
fenilo ó naftilo.
El término “heteroarilo”, significa un radical
carboxílico, aromático, monovalente, como por ejemplo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo,
tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo ó isoxazolilo,
prefiriéndose los grupos piridinilo y pirimidinilo.
El término “sales de adición de ácidos,
farmacéuticamente aceptables, abarca a las sales con ácidos
orgánicos e inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el
ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el
ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido
maléico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido
tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido ptoluenosulfónico, y por el estilo.
Los presentes compuestos de la fórmula I, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos en el arte especializado de la
técnica, que se describen, de una forma general, en los
esquemas 1 y 2, y en los ejemplos específicos 1 a 62 y, por
ejemplo, mediante un procedimiento descrito abajo, a
continuación, procedimiento éste, el cual comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula
R3C(O)Cl III
para la obtención de un compuesto de la fórmula
en donde, las definiciones, son tal y como se han descrito
anteriormente, arriba,
ó
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con una amina de la fórmula
NHR4R5
para la obtención de un compuesto de la fórmula
10
R1R2R4 R5
15 en donde, , , y , tienen los significados
proporcionados anteriormente, arriba, ó
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con una amina de la fórmula
NHR4R5
25 para la obtención de un compuesto de la fórmula
R1R2R4 R5
en donde, , , y , tienen los significados
proporcionados anteriormente, arriba,
y
en caso deseado, convertir el compuesto obtenido, en una sal
de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable.
En los esquemas y en la descripción de los ejemplos, se
han utilizado las siguientes descripciones:
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
RT = temperatura ambiente
Esquema general 1
Las pirrolidinas VI, se prepararon vía una cicloadición
1,3-dipolar, estereoespecífica, entre el derivado de
nitroestireno, IV, y el iluro de azometina, generado en situ,
a partir de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)
5 metilamina V, en presencia de una cantidad catalítica de
ácido, tal como el TFA. La reducción de la porción nitro,
utilizando condiciones standard, tales como, por ejemplo,
SnCl2·H2O, proporcionó VII. Se procedió, subsiguientemente, a
metilar la porción amino, en una secuencia de dos etapas, que
10 involucran, en primer lugar, la preparación del carbamato de
etilo, seguido por su reducción con borano, para producir
VIII. La reacción de VIII, con un cloruro de ácido, en
presencia de una base, usualmente, Et3N, proporcionó IX. Se
procedió, a continuación, a realizar la N-desbencilación
15 selectiva, utilizando algunos procedimientos conocidos, los
cuales son compatibles con los modelos patrón de sustitución
de los anillos aromáticos, para proporcionar II. Finalmente,
los derivados I, se prepararon vía un acoplamiento con un
cloruro de carbamoílo apropiado, cloruro de ácido ó ácido
20 carboxílico.
Esquema general 2
De una forma alternativa, los intermediarios II,
podrían convertirse, en una secuencia de dos etapas, en el
compuesto final I-A ó I-B. Así, por ejemplo, el tratamiento
de los derivados II, con trifosgeno, en presencia de una
base, de una forma preferible, piridina, y a baja
temperatura, proporcionó derivados de cloruro de pirrolidin1-carbonilo, X. El acoplamiento entre los compuestos X y una
amina primaria o secundaria, proporcionaron el acceso a la
urea de la fórmula I-A. El tratamiento de derivados II con
cloruro de bromo-acetilo, en presencia de una base,
proporcionó los intermediarios XI. Una reacción de
sustitución nucleofílica, entre XI y una amina primaria o
secundaria, proporcionaron acceso a la amida de la fórmula
I-B.
Tal y como se mencionado anteriormente, arriba, los
compuestos de la fórmula y sus sales de adición de ácidos,
farmacéuticamente utilizables, poseen unas valiosas
propiedades farmacológicas. Se ha encontrado el hecho de que,
los compuestos de la presente invención, son antagonistas
dobles de los receptores de Neuroquinina 1 y 3.
Los compuestos, se investigaron en concordancia con los
tests de ensayo proporcionados abajo, a continuación.
NK1
Se procedió a evaluar la afinidad de los compuestos de
ensayo, para el receptor NK1, en los receptores NK1 humanos,
en células CHO infectadas con el receptor NK1 humano
(utilizando el sistema de expresión de virus Semiliki), y se
radiomarcó con [3H]substancia P (concentración final de 0,6
nM). Se realizaron ensayos de unión, en tampón HEPES (50 mM,
pH 7,4) que contenían BSA (0,04%), leupeptina 16,8 µg/ml),
MnCl2 (3mM) y fosforamidon (2 µM). Los ensayos de enlace o
unión, consistieron de 250 µg de suspensión membranaria
(aproximadamente 125 µg / pozo), en una placa de 96 pozos),
0,125 µl de tampón de agente desplazante, y 125 µl de
- [3H]substancia
- P. Se determinaron las curvas de
- desplazamiento,
- con por lo menos siete concentraciones del
- compuesto.
- Los tubos de ensayo, se incubaron durante un
- transcurso
- de tiempo de 60 minutos, a la temperatura
ambiente, después de cuyo transcurso de tiempo, los
contendidos del tubo, se filtraron rápidamente bajo la acción
de vacío, a través de filtros de GF/C, pre-empapados, durante
un transcurso de tiempo de 60 minutos, con PEI (0,3%), con 3
lavados de 1 ml, de tampón HEPES (50 mM, pH 7,4). La
radioactividad retenida en los filtros, se midió mediante
recuento de centelleo. Todos los ensayos, se realizaron por
duplicado, en por lo menos 2 experimentos separados.
NK3
Se procedió a medir la afinidad del receptor NK3 humano
(hNK3) recombinante, en un ensayo con una placa de 96 pozos,
utilizando [3H]SR142801 (concentración final de 0,3 mM), para
radiomarcar el receptor hNK3, en presencia de 10
concentraciones del compuesto de competencia, o tampón. Se
determinó la unión no específica, utilizando 10 µM SB222200.
El tampón de ensayo, consistía en Tris-HCl (50 mM, pH 7,4)
BSA (0,1%), MnCl2 (4 mM) y forsforamidon (1 µM). se
utilizaron preparaciones membranarias de los receptores hNK3
(aproximadamente 2,5 µg/pozo), en una placa de 96 pozos),
para iniciar la incubación, durante un transcurso de tiempo
de 90 minutos, a la temperatura ambiente. Este ensayo, se
determinó mediante filtración rápida, bajo la acción de
5 vacío, a través de filtros de GF/C, pre-empapados, durante un
transcurso de tiempo de 90 minutos, con PEI (0,3%), con 3
lavados de 0,5 ml, de tampón Tris (50 mM, pH 7,4), enfriado
con hielo. La radioactividad retenida en los filtros, se
midió mediante recuento por centelleo. Todos los ensayos, se
10 realizaron por duplicado, en por lo menos dos experimentos
separados.
La actividad de los presentes compuestos, se describe
en la tabla que se facilita abajo, a continuación:
- Nº de ejemplo
- KiNK1 (µM) KiNK3 (µM)
- 2
- 0,002348 0,4568
- 15
- 0,002057 0,155
- 16
- 0,001407 0,3091
- 21
- 0,001077 0,2038
- 22
- 0,000875 0,2034
- 23
- 0,001118 0,0924
- 24
- 0,001921 0,1998
- 26
- 0,000634 0,2116
- 27
- 0,000341 0,2756
- 28
- 0,000689 0,1373
- 55
- 0,003157 0,03
Los compuestos de la fórmula 1, así como también su
sales de adición de ácidos, farmacéuticamente utilizables,
pueden utilizarse como medicamento, por ejemplo, en forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas,
pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de
tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina
dura y blanda, soluciones, emulsiones, o suspensiones. La
administración, no obstante, puede también administrarse
rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de
inyección.
Los compuestos de la fórmula 1 y sus sales de adición
de ácidos farmacéuticamente utilizables, pueden procesarse
con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente
inertes, para la producción de tabletas, tabletas
recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa,
el almidón de maíz o derivados de éste, el talco, el ácido
esteárico os sus sales, etc., pueden utilizarse como tales
tipos de excipientes, por ejemplo, para tabletas, grageas y
cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes apropiados, para las cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras,
grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes apropiados, para la fabricación de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los excipientes apropiados, para las soluciones de
inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles,
glicerol, aceites vegetales, etc.
Los excipientes apropiados, para los supositorios son,
por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras,
grasas, polioles semi-líquido o líquidos, etc.
Adicionalmente, además, las preparaciones farmacéuticas, pueden contener conservantes, solubilizantes,
estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes,
edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes (condimentos),
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Éstas pueden también contener
todavía otras substancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación, puede variar, dentro de unos amplios
límites y, por supuesto, ésta se ajustará a los
requerimientos individuales en cada caso particular. De una
forma general, en el caso de la administración oral, una
dosificacion diaria de aproximadamente 10 a 100 mg por
persona, de un compuesto de la fórmula general I, debería ser
apropiada, a pesar de que, el anteriormente citado límite
superior, puede también excederse, en caso necesario.
Los ejemplos que se facilitan a continuación, ilustran
la presente invención, sin limitarla. Todas las temperaturas,
se facilitan en grados Celsius.
Ejemplo A
Tabletas
Las tabletas de la composición que se facilita a
continuación, se fabrican de la forma usual:
mg/tableta
Substancia activa 5
Lactosa 45
Almidón de maíz 15
Celulosa microcristalina 34
Estearato magnésico 1
Peso de la tableta 100
Ejemplo B
Cápsulas
Se fabrican cápsulas de la composición que se facilita
a continuación:
mg/cápsula
Substancia activa 10
Lactosa 155
Almidón de maíz 30
Talco 5
Peso de la carga de la cápsula 200
Se procede, en primer lugar, a mezclar la substancia
activa, la lactosa y el almidón de maíz, en un mezclador y, a
continuación, en un máquina trituradora. La mezcla, se
devuelve al agitador, se añade el talco a ésta, y se procede
a mezclar a fondo. La mezcla, se carga, mecánicamente, en las
cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C
Supositorios
Se fabrican supositorios de la composición que se
facilita a continuación:
mg/supositorio
Substancia activa 10
Masa para supositorios 1285
Total 1300
Se procede a fundir la masa para supositorios, en una
recipiente de vidrio o de acero, se procede a mezclar a
fondo, y se enfría a una temperatura de 45°C. A continuación
de ello, la substancia activa, se añade a ésta, y se procede
a agitar, hasta que ésta se haya dispersado completamente. La
mezcla, se vierte en los moldes de supositorios del tamaño
apropiado, se deja enfriar y, a continuación, se retiran los
supositorios de los molde, y se envasan individualmente en
papel de cera o en folio metálico.
A una solución agitada de un intermediario de
pirrolidina (1 mmol) en CH2Cl2 (15 ml), a la temperatura
ambiente, se le añadió etildiisopropilamina (2 mmol) y
cloruro de carbamoílo ó cloruro de ácido de la fórmula R3COCl
(1,1 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, hasta
que se hubo completado la reacción. La mezcla de reacción, se
concentró, a continuación, mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) sobre SiO2, ó HPLC preparativa.
A una solución agitada de un intermediario de cloruro
de pirrolidina-carbonilo (1 mmol) en CH2Cl2 (15 ml), a la
temperatura ambiente, se le añadió etildiisoproilamina (1,2
mmol) y una amina (1,1 mmol). Se continuó con el régimen de
agitación, hasta que se hubo completado la reacción. La
mezcla de reacción, se concentró, a continuación, mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre SiO2,
ó HPLC preparativa.
Procedimiento general III
A una solución agitada de un intermediario de bromuro
de pirrolidina-acetilo (1 mmol) en THF (15 ml), a la
temperatura ambiente, se le añadió etildiisoproilamina (1,2
mmol) y una amina (4 mmol). Se continuó con el régimen de
agitación, hasta que se hubo completado la reacción. La
mezcla de reacción, se concentró, a continuación, mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre SiO2,
ó HPLC preparativa.
a) rac-(3S,4R)-1-Bencil-3-nitro-4-fenil-pirrolidina
(III-1)
Una solución
(trimetilsilil)metilamina (0,50 g, 2,02 mmol) en CH2Cl2 (15
ml), se añadió, por procedimiento de goteo, en un transcurso
de tiempo de 30 minutos, a una solución agitada de ((E)-2nitro-vinil)-benceno (0,30 g, 2,02 mmol) y ácido
trifluoroacético (0,17 ml, 0,2 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a una
temperatura de 0 °C. Se procedió a retirar el baño de hielo,
y, la solución, se agitó a una temperatura de 25 °C, durante
un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. A
continuación, ésta se concentró y, la purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2,
EtOAc/H 1:6) proporcionó 0,38 g (68%) del compuesto del
epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 283 (M+H+).
b) rac-(3S,4R)-1-Bencil-4-fenil-pirrolidin-3-ilamina
(IV-1)
A una solución agitada de rac-(3S,4R)-1-bencil-3-nitro4-fenil-pirrolidina (1,0 g, 3,54 mmol) en EtOAc (50 ml)
se le añadió, en una porción, SnCl2,2H2O (3,99 g, 17,70
mmol). Se procedió, a continuación, a calentar la mezcla de
reacción a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2
horas, ésta se enfrió a la temperatura ambiente y se le
añadió una solución acuosa, saturada, de NaHCO3 (100 ml). Las
sales, se filtraron y , el producto, se extrajo con EtOAc. A
continuación, las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, y
la concentración bajo la acción del vació, proporcionó 0,72 g
(80%) de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-ilamina,
como un aceite de color amarillo. A continuación, el
producto, se utilizó en la siguiente etapa, sin ninguna
purificación adicional.
c) rac-((3S,4R)-1-Bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il)metil-amina (V-1)
A una solución de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-fenilpirrolidin-3-ilamina (0,25 g, 1,0 mmol) en THF (5 ml) se le
añadió una solución de K2CO3 (0,25 g, 1,8 mmol) en H2O (2
ml). Después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, se
añadió clororformiato de etilo (0,119 g, 1,1 mmol), y se
continuó con el régimen de agitación, a la temperatura
ambiente, durante un transcurso de tiempo adicional de 4
horas. Se procedió, a continuación, a extraer el carbamato
intermediario, con EtO2, éste se secó sobre Na2SO4, y se
concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar un
aceite viscoso. A continuación, el aceite, se recogió en THF
(5 ml), y a continuación, se añadió una solución de borano en
THF (1M)(3,5 ml). A continuación, la mezcla de reacción, se
calentó a una temperatura de 65 °C, durante el transcurso de
toda la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y se
extinguió, cuidadosamente, con HCl concentrado(0,5 ml). A
continuación, se procedió a calentar la mezcla, a una
temperatura de 80 °C, durante un transcurso de tiempo de 2
horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró bajo
la acción del vacío, se diluyó con Et2O (20 ml) y se
neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3. Las fases
orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se
purificó mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), para proporcionar 0,21 g
(82%) de rac-((3S,4R)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il)metil-amina, como un aceite incoloro.
d) rac-N-((35,4R)-1-Bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il)-2
(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida (VI-1)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionilo (cuya preparación se describe en la
patente internacional WO2002079134) (0,88 g, 2,76 mmol) en
CH2Cl2 (2 ml), se añadió, mediante procedimiento de goteo,
a una solución agitada de rac-((3S,4R)-1-bencil-4-fenilpirrolidin-3-il)-metil-amina (0,72 g, 2,70 mmol) y etildiisopropil-amina (0,64 ml, 3,76 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La
mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo
de 1 hora, se concentró bajo la acción del vacío y, la
purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (SiO2 EtOAc/H, 1:4) proporcionó 1,05 g (74%) del
producto del epígrafe, como una espuma incolora.
e) rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N((3S,4R)-4-fenil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (VII-1)
A una solución de rac-N-((3S,4R)-1-Bencil-4-fenil-
pirrolidin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metilisobutiramida (1,0 g, 1,82 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió
formiato amónico (0,59 g, 9,3 mmol) y Pd/C 10% (0,25 g). Se
continuó con el régimen de agitación, a la temperatura
ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, la
mezcla de reacción, se filtró a través de Celite, y se
concentró bajo la acción del vacío. La purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2,
CH2Cl2/MeOH 8:2), proporcionó 0,87 g (84%) de rac-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-fenil-pirro-lidin3-il)-isobutiramida, como un aceite incoloro. ES-MS m/e:
459,4((M+H+).
Pirrolidina II-2
a) rac-(3R,4S)-1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-4-nitropirrolidina (III-2)
Una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (6,70 g, 28,2 mmol) en CH2Cl2 (100 ml)
se añadió, por procedimiento de goteo, en un transcurso de
tiempo de 30 minutos, a una solución agitada de 1-cloro-4((E)-2-nitro-vinil)-benceno (4,97 g, 27,1 mmol) y ácido
trifluoroacético (0,31 g, 2,7 mmol) en CH2Cl2 (150 ml), a una
temperatura de 0 °C. Se procedió a retirar el baño de hielo,
y la solución, se agitó a una temperatura de 25 °C, durante
un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. Se procedió, a
continuación, a su concentración y purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea)(SiO2,
EtOAc/H 1:4), lo cual proporcionó 6,75 g (79%) del compuesto
del epígrafe, como un aceite incoloro.
b) rac-(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3ilamina (IV-2)
Se procedió añadir cloruro de titanio (IV) (0,36 g,
1,89 mmol), por procedimiento de goteo, a una suspensión de
zinc en polvo (0,25 g, 3,78 mmol) en THF (3 ml). Esta
solución, se calentó a una temperatura de 68 °C, durante un
transcurso de tiempo de una hora y, a continuación, se enfrió
a la temperatura ambiente, antes de añadir rac-(3R,4S)-1bencil-3-(4-cloro-fenil)-4-nitro-pirrolidina (0,20 g, 0,63
mmol) en THF (2 ml) se le añadió. Se procedió, a
continuación, a agitar la mezcla de reacción, a reflujo,
durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de
reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con
300 ml de Et2O, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y,
las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4. La
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2,
CH2Cl2/MeOH, 9:1), proporcionó 0,10 g (57%) de rac-(3S,4R)-1bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina. como un aceite
de color amarillo claro.
c) rac-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin3-il-metil-amina (V-2)
A una solución de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-ilamina (1,86 g, 6,51 mmol) en THF (20
ml), se le añadió una solución de K2CO3 (1,80 g, 13,02 mmol)
en H2O (15 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10
minutos, se añadió cloroformiato de etilo (0,68 ml, 7,16
mmol), y se continuó con el régimen de agitación, a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo
adicional de 4 horas. El intermediario carbamato, se extrajo,
a continuación, con Et2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró
bajo la acción del vacío, para proporcionar un aceite
viscoso. El aceite, se recogió en THF (20 ml), y se añadió
una solución de borano en THF (1 M) (26 ml). La mezcla de
reacción, se calentó, a continuación, a una temperatura de
65°C, durante el transcurso de toda la noche, después, se
enfrió a la temperatura ambiente, y se extinguió,
cuidadosamente, con un HCl concentrado (5 ml). Se procedió, a
continuación, a calentar la mezcla a una temperatura de 80°C,
durante un transcurso de tiempo de 2 horas, y después, se
enfrió a la temperatura ambiente, se concentró bajo la acción
del vacío, se diluyó con Et2O (100 ml) y se neutralizó con
una solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas, se
secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2,
CH2Cl2/MeOH 9:1), para proporcionar 1,51 g (77%) de rac[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metilamina, como un aceite incoloro.
d) rac-N-[(3S,R4)-1-Bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida(VI-2)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil
fenil)-2-metil-propionilo (cuya preparación se describe en el
documento de patente internacional WO2002079134) (1,05 g,
3,30 mmol) en CH2Cl2 (10 ml), se añadió, mediante
procedimiento de goteo, a una solución agitada de rac-[(3S,
4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina
(0,90 g, 3,00 mmol) y etil-diisopropil-amina (0,77 ml, 4,50
mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante un transcurso de tiempo de 1 h, se concentró bajo la
acción del vacío y, la purificación mediante cromatografía
flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/H, 1:4)
proporcionó 1,53 g (87%) del producto del epígrafe, como un
aceite de color marrón claro.
e) rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII2)
A una solución de rac-N-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-
N-metil-isobutiramida (1,46 g, 2,50 mmol) en tolueno (15 ml)
se le añadió cloroformiato de cloroetilo (0,70 g, 5,00
mmol). Se continuó con el régimen de agitación, a una
temperatura de 110 °C, durante un transcurso de tiempo de 18
horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió MeOH
(15 ml). La solución se agitó, a una temperatura de 80 °C
durante el transcurso de toda la noche, se concentró bajo la
acción del vacío, se recogió en EtOAc, se lavó con una
solución acuosa de NaHCO3 y, las fases orgánicas, se secaron
- sobre
- Na2SO4. La purificación mediante cromatografía flash
- (de
- evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5),
- proporcionó 0,52
- g (42%) de rac-2-(3,5-bis-trifluorometil
fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil
isobutiramida, como un aceite de color marrón. ES-MS m/e:
493,7 ((M+H+).
a) rac-N-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida (VI-3)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2metil-propionil (cuya preparación se describe en el documento
de patente internacional WO2005002577) (0,40 g, 1,59 mmol) en
CH2Cl2 (5 ml), se añadió, mediante procedimiento de goteo, a
una solución agitada de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina (cuya preparación se ha
descrito anteriormente, arriba) (0,57 g, 1,90 mmol) y etildiisopropil-amina (0,41 ml, 2,38 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La
mezcla de reacción se agitó, durante un transcurso de tiempo
de 2 horas, se concentró bajo la acción del vacío y, la
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (SiO2, EtOAc/H, 1:4) proporcionó 0,25 g (31%)
del producto del epígrafe, como un aceite de color marrón
claro.
b) rac-N-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2
(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida (VII-3)
A una solución de rac-N-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-
N-metil-isobutiramida (0,21 g, 0,41 mmol) en MeOH (20 ml) y
H2O (10 ml), se le añadió hipofosfito sódico monohidratado
(NaH2PO2·H2O 87 mg, 0,82 mmol), una solución de cloruro sódico
(5 ml, 15%, en peso) y Pd sobre carbón vegetal (30 mg). Se
continuó con el régimen de agitación, a una temperatura de
65°C, durante un transcurso de tiempo de 4 horas y, a
continuación, a la temperatura ambiente, durante el
transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción, se filtró
sobre Celite, se concentró bajo la acción del vacío y, el
producto, se extrajo con CH2Cl2. La purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2
CH2Cl2/MeOH 90:10),
proporcionó 85 mg (48%) de rac-N-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)pirrolidin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metilisobutiramida,
como un aceite de color marrón claro. ES-MS m/e: 427,2
((M+H+).
Pirrolidina II-4
a) rac-(3R,4S)-1-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-4-nitropirrrolidina (III-4)
Se procedió a añadir una solución de N-(metoximetil)N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (8,00 g, 33,6
mmol) en CH2Cl2 (140 ml), por procedimiento de goteo, durante
un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una solución agitada
de 1-fluoro-4-((E)-2-nitro-vinil)-benceno (5,12 g, 30,6 mmol)
y ácido trifluoroacético (0,23 ml, 3,1 mmol) en CH2Cl2 (200
ml) a una temperatura de 0°C. Se procedió a retirar el baño
de hielo y, la solución, se agitó, a una temperatura de 25
°C, durante un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. A
continuación, se procedió a su concentración y, la
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea)(SiO2, EtOAc/H 1:4) proporcionó 6,60 g (72%) del
compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo
claro.
b) rac-(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin3-ilamina (IV-4)
Se procedió a añadir cloruro de titanio (IV)(179,4 g,
0,94 mol), mediante procedimiento de goteo, a una suspensión
de zinc en polvo (123,6 g, 1,89 mol) en THF (1200 ml). Esta
solución, se calentó a una temperatura de 68 °C, durante un
transcurso de tiempo de una hora y, a continuación, se enfrió
a la temperatura ambiente, antes de añadir rac-(3R,4S)-1bencil-3-(4-fluoro-fenil)-4-nitro-pirrolidina (94 g, 0,31
mol) en THF (400 ml). La mezcla de reacción, se agitó, a
continuación, a reflujo, durante el transcurso de toda la
noche. La reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, se
diluyó con 3000 ml de Et2O, se lavó con una solución acuosa
de NaHCO3 y, las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4. La
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2,
CH2Cl2/MeOH, 9:1), proporcionó 18,9 g (22%) de rac-(3S,4R)-1bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina, como un
aceite de color marrón.
c) rac-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin3-il]-metil-amina (V-4)
A una solución de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-ilamina (2,30 g, 8,50 mmol) en THF (25
ml), se le añadió una solución de K2CO3 (2,35 g, 17,00 mmol)
en H2O (17 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10
minutos, se procedió a añadir cloroformiato de etilo (0,89
ml, 9,36 mmol), y se continuó con el régimen de agitación, a
la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de
adicional de 2 horas. El intermediario de carbamato, se
extrajo, a continuación, con Et2O, se secó sobre Na2SO4, y se
concentró bajo la acción del vacío, para proporcionar un
aceite viscoso. El aceite, se recogió en THF (25 ml), y se
añadió una solución de borano en THF (1M) (34 ml). Se
procedió, a continuación, a calentar la mezcla de reacción, a
una temperatura de 65 °C, durante el transcurso de toda a
noche, se enfrió a la temperatura ambiente, y se extinguió,
cuidadosamente, con HCl concentrado (5 ml). A continuación,
la mezcla, se calentó a una temperatura de 80 °C, durante un
transcurso de tiempo de 2 horas, se enfrió a la temperatura
ambiente, se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó
con Et2O (100 ml), y se neutralizó con una solución acuosa de
NaHCO3. Las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y, el
producto, se purificó mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), para
proporcionar 0,69 g (29%) de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina, como un aceite
incoloro. ES-MS m/e: 285,1 ((M+H+).
d) rac-N-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida (VI-4)
Se procedió a añadir una solución de cloruro de 2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil (cuya preparación se describe en el documento de patente internacional
WO2002079134) (0,88 g, 2,76 mmol) en CH2Cl2 (5 ml),
mediante procedimiento de goteo, a una solución agitada de
rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]metil-amina (0,72 g, 2,53 mmol) y etil-diisopropil-amina
(0,64 ml,3,78 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción,
se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, se
concentró bajo la acción del vacío y, la purificación
mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea)(SiO2, EtOAc/H, 1:4) proporcionó 1,06 g (74%) de
del producto del epígrafe, como una espuma incolora. ES-MS
m/e: 567,3 ((M+H+).
e) rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII4)
A una solución de rac-N-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-
N-metil-isobutiramida (1,06 g, 1,87 mmol) en MeOH (30 ml) se
le añadió formiato amónico (0,59 g, 9,3 mmol) y Pd/C 10%
(0,25 g). Se continuó con el régimen de agitación, a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 h,
la mezcla de reacción, se filtró, a continuación, sobre
Celite, y ésta se concentró bajo la acción del vacío. La
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:2), proporcionó 0,85 g (82%)
de rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida, como un
aceite incoloro. ES-MS m/e: 477,1 ((M+H+).
Pirrolidina II-5
a) rac-N-[(35,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-diclorofenil)-N-metil-isobutiramida (VI-5)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2metil-propionilo (cuya preparación se describe en el
documento de patente internacional WO2005002577) (0,146 g,
0,58 mmol) en CH2Cl2 (4 ml), se añadió, mediante
procedimiento de goteo, a una solución agitada de rac[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metilamina (cuya preparación, se ha descrito anteriormente,
arriba) (0,15 g, 0,52 mmol) y etil-diisopropil-amina (0,13
ml, 0,79 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción, se
agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, se
concentró bajo la acción del vacío y, la purificación
mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea)
(SiO2 EtOAc/H, 1:4), proporcionó 0,18 g (68%) del producto
del epígrafe, como un aceite de color marrón claro.
5 b) rac-N-[(3S,4R)-4-(4-Fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida (VII-5)
A una solución de rac-N-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metilisobutiramida (0,18 g, 0,36 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió
10 cloroformiato de cloroetilo (77 mg, 0,54 mmol). Se continuó
con el régimen de agitación, a una temperatura de 110 °C,
durante un transcurso de tiempo de 18 h, se enfrió a la
temperatura ambiente, y se añadió MeOH (4 ml). La solución,
se agitó, a una temperatura de 80°C, durante el transcurso de
15 toda la noche, se concentró bajo la acción del vacío, se
recogió en EtOAc, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3
y, las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4. La
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea)(SiO2, CH2Cl2/MeOH 90:10), proporcionó 90 mg
20 (61%), de 2-(3,5-diclorofenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida, como un aceite de
color marrón claro. ESMS m/e: 409,2 ((M+H+).
Pirrolidina II-6
rac-2-(3-Cloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)
a) N-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3il]-2-(3-cloro-fenil)-N-metil-isobutiramida (VI-6)
Se procedió a añadir una solución de cloruro de 2-(3cloro-fenil)-2-metil-propionilo (cuya preparación se describe
en la patente alemana DE2659404) (0,10 g, 0,46 mmol) en
CH2Cl2 (4 ml), mediante procedimiento de goteo, a una
solución agitada de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-metil-amina (cuya preparación, se ha
descrito anteriormente, arriba) (0,11 g, 0,38 mmol) y etildiisopropil-amina (0,10 ml, 0,58 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La
mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo
de 2 horas, se concentró bajo la acción del vacío y, la
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (SiO2, EtOAc/H, 1:3), proporcionó 0,14 g (80%)
del producto del epígrafe, como un aceite de color amarillo
claro. ES-MS m/e: 465,2 ((M+H+).
b) rac-2-(3-Cloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-6)
A una solución de N-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3-clorofenil)-N-metilisobutiramida
(0,14 g, 0,31 mmol) en tolueno (2 ml), se le añadió
cloroformiato de cloroetilo (66 mg, 0,46 mmol). Se procedió
con el régimen de agitación, a una temperatura de 110 °C,
durante un transcurso de tiempo de 18 horas, se enfrió a la
temperatura ambiente, y se añadió MeOH (4 ml). La solución,
se agitó, a una temperatura de 80°C, durante el transcurso de
toda la noche, ésta se concentró bajo la acción del vacío, se
recogió en EtOAc, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3
y, las fases orgánicas, se lavaron sobre Na2SO4. La
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 90:10), proporcionó 33 mg
(28%) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color
marrón claro. ES-MS m/e: 375,3 ((M+H+).
Pirrolidina II-7
a) rac-(3R,4S)-1-Bencil-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4nitro-pirrolidina (III-7)
Una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N(trimetilsilil)metilamina (1,95 g, 8,21 mmol) en CH2Cl2 (30
ml), se añadió, por procedimiento de goteo, en un transcurso
de tiempo de 30 minutos, a una solución agitada de 4-fluoro2-metil-1-((E)-2-nitro-vinil)-benceno (1,49 g, 8,22 mmol) y
ácido trifluoroacético (0,60 ml, 0,82 mmol) en CH2Cl2 (30
ml), a una temperatura de 0 °C. El baño de hielo, se retiró
y, la solución, se agitó, a una temperatura de 25°C, durante
un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. A
continuación, se procedió a su concentración y, la
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea)(SiO2, EtOAc/H 1:6), proporcionó 0,77 g (30%) del
compuesto del epígrafe como un aceite de color amarillo
claro. ES-MS m/e: 315,2 ((M+H+).
b) rac-(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-ilamina (IV-7)
A una solución agitada de rac-(3R,4S)-1-bencil-3-(4fluoro-2-metil-fenil)-4-nitro-pirrolidina (56 mg, 0,18 mmol)
en EtOAc (5 ml), se le añadió, en una porción, SnCl2·2H2O
(201 mg, 0,89 mmol). Se procedió, a continuación, a calentar
la mezcla de reacción, a reflujo, durante un transcurso de
tiempo de 2 horas, ésta se enfrió a la temperatura ambiente,
y se le añadió una solución acuosa de NaHCO3 (100 ml). Las
sales, se filtraron y, el producto, se extrajo con EtOAc. Las
fases orgánicas, se secaron, a continuación, sobre Na2SO4, y
la concentración bajo la acción del vació, proporcionó 40 mg
(79%) de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-il-amina como un aceite de color amarillo claro.
A continuación, el producto, se utilizó en la siguiente
etapa, sin ninguna purificación adicional. ES-MS m/e: 285,3
((M+H+).
c) rac-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-il]-metil-amina V-7
A una solución de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluoro-2metil-fenil)-pirrolidin-3-ilamina (130 mg, 0,46 mmol) en THF
(6 ml), se le añadió una solución de K2CO3 (126 mg, 0,91
mmol) en H2O (2 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10
minutos, se le añadió cloroformiato de etilo (0,05 ml, 0,48
mmol), y se continuó con el régimen de agitación, a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo
adicional de 2 horas. El intermediario carbamato, se extrajo
con Et2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo la acción
del vacío, para proporcionar un aceite viscoso. El aceite, se
recogió en THF (5 ml) y se procedió a añadir una solución de
borano en THF (1 M)(1,9 ml). La mezcla de reacción, se
calentó, a continuación, a una temperatura de 65 °C, durante
el transcurso de toda la noche, se enfrió a la temperatura
ambiente y se extinguió, cuidadosamente, con HCl concentrado
(2 ml). Se procedió, a continuación, a calentar la mezcla, a
una temperatura de 80 °C durante un transcurso de tiempo de
2 horas, ésta se enfrió a la temperatura ambiente, se
concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con Et2O (30
ml) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3. Las
fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se
purificó mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) para proporcionar 77 mg
(56%) de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-il]-metil-amina, como un aceite incoloro. ES-MS
m/e: 299,3 ((M+H+).
d) rac-N-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-Nmetilisobutiramida (VI-7)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionilo (cuya preparación se describe en el
documento de patente internacional WO2002079134) (90 mg, 0,28
mmol) en CH2Cl2 (5 ml), se añadió, mediante procedimiento de
goteo, a una solución agitada de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina (77 mg,
0,26 mmol) y etil-diisopropilamina (0,07 ml, 0,38 mmol) en
CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción, se agitó, durante un
transcurso de tiempo de 1 hora, se concentró bajo la acción
del vacío y, la purificación mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/H, 1:4), proporcionó 80
mg (54%) del producto del epígrafe, como un aceite incoloro.
5 ESMS m/e: 581,2 ((M+H+).
e) rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida(VII-7)
A una solución de rac-N-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluoro
10 2-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-
fenil)-N-metil-isobutiramida (0,10 g, 0,17 mmol) en MeOH (5
ml), se le añadió formiato amónico (43 mg, 0,68 mmol) y Pd/C
10% (20 mg). Se continuó con el régimen de agitación, a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2,5
15 horas y, la mezcla de reacción, se filtró, a continuación, a
través de Celite, y se concentró bajo la acción del vacío. La
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:2), proporcionó 68 mg (80%)
del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS
20 m/e: 491,1 ((M+H+).
Pirrolidina II-8
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N((3S,4R)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida
25
- a)
- rac-(3S,4R)-1-Bencil-3-nitro-4-o-tolil-pirrolidina
- (III-8)
- Una
- solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N
(trimetilsilil)metilamina (3,93 g, 16,55 mmol) en CH2Cl2 (60
ml), se añadió por procedimiento de goteo, en un transcurso
de tiempo de 30 minutos, a una solución agitada de 1-metil-2((E)-2-nitro-vinil)-benceno (2,70 g, 16,55 mmol) y ácido
trifluoroacético (0,13 ml, 1,65 mmol) en CH2Cl2 (30 ml), a
una temperatura de 0 °C. Se procedió a retirar el baño de
hielo y, la solución se agitó a 25 °C, durante un transcurso
de tiempo adicional de 48 horas. A continuación, se procedió
a su concentración y, la purificación mediante cromatografía
flash (de evaporación instantánea)(SiO2 EtOAc/H 1:6)
proporcionó 1,01 g (21%) del compuesto del epígrafe, como un
aceite de color amarillo claro. ES-MS m/e: 297,4 ((M+H+).
b) rac-(3S,4R)-1-Bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-ilamina
(IV-8)
A una solución agitada de rac-(3S,4R)-1-bencil-3-nitro4-o-tolil-pirrolidina (1,01 g, 3,40 mmol) en EtOAc (50 ml),
se le añadió, en una porción, SnCl2·2H2O (3,85 g, 17,04
mmol). La mezcla de reacción, a continuación, se calentó a
reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, ésta se
enfrió a la temperatura ambiente, y se procedió a añadir una
solución acuosa de NaHCO3 (100 ml). Las sales, se filtraron
y, el producto, se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas, se
secaron, a continuación, sobre Na2SO4 y, la concentración,
bajo la acción del vacío, proporcionó 0,73 g (81%) de rac(3S,4R)-1-bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-ilamina, como un
aceite de color amarillo claro. El producto, se utilizó, a
continuación, en la siguiente etapa, sin ninguna purificación
adicional. ES-MS m/e: 267,4 ((M+H+).
c) rac-((3S,4R)-1-Bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)metil-amina (V-8)
A una solución de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-o-tolilpirrolidin-3-ilamina (0,73 g, 2,74 mmol) en THF (15 ml), se
le añadió una solución de K2CO3 (0,75 mg, 5,48 mmol) en H2O (5
ml). Después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, se
procedió a añadir cloroformiato de etilo (0,27 ml, 2,87
mmol), y se continuó con el régimen de agitación, a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2
horas. El intermediario carbamato, se extrajo, a
continuación, con Et2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró
bajo la acción del vacío para proporcionar un aceite viscoso.
El aceite, se recogió en THF (10 ml), y se añadió una
solución de borano en THF (1 M)(11 ml). La mezcla de
reacción, se calentó, a continuación, a una temperatura de
65°C, durante el transcurso de toda la noche, se enfrió a la
temperatura ambiente y se extinguió cuidadosamente, con HCl
concentrado (5 ml). A continuación, se procedió a calentar la
mezcla, a una temperatura de 80 °C, durante un transcurso de
tiempo adicional de horas, ésta se enfrió a la temperatura
ambiente, se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó
con Et2O (60 ml) y se neutralizó con una solución acuosa de
NaHCO3. Las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y, el
producto, se purificó mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), para
proporcionar 0,27 g (35%) de rac-((3S,4R)-1-bencil-4-otolilpirrolidin-3-il)-metil-amina, como un aceite incoloro.
ES-MS m/e: 281,3 ((M+H+).
d) rac-N-((35,4R)-1-Bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida (VI-8)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionilo (cuya preparación se describe en el
documento de patente internacional WO2002079134) (170 mg,
0,53 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), se añadió, mediante
procedimiento de goteo, a una solución agitada de rac-((3S,
4R)-1-bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)-metil-amina (135 mg,
0,48 mmol) y etil-diisopropil-amina (0,12 ml, 0,72 mmol) en
CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción, se agitó, durante un
transcurso de tiempo de 1 hora, se concentró bajo la acción
del vacío y, la purificación mediante cromatografía flash
(de evaporación instantánea)(SiO2 EtOAc/H, 1:3), proporcionó
180 mg (66%) del producto del epígrafe, como un aceite
incoloro. ES-MS m/e: 563,7 ((M+H+).
e) rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida (VII-8)
A una solución de rac-N-((3S,4R)-1-bencil-4-o-tolil-
pirrolidin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metilisobutiramida (0,10 g, 0,17 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió
formiato amónico (45 mg, 0,71 mmol) y Pd/C 10% (20 mg). Se
continuó con el régimen de agitación a la temperatura
ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas, la
mezcla de reacción, se filtró, a continuación, a través de
Celite, y se concentró bajo la acción del vacío. La
purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (SiO2 CH2Cl2/MeOH 8:2), proporcionó 75 mg (89%)
del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS
m/e: 473,3 ((M+H+).
Pirrolidina II-9
a) rac-N-((3S,4R)-1-Bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida (VI-9)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2metilpropionilo (cuya preparación se describe en el documento
de patente internacional WO2005002577) (127 mg, 0,50 mmol) en
CH2Cl2 (5 ml), se añadió, mediante procedimiento de goteo, a
una solución agitada de ((3S,4R)-1-bencil-4-o-tolilpirrolidin-3-il)-metilamina (cuya preparación, se ha descrito
anteriormente, arriba)) (135 mg, 0,48 mmol) y etildiisopropil-amina (0,12 ml, 0,72 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La
mezcla de reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo
de 2 horas, se concentró bajo la acción del vacío y, la
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (SiO2, EtOAc/H, 1:3), proporcionó 0,18 g (75%)
del producto del epígrafe, como un aceite incoloro.
b) rac-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-otolil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (VII-9)
A una solución de rac-N-((3S,4R)-1-bencil-4-o-tolilpirrolidin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil)-N-metilisobutiramida
5 (0,18 g, 0,36 mmol) en tolueno (2 ml), se le añadió
cloroformiato de cloroetilo (78 mg, 0,54 mmol). Se continuó
con el régimen de agitación, a una temperatura de 110 °C,
durante un transcurso de tiempo de 18 horas, la solución, se
enfrió a la temperatura ambiente, y se añadió MeOH (4 ml). La
10 solución, se agitó, a una temperatura de a 80 °C, durante el
transcurso de toda la noche, se concentró bajo la acción del
vacío, se recogió en EtOAc, se lavó con una solución acuosa
de NaHCO3 y, las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4. La
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
15 instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 90:10), proporcionó 35 mg
(24%) de rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-otolil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida, como un aceite de color
amarillo claro. ES-MS m/e: 405,3 ((M+H+).
Intermediarios de pirrolidina de la fórmula X
20 Pirrolidina X-1
Cloruro de rac-(3S,4R)-3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1carbonilo
25
A una solución agitada de éster ditriclorometílico del
ácido carbónico (trifosgeno)(106 mg, 0,36 mmol) en CH2Cl2 (15
ml), a una temperatura de -78°C, se le añadió una solución de
rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4fenil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (Intermediario VII-1),
(410 mg, 0,89 mmol) y piridina (0,16 ml, 1,97 mmol) en CH2Cl2
(5 ml), en un transcurso de tiempo de 30 minutos. La
temperatura, se aumentó a la temperatura ambiente, y se
continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso
de tiempo de 2 horas. La fase orgánica, se lavó con H2O, y se
secó sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía
flash (de evaporación instantánea)(SiO2, EtOAc/Hx 1:1),
proporcionó 428 mg (92%) del compuesto del epígrafe, como un
aceite incoloro.
ES-MS m/e: 521,2 ((M+H+).
Pirrolidina X-4
Cloruro de rac-((3S,4R)-3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-1-carbonilo
A una solución agitada de éster ditriclorometílico del
ácido carbónico (trifosgeno) (31 mg, 0,10 mmol) en CH2Cl2 (5
ml), a una temperatura de 0°C, se le añadió una solución de
rac-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3yl]-N-metil-isobutiramida (Intermediario
VII-4), (100 mg, 0,21 mmol) y piridina (0,02 ml, 0,22 mmol)
en CH2Cl2 (2 ml), en un transcurso de tiempo de 30 minutos.
La temperatura, se aumentó a la temperatura ambiente, y se
continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso
de tiempo de 2 horas. La fase orgánica, se lavó con H2O, y se
secó sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía
flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/Hx 1:1),
proporcionó 25 mg (22%) del compuesto del epígrafe, como un
aceite incoloro.
ES-MS m/e: 539,3 ((M+H+).
Pirrolidina X-5
Cloruro de rac-(3S,4R)-3-{[2-(3,5-Dicloro-fenil)-2metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin1-carbonilo
A una solución agitada de éster ditriclorometílico del
ácido carbónico (trifosgeno) (12 mg, 0,040 mmol) en CH2Cl2 (3
ml), a una temperatura de -78°C, se le añadió una solución
de rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)pi-rrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Intermediario VII5), (41 mg, 0,10 mmol) y piridina (0,02 ml, 0,22 mmol) en
CH2Cl2 (2 ml), en un transcurso de tiempo de 30 minutos. La
temperatura, se aumentó a la temperatura ambiente, y se
continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso
de tiempo de 2 horas. La fase orgánica, se lavó con H2O, y se
secó sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía
flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/Hx 1:1),
proporcionó 37 mg (79%) del compuesto del epígrafe, como un
aceite incoloro.
ES-MS m/e: 473,0 ((M+H+).
Intermediarios de pirrolidina de la formula XI
Pirrolidina XI-4
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2
A una solución agitada de cloruro de bromo-acetilo
(0,80 g, 4 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), a una temperatura de 0°C,
se le añadió, en un transcurso de tiempo de 1 hora, una
solución de rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
(intermediario de pirrolidina VII-4, descrito anteriormente,
arriba, 0,94 g, 1,97 mmol) y etil-diisopropil-amina (0,37 ml,
2,17 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La reacción, se agitó durante
el transcurso de toda la noche, se extinguió mediante la
adición de una solución acuosa de NaHCO3 y, el producto, se
extrajo con CH2Cl2. La purificación mediante cromatografía
flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/Hx 1:1)
proporcionó 0,83 g (70%) de rac- 2-(3,5-bis-trifluorometil
fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida, como una espuma de
color blanco. ES-MS m/e: 598,4 ((M+H+).
Ejemplo 1
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N
isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
- Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bis
15 trifluorometil-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-fenil-pirrolidin3-il)-isobutiramida(VII-1),
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4carbonilo (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 572,1 ((M+H+).
20 Ejemplo 2
25
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-
isobutiramida (VII-2)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4
carbonilo (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 606,0 ((M+H+).
Ejemplo 3
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4carbonilo (comercialmente disponible en el mercado).
Ejemplo 4
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-2)
-Cloruro de ácido: Cloruro de ciclopropanocarbonilo
(comercialmente disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 561,3 ((M+H+).
Ejemplo 5
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(tiomorfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: Tiocloruro de morfolin-4
carbonilo (descrito en la patente europea EP521827).
ES-MS m/e: 606,0 ((M+H+).
A una solución agitada de rac-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(tiomorfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
(0,20 g, 0,33 mmol, descrita anteriormente, arriba) en MeOH
(2 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió sal triple de
monopersulfato potásico (0,30 g, 0,49 mmol). Se continuó con
el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo
adicional de 3 horas y, a continuación, se le añadió una
solución de NaHSO3 (40%), el pH se ajustó a un valor de 9,
con una solución acuosa de NaHCO3 y, finalmente, el producto,
se extrajo con Et2O. La purificación mediante cromatografía
flash (de evaporación instantánea) (SiO2 EtOAc/Hx 1:1),
proporcionó 185 mg (88%) del compuesto del epígrafe, como una
espuma de color blanco.
ES-MS m/e: 638,2 ((M+H+).
Ejemplo 7
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metil-piperazin
1-carbonilo (comercialmente disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 603,2 ((M+H+).
Ejemplo 8
Dimetilamida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: cloruro de N,N
dimetilcarbamilo (comercialmente disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 548,3 ((M+H+).
Ejemplo 9
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(pirrolidin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de pirrolidin-1
carbonilo (comercialmente disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 574,2 ((M+H+).
Ejemplo 10
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-[2(1,1-dioxo-1-thiomorpholin-4-il)-acetil]-4-(4-fluorofenil)-
pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general 3:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (IX-4)
-Amina: 1,1-dióxido de tiomorfolina (comercialmente
disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 652,1 ((M+H+).
Ejemplo 11
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2ciclopropilamino-acetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-
3-il]-N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general 3:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (IX-4)
-Amina: Ciclopropilamina (comercialmente disponible en
el mercado),
ES-MS m/e: 574,2 ((M+H+).
Ejemplo 12
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2dimetilamino-acetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general 3:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (IX-4)
-Amina: Dimetil-amina (comercialmente disponible en el
mercado),
ES-MS m/e: 562,3 ((M+H+).
Ejemplo 13
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-[2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-acetil]pirrolidin-3-il}-N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general 3:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (IX-4)
-Amina: 1-Metanosulfonil-piperazina (comercialmente
disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 681,3 ((M+H+).
Ejemplo 14
rac-N-[(3S,4R)-1-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-acetil]4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general 3:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (IX-4)
-Amina: 1-Piperazin-1-il-etanona (comercialmente
disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 645,4 ((M+H+).
Ejemplo 15
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bis
trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: 4-Metanosulfonil-piperazin-1carbonilo.
ES-MS m/e: 667,3 ((M+H+).
Cloruro de 4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonilo:
[0134] A una solución agitada de éster ditriclorometílico del
ácido carbónico (trifosgeno) (1,81 g, 6,09 mmol) en CH2Cl2
(30 ml), a una temperatura de 0°C, se le añadió una solución
de 1-metanosulfonil-piperazina (2,0 g, 12,2 mmol) y piridina
(1,08 ml, 13,4 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), en un transcurso de
tiempo de 30 minutos. La temperatura, se aumentó a la
temperatura ambiente, y se continuó con el régimen de
agitación, durante el transcurso de toda la noche. La fase
orgánica, se lavó con H2O, y se secó sobre Na2SO4. La
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (SiO2, EtOAc) proporcionó 2,20 g (79%) del
compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco.
Ejemplo 16
rac-N-[(3S,4R)-1-(4-Acetil-piperazin-1-carbonil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3yl]-2-(3,5-bis-trifluorometil-
fenil)-N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-acetil-piperazin
5 1-carbonilo.
ES-MS m/e: 631,5 ((M+H+).
4-Acetil-piperazin-1-carbonilo:
A una solución agitada de éster ditriclorometílico del
ácido carbónico (trifosfgeno) (2,31 g, 7,80 mmol) en CH2Cl2
10 (30 ml), a una temperatura de 0 °C, se le añadió una solución
de 1-piperazin-1-il-etanona (2,0 g, 15,6 mmol) y piridina
(1,38 ml, 17,2 mmol) in CH2Cl2 (5 ml), en un transcurso de
tiempo de 30 minutos. La temperatura, se aumentó a la
temperatura ambiente, y se continuó con el régimen de
15 agitación durante el transcurso de toda la noche. La fase
orgánica, se lavó con H20 y se secó sobre Na2SO4. La
purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
instantánea) (SiO2, EtOAc) proporcionó 1,12 g (38%) del
compuesto del epígrafe como un sólido de color blanco.
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(2-morfolin-4-il-acetil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
25
Acoplamiento según el procedimiento general 3:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (IX-4)
-Amina: Morfolina (comercialmente disponible en el
mercado).
ES-MS m/e: 604,3 ((M+H+).
Ejemplo 18
Éster tert.-butílico del ácido rac-4-[(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carbonil]-piperazin-1carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: Éster tert.-butílico del ácido
4-clorocarbonil-piperazin-1-carboxílico (comercialmente
disponible en el mercado)
ES-MS m/e: 689,3 ((M+H+).
Ejemplo 19
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(piperazin-1-carbonil)-pirrolidin
3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución agitada de éster tert.-butílico del
ácido rac-4-[(3S,4R)-3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2metil-pro-pionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin1-carbo-nil]-piperazin-1-carboxílico (21 mg, 0,30 mmol) en
CH2Cl2 (4 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió TFA
(1 ml). Después de un transcurso de tiempo de 1 horas, la
mezcla de reacción, se neutralizó mediante la adición de una
solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas, se secaron
sobre Na2SO4, para proporcionar el compuesto del epígrafe,
como un sólido de color blanco.
ES-MS m/e: 589,5 ((M+H+).
Ejemplo 20
rac-N-[(3S,4R)-1-(1-Acetil-piperidin-4-carbonil)4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bis
trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de ácido: Cloruro de 1-acetil-piperidin
4-carbonilo (comercialmente disponible en el mercado)
ES-MS m/e: 630,5 ((M+H+).
Ejemplo 21
Bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propio-nil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-4)
-Amina: 2-(2-Hidroxi-etilamino)-etanol (comercialmente
disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 608,3 ((M+H+).
Ejemplo 22
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin3-il]-N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4-metanosulfonilpiperazin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida (VII-1)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonilo (descrito anteriormente, arriba)
ES-MS m/e: 649,5 ((M+H+).
Ejemplo 23
rac-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin3-il]-N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Diclorofenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobu-tiramida (VII-5)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonilo (descrito anteriormente, arriba)
ES-MS m/e: 599,2 ((M+H+).
Ejemplo 24
rac-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Diclorofenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida (VII-5)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4
carbonilo (comercialmente disponible en el mercado)
ES-MS m/e: 522,3 ((M+H+).
Ejemplo 25
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(4-oxo-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-il]N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de ácido: Cloruro de 4-Oxo
ciclohexanocarbonilo
ES-MS m/e: 601,5 ((M+H+).
Cloruro de 4-oxo-ciclohexanocarbonilo:
A una solución agitada de ácido 4-oxociclohexanocarboxílico (comercialmente disponible en el
mercado) (115 mg, 0,81 mmol) en CH2Cl2 (3 ml), se le añadió
cloruro de oxalilo (205 mg, 1,61 mmol). La mezcla de
reacción, se agitó a la temperatura ambiente, durante el
transcurso de toda la noche y, a continuación, se concentró
bajo la acción del vacío. El producto, se utilizó
directamente en la siguiente etapa, sin ninguna purificación
adicional.
Ejemplo 26
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-me
til-amino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-4)
-Amina: 2-Amino-etanol (comercialmente disponible en
el mercado).
ES-MS m/e: 564,3 ((M+H+).
Ejemplo 27
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4
fluoro-2-metil-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-
3-il]-N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
- Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bis
15 trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-7)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4carbonilo (comercialmente disponible en el mercado)
ES-MS m/e: 604,5 ((M+H+).
20 Ejemplo 28
25
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-7)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonilo (descrito anteriormente, arriba).
ES-MS m/e: 681,5 ((M+H+).
Ejemplo 29
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(3hidroxi-azetidin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: Azetidin-3-ol (comercialmente disponible en el
mercado).
ES-MS m/e: 558,2 ((M+H+).
Ejemplo 30
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4hidroxi-piperidin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: Piperidin-4-ol (comercialmente disponible en
el mercado).
ES-MS m/e: 586,5 ((M+H+).
Ejemplo 31
(2-Hidroxi-etil)-metil-amida del ácido rac-(3S,4R)-3{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 2-Metilamino-etanol (comercialmente disponible
en el mercado).
ES-MS m/e: 560,5 ((M+H+).
Ejemplo 32
(2-Metoxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2-(3,5bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4fenil-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 2-Metoxi-etilamina (comercialmente disponible
en el mercado).
ES-MS m/e: 560,3 ((M+H+).
Ejemplo 33
(2-Hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida del ácido rac(3S,4R)-3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 2-Amino-propano-1,3-diol (comercialmente
disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 576,7 ((M+H+).
Ejemplo 34
(3-Hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 3-Amino-propan-1-ol (comercialmente disponible
en el mercado).
ES-MS m/e: 560,5 ((M+H+).
Ejemplo 35
[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 2-(2-Amino-etoxi)-etanol (comercialmente
disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 590,7 ((M+H+).
Ejemplo 36
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido rac(3S,4R)-3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 2-Amino-2-metil-propan-1-ol (comercialmente
disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 574,5 ((M+H+).
Ejemplo 37
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida(VII-8)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4
carbonilo (comercialmente disponible en el mercado)
ES-MS m/e: 586,5 ((M+H+).
Ejemplo 38
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-4-o-tolil-pirrolidin3-il]-N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida(VII-8)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonilo (descrito anteriormente, arriba).
ES-MS m/e: 663,3 ((M+H+).
Ejemplo 39
rac-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-metil-N-[(3S,4R)-1-(morfolin-4-carbonil)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il]-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Dicloro
fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)-isobu15 tiramida (VII-9)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4
carbonilo (comercialmente disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 518,5 ((M+H+).
Ejemplo 40
25
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Diclorofenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (VII-9)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonilo (descrito anteriormente, arriba).
ES-MS m/e: 597,1 ((M+H+).
Ejemplo 41
rac-2-(3-Cloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3-Cloro-fenil)N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-6)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonilo (descrito anteriormente, arriba).
ES-MS m/e: 565,3 ((M+H+).
Ejemplo 42
((S)-1-Hidroximetil-3-metilsulfanil-propil)-amida del
ácido (3S,4R)-3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metilpropionil]-metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (S)-2-Amino-4-metilsulfanil-butan-1-ol (L-
Metioninol, comercialmente disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 620,3 ((M+H+).
Ejemplo 43
((S)-1-Hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido
(3S,4R)-3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (S)-2-Amino-4-metil-pentan-1-ol (L-leucinol,
comercialmente disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 602,5 ((M+H+).
Ejemplo 44
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
- -
- Amina: (R)-2-Amino-propan-1-ol (D-alaninol,
- comercialmente disponible en el mercado).
- ES-MS m/e: 560,5 ((M+H+).
- Ejemplo 45
- ((S)-1-Hidroximetil-2-metil-propil)-amida
- del ácido
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(35,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (S)-2-Amino-3-metil-butan-1-ol (L-valinol,
comercialmente disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 588,5 ((M+H+).
Ejemplo 46
((S)-2-Hidroxi-propil)-amida del ácido (3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (S)-1-Amino-propan-2-ol (comercialmente
disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 560,3 ((M+H+).
Ejemplo 47
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[((3S,4R)-1-((S)-2hidroximetil-pirrolidin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-
3-il]-N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (S)-1-Pirrolidin-2-il-metanol (comercialmente
5 disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 586,5 ((M+H+).
Ejemplo 48
((R)-2-Hidroxi-propil)-amida del ácido (3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil10 amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
15 Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (R)-1-Amino-propan-2-ol (comercialmente
20 disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 560,5 ((M+H+).
Ejemplo 49
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-((2R,3S)3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-carbonil)-4-fenil25 pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonil (VIII-1)
-Amina: (2R,3S)-2-Hidroximetil-pirrolidin-3-ol
(descrito en J. Org. Chem. 1989, 54(20), 4812).
ES-MS m/e: 602,3 ((M+H+).
Ejemplo 50
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-((S)-3hidroxi-pirrolidin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonil (VIII-1)
-Amina: (S)-Pirrolidin-3-ol (descrito en WO2007011162
ES-MS m/e: 572,3 ((M+H+).
Ejemplo 51
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-((S)-2metoximetil-pirrolidin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-aminol}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (S)-2-Metoximetil-pirrolidina (comercialmente
disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 600,3 ((M+H+).
Ejemplo 52
N-[(3S,4R)-1-((R)-3-Acetilamino-pirrolidin-1-carbonil)4-fenil-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-Nmetil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (R)-N-Pirrolidin-3-il-acetamida
(comercialmente disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 613,3 ((M+H+).
Ejemplo 53
(3-Hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Dicloro-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4(4-fluorofenil)-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-5)
-Amina: 3-Amino-propan-1-ol (comercialmente disponible
en el mercado).
ES-MS m/e: 510,3 ((M+H+).
Ejemplo 54
Bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-Dicloro-fenil)-2-metil-propio-nil]-metil-amino}-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4(4-fluorofenil)-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-5)
-Amina: 2-(2-Hidroxi-etilamino)-etanol (comercialmente
disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 540,3 ((M+H+).
Ejemplo 55
rac-N-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metanosulfonilpiperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)N-metil-isobutiramida
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-N-[(3S,4R)-4-(4Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metilisobutiramida (VII-3)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonil (descrito anteriormente, arriba).
ES-MS m/e: 617,3 ((M+H+).
Ejemplo 56
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[(3S,4R)-4
fenil-1-((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-pirrolidin-3-il]
isobutiramida
10 A una solución agitada de ácido (R)-tetrahidro-furan-2carboxílico (descrito en Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14
(10, 1385) (5,0 mg, 0,043 mmol) en THF (2 ml), a la
temperatura ambiente, se le añadió Et3N (12 Pl, 0,086 mmol),
BOP (25 mg, 0,057 mmol) y rac-2-(3,5-bis
15 trifluorometilfenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-fenil-pirrolidin-3il)-isobutiramida (Intermediario VII-1) (20 mg, 0,043 mmol).
Se continuó con el régimen de agitación a una temperatura de
40 °C, durante un transcurso de tiempo de 48 horas. La
concentración y purificación mediante HPLC preparativa,
20 proporcionó 5,8 mg (28%) del compuesto del epígrafe.
ES-MS m/e: 557,2 ((M+H+).
Ejemplo 57
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[(3S,4R)-4fenil-1-((S)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-pirrolidin-3-il]25 isobutiramida
A una solución agitada de ácido (S)-tetrahidro-furan-2carboxílico (descrito en J. Med. Chem, 1995, 38(15, 2830)
(5,0 mg, 0,043 mmol) en THF (2 ml), a la temperatura
ambiente, se le añadió Et3N (12 Pl, 0,086 mmol), BOP (25 mg,
0,057 mmol) y rac-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-N((3S,4R)-4-fenil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (Intermediario VII-1) (20 mg, 0,043 mmol). Se continuó con el régimen de
agitación, a una temperatura de 40°C, durante un transcurso
- de
- tiempo de 48 horas. La concentración y purificación,
- mediante
- HPLC preparativa, proporcionó 5,1 mg (25%) del
- compuesto del epígrafe.
- ES-MS m/e: 557,2 ((M+H+).
- Ejemplo 58
A una solución agitada de ácido (2S,4R)-1-acetil-4hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico (comercialmente disponible
en el mercado) (7,5 mg, 0,043 mmol) en THF (2 ml), a la
temperatura ambiente, se le añadió Et3N (12 Pl, 0,086 mmol),
BOP (25 mg, 0,057 mmol) y rac-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-fenil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (Intermediario VII-1) (20 mg, 0,043 mmol). Se continuó
con el régimen de agitación, a una temperatura de 40 °C,
durante un transcurso de tiempo de 48 horas. La concentración
y purificación mediante HPLC preparativa, proporcionó 7,6 mg
(29%) del compuesto del epígrafe.
ES-MS m/e: 614,5 ((M+H+).
Ejemplo 59
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4metoximetil-ciclohexanecarbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
A una solución agitada de ácido 4-metoximetilciclohexanocarboxílico (descrito en JP60258141) (7,4 mg,
0,043 mmol) en THF (2 ml) a la temperatura ambiente, se le
añadió Et3N (12 Pl, 0,086 mmol), BOP (25 mg, 0,057 mmol) y
rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4fenil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (Intermediario VII-1)
(20 mg, 0,043 mmol).
Se continuó con el régimen de agitación, a una
temperatura de 40 °C, durante un transcurso de tiempo de 48
horas. La concentración y purificación, mediante HPLC
preparativa, proporcionó 12,7 mg (48%) del compuesto del
epígrafe.
ES-MS m/e: 613,3 ((M+H+).
Ejemplo 60
A una solución agitada de ácido 4-etinil
10 ciclohexanocarboxílico (comercialmente disponible en el
mercado) (6,5 mg, 0,043 mmol) en THF (2 ml), a la temperatura
ambiente, se le añadió Et3N (12 Pl, 0,086 mmol), BOP (25 mg,
0,057 mmol) y rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-
N-((3S,4R)-4-fenil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (Interme
15 diario VII-1) (20 mg, 0,043 mmol). Se continuó con el régimen
de agitación, a una temperatura de 40 °C, durante un
transcurso de tiempo de 48 horas. La concentración y
purificación mediante HPLC preparativa, proporcionó 13,7 mg
(54%) del compuesto del epígrafe.
20 ES-MS m/e: 593,5 ((M+H+).
Ejemplo 61
rac-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{(3R,4S)-1-[(6’bromo-2’-oxo-2’,3’-dihidro-1H,1’H-espiro[piperidin-4,4’quinolin]-1-il)carbonil]-4-fenilpirrolidin-3-il}-N,2-dimetil
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 6’-bromo-1’H-espiro[piperidin-4,4’-quinolin]
2’(3’H)-ona.
ES-MS m/e: 779,5 ((M+H+).
Ejemplo 62
rac-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N,2-dimetil-N{(3R,4S)-1-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H,1’H-espiro[isoquinolin4,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-4-fenilpirrolidin-3-il}propanamida
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 2,3-dihidro-1H-espiro[isoquinolin-4,4’
piperidin]-1-ona
ES-MS m/e: 701,5 ((M+H+).
_______________________ . _________________
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1.- Un compuesto de la fórmula
imagen1 en donde,R1 es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;R2es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;R3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O-alquilo inferior, -NHCO-alquilo inferior, ó escicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por =O, (CH2)p-O-alquilo inferior ó alquinilo inferior, ó es arilo o heteroarilo insustituido ó sustituido, en donde, los sustituyentes, se seleccionan de entre el grupo consistente en alquilo inferior, CN, -S(O)2-alquilo inferior, halógeno, -C(O)-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ó alcoxi inferior sustituido por halógeno; o es -(CH2)p-NR4R5;R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR’)palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR’)p-O-alquilo inferior, -(CRR’)p-S-alquilo inferior, -(CRR’)p-O-alquiloinferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6;R/R’ son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo inferior sustituido por hidroxilo;n es 1 ó 2;o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; alquilo inferior, significa alquilo C1-4;o a sales de adición de ácidos de estos, farmacéuticamente activos. - 2.-Un compuesto de la fórmula I-A, según la reivindicación 1
imagen1 en dondeR1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;R2, es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR’)palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR’)p-O-alquilo inferior, -(CRR’)p-S-alquilo inferior, -(CRR’)p-O-alquilo inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6;R/R’ son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquiloinferior sustituido por hidroxi;n es 1 ó 2;o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;o sales de adición de éstos, farmacéuticamente activas. - 3.-Un compuesto de la fórmula I-B, según la reivindicación 1
imagen1 en dondeR1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;R2, es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR’)palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR’)p-O-alquilo inferior, -(CRR’)p-S-alquilo inferior, -(CRR’)p-O-alquilo inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6 ;R/R’ son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo inferior sustituido por hidroxi;n es 1 ó 2;o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;o sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamenteactivas. 4.- Un compuesto de la I-C, según la reivindicación 1imagen1 en dondeR1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;R2, es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;R3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O- alquilo inferior ó -NHCO- alquilo inferior;n es 1 ó 2;o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;o sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamente activas. - 5.-Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, el sustituyente (R2)o, es 3,5diCF3.
- 6.-Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 4, en donde, R3, es morfolinilo.
- 7.-Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 6, en donde, los compuestos, sonrac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4cloro-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida,rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida, órac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3- il]-N-metil-isobutiramida.
- 8.-Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 4, en donde, R3, es piperazinilo, sustituido por S(O)2-alquilo inferior ó C(O)-alquilo inferior.
- 9.-Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 8, en donde, los compuestos, sonrac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-l-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida,rac-N-[(3S,4R)-1-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida,rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3- il]-N-metil-isobutiramida,rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin3-il]-N-me-til-isobutiramida,rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida órac-N-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-metanosulfonilpiperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)N-metil-isobutiramida.
- 10.-Un compuesto de la fórmula I-A, según la reivindicación 2, en donde, R4/R5, son hidrógeno ó alquilo inferior sustituido por hidroxi.
- 11.-Un compuesto de la fórmula I-A, según la reivindicación 10, en donde, los compuestos, sonbis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metilamino}4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico, ó(2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil- amino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico.
- 12.- Un procedimiento para prepara un compuesto de la fórmula I, según se define en la reivindicación 1, procedimiento éste, el cual comprendeel cual comprendea) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
imagen1 con un compuesto de la fórmulaR3C(O)Cl IIIpara la obtención de un compuesto de la fórmulaimagen1 en donde, las definiciones, son tal y como se han descrito en la reivindicación 1, ób) hacer reaccionar un compuesto de la fórmulaimagen1 con una amida de la fórmulaNHR4R5para la obtención de un compuesto de la fórmulaimagen1 R1R2R4 R5en donde, , , y , tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1, óc) hacer reaccionar un compuesto de la fórmulaimagen2 NHR4R5para la obtención de un compuesto de la fórmulaimagen1 R1R2R4 R5en donde, , , y , tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1, y en caso deseado, convertir el compuesto obtenido, en una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable. - 13.- Un medicamento que contiene un compuesto según se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 11 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
- 14.- Un medicamento según la reivindicación 13, para el tratamiento de síntomas positivos y negativos en la esquizofrenia.
- 15.- Un compuesto de la fórmula I, según se define en la reivindicación 1, para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de síntomas positivos y negativos en la esquizofrenia.100 16.- El uso de un compuesto de la fórmula I, según se
- define
- en la reivindicación 1, para la preparación de un
- medicamento
- para el tratamiento de síntomas positivos y
- negativos en la esquizofrenia.
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