ES2348002T3 - Derivados de pirrolidina como antagonistas dobles de los receptores nk1/nk3. - Google Patents

Derivados de pirrolidina como antagonistas dobles de los receptores nk1/nk3. Download PDF

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Philippe Jablonski
Caterina Bissantz
Xihan Wu
Hasane Ratni
Henner Knust
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Abstract

- Un compuesto de la fórmula R 1 es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior; R 2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno; R 3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, ­ C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O-alquilo inferior, -NHCO-alquilo inferior, ó es cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por =O, ­ (CH2)p-O-alquilo inferior ó alquinilo inferior, ó es arilo o heteroarilo insustituido ó sustituido, en donde, los sustituyentes, se seleccionan de entre el grupo consistente en alquilo inferior, CN, -S(O)2-alquilo inferior, halógeno, -C(O)-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ó alcoxi inferior sustituido por halógeno; o es -(CH2)p-NR4R5; R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR')p­ alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR')p-O-alquilo inferior, -(CRR')p-S-alquilo inferior, -(CRR')p-O-alquilo inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6; R/R' son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo inferior sustituido por hidroxilo; n es 1 ó 2; o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; alquilo inferior, significa alquilo C1-4; o a sales de adición de ácidos de estos, farmacéuticamente activos.

Description

La
presente invención, se refiere a derivados de
pirrolidina de la fórmula
imagen1
en donde,
R1 es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;
R2
es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;
R3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O-alquilo inferior, -NHCO-alquilo inferior, ó es
cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por =O, (CH2)p-O-alquilo inferior ó alquinilo inferior, ó es arilo o heteroarilo insustituido ó sustituido, en donde, los sustituyentes, se seleccionan de entre el grupo consistente en alquilo inferior, CN, -S(O)2-alquilo inferior, halógeno, C(O)-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ó alcoxi inferior sustituido por halógeno; o es -(CH2)p-NR4R5;
R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR’)palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR’)p-O-alquilo inferior, -(CRR’)p-S-alquilo inferior, -(CRR’)p-O-alquilo inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6;
R/R’ son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo inferior sustituido por hidroxilo;
n es 1 ó 2;
o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o a sales de adición de ácidos de estos, farmacéuticamente activos.
El compuesto de la fórmula I, puede contener algunos átomos de carbono asimétricos. En correspondientemente en concordancia, la presente invención, incluye todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I, incluyendo cada uno de los enantiómeros y mezclas de éstas.
Se prefieren los trans-diestereoisómeros, incluyendo a ambos enantiómeros, de la forma que sigue:
imagen1
Los compuestos de la fórmula I, y sus sales, se caracterizan por unas propiedades terapéuticamente valiosas. Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el hecho de que, los compuestos de la fórmula I, muestran una alta afinidad,
simultáneamente, a ambos, los receptores NK1 y NK3. (antagonistas dobles de los receptores NK1/NK3), de utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia.
La esquizofrenia, es uno de los principales trastornos neuropsiquiátricos, caracterizado por degradaciones o deterioros mentales, graves y crónicos. Los devastadores efectos de la enfermedad, afectan a un porcentaje de aproximadamente un 1%, de la población mundial. Los síntomas, empiezan en la temprana edad adulta, y vienen seguidos por un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia, se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios, (síntomas positivos), efectos contundentes, depresión, anhedonia, pobreza del lenguaje, déficits de memoria y de atención, así como retraimiento social (síntomas negativos).
Durante décadas, los científicos y los médicos, han venido realizando esfuerzos con el ánimo de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. No obstante, la complejidad de los trastornos, debido a una amplia gama de síntomas, ha impedido el éxito de dichos esfuerzos. No existen unas características específicas focales, para la diagnosis de la esquizofrenia y, por consiguiente, no se encuentra presente ningún síntoma individual, de una forma consistente, en la totalidad de los pacientes. Por consiguiente, se ha discutido la diagnosis de la esquizofrenia, como un trastorno individual, o como una variedad de diferentes trastornos, perno ésta no se ha resuelto todavía. La mayor dificultad, en el desarrollo de un
nuevo fármaco para la esquizofrenia, es la ausencia de conocimientos sobre la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas, sobre la base de estudios farmacológicos, para racionalizar el desarrollo de la correspondiente terapia: las hipótesis de la dopamina, de la serotina y del glutamato. Pero, teniendo en consideración la complejidad de la esquizofrenia, podría requerirse un perfil apropiado de afinidad multireceptora para la eficacia contra los signos positivos y los síntomas. Adicionalmente, además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia, tendría preferiblemente una reducida dosificación, permitiendo una dosificación correspondiente a una dosis por día, debido a la reducida observancia por parte de los pacientes con esquizofrenia.
En los años recientes, aparecieron, en la literatura especializada, estudios clínicos con antagonistas selectivos de los recetores NK1 y NK2, que mostraban uno buenos resultados para el tratamiento de la amnesia, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK1 y NK2). Los datos más excitantes, fueron los que se produjeron en el tratamiento de la emesis producida por quimioterapia, náusea y depresión con antagonistas de receptores de NK1, y en el asma con antagonistas de receptores de NK2. Como contraste de ello, no han aparecido ningunos datos clínicos, en la literatura, a propósito de los antagonistas de los receptores de NK3, hasta el año 2000. El Osanetant (SR 142,801), de los laboratorios Sanofi-Synthelabo, fue el primer antagonista no peptídico potente y selectivo, descrito
para el receptor de taquiquinina NK3, para el tratamiento potencial de la esquizofrenia que se reportó en la literatura especializada (Current Opinion en Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders, Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). El fármaco propuesto, el SR 142,801, se manifestó, en un ensayo de la fase II, como activo, en los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como el comportamiento modificado, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, la actividad motriz excitada y el habla incoherente, pero éste se manifestó como inactivo, en el tratamiento de los síntomas negativos, los cuales son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social o los déficits de la memoria o de la atención.
Los antagonistas del receptor de neuroquinina-3, han sido descritos como de utilidad, en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion en Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).
Adicionalmente, además, la patente europea EP 1 192 952, describe una composición farmacéutica que contiene una combinación de un antagonista del receptor NK3, y un antagonista del receptor NK1 penetrante en el CNS (sistema nervioso central, de sus iniciales en inglés), para el tratamiento de la depresion y de la ansiedad. Esta ventaja,
puede realizarse mediante la administración de un fármaco ideal contra la esquizofrenia.
Éstos se han descrito como activos en el receptor NK1, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con este receptor, tales como los condiciones o trastornos que incluyen a la migraña, la artritis reumatoidea, el asma y la enfermedad inflamatoria del intestino, así como la medición del reflejo emético y la modulación de los trastornos del sistema nervioso central (CNS, - de sus iniciales en inglés), tales como la enfermedad de Parkinson, la ansiedad, el dolor, el dolor de cabeza o jaqueca, especialmente, la migraña, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la atenuación de síndrome de abstinencia de la morfina, los cambios cardiovasculares, el edema, tales como el edema provocado por las lesiones o heridas térmicas, las enfermedades inflamatorias crónicas, tales como la artritis reumatoidea, la hiperactividad asmática / bronquial, y otras enfermedades inflamatorias, que incluyen la rinitis alérgica, las enfermedades inflamatorias del intestino, incluyendo a la colitis ulcerante y la enfermedad de Crhon, las lesiones oculares y la enfermedades oculares inflamatorias.
Los antagonistas del receptor de neuroquinina-1, son adicionalmente de utilidad para el tratamiento del mareo por movimiento o cinetosis, para el tratamiento de los vómitos inducidos, o para el tratamiento de trastornos psicoinmunológicos o psicosomáticos, véase Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621, Science, 1998, 281, 1640-1645, Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, WO
95/16679, WO 95/18124 and WO 95/23798, The New England Journal de Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, US 5,972,938.
Son objeto de la presente invención, los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, el tratamiento de los síntomas positivos y negativos en la esquizofrenia, todas las formas estereoisoméricas y mezclas de éstas, la preparación de los nuevos compuestos anteriormente mencionados, arriba, así como el uso de los compuestos anteriormente mencionados, arriba, en el control o la prevención de enfermedades, especialmente, de enfermedades
o trastornos del tipo al que se ha hecho referencia anteriormente, arriba, o en la fabricación de los correspondientes medicamentos.
Una forma de presentación de la presente invención, son los compuestos de la fórmula I-A
imagen1
en donde
R1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;
R2
, es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;
R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR’)palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR’)p-O-alquilo
inferior, -(CRR’)p-S-alquilo inferior, -(CRR’)p-O-alquilo inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6;
R/R’ son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo inferior sustituido por hidroxi;
n es 1 ó 2;
o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o sales de adición de éstos, farmacéuticamente activas.
Otra forma de presentación de la presente invención, son compuestos de la fórmula
imagen1
en donde
R1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;
R2
, es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;
R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR’)palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR’)p-O-alquilo inferior, -(CRR’)p-S-alquilo inferior, -(CRR’)p-O-alquilo inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6 ;
R/R’ son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo
inferior sustituido por hidroxi;
n es 1 ó 2;
o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamente activas.
Otra forma de presentación de la presente invención, son compuestos de la fórmula
imagen1
en donde
R1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;
R2
, es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;
R3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O- alquilo inferior ó -NHCO- alquilo inferior;
n es 1 ó 2;
o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamente
activas. Un grupo de compuestos preferido, de la fórmula I, son
aquéllos, en donde, el sustituyente (R2)o, es 3,5-diCF3.
Los compuestos preferidos de este grupo, son compuestos, en donde, R3, es morfolinilo, como por ejemplo,
rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4cloro-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida,
rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida ó
rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-
il]-N-metil-isobutiramida.
Otros
compuestos adicionalmente preferidos, son
compuestos,
en donde, R3 , es piperazinilo, sustituido por
S(O)2-alquilo
inferior ó C(O)-alquilo inferior, como por
ejemplo
rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-l-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
rac-N-[(3S,4R)-1-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida,
rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3- il]-N-metil-isobutiramida,
rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin
3-il]-N-me-til-isobutiramida,
rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida ó
rac-N-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-metanosulfonilpiperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)N-metil-isobutiramida.
Son compuestos preferidos, adicionalmente, aquéllos en donde, R3 es NR4R5, siendo, para R4/R5, hidrógeno ó alquilo inferior sustituido por hidroxi, como por ejemplo,
bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metilamino}4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico, ó
(2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil- amino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico.
Las definiciones que se facilitan a continuación, de los términos generales utilizados en la presente descripción, se aplican, de una forma indistinta, en cuanto al hecho de si, los términos en cuestión, aparecen solos o en combinación.
Tal y como se utiliza aquí, en este documento, el término “alquilo inferior”, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene 1-4 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, y por el estilo. El término “alquilo”, significa un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, que contiene 1-7 átomos de carbono.
El término “halógeno”, significa cloro, yodo, flúor y bromo.
El término “cicloalquilo”, significa un grupo carboxílico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono. El término “heterociclilo”, significa un anillo o sistema de anillo, saturado o parcialmente saturado, el cual contiene, adicionalmente a los átomos de carbono, uno o más heteroátomos, seleccionados de entre N, O ó S, como por ejemplo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-1tiomorfolinilo, piperazin-1-ílo, pirrolidin-1-ílo, pirrolidin-2-ílo, piperidin-1-ílo, piperidin-4-ílo, azetidin-1-ílo, tetrahidrofuran-2-ílo, 2’-oxo-2’,3’-dihidro1H, 1’H-espiro[piperidin-4,4’-quinolin]-1-ílo ó 1-oxo-2,3dihidro-1H,1’H-espiro[isoquinolin-4,4’-piperidin]-1’-ílo.
El término "arilo", significa un radical hidrocarburo aromático, cíclico, monovalente, que consiste en uno o más anillos fusionados, en los cuales, por lo menos un anillo, es aromático, en cuanto a su naturaleza, como por ejemplo, fenilo ó naftilo.
El término “heteroarilo”, significa un radical carboxílico, aromático, monovalente, como por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isotiazolilo ó isoxazolilo, prefiriéndose los grupos piridinilo y pirimidinilo.
El término “sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, abarca a las sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el
ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido maléico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido ptoluenosulfónico, y por el estilo.
Los presentes compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en el arte especializado de la técnica, que se describen, de una forma general, en los esquemas 1 y 2, y en los ejemplos específicos 1 a 62 y, por ejemplo, mediante un procedimiento descrito abajo, a continuación, procedimiento éste, el cual comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
imagen1
con un compuesto de la fórmula
R3C(O)Cl III
para la obtención de un compuesto de la fórmula
imagen1
en donde, las definiciones, son tal y como se han descrito anteriormente, arriba, ó
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
imagen1
con una amina de la fórmula
NHR4R5
para la obtención de un compuesto de la fórmula 10
imagen1
R1R2R4 R5
15 en donde, , , y , tienen los significados proporcionados anteriormente, arriba, ó c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
imagen1
con una amina de la fórmula
NHR4R5
25 para la obtención de un compuesto de la fórmula
imagen1
R1R2R4 R5
en donde, , , y , tienen los significados proporcionados anteriormente, arriba, y en caso deseado, convertir el compuesto obtenido, en una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable.
En los esquemas y en la descripción de los ejemplos, se
han utilizado las siguientes descripciones: TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano RT = temperatura ambiente Esquema general 1
imagen1
Las pirrolidinas VI, se prepararon vía una cicloadición 1,3-dipolar, estereoespecífica, entre el derivado de nitroestireno, IV, y el iluro de azometina, generado en situ, a partir de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)
5 metilamina V, en presencia de una cantidad catalítica de ácido, tal como el TFA. La reducción de la porción nitro, utilizando condiciones standard, tales como, por ejemplo, SnCl2·H2O, proporcionó VII. Se procedió, subsiguientemente, a metilar la porción amino, en una secuencia de dos etapas, que 10 involucran, en primer lugar, la preparación del carbamato de etilo, seguido por su reducción con borano, para producir
VIII. La reacción de VIII, con un cloruro de ácido, en presencia de una base, usualmente, Et3N, proporcionó IX. Se procedió, a continuación, a realizar la N-desbencilación 15 selectiva, utilizando algunos procedimientos conocidos, los cuales son compatibles con los modelos patrón de sustitución de los anillos aromáticos, para proporcionar II. Finalmente, los derivados I, se prepararon vía un acoplamiento con un cloruro de carbamoílo apropiado, cloruro de ácido ó ácido
20 carboxílico. Esquema general 2
imagen2
De una forma alternativa, los intermediarios II, podrían convertirse, en una secuencia de dos etapas, en el compuesto final I-A ó I-B. Así, por ejemplo, el tratamiento de los derivados II, con trifosgeno, en presencia de una base, de una forma preferible, piridina, y a baja temperatura, proporcionó derivados de cloruro de pirrolidin1-carbonilo, X. El acoplamiento entre los compuestos X y una amina primaria o secundaria, proporcionaron el acceso a la urea de la fórmula I-A. El tratamiento de derivados II con cloruro de bromo-acetilo, en presencia de una base, proporcionó los intermediarios XI. Una reacción de sustitución nucleofílica, entre XI y una amina primaria o secundaria, proporcionaron acceso a la amida de la fórmula I-B.
Tal y como se mencionado anteriormente, arriba, los compuestos de la fórmula y sus sales de adición de ácidos, farmacéuticamente utilizables, poseen unas valiosas propiedades farmacológicas. Se ha encontrado el hecho de que, los compuestos de la presente invención, son antagonistas dobles de los receptores de Neuroquinina 1 y 3.
Los compuestos, se investigaron en concordancia con los tests de ensayo proporcionados abajo, a continuación.
NK1
Se procedió a evaluar la afinidad de los compuestos de ensayo, para el receptor NK1, en los receptores NK1 humanos, en células CHO infectadas con el receptor NK1 humano (utilizando el sistema de expresión de virus Semiliki), y se radiomarcó con [3H]substancia P (concentración final de 0,6
nM). Se realizaron ensayos de unión, en tampón HEPES (50 mM, pH 7,4) que contenían BSA (0,04%), leupeptina 16,8 µg/ml), MnCl2 (3mM) y fosforamidon (2 µM). Los ensayos de enlace o unión, consistieron de 250 µg de suspensión membranaria (aproximadamente 125 µg / pozo), en una placa de 96 pozos), 0,125 µl de tampón de agente desplazante, y 125 µl de
[3H]substancia
P. Se determinaron las curvas de
desplazamiento,
con por lo menos siete concentraciones del
compuesto.
Los tubos de ensayo, se incubaron durante un
transcurso
de tiempo de 60 minutos, a la temperatura
ambiente, después de cuyo transcurso de tiempo, los contendidos del tubo, se filtraron rápidamente bajo la acción de vacío, a través de filtros de GF/C, pre-empapados, durante un transcurso de tiempo de 60 minutos, con PEI (0,3%), con 3 lavados de 1 ml, de tampón HEPES (50 mM, pH 7,4). La radioactividad retenida en los filtros, se midió mediante recuento de centelleo. Todos los ensayos, se realizaron por duplicado, en por lo menos 2 experimentos separados.
NK3
Se procedió a medir la afinidad del receptor NK3 humano (hNK3) recombinante, en un ensayo con una placa de 96 pozos, utilizando [3H]SR142801 (concentración final de 0,3 mM), para radiomarcar el receptor hNK3, en presencia de 10 concentraciones del compuesto de competencia, o tampón. Se determinó la unión no específica, utilizando 10 µM SB222200. El tampón de ensayo, consistía en Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) BSA (0,1%), MnCl2 (4 mM) y forsforamidon (1 µM). se utilizaron preparaciones membranarias de los receptores hNK3
(aproximadamente 2,5 µg/pozo), en una placa de 96 pozos), para iniciar la incubación, durante un transcurso de tiempo de 90 minutos, a la temperatura ambiente. Este ensayo, se determinó mediante filtración rápida, bajo la acción de 5 vacío, a través de filtros de GF/C, pre-empapados, durante un transcurso de tiempo de 90 minutos, con PEI (0,3%), con 3 lavados de 0,5 ml, de tampón Tris (50 mM, pH 7,4), enfriado con hielo. La radioactividad retenida en los filtros, se midió mediante recuento por centelleo. Todos los ensayos, se
10 realizaron por duplicado, en por lo menos dos experimentos separados. La actividad de los presentes compuestos, se describe en la tabla que se facilita abajo, a continuación:
Nº de ejemplo
KiNK1 (µM) KiNK3 (µM)
2
0,002348 0,4568
15
0,002057 0,155
16
0,001407 0,3091
21
0,001077 0,2038
22
0,000875 0,2034
23
0,001118 0,0924
24
0,001921 0,1998
26
0,000634 0,2116
27
0,000341 0,2756
28
0,000689 0,1373
55
0,003157 0,03
Los compuestos de la fórmula 1, así como también su sales de adición de ácidos, farmacéuticamente utilizables, pueden utilizarse como medicamento, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas, pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, o suspensiones. La administración, no obstante, puede también administrarse rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula 1 y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente utilizables, pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o derivados de éste, el talco, el ácido esteárico os sus sales, etc., pueden utilizarse como tales tipos de excipientes, por ejemplo, para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes apropiados, para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes apropiados, para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los excipientes apropiados, para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los excipientes apropiados, para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas, polioles semi-líquido o líquidos, etc.
Adicionalmente, además, las preparaciones farmacéuticas, pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes (condimentos), sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Éstas pueden también contener todavía otras substancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación, puede variar, dentro de unos amplios límites y, por supuesto, ésta se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. De una forma general, en el caso de la administración oral, una dosificacion diaria de aproximadamente 10 a 100 mg por persona, de un compuesto de la fórmula general I, debería ser apropiada, a pesar de que, el anteriormente citado límite superior, puede también excederse, en caso necesario.
Los ejemplos que se facilitan a continuación, ilustran la presente invención, sin limitarla. Todas las temperaturas, se facilitan en grados Celsius.
Ejemplo A
Tabletas
Las tabletas de la composición que se facilita a continuación, se fabrican de la forma usual:
mg/tableta Substancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato magnésico 1
Peso de la tableta 100 Ejemplo B Cápsulas Se fabrican cápsulas de la composición que se facilita
a continuación:
mg/cápsula Substancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5
Peso de la carga de la cápsula 200
Se procede, en primer lugar, a mezclar la substancia activa, la lactosa y el almidón de maíz, en un mezclador y, a continuación, en un máquina trituradora. La mezcla, se devuelve al agitador, se añade el talco a ésta, y se procede a mezclar a fondo. La mezcla, se carga, mecánicamente, en las cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C Supositorios Se fabrican supositorios de la composición que se
facilita a continuación:
mg/supositorio
Substancia activa 10
Masa para supositorios 1285
Total 1300
Se procede a fundir la masa para supositorios, en una recipiente de vidrio o de acero, se procede a mezclar a fondo, y se enfría a una temperatura de 45°C. A continuación de ello, la substancia activa, se añade a ésta, y se procede a agitar, hasta que ésta se haya dispersado completamente. La mezcla, se vierte en los moldes de supositorios del tamaño apropiado, se deja enfriar y, a continuación, se retiran los supositorios de los molde, y se envasan individualmente en papel de cera o en folio metálico.
Parte experimental Procedimiento general I
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A una solución agitada de un intermediario de pirrolidina (1 mmol) en CH2Cl2 (15 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió etildiisopropilamina (2 mmol) y cloruro de carbamoílo ó cloruro de ácido de la fórmula R3COCl (1,1 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, hasta que se hubo completado la reacción. La mezcla de reacción, se concentró, a continuación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre SiO2, ó HPLC preparativa.
Procedimiento general II
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A una solución agitada de un intermediario de cloruro de pirrolidina-carbonilo (1 mmol) en CH2Cl2 (15 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió etildiisoproilamina (1,2 mmol) y una amina (1,1 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, hasta que se hubo completado la reacción. La mezcla de reacción, se concentró, a continuación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre SiO2, ó HPLC preparativa.
Procedimiento general III
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A una solución agitada de un intermediario de bromuro de pirrolidina-acetilo (1 mmol) en THF (15 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió etildiisoproilamina (1,2 mmol) y una amina (4 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, hasta que se hubo completado la reacción. La mezcla de reacción, se concentró, a continuación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre SiO2, ó HPLC preparativa.
Procedimiento para la preparación de intermediarios de pirrolidina de la fórmula II Pirrolidina II-1 rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)N-metil-N-((3S,4R)-4-fenil-pirrolidin-3-il)isobutiramida
a) rac-(3S,4R)-1-Bencil-3-nitro-4-fenil-pirrolidina (III-1)
imagen3
Una solución (trimetilsilil)metilamina (0,50 g, 2,02 mmol) en CH2Cl2 (15 ml), se añadió, por procedimiento de goteo, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una solución agitada de ((E)-2nitro-vinil)-benceno (0,30 g, 2,02 mmol) y ácido trifluoroacético (0,17 ml, 0,2 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a una temperatura de 0 °C. Se procedió a retirar el baño de hielo, y, la solución, se agitó a una temperatura de 25 °C, durante un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. A continuación, ésta se concentró y, la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/H 1:6) proporcionó 0,38 g (68%) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 283 (M+H+).
b) rac-(3S,4R)-1-Bencil-4-fenil-pirrolidin-3-ilamina (IV-1)
A una solución agitada de rac-(3S,4R)-1-bencil-3-nitro4-fenil-pirrolidina (1,0 g, 3,54 mmol) en EtOAc (50 ml) se le añadió, en una porción, SnCl2,2H2O (3,99 g, 17,70 mmol). Se procedió, a continuación, a calentar la mezcla de reacción a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, ésta se enfrió a la temperatura ambiente y se le
añadió una solución acuosa, saturada, de NaHCO3 (100 ml). Las sales, se filtraron y , el producto, se extrajo con EtOAc. A continuación, las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, y la concentración bajo la acción del vació, proporcionó 0,72 g (80%) de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-ilamina, como un aceite de color amarillo. A continuación, el producto, se utilizó en la siguiente etapa, sin ninguna purificación adicional.
c) rac-((3S,4R)-1-Bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il)metil-amina (V-1)
A una solución de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-fenilpirrolidin-3-ilamina (0,25 g, 1,0 mmol) en THF (5 ml) se le añadió una solución de K2CO3 (0,25 g, 1,8 mmol) en H2O (2 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, se añadió clororformiato de etilo (0,119 g, 1,1 mmol), y se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo adicional de 4 horas. Se procedió, a continuación, a extraer el carbamato intermediario, con EtO2, éste se secó sobre Na2SO4, y se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar un aceite viscoso. A continuación, el aceite, se recogió en THF (5 ml), y a continuación, se añadió una solución de borano en THF (1M)(3,5 ml). A continuación, la mezcla de reacción, se calentó a una temperatura de 65 °C, durante el transcurso de toda la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y se extinguió, cuidadosamente, con HCl concentrado(0,5 ml). A continuación, se procedió a calentar la mezcla, a una temperatura de 80 °C, durante un transcurso de tiempo de 2
horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con Et2O (20 ml) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), para proporcionar 0,21 g (82%) de rac-((3S,4R)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il)metil-amina, como un aceite incoloro.
d) rac-N-((35,4R)-1-Bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il)-2
(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida (VI-1)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionilo (cuya preparación se describe en la patente internacional WO2002079134) (0,88 g, 2,76 mmol) en CH2Cl2 (2 ml), se añadió, mediante procedimiento de goteo, a una solución agitada de rac-((3S,4R)-1-bencil-4-fenilpirrolidin-3-il)-metil-amina (0,72 g, 2,70 mmol) y etildiisopropil-amina (0,64 ml, 3,76 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, se concentró bajo la acción del vacío y, la purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2 EtOAc/H, 1:4) proporcionó 1,05 g (74%) del producto del epígrafe, como una espuma incolora.
e) rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N((3S,4R)-4-fenil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (VII-1)
A una solución de rac-N-((3S,4R)-1-Bencil-4-fenil- pirrolidin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metilisobutiramida (1,0 g, 1,82 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió formiato amónico (0,59 g, 9,3 mmol) y Pd/C 10% (0,25 g). Se
continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, la mezcla de reacción, se filtró a través de Celite, y se concentró bajo la acción del vacío. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:2), proporcionó 0,87 g (84%) de rac-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-fenil-pirro-lidin3-il)-isobutiramida, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 459,4((M+H+).
Pirrolidina II-2
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
a) rac-(3R,4S)-1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-4-nitropirrolidina (III-2)
Una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (6,70 g, 28,2 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se añadió, por procedimiento de goteo, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una solución agitada de 1-cloro-4((E)-2-nitro-vinil)-benceno (4,97 g, 27,1 mmol) y ácido trifluoroacético (0,31 g, 2,7 mmol) en CH2Cl2 (150 ml), a una temperatura de 0 °C. Se procedió a retirar el baño de hielo, y la solución, se agitó a una temperatura de 25 °C, durante un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. Se procedió, a continuación, a su concentración y purificación mediante
cromatografía flash (de evaporación instantánea)(SiO2, EtOAc/H 1:4), lo cual proporcionó 6,75 g (79%) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro.
b) rac-(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3ilamina (IV-2)
Se procedió añadir cloruro de titanio (IV) (0,36 g, 1,89 mmol), por procedimiento de goteo, a una suspensión de zinc en polvo (0,25 g, 3,78 mmol) en THF (3 ml). Esta solución, se calentó a una temperatura de 68 °C, durante un transcurso de tiempo de una hora y, a continuación, se enfrió a la temperatura ambiente, antes de añadir rac-(3R,4S)-1bencil-3-(4-cloro-fenil)-4-nitro-pirrolidina (0,20 g, 0,63 mmol) en THF (2 ml) se le añadió. Se procedió, a continuación, a agitar la mezcla de reacción, a reflujo, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con 300 ml de Et2O, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y, las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4. La cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 9:1), proporcionó 0,10 g (57%) de rac-(3S,4R)-1bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina. como un aceite de color amarillo claro.
c) rac-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin3-il-metil-amina (V-2)
A una solución de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-ilamina (1,86 g, 6,51 mmol) en THF (20 ml), se le añadió una solución de K2CO3 (1,80 g, 13,02 mmol) en H2O (15 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10
minutos, se añadió cloroformiato de etilo (0,68 ml, 7,16 mmol), y se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo adicional de 4 horas. El intermediario carbamato, se extrajo, a continuación, con Et2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo la acción del vacío, para proporcionar un aceite viscoso. El aceite, se recogió en THF (20 ml), y se añadió una solución de borano en THF (1 M) (26 ml). La mezcla de reacción, se calentó, a continuación, a una temperatura de 65°C, durante el transcurso de toda la noche, después, se enfrió a la temperatura ambiente, y se extinguió, cuidadosamente, con un HCl concentrado (5 ml). Se procedió, a continuación, a calentar la mezcla a una temperatura de 80°C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, y después, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con Et2O (100 ml) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), para proporcionar 1,51 g (77%) de rac[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metilamina, como un aceite incoloro.
d) rac-N-[(3S,R4)-1-Bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida(VI-2)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil
fenil)-2-metil-propionilo (cuya preparación se describe en el documento de patente internacional WO2002079134) (1,05 g,
3,30 mmol) en CH2Cl2 (10 ml), se añadió, mediante procedimiento de goteo, a una solución agitada de rac-[(3S, 4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina (0,90 g, 3,00 mmol) y etil-diisopropil-amina (0,77 ml, 4,50 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 h, se concentró bajo la acción del vacío y, la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/H, 1:4) proporcionó 1,53 g (87%) del producto del epígrafe, como un aceite de color marrón claro.
e) rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII2)
A una solución de rac-N-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)- N-metil-isobutiramida (1,46 g, 2,50 mmol) en tolueno (15 ml) se le añadió cloroformiato de cloroetilo (0,70 g, 5,00 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, a una temperatura de 110 °C, durante un transcurso de tiempo de 18 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió MeOH (15 ml). La solución se agitó, a una temperatura de 80 °C durante el transcurso de toda la noche, se concentró bajo la acción del vacío, se recogió en EtOAc, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y, las fases orgánicas, se secaron
sobre
Na2SO4. La purificación mediante cromatografía flash
(de
evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5),
proporcionó 0,52
g (42%) de rac-2-(3,5-bis-trifluorometil
fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil
isobutiramida, como un aceite de color marrón. ES-MS m/e: 493,7 ((M+H+).
Pirrolidina II-3 rac-N-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida
imagen1
a) rac-N-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida (VI-3)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2metil-propionil (cuya preparación se describe en el documento de patente internacional WO2005002577) (0,40 g, 1,59 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), se añadió, mediante procedimiento de goteo, a una solución agitada de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina (cuya preparación se ha descrito anteriormente, arriba) (0,57 g, 1,90 mmol) y etildiisopropil-amina (0,41 ml, 2,38 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla de reacción se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, se concentró bajo la acción del vacío y, la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/H, 1:4) proporcionó 0,25 g (31%) del producto del epígrafe, como un aceite de color marrón claro.
b) rac-N-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2
(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida (VII-3)
A una solución de rac-N-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)- N-metil-isobutiramida (0,21 g, 0,41 mmol) en MeOH (20 ml) y H2O (10 ml), se le añadió hipofosfito sódico monohidratado (NaH2PO2·H2O 87 mg, 0,82 mmol), una solución de cloruro sódico (5 ml, 15%, en peso) y Pd sobre carbón vegetal (30 mg). Se continuó con el régimen de agitación, a una temperatura de 65°C, durante un transcurso de tiempo de 4 horas y, a continuación, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción, se filtró sobre Celite, se concentró bajo la acción del vacío y, el producto, se extrajo con CH2Cl2. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2 CH2Cl2/MeOH 90:10), proporcionó 85 mg (48%) de rac-N-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)pirrolidin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metilisobutiramida, como un aceite de color marrón claro. ES-MS m/e: 427,2 ((M+H+).
Pirrolidina II-4
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
a) rac-(3R,4S)-1-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-4-nitropirrrolidina (III-4)
Se procedió a añadir una solución de N-(metoximetil)N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (8,00 g, 33,6 mmol) en CH2Cl2 (140 ml), por procedimiento de goteo, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una solución agitada de 1-fluoro-4-((E)-2-nitro-vinil)-benceno (5,12 g, 30,6 mmol) y ácido trifluoroacético (0,23 ml, 3,1 mmol) en CH2Cl2 (200 ml) a una temperatura de 0°C. Se procedió a retirar el baño de hielo y, la solución, se agitó, a una temperatura de 25 °C, durante un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. A continuación, se procedió a su concentración y, la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea)(SiO2, EtOAc/H 1:4) proporcionó 6,60 g (72%) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo claro.
b) rac-(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin3-ilamina (IV-4)
Se procedió a añadir cloruro de titanio (IV)(179,4 g, 0,94 mol), mediante procedimiento de goteo, a una suspensión de zinc en polvo (123,6 g, 1,89 mol) en THF (1200 ml). Esta solución, se calentó a una temperatura de 68 °C, durante un transcurso de tiempo de una hora y, a continuación, se enfrió a la temperatura ambiente, antes de añadir rac-(3R,4S)-1bencil-3-(4-fluoro-fenil)-4-nitro-pirrolidina (94 g, 0,31 mol) en THF (400 ml). La mezcla de reacción, se agitó, a continuación, a reflujo, durante el transcurso de toda la noche. La reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con 3000 ml de Et2O, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y, las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4. La
cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 9:1), proporcionó 18,9 g (22%) de rac-(3S,4R)-1bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina, como un aceite de color marrón.
c) rac-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin3-il]-metil-amina (V-4)
A una solución de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-ilamina (2,30 g, 8,50 mmol) en THF (25 ml), se le añadió una solución de K2CO3 (2,35 g, 17,00 mmol) en H2O (17 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, se procedió a añadir cloroformiato de etilo (0,89 ml, 9,36 mmol), y se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de adicional de 2 horas. El intermediario de carbamato, se extrajo, a continuación, con Et2O, se secó sobre Na2SO4, y se concentró bajo la acción del vacío, para proporcionar un aceite viscoso. El aceite, se recogió en THF (25 ml), y se añadió una solución de borano en THF (1M) (34 ml). Se procedió, a continuación, a calentar la mezcla de reacción, a una temperatura de 65 °C, durante el transcurso de toda a noche, se enfrió a la temperatura ambiente, y se extinguió, cuidadosamente, con HCl concentrado (5 ml). A continuación, la mezcla, se calentó a una temperatura de 80 °C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con Et2O (100 ml), y se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), para proporcionar 0,69 g (29%) de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 285,1 ((M+H+).
d) rac-N-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida (VI-4)
Se procedió a añadir una solución de cloruro de 2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil (cuya preparación se describe en el documento de patente internacional WO2002079134) (0,88 g, 2,76 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), mediante procedimiento de goteo, a una solución agitada de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]metil-amina (0,72 g, 2,53 mmol) y etil-diisopropil-amina (0,64 ml,3,78 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, se concentró bajo la acción del vacío y, la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea)(SiO2, EtOAc/H, 1:4) proporcionó 1,06 g (74%) de del producto del epígrafe, como una espuma incolora. ES-MS m/e: 567,3 ((M+H+).
e) rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII4)
A una solución de rac-N-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)- N-metil-isobutiramida (1,06 g, 1,87 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió formiato amónico (0,59 g, 9,3 mmol) y Pd/C 10%
(0,25 g). Se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 h, la mezcla de reacción, se filtró, a continuación, sobre Celite, y ésta se concentró bajo la acción del vacío. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:2), proporcionó 0,85 g (82%) de rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 477,1 ((M+H+).
Pirrolidina II-5
rac-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
a) rac-N-[(35,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-diclorofenil)-N-metil-isobutiramida (VI-5)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2metil-propionilo (cuya preparación se describe en el documento de patente internacional WO2005002577) (0,146 g, 0,58 mmol) en CH2Cl2 (4 ml), se añadió, mediante procedimiento de goteo, a una solución agitada de rac[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metilamina (cuya preparación, se ha descrito anteriormente, arriba) (0,15 g, 0,52 mmol) y etil-diisopropil-amina (0,13 ml, 0,79 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, se
concentró bajo la acción del vacío y, la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2 EtOAc/H, 1:4), proporcionó 0,18 g (68%) del producto del epígrafe, como un aceite de color marrón claro.
5 b) rac-N-[(3S,4R)-4-(4-Fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida (VII-5)
A una solución de rac-N-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metilisobutiramida (0,18 g, 0,36 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió
10 cloroformiato de cloroetilo (77 mg, 0,54 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, a una temperatura de 110 °C, durante un transcurso de tiempo de 18 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadió MeOH (4 ml). La solución, se agitó, a una temperatura de 80°C, durante el transcurso de
15 toda la noche, se concentró bajo la acción del vacío, se recogió en EtOAc, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y, las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea)(SiO2, CH2Cl2/MeOH 90:10), proporcionó 90 mg
20 (61%), de 2-(3,5-diclorofenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida, como un aceite de color marrón claro. ESMS m/e: 409,2 ((M+H+). Pirrolidina II-6 rac-2-(3-Cloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)
25 pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
a) N-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3il]-2-(3-cloro-fenil)-N-metil-isobutiramida (VI-6)
Se procedió a añadir una solución de cloruro de 2-(3cloro-fenil)-2-metil-propionilo (cuya preparación se describe en la patente alemana DE2659404) (0,10 g, 0,46 mmol) en CH2Cl2 (4 ml), mediante procedimiento de goteo, a una solución agitada de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-metil-amina (cuya preparación, se ha descrito anteriormente, arriba) (0,11 g, 0,38 mmol) y etildiisopropil-amina (0,10 ml, 0,58 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, se concentró bajo la acción del vacío y, la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/H, 1:3), proporcionó 0,14 g (80%) del producto del epígrafe, como un aceite de color amarillo claro. ES-MS m/e: 465,2 ((M+H+).
b) rac-2-(3-Cloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-6)
A una solución de N-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3-clorofenil)-N-metilisobutiramida (0,14 g, 0,31 mmol) en tolueno (2 ml), se le añadió cloroformiato de cloroetilo (66 mg, 0,46 mmol). Se procedió con el régimen de agitación, a una temperatura de 110 °C, durante un transcurso de tiempo de 18 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadió MeOH (4 ml). La solución, se agitó, a una temperatura de 80°C, durante el transcurso de toda la noche, ésta se concentró bajo la acción del vacío, se recogió en EtOAc, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3
y, las fases orgánicas, se lavaron sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 90:10), proporcionó 33 mg (28%) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color marrón claro. ES-MS m/e: 375,3 ((M+H+).
Pirrolidina II-7
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
a) rac-(3R,4S)-1-Bencil-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4nitro-pirrolidina (III-7)
Una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N(trimetilsilil)metilamina (1,95 g, 8,21 mmol) en CH2Cl2 (30 ml), se añadió, por procedimiento de goteo, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una solución agitada de 4-fluoro2-metil-1-((E)-2-nitro-vinil)-benceno (1,49 g, 8,22 mmol) y ácido trifluoroacético (0,60 ml, 0,82 mmol) en CH2Cl2 (30 ml), a una temperatura de 0 °C. El baño de hielo, se retiró y, la solución, se agitó, a una temperatura de 25°C, durante un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. A continuación, se procedió a su concentración y, la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea)(SiO2, EtOAc/H 1:6), proporcionó 0,77 g (30%) del compuesto del epígrafe como un aceite de color amarillo claro. ES-MS m/e: 315,2 ((M+H+).
b) rac-(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-ilamina (IV-7)
A una solución agitada de rac-(3R,4S)-1-bencil-3-(4fluoro-2-metil-fenil)-4-nitro-pirrolidina (56 mg, 0,18 mmol) en EtOAc (5 ml), se le añadió, en una porción, SnCl2·2H2O (201 mg, 0,89 mmol). Se procedió, a continuación, a calentar la mezcla de reacción, a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, ésta se enfrió a la temperatura ambiente, y se le añadió una solución acuosa de NaHCO3 (100 ml). Las sales, se filtraron y, el producto, se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas, se secaron, a continuación, sobre Na2SO4, y la concentración bajo la acción del vació, proporcionó 40 mg (79%) de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-il-amina como un aceite de color amarillo claro. A continuación, el producto, se utilizó en la siguiente etapa, sin ninguna purificación adicional. ES-MS m/e: 285,3 ((M+H+).
c) rac-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-il]-metil-amina V-7
A una solución de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluoro-2metil-fenil)-pirrolidin-3-ilamina (130 mg, 0,46 mmol) en THF (6 ml), se le añadió una solución de K2CO3 (126 mg, 0,91 mmol) en H2O (2 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, se le añadió cloroformiato de etilo (0,05 ml, 0,48 mmol), y se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo adicional de 2 horas. El intermediario carbamato, se extrajo con Et2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo la acción
del vacío, para proporcionar un aceite viscoso. El aceite, se recogió en THF (5 ml) y se procedió a añadir una solución de borano en THF (1 M)(1,9 ml). La mezcla de reacción, se calentó, a continuación, a una temperatura de 65 °C, durante el transcurso de toda la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y se extinguió, cuidadosamente, con HCl concentrado (2 ml). Se procedió, a continuación, a calentar la mezcla, a una temperatura de 80 °C durante un transcurso de tiempo de 2 horas, ésta se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con Et2O (30 ml) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) para proporcionar 77 mg (56%) de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-il]-metil-amina, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 299,3 ((M+H+).
d) rac-N-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-Nmetilisobutiramida (VI-7)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionilo (cuya preparación se describe en el documento de patente internacional WO2002079134) (90 mg, 0,28 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), se añadió, mediante procedimiento de goteo, a una solución agitada de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina (77 mg, 0,26 mmol) y etil-diisopropilamina (0,07 ml, 0,38 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción, se agitó, durante un
transcurso de tiempo de 1 hora, se concentró bajo la acción del vacío y, la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/H, 1:4), proporcionó 80 mg (54%) del producto del epígrafe, como un aceite incoloro.
5 ESMS m/e: 581,2 ((M+H+).
e) rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida(VII-7)
A una solución de rac-N-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluoro
10 2-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil- fenil)-N-metil-isobutiramida (0,10 g, 0,17 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió formiato amónico (43 mg, 0,68 mmol) y Pd/C 10% (20 mg). Se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2,5
15 horas y, la mezcla de reacción, se filtró, a continuación, a través de Celite, y se concentró bajo la acción del vacío. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 8:2), proporcionó 68 mg (80%) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS
20 m/e: 491,1 ((M+H+). Pirrolidina II-8 rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N((3S,4R)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida
25
imagen1
a)
rac-(3S,4R)-1-Bencil-3-nitro-4-o-tolil-pirrolidina
(III-8)
Una
solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N
(trimetilsilil)metilamina (3,93 g, 16,55 mmol) en CH2Cl2 (60 ml), se añadió por procedimiento de goteo, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una solución agitada de 1-metil-2((E)-2-nitro-vinil)-benceno (2,70 g, 16,55 mmol) y ácido trifluoroacético (0,13 ml, 1,65 mmol) en CH2Cl2 (30 ml), a una temperatura de 0 °C. Se procedió a retirar el baño de hielo y, la solución se agitó a 25 °C, durante un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. A continuación, se procedió a su concentración y, la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea)(SiO2 EtOAc/H 1:6) proporcionó 1,01 g (21%) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo claro. ES-MS m/e: 297,4 ((M+H+).
b) rac-(3S,4R)-1-Bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-ilamina (IV-8)
A una solución agitada de rac-(3S,4R)-1-bencil-3-nitro4-o-tolil-pirrolidina (1,01 g, 3,40 mmol) en EtOAc (50 ml), se le añadió, en una porción, SnCl2·2H2O (3,85 g, 17,04 mmol). La mezcla de reacción, a continuación, se calentó a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, ésta se enfrió a la temperatura ambiente, y se procedió a añadir una solución acuosa de NaHCO3 (100 ml). Las sales, se filtraron y, el producto, se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas, se secaron, a continuación, sobre Na2SO4 y, la concentración, bajo la acción del vacío, proporcionó 0,73 g (81%) de rac(3S,4R)-1-bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-ilamina, como un
aceite de color amarillo claro. El producto, se utilizó, a continuación, en la siguiente etapa, sin ninguna purificación adicional. ES-MS m/e: 267,4 ((M+H+).
c) rac-((3S,4R)-1-Bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)metil-amina (V-8)
A una solución de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-o-tolilpirrolidin-3-ilamina (0,73 g, 2,74 mmol) en THF (15 ml), se le añadió una solución de K2CO3 (0,75 mg, 5,48 mmol) en H2O (5 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, se procedió a añadir cloroformiato de etilo (0,27 ml, 2,87 mmol), y se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. El intermediario carbamato, se extrajo, a continuación, con Et2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo la acción del vacío para proporcionar un aceite viscoso. El aceite, se recogió en THF (10 ml), y se añadió una solución de borano en THF (1 M)(11 ml). La mezcla de reacción, se calentó, a continuación, a una temperatura de 65°C, durante el transcurso de toda la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y se extinguió cuidadosamente, con HCl concentrado (5 ml). A continuación, se procedió a calentar la mezcla, a una temperatura de 80 °C, durante un transcurso de tiempo adicional de horas, ésta se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con Et2O (60 ml) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), para
proporcionar 0,27 g (35%) de rac-((3S,4R)-1-bencil-4-otolilpirrolidin-3-il)-metil-amina, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 281,3 ((M+H+).
d) rac-N-((35,4R)-1-Bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida (VI-8)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionilo (cuya preparación se describe en el documento de patente internacional WO2002079134) (170 mg, 0,53 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), se añadió, mediante procedimiento de goteo, a una solución agitada de rac-((3S, 4R)-1-bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)-metil-amina (135 mg, 0,48 mmol) y etil-diisopropil-amina (0,12 ml, 0,72 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, se concentró bajo la acción del vacío y, la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea)(SiO2 EtOAc/H, 1:3), proporcionó 180 mg (66%) del producto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 563,7 ((M+H+).
e) rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida (VII-8)
A una solución de rac-N-((3S,4R)-1-bencil-4-o-tolil- pirrolidin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metilisobutiramida (0,10 g, 0,17 mmol) en MeOH (5 ml), se le añadió formiato amónico (45 mg, 0,71 mmol) y Pd/C 10% (20 mg). Se continuó con el régimen de agitación a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas, la mezcla de reacción, se filtró, a continuación, a través de
Celite, y se concentró bajo la acción del vacío. La purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2 CH2Cl2/MeOH 8:2), proporcionó 75 mg (89%) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 473,3 ((M+H+).
Pirrolidina II-9
rac-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-o-tolilpirrolidin-3-il)-isobutiramida
imagen1
a) rac-N-((3S,4R)-1-Bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida (VI-9)
Una solución de cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2metilpropionilo (cuya preparación se describe en el documento de patente internacional WO2005002577) (127 mg, 0,50 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), se añadió, mediante procedimiento de goteo, a una solución agitada de ((3S,4R)-1-bencil-4-o-tolilpirrolidin-3-il)-metilamina (cuya preparación, se ha descrito anteriormente, arriba)) (135 mg, 0,48 mmol) y etildiisopropil-amina (0,12 ml, 0,72 mmol) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 2 horas, se concentró bajo la acción del vacío y, la purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/H, 1:3), proporcionó 0,18 g (75%) del producto del epígrafe, como un aceite incoloro.
b) rac-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-otolil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (VII-9) A una solución de rac-N-((3S,4R)-1-bencil-4-o-tolilpirrolidin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil)-N-metilisobutiramida
5 (0,18 g, 0,36 mmol) en tolueno (2 ml), se le añadió cloroformiato de cloroetilo (78 mg, 0,54 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, a una temperatura de 110 °C, durante un transcurso de tiempo de 18 horas, la solución, se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadió MeOH (4 ml). La
10 solución, se agitó, a una temperatura de a 80 °C, durante el transcurso de toda la noche, se concentró bajo la acción del vacío, se recogió en EtOAc, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y, las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación
15 instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 90:10), proporcionó 35 mg (24%) de rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-otolil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida, como un aceite de color amarillo claro. ES-MS m/e: 405,3 ((M+H+). Intermediarios de pirrolidina de la fórmula X
20 Pirrolidina X-1 Cloruro de rac-(3S,4R)-3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1carbonilo
25
imagen1
A una solución agitada de éster ditriclorometílico del ácido carbónico (trifosgeno)(106 mg, 0,36 mmol) en CH2Cl2 (15 ml), a una temperatura de -78°C, se le añadió una solución de rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4fenil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (Intermediario VII-1), (410 mg, 0,89 mmol) y piridina (0,16 ml, 1,97 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), en un transcurso de tiempo de 30 minutos. La temperatura, se aumentó a la temperatura ambiente, y se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La fase orgánica, se lavó con H2O, y se secó sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea)(SiO2, EtOAc/Hx 1:1), proporcionó 428 mg (92%) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 521,2 ((M+H+).
Pirrolidina X-4
Cloruro de rac-((3S,4R)-3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-1-carbonilo
imagen1
A una solución agitada de éster ditriclorometílico del ácido carbónico (trifosgeno) (31 mg, 0,10 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), a una temperatura de 0°C, se le añadió una solución de rac-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3yl]-N-metil-isobutiramida (Intermediario
VII-4), (100 mg, 0,21 mmol) y piridina (0,02 ml, 0,22 mmol) en CH2Cl2 (2 ml), en un transcurso de tiempo de 30 minutos. La temperatura, se aumentó a la temperatura ambiente, y se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La fase orgánica, se lavó con H2O, y se secó sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/Hx 1:1), proporcionó 25 mg (22%) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro.
ES-MS m/e: 539,3 ((M+H+).
Pirrolidina X-5
Cloruro de rac-(3S,4R)-3-{[2-(3,5-Dicloro-fenil)-2metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin1-carbonilo
imagen1
A una solución agitada de éster ditriclorometílico del ácido carbónico (trifosgeno) (12 mg, 0,040 mmol) en CH2Cl2 (3 ml), a una temperatura de -78°C, se le añadió una solución de rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)pi-rrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Intermediario VII5), (41 mg, 0,10 mmol) y piridina (0,02 ml, 0,22 mmol) en CH2Cl2 (2 ml), en un transcurso de tiempo de 30 minutos. La temperatura, se aumentó a la temperatura ambiente, y se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La fase orgánica, se lavó con H2O, y se
secó sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/Hx 1:1), proporcionó 37 mg (79%) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro.
ES-MS m/e: 473,0 ((M+H+).
Intermediarios de pirrolidina de la formula XI Pirrolidina XI-4 rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2
bromo-acetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil- isobutiramida
imagen1
A una solución agitada de cloruro de bromo-acetilo (0,80 g, 4 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), a una temperatura de 0°C, se le añadió, en un transcurso de tiempo de 1 hora, una solución de rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (intermediario de pirrolidina VII-4, descrito anteriormente, arriba, 0,94 g, 1,97 mmol) y etil-diisopropil-amina (0,37 ml, 2,17 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La reacción, se agitó durante el transcurso de toda la noche, se extinguió mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3 y, el producto, se extrajo con CH2Cl2. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/Hx 1:1) proporcionó 0,83 g (70%) de rac- 2-(3,5-bis-trifluorometil
fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida, como una espuma de color blanco. ES-MS m/e: 598,4 ((M+H+).
Ejemplo 1
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N
[(35,4R)-1-(morfolin-4-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]
isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
- Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bis
15 trifluorometil-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-fenil-pirrolidin3-il)-isobutiramida(VII-1),
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4carbonilo (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 572,1 ((M+H+). 20 Ejemplo 2
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4cloro-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
25
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil- isobutiramida (VII-2)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4
carbonilo (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 606,0 ((M+H+).
Ejemplo 3
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin- 3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4carbonilo (comercialmente disponible en el mercado).
Ejemplo 4
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4cloro-fenil)-1-ciclopropanocarbonil-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-2)
-Cloruro de ácido: Cloruro de ciclopropanocarbonilo
(comercialmente disponible en el mercado). ES-MS m/e: 561,3 ((M+H+).
Ejemplo 5 rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(tiomorfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: Tiocloruro de morfolin-4
carbonilo (descrito en la patente europea EP521827). ES-MS m/e: 606,0 ((M+H+).
Ejemplo 6 rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(1,1dioxo-1-tiomorfolin-4-carbonil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
A una solución agitada de rac-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(tiomorfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (0,20 g, 0,33 mmol, descrita anteriormente, arriba) en MeOH (2 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió sal triple de monopersulfato potásico (0,30 g, 0,49 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo adicional de 3 horas y, a continuación, se le añadió una solución de NaHSO3 (40%), el pH se ajustó a un valor de 9, con una solución acuosa de NaHCO3 y, finalmente, el producto, se extrajo con Et2O. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2 EtOAc/Hx 1:1), proporcionó 185 mg (88%) del compuesto del epígrafe, como una espuma de color blanco.
ES-MS m/e: 638,2 ((M+H+).
Ejemplo 7 rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metil-piperazin
1-carbonilo (comercialmente disponible en el mercado). ES-MS m/e: 603,2 ((M+H+).
Ejemplo 8
Dimetilamida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: cloruro de N,N
dimetilcarbamilo (comercialmente disponible en el mercado). ES-MS m/e: 548,3 ((M+H+).
Ejemplo 9
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(pirrolidin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de pirrolidin-1
carbonilo (comercialmente disponible en el mercado). ES-MS m/e: 574,2 ((M+H+).
Ejemplo 10
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-[2(1,1-dioxo-1-thiomorpholin-4-il)-acetil]-4-(4-fluorofenil)- pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general 3:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (IX-4)
-Amina: 1,1-dióxido de tiomorfolina (comercialmente
disponible en el mercado), ES-MS m/e: 652,1 ((M+H+).
Ejemplo 11
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2ciclopropilamino-acetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin- 3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general 3:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (IX-4)
-Amina: Ciclopropilamina (comercialmente disponible en
el mercado), ES-MS m/e: 574,2 ((M+H+).
Ejemplo 12
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2dimetilamino-acetil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general 3:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (IX-4)
-Amina: Dimetil-amina (comercialmente disponible en el
mercado), ES-MS m/e: 562,3 ((M+H+).
Ejemplo 13
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-[2-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-acetil]pirrolidin-3-il}-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general 3:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (IX-4)
-Amina: 1-Metanosulfonil-piperazina (comercialmente
disponible en el mercado), ES-MS m/e: 681,3 ((M+H+).
Ejemplo 14
rac-N-[(3S,4R)-1-[2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-acetil]4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general 3:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (IX-4)
-Amina: 1-Piperazin-1-il-etanona (comercialmente
disponible en el mercado). ES-MS m/e: 645,4 ((M+H+).
Ejemplo 15
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bis
trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: 4-Metanosulfonil-piperazin-1carbonilo.
ES-MS m/e: 667,3 ((M+H+).
Cloruro de 4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonilo:
[0134] A una solución agitada de éster ditriclorometílico del ácido carbónico (trifosgeno) (1,81 g, 6,09 mmol) en CH2Cl2 (30 ml), a una temperatura de 0°C, se le añadió una solución de 1-metanosulfonil-piperazina (2,0 g, 12,2 mmol) y piridina (1,08 ml, 13,4 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), en un transcurso de tiempo de 30 minutos. La temperatura, se aumentó a la temperatura ambiente, y se continuó con el régimen de agitación, durante el transcurso de toda la noche. La fase orgánica, se lavó con H2O, y se secó sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc) proporcionó 2,20 g (79%) del compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco.
Ejemplo 16
rac-N-[(3S,4R)-1-(4-Acetil-piperazin-1-carbonil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3yl]-2-(3,5-bis-trifluorometil- fenil)-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-acetil-piperazin
5 1-carbonilo. ES-MS m/e: 631,5 ((M+H+). 4-Acetil-piperazin-1-carbonilo: A una solución agitada de éster ditriclorometílico del
ácido carbónico (trifosfgeno) (2,31 g, 7,80 mmol) en CH2Cl2
10 (30 ml), a una temperatura de 0 °C, se le añadió una solución de 1-piperazin-1-il-etanona (2,0 g, 15,6 mmol) y piridina (1,38 ml, 17,2 mmol) in CH2Cl2 (5 ml), en un transcurso de tiempo de 30 minutos. La temperatura, se aumentó a la temperatura ambiente, y se continuó con el régimen de
15 agitación durante el transcurso de toda la noche. La fase orgánica, se lavó con H20 y se secó sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc) proporcionó 1,12 g (38%) del compuesto del epígrafe como un sólido de color blanco.
20 Ejemplo 17
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(2-morfolin-4-il-acetil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
25
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general 3:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(2-bromo-acetil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (IX-4)
-Amina: Morfolina (comercialmente disponible en el
mercado). ES-MS m/e: 604,3 ((M+H+).
Ejemplo 18
Éster tert.-butílico del ácido rac-4-[(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carbonil]-piperazin-1carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de carbamoílo: Éster tert.-butílico del ácido 4-clorocarbonil-piperazin-1-carboxílico (comercialmente disponible en el mercado)
ES-MS m/e: 689,3 ((M+H+).
Ejemplo 19 rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(piperazin-1-carbonil)-pirrolidin
3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
A una solución agitada de éster tert.-butílico del ácido rac-4-[(3S,4R)-3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2metil-pro-pionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin1-carbo-nil]-piperazin-1-carboxílico (21 mg, 0,30 mmol) en CH2Cl2 (4 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió TFA (1 ml). Después de un transcurso de tiempo de 1 horas, la mezcla de reacción, se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco.
ES-MS m/e: 589,5 ((M+H+).
Ejemplo 20
rac-N-[(3S,4R)-1-(1-Acetil-piperidin-4-carbonil)4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bis
trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de ácido: Cloruro de 1-acetil-piperidin
4-carbonilo (comercialmente disponible en el mercado) ES-MS m/e: 630,5 ((M+H+).
Ejemplo 21
Bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propio-nil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-4)
-Amina: 2-(2-Hidroxi-etilamino)-etanol (comercialmente
disponible en el mercado). ES-MS m/e: 608,3 ((M+H+).
Ejemplo 22
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4-metanosulfonilpiperazin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida (VII-1)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonilo (descrito anteriormente, arriba) ES-MS m/e: 649,5 ((M+H+).
Ejemplo 23
rac-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Diclorofenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobu-tiramida (VII-5)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonilo (descrito anteriormente, arriba)
ES-MS m/e: 599,2 ((M+H+).
Ejemplo 24
rac-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Diclorofenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida (VII-5)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4
carbonilo (comercialmente disponible en el mercado) ES-MS m/e: 522,3 ((M+H+).
Ejemplo 25
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(4-oxo-ciclohexanocarbonil)-pirrolidin-3-il]N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-4)
-Cloruro de ácido: Cloruro de 4-Oxo
ciclohexanocarbonilo ES-MS m/e: 601,5 ((M+H+). Cloruro de 4-oxo-ciclohexanocarbonilo:
A una solución agitada de ácido 4-oxociclohexanocarboxílico (comercialmente disponible en el mercado) (115 mg, 0,81 mmol) en CH2Cl2 (3 ml), se le añadió cloruro de oxalilo (205 mg, 1,61 mmol). La mezcla de reacción, se agitó a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche y, a continuación, se concentró bajo la acción del vacío. El producto, se utilizó directamente en la siguiente etapa, sin ninguna purificación adicional.
Ejemplo 26
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-me
til-amino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-4)
-Amina: 2-Amino-etanol (comercialmente disponible en
el mercado). ES-MS m/e: 564,3 ((M+H+).
Ejemplo 27
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4
fluoro-2-metil-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-
3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
- Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bis
15 trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-7)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4carbonilo (comercialmente disponible en el mercado) ES-MS m/e: 604,5 ((M+H+). 20 Ejemplo 28
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin- 1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
25
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-7)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonilo (descrito anteriormente, arriba). ES-MS m/e: 681,5 ((M+H+).
Ejemplo 29
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(3hidroxi-azetidin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: Azetidin-3-ol (comercialmente disponible en el
mercado). ES-MS m/e: 558,2 ((M+H+).
Ejemplo 30
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4hidroxi-piperidin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: Piperidin-4-ol (comercialmente disponible en
el mercado). ES-MS m/e: 586,5 ((M+H+).
Ejemplo 31
(2-Hidroxi-etil)-metil-amida del ácido rac-(3S,4R)-3{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 2-Metilamino-etanol (comercialmente disponible
en el mercado). ES-MS m/e: 560,5 ((M+H+).
Ejemplo 32
(2-Metoxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2-(3,5bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4fenil-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 2-Metoxi-etilamina (comercialmente disponible
en el mercado). ES-MS m/e: 560,3 ((M+H+).
Ejemplo 33
(2-Hidroxi-1-hidroximetil-etil)-amida del ácido rac(3S,4R)-3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 2-Amino-propano-1,3-diol (comercialmente
disponible en el mercado). ES-MS m/e: 576,7 ((M+H+).
Ejemplo 34
(3-Hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 3-Amino-propan-1-ol (comercialmente disponible
en el mercado). ES-MS m/e: 560,5 ((M+H+).
Ejemplo 35
[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 2-(2-Amino-etoxi)-etanol (comercialmente
disponible en el mercado). ES-MS m/e: 590,7 ((M+H+).
Ejemplo 36
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido rac(3S,4R)-3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 2-Amino-2-metil-propan-1-ol (comercialmente
disponible en el mercado). ES-MS m/e: 574,5 ((M+H+).
Ejemplo 37
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N[(3S,4R)-1-(morfolin-4-carbonil)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il]isobutiramida
imagen4
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida(VII-8)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4
carbonilo (comercialmente disponible en el mercado) ES-MS m/e: 586,5 ((M+H+).
Ejemplo 38
rac-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-4-o-tolil-pirrolidin3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Bistrifluorometil-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida(VII-8)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonilo (descrito anteriormente, arriba). ES-MS m/e: 663,3 ((M+H+).
Ejemplo 39 rac-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-metil-N-[(3S,4R)-1-(morfolin-4-carbonil)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il]-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Dicloro
fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)-isobu15 tiramida (VII-9)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de morfolin-4
carbonilo (comercialmente disponible en el mercado). ES-MS m/e: 518,5 ((M+H+).
Ejemplo 40
20 rac-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida
25
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3,5-Diclorofenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-o-tolil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (VII-9)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonilo (descrito anteriormente, arriba). ES-MS m/e: 597,1 ((M+H+).
Ejemplo 41
rac-2-(3-Cloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-2-(3-Cloro-fenil)N-[(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida (VII-6)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonilo (descrito anteriormente, arriba). ES-MS m/e: 565,3 ((M+H+).
Ejemplo 42
((S)-1-Hidroximetil-3-metilsulfanil-propil)-amida del ácido (3S,4R)-3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metilpropionil]-metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (S)-2-Amino-4-metilsulfanil-butan-1-ol (L-
Metioninol, comercialmente disponible en el mercado). ES-MS m/e: 620,3 ((M+H+).
Ejemplo 43
((S)-1-Hidroximetil-3-metil-butil)-amida del ácido (3S,4R)-3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (S)-2-Amino-4-metil-pentan-1-ol (L-leucinol,
comercialmente disponible en el mercado). ES-MS m/e: 602,5 ((M+H+).
Ejemplo 44
((R)-2-Hidroxi-1-metil-etil)-amida del ácido (3S,4R)-3{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-
Amina: (R)-2-Amino-propan-1-ol (D-alaninol,
comercialmente disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 560,5 ((M+H+).
Ejemplo 45
((S)-1-Hidroximetil-2-metil-propil)-amida
del ácido
(3S,4R)-3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(35,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (S)-2-Amino-3-metil-butan-1-ol (L-valinol, comercialmente disponible en el mercado).
ES-MS m/e: 588,5 ((M+H+).
Ejemplo 46
((S)-2-Hidroxi-propil)-amida del ácido (3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metilamino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (S)-1-Amino-propan-2-ol (comercialmente
disponible en el mercado). ES-MS m/e: 560,3 ((M+H+).
Ejemplo 47
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[((3S,4R)-1-((S)-2hidroximetil-pirrolidin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin- 3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (S)-1-Pirrolidin-2-il-metanol (comercialmente
5 disponible en el mercado). ES-MS m/e: 586,5 ((M+H+).
Ejemplo 48 ((R)-2-Hidroxi-propil)-amida del ácido (3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil10 amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
15 Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (R)-1-Amino-propan-2-ol (comercialmente
20 disponible en el mercado). ES-MS m/e: 560,5 ((M+H+).
Ejemplo 49 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-((2R,3S)3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-carbonil)-4-fenil25 pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonil (VIII-1)
-Amina: (2R,3S)-2-Hidroximetil-pirrolidin-3-ol
(descrito en J. Org. Chem. 1989, 54(20), 4812). ES-MS m/e: 602,3 ((M+H+).
Ejemplo 50
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-((S)-3hidroxi-pirrolidin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonil (VIII-1)
-Amina: (S)-Pirrolidin-3-ol (descrito en WO2007011162 ES-MS m/e: 572,3 ((M+H+).
Ejemplo 51
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-((S)-2metoximetil-pirrolidin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-aminol}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (S)-2-Metoximetil-pirrolidina (comercialmente
disponible en el mercado). ES-MS m/e: 600,3 ((M+H+).
Ejemplo 52
N-[(3S,4R)-1-((R)-3-Acetilamino-pirrolidin-1-carbonil)4-fenil-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-Nmetil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: (R)-N-Pirrolidin-3-il-acetamida
(comercialmente disponible en el mercado). ES-MS m/e: 613,3 ((M+H+).
Ejemplo 53
(3-Hidroxi-propil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Dicloro-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4(4-fluorofenil)-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-5)
-Amina: 3-Amino-propan-1-ol (comercialmente disponible
en el mercado). ES-MS m/e: 510,3 ((M+H+).
Ejemplo 54
Bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-Dicloro-fenil)-2-metil-propio-nil]-metil-amino}-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4(4-fluorofenil)-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-5)
-Amina: 2-(2-Hidroxi-etilamino)-etanol (comercialmente
disponible en el mercado). ES-MS m/e: 540,3 ((M+H+).
Ejemplo 55
rac-N-[(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metanosulfonilpiperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)N-metil-isobutiramida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general I:
-Intermediario de pirrolidina: rac-N-[(3S,4R)-4-(4Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metilisobutiramida (VII-3)
-Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil
piperazin-1-carbonil (descrito anteriormente, arriba). ES-MS m/e: 617,3 ((M+H+).
Ejemplo 56
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[(3S,4R)-4
fenil-1-((R)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-pirrolidin-3-il]
isobutiramida
imagen1
10 A una solución agitada de ácido (R)-tetrahidro-furan-2carboxílico (descrito en Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14 (10, 1385) (5,0 mg, 0,043 mmol) en THF (2 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió Et3N (12 Pl, 0,086 mmol), BOP (25 mg, 0,057 mmol) y rac-2-(3,5-bis
15 trifluorometilfenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-fenil-pirrolidin-3il)-isobutiramida (Intermediario VII-1) (20 mg, 0,043 mmol). Se continuó con el régimen de agitación a una temperatura de 40 °C, durante un transcurso de tiempo de 48 horas. La concentración y purificación mediante HPLC preparativa,
20 proporcionó 5,8 mg (28%) del compuesto del epígrafe. ES-MS m/e: 557,2 ((M+H+).
Ejemplo 57 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[(3S,4R)-4fenil-1-((S)-tetrahidro-furan-2-carbonil)-pirrolidin-3-il]25 isobutiramida
imagen1
A una solución agitada de ácido (S)-tetrahidro-furan-2carboxílico (descrito en J. Med. Chem, 1995, 38(15, 2830) (5,0 mg, 0,043 mmol) en THF (2 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió Et3N (12 Pl, 0,086 mmol), BOP (25 mg, 0,057 mmol) y rac-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-N((3S,4R)-4-fenil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (Intermediario VII-1) (20 mg, 0,043 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, a una temperatura de 40°C, durante un transcurso
de
tiempo de 48 horas. La concentración y purificación,
mediante
HPLC preparativa, proporcionó 5,1 mg (25%) del
compuesto del epígrafe.
ES-MS m/e: 557,2 ((M+H+).
Ejemplo 58
N-[(3S,4R)-1-((2S,4R)-1-Acetil-4-hidroxi-pirrolidin-2carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida
imagen1
A una solución agitada de ácido (2S,4R)-1-acetil-4hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico (comercialmente disponible en el mercado) (7,5 mg, 0,043 mmol) en THF (2 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió Et3N (12 Pl, 0,086 mmol), BOP (25 mg, 0,057 mmol) y rac-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4-fenil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (Intermediario VII-1) (20 mg, 0,043 mmol). Se continuó
con el régimen de agitación, a una temperatura de 40 °C, durante un transcurso de tiempo de 48 horas. La concentración y purificación mediante HPLC preparativa, proporcionó 7,6 mg (29%) del compuesto del epígrafe.
ES-MS m/e: 614,5 ((M+H+).
Ejemplo 59
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4metoximetil-ciclohexanecarbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida
imagen1
A una solución agitada de ácido 4-metoximetilciclohexanocarboxílico (descrito en JP60258141) (7,4 mg, 0,043 mmol) en THF (2 ml) a la temperatura ambiente, se le añadió Et3N (12 Pl, 0,086 mmol), BOP (25 mg, 0,057 mmol) y rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-((3S,4R)-4fenil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (Intermediario VII-1) (20 mg, 0,043 mmol).
Se continuó con el régimen de agitación, a una temperatura de 40 °C, durante un transcurso de tiempo de 48 horas. La concentración y purificación, mediante HPLC preparativa, proporcionó 12,7 mg (48%) del compuesto del epígrafe.
ES-MS m/e: 613,3 ((M+H+).
Ejemplo 60
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4-etinil-ciclohexanecarbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-N-metil- Isobutiramida
imagen1
A una solución agitada de ácido 4-etinil
10 ciclohexanocarboxílico (comercialmente disponible en el mercado) (6,5 mg, 0,043 mmol) en THF (2 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió Et3N (12 Pl, 0,086 mmol), BOP (25 mg, 0,057 mmol) y rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil- N-((3S,4R)-4-fenil-pirrolidin-3-il)-isobutiramida (Interme
15 diario VII-1) (20 mg, 0,043 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, a una temperatura de 40 °C, durante un transcurso de tiempo de 48 horas. La concentración y purificación mediante HPLC preparativa, proporcionó 13,7 mg (54%) del compuesto del epígrafe.
20 ES-MS m/e: 593,5 ((M+H+).
Ejemplo 61
rac-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{(3R,4S)-1-[(6’bromo-2’-oxo-2’,3’-dihidro-1H,1’H-espiro[piperidin-4,4’quinolin]-1-il)carbonil]-4-fenilpirrolidin-3-il}-N,2-dimetil
25 propanamida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 6’-bromo-1’H-espiro[piperidin-4,4’-quinolin]
2’(3’H)-ona. ES-MS m/e: 779,5 ((M+H+).
Ejemplo 62
rac-2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N,2-dimetil-N{(3R,4S)-1-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H,1’H-espiro[isoquinolin4,4’-piperidin]-1’-il)carbonil]-4-fenilpirrolidin-3-il}propanamida
imagen1
Acoplamiento según el procedimiento general II:
-Intermediario de pirrolidina: Cloruro de rac-(3S,4R)3-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metil-amino}-4-fenil-pirrolidin-1-carbonilo (VIII-1)
-Amina: 2,3-dihidro-1H-espiro[isoquinolin-4,4’
piperidin]-1-ona ES-MS m/e: 701,5 ((M+H+).
_______________________ . _________________

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Un compuesto de la fórmula
    imagen1
    en donde,
    R1 es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;
    R2
    es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;
    R3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O-alquilo inferior, -NHCO-alquilo inferior, ó es
    cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por =O, (CH2)p-O-alquilo inferior ó alquinilo inferior, ó es arilo o heteroarilo insustituido ó sustituido, en donde, los sustituyentes, se seleccionan de entre el grupo consistente en alquilo inferior, CN, -S(O)2-alquilo inferior, halógeno, -C(O)-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ó alcoxi inferior sustituido por halógeno; o es -(CH2)p-NR4R5;
    R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR’)palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR’)p-O-alquilo inferior, -(CRR’)p-S-alquilo inferior, -(CRR’)p-O-alquilo
    inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6;
    R/R’ son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo inferior sustituido por hidroxilo;
    n es 1 ó 2;
    o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; alquilo inferior, significa alquilo C1-4;
    o a sales de adición de ácidos de estos, farmacéuticamente activos.
  2. 2.-Un compuesto de la fórmula I-A, según la reivindicación 1
    imagen1
    en donde
    R1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;
    R2
    , es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;
    R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR’)palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR’)p-O-alquilo inferior, -(CRR’)p-S-alquilo inferior, -(CRR’)p-O-alquilo inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6;
    R/R’ son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo
    inferior sustituido por hidroxi;
    n es 1 ó 2;
    o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
    o sales de adición de éstos, farmacéuticamente activas.
  3. 3.-Un compuesto de la fórmula I-B, según la reivindicación 1
    imagen1
    en donde
    R1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;
    R2
    , es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;
    R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR’)palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR’)p-O-alquilo inferior, -(CRR’)p-S-alquilo inferior, -(CRR’)p-O-alquilo inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6 ;
    R/R’ son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo inferior sustituido por hidroxi;
    n es 1 ó 2;
    o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
    o sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamente
    activas. 4.- Un compuesto de la I-C, según la reivindicación 1
    imagen1
    en donde
    R1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;
    R2
    , es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;
    R3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O- alquilo inferior ó -NHCO- alquilo inferior;
    n es 1 ó 2;
    o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
    o sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamente activas.
  4. 5.-Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, el sustituyente (R2)o, es 3,5diCF3.
  5. 6.-Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 4, en donde, R3, es morfolinilo.
  6. 7.-Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 6, en donde, los compuestos, son
    rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4cloro-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida,
    rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida, ó
    rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3- il]-N-metil-isobutiramida.
  7. 8.-Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 4, en donde, R3, es piperazinilo, sustituido por S(O)2-alquilo inferior ó C(O)-alquilo inferior.
  8. 9.-Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 8, en donde, los compuestos, son
    rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-l-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
    rac-N-[(3S,4R)-1-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida,
    rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3- il]-N-metil-isobutiramida,
    rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin
    3-il]-N-me-til-isobutiramida,
    rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida ó
    rac-N-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-metanosulfonilpiperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)N-metil-isobutiramida.
  9. 10.-Un compuesto de la fórmula I-A, según la reivindicación 2, en donde, R4/R5, son hidrógeno ó alquilo inferior sustituido por hidroxi.
  10. 11.-Un compuesto de la fórmula I-A, según la reivindicación 10, en donde, los compuestos, son
    bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metilamino}4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico, ó
    (2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil- amino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico.
  11. 12.- Un procedimiento para prepara un compuesto de la fórmula I, según se define en la reivindicación 1, procedimiento éste, el cual comprende
    el cual comprende
    a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    imagen1
    con un compuesto de la fórmula
    R3C(O)Cl III
    para la obtención de un compuesto de la fórmula
    imagen1
    en donde, las definiciones, son tal y como se han descrito en la reivindicación 1, ó
    b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    imagen1
    con una amida de la fórmula
    NHR4R5
    para la obtención de un compuesto de la fórmula
    imagen1
    R1R2R4 R5
    en donde, , , y , tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1, ó
    c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
    imagen2
    NHR4R5
    para la obtención de un compuesto de la fórmula
    imagen1
    R1R2R4 R5
    en donde, , , y , tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1, y en caso deseado, convertir el compuesto obtenido, en una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable.
  12. 13.- Un medicamento que contiene un compuesto según se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 11 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  13. 14.- Un medicamento según la reivindicación 13, para el tratamiento de síntomas positivos y negativos en la esquizofrenia.
  14. 15.- Un compuesto de la fórmula I, según se define en la reivindicación 1, para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de síntomas positivos y negativos en la esquizofrenia.
    100 16.- El uso de un compuesto de la fórmula I, según se
    define
    en la reivindicación 1, para la preparación de un
    medicamento
    para el tratamiento de síntomas positivos y
    negativos en la esquizofrenia.
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