JP2010515770A - ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター - Google Patents

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Abstract

【課題】本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体を調整し、かつ／または種々の障害、疾患、および状態のいずれかを治療するための化合物を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物およびその組成物、それらの作製方法、ならびにそれらの使用方法を提供する。提供される化合物は、とりわけ、神経、精神および／または炎症系に影響を与えることができる。
【選択図】なし

Description

関連する出願
本出願は、全内容が参照により本明細書中に組み込まれている、２００７年１月１６日出願の先願の米国特許出願第60/880,629号の優先権の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）アゴニスト活性を有する化合物、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物、および神経、精神、炎症性疾患の治療のためのその使用に関する。
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する薬剤は、様々な疾患および状態、特に精神病性疾患、コリン作動系の機能障害を伴う神経変性疾患、ならびに例えば、統合失調症、不安、躁病、うつ病、躁うつ病、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、認識力障害（アルツハイマー病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶力減退、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動性障害など）を含めた記憶および／または認知障害の状態の治療および／または予防、ならびに他の使用（ニコチン嗜癖の治療、禁煙の誘導、疼痛の治療（例えば鎮痛剤の使用）、神経保護の実現、および時差ぼけの治療など）において有用であると示されてきた。例えば、国際公開第97/30998号；国際公開第99/03850号；国際公開第00/42044号；国際公開第01/36417号；Holladayら、J.Med.Chem.、40:26、4169〜94(1997)；Schmittら、Annual Reports Med.Chem.、第5章、41〜51(2000)；Stevensら、Psychopharmatology、(1998)136:320〜27；およびShytleら、Molecular Psychiatry、(2002)、7、525〜535頁を参照されたい。
塩基性窒素を有し、ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体親和性を示し、またはアルツハイマー病における使用が特許請求されている異なる複素環化合物が、記載されてきた。例えば、１Ｈ−ピラゾールおよびピロール−アザビシクロ化合物（国際公開第2004013137号）；ニコチン性アセチルコリンアゴニスト（国際公開第2004039366号）；ウレイド−ピラゾール誘導体（国際公開第0112188号）；アセチルコリンエステラーゼ阻害活性およびムスカリンアゴニスト活性を有するオキサジアゾール誘導体（国際公開第9313083号）；医薬化合物としてのピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体（国際公開第2006077428号）；アリールピペリジン（国際公開第2004006924号）；ウレイドアルキルピペリジン（米国特許第6605623号）；ムスカリン受容体に対して活性を有する化合物（国際公開第9950247号）。さらに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターは、同一の出願人名で国際公開第06008133号に開示されている。
国際公開第９７／３０９９８号パンフレット 国際公開第２００４／０１３１３７号パンフレット
Schmittら、Annual Reports Med.Chem.、第5章、41〜51(2000)
とりわけ、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）において完全または部分アゴニストとして作用する新規な化合物、この化合物を含有する医薬組成物、およびα７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化から恩恵を受けると思われる疾患（神経、神経変性、精神、認識力、免疫、炎症性、代謝、中毒、侵害性、および性的障害、特に、アルツハイマー病、統合失調症、および／またはその他など）治療のためのその使用を提供する。
塩酸塩（ｈｙｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ｓａｌｔ）の様々な結晶形のＸ線パターンを示す図である。 塩酸塩の様々な結晶形のＤＳＣスキャンを示す図である。 塩酸塩の様々な結晶形のＴＧＡを示す図である。 モノＨＣｌ塩のＤＶＳを示す図である（ＤＶＳ試験の後形態変化なし）。 塩酸塩（結晶ＩＩ）のＤＶＳを示す図である（ＤＶＳの後形態変化なし）。 塩酸塩（結晶ＩＩＩ）のＤＶＳを示す図である（予備選択した詳細データ）。 塩酸塩（結晶Ｖ）のＤＶＳを示す図である。 ＨＣｌ塩の形成についてのｐＨおよびＨＣｌ当量の効果を示す図である。 ＨＣｌ塩の形成についてのｐＨおよびＨＣｌ当量の効果を示す図である。 高度の塩からモノＨＣｌ結晶Ｉへの変換を示す図である。２５９ｍｇのジＨＣｌ塩を、４容のアセトン＋０．５容のエタノールＡＳＤＱ中で室温にてスラリー化した。このように得られたスラリーは、約２のｐＨとなった。ｐＨを上げるために、０．０２ｍＬのＮａＯＨ３０％を加え、これによってｐＨが５〜５．５に上がった。スラリーを一晩撹拌し、モノＨＣｌに変換させた。１７３ｍｇのモノＨＣｌを得た。 ｐＨを下げることによるモノＨＣｌから形態ＩＩへの変換を示す図である（一晩スラリー化）。 ５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩、形態ＩのＤＳＣスキャンを示す図である。 ５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩、形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す図である。 ５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩、形態ＩのＸ線回折パターンを示す図である。 ５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩、形態ＩのＸ線回折データを示す表である。 ５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｌｙ））−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩、形態ＩのＤＶＳ等温分析を示す図である。 ５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩、形態ＩＩのＤＳＣスキャンを示す図である。 ５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩、形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す図である。 ５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩、形態ＩＩのＸ線回折パターンを示す図である。 ５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩、形態ＩＩのＸ線回折データを示す表である。 ５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド塩酸塩、形態ＩＩのＤＶＳ等温分析である。
特定の実施形態の説明
化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
Figure 2010515770
式中、
Ｔは、オキソ基を任意選択で担持し、かつ１個または複数のハロゲン；ヒドロキシ基；（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキリデン、フルオロアルキリデン基；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルカン−１，１−ジイル、オキサシクロアルカン−１，１−ジイル基；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルカン−１，２−ジイル、オキサシクロアルカン−１，２−ジイル基で任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ５）アルカン−α，ω−ジイルまたはアルケン−α，ω−ジイルであり（１，２−ジイル基の結合はＴ鎖と縮合環を形成し、ただしＴがオキソ基を担持する場合、これはアミド結合の一部ではない）、
ｚは、ＣＨ2、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２であり、
ｑおよびｑ’は、互いに独立に１〜４の整数であり、ただし、ｑ＋ｑ’の和は６以下であり、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ’は、互いに独立に、ｐ＝２について、モノ−またはジ−［直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
Ｑは、式
Figure 2010515770
の基であり、
Ｒ’’は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｊは、０または１であり、
Ｒは、５員から１０員の芳香族または芳香族複素環であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｙは、互いに独立に、ｍが１を超える場合、ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；ニトロ；アミノ；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリハロアルキル、ジまたはトリハロアルコキシ、アルコキシ、またはアルキルカルボニル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ−、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファモイル；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；あるいは、ｍ＝２の場合、２つのＹ置換基は、それらが結合しているＲ基の原子と一緒になって環を形成する場合がある。
第１の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、
Ｔは、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンで任意選択で置換されているブタン−１，４−ジイルであり、
ｚは、ＮまたはＯであり、
Ｒ’は、互いに独立に、ｐ＝２について、モノ−またはジ−［直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
Ｑは、
Figure 2010515770
であり、
ｐ、ｑ、ｑ’、Ｒ’’、ｊ、Ｒ、Ｙおよびｍは、式（Ｉ）において定義した通りである。
この実施形態では、特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｔは、ブタン−１，４−ジイルであり、
ｚは、ＮまたはＯであり、
Ｒ’は、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
ｐは、０または１であり、
Ｑは、
Figure 2010515770
であり、
ｊは、０であり、
Ｒは、５員から１０員の芳香族または芳香族複素環であり、
ｑ、ｑ’、Ｒ、Ｙおよびｍは、式（Ｉ）において定義した通りである化合物である。
特に好ましい化合物の他の群は、
Ｔは、ブタン−１，４−ジイルであり、
ｚは、Ｎであり、
ｐは、１であり、
Ｒ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルであり、
Ｑは、
Figure 2010515770
であり、
ｊは、０であり、
Ｒは、フェニル、ピリジル、チエニル；インドリルであり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｙは、互いに独立に、ｍが１を超える場合、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリハロアルキル、ジまたはトリハロアルコキシ、アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
ｑ、ｑ’は、式（Ｉ）において定義した通りである化合物である。
さらなる好ましい実施形態では、本発明は、以下式（Ｉ）のＧ１と称する化合物を提供し、式中
Ｔは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンで任意選択で置換されているプロパン−１，３−ジイルであり、
ｚは、ＣＨ2、Ｎ、Ｏであり、
Ｑは、式
Figure 2010515770
の基であり、
Ｒ’、ｐ、ｑ、ｑ’、Ｒ’’、ｊ、Ｒ，Ｙおよびｍは、式（Ｉ）において定義した通りである。
Ｇ１の中で、特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｔは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンで任意選択で置換されているプロパン−１，３−ジイルであり、
ｚは、ＣＨ2であり、
Ｑは、
Figure 2010515770
であり、
ｑおよびｑ’は、互いに独立に、１または２であり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ’は、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
ｊは、０であり、
Ｒ、Ｙおよびｍは、式（Ｉ）において定義した通りである化合物である。
Ｇ１の中で、特に好ましい化合物の他の群は、
Ｔは、プロパン−１，３−ジイルであり、
ｚは、ＣＨ2であり、
ｑおよびｑ’は、互いに独立に、１または２であり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ’は、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、
Figure 2010515770
であり、
ｊは、０であり、
Ｒは、フェニル、ピリジル、ナフチルであり、
ｍは、１または２であり、
Ｙは、互いに独立に、ｍが１を超える場合、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリハロアルキル、ジまたはトリハロアルコキシ、アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシルを表す化合物である。
この群の中で、特定の本発明の化合物は、Ｑ−Ｒが
Figure 2010515770
である化合物である。
Ｇ１の中で、式（Ｉ）の好ましい化合物の他の群にあたるものは、
Ｔは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンで任意選択で置換されているプロパン−１，３−ジイルであり、
ｚは、ＣＨ2であり、
Ｑは、
Figure 2010515770
であり、
ｑおよびｑ’は、互いに独立に１または２であり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ’は、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
ｊは、０であり、
Ｒ、Ｙおよびｍは、式（Ｉ）において定義した通りである。
Ｇ１の好ましい化合物の第４の群は、
Ｔは、プロパン−１，３−ジイルであり、
ｚは、ＣＨ2であり、
ｑおよびｑ’は、互いに独立に、１または２であり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ’は、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、
Figure 2010515770
であり、
ｊは、０であり、
Ｒは、フェニル、ピリジル、ナフチルであり、
ｍは、１または２であり、
Ｙは、互いに独立に、ｍが１を超える場合、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリハロアルキル、ジまたはトリハロアルコキシ、アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシルを表す化合物である。
この群内で、最も好ましい化合物は、Ｑ−Ｒが
Figure 2010515770
であるものである。
当業者には容易に明らかであろうように、本発明の化合物におけるような未置換環窒素ピラゾールおよびイミダゾールは、溶液中で、両方の互変異性体の混合物として容易に平衡化することが知られている。
Figure 2010515770
したがって以下の説明で、一方の互変異性体のみが式（Ｉ）の化合物について示されている場合、他方の互変異性体もまた、本発明の範囲内として意図される。
本発明の化合物は、遊離塩基または酸付加塩、好ましくは薬学的に許容される酸を有する塩の形態でよい。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の分離した異性体およびジアステレオマー、またはその混合物（例えば、ラセミおよびジアステレオマー混合物）、ならびに同位体組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物の代表的群の薬理活性は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体を安定的にトランスフェクトされた細胞、ならびに選択性についての対照としてα１およびα３ニコチン性アセチルコリン受容体と５ＨＴ３受容体とを発現している細胞を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて示された。
式（Ｉ）の化合物は、本発明によって、種々の有用な形態のいずれか、例えば、薬学的に許容される塩として、特定の結晶形などとして提供することができる。いくつかの実施形態では、１種または複数の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグの様々な形態は、例えば、Bundgaard（編）、Design of Prodrugs、Elsevier(1985)；Widderら（編）、Methods in Enzymology、第4巻、Academic Press(1985)；Kgrogsgaard-Larsenら（編）；「Design and Application of Prodrugs」、Textbook of Drug Design and Development、第5章、113〜191(1991)；Bundgaardら、Journal of Drug Delivery Reviews、8:1〜38(1992)；Bundgaardら、J.Pharmaceutical Sciences、77:285以下を参照(1988)；ならびにHiguchiおよびStella（編）、Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems、American Chemical Society(1975)において議論されているように当技術分野において公知である。
使用
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する薬剤は、様々な疾患および状態、特に精神病性疾患、コリン作動系の機能障害を伴う神経変性疾患、ならびに例えば、統合失調症、不安、躁病、うつ病、躁うつ病、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、認識力障害（アルツハイマー病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶力減退、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動性障害など）を含めた記憶および／または認知障害の状態の治療および／または予防、ならびに他の使用（ニコチン嗜癖の治療、禁煙の誘導、疼痛の治療（すなわち、鎮痛剤の使用）、神経保護の実現、および時差ボケの治療など）において有用であることが示されてきている。例えば、国際公開第97/30998号；国際公開第99/03850号；国際公開第00/42044号；国際公開第01/36417号；Holladayら、J.Med.Chem.、40:26、4169〜94(1997)；Schmittら、Annual Reports Med.Chem.、第5章、41〜51(2000)；Stevensら、Psychopharmatology、(1998)136:320〜27；およびShytleら、Molecular Psychiatry、(2002)、7、525〜535ページを参照されたい。
したがって、本発明によると、患者に有効量の式（Ｉ）による化合物を投与するステップを含む、精神病性疾患、コリン作動系の機能障害を伴う神経変性疾患、ならびに／または、例えば、統合失調症、不安、躁病、うつ病、躁うつ病、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、および／または認識力障害（アルツハイマー病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶力減退、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動性障害など）を含めた記憶および／または認知障害の状態のいずれかを患っている患者、特にヒトを治療する方法を提供する。
その治療が本発明の方法に含まれる神経変性障害には、それだけに限らないが、アルツハイマー病、ピック病（Friedland、Dementia、(1993)192〜203；Procter、Dement Geriatr Cogn Disord.(1999)80〜4；Sparks、Arch Neurol.(1991)796〜9；Mizukami、Acta Neuropathol.(1989)52〜6；Hansen、Am J Pathol.(1988)507〜18）、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺（スティールリチャードソン症候群、Whitehouse、J Neural Transm Suppl.(1987)24：175〜82；Whitehouse、Arch Neurol.(1988)45(7):722〜4;Whitehouse、Alzheimer Dis Assoc Disord.1995；9追録2：3〜5；Warren、Brain. 2005、2月；128(Pt2):239〜49を参照されたい）、多系統変性症（シャイ・ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含めた運動ニューロン疾患（Nakamizo、Biochem Biophys Res Commun.(2005)330(4)、1285〜9；Messi、FEBS Lett.(1997)411(1):32〜8；Mohammadi、Muscle Nerve.(2002)10月；26(4):539〜45；Hanagasi、Brain Res Cogn Brain Res.(2002)14(2):234〜44；Crochemore、Neurochem Int.(2005)46(5):357〜68）、変性運動失調、皮質基底変性症、グアムのＡＬＳとパーキンソン痴呆複合、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン舞踏病（Kanazawa、J Neurol Sci.(1985)151〜65；Manyam、J Neurol.(1990)281〜4；Lange、J Neurol.(1992)103〜4；Vetter、J Neurochem.(2003)1054〜63；De Tommaso、Mov Disord.(2004)1516〜8；Smith、Hum Mol Genet.(2006)3119〜31；Cubo、Neurology.(2006)1268〜71）、パーキンソン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャド−ジョセフ病／脊髄小脳失調症３型、オリーブ橋小脳変性症、ジル・ド・ラ・トゥーレット病、球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ヴェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ヴェランデル病、テイ・サックス病、サンドホフ病、家族性痙性病、ヴォールファルト・クーゲルベルク・ヴェランデル病、痙性不全対麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルトヤコブ、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、クールーおよび致死性家族性不眠症など）、ならびに塞栓性閉塞および血栓性閉塞を含めた脳虚血または梗塞がもたらす神経変性障害、ならびに任意のタイプの頭蓋内出血（それだけに限らないが、硬膜外、硬膜下、くも膜下および脳内が挙げられる）、ならびに頭蓋内および椎間損傷（それだけに限らないが、挫傷、貫通、剪断、圧迫および裂傷が挙げられる）の治療および／または予防が挙げられる。
さらに、本発明の化合物などのα７ｎＡＣｈ受容体アゴニストは、加齢による記憶力減退を含む記憶力減退、老衰、血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスヴァンガー病）、内分泌性または代謝由来の認知症、頭部外傷およびびまん性脳損傷の認知症、ボクサー痴呆、アルコール依存症関連認知症（コルサコフ症候群）および前頭葉認知症を含めた、加齢関連認知症ならびに他の認知症および状態を治療するために使用することができる。例えば、国際公開第99/62505号、Tomimoto Dement Geriatr Cogn Disord.(2005)、282〜8；Tohgi-J Neural Transm.(1996)、1211〜20；Casamenti、Neuroscience(1993)465〜71、Kopelman、Br J Psychiatry(1995)154〜73；Cochrane、Alcohol Alcohol.(2005)151〜4）を参照されたい。
アミロイドタンパク前駆体（ＡＰＰ）およびそれから由来するＡβペプチド、例えば、Ａβ１−４２および他のフラグメントは、アルツハイマー病の病理と関連することが知られている。Ａβ１−４２ペプチドは、神経毒性に関係しているだけでなく、コリン作動性伝達物質機能を阻害することもまた知られている。さらに、Ａβペプチドは、α７ｎＡＣｈ受容体に結合することが見つけ出された。炎症性反射は、炎症性シグナルに対する自律神経系反応である。炎症性刺激を感知すると、自律神経系は、迷走神経を通じて、アセチルコリンを放出し、マクロファージ上でニコチン性α７受容体を活性化することによって反応する。これらのマクロファージは、次にサイトカインを放出する。この経路における機能障害は、関節リウマチ、糖尿病および敗血症を含めたヒト炎症性疾患と関連付けされてきた。マクロファージは、ニコチン性α７受容体を発現し、コリン作動性抗炎症反応を仲介するのがこの受容体であると思われる。例えば、Czura,C Jら、J.Intern.Med.、(2005)257(2)、156〜66；Wang,H.ら、Nature(2003)421:384〜388；de Jonge British Journal of Pharmacology(2007)151、915〜929を参照されたい。哺乳動物精子の先体反応は、精子による卵子の受精において重要な開口分泌過程である。精子細胞上のα７ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応にとって必須であることが示された（Son,J.-H.およびMeizel,S.Biol.Reproduct.68:1348〜1353、2003）。さらに、ニコチン性受容体は、アルコール摂取に対する体の反応において役割を果たすことが関係付けられてきた。したがって、本明細書において提供する化合物などのα７ｎＡＣｈ受容体アゴニストはまた、これらの障害、疾患、および状態の治療に有用である。
例えば、α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプについてのアゴニストはまた、喫煙の停止を含むニコチン嗜癖の治療、疼痛の治療、及び時差ボケ、肥満症、糖尿病、性的および受精能障害（例えば、Premature ejaculation or vaginal dryness、米国特許第6448276号を参照されたい）、薬物乱用（Solinas、Journal of Neuroscience(2007)27(21)、5615〜5620）、ならびに炎症（Wang Hら(2003)Nature421:384〜388）の治療に使用することができる。
いくつかの最近の知見は、動物および培養細胞における種々の神経変性モデルにおいて、興奮毒性傷害（Prendergast,M.A.ら、Med.Sci.Monit.(2001)、7、1153〜1160；Garrido,R.ら(2001)、J.Neurochem.76、1395〜1403；Semba,J.ら(1996)Brain Res.735、335〜338；Shimohama,S.ら(1996)、Ann.N.Y.Acad.Sci.777、356〜361；Akaike,A.ら(1994)Brain Res.644、181〜187）、栄養欠乏（Yamashita,H.、Nakamura,S.(1996)Neurosci.Lett.213、145〜147）、虚血（Shimohama,S.(1998)Brain Res.779、359〜363）、外傷（Socci,D.J.、Arendash,G.W.(1996)Mol.Chem.Neuropathol.27、285〜305）、Ａβが媒介するニューロン死（Rusted,J.M.ら(2000)Behav.Brain Res.113、121〜129；Kihara,T.ら(1997)Ann.Neurol.42、159〜163；Kihara,T.ら(2001)J.Biol.Chem．276、13541〜13546）およびタンパク質凝集によって媒介されるニューロン変性（Kelton,M.C.ら(2000)Brain Cogn 43、274〜282）が関連する、ニコチンの潜在的な神経保護効果を示唆する。ニコチンが神経保護効果を示す多くの場合、α７サブタイプを含む受容体の直接の関与が引き合いに出されており（Shimohama,S.ら(1998)Brain Res.779、359〜363；Kihara,T.ら(2001)J.Biol.Chem.276、13541〜13546；Kelton,M.C.ら(2000)Brain Cogn 43、274〜282；Kem,W.R.(2000)Behav.Brain Res.113、169〜181；Dajas-Bailador,F.A.ら(2000)Neuropharmacology 39、2799〜2807；Strahlendorf,J.C.ら(2001)Brain Res.901、71〜78）、これは、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化は、ニコチンの神経保護効果の媒介において有益でありうることを示唆する。入手可能なデータは、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護分子として活性なアゴニスト／正のモジュレーターの開発のための有効な分子標的に相当することを示唆する。実際、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定されており、神経保護薬の開発のための可能性のある手ががりとして評価された（Jonnala,R.R.ら(2002)Life Sci.70、1543〜1554；Bencherif,M.ら(2000)Eur.J.Pharmacol.409、45〜55；Donnelly-Roberts,D.L.ら(1996)Brain Res.719、36〜44；Meyer,E.M.ら(1998)J.Pharmacol.Exp.Ther.284、1026〜1032；Stevens,T.R.ら(2003)J.Neuroscience 23、10093〜10099）。本明細書に記載する化合物を使用してこのような疾患を治療することができる。
本発明によると、患者に有効量の式（Ｉ）による化合物を投与するステップを含む、加齢関連認知症および他の認知症および記憶力減退を伴う状態を患っている患者、特にヒトを治療する方法を提供する。
本発明は、有効量の式（Ｉ）による化合物を投与するステップを含む、例えば、加齢による軽度の認知機能障害、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、多発脳梗塞性認知症および他の神経状態、ならびにＨＩＶおよび心血管疾患によって記憶障害を患っている患者を治療する方法を含む。
本発明の一実施形態では、対象に治療有効量の式（Ｉ）による化合物を投与し、アミロイドβペプチド（好ましくは、Ａβ１−４２）のｎＡＣｈ受容体、好ましくはα７ｎＡＣｈ受容体、最も好ましくはヒトα７ｎＡＣｈ受容体との結合を阻害するステップを含む、アルツハイマーの患者において認知症を治療および／または予防する方法（ならびに、それだけに限らないが、認識力および言語障害、失行症、うつ病、妄想および他の神経精神症状および徴候、ならびに運動および歩行障害が挙げられる、アルツハイマー病の他の臨床症状を治療および／または予防する方法）を提供する。
本発明はまた、他のアミロイドーシス疾患、例えば、遺伝性脳脈管障害、非神経障害性遺伝性アミロイド、ダウン症、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓および心臓関連アミロイドーシス、長期血液透析関節症、およびフィンランド型およびアイオワ型アミロイドーシスを治療する方法を提供する。
さらに、ニコチン性受容体は、アルコール摂取に対する体の反応において役割を果たすものとして結びつけられてきた。したがって、α７ｎＡＣｈ受容体のアゴニストは、アルコール離脱の治療および抗中毒治療において使用することができる。したがって、本発明の一実施形態では、患者に有効量の式（Ｉ）による化合物を投与するステップを含む、アルコール離脱について患者を治療する、または抗中毒治療を行っている患者を治療する方法を提供する。
α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプについてのアゴニストはまた、脳卒中および虚血およびグルタミン酸誘発興奮毒性と関連する損傷に対する神経保護のために使用することができる。したがって、本発明の一実施形態では、患者に有効量の式（Ｉ）による化合物を投与するステップを含む、脳卒中および虚血およびグルタミン酸誘発興奮毒性と関連する損傷に対する神経保護を提供するため患者を治療する方法を提供する。
α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプについてのアゴニストはまた、ニコチン嗜癖の治療、禁煙の誘導、疼痛の治療、ならびに時差ボケ、肥満症、糖尿病、性的および受精能障害（例えば、Premature ejaculation or vaginal dryness、米国特許第6448276号を参照されたい）、薬物乱用（Solinas、Journal of Neuroscience(2007)27(21)、5615〜5620）、ならびに炎症の治療において使用することができる。したがって、本発明の一実施形態では、患者に有効量の式（Ｉ）による化合物を投与するステップを含む、ニコチン嗜癖、疼痛、時差ボケ、肥満症および／または糖尿病を患っている患者の治療方法、または患者において禁煙を誘導する方法を提供する。
炎症性反射は、炎症性シグナルに対する自律神経系反応である。炎症性刺激を感知すると、自律神経系は迷走神経を通じてアセチルコリンを放出し、マクロファージ上でニコチン性α７受容体を活性化することによって反応する。これらのマクロファージは、次にサイトカインを放出する。この経路における機能障害は、関節リウマチ、糖尿病および敗血症を含めたヒト炎症性疾患と関連付けされてきた。マクロファージはニコチン性α７受容体を発現し、コリン作動性抗炎症反応を仲介するのは、この受容体であると思われる。したがって、マクロファージ上のα７ｎＡＣｈ受容体への親和性を有する化合物は、関節リウマチ、糖尿病および敗血症を含めたヒト炎症性疾患に有用でありうる。例えば、Czura,C Jら、J.Intern.Med.、(2005)257(2)、156〜66、Wang,H.ら、Nature(2003)421:384〜388；de Jonge British Journal of Pharmacology (2007)151、915〜929を参照されたい。
したがって、本発明の一実施形態では、患者に有効量の式（Ｉ）による化合物を投与するステップを含む、これらに限定されないが、関節リウマチ、糖尿病または敗血症などの炎症性疾患を患っている患者（例えばヒトなどの哺乳動物）の治療方法を提供する。
哺乳動物精子の先体反応は、精子による卵子の受精において重要な開口分泌過程である。精子細胞上のα７ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応にとって必須であることが示された（Son,J.-H.およびMeizel,S.Biol、Reproduct.68:1348〜1353、2003）。したがって、選択的α７剤は、受精能障害の治療のための有用性を示す。
さらに、α７ｎＡＣｈ受容体に対する親和性のために、式（Ｉ）の化合物の標識誘導体（例えば、Ｃ１１またはＦ１８標識誘導体）は、例えば、脳内の受容体の神経画像化に使用することができる。したがって、ｉｎ ｖｉｖｏで受容体を画像化するこのような標識された薬剤の使用は、例えば、ＰＥＴイメージングを使用して行うことができる。
記憶障害の状態は、新しい情報を学ぶ能力の障害および／または以前に学んだ情報を思い出すことができないことにより明らかになる。記憶障害は、認知症の一次症状であり、またアルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、ＨＩＶ、心血管疾患、および頭部外傷、ならびに年齢関連認知低下などの疾患と関連する症状である場合がある。
したがって、本発明の一実施形態では、患者に有効量の式（Ｉ）による化合物を投与するステップを含む、例えば、軽度の認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知症（ＶａＤ）、加齢関連認知低下（ＡＡＣＤ）；開胸手術、心停止、および／または全身麻酔と関連する健忘症；麻酔剤の幼少期の曝露からの記憶障害、睡眠遮断が誘発する認知機能障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、ＡＩＤＳに関連する認知症、てんかんに関連する認知機能障害、ダウン症、アルコール依存症に関連する認知症（コルサコフ症候群）、薬物／物質が誘発する記憶障害、拳闘家認知症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｐｕｇｌｉｓｔｉｃａ）（ボクサー症候群）、ならびに動物の認知症（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）を患っている患者の治療方法を提供する。
治療において使用するための化合物の投与量は、例えば、投与経路、疾患の性質および重篤度によって変えることができる。一般に、ヒトにおいて許容される薬理効果は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲の１日投与量で得ることができる。
本発明のいくつかの実施形態では、１種または複数の式（Ｉ）の化合物を、１種または複数の他の医薬活性剤と組み合わせて投与する。「組み合わせて」というフレーズは、本明細書で使用する場合、対象に同時に投与される薬剤を意味する。対象が両方の（またはそれを超える）薬剤に同時に曝露される場合はいつも、２つ以上の薬剤は「組み合わせて」投与されると考えられることを理解されたい。２つ以上の薬剤の各々は、異なるスケジュールによって投与することができる。異なる薬剤の個々の用量が、同時にまたは同一の組成物中で投与されることは必要ではない。むしろ、両方の（またはそれを超える）薬剤が対象の体内に残っている限り、それらは「組み合わせて」投与されると考えられる。
例えば、本明細書に記載するような形態の式（Ｉ）の化合物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の１種または複数の他のモジュレーターと組み合わせて投与することができる。代わりにまたは加えて、本明細書に記載するような形態の式（Ｉ）の化合物は、１種または複数の他の抗精神病薬、鎮痛剤、抗炎症剤、または他の医薬活性剤と組み合わせて投与することができる。
広範囲の他の医薬活性剤の有効量は、当業者には周知である。しかし、他の医薬活性剤の最適な有効量範囲を決定するのは十分に当業者の権限の範囲内である。式（Ｉ）の化合物、および他の医薬活性剤は、相加的に、またはいくつかの実施形態では、相乗的に作用する場合がある。他の医薬活性剤が動物に投与される本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の有効量は、他の医薬活性剤が投与されない場合のその有効量未満である。この場合、理論に束縛されるものではないが、式（Ｉ）の化合物および他の医薬活性剤は相乗的に作用していると考えられる。場合によっては、治療を必要としている患者は、１種または複数の他の医薬活性剤で治療される。場合によっては、治療を必要としている患者は少なくとも２種の他の医薬活性剤で治療される。
いくつかの実施形態では、他の医薬活性剤は、１種または複数の抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病薬、または認知改善薬からなる群から選択される。本発明の活性化合物と組み合わせて使用することができる部類の抗うつ剤の例には、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯ）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および非定型抗うつ剤が挙げられる。適切なノルエピネフリン再取込み阻害剤には、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系が挙げられる。適切な第三級アミン三環系および第二級アミン三環系には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが挙げられる。適切な選択的セロトニン再取込み阻害剤には、フルオキセチン、シタロプラム（ｃｉｔｏｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンが挙げられる。モノアミン酸化酵素阻害剤の例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシプロミンが挙げられる。モノアミン酸化酵素の適切な可逆的阻害薬には、モクロベミドが挙げられる。本発明において有用な適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤には、ベンラファキシン、ネファゾドン、ミルナシプラン、およびデュロキセチンが挙げられる。適切なＣＲＦアンタゴニストには、国際公開第94/13643号、同第94/13644号、同第94/13661号、同第94/13676号および同第94/13677号に記載されている化合物が挙げられる。適切な非定型抗うつ剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンが挙げられる。適切なＮＫ−１受容体アンタゴニストには、国際公開第01/77100号に記載されているものが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる抗不安剤には、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピンおよびセロトニン１Ａ（５−ＨＴ1A）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ1A部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。例示的な適切なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムが挙げられる。例示的な適切な５−ＨＴ1A受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用される抗精神病薬には、これらに限定されないが、脂肪族フェノチアジン（ｐｈｅｔｈｉａｚｉｎｅ）、ピペラジンフェノチアジン、ブチロフェノン、置換ベンズアミド、およびチオキサンチンが挙げられる。このような薬物のさらなる例には、これらに限定されないが、ハロペリドール、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、ピモジド、アリピプラゾール、およびジプラシドンが挙げられる。場合によっては、薬物は、抗けいれん剤、例えば、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、またはカルバマゼピンである。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用される認知改善薬には、これらに限定されないが、神経伝達物質のレベルを調整する薬物（例えば、アセチルコリンエステラーゼまたはコリンエステラーゼ阻害剤、コリン作動性受容体アゴニストまたはセロトニン受容体アンタゴニスト）、可溶性Ａβ、アミロイド微小繊維の形成、またはアミロイド斑負荷のレベルを調整する薬物（例えば、γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤、抗体療法、および分解酵素）、ならびにニューロンの完全性を保護する薬物（例えば、抗酸化剤、キナーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、およびホルモン）が挙げられる。
本発明の化合物と同時投与される他の代表的候補薬物には、コリンエステラーゼ阻害剤、（例えば、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標））、メトリフォネート、フィゾスチグミン、およびヒューペルジンＡ（Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ Ａ））、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニストおよびアゴニスト（例えば、デキストロメトルファン、メマンチン、マレイン酸ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）、キセノン、レマセミド、エリブロジル、アマンタジン、Ｄ−シクロセリン、フェルバマート、イフェンプロジル、ＣＰ−１０１６０６（Ｐｆｉｚｅｒ）、デルセミン、ならびに米国特許第6,821,985号および同第6,635,270号に記載されている化合物）、アンパカイン（例えば、シクロチアジド、アニラセタム、ＣＸ−５１６（Ａｍｐａｌｅｘ（登録商標））、ＣＸ−７１７、ＣＸ−５１６、ＣＸ−６１４、およびＣＸ−６９１（Ｃｏｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）、７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ−二酸化物（Zivkovicら、1995、J.Pharmacol.Exp.Therap.、272:300〜309；Thompsonら、1995、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、92:7667〜7671を参照されたい）、３−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−エン−２−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１，１−二酸化物（Yamadaら、1993、J.Neurosc.13:3904〜3915）；７−フルオロ−３−メチル−５−エチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン−Ｓ，Ｓ−二酸化物；ならびに米国特許第6,620,808号および国際公開第94/02475号、同第96/38414号、同第97/36907号、同第99/51240号、および同第99/42456号に記載されている化合物）、ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）／ＧＡＢＡ受容体複合体モジュレーター（例えば、プロガビド、ゲンガビン（ｇｅｎｇａｂｉｎｅ）、ザレプロン、ならびに米国特許第5,538,956号、同第5,260,331号、および同第5,422,355号に記載されている化合物）；セロトニンアンタゴニスト（例えば、５ＨＴ受容体モジュレーター、５ＨＴ1Aアンタゴニストまたはアゴニスト（これらに限定されないが、レコゾタンならびに米国特許第6,465,482号、同第6,127,357号、同第6,469,007号、および同第6,586,436号、および国際公開第97/03982号に記載されている化合物を含めた）および５−ＨＴ6アンタゴニスト（これらに限定されないが、米国特許第6,727,236号、同第6,825,212号、同第6,995,176号、および同第7,041,695号に記載されている化合物を含めた））；ニコチン酸（例えば、ナイアシン）；ムスカリン作用剤（例えば、キサノメリン、ＣＤＤ−０１０２、セビメリン、タルサクリジン、オキシブチン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）およびダリフェナシン）；モノアミン酸化酵素Ｂ型（ＭＡＯ Ｂ）阻害剤（例えば、ラサギリン、セレギリン、デプレニル、ラザベミド、サフィナミド、クロルジリン、パルギリン、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩、およびＮ−（２−アミノエチル）−５（３−フルオロフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド塩酸塩）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害剤（例えば、ロフルミラスト、アロフィリン、シロミラスト、ロリプラム、ＲＯ−２０−１７２４、テオフィリン、デンブフィリン、ＡＲＩＦＬＯ、ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ、ＣＤＰ−８４０（トリ−アリールエタン）ＣＰ８０６３３（ピリミドン）、ＲＰ７３４０１（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）、デンブフィリン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ）、ＣＰ−７７，０５９（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピリド［２，３ｄ］ピリダジン−５−オン（Ｓｙｎｔｅｘ）、ＥＰ−６８５４７９（Ｂａｙｅｒ）、Ｔ−４４０（田辺製薬）、およびＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；Ｇタンパク質；チャネルモジュレーター；免疫療法薬（例えば、米国特許出願公開第2005/0197356号および同第2005/0197379号に記載されている化合物）；抗アミロイドまたはアミロイド低下剤（例えば、バピネオズマブおよび米国特許第6,878,742号または米国特許出願公開第2005/0282825号または同第2005/0282826号に記載されている化合物）；スタチンおよびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲＳ）モジュレーター（例えば、ゲンフィブロジル（ＬＯＰＩＤ（登録商標））、フェノフィブラート（ＴＲＩＣＯＲ（登録商標））、マレイン酸ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（商標））、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（商標））、クロフィブラートおよびベザフィブラート）；システイニルプロテアーゼ阻害剤；最終糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）の阻害剤（例えば、アミノグアニジン、ピリドキサミン、カルノシン（ｐｙｒｉｄｏｘａｍｉｎｅｍ ｃａｒｎｏｓｉｎｅ）、フェナジンジアミン、ＯＰＢ−９１９５、およびテニルセタム）；直接または間接向神経剤（例えば、Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、ピラセタム、オキシラセタム、ＡＩＴ−０８２（Emilieu、2000、Arch.Neurol.57：454））；β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）阻害剤、α−セクレターゼ、イムノフィリン、カスパーゼ−３阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）アクチベーター、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸）モジュレーター、Ｍ４アゴニスト、ＪＮＫ３阻害剤、ＬＸＲアゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、およびアンギオテンシンＩＶアンタゴニストが挙げられる。
他の認知改善薬には、これらに限定されないが、アセチル−１−カルニチン、シチコリン、ヒューペルジン、ＤＭＡＥ（ジメチルアミノエタノール）、バコパモンニエリ（Ｂａｃｏｐａ ｍｏｎｎｅｉｒｉ）抽出物、セージ抽出物、Ｌ−αグリセリルホスホリルコリン、イチョウおよびイチョウエキス、ビンポセチン、ＤＨＡ；フェニルトロピン、ピカトロピン（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ＬＬＣ、Ｓｃｏｔｔ Ｃｉｔｙ、ＭＯから）、ベシピルジン、リノピルジン、シボピルジン、エストロゲンおよびエストロゲン化合物、イデベノン、Ｔ−５８８（富山化学工業、日本）、ならびにＦＫ９６０（藤沢薬品工業株式会社）を含めた向知性薬が挙げられる。米国特許第5,219,857号、同第4,904,658号、同第4,624,954号および同第4,665,183号に記載されている化合物もまた、本明細書に記載するように認知改善薬として有用である。上記の機構の１つまたは複数によって作用する認知改善薬もまた、本発明の範囲内である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物および認知改善薬は、相加的にまたはいくつかの実施形態では相乗的に作用する。認知改善薬および本発明の式（Ｉ）の化合物が動物に同時投与されるいくつかの実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容される塩の有効量は、認知改善薬が投与されない場合のその有効量よりも少ない。いくつかの実施形態では、認知改善薬および式（Ｉ）の化合物が動物に同時投与される場合、認知改善薬の有効量は、本発明の化合物または薬学的に許容される塩が投与されない場合のその有効量よりも少ない。いくつかの実施形態では、認知改善薬および本発明の式（Ｉ）の化合物は、それらが同時投与されない場合のそれらの有効量未満の用量で動物に同時投与される。これらの場合、理論に束縛されるものではないが、式（Ｉ）の化合物および認知改善薬は相乗的に作用すると考えられる。
いくつかの実施形態では、他の医薬活性剤は、アルツハイマー病、または認知症などのアルツハイマー病と関連する状態を治療するのに有用な薬剤である。アルツハイマー病の治療に有用な例示的薬剤には、これらに限定されないが、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、およびタクリンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、単回投与または組成物中で他の医薬活性剤と共に投与される。
いくつかの実施形態では、同一の組成物中に有効量の式（Ｉ）の化合物および有効量の他の医薬活性剤を含む組成物を投与することができる。
他の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物および有効量の他の医薬活性剤を含む別々の組成物は、同時に投与することができる。他の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物は、有効量の他の医薬活性剤の投与の前または後に投与される。この実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、他の医薬活性剤がその治療効果を及ぼしている間に投与され、または他の医薬活性剤は、式（Ｉ）の化合物がその予防または治療効果を及ぼしている間に投与される。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は第２の医薬活性剤をさらに含む。
他の実施形態では、組成物は、１種または複数の他の抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病薬または認知改善薬からなる群から選択される医薬活性剤をさらに含む。組成物中に使用するのに適する抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病薬および認知改善薬には、上記の抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病薬および認知改善薬が挙げられる。
他の実施形態では、薬学的に許容される担体は経口投与に適しており、組成物は経口剤形を含む。
いくつかの実施形態では、１種または複数の式（Ｉ）の化合物は、抗うつ剤治療、抗精神病薬治療、および／または抗けいれん剤治療と組み合わせて投与される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１種または複数の選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、フルオキセチン、シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチン、またはセルトラリン）、三環式抗うつ剤（例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン（ａｍｏｘｉｐｉｎｅ）、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、またはロフェプラミン）、アミノケトン類の化合物（例えばブプロピオン）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）（例えば、フェネルジン、イソカルボキサジド、またはトラニルシプロミン）、セロトニンおよびノルエピネフリン（ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｅｒｉｎｅ）再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（例えば、ベンラファキシン、ネファゾドン、ミルナシプラン、デュロキセチン）、ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）（例えばレボキセチン）、部分５−ＨＴ1Aアゴニスト（例えばブスピロン）、５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト（例えばネファゾドン）、定型抗精神病薬、または非定型抗精神病薬と組み合わせて投与される。このような抗精神病薬の例には、脂肪族フェノチアジン（ｐｈｅｔｈｉａｚｉｎｅ）、ピペラジンフェノチアジン、ブチロフェノン、置換ベンズアミド、およびチオキサンチンが挙げられる。このような薬物のさらなる例には、ハロペリドール、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、ピモジド、アリピプラゾール、およびジプラシドンが挙げられる。場合によっては、薬物は、抗けいれん剤、例えば、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、またはカルバマゼピンである。場合によっては、式（Ｉ）の化合物は、抗うつ剤、抗精神病薬、抗けいれん剤、またはこれらの組合せである少なくとも２種の薬物と組み合わせて投与される。
医薬組成物
またさらなる態様では、本発明は、薬学的に許容される担体および賦形剤と共に、１種または複数の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物に関する。医薬組成物は、固体、半固体または液体製剤の形態、好ましくは溶液剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐薬、エアロゾルまたは制御送達システムの形態が可能である。組成物は経口、経皮、皮下、静脈内、筋内、直腸および鼻腔内を含めた種々の経路によって投与することができ、好ましくは各投与量が約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは１〜６００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で製剤される。本発明の化合物は、遊離塩基の形態、または酸付加塩として、好ましくは薬学的に許容される酸を有する塩が可能である。本発明はまた、化合物Ｉの別々の異性体およびジアステレオマー、またはその混合物（例えばラセミ混合物）を含む。医薬組成物の調製の原理および方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Science、Mack Publishing Company、Easton(PA)に記載されている。
動物に投与する場合、任意の望ましい形態（例えば、塩の形態、結晶形など）の１種または複数の式（Ｉ）の化合物は、純粋、または生理学的に許容できる担体またはビヒクルを含む医薬組成物の成分として投与することができる。本発明のこのような医薬組成物は、標準的な方法を用いて、例えば、化合物（複数可）および生理学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を混合して調製することができる。式（Ｉ）の化合物および生理学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤を混合する周知の方法を使用して混合を行うことができる。
提供される医薬組成物（すなわち、適切な形態の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を含む）は、経口投与することができる。代わりにまたは加えて、提供される医薬組成物は、任意の他の便利な経路、例えば、非経口によって（例えば、皮下、静脈内など、注入またはボーラス注入などによって）、上皮または粘膜皮膚の内層を通る吸収など（例えば、経口、直腸、膣、および腸粘膜など）によって投与することができる。投与は、全身的または局所的が可能である。例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルおよびカプセル中でのカプセル化を含めた様々な公知の送達システムを使用することができる。
投与方法には、それだけに限らないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所（特に耳、鼻、目、または皮膚への）が挙げられる。場合によっては、投与によって、化合物（および／または１種または複数のその代謝物）の血流への放出をもたらすであろう。投与方法は医師の判断に委ねることができる。
いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は経口で投与される。いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物は静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、提供される医薬組成物を局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例えば手術の間の局所注入によって、例えば手術後の創傷被覆材と併用した局所適用、注射によって、カテーテルによって、坐薬もしくは浮腫（ｅｄｅｍａ）によって、またはインプラント（前記インプラントは、シラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜などの膜または繊維を含めた、多孔質、非多孔質、またはゼラチン状材料のものである）によって達成することができる。
特定の実施形態では、脳室内、くも膜下腔内注射、傍脊椎注射、硬膜外注射、浣腸、および末梢神経に隣接した注射を含めた任意の適切な経路によって、式（Ｉ）の化合物を中枢神経系、循環器系または消化管に導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに装着された脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
例えば、吸入器もしくはネブライザー、およびエアロゾル化剤を有する製剤を使用することによって、またはフルオロカーボンもしくは合成肺界面活性剤中の潅流によって、肺投与もまた用いることができる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、トリグリセリドなどの従来の結合剤および賦形剤を有する坐薬として製剤することができる。
いくつかの実施形態では、１種または複数の式（Ｉ）の化合物は、小胞、特に、リポソーム中で送達することができる（Langer、Science249:1527〜1533、1990およびTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317〜327および353〜365、1989を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、１種または複数の式（Ｉ）の化合物は、制御放出系または持続放出系において送達することができる（例えば、Goodson、Medical Applications of Controlled Release、第2巻、115〜138頁、1984を参照されたい）。Langer、Science 249：1527〜1533、1990による論評において議論されている他の制御放出系または持続放出系を使用することができる。いくつかの実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、Science 249:1527〜1533、1990;Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201、1987;Buchwaldら、Surgery 88:507、1980;およびSaudekら、N.Engl.J Med.321:574、1989）。他の実施形態では、高分子材料を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release（LangerおよびWise編、1974）；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance（SmolenおよびBall編、1984）；RangerおよびPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2:61、1983;Levyら、Science228:190、1935;Duringら、Ann.Neural.25:351、1989;およびHowardら、J.Neurosurg.71:105、1989を参照されたい）。
上で述べたように、提供される医薬組成物は、適切な量の生理学的に許容できる賦形剤を任意選択で含むことができる。例示的な生理学的に許容できる賦形剤は、水、および石油、（落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの）動物、野菜、または合成由来のものを含めた油などの液体である場合がある。例えば、有用な生理学的に許容できる賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などである場合がある。代わりにまたは加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤を使用することができる。
いくつかの実施形態では、動物に投与したときに無菌である生理学的に許容できる賦形剤を使用する。このような生理学的に許容できる賦形剤は、製造および保管の条件下で望ましくは安定的であり、微生物の汚染作用に対して典型的には保護される。式（Ｉ）の化合物を静脈内に投与する場合、水は特に有用な賦形剤である。生理食塩水溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液もまた、特に注射剤のために液体賦形剤として用いることができる。適切な生理学的に許容できる賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。提供される医薬組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤もまた含有することが可能である。
液体担体は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤の調製において使用することができる。式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される液体担体（水、有機溶媒、両方の混合物など）、または薬学的に許容される油もしくは脂肪に溶解または懸濁することができる。このような液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤を含めた他の適切な医薬品添加物を含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の適切な例には、水（上記のような添加剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含めたセルロース誘導体を特に含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含めた）およびそれらの誘導体、および油（例えば、精留ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与のために、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルが可能である。無菌の液体担体は、非経口投与のための無菌の液体形態の組成物において使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴射剤である場合がある。
提供される医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐薬、乳剤、エアロゾル剤、スプレー剤、懸濁剤、または使用に適した任意の他の形態の形態をとることができる。いくつかの実施形態では、カプセル剤の形態の医薬組成物が提供される。適切な生理学的に許容できる賦形剤の他の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447〜1676（Alfonso R.Gennaro、編、第19版、1995）において記載されている。
いくつかの実施形態では、（適切な形態の）式（Ｉ）の化合物は、ヒトへの経口投与に適合した組成物として通常の手順によって製剤される。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、口腔剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁剤または溶液剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態が可能である。経口投与された組成物は、１種または複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウインターグリーン、またはサクランボの油などの香味剤；着色剤；および保存料を含有し、薬学的に好ましい製剤を提供することができる。散剤では、担体は、微粉化した化合物または化合物の薬学的に許容される塩との混合物である、微粉化した固体が可能である。錠剤では、化合物または化合物の薬学的に許容される塩を、必要な圧縮性を適切な割合で有し、所望の形状およびサイズに圧縮された担体と混合する。散剤および錠剤は約９９％までの化合物または化合物の薬学的に許容される塩を含有することができる。
カプセル剤は、不活性な充填剤および／または希釈剤（薬学的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味剤、粉末セルロース（結晶性および微結晶性セルロースなど）、小麦粉、ゼラチン、ガムなど）との１種または複数の式（Ｉ）の化合物の混合物を含有する場合がある。
錠剤製剤は、従来の圧縮法、湿式造粒法、または乾式造粒法によって作製することができ、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、（界面活性剤を含めた）表面改質剤、懸濁化剤または安定化剤（それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる）を用いる。表面改質剤には、非イオン性およびアニオン性表面改質剤が挙げられる。表面改質剤の代表例には、それだけに限らないが、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリル（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｌ）アルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられる。
さらに、錠剤または丸剤形態の場合、提供される医薬組成物は、コーティングされて、消化管における崩壊および吸収を遅らせることができ、それによって長期間に亘って持続作用を提供する。浸透活性駆動化合物を取り囲む選択性透過膜もまた、経口投与組成物に適切である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセル剤を取り囲む環境からの流体は、駆動化合物によって吸収される場合があり、駆動化合物は膨張して、開口部を通じて薬剤または薬剤組成物を放出させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の急上昇するプロファイルとは対照的に本質的にゼロ次送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料もまた使用することができる。経口組成物には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的賦形剤を挙げることができる。いくつかの実施形態では、賦形剤は医薬グレードのものである。
いくつかの実施形態では、（適切な形態の）１種または複数の式（Ｉ）の化合物は、静脈内投与のために製剤することができる。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌で等張性の水性緩衝液を含む。必要に応じ、組成物はまた、可溶化剤を含むことができる。静脈内投与のための組成物はリグノカインなどの局所麻酔薬を任意選択で含み、注射部位の疼痛を軽減することができる。一般に、成分は別々にあるいは単位剤形中に一緒に混合されて、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密封された容器中の乾燥凍結乾燥した粉末または水分のない濃縮物として供給される。式（Ｉ）の化合物が注入によって投与される場合、例えば、無菌の医薬グレードの水または生理食塩水を含有する注入ボトルによって調剤することができる。式（Ｉ）の化合物が注射によって投与される場合、投与前に成分を混合できるように注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
いくつかの実施形態では、（適切な形態の）１種または複数の式（Ｉ）の化合物は、経皮パッチの使用によって経皮的に投与することができる。経皮的投与には、体の表面ならびに上皮および粘膜組織を含めた体内の通路の内層を通した投与が含まれる。このような投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ、懸濁剤、溶液剤、および坐薬（例えば直腸のまたは膣）において本発明を使用して行うことができる。
経皮的投与は、（適切な形態の）１種または複数の式（Ｉ）の化合物および担体（化合物または化合物の薬学的に許容される塩に対して不活性で、皮膚に対して無毒性であり、皮膚を介した血流への全身的吸収のための薬剤の送達を可能にする）を含有する経皮パッチの使用によって達成することができる。担体は、クリーム剤または軟膏、ペースト剤、ゲル剤、または閉鎖装置などの任意の数の形態をとることができる。クリーム剤または軟膏は、粘稠液体または水中油型もしくは油中水型の半固形乳剤が可能である。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散している吸収性散剤を含むペースト剤もまた適している。担体、または活性成分を含有するマトリックスを伴うまたは伴わない式（Ｉ）の化合物を含有するレザバーを覆う半透膜などの、種々の閉鎖装置は、化合物または化合物の薬学的に許容される塩を血流中に放出するために使用することができる。
（適切な形態の）１種または複数の式（Ｉ）の化合物は、従来の坐薬の形態で直腸または膣に投与することができる。坐薬製剤は、カカオバター（坐薬の融点を変化させるためのワックスを添加するかまたは添加しない）、およびグリセリンを含めた従来の材料から作製することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤もまた使用することができる。
（適切な形態の）１種または複数の式（Ｉ）の化合物は、制御放出もしくは持続放出手段によって、または当業者に公知の送達装置によって投与することができる。例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフィア、または様々な割合の所望の放出プロファイルを提供するためのこれらの組合せを使用して、このような剤形を使用し、１種もしくは複数の活性成分の制御放出または持続放出を提供することができる。本明細書に記載するものを含めた当業者には公知の適切な制御放出または持続放出製剤は、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、これらに限定されないが、制御放出または持続放出に適合した錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、およびカプレットなどの、経口投与に適した単一の単位剤形を包含する。
いくつかの実施形態では、制御放出または持続放出組成物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性と関連する１種または複数の障害、疾患または状態を治療または予防する最小量の式（Ｉ）の化合物を含む。制御放出または持続放出組成物の利点には、薬物の長時間の活性、投与頻度の減少、および治療を受ける動物による服薬遵守の増加が挙げられる。さらに、制御放出または持続放出組成物は、作用の発現時間または他の特徴（化合物もしくは化合物の薬学的に許容される塩の血中濃度など）に有利に影響を及ぼす場合があり、したがって不利な副作用の発生を減少させることができる。
制御放出または持続放出組成物は、所望の治療効果または予防効果を迅速に生じさせ、徐々にかつ連続的に他の量の化合物を放出して、長期間に亘ってこの水準の治療効果または予防効果を維持する、一定の量の１種または複数の式（Ｉ）の化合物を当初放出することができる。体内（ａ ｂｏｄｙ）に一定水準の化合物を維持するために、体から代謝され排泄されている化合物の量を置換するであろう速度で、剤形から化合物を放出することができる。活性成分の制御放出または持続放出は、様々な条件（それだけに限らないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度または利用可能性、水の濃度または利用可能性、あるいは他の生理条件または化合物が挙げられる）によって刺激される場合がある。
特定の実施形態では、提供される医薬組成物は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の活性（または不活性）に関連する１種または複数の障害、疾患、または状態の治療において効果的な量の式（Ｉ）の化合物を送達する。本発明によると、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイは、最適な投与量範囲を同定するのを助けるために任意選択で用いることができる。用いられる正確な用量はまた、投与経路、状態、治療される状態の重篤度、ならびに治療を受ける固体に関連する様々な身体的要因によって決まる場合があり、健康管理専門家の判断によって決定することができる。等量の投与量は、それだけに限らないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１カ月毎、および約２カ月毎が挙げられる、様々な期間に亘って投与することができる。治療の完成した過程に相当する投与の数および頻度は、健康管理専門家の判断によって決定されるであろう。本明細書に記載する有効量は、投与される総量を典型的には意味する。すなわち、式（Ｉ）の複数の化合物が投与される場合、有効量は投与される総量に相当する。
本明細書に記載するような使用をするための式（Ｉ）の化合物の有効量は典型的には、一日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ体重、いくつかの実施形態では、一日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ体重、他の実施形態では、一日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重、他の実施形態では、一日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、他の実施形態では、一日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、他の実施形態では、一日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、他の実施形態では、一日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、他の実施形態では、一日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、および他の実施形態では、一日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、または坐剤として提供される。このような形態において、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分割される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、パック入り散剤、バイアル、アンプル、液体を含有する予め充填したシリンジまたはサシェ剤が可能である。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体が可能であり、または適切な数の包装形態中の任意のこのような組成物が可能である。このような単位剤形は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含有することが可能であり、単回用量または２つ以上の分割用量で提供することができる。投与量の変動は、治療される患者の種、体重および状態、ならびに薬剤への患者の個々の反応によって必然的に起こるであろう。
いくつかの実施形態では、単位剤形は約０．０１〜約１０００ｍｇである。他の実施形態では、単位剤形は約０．０１〜約５００ｍｇである。他の実施形態では、単位剤形は約０．０１〜約２５０ｍｇである。他の実施形態では、単位剤形は約０．０１〜約１００ｍｇである。他の実施形態では、単位剤形は約０．０１〜約５０ｍｇである。他の実施形態では、単位剤形は約０．０１〜約２５ｍｇである。他の実施形態では、単位剤形は約０．０１〜約１０ｍｇである。他の実施形態では、単位剤形は約０．０１〜約５ｍｇである。および他の実施形態では、単位剤形は約０．０１〜約１０ｍｇである。
式（Ｉ）の化合物は、ヒトにおける使用の前に所望の治療活性または予防活性についてｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでアッセイすることができる。動物モデル系を使用して、安全性および有効性を示すことができる。
合成および調製
式（Ｉ）の化合物またはそれらの前駆体は、いくつかの合成経路によって調製することができ、その中には下記のスキーム１〜５に記載のものが例示される。
Figure 2010515770
スキーム１によると、ω−ハロアルカノイルクロリド１（ここでは、ω−ブロモアルカノイルクロリドによって例示される）は、溶媒（これらだけに限定されないが、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなど、またはその混合物など）中で、塩基（これらだけに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸カリウムなど）など）の存在下で適切な複素環式アミン２と反応し、カップリングアミド生成物３を生じ、それは単離および精製される場合または単離および精製されない場合があり、そうでない場合がある。次いで、アミド３は、適切な溶媒（これらに限定されないがジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなど）中でアミンＸと反応し、それはさらなる塩基（トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基など）の存在下または非存在下で過剰に使用される場合、またはそうでない場合があり、式（Ｉ）の対象化合物を生じる。
Figure 2010515770
スキーム２によると、ω−ハロアルカン酸は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはその混合物など）中で薬剤（これらだけに限定されないが、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールなど）を使用して適切に活性化され、適切な複素環式アミンと反応し、中間体ω−ハロアルカン酸アミド３が生じ、それは単離および精製される場合または単離および精製されない場合がある。次いで、アミド３は、適切な溶媒（これらに限定されないがジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなど）中でアミンＸと反応し、それはさらなる塩基（トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基など）の存在下または非存在下で過剰に使用される場合があり、またはそうでない場合があり、式（Ｉ）の対象化合物を生じる。
Figure 2010515770
スキーム３によると、ω−アミノアルカン酸は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはその混合物など)中で薬剤（これらだけに限定されないが、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールなど）を使用して適切に活性化され、適切な複素環式アミンと反応し、式（Ｉ）の対象化合物を生じる。
Figure 2010515770
スキーム４によると、ω−アミノアルカン酸５は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはその混合物など)中で薬剤（これらだけに限定されないが、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールなど）を使用して適切に活性化され、適切なブロモ複素環式アミンと反応し、式７のブロモヘテロアリールアミドを生じ、それは次いでさらにクロスカップリング条件、例えばスズキ条件下で反応し、式（Ｉ）の対象化合物を生じる。
スキーム５は、式（Ｉ）の化合物の前駆体である鎖置換酸（ｃｈａｉｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｃｉｄｓ）５の合成への１つの可能性のある経路を示す。
Figure 2010515770
スキーム５によると、アルキル置換マロン酸ジエステルを、溶媒（テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど）中で塩基（これらだけに限定されないが、例えば水素化ナトリウムなど）で処理し、α、ω−ジハロアルカンと反応させる。このようにして得た二置換マロン酸ジエステルを、強酸（例えば臭化水素酸など）で処理することによって加水分解およびモノ脱炭酸する。次いで、例えばメタノールおよび触媒量の酸による処理によってエステル化を行う。ω−ハロゲンの置換は、トルエンなどの溶媒中で適切なアミン加熱を用いることによって達成することができるが、この溶媒に限定されない。最後に、塩基水溶液によるエステル官能基の加水分解は式５の中間体をもたらし、これは記載のように活性化される場合があり、式（Ｉ）の化合物を生じる。
式（Ｉ）の化合物、それらの光学異性体またはジアステレオマーは、周知の手順（それだけに限らないが、キラルマトリックスを有するクロマトグラフィーおよび分別結晶が挙げられる）によって精製または分離することができる。
例示
実験手順−化合物の合成
概要
別段の指定がない限り全ての核磁気共鳴スペクトルを、ＰＦＧ ＡＴＢ Ｂｒｏａｄｂａｎｄプローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ４００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＥＳ ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ）およびＷａｔｅｒｓ ＰＤＡ２９９６を備えたＷａｔｅｒｓ２７９５分離モジュールによって、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（３．５μｍ）２．１×５０ｍｍカラムを使用してＨＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。
バイナリグラジエントモジュールＷａｔｅｒｓ２５２５ポンプを有し、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（ＥＳ）またはＷａｔｅｒｓ２４８７ＤＡＤに連結しているＷａｔｅｒｓ２７６７システムを使用し、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＳ Ｃ１８（５．０μｍ）１０×２１．２ｍｍカラムを使用して、分取ＨＬＰＣを行った。
勾配は、０．１％ギ酸／水および０．１％ギ酸／アセトニトリルを使用して５／９５〜９５／５の勾配で例において示される実行時間で行った。
全てのカラムクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ,Ｃ.の方法（J.Org Chem 43、2923(1978)）に従って行った。全てのＴＬＣ分析は、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ６０Ｆ２５４）上で行い、２５４ｎｍでのＵＶ可視化およびＫＭｎＯ４またはニンヒドリン染色によって斑点が明らかになった。
アレイ合成について特定する場合、加熱はＢｕｃｈｉ Ｓｙｎｃｏｒｅ（登録商標）システム上で行った。
全てのマイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒオーブン中で行った。
実験手順を通じて使用した略語
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＭＥＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ、ｄｍｓｏ ジメチルスルホキシド
ＤＡＭ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＳＣＸ 強陽イオン交換体
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー。
全体的な３−アミノ−５−アリール／ヘテロアリールピラゾール合成
例において使用される３−アミノ−５−アリール／ヘテロアリールピラゾールは、市販であるか、または下記のスキームに示されている経路を使用して合成した。
Figure 2010515770
アリール／ヘテロアリールβ−ケトニトリル合成（Ａ１）のための基本手順
Figure 2010515770
アリールまたはヘテロアリールメチルカルボキシレートは、市販であるかまたは下記の標準的手順によって合成した。アリールまたはヘテロアリールカルボン酸（３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、硫酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を一晩還流させ、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗製物をさらに精製せずに使用した。
アリールまたはヘテロアリールメチルカルボキシレート（６．５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ2下、ＮａＨ（鉱油中の５０〜６０％分散物、６２４ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を８０℃で加熱し、次いで、乾燥ＣＨ3ＣＮを滴下した（１．６ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）。反応物を１８時間加熱し、生成物が全体として、反応混合物からＮａ塩として沈殿した。
次いで、反応物を室温に冷却し、形成された固体を濾過し、次いで水に溶解した。次いで、溶液を２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、（アリール／ヘテロアリール系上の環置換によって）２〜６のｐＨで生成物を沈殿させ、濾過した。沈殿が起こらない場合、生成物をＤＣＭで抽出した。
後処理の後、生成物を全体として次のステップでさらに精製せずに使用した。全体的な収率は４０〜８０％であった。
アリール／ヘテロアリールβ−ケトニトリル合成（経路Ａ１の２）のための基本手順
Figure 2010515770
アリール−またはヘテロアリール−カルボン酸メチルエステルは、市販されており、または基本手順Ａ１に記載したように標準的手順で合成した。
窒素下で−７８℃に冷却した乾燥アルカンニトリルのトルエン（１ｍｍｏｌ／ｍＬ、５当量）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン（１．６Ｎ、３．５当量）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、アリールまたはヘテロアリールメチルカルボキシレートのトルエン（０．７５ｍｍｏｌ／ｍＬ、１当量）溶液を加え、反応物を室温に到達させた。約２０分後反応が完了したら、混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（２Ｎ）をｐＨ２まで加えた。有機相を回収し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題生成物を得て、それを全体としてさらに精製せずに使用した。
アリールアミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順
Figure 2010515770
β−ケトニトリル（７．５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流させながら１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。
有機相を減圧下で濃縮し粗生成物を得て、それをＳｉＯ2カラムによってまたはＥｔ2Ｏからの沈殿によって精製した
収率は一般に６５〜９０％であった。
ヒドロキシ−アリール−またはヒドロキシ−ヘテロアリール−カルボン酸からメチルエステルへ−基本手順
４−ヒドロキシ−安息香酸（通常、２４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、硫酸（１ｍＬ／ｇ担体）を加えた。混合物を一晩還流させ、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性ｐＨとなるまで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、生成物をさらに精製せずに使用した。収率は８０〜９０％であった。
ヒドロキシ−アリール−またはヒドロキシ−ヘテロアリール−カルボン酸メチルエステルからＦ2ＣＨＯ−アリールまたはヘテロアリールカルボン酸メチルエステルへ−基本手順
Ｎ2雰囲気下にて、４−ヒドロキシ−安息香酸メチルまたはエチルエステル（１．０当量）とクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．２当量）とを二口丸底フラスコ中でＤＭＦ（２０〜２５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．２当量）を加え、ＬＣ−ＭＳによって出発物質の完全な変換が観察されるまで混合物を１２５℃で加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で除去し、粗製物をＳｉカラムで精製し、生成物を得た（２０〜７０％の収率）。
下記の表１は、上記の基本手順によって調製した一連のＦ2ＣＨＯ−アリール−またはＦ2ＣＨＯ−ヘテロアリール−カルボン酸メチルエステルの調製によって得た収率および分析データを報告する。
Figure 2010515770
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−３−オキソ−プロピオニトリル
基本手順Ａ１に従ってイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルから開始して生成物を得た
収率３９％
Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｏ 質量（計算値）［１８５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ＋］＝１８６［Ｍ−Ｈ］＝１８４
ＬＣ Ｒｔ＝０．２３、１００％（３分法）
１Ｈ−ＮＭＲ：（ｄｍｓｏ−ｄ６）：４．７２（２Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）。
５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−３−オキソ−プロピオニトリルから開始して、基本手順Ａ２に従って表題化合物を合成した
収率：８４％
Ｃ１０Ｈ９Ｎ５ 質量（計算値）［１９９］；（実測値）［Ｍ＋１］＝２００
ＬＣＭＳ、（５分法，ＲＴ＝０．２１分，
ＮＭＲ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）３，３４（ｓ，２Ｈ）、５，９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７，５７（ｓ，１Ｈ）、７，６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７，８６（ｓ，１Ｈ）、８，７３（ｓ，１Ｈ）。
クロロシンナモニトリル合成（経路Ｂ１）
Figure 2010515770
ＰＯＣｌ3（アリール／ヘテロアリールアセトフェノンに対して２当量）を、０℃に冷却した４モル当量の無水ＤＭＦに、温度が１０℃を超えない速度で滴下した。次いで、アセトフェノン（１当量）を滴下し、反応物を室温にした。
次いで、反応物をさらに３０’撹拌し、次いで０．４ｍｍｏｌのヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。次いで、反応物を５０℃まで加熱し、その後加熱装置を除き、さらに４当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を、（温度が絶対に１２０℃を超えない速度で）一部ずつ加えた。次いで、混合物の温度が２５℃に自然に下がるまで、反応物を撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次のステップのために使用した。
アリールアミノピラゾール合成（経路Ｂ２）
Figure 2010515770
クロロシンナモニトリル（０．５ｍｍｏｌ／ｍＬ、１当量）の無水ＥｔＯＨ溶液に、２当量のヒドラジン一水和物を加え、反応物を還流させながら４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、表題化合物を回収し、それを全体としてさらに精製せずに使用した。
５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１）のための基本手順に従って、生成物を２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３．１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）から調製した。粗製物がＨＣｌから沈殿し、表題生成物を黄色の固体（２．８ｇ、収率：９４％）として得た
Ｃ１０Ｈ６Ｆ３ＮＯ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：４．９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；７．５２〜７．８６（４Ｈ，ｍ）。
ｂ）５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗製物をＳｉカラム（溶離液：ＤＣＭ）によって精製し、乾燥させ、表題生成物（０．６ｇ、２０％収率）を得た
Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ３。
５−（２，６−ジメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−（２，６−ジメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１）のための基本手順に従って、生成物を調製し、混合物を一晩、次いで１１０℃で２時間還流させた。粗生成物をＤＣＭで抽出し、次のステップでさらに精製せずに使用した（２．２ｇ、収率：７６％）
Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ。
ｂ）５−（２，６−ジメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗製物をＳｉカラム（溶離液：ＤＣＭ）によって精製し、水で洗浄し、抽出し、乾燥させ、表題生成物（０．２５ｇ、収率１０％）を得た
Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：２．０９〜２．２３（６Ｈ，ｍ）；７．０４〜７．１２（２Ｈ，ｍ）；７．１８〜７．２６（２Ｈ，ｍ）。
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１）のための基本手順に従って、生成物を２−クロロ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）から調製した。粗生成物をＤＣＭで抽出し、次のステップでさらに精製せずに使用した（０．４ｇ、収率：６０％）
Ｃ９Ｈ５ＣｌＦＮＯ。
ｂ）５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗製物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、抽出し、乾燥させ、表題生成物（０．１２ｇ、収率２６％）を得た
Ｃ９Ｈ７ＣｌＦＮ３
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：７．０３〜７．５３（４Ｈ，ｍ）。
５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１）のための基本手順に従って、生成物を５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）から調製した。粗生成物をＤＣＭで抽出し、次のステップでさらに精製せずに使用した（２．７ｇ、収率：８６％）
Ｃ１１Ｈ１３ＮＯＳ。
ｂ）５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗製物を水で洗浄し、沈殿させ、表題生成物（２．７ｇ、収率９１％）を得た
Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｓ
質量（計算値）［２２１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２２２
ＬＣ Ｒｔ＝２．５３分、９４％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２６〜１．２９（９Ｈ，ｍ）；４．８７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；５．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；６．６６〜６．７９（１Ｈ，ｍ）；６．９７〜７．０２（１Ｈ，ｍ）。
５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）２−エチル−安息香酸メチルエステル
２−エチル−安息香酸（３．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、硫酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を一晩還流させ、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性ｐＨとなるまで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、生成物（３．１ｇ、収率９６％）をさらに精製せずに使用した
Ｃ９Ｈ９ＣｌＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．４８（３Ｈ，ｂｒ ｓ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．６３〜７．６７（２Ｈ，ｍ）。
ｂ）３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１）のための基本手順に従って、３−クロロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（３．１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）から生成物を調製した。粗生成物が水から沈殿し、次のステップでさらに精製せずに使用した（２．４ｇ、収率：７４％）
Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮＯ
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．３１（３Ｈ，ｂｒ ｓ）；４．６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；７．２７〜７．３６（２Ｈ，ｍ）；７．５４〜７．７７（１Ｈ，ｍ）。
ｃ）５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ８０：２０の勾配溶離を伴うＳｉＯ2カラムによって精製した（２０ｇ）。表題生成物（１．３ｇ、収率５０％）を得た
Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ３
質量（計算値）［２０７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２０８
ＬＣ Ｒｔ＝１．９６分、８５％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．４１（３Ｈ，ｓ）；５．７４（１Ｈ，ｓ）；７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．２０〜７．２６（１Ｈ，ｍ）；７．３８〜７．４０（１Ｈ，ｍ）。
５−（２−エチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン
ａ）２−エチル−安息香酸メチルエステル
２−エチル−安息香酸（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を一晩還流させ、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3で塩基性ｐＨとなるまで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、生成物（２．９ｇ、収率８８％）をさらに精製せずに使用した
Ｃ１０Ｈ１２Ｏ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；７．２７〜７．３４（２Ｈ，ｍ）；７．４６〜７．５１（１Ｈ，ｍ）；７．７３〜７．７５（１Ｈ，ｍ）。
ｂ）３−（２−エチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１）のための基本手順に従って、２−エチル−安息香酸メチルエステル（２．９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）から生成物を調製した。粗生成物をＤＣＭで黄色の油として抽出し、次のステップでさらに精製せずに使用した（２．８ｇ、収率：９２％）
Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．１０〜１．１８（３Ｈ，ｍ）；２．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．６７（１Ｈ，ｓ）；７．２３〜７．５３（３Ｈ，ｍ）；７．７３〜７．７８（１Ｈ，ｍ）。
ｃ）５−（２−エチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ８０：２０の勾配溶離を伴うＳｉＯ2カラムによって精製した（２０ｇ）。表題生成物（１．２ｇ、収率４０％）を得た
Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３
質量（計算値）［１８７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１８８
ＬＣ Ｒｔ＝１．５８分、９０％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；５．７２（１Ｈ，ｓ）；７．２０〜７．２６（１Ｈ，ｍ）；７．２９〜７．３５（３Ｈ，ｍ）。
５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−３−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１）のための基本手順に従って、４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（３．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＨ（１．４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびプロピオニトリル（６．１ｍＬ、８４．９ｍｍｏｌ、４．７当量）から生成物を調製した。粗製物をＳｉカラム（溶離液、エキサン／酢酸エチル）によって精製し、２．１ｇの表題生成物（収率：６２％）を得た
Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２。
ｂ）５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物を塩基性水で洗浄し、乾燥させ、表題生成物（１．８ｇ、収率８０％）をさらに精製せずに使用した
Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２０３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２０４
ＬＣ Ｒｔ＝１．３４分、９１％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０３（３Ｈ，ｓ）；３．８４（３Ｈ，ｓ）；６．９６〜６．９８（２Ｈ，ｍ）；７．３７〜７．３９（２Ｈ，ｍ）。
４−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）２−メチル−３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１）のための基本手順に従って、生成物を４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＨ（１．２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびプロピオニトリル（４．９ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ、４．７当量）から調製した。粗生成物をＤＣＭで抽出し、次のステップでさらに精製せずに使用した（３．２ｇ、収率：９６％）
Ｃ１１Ｈ８Ｆ３ＮＯ。
ｂ）４−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物を塩基性水で洗浄し、乾燥させ、表題生成物（２．８ｇ、収率８４％）をさらに精製せずに使用した
Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３Ｎ３
質量（計算値）［２４１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２４２
ＬＣ Ｒｔ＝２．３４分、９２％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０５（３Ｈ，ｓ）；７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
５−（４−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸（４．８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を一晩還流させ、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性ｐＨとなるまで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、生成物（５．０ｇ、収率９５％）をさらに精製せずに使用した
Ｃ９Ｈ１０Ｏ３
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．４３（３Ｈ，ｓ）；３．７２（３Ｈ，ｓ）；６．６２〜６．６４（２Ｈ，ｍ）；７．７１〜７．７３（１Ｈ，ｍ）；１０．１０（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）４−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＫ2ＣＯ3（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、混合物を２日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ（１０％）を加え、粗製物をＤＣＭで抽出し、乾燥させた。０．４２ｇの表題生成物（収率３２％）を回収し、さらに精製せずに使用した
Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．２３〜０．３４（２Ｈ，ｍ）；０．５２〜０．６４（２Ｈ，ｍ）；１．１５〜１．２４（１Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．７７（３Ｈ，ｓ）；６．６４〜６．６６（１Ｈ，ｍ）；７．８３〜７．８５（２Ｈ，ｍ）。
ｃ）３−（４−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成のための基本手順に従って、４−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステルから生成物を調製した（経路Ａ１の２）。０．５４ｇの表題生成物を水から抽出し、乾燥させ（収率６９％）、次のステップで直接使用した
Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２。
ｄ）５−（４−シクロプロピルメトキシ−２−メチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶離を伴うＳｉＯ2カラムによって精製した。表題生成物（２０６ｍｇ、収率３６％）を得た
Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：０．２９〜０．３６（２Ｈ，ｍ）；０．５４〜０．６３（２Ｈ，ｍ）；１．１８〜１．２８（１Ｈ，ｍ）；２．３３（３Ｈ，ｓ）；３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；５．６７（１Ｈ，ｓ）；６．７４〜６．８０（２Ｈ，ｍ）；７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
５−（３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステル
３−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＫ2ＣＯ3（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、混合物を２日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ（１０％）を加え、粗製物をＤＣＭで抽出し、乾燥させた。表題生成物（０．８８ｇ、収率３２％）を回収し、さらに精製せずに使用した
Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＯ３
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．３３〜０．３７（２Ｈ，ｍ）；０．５５〜０．６０（２Ｈ，ｍ）；１．２５〜１．２７（１Ｈ，ｍ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．２１（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．８５〜７．９１（２Ｈ，ｍ）。
ｂ）３−（３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
基本手順に従って、３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステルから生成物を調製した（経路Ａ１の２）。０．７４ｇの表題生成物を水から抽出し、乾燥させ（収率８１％）、次のステップで直接使用した
Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮＯ２。
ｃ）５−（３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物をＳｉＯ2カラムによって精製した（１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶離）。５２１ｍｇの表題生成物（収率６７％）を得た
Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ
質量（計算値）［２６３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２６４
ＬＣ Ｒｔ＝２．５１分、９０％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：０．２５〜０．２９（２Ｈ，ｍ）；０．５２〜０．５５（２Ｈ，ｍ）；１．１０〜１．１８（１Ｈ，ｍ）；３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；５．７４（１Ｈ，ｓ）；６．９５〜６．９９（１Ｈ，ｍ）；７．２４〜７．３０（２Ｈ，ｍ）。
５−（４−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン。
ａ）４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−安息香酸（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。混合物を一晩還流させ、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、生成物をさらに精製せずに使用した
Ｃ９Ｈ７Ｆ３Ｏ３。
ｂ）４−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．０４ｇ、２．０当量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．４２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、混合物を２日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ（１０％）を加え、それをＤＣＭで抽出し、乾燥させた。表題生成物（１．２１ｇ、収率９２％）を回収し、さらに精製せずに使用した
Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｏ３。
ｃ）３−（４−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
基本手順（経路Ａ１の２）に従って生成物を調製した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、有機相を分離し、乾燥させ、１．２ｇの表題生成物（収率９４％）を得て、それを次のステップで直接使用した
Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２
質量（計算値）［２８３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２８４
ＬＣ Ｒｔ＝３．８６分、９８％（１０分法）。
ｄ）５−（４−シクロプロピルメトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物をＳｉＯ2カラムによって精製した（酢酸エチル−シクロエキサン１：１から酢酸エチル−ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶離）。６５０ｍｇの表題生成物（収率５２％）を得た
Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２９７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２９８
ＬＣ Ｒｔ＝２．７８分、５９％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０３２〜０．４４（２Ｈ，ｍ）；０．６４〜０．６２（２Ｈ，ｍ）；１．２２〜１．３７（１Ｈ，ｍ）；３．８０〜３．９２（２Ｈ，ｍ）；５．７８（１Ｈ，ｓ）；７．０４〜７．０７（１Ｈ，ｍ）；７．２４〜７．２６（１Ｈ，ｍ）；７．３８〜７．４０（１Ｈ，ｍ）。
５−（４−シクロプロピルメトキシ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）４−ヒドロキシ−２，３−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２，３−ジフルオロ−安息香酸（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。混合物を一晩還流させ、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、生成物をさらに精製せずに使用した
Ｃ８Ｈ６Ｆ２Ｏ３。
ｂ）４−シクロプロピルメトキシ−２，３−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２，３−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル（０．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．５当量）およびＫ2ＣＯ3（１．０３ｇ、２．０当量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．４２ｍＬ、０．９当量）を加え、混合物を２日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ（１０％）を加え、それをＤＣＭで抽出し、乾燥させた。表題生成物（０．９７ｇ、収率８４％）を回収し、さらに精製せずに使用した
Ｃ１２Ｈ１２Ｆ２Ｏ３。
ｃ）３−（４−シクロプロピルメトキシ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
生成物を基本手順（経路Ａ１の２）に従って調製した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、有機相を分離し、乾燥させ、０．７９ｇの表題生成物（収率７９％）を得て、それを次のステップで直接使用した
Ｃ１３Ｈ１１Ｆ２ＮＯ２
質量（計算値）［２５１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２５２
ＬＣ Ｒｔ＝３．５３分、８２％（１０分法）。
ｄ）５−（４−シクロプロピルメトキシ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物をＳｉＯ2カラムによって精製した（ＥｔＯＡｃ−シクロエキサン１：１からＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶離）。８１０ｍｇの表題生成物（収率９７％）を得た
Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２６５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２６６
ＬＣ Ｒｔ＝２．５９分、７５％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０３２〜０．４７（２Ｈ，ｍ）；０．６４〜０．７５（２Ｈ，ｍ）；１．１９〜１．３８（１Ｈ，ｍ）；３．６７〜４．１５（４Ｈ，ｍ）；５．９５（１Ｈ，ｓ）；６．７４〜６．８８（１Ｈ，ｍ）；７．１７〜７．２６（１Ｈ，ｍ）；。
５−（３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３イルアミン
ａ）３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステル
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．５当量）およびＫ2ＣＯ3（０．９８ｇ、９．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．３９ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、混合物を２日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ（１０％）を加え、それをＤＣＭで抽出し、乾燥させた。表題生成物（０．９８ｇ、収率７９％）を回収し、さらに精製せずに使用した
Ｃ１２Ｈ１２Ｃｌ２Ｏ３。
ｂ）３（３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
生成物を基本手順（経路Ａ１の２）に従って調製した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、有機相を分離し、乾燥させ、０．９１ｇの表題生成物（収率９０％）を得て、それを次のステップで直接使用した
Ｃ１３Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２８３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２８４
ＬＣ Ｒｔ＝４．０６分、９９％（１０分法）。
ｃ）５−（３，５−ジクロロ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物をＳｉＯ2カラムによって精製した（ＥｔＯＡｃ−シクロエキサン１：１から酢酸エチル：ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶離）。７５０ｍｇの表題生成物（収率７９％）を得た
Ｃ１３Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２９７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２９８
ＬＣ Ｒｔ＝３．２３分、９３％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０２３〜０．４６（２Ｈ，ｍ）；０．６４〜０．７４（２Ｈ，ｍ）；１．３０〜１．４８（１Ｈ，ｍ）；３．６０〜４．０４（４Ｈ，ｍ）；５．８６（１Ｈ，ｓ）；７．４８（２Ｈ，ｓ）。
５−（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．５当量）およびＫ2ＣＯ3（１．０ｇ、２．０当量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５３ｍＬ、０．９当量）を加え、混合物を２日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ（１０％）を加え、それをＤＣＭで抽出し、乾燥させた。表題生成物（１．２１ｇ、収率９３％）を回収し、さらに精製せずに使用した
Ｃ１３Ｈ１６Ｏ４。
ｂ）３（４−シクロプロピルメトキシ−−３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
基本手順（経路Ａ１の２）に従って生成物を調製した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、有機相を分離し、乾燥させ、１．２４ｇの表題生成物（収率９９％）を得て、それを次のステップで直接使用した
Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３
質量（計算値）［２４５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２４６
ＬＣ Ｒｔ＝３．０３分、１００％（１０分法）。
ｃ）５−（４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物をＳｉＯ2カラムによって精製した（ＥｔＯＡｃ−シクロエキサン１：１から酢酸エチル：ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶離）。２２０ｍｇの表題生成物（収率５０％）を得た
Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２
質量（計算値）［２５９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２６０
ＬＣ Ｒｔ＝１．８６分、９３％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０２７〜０．４３（２Ｈ，ｍ）；０．５６〜０．７２（２Ｈ，ｍ）；１．２３〜１．４０（１Ｈ，ｍ）；３４８（２Ｈ，ｍ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；３．９８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；５．８２（１Ｈ，ｓ）；６．８５〜６．８９（１Ｈ，ｍ）；７．０５〜７．１０（２Ｈ，ｍ）；。
３−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾール（５．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫＯＨ（４．５Ｍ）（５０ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ、８当量）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。ＬＣ−ＭＳ分析によって完全な変換が観察されるまで、混合物を室温で撹拌した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、蒸発させた。粗製物をＭｅＯＨで結晶化させ、７．４ｇの表題生成物（収率９５％）を得た
Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．５７（９Ｈ，ｓ）、５．８０（１Ｈ，ｓ）、６．４３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１６〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．４７（１Ｈ，ｍ）；７．５０〜７．５４（１Ｈ，ｍ）；７．５８〜７．６０（１Ｈ，ｍ）。
３−アミノ−５−ｏ−トリル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−５−ｏ−トリル−ピラゾール（０．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫＯＨ（４．５Ｍ）（５．１ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ、８．０当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。ＬＣ−ＭＳ分析によって完全な変換が観察されるまで、混合物を室温で撹拌した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、蒸発させ、０．６ｇの表題生成物（収率７６％）を得た
Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２
質量（計算値）［２７３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２７４
ＬＣ Ｒｔ＝２．３４分、９６％（５分法）。
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾール（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫＯＨ（４．５Ｍ）（１５．７ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ、８．０当量）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．０２ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。ＬＣ−ＭＳ分析によって完全な変換が観察されるまで、混合物を室温で撹拌した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、蒸発させた。粗製物をＣＨ3ＣＮで結晶化させ、１．９ｇの表題生成物（収率６９％）を得た
Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２
質量（計算値）［３２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３２８
ＬＣ Ｒｔ＝２．５９分、１００％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．５７（９Ｈ，ｓ）、５．８３（１Ｈ，ｓ）、６．４６（２Ｈ，ｓ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）オキソ−ピリジン−２−イル−アセトニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１）のための基本手順に従って、生成物をピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）から調製した。粗製物をＨＣｌから沈殿させ、表題生成物を固体（２．２ｇ、収率：６９％）として得て、それを次のステップで直接使用した
Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ。
ｂ）５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ＮＭＲ分析は、粗混合物の大部分がまだ開環型であることを示した。次いで、混合物をＣＨ3ＣＯＯＨに溶解し、８０℃で一晩加熱し、開環型の閉環をさせた。次いで、生成物をアシル化形態として回収し、ＨＣｌ（６Ｎ）と共に６０℃で一晩撹拌しながらそれを脱アシル化し、表題生成物（０．８１６ｇ、収率６０％）を得た
Ｃ８Ｈ８Ｎ４
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：４．８１（２Ｈ，ｂｓ）、５．９２（１Ｈ，ｓ）、７．２１〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．７６（２Ｈ，ｄ）、８．５１（１Ｈ，ｄ）、１１．９６（１Ｈ，ｂｓ）。
５−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
ジフルオロメトキシ−安息香酸（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。混合物を一晩還流させ、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性ｐＨとなるまで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、表題生成物をさらに精製せずに使用した（１．９ｇ、収率９０％）
Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｏ３
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：３．８６（３Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ）、７．４６〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）；７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
ｂ）３−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１の２）のための基本手順に従って、３−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）から生成物を調製した。水性ＨＣｌを加えることによって粗製物を沈殿させ、生成物を得て、それを次のステップで直接使用した
Ｃ１０Ｈ７Ｆ２ＮＯ２。
ｃ）５−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した。１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ９０：１０への勾配溶離によるＳｉカラムによって粗生成物を精製した。１．４５ｇの表題生成物（収率８７％）を得た
Ｃ１０Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：４．８９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．７５（１Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｄ）、７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ）、７．３６〜７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．５０（１Ｈ，ｄ）、１１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
５−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ａ）３−オキソ−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピオニトリル
窒素下で−７８℃に冷却した乾燥アセトニトリルのトルエン（０．６６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、５当量）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン（５．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、５当量）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌させ、次いでピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．４６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量、報告されている手順（Andersonら、Journal of Heterocyclic Chemistry 1981、18、1149〜1152）に従って調製した）のトルエン溶液を加え、反応物を室温に到達させた。約２０分後反応が完了すると、混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（２Ｎ）をｐＨ２となるまで加えた。有機相を回収し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した
Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｏ。
ｂ）５−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−オキソ−３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピオニトリル（０．６６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流させながら１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。
有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをＳｉＯ2カラム（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ９５：５〜８５：１５の勾配）によって精製し、表題化合物を４１％収率（０．２９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）で得た
Ｃ１０Ｈ９Ｎ５
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：８．６８（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）
質量（計算値）［１９９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２００
ＬＣ Ｒｔ＝０．８６分、９２％（５分法）。
下記の表２は、概要の項で概要した手順Ａ１／Ａ２に従って合成した一連のアミノピラゾールについて得た分析データを示す。
Figure 2010515770
Figure 2010515770
Figure 2010515770
Figure 2010515770
Figure 2010515770
Figure 2010515770
Figure 2010515770
Figure 2010515770
ω−ブロモ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成のための一般法
Figure 2010515770
ω−ブロモアルカノイルクロリド（１５．７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＡ（３５ｍＬ）溶液を、Ｎ2下−１０℃（氷／水浴）に冷却した。５−アリール／ヘテロアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１５．７ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１５．７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液を３０’にわたって加える。−１０℃で２時間後、ＬＣ−ＭＳによってモニターして反応の完了が概ね観察された（ピラゾール環上のアシル化もまた検出される）。次いで、反応物をＨ2Ｏ（約５０ｍＬ）を加えることによってクエンチする。水を加えることによって形成された濃厚な白色沈殿物を、濾過によって回収した。Ｅｔ2Ｏ（３×１０ｍＬ）による洗浄によって、ピラゾール環上のアシル化の副生成物を通常効率的に除去した。
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成のための一般法
Figure 2010515770
ω−ブロモ−アルカン酸［５−アリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（０．６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、続いて第二級アミン（１．５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ、１当量）を加える。次いで、反応物をＮ2下＋５０℃で１８時間撹拌する。
（ＬＣ−ＭＳによってモニターして）反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、このように得られた油性残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。表題化合物をシリカカラムまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成のための一般合成法：アシル化−求核置換
Figure 2010515770
０℃に冷却したω−ブロモアルカノイルクロリド（０．９４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、３−アミノ−５−アリール／ヘテロアリールピラゾール（０．９４ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を加え、反応物を０℃で１時間撹拌する。次いで、第二級アミン（２．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＮａＩ（０．９４ｍｍｏｌ、１当量）を加える。３−炭素鎖誘導体については、反応は一般に室温で２時間後に完了した。４−炭素鎖誘導体については、反応混合物を概ね６０℃で２４〜４８時間で加熱した。（ＬＣ−ＭＳによってモニターして）ブロモ中間体が完全な変換すると、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をＣＨ3ＣＮから再結晶させるか、あるいはＳｉＯ2カラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３ＭｅＯＨ（２Ｎ）溶液８：２の勾配）または分取ＨＰＬＣ（標準的酸性条件）によって精製した。
アミノ酸経路によるω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成の一般法
Figure 2010515770
ω−アミノエステルの合成のための一般法（経路Ｃ１）
アミンＸ（６５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、エチルω−ブロモアルカノエート（２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０時間還流させた。混合物を室温に冷却し、存在する固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ω−アミノエステルを得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。
ω−アミノ酸の合成のための一般法（経路Ｃ２）
前のステップからの未精製エチルω−アミノアルカノエート（約２５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流させながら１６時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、溶液を０℃でＨＣｌ（６Ｎ）によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した。減圧下での溶媒の蒸発によって、ω−アミノ酸を白色固体または無色の油として得た。
４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸
ａ）４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
ω−アミノエステル合成（経路Ｃ１）のための基本手順によって表題生成物を調製した。過剰な２−メチルピペリジンの濾過後、有機相を減圧下で濃縮し、４．６ｇのアミノエステル（収率９９％）を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した
Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１．１１〜１．１９（４Ｈ，ｍ）；１．３１〜１．４０（１Ｈ，ｍ）；１．４６〜１．６２（５Ｈ，ｍ）；１．９７〜２．０２（１Ｈ，ｍ）；２．１２〜２．２８（５Ｈ，ｍ）；２．５２〜２．５９（１Ｈ，ｍ）；２．６８〜２．７３（１Ｈ，ｍ）；４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ｂ）４−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸
ω−アミノ酸合成のための基本手順に従って生成物を調製した（経路Ｃ２）。減圧下で水を蒸発させることによって、４．１ｇの表題化合物（９９％収率）を得た
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．１９〜１．２７（２Ｈ，ｍ）；１．４０〜１．４９（２Ｈ，ｍ）；１．５４〜１．６１（４Ｈ，ｍ）；２．１０〜２．１３（２Ｈ，ｍ）；２．１８〜２．２５（１Ｈ，ｍ）；２．２８〜２．３５（１Ｈ，ｍ）；２．４２〜２．４８（１Ｈ，ｍ）；２．６２〜２．６９（１Ｈ，ｍ）；２．６９〜２．８４（１Ｈ，ｍ）。
４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸
ａ）４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
ω−アミノエステル合成のための基本手順に従って生成物を調製した（経路Ｃ１）。過剰な２−メチルピロリジンの濾過後、有機相を減圧下で濃縮し、４．１ｇのアミノエステルを油（収率９９％）として得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した
Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０９〜１．１１（３Ｈ，ｍ）；１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．４１〜１．４８（２Ｈ，ｍ）；１．６３〜１．９５（６Ｈ，ｍ）；２．１０〜２．１４（２Ｈ，ｍ）；２．７８〜２．８１（１Ｈ，ｍ）；３．１７〜３．２１（２Ｈ，ｍ）；４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ｂ）４−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸
ω−アミノ酸合成のための基本手順に従って生成物を調製した（経路Ｃ２）。減圧下で水を蒸発させ、アセトンからの結晶化によって、１．４ｇの表題化合物（４９％収率）を得た
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．５１〜１．６０（１Ｈ，ｍ）；１．８１〜１．９１（４Ｈ，ｍ）；２．０３〜２．１７（１Ｈ，ｍ）；２．２４〜２．３７（２Ｈ，ｍ）；２．８２〜２．９５（１Ｈ，ｍ）；２．９７〜３．０２（１Ｈ，ｍ）；３．１９〜３．３２（２Ｈ，ｍ）；３．４９〜３．５７（１Ｈ，ｍ）；１０．０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
４（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸
ａ）４−（（Ｓ）−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
ω−アミノエステル合成のための基本手順に従って生成物を調製した（経路Ｃ１）。過剰な（Ｓ）−２−メチルピペリジンの濾過後、有機相を減圧下で濃縮し、２．４ｇのアミノエステル（収率９２％）を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した
Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１．１０〜１．２１（５Ｈ，ｍ）；１．３１〜１．３９（１Ｈ，ｍ）；１．４４〜１．６４（５Ｈ，ｍ）；１．９７〜２．０３（１Ｈ，ｍ）；２．１１〜２．２５（４Ｈ，ｍ）；２．５３〜２．５９（１Ｈ，ｍ）；２．６８〜２．７２（１Ｈ，ｍ）；４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ｂ）４（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸
ω−アミノ酸合成のための基本手順に従って生成物を調製した（経路Ｃ２）。減圧下で水を蒸発させることによって、１．９ｇの表題化合物（８５％収率）を得た
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．４０〜１．４３（１Ｈ，ｍ）；１．５０〜１．７０（４Ｈ，ｍ）；１．７６〜１．８３（３Ｈ，ｍ）；２．２６〜２．３３（２Ｈ，ｍ）；２．８０〜２．８９（２Ｈ，ｍ）；２．９５〜３．００（１Ｈ，ｍ）；３．１１〜３．１９（２Ｈ，ｍ）。
４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸
ａ）４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン塩酸塩（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を２−ブタノン（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。エチル４−ブロモブチレート（１．０７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を２日間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、１．５ｇの表題化合物（収率９９％）を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した
Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．２０〜１．２７（１Ｈ，ｍ）；１．５６〜１．６４（４Ｈ，ｍ）；１．７７〜１．８６（１Ｈ，ｍ）；１．９１〜１．９９（２Ｈ，ｍ）；２．１５〜２．２２（１Ｈ，ｍ）；２．２５〜２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．６２〜２．６９（１Ｈ，ｍ）；２．９７〜３．０１（１Ｈ，ｍ）；４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ｂ）４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸
ω−アミノ酸合成（経路Ｃ２）のための基本手順に従って生成物を調製した。減圧下で水を蒸発させることによって、１．４ｇの表題化合物（８８％収率）をその塩酸塩として得た
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．５６〜１．６１（１Ｈ，ｍ）；１．８３〜１．９２（３Ｈ，ｍ）；２．１１〜２．１４（１Ｈ，ｍ）；２．３１〜２．３９（２Ｈ，ｍ）；２．８１〜２．９０（１Ｈ，ｍ）；２．９５〜３．０４（１Ｈ，ｍ）；３．１９〜３．４４（３Ｈ，ｍ）；３．５１〜３．５８（１Ｈ，ｍ）；１０．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；１２．２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）−２−酪酸
ａ）４−ブロモ−２−メチル−ブチリルブロミド
２−メチルブチロラクトン（５０ｍｍｏｌ、５．０ｇ）および三臭化リン（４１ｍｍｏｌ、３．７ｍＬ）を、１４０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留装置に移し、減圧（４０ｍｍＨｇ、Ｔ＝１２８℃）下で蒸留し、６．２１ｇ（収率：５１％）の４−ブロモ−２−メチル−ブチリルブロミドを透明な油として得た
Ｃ５Ｈ８Ｂｒ２Ｏ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．２２〜３．１８（１Ｈ，ｍ）；２．４２〜２．３６（１Ｈ，ｍ）；１．９９〜１．９４（１Ｈ，ｍ）；１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ｂ）４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステル
４−ブロモ−２−メチル−ブチリルブロミド（６．２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）溶液を、０℃で冷却した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、このように得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ3に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒の蒸発によって、４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステルを濃厚な油（４．３ｇ、収率５１％）として得た
Ｃ６Ｈ１１ＢｒＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．９４〜１．８９（２Ｈ，ｍ）；２．２９〜２．２３（２Ｈ，ｍ）；３．４３〜３．４０（１Ｈ，ｍ）；３．６９（３Ｈ，ｓ）。
ｃ）２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）−２−酪酸
ピロリジン（５．４ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解した。４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステル（４．３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流させながら２．５時間撹拌した。減圧下で溶媒および過剰なアミンの除去によって、２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）−酪酸メチルエステルを濃厚な油として得た。粗生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２２ｍＬ）を加え、反応物を還流させながら１８時間撹拌した。
室温に冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒および水を除去した。ＨＣｌ（６Ｎ）を加え、ｐＨ４．５とした。次いで、ＥｔＯＨを加え、ＮａＣｌを沈殿させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ（エステル化を防止するために水浴を室温に維持する）、４−ピロリジン−２−メチル−酪酸を黄色の油（３．５８ｇ、収率９０％）として得た
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２
質量（計算値）［１９９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２００
ＬＣ Ｒｔ＝１．１２分；９０％（５分法）：
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．７９（４Ｈ，ｍ）；２．７３（２Ｈ，ｍ）；２．３７（１Ｈ，ｍ）；１．８４（２Ｈ，ｍ）；１．８１〜１．７５（３Ｈ，ｂｒ ｍ）；１．５７（１Ｈ，ｍ）；１．５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸
ピペリジン（１．１ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステル（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応物を還流させながら３時間撹拌した。減圧下で溶媒および過剰なアミンの除去によって、４−ピロリジン−２−メチル−酪酸メチルエステルを濃厚な油として得た。粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１４ｍＬ、７．０当量）を加え、反応物を還流させながら１６時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒および水を除去した。ＨＣｌ（６Ｎ）を加え、ｐＨ４．５とした。次いで、ＥｔＯＨを加え、ＮａＣｌを沈殿させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ（エステル化を防止するため槽を室温とする）、４−ピロリジン−２−メチル−酪酸を黄色の油（０．９ｇ、収率６６％）として得た
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２
質量（計算値）［１７１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１７２
ＬＣ Ｒｔ＝０．２２分；９０％（５分法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；２．９３（ｍ，１Ｈ）；１．６２〜１．５１（ｂｒ ｍ，８Ｈ）；１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）。
５−［１，４］−オキサゼパン−４−イル−酪酸
ホモモルホリン（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．２当量）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステル（０．９ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応物を還流させながら３時間撹拌した。減圧下で溶媒および過剰なアミンを除去することによって、メチルエステルを油として得た。粗生成物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（０．３ｇ、７．０当量）を加え、反応物を還流させながら１８時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒および水を除去した。ＨＣｌ（６Ｎ）を加え、ｐＨ４とした。次いで、ＥｔＯＨを加え、ＮａＣｌを沈殿させた。濾過後、溶媒を減圧下で室温にて蒸発させ、４−ピロリジン−２−メチル−酪酸を黄色の油（０．９ｇ、収率６６％）として得た
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：３．７３（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．１６〜３．１１（ｍ，２Ｈ）；２．９３（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；１．９６（ｍ，２Ｈ）；１．７９（ｍ，２Ｈ）。
４−ピロリジン−１−イル−酪酸
ａ）４−ピロリジン−１−イル−酪酸エチルエステル
ピロリジン（８．４２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、４．０当量）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、エチル４−ブロモブチレート（３．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を１０時間還流させた。混合物を室温に冷却し、存在する白色固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題生成物を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。
ｂ）４−ピロリジン−１−イル−酪酸塩酸塩
４−ピロリジン−１−イル−酪酸エチルエステル（約２５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮａＯＨ（１０％）に懸濁させ、混合物を還流させながら１０時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。水層を抽出によって回収し、ＨＣｌ（３７％）によって０℃でｐＨ４へと酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した。粗製物をＥｔ2Ｏで処理し、濾過した。減圧下での溶媒の蒸発によって、２．５ｇの表題化合物を白色固体としてステップａ）およびｂ）の６１％の全収率で得た
Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２
質量（計算値）［１５７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１５８
ＬＣ Ｒｔ＝０．２１分、１００％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．８０〜１．９３（６Ｈ，ｍ）；２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．８）；３．０３〜３．１１（２Ｈ，ｍ）；３．１８〜３．３２（４Ｈ，ｍ，広幅）。
４−モルホリン−４−イル−酪酸
ａ）４−モルホリン−４−イル−酪酸エチルエステル
モルホリン（８．９６ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、４．０当量）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、エチル４−ブロモブチレート（３．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を１０時間還流させた。混合物を室温に冷却した。存在する白色固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題生成物を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。
ｂ）４−モルホリン−４−イル−酪酸
４−モルホリン−４−イル−酪酸エチルエステル（約２５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮａＯＨ（１０％）で懸濁させ、混合物を還流させながら１０時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで洗浄した。水層を抽出によって回収し、ＨＣｌ（３７％）によって０℃でｐＨ４へと酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した。粗製物をアセトンで処理し、濾過した。減圧下での溶媒の蒸発によって、３．２ｇの表題化合物を白色固体としてステップａ）およびｂ）の７２％全収率で得た
Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３
質量（計算値）［１７３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１７４
ＬＣ Ｒｔ＝０．３０分、１００％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．８６〜１．９５（２Ｈ，ｍ）；２．２９〜２．３４（２Ｈ，ｍ）；２．９４〜３．０８（４Ｈ，ｍ）；３．３４〜３．３８（２Ｈ，ｍ）；３．７４〜３．８３（２Ｈ，ｍ）；３．８８〜３．９１（２Ｈ，ｍ）；１１．２４（１Ｈ，ｓ）。
アミドカップリングのための一般法
ω−アミノ酸（７．９３ｍｍｏｌ）の１２，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した（全てのアミノ酸が活性化した場合、懸濁液の完全な溶解が概ね観察された）。次いで、３−アミノ−５−アリール／ヘテロアリールピラゾール（５．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１０時間撹拌した。（ＬＣ−ＭＳによってモニターして）反応が完了し、２種の異性体の形成が観察された場合、（ＬＣ−ＭＳによってモニターして）より安定的でない異性体の表題化合物への変換が観察されるまで混合物を５０℃で加熱した。溶媒を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、抽出し、減圧下で除去した。粗生成物を、ＣＨ3ＣＮから再結晶させるか、あるいはＳｉＯ2カラムまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。
４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン
ａ）Ｎ−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド
アセチルグアニジン（２．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で４日間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を水で洗浄し、濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ＭｅＯＨからの結晶化の後、０．７ｇの表題化合物を回収した（収率３０％）
Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：２．１４（３Ｈ，ｓ）；７．３７〜７．４０（３Ｈ，ｍ）；７．８８〜７．９１（２Ｈ，ｍ）；１１．３３（１Ｈ，ｓ）；１１．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ｂ）４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン
Ｎ−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド（０．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を水（１８ｍＬ）およびメタノール（１８ｍＬ）に溶解し、２０滴の硫酸を加えた。反応物を２日間還流させ、次いで混合物を乾燥させた。残渣を水で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨを８に調節し、生成物をＤＣＭで抽出し、減圧下で濃縮し、０．６ｇの表題化合物を得た（収率９８％）
Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：５．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．６７〜７．６９（２Ｈ，ｍ）。
例１
５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン（０．０８９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ：ＤＭＦ４：１（２．５ｍＬ）に溶解し、５−ブロモバレリルクロリド（０．０５７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＮ2下０℃で１時間撹拌する。次いで、アゼパン（０．１５２ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、さらなるジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）と共に加える。反応物を＋５０℃で１８時間撹拌する。（ＬＣ−ＭＳによってモニターして）反応が完了すると、溶媒を減圧下で除去し、このように得られた油性残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。
分取ＨＰＬＣによる精製（標準的酸性条件）によって、０．０４６ｇの表題化合物をギ酸塩（０．１１ｍｍｏｌ、２５％収率）として得る
Ｃ21Ｈ30Ｎ4Ｏ2 質量（計算値）［３７０．５０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３７１
ＬＣ Ｒｔ＝１．９７、９６％（１０分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．７９〜１．７１（６Ｈ，ｍ）；１．８９（６Ｈ，ｍ）；３．１７（２Ｈ，ｔ）；３．３４（２Ｈ，ｍ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；６．７（１Ｈ，ｓ）；６．９８（２Ｈ，ｄ）；７．５８（２Ｈ，ｄ）；８．２６（１Ｈ，ＨＣＯＯＨ，ｓ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）。
例２
５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（０．１０６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．０４５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−メチルピペリジン（０．０５４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）を加える。反応物をＮ2下＋５０℃で１８時間撹拌する。
（ＬＣ−ＭＳによってモニターして）反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、このように得られた油性残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。
分取ＨＰＬＣによる精製（標準的酸性条件）によって、０．０５７ｇの表題化合物をギ酸塩（０．１４ｍｍｏｌ、４５％収率）として得る
Ｃ21Ｈ30Ｎ4Ｏ2 質量（計算値）［３７０．５０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３７１．２６
ＬＣ Ｒｔ＝１．７３、１００％（１０分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ）；１．１３〜１．０７（２Ｈ，ｍ）；１．３３〜１．２７（４Ｈ，ｍ）；１．４５（１Ｈ，ｍ）；１．５０（２Ｈ，ｍ）；１．９６（２Ｈ，ｍ）；２．２６（２Ｈ，ｍ）；２．３５（２Ｈ，ｍ）；２．８８（２Ｈ，ｍ）；３．１４（３Ｈ，ｓ）；６．７１（１Ｈ，ｓ）；６．９６（２Ｈ，ｄ）；７．６（２Ｈ，ｄ）；８．１７（１Ｈ，ｓ，ＨＣＯＯＨ）；１０．１３（１Ｈ，ｓ）。
例３
５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸（５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
ブロモバレリルクロリド（１．６２ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解した。これに、５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．１ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で一部ずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌させた。全部で３時間後、ＰＳ−トリサミン（１ｇ、約４ｍｍｏｌ／ｇ）を混合物に加え、２時間撹拌させた。次いで、Ｎ−アセチルホモピペラジン（４．３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに６０時間撹拌させた。減圧下でのＤＭＡ蒸発の後、水（５０ｍＬ）を加え、これを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層を固体ＮａＯＨで塩基性化し、ｐＨ=１０、次いで、再びｐＨ=１１で酢酸エチルによって抽出した。全ての有機相を再び合わせ、乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル／メタノール９：１から酢酸エチル／メタノール８：２までの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物を黄色がかった油（８００ｍｇ、１７％）として得た
Ｃ19Ｈ27Ｎ5Ｏ2Ｓ 質量（計算値）［３８９．５２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３９０．１１
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．５２（２Ｈ，ｍ）；１．７７（２Ｈ，ｍ）；１．８２（２Ｈ，ｍ）；２．１３＋２．０９（３Ｈ，ｓ）；２．４４（２Ｈ，ｍ）；２．５６（２Ｈ，ｍ）；２．６２（１Ｈ，ｍ）；２．７６〜２．７０（３Ｈ，ｍ）；３．５１（２Ｈ，ｍ）；３．６１（１Ｈ，ｍ）；３．６４（１Ｈ，ｍ）；６．４８（１Ｈ，ｓ）；６．５６（１Ｈ，ｓ）；７．０５〜７．０２（２Ｈ，ｍ）；６．９〜７．２６（２Ｈ，ｍ）；８．９４（１Ｈ，ｓ）；９．５３（１Ｈ，ｓ）。
表題化合物を、ＨＣｌ（１．０５ｍＬ、２Ｎ）のジエチルエーテル溶液を加えることによって、その塩酸塩中でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁した５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸（５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド（８０．０ｍｇ（８０ ０ｍｇ）、２．０５ｍｍｏｌ）に変換させた。溶液を室温で１時間撹拌させ、次いで、乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を黄色がかった粉末（７５０ｍｇ、８６％）として得た。
例４
５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）第１のアプローチ
ａｉ）５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
５−ブロモバレリルクロリド（２．１ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＡ（３５ｍＬ）溶液を、Ｎ2下−１０℃（氷／水浴）に冷却した。５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．７４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液を３０分間にわたり加えた。−１０℃で２時間後、ＬＣ−ＭＳは反応の完了を示し、Ｈ2Ｏ（約５０ｍＬ）を加えることによってこれをクエンチした。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、４．６８ｇの５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを白色粉末（１３．３ｍｍｏｌ、８５％収率）として得た
ｍｐ＝１４９．５〜１５１．５℃
Ｃ15Ｈ18ＢｒＮ3Ｏ2 質量（計算値）［３５２．２３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３５２．０９／３５４．１０
ＬＣ Ｒｔ＝２，０７、９５％（５分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．６９〜１．６３（２Ｈ，ｍ）；１．８１〜１．７５（２Ｈ，ｍ）；２．２９（２Ｈ，ｔ）；３．５２（２Ｈ，ｔ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；６．７５（１Ｈ，ｂｓ）；６．９６（２Ｈ，ｄ）；７．６（２Ｈ，ｄ）；１０．２８（１Ｈ，ｓ）；１２．５７（１Ｈ，ｓ）。
ａｉｉ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
７ｍＬのＤＭＡ中の７５０ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドに、Ｎ−アセチル−ジアゼピン（２７８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で１８時間加熱した。（ＬＣ−ＭＳによってモニターして）完全に変換されると、混合物を２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を得て、それをＤＣＭからＤＣＭ−ＭｅＯＨ９０：１０の勾配で溶出するＳｉＯ２カラム（１０ｇ）で精製した。表題化合物（３８０ｍｇ）を純粋なものとして回収した（収率４６％）
Ｃ22Ｈ31Ｎ5Ｏ3 質量（計算値）［４１３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝４１４
ＬＣ Ｒｔ＝１．９１、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ6）：１．５３〜１．７５（４Ｈ，ｍ）、１．９０〜２．１５（５Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．２６（３Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．５８（３Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．８８（７Ｈ，ｍ）。
ｂ）第２のアプローチ
ｂｉ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（モノ塩酸塩）
５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１２ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９６ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、−１０℃で５−ブロモバレリルクロリド（８．４ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え（約４０分）、反応混合物を−１０〜０℃で８時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（９．４４ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてＮ−アセチルホモピペラジン（８．２４ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９６ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、２５．８ｇ（９９％）の５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミドを淡黄色の濃厚な油（未精製）として得た。
次いで、未精製５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド（遊離塩基として）の塩化メチレン（２７０ｍＬ）溶液に、室温で塩化水素（６５ｍＬ、エチルエーテル中１．０Ｍ）をゆっくりと加えた。このように得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、３３ｇをモノ塩酸塩である黄色い泡として得た。泡を溶媒（３３０ｍＬ、アセトニトリル：メタノール＝３３：１）に６０〜７０℃で溶解し、種晶を加えた。混合物をゆっくりと室温に冷却し、室温で１５時間撹拌した。このように得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、２０．５ｇ（７２％）の表題化合物を白色結晶、モノ塩酸塩として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］-ｍ／ｚ４１２．３；ｍｐ．１３２〜１３３℃。
ｃ）第３のアプローチ
ｃｉ）３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリル
ｐ−アニス酸メチルのアセトニトリル溶液を、−１０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）を最低３時間にわたり滴下した。反応が完了するまで混合物を−１０〜０℃に維持した。反応混合物を水でクエンチし、濃ＨＣｌでｐＨを３〜４に調節した。混合物を１時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた。収率は７３％であった。
ｃｉｉ）５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルのエタノール懸濁液を６０℃に加熱した。ヒドラジン水和物を６０℃で最低３０分にわたり滴下した。このように得られた溶液を、反応が完了するまで、一般に１５〜１８時間６０℃に保持した。反応混合物を水でクエンチした。蒸留によってエタノールを約５容にまで除去した。生成物を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた。収率は８８〜９５％であった。
ｃｉｉｉ）５−ブロモ−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド
５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンおよびジイソプロピルエチルアミンのアセトニトリル：ＤＭＦの９：１混合物（１０容）溶液を−１０℃に冷却した。５−ブロモバレリルクロリドを、−１０℃で最低３時間にわたって滴下した。このように得られた溶液を、反応が完了するまで、一般に−１０℃に２時間保持した。反応混合物を水でクエンチした。生成物を濾過によって単離し、水、ＴＢＭＥで洗浄し、真空乾燥させた。生成物の湿式ケーキを、３５℃で最低２時間ＴＢＭＥ中で再スラリー化することによって精製した。収率は７０〜８０％であった。
ｃｉｖ）５−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ペンタンアミド
ブロモピラゾールを１０容のアセトン中でＫ2ＣＯ3およびＫＩと室温で混合し、Ｎ−アセチルホモピペラジンを１時間に亘り加えた。反応混合物を反応が完了するまで撹拌した。混合物を濾過し、無機物を除去し、アセトンで洗浄し、２容となるまで蒸留した。遊離塩基をメチルＴＨＦ／ＥｔＯＨ中に抽出し、ＮａＣｌおよびＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶媒をＥｔＯＨと置換し、溶液の強度を決定し、利用可能な遊離塩基に基づいて０．９３当量のＨＣｌをアセトン、エタノールおよび水の混合物に加えた。ｐＨの注意深いモニタリングによって、結晶性生成物を７０％の全収率および所望の形態１で得た。
ｄ）第４のアプローチ
ｄｉ）５−（４−メトキシ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
中間体５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｒｉｃｈ（ＵＳＡ）から市販されているが、下記の基本手順を使用して作製することができる。
アリールβ−ケトニトリル合成
芳香族エステル（６．５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ2下でＮａＨ（鉱油中の５０〜６０％分散物、６２４ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を８０℃で加熱し、次いで、乾燥ＣＨ3ＣＮを滴下した（１．６ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）。反応物を１８時間加熱し、全体として反応混合物から生成物が塩として沈殿した。反応物を室温に冷却し、形成された固体を濾過し、次いで水に溶解した。溶液を２ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ｐＨが２〜４に達すると、生成物が沈殿し、濾過した。沈殿が起こらない場合、生成物をＤＣＭで抽出した。水系後処理の後、生成物は全体として、さらに精製せずに次のステップにおいて使用するのに十分に純粋であった。単離収率は概ね４０〜８０％であった。
アリールアミノピラゾール合成
β−ケトニトリル（７．５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流させながら１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機相を濃縮し、粗生成物を得て、それをＳｉＯ2カラムによって、またはＥｔ2Ｏからの沈殿によって精製した。例えば、２−メトキシ誘導体を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１００％ＤＣＭから９０／１０ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で溶出するＳｉＯ2クロマトグラフィーによって精製した。３−メトキシ誘導体をＥｔ2Ｏで粉砕した。収率は概ね６５〜９０％であった。
ｄｉｉ）５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミド
５−ブロモバレリルクロリド（２．１ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（３５ｍＬ）溶液を、Ｎ2下−１０℃に冷却した（氷水浴）。５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．７４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液を、３０分に亘り加えた。−１０℃で２時間後、ＬＣＭＳは、反応の完了を示す（ピラゾール環上のアシル化もまた検出した）。反応物をＨ2Ｏ（約５０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、水を加えることによって形成された濃厚な白色の沈殿物を濾過によって回収した。クエンチする前に反応物を室温にする場合、ＢｒのＣｌとの推定上の交換は、続くステップにおいて反応性の問題を引き起こした。Ｅｔ2Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄することによって、副生成物（ピラゾール環上のアシル化）を効率的に除去した。４．６８ｇの表題化合物を白色粉末（１３．３ｍｍｏｌ、８５％収率）として得た。Ｍｐ＝１４９．５〜１５１．５℃。
ｄｉｉｉ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミド（１．５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（０．６４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、続いてＮ−アセチルホモピペラジン（０．５６ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ2下５０℃で１８時間撹拌した。（ＬＣＭＳによってモニターして）反応が完了したら、溶媒を減圧下除去し、このように得られた油性残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒が除去されると、１．７ｇの粗生成物を濃厚な油として得た。ＤＣＭおよびＤＣＭ：ＭｅＯＨ９：１を用いたＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＩＳＴからの１０ｇカートリッジ−ｆｌａｓｈ ＳＩ ＩＩ）によって生成物を精製し、０．９２ｇの純粋な生成物および０．５２ｇのより純粋でない生成物を得た。同一の溶離液を使用して、５ｇのＳｉＯ2カートリッジを使用して不純な画分の第２の精製を行った。全体的に、１．０９ｇの５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを、淡黄色の濃厚な油として得た（２．６４ｍｍｏｌ、６２％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１４．２６（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄｉｖ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド塩酸塩
５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（１．０５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を最少量のＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中２．０Ｍ、１．４ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、塩の沈殿が完了するまで混合物を室温で撹拌した（約１０分）。固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで数度洗浄し、乾燥器中で乾燥させ、１．０９ｇの塩酸塩（２．４２ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。試料の極度の吸湿性によって、融点は決定されなかった。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１４．２６（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ）第５のアプローチ
ｅｉ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ペンタンアミド
窒素不活性、撹拌器、冷却器／蒸留ヘッド、および温度制御を備えた円筒形のジャケット付き３Ｌ反応器に、５−ブロモ−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミド（０．１５ｋｇ、０．４２６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５９ｋｇ、０．４２６ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０７１ｋｇ、０．４２６ｍｏｌ）、およびアセトン（１．１８ｋｇ、１．５Ｌ）を加え（２０℃で）、白色混合物が形成した。混合物を２５〜３０℃で最低１５分撹拌した（２３５ｒｐｍ）。Ｎ−アセチルホモピペラジン（０．０６２ｋｇ、０．０５７Ｌ、０．４３４ｍｏｌ）を、添加漏斗によって反応器に最低４５分にわたって加え、２５〜３０℃の範囲の温度を維持した。添加漏斗を０．０５Ｌのアセトンですすいだ。白色混合物が残った。混合物を２５〜３０℃の範囲で最低１６時間撹拌し（２３５ｒｐｍ）、白色／黄色混合物が形成された。反応進行をＨＰＬＣによってモニターし、≦２％の出発物質（ブロモピラゾール）および≦２％のヨードピラゾールが存在する場合は完了していると考えた。
反応器の内容物を最低１５分に亘って撹拌（２９５ｒｐｍ）しながら５〜１５℃に冷却し、白色／黄色混合物が形成され、それを最低１時間撹拌した。無機物を除去するために、次いで、混合物を、１．５分間ハウスバキューム（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）を使用して濾紙を有するブフナー漏斗上で濾過した。ケーキを、５〜１５℃にてアセトンで２度洗浄した（全部で０．２４ｋｇ、０．３０Ｌ）。洗浄液を従前の濾過からの母液と合わせ、反応器を洗浄するために使用した。濾液を約０．４５Ｌの容量まで濃縮し、透明な溶液を形成させた。
ｅｉｉ）水系後処理
ステップｉからの材料を含有する反応器に、メチルＴＨＦ（１．２２ｋｇ、１．４２Ｌ）およびエタノール（０．０５９ｋｇ、０．０７５Ｌ）の作製したての均一溶液（１．５Ｌ）を２５℃で加え、濁った溶液が形成された。これに、水（０．４３Ｌ）中の塩化ナトリウム（０．０２２ｋｇ）の５％溶液（０．４５Ｌ）を２５℃で加えた。このように得られた混合物を、撹拌しながら３０〜３５℃に最低１５分間加熱し、透明な二相性溶液が形成された。撹拌を止めて層を沈殿させると、生成物は上層中にあった。層を分離し、上層の有機層中の任意のエマルジョンを保持した。有機層を保持した。水（０．５７Ｌ）中の炭酸水素ナトリウム（０．０３ｋｇ）の均一な５％溶液を２５℃で使用して、有機層を洗浄し、１０〜１５℃で最低５分間撹拌した。撹拌を止め、層を沈殿させると、生成物は上層中にあった。層を分離し、上層の有機層中の任意のエマルジョンを保持した。有機層を保持し、０．３５Ｌの容量まで濃縮すると、濁った溶液が形成された。混合物をエタノールでチェース（ｃｈａｓｅｄ）し、残留水を除去した。
ｅｉｉｉ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ペンタンアミドＨＣｌ
ステップｉｉからの材料を含有する反応器に、０．４７ｋｇ（０．６０Ｌ）のアセトンを加えた。このように得られた混合物を撹拌しながら２５〜３０℃に最低１０分にわたって加熱し、濁った溶液が形成された。反応器の内容物を２５〜３０℃に維持しながら真空を用いて、ポリプロピレンパッドを通して空の２Ｌ吸引フラスコ中へと浄化して入れた。濾過が停止するまで吸引を維持した。反応器および濾過パッドをアセトン（０．０５Ｌ）で２０〜２５℃にてすすいだ。吸引フラスコからの濾液を反応器に移し、アセトン（０．０５Ｌ）を使用してすすいだ。５％ＨＣｌ（０．０４２ｋｇ、０．０３６Ｌ）のアセトン（０．１７４Ｌ）溶液およびアルコール溶液（０．０１７４Ｌのエタノール：アセトン（９１：９）ｖ／ｖ）を調製し、均一となるまで１０℃で撹拌した。反応器に０．０５Ｌの水を加えると、透明な溶液が形成した。５％ＨＣｌ溶液（０．０７６Ｌ）の３分の１を最低２０分に亘り反応器に加え、２０〜２５℃の範囲の温度に維持した。次いで、５％ＨＣｌ溶液（０．０７６Ｌ）の第２の３分の１を反応器に最低２０分間にわたって加え、２０〜２５℃の範囲の温度に維持した。反応器の内容物に、７５ｍｇの５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ペンタンアミドＨＣｌ（例えば、形態１）を種晶として入れ、続いて５％ＨＣｌ溶液（０．０７６Ｌ）の最後の３分の１を最低２０分間にわたって加え、２０〜２５℃の範囲の温度に維持した。次いで、さらなる０．０８当量の５％ＨＣｌ溶液（０．０２３Ｌ）を反応器に最低３０分間にわたって加え、２０〜２５℃の範囲の温度に維持した。ｐＨの慎重なモニタリングを行い、５．２〜５．８の所望のｐＨ範囲を得た。
混合物を２０〜２５℃で最低１時間撹拌し、薄い懸濁液が形成された。アセトン（０．６Ｌ）を最低６０分にわたり加え、温度を２０〜２５℃の範囲に保持した。混合物を２０〜２５℃で最低６０分撹拌した。アセトン（１．５Ｌ）を反応器に最低３時間にわたって加え、２０〜２５℃の範囲の温度に維持し、濃厚な懸濁液が形成された。次いで、混合物を２０〜２５℃で最低１２時間撹拌した。母液中に≦２０％の生成物が存在する場合、結晶化が完了したと考えた。
次いで、混合物を、ハウスバキュームを用いてブフナー漏斗（ポリプロピレンパッド）上で濾過した。水（０．００９Ｌ）、アセトン（０．２３Ｌ）および０．０６Ｌのアルコール（エタノール：アセトン（９１：９）ｖ／ｖ）の溶液を、均一となるまで撹拌した（全体的に２０％エタノール、３％水、７７％アセトン）。この溶液を使用して、濾過ケーキを２度洗浄した（０．１５Ｌ×２）。水（０．００９Ｌ）、アセトン（０．１７１Ｌ）および０．１２Ｌのアルコール（エタノール：アセトン（９１：９）ｖ／ｖ）の溶液を、均一となるまで撹拌した（全体的に４０％エタノール、３％水、５７％アセトン）。この溶液を使用して、濾過ケーキ（０．３０Ｌ）を洗浄した。湿式ケーキをハウスバキュームを用いて窒素下で吸引にかけ、滴下が停止した後３０分間保持した。生成物の純度をＨＰＬＣによって検査し、総不純物が≦２％でなければさらなる洗浄を行った。生成物を真空オーブン内で窒素ブリードと共に３８〜４５℃でオーブン乾燥し、１％未満の乾燥減量が得られるまで真空を２０ｔｏｒｒで最低１２時間維持した。乾燥に続き、０．１１９ｋｇの表題化合物を６２％収率で得た（方法の間に除去された分量について調整して６７％；強度または純度について補正した場合６０％）。融点＝１８５℃；結晶形＝形態１；粒径＝Ｄ９０＜８９．４ｕｍ、Ｄ５０＜１９．２ｕｍ。
ｆ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの塩酸塩
本例は、５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの塩酸塩形態の調製について説明する。塩酸塩の形態は、容易に固形となった。実際、塩酸塩の形態について少なくとも４つの異なる結晶形（すなわち多形）が観察された（下記を参照されたい）。
Figure 2010515770
下記のパラメーター下でＤＳＣ（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、モデルＱ１０００）を使用して、各固形について示差走査熱量測定データを回収した。５０ｍＬ／分のパージガス（Ｎ2）；スキャン範囲４０〜２００℃、走査速度１０℃／分。下記のパラメーター下でＴＧＡ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ、モデルＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ）を使用して熱重量分析データを集めた。４０ｍｌ／分パージガス（Ｎ2）；スキャン範囲３０〜２５０℃、走査速度１０℃／分。下記のパラメーターを有するＸ線粉末回折計（Ｂｒｕｋｅｒ−ａｘｓ、モデルＤ８アドバンス）を使用してＸ線データを得た。電圧４０ｋＶ、電流４０．０ｍＡ、スキャン範囲（２θ）５〜３０°、スキャンステップサイズ０．０１°、全スキャン時間３３分、ＶＡＮＴＥＣ検出器、および抗散乱スリット１ｍｍ。図１〜７は、塩酸塩形態についての特性決定データを示す。
塩酸塩は、１１９℃（形態ＩＩＩ）、１２７℃（形態ＩＶ）、１６７℃（形態ＩＩ）、および１８６℃（形態Ｉ）でＤＳＣ吸熱を示す、結晶形をとる多形であった。場合によってはエタノール溶媒和物である他の形態は、１）約１００℃での脱溶媒和、２）約１８３℃での形態Ｉ、および３）約２００℃での可能性のある他の多形に相当する多数の吸熱を示した。下記の結晶形の表は、観察される塩酸塩結晶形の特定の特性を例示する。
Figure 2010515770
様々な観察した塩酸塩形態の中で、形態Ｉ（１８６℃）のみが、７０％以下のＲＨで平衡化した場合、約０．５％の水分のみを得て、相対的に非吸湿性である。７０〜１００％ＲＨで、形態Ｉは、少なくとも約１２％の水分を得るが、ＲＨが減少すると有意なヒステリシスなしで水分を失う。塩酸塩水和物の証拠は観察されなかった。
反応性結晶化の間に溶液中に存在する塩酸の量によって、より高度の塩酸塩が形成された。より高度の塩酸塩のモノ塩酸塩への変換は、溶液のｐＨを約ｐＨ４〜５に調節することによって達成することができる。しかし、さらなる調節が無機塩の形成をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、純粋なモノ塩酸塩形態は、各々＜０．９５当量（例えば０．９３）およびｐＨ．５の、塩酸塩当量およびスラリーｐＨを伴って生成される（例えば図８〜１１を参照されたい）。
ｇ）塩酸塩の特定の結晶形の特性決定
本例は、５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの塩酸塩の２種の驚いたことに非吸湿性結晶形（形態ＩおよびＩＩ、上記のように）の特性決定を説明する。
Figure 2010515770
両方の形態は水中で有意に可溶性である。形態Ｉの融点は１８５℃（プラスまたはマイナス２度）であり、形態ＩＩの融点は１６６℃（プラスまたはマイナス２度）である。
形態Ｉは、約５０％の相対湿度（ＲＨ）で水分を得て、約２％までの水を最終的に吸収し（９０％のＲＨ）、ＲＨが減少すると水を失う（＜５０％）。形態Ｉはまた、使用する機械および測定方法によって、２θで１５．３°および２１．９°（プラスまたはマイナス約０．３°）の特徴的なＸ線ピークを示す。
形態ＩＩは、約２０％のＲＨで水分を得て、７％までの水を最終的に吸収し（９０％のＲＨ）、低いＲＨ（０％）で２％を維持する。形態ＩＩはまた、使用する機械および測定方法によって、２θで２０．２°および２４．９°（プラスまたはマイナス約０．３°）の特徴的なＸ線ピークを示す。下記のパラメーター下でＤＳＣ（ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、モデルＱ１０００）を使用して、得られた各固形について示差走査熱量測定データを回収した。５０ｍＬ／分パージガス（Ｎ2）；スキャン範囲４０〜２００℃、走査速度１０℃／分。
下記のパラメーター下でＴＧＡ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ、モデルＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ）を使用して、熱重量分析データを集めた。４０ｍｌ／分パージガス（Ｎ2）；スキャン範囲３０〜２５０℃、走査速度１０℃／分。
下記のパラメーターを有するＸ線粉末回折計（Ｂｒｕｋｅｒ−ａｘｓ、モデルＤ８アドバンス）を使用してＸ線データを得た。電圧４０ｋＶ、電流４０．０ｍＡ、スキャン範囲（２θ）３．７〜３０°、スキャンステップサイズ０．０１°、総スキャン時間３３分、ＶＡＮＴＥＣ検出器、および抗散乱スリット１ｍｍ。
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）を２６℃で行った。
結晶形ＩおよびＩＩの熱研究の結果を図１２〜１９に示す。
ｈ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの塩酸塩の結晶形Ｉの調製
本例は、５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの塩酸塩の結晶形Ｉの調製を説明する。
第１の手順：５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの遊離塩基の形態６１１．７ｍｇを、１．９７ｍＬのアセトンに３５℃で溶解した。アセトンを使用して３７．５％水性ＨＣＬを希釈することによって、５％ＨＣｌのアセトン−水溶液を調製した。０．６ｍｌの５％ＨＣｌをゆっくりと加えた。１．２ｍｌのＥｔＯＨ ＡＳＤＱ（１００：１０エタノール：メタノール）をゆっくりと加えた。溶液は数分内で乳状となった。撹拌を約５分行った。０．２５ｍｌの５％ＨＣｌをゆっくりと加えた。５分後、０．２５ｍｌの５％ＨＣｌをゆっくりと加えた。５分後、０．０８７ｍｌの５％ＨＣｌをゆっくりと加えた。混合物を約４０〜５０℃に加熱した。混合物を室温で放置し、その間一晩撹拌した。結晶を濾過し、２ｍｌのアセトンで洗浄し、４５℃で約７時間乾燥させた。５０５ｍｇの固体を回収した。
第２の手順：３７７ｍｇの遊離塩基の形態の５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドを、１．２ｍｌのアセトンに３５℃で溶解した。０．７５４ｍｌのエタノールＡＳＤＱ（１００：１０エタノール：メタノール）を加えた。アセトンを使用して３７．５％水性ＨＣｌを希釈することによって、５％ＨＣｌのアセトン−水溶液を調製した。０．１８ｍｌの希釈したＨＣｌ溶液をゆっくりと加えた。５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミドの塩酸塩の結晶形Ｉの種を加えた。０．１８ｍｌの希釈したＨＣｌ溶液をゆっくりと加えた。約２分後、０．１８ｍｌの希釈したＨＣｌ溶液をゆっくりと加えた。約２分後、さらなる０．１８ｍｌの希釈したＨＣｌ溶液をゆっくりと加えた。混合物を約４０〜５０℃に加熱し、次いで室温に放置し、その間一晩撹拌した。結晶を濾過し、１．５ｍｌのアセトンで洗浄し、４５℃で約６時間乾燥した。
例５
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）３−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−アクリロニトリル
０℃に冷却した３０．９ｍＬの乾燥ＤＭＦ（４００ｍｍｏｌ）に、温度が常に１０℃未満となるように、１８．３ｍＬのＰＯＣｌ3（２００ｍｍｏｌ）を滴下した。１９．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）の１−（３−ブロモフェニル）エタノンを混合物に滴下し、反応物を室温にした。
添加が完了すると、反応物をさらに３０分撹拌し、次いで、２．７ｇ（４０ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応物を５０℃に加熱した。次いで、加熱装置を除去し、（温度が絶対に１２０℃を超えないように）さらなる２７ｇ（４００ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を一部ずつ加えた。
最後の添加の後、混合物の温度が自然に２５℃に下がるまで反応物を撹拌させた。次いで、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
粗生成物を次のステップでさらに精製せずに使用した
Ｃ9Ｈ5ＢｒＣｌＮ
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ6）：７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．５４ ｍ，１Ｈ）、７．７２〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
収率６８％
ｂ）５−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−（３−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−アクリロニトリル（１０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間還流させながら加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、１．８ｇの表題化合物を純粋な生成物（収率５４％）として回収した。
Ｃ9Ｈ8ＢｒＮ3
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ6）：４．５８、５．０３（１Ｈ，２つの互変異性体ピーク）、５．６４、５．８４（１Ｈ，２つの互変異性体ピーク）、７．２８（１Ｈ，ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．５３〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）、１１．５６、１１．９７（１Ｈ，２つの互変異性体ピーク）。
ｃ）５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
０℃に冷却した５−ブロモ−バレリルクロリド（５００μＬ、３．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に、５−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８９０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液を加え、反応物を０℃で１時間撹拌させた。反応が完了したら、反応物を５ｍＬで希釈し、生成物を２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＤＭＡで湿った油性生成物を１００％収率であると仮定して、次のステップでさらに精製せずに使用した。
５−ブロモ−ペンタン酸［５−（３−ブロモ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（約３．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．２３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（７３８μＬ、７．４８ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（５６１ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で５時間加熱した。反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３（２ＮのＭｅＯＨ溶液）９５：５の勾配溶離を伴うＳｉＯ2カラム（１０ｇ）で粗製物を精製し、表題化合物（１．２ｇ、収率７９％）を得た
Ｃ19Ｈ25ＢｒＮ4Ｏ
質量（計算値）［４０５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝４０５〜４０７
ＬＣ Ｒｔ＝２．４８、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ6）：１．２４〜１．７０（１０Ｈ，ｍ）、２．０６〜２．４１（６Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．１７（２Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．２９〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．８３（１Ｈ，ｍ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、１０．４３（１Ｈ，ｓ）、１２．８９（１Ｈ，ｓ）。
例６
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
１ｇのメチルインドール−５−カルボキシレート（５．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２７３ｍｇのＮａＨ（鉱油分散物５０〜６０％、５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリイソプロピルクロロシラン（１．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間後ＬＣ−ＭＳは出発物質の表題生成物への完全な変換を示した。混合物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘキサンで溶出するＳｉＯ2カラムで粗製物を精製した。表題化合物を得た（５００ｍｇ、収率２６％）
Ｃ19Ｈ29ＮＯ2Ｓｉ
質量（計算値）［３３１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３３２
ＬＣ Ｒｔ＝３．３９、１００％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ：（ｄｍｓｏ−ｄ6）：１．０６（ｄ，１８Ｈ，Ｊ＝７．５２）、１．７５（五重線，３Ｈ，Ｊ＝７．５２）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。
ｂ）３−オキソ−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオニトリル
−７８℃に冷却した無水ＣＨ3ＣＮ（７．５ｍｍｏｌ）（３９３μＬ）の６ｍＬの乾燥トルエン溶液に、ヘキサン溶液（１．６Ｎ）中の５．３５ｍＬのブチルリチウムを滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌させ、次いで５００ｍｇの１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１．５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２ｍＬ）溶液を加え、反応物を室温に到達させた。約２０分後に反応が完了すると、混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（２Ｎ）を加えてｐＨ２とした。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４９０ｍｇの表題生成物を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した（収率＝９６％）。
Ｃ20Ｈ28Ｎ2ＯＳｉ
質量（計算値）［３４０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３４１［Ｍ−Ｈ+］＝３３９
ＬＣ Ｒｔ＝３．１０、８９％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ：（ｄｍｓｏ−ｄ6）：１．０６（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５２）、１．７６（３Ｈ，五重線，Ｊ＝７．５２）、４．７６（１Ｈ，ｄ）、７．７８〜７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．７３（２Ｈ，ｍ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。
ｃ）５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−オキソ−３−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−プロピオニトリル（４９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、７２０μＬのヒドラジン一水和物（１４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間還流させた。ＬＣ−ＭＳは、アミノピラゾールへの完全な変換およびまたシリル脱保護を示した。混合物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ2カラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ９：１の溶離液勾配）で精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、収率：４１％）を得た
Ｃ11Ｈ10Ｎ4
質量（計算値）［１９８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１９９
ＬＣ Ｒｔ＝０．８４、１００％（３分法）。
ｄ）５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
０℃で冷却した５−ブロモバレリルクロリド（８０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０４μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応物を１時間０℃で撹拌させ、次いでピペリジン（１１９μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で５時間加熱し、ＬＣ−ＭＳがブロモ中間体の完全な変換を示した場合、溶媒を減圧下で除去した。
残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した
収率：２２％
Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ
質量（計算値）［３６５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３６６
ＬＣ Ｒｔ＝１．４９、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．４７〜１．９１（１０Ｈ，ｍ）、２．４４〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．８０〜３．０１（２Ｈ，ｍ）、３．０７〜３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．６０（２Ｈ，ｍ）、６．４８〜６．５１（１Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、７．２６〜７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｓ，ＨＣＯＯＨ）。
例７
５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸（５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
ａ）３−オキソ−３−ピリジン−３−イル−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１）のための基本手順に従って生成物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：９．０７（１Ｈ，ｄ）、８．８１（２Ｈ，ｄｄ）、８．２６（１Ｈ，ｄｔ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ）、４．７９（２Ｈ，ｓ）。
ｂ）５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した
粗生成物を、１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３（２ＮのＭｅＯＨ溶液）９５：５の勾配溶離を伴うＳｉＯ２カラム（５ｇ）で精製した。表題生成物（３７１ｍｇ、６８％収率）を得た
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：８．８２（１Ｈ，ｄ）、８．４１（１Ｈ，ｄｄ）、７．９８（１Ｈ，ｄｔ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ）、５．８２（２Ｈ，ｓ）。
ｃ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ペンタン酸（５−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って、生成物を調製した。１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３（２ＮのＭｅＯＨ溶液）９５：５の勾配溶離を伴うＳｉＯ２カラム（５ｇ）で粗生成物を精製した。
粗製物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、７７２ｍｇの純粋な生成物（収率２５％）を得た
Ｃ20Ｈ28Ｎ6Ｏ2
質量（計算値）［３８４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３８５
ＬＣ Ｒｔ＝１．９１、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：８．８９（１Ｈ，ｄ）、８．４９（１Ｈ，ｄｄ）、８．１２（１Ｈ，ｄ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ）、６．８１（１Ｈ，広幅）、３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．５５（３Ｈ，ｍ）、２．７２（３Ｈ，ｍ）、２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｍ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５７（２Ｈ，ｍ）。
例８
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）３−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−３−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１）のための基本手順に従って生成物を調製した
粗生成物を、１００％ヘキサンからヘキサン−ＡｃＯＥｔ７：３への勾配溶離を伴うＳｉＯ２カラム（１０ｇ）によって精製し、１．４３ｇの純粋な生成物（収率３１％）を得た
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：７．９７（２Ｈ，ｄ）、６．９８（１Ｈ，ｄ）、４．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ｂ）５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した
粗生成物を、１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＭｅＯＨ８：２の勾配溶離を伴うＳｉＯ２カラム（１０ｇ）によって精製した。１．０ｇの純粋な生成物を得た（収率６５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（２Ｈ，ｄ）、６．９７（２Ｈ，ｄ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）。
ｃ）５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って、生成物を調製した
粗生成物を、１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３（２ＮのＭｅＯＨ溶液）９５：５の勾配溶離を伴うＳｉＯ２カラム（２ｇ）によって精製した
次いで、得られた粗製物を分取ＨＰＬＣによって再び精製し、５４ｍｇの純粋な生成物（収率７％）を得た
Ｃ21Ｈ30Ｎ4Ｏ2
質量（計算値）［３７０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３７１
ＬＣ Ｒｔ＝１．６１、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ6）：９．５７（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、７．４７（２Ｈ，ｄ）、７．０２（２Ｈ，ｄ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、２．４１（４Ｈ，広幅）、２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．２９（２Ｈ，ｔ）、１．９１（３Ｈ，ｓ）、１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．５０（６Ｈ，ｍ）、１．３８（２Ｈ，ｍ）。
例９
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って、生成物を調製した
粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した（収率１５％）
Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏ2
質量（計算値）［３１６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３１７
ＬＣ Ｒｔ＝１．５３、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：８．４８（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、６．７０（１Ｈ，ｓ）、６．６６（１Ｈ，ｓ）、６．５２（１Ｈ，ｍ）、５．４９（１Ｈ，ｓ）、４．８８（１Ｈ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）、１．７７（１０，ｍ）。
例１０
Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）４−ピペリジン−１−イル−酪酸エチルエステル
ピペリジン（５．４ｇ、６５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、エチル４−ブロモブチレート（３．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０時間還流させた。混合物を室温に冷却し、存在する白色固体（ピペリジウムブロミド）を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題生成物を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した
Ｃ11Ｈ21ＮＯ2
質量（計算値）［１９９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２００
ＬＣ Ｒｔ＝０．２、１００％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．２２〜１．２５（３Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６３（４Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．４２（４Ｈ，ｍ，広幅）、４．０８〜４．１４（２Ｈ，ｍ）。
ｂ）４−ピペリジン−１−イル−酪酸
前のステップからの粗製物４−ピペリジン−１−イル−酪酸エチルエステル（約２５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）懸濁液に、ＮａＯＨ（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流させながら１６時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、溶液を０℃でＨＣｌ（６Ｎ）によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した。減圧下での溶媒の蒸発によって、２．８ｇの表題化合物を白色固体としてステップａ）およびｂ）の５８％の全収率を得た
Ｃ9Ｈ17ＮＯ2
質量（計算値）［１７１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１７２
ＬＣ Ｒｔ＝０．２３、１００％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ6）：１．４４〜１．５１（２Ｈ，ｍ）；１．６４〜１．８０（６Ｈ，ｍ）；２．２２〜２．２５（２Ｈ，ｍ）；２．７５〜２．７８（２Ｈ，ｍ，広幅）；２．９１〜２．９４（２Ｈ，ｍ，広幅）；３．３０〜３．４０（２Ｈ，ｍ）。
ｃ）Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
４−ピペリジン−１−イル−酪酸（１．３２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の１２，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した（全てのアミノ酸が活性化した場合、懸濁液の完全な溶解が概ね観察された）。次いで、３−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ピラゾール（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１０時間撹拌した。（ＬＣ−ＭＳによってモニターして）反応が完了したら、２種の異性体の形成が観察され、（ＬＣ−ＭＳによってモニターして）より安定的でない異性体の表題化合物への変換が観察されるまで混合物を５０℃で加熱した。溶媒を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、抽出し、減圧下で除去した。粗製物をアセトニトリルから結晶化し、１．２ｇの表題化合物（収率：７０％）を得た
Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2
質量（計算値）［３４２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３４３
ＬＣ Ｒｔ＝１．５４、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ6）：１．３４〜１．４０（１Ｈ，ｍ）；１．５２〜１．５５（１Ｈ，ｍ）；１．６２〜１．７５（６Ｈ，ｍ）；１．９４〜１．９８（２Ｈ，ｍ）；２．３７〜２．４０（２Ｈ，ｍ）；２．８１〜２．８８（２Ｈ，ｍ）；２．９７〜３．０３（２Ｈ，ｍ）；３．３９〜３．４２（２Ｈ，ｍ）；３．７７（３Ｈ，ｓ）；６．７７（１Ｈ，ｓ）；６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；１０．４７（１Ｈ，ｓ）、１２．６６（１Ｈ，ｓ）。
例１１
Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ブチルアミド
ａ）３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
市販の３−メトキシ−安息香酸エチルエステル（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ2下でＮａＨ（鉱油中の５０〜６０％分散物、１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を９０℃で加熱し、無水ＣＨ3ＣＮを滴下した（４．４５ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）。反応物を１８時間加熱し、生成物が反応混合物からＮａ塩として沈殿した。反応物を室温に冷却し、形成された固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いでそれを水に再溶解し、溶液を２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化し、そこで表題化合物の沈殿が観察された。水溶液からの固体の濾過によって、１．５７ｇの表題生成物（５０％収率）を得た
Ｃ10Ｈ9ＮＯ2
質量（計算値）［１７５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１７６
ＬＣ Ｒｔ＝１．６９、９４％（５分法）。
ｂ）５−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（８．９６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流させながら１８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
粗製物をエーテルで処理し、濾過し、１．４ｇの表題生成物（８３％の収率）を得た
Ｃ10Ｈ11Ｎ3Ｏ
質量（計算値）［１８９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１９０
ＬＣ Ｒｔ＝１．１３、１００％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：３．８２（３Ｈ，ｓ）；５．９３（１Ｈ，ｓ）；６．８６〜６．８８（１Ｈ，ｍ）；７．１９〜７．３１（３Ｈ，ｍ）。
ｃ）Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−モルホリン−４−イル−ブチルアミド
４−ブロモブチリルクロリド（０．１０４ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を、Ｎ2下−１０℃（氷／水浴）に冷却した。乾燥ＤＭＡ（１ｍｌ）中の５−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。中間体４−ブロモ−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド（ＬＣ−ＭＳによってモニターして）へ完全に変換したら、モルホリン（０．０７９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物ＳｉＯ2カラム（アセトニトリル１００％からＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ、ＮＨ3９０／１０の勾配）によって精製した。表題化合物を含有する画分を集め、１７ｍｇ（５．５％の収率）を得た
Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3
質量（計算値）［３４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３４５
ＬＣ Ｒｔ＝１．３６、９５％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．７７〜１．８５（２Ｈ，ｍ）；２．３４〜２．４０（８Ｈ，ｍ）；３．５９〜３．６２（４Ｈ，ｍ）；３．７６（３Ｈ，ｓ）；６．７９〜６．８５（２Ｈ，ｍ）；７．１５〜７．２９（３Ｈ，ｍ）。
例１２
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
４−ブロモブチリルクロリド（０．１０４ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を、Ｎ2下−１０℃（氷／水浴）に冷却した。乾燥ＤＭＡ（１ｍｌ）中の５−（３−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。ω−ブロモアミド中間体（ＬＣ−ＭＳによってモニターして）へ完全に変換したら、０．１０１ｍＬのアゼピンを溶液に加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌させた。
残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳｉＯ2カラム（アセトニトリル１００％からＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ、ＮＨ3９０／１０の勾配）によって精製した。表題生成物を含有する画分を集め、さらなる分取ＨＰＬＣによる精製を行って、２０ｍｇの表題化合物をそのギ酸塩（５．５％収率）として得た。
Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ2
質量（計算値）［３５６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３５７
ＬＣ Ｒｔ＝１．７１、９９％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．６５〜１．６８（４Ｈ，ｍ）；１．８０〜１．９０（４Ｈ，ｍ）；１．９７〜２．０４（２Ｈ，ｍ）；２．４９〜２．５２（２Ｈ，ｍ）；３．１２〜３．１６（２Ｈ，ｍ）；３．２４〜３．３０（４Ｈ，ｍ，広幅）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；６．７６（１Ｈ，ｓ）；６．８２〜６．８５（１Ｈ，ｍ）；６．１３〜６．１５（２Ｈ，ｍ）；６．２３〜６．２７（１Ｈ，ｍ）；８．３７（１Ｈ，ｓ，ギ酸）。
例１３
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って調製した。市販の５−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発し、手順に従って、分取ＨＰＬＣ精製後そのギ酸塩として２５ｍｇの表題化合物を回収した（７％収率）。
Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４ＯＦ
質量（計算値）［３４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３４５
ＬＣ Ｒｔ＝１．６９、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．６６〜１．６９（４Ｈ，ｍ）；１．８０〜１．９０（４Ｈ，ｍ，広幅）；１．９７〜２．０５（２Ｈ，ｍ）；２．５２〜２．５４（２Ｈ，ｍ）；３．１２〜３．１８（２Ｈ，ｍ）；３．２５〜３．３０（４Ｈ，ｍ，広幅）；６．６７（１Ｈ，ｓ，広幅）；７．０８〜７．１２（２Ｈ，ｍ）；７．５９〜７．６３（２Ｈ，ｍ）；８．４３（１Ｈ，ｓ，ギ酸）。
例１４
Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
３−オキソプロピオニトリルについての一般法に従ってオキソプロピオニトリルを合成した（経路Ａ１）
Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ
質量（計算値）［１６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１６１
ＬＣ Ｒｔ＝０．６３、１００％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ6）：２．５５（３Ｈ，ｓ）；４．６５（２Ｈ，ｓ）；７．４３〜７．４５（ｍ，１）；８．１３〜８．１６（１Ｈ，ｍ）；８．９４〜８．９５（１Ｈ，ｍ）。
ｂ）５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
経路Ａ２に記載されている一般法に従って、アミノピラゾールを合成した
Ｃ9Ｈ１０Ｎ4
質量（計算値）［１７４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１７５
ＬＣ Ｒｔ＝０．２３、１００％（５分法）。
ｃ）Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って調製し、分取ＨＰＬＣ精製後１９ｍｇ（６％収率）の表題化合物をそのギ酸塩として得た
Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ
質量（計算値）［３２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３２８
ＬＣ Ｒｔ＝０．３３、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．４０〜１．９０（６Ｈ，ｍ）；２．３０〜２．５４（５Ｈ，ｍ）；３．０５〜３．０９（４Ｈ，ｍ）；３．２０〜３．２４（２Ｈ，ｍ）；６．７２（１Ｈ，ｓ，広幅）；７．３０（１Ｈ，ｄ Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．９２〜７．９４（１Ｈ，ｍ）；８．３５（１Ｈ，ｓ，ギ酸）；８．６７（１Ｈ，ｓ）。
例１５
Ｎ−［５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）３−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
３−オキソプロピオニトリルについての一般法に従ってオキソプロピオニトリルを合成した（経路Ａ１）
Ｃ9Ｈ8Ｎ2Ｏ
質量（計算値）［１６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１６１
ＬＣ Ｒｔ＝０．６３、１００％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：２．５５（３Ｈ，ｓ）；４．６５（２Ｈ，ｓ）；７．４３〜７．４５（ｍ，１Ｈ）；８．１３〜８．１６（１Ｈ，ｍ）；８．９４〜８．９５（１Ｈ，ｍ）。
ｂ）５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
経路Ａ２において記載されている一般法に従ってアミノピラゾールを合成した
Ｃ9Ｈ１０Ｎ4
質量（計算値）［１７４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１７５
ＬＣ Ｒｔ＝０．２３、１００％（５分法）。
ｃ）Ｎ−［５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って調製し、分取ＨＰＬＣ精製後に２５ｍｇの表題化合物をそのギ酸塩（７．４％収率）として得た
Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ
質量（計算値）［３２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３２８
ＬＣ Ｒｔ＝０．３３、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．５２〜１．７０（２Ｈ，ｍ，広幅）；１．７２〜１．８４（４Ｈ，ｍ，広幅）；１．９８〜２．０６（２Ｈ，ｍ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）；２．４８〜２．５４（２Ｈ，ｍ）；３．０４〜３．１０（４Ｈ，ｍ）；３．２０〜３．２４（２Ｈ，ｍ，広幅）；６．７４（１Ｈ，ｓ，広幅）；７．８８（１Ｈ，ｓ）；７．２８（１Ｈ，ｓ）；８．３７（１Ｈ，ｓ，ギ酸）；８．６７（１Ｈ，ｓ）。
例１６
４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
ａ）６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（１．０１ｇ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、触媒量の硫酸を加えた。次いで、混合物を８０℃で８時間加熱した。（ＬｃＭＳによってモニターして）反応が完了したら、溶液をゆっくりと冷却し、生成物の沈殿を観察した。白色固体の濾過によって、１．０１ｇ（９４％収率）の表題化合物を得た
Ｃ13Ｈ12Ｏ3
質量（計算値）［２１６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２１７
ＬＣ Ｒｔ＝２．４３、１００％（５分法）。
ｂ）３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．５５ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で加熱した。熱い溶液にアセトニトリル（１．２ｍＬ）を滴下した。次いで、反応物を１８時間加熱し、生成物が反応混合物からそのナトリウム塩として沈殿した。
反応物を室温に冷却し、形成された固体を最初に濾過し、エーテルで洗浄し、次いでそれを水に溶解し、溶液をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ３に酸性化し、それによって表題化合物の沈殿が観察された。水溶液からの固体の濾過によって、１．１ｇの表題化合物（１００％の収率）を得た
Ｃ13Ｈ12Ｏ3
質量（計算値）［２２５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２２６
ＬＣ Ｒｔ＝２．１３、９０％（５分法）。
ｃ）５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．９６ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流させながら１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をエーテルで処理し、濾過し、０．９５ｇの表題化合物（８３％の収率）を得た
Ｃ14Ｈ13Ｎ3Ｏ
質量（計算値）［２３９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２４０
ＬＣ Ｒｔ＝１．４９、９０％（５分法）。
ｄ）４−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−［５−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
ω−ブロモ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミド合成のための一般法およびω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミド合成のための一般法に従って、分取ＨＰＬＣによる精製によって１５ｍｇ（３％収率）の表題化合物をそのギ酸塩として得た
Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ3
質量（計算値）［４４９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝４５０
ＬＣ Ｒｔ＝１．９１、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．８８〜２．０（４Ｈ，ｍ）；２．０６（３Ｈ，ｓ）；２．４８〜２．５２（２Ｈ，ｍ）；２．９４〜３．０２（２Ｈ，ｍ）；３．０８〜３．１８（４Ｈ，ｍ）；３．５２〜３．５８（２Ｈ，ｍ）；３．６４〜３．７２（２Ｈ，ｍ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；６．７８〜６．８２（１Ｈ，ｍ）；７．０４〜７．１０（１Ｈ，ｍ）；７．１６〜７．１８（１Ｈ，ｍ）；７．６２〜７．７８（３Ｈ，ｍ）；７．９８〜８．０２（１Ｈ，ｍ）；８．２８（１Ｈ，ｓ，ギ酸）。
例１７
５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）３−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロプリオニトリル
一般経路Ａ１の改良によって生成物を調製した。メチル−３−フルオロベンゾエート（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５ｍＬ）溶液に、Ｎ2下、ＮａＨ（鉱油中の５０〜６０％分散物、１．４４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。
混合物を９０℃で加熱し、次いで、乾燥ＣＨ3ＣＮを滴下した（４．４５ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）。反応物を１８時間加熱し、生成物が反応混合物からそのナトリウム塩として沈殿した。反応物を室温に冷却し、形成された固体を濾過し、次いで水に再溶解し、溶液を２ＮのＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化し、それによって沈殿が観察された。水溶液からの固体の濾過によって、２．１２ｇの表題化合物（７２％収率）を得て、それを次のステップに直接使用した。
ｂ）５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン
経路Ａ２のわずかな改良によって生成物を調製した。３−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１．９２ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．６８５ｍＬ、１４．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流させながら２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をエーテルで処理し、濾過し、１．７１ｇの表題化合物を回収した（８２％収率）
Ｃ9Ｈ8ＦＮ3
質量（計算値）［１７７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１９０
ＬＣ Ｒｔ＝１．１３、６９％（５分法）。
ｃ）５−ピペリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って、生成物を調製した。５−ブロモバレリルクロリド（０．１２５ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を、−１０℃（氷／水浴）にＮ2下冷却した。乾燥ＤＭＡ（１ｍｌ）中の５−（３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１７７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２４ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。
反応物を０℃で１時間撹拌し、次いでピペリジン（０．２３２ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１４１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳ分析がブロモ中間体の完全な変換を示すまで、反応混合物を６０℃で加熱し、その後反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳｉＯ2カラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３ＭｅＯＨ（２Ｎ）溶液８：２の勾配）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製した。表題生成物を含有する画分を集め、１５ｍｇ（４．４％の収率）をそのギ酸塩として得た
Ｃ19Ｈ25ＦＮ4Ｏ
質量（計算値）［３４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３４５
ＬＣ Ｒｔ＝１．６４、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３７〜１．５８（１０Ｈ，ｍ）；２．２７〜２．３１（２Ｈ，ｍ）；２．３５〜２．４４（６Ｈ，ｍ）；６．８５（１Ｈ，ｓ）；７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．５５（２Ｈ，ｍ）；８．２１（１Ｈ，ｓ，ギ酸）；１０．４７（１Ｈ，ｓ）。
例１８
５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル
経路Ａ１の改良によって生成物を調製した。イソニコチン酸メチルエステル（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３０ｍＬ）溶液にＮ2下、ＮａＨ（鉱油中の５０〜６０％分散物、１．７５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。
混合物を９０℃で加熱し、次いで乾燥ＣＨ3ＣＮを滴下した（５．３９ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）。反応物を１８時間加熱し、生成物が反応混合物からナトリウム塩として沈殿した。反応物を室温に冷却し、形成された固体を濾過し、次いで、それを水で溶解し、溶液を６ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ５〜６に酸性化し、生成物をＤＣＭで抽出した。水相のｐＨを４〜５に再び調節し、ＤＣＭによるさらなる抽出によってさらなる生成物を得た
有機相を合わせ、乾燥させ、蒸発させた。生成物を次のステップで直接使用した。粗生成物の収率：５８％。
ｂ）５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
経路Ａ２の改良に従って生成物を調製した。３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロピオニトリル（１．８６ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．７４ｍＬ、１５．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流させながら２時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をエーテルで洗浄し、表題化合物（収率：３９％）を得た
Ｃ8Ｈ8Ｎ4
質量（計算値）［１６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１６１
ＬＣ Ｒｔ＝０．２３、１００％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：５．０２（２Ｈ，ｓ）；５．８５（１Ｈ，ｓ）；７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１１．９３（１Ｈ，ｓ）。
ｃ）５−アゼパン−１−イル−ペンタン酸（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って、生成物を調製した。５−ブロモバレリルクロリド（０．１２５ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を、Ｎ2下−１０℃（氷／水浴）に冷却した。乾燥ＤＭＡ（１ｍｌ）中の５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２４ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌させ、次いで、アゼパン（０．２６５ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．９４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。
ＬＣ−ＭＳ分析がブロモ中間体の完全な変換を示すまで、反応混合物を６０℃で加熱し、その時点で反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ＳｉＯ2カラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３ＭｅＯＨ（２Ｎ）溶液８：２の勾配）によって精製した。表題化合物を含有する画分を回収した（３０ｍｇ、８．８％の収率）
Ｃ19Ｈ27Ｎ5Ｏ
質量（計算値）［３４１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３４２
ＬＣ Ｒｔ＝０．２３、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．５８〜１．７５（１２Ｈ，ｍ）；２．３４〜２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．０５〜３．０９（４Ｈ，ｍ）；３．３１（２Ｈ，ｍ）；７．０９（１Ｈ，ｓ）；７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；８．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；９．１４（１Ｈ，ｓ）；１０．５２（１Ｈ，ｓ）；１３．１７（１Ｈ，ｓ）。
例１９
６−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ヘキサン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って生成物を調製した。５−ブロモヘキサノイルクロリド（０．１４４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を、Ｎ2下−１０℃（氷／水浴）に冷却した。５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１７８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２４ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＡ（１ｍｌ）中に加えた。
反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで１−［１，４］ジアゼパン−１−イル−エタノン（０．３１０ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．９４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。
ＬＣ−ＭＳ分析がブロモ中間体の完全な変換を示すまで反応混合物を６０℃で加熱し、その時点で反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄した。
有機相を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ2カラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＮＨ３ＭｅＯＨ（２Ｎ）溶液８：２の勾配）によって粗製物の半分を精製した。表題化合物を含有する画分を集めた（３５ｍｇ）
Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ3
質量（計算値）［４２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝４２８
ＬＣ Ｒｔ＝１．６１、９６％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２４〜１．２９（２Ｈ，ｍ）；１．３６〜１．４４（２Ｈ，ｍ）；１．５４〜１．５８（２Ｈ，ｍ）；１．６２〜１．７６（２Ｈ，ｍ）；１．９４〜１．９６（３Ｈ，ｍ）；２．２５〜２．２８（２Ｈ，ｍ）；２．３５〜２．４１（２Ｈ，ｍ）；２．５１〜２．５４（２Ｈ，ｍ）；２．６０〜２．６２（１Ｈ，ｍ）；３．３８〜３．４４（５Ｈ，ｍ）；３．７７（３Ｈ，ｓ）；６．７３（１Ｈ，ｓ）；６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）；１０．３２（１Ｈ，ｓ）。
例２０
Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）４−ブロモ−２−メチル−酪酸メチルエステル
４−ブロモ−２−メチル−酪酸（２．１６ｇ、１当量、J.Am.Chem.Soc.1990、112、2755において記載の手順によって調製）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、数滴の濃Ｈ2ＳＯ4を加えた。反応物を還流させながら１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによってモニターして反応完了後、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、油性残渣を水で希釈し、１０％ＮａＯＨでｐＨを９に調節し、生成物をＥｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒除去後、表題化合物を無色の油（１．２９ｇ、５５％収率）として得た
Ｃ６Ｈ１１ＢｒＯ２
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；１．１９（３Ｈ，ｄ）；１．９４〜１．８９（２Ｈ，ｍ）；２．２９〜２．２３（２Ｈ，ｍ）；３．４３〜３．４０（１Ｈ，ｍ）；３．６９（３Ｈ，ｓ）。
ｂ）２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸、ＨＣｌ
メチル−４−ブロモ−２−メチル−酪酸（１．２９ｇ、１当量）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（１．０７ｍＬ、３当量）を加えた。反応物を３時間撹拌した。反応完了後、ＬＣ−ＭＳによってモニターして、トルエンを減圧下で除去し、未精製エステルを１ＭのＮａＯＨ（１４ｍＬ、１．１当量）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。反応物を還流させながら１６時間撹拌した。加水分解が完了した後、反応物を減圧下で濃縮し、６ＮのＨＣｌでｐＨを４に調節した。ＥｔＯＨを加えてＮａＣｌの沈殿を助けた。有機相を濾過し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。このように得られた油をＥｔ2Ｏ中の２ＭのＨＣｌで処理し、２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸、ＨＣｌ（０．９６ｇ、６６％収率）を得た
Ｃ10Ｈ19ＮＯ2
質量（計算値）［１８５．２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１８６．２７
ＬＣ Ｒｔ＝０．２３、９５％（５分法）。
ｃ）Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−酪酸、ＨＣｌ（０．４５ｇ、１．２当量）を１，２−ＤＣＥ（１５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．２当量）を加えた。１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３０３ｇ、１．１当量）を一度に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．３２５ｇ、１当量）を加え、反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによってモニターして反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、未精製アミドをカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ−ＳＩ１０ｇ；ＣＨ3ＣＮ：ＭｅＯＨ９：１、ＣＨ3ＣＮ：２ＮのＮＨ3、ＭｅＯＨ９：１）によって精製し、表題化合物を無色の濃厚な油として得た（０．１２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）
Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ2
質量（計算値）［３５６．４８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３５７．２５
ＬＣ Ｒｔ＝１．６７、９７％（１０分法）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）；１．１８（３Ｈ，ｄ）；１．３５〜１．３１（２Ｈ，ｍ）；１．４６〜１．４１（４Ｈ，ｍ）；１．７７〜１．７２（１Ｈ，ｍ）；２．１９〜２．１６（２Ｈ，ｍ）；２．２７〜２．２３（４Ｈ，ｍ）；２．６１〜２．５８（２Ｈ，ｍ）；３．７６（３Ｈ，ｓ）；６．７６（１Ｈ，ｓ）；６．９２（２Ｈ，ｄ）；７．６１（２Ｈ，ｄ）；１０．３３（１Ｈ，ｓ）。
例２１
Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
４−ピペリジン−１−イル−酪酸（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１７９．９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．９５当量）を加え、アミノ酸の完全な活性化および懸濁液が溶解するまで混合物を室温で１時間撹拌した。４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（JOC 1994、59、24、7299において報告されている手順に従って調製した；１１０．５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．５０当量）を加え、反応物を５０℃で１日撹拌した。ゆっくりとした変換がＬＣ−ＭＳによってモニターされた。さらなる分量の活性化酸（２ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の４−ピペリジン−１−イル−酪酸、２００ｍｇおよびカルボニルジイミダゾール、１７９．９ｍｇ）を加え、反応物を５０℃でさらに２日間撹拌した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、９：１混合物の生成物および未反応の４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンを得た。イソシアネート樹脂およびＳＣＸカラムで処理することによって粗製物を精製し、７８．０ｍｇ（収率：３９％）の表題化合物を白色固体として得た。
Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２ 質量（計算値）［３４２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３４３
ＬＣ Ｒｔ＝１．００（および溶媒先端部）、９９％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．３０〜１．３６（２Ｈ，ｍ）；１．４３〜１．４９（４Ｈ，ｍ）；１．６７〜１．７５（２Ｈ，ｍ）；２．２２〜２．３４（８Ｈ，ｍ）；３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３）；６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．１０（１Ｈ，ｓ）；７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；１１．２６（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ）、１１．５２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２１．５４（１Ｃ）；２３．６３（１Ｃ）；２４．９２（２Ｃ）；３３．２４（１Ｃ）；５３．６（１Ｃ，−ＯＣＨ３）；５５．０２（２Ｃ）；５７．４６（１Ｃ）；１１３．８８（２Ｃ）；１２５．１８（２Ｃ）、１４１．１３（１Ｃ）；１５７．６７（１Ｃ）；１６２．３３（２Ｃ）；１６３．６６（１Ｃ）；１７１．１５（１Ｃ，ＣＯ）。
例２２
Ｎ−（４−メチル−５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）２−メチル−３−オキソ−３−ｏ−トリル−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１）のための基本手順に従って生成物を調製した。乾燥トルエン（２０ｍＬ）中の２−メチル安息香酸メチル（３．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＨ（１．６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、８０℃で加熱し、次いでプロピオニトリル（６．７ｍＬ、９４．４ｍｍｏｌ、４．７当量）を滴下した。反応物を１８時間加熱した。粗生成物を水で溶解し、ＤＣＭで抽出し、それを次のステップでさらに精製せずに使用した（３．０４ｇ、収率：８８％）
Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．８２（３Ｈ，ｓ）；２．２６（３Ｈ，ｓ）；２．４８〜２．４９（１Ｈ，ｍ）；７．１０〜７．４２（４Ｈ，ｍ）。
ｂ）４−メチル−５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物を、１００％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）からＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ８０：２０の勾配溶離を伴うＳｉＯ２カラム（２０ｇ）によって精製した。表題生成物（１．２ｇ、３７％収率）を得た
Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３
質量（計算値）［１８７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１８８
ＬＣ Ｒｔ＝１．３３分、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．６８（３Ｈ，ｓ）；２．１７（３Ｈ，ｓ）；４．３６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．２０〜７．２６（３Ｈ，ｍ）；１１．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ｃ）Ｎ−（４−メチル−５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
４−ピロリジン−１−イル−酪酸（１１８．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１１３．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、懸濁液が完全に溶解するまで、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。４−メチル−５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（９３．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、（ＬＣ−ＭＳによってモニターして）より安定的でない環窒素−アシル化異性体の表題化合物への変換が観察されるまで、反応物を１８時間、次いで５０℃で１日撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ2カラムによって粗製物を精製し、４４．０ｍｇの表題化合物（収率：２７％）を得た
Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ
質量（計算値）［３２６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３２７、［Ｍ＋２／２］＝１６４。
ＬＣ Ｒｔ＝１．５６分、９５％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．８３（３Ｈ，ｓ）；２．０７〜２．１１（６Ｈ，ｍ）；２．２２（３Ｈ，ｓ）；２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．２７〜３．３９（６Ｈ，ｍ）；７．２２〜７．２８（２Ｈ，ｍ）；７．３２〜７．３４（２Ｈ，ｍ）。
例２３
Ｎ−［５−（４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸（５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を一晩還流させ、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性ｐＨとなるまで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣をさらに精製せずに使用した（収率８５％）
Ｃ８Ｈ７ＦＯ３
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：３．７８（３Ｈ，ｓ）；７．００〜７．０２（１Ｈ，ｍ）；７．６１〜７．６４（２Ｈ，ｍ）；１０．８９（１，ｂｒ ｓ）。
ｂ）４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．０２ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をアセトン（１４ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＫ2ＣＯ3（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、混合物を２日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ（１０％）を加え、それをＤＣＭ抽出し、乾燥させた
０．９１ｇの表題生成物（収率６９％）を回収し、さらに精製せずに使用した
Ｃ１２Ｈ１３ＦＯ３
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．３４〜０．３７（２Ｈ，ｍ）；０．５７〜０．６２（２Ｈ，ｍ）；１．２２〜１．２６（１Ｈ，ｍ）；３．８２（３Ｈ，ｓ）；３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．６７〜７．７７（２Ｈ，ｍ）。
ｃ）３−（４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成のための基本手順に従って、４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルから生成物を調製した（経路Ａ１の２）。０．８４ｇの表題生成物を水から抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ（収率８８％）、次のステップで直接使用した
Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯ２。
ｄ）５−（４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物を、１００％酢酸エチルからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶離を伴うＳｉＯ２カラムによって精製した。表題生成物（５７６ｍｇ、６５％収率）を得た
Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏ
質量（計算値）［２４７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２４８
ＬＣ Ｒｔ＝２．１９分、９９％（１０分法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：０．３３〜０．３８（２Ｈ，ｍ）；０．５９〜０．６５（２Ｈ，ｍ）；１．２２〜１．３１（１Ｈ，ｍ）；２．９０〜３．９２（２Ｈ，ｍ）；７．０２〜７．２０（２Ｈ，ｍ）；７．３４〜７．４０（２Ｈ，ｍ）。
ｅ）Ｎ−［５−（４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、５−（４−シクロプロピルメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１２３．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）から開始して生成物を調製した。分取ＨＰＬＣ精製後、１３０ｍｇの表題化合物をそのギ酸塩として回収した（６７％収率）
Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｆ
質量（計算値）［３８６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３８７
ＬＣ Ｒｔ＝２．０１分、１００％（１０分法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．３２〜０．３６（２Ｈ，ｍ）；０．５６〜０．６１（２Ｈ，ｍ）；１．２１〜１．２８（１Ｈ，ｍ）；１．７３〜１．８４（５Ｈ，ｍ）；２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．６７〜２．７７（６Ｈ，ｍ）；３．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．７９（１Ｈ，ｓ）；７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．４５〜７．４７（１Ｈ，ｍ）；７．５５〜７．５９（１Ｈ，ｍ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；１０．４９（１Ｈ，ｓ）。
例２４
Ｎ−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）Ｎ−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド
アセチルグアニジン（２．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（２．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を窒素下で室温にて４日間撹拌した。ＤＭＦを乾燥させた。残渣を水で洗浄し、濾過し、乾燥させた。粗製物をメタノールから結晶化させ、１．２ｇの表題化合物（収率：５３％）を得た
Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：３．４０（３Ｈ，ｂｒ ｓ）；７．１０〜７．４７（４Ｈ，ｍ）；７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；１１．３２（１Ｈ，ｓ）；１１．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ｂ）４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン
Ｎ−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−アセトアミド（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を水（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、３０滴の硫酸を加えた。反応物を２日間還流させ、次いで、混合物を乾燥させた。残渣を水で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨを８に調節し、生成物をＤＣＭで抽出し、減圧下で濃縮し、１．０ｇの表題化合物（収率：９９％）を得た
Ｃ１０Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：５．５９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；６．９８〜７．３５（４Ｈ，ｍ）；７．６０〜７．６２（２Ｈ，ｍ）。
ｃ）Ｎ−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
４−ピロリジン−１−イル−酪酸（３８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．７当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、アミノ酸が完全に活性化し、懸濁液が溶解するまで混合物を室温で１時間撹拌した。
４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（１１２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応物を室温で１日、次いで５０℃でさらに２日間撹拌した（ゆっくりとした変換は完全ではなく、ＬＣ−ＭＳによってモニターした）。
溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、８０ｍｇ（収率：４４％）の表題化合物を白色固体として得た
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｆ２
質量（計算値）［３６４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３６５、［Ｍ／２］＝１８３。
ＬＣ Ｒｔ＝１．１８分、１００％（１０分法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．７４〜１．８４（６Ｈ，ｍ）；２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．７０〜２．７９（６Ｈ，ｍ）；６．９９〜７．３７（４Ｈ，ｍ）；７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
例２５
Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ｃｉｓ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチルアミド
ａ）４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペリジン（６．９ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、エチル４−ブロモブチレート（２．９ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を２日間還流させた。混合物を室温に冷却し、存在する白色固体を濾過し、エーテルで洗浄した。粗製物をＨＣｌ（１Ｎ）（８ｍＬ、１当量）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＮａＯＨ（１Ｎ）（１６ｍＬ、２当量）で処理し、酢酸エチルで抽出した。得られた表題生成物（１．５１ｇ、収率３２％）を、次のステップでさらに精製せずに使用した
Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１．０７〜１．２１（６Ｈ，ｍ）；１．４５〜１．５８（５Ｈ，ｍ）；２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．３０〜２．３５（２Ｈ，ｍ）；２．５３〜２．５７（２Ｈ，ｍ）；４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ｂ）４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸
４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）懸濁液に、ＮａＯＨ（２６６ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を還流させながら２２時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＨＣｌ（２Ｎ）で０℃にてｐＨを４に調節し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した。減圧下での溶媒の蒸発によって、９５０ｍｇの表題化合物を白色固体（５１％収率）として得た
Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．２８〜１．３４（６Ｈ，ｍ）；１．４６〜１．７４（５Ｈ，ｍ）；１．８１〜１．９１（４Ｈ，ｍ）；２．３６〜２．４０（２Ｈ，ｍ）；３．２０〜３．２７（３Ｈ，ｍ）。
ｃ）Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（（ｃｉｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチルアミド
市販の５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１１１．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−酪酸（１４９．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発して、ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って調製した。
分取ＨＰＬＣ精製の後、基本手順に従って、８０ｍｇの表題化合物をそのギ酸塩として回収した（４０％収率）
Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏ２Ｃｌ
質量（計算値）［４０４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝４０５
ＬＣ Ｒｔ＝２．０３分、１００％（１０分法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．２７〜１．３２（３Ｈ，ｍ）；１．５７〜１．５９（３Ｈ，ｍ）；１．６８〜１．７４（２Ｈ，ｍ）；２．２７〜２．３１（２Ｈ，ｍ）；２．７２〜２．８２（４Ｈ，ｍ）；３．８７（３Ｈ，ｓ）；６．９２（１Ｈ，ｓ）；７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；７．３３〜７．３６（１Ｈ，ｍ）；７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；８．２６（１Ｈ，ｓ）；１０．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
例２６
Ｎ−［５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ブチルアミド
ａ）４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸エチルエステル
（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン塩酸塩（０．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を２−ブタノン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。エチル４−ブロモブチレート（０．８６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を２日間還流させた。混合物を室温に冷却し、存在する任意の固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、１．２０ｇの表題化合物（収率９９％）を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。
Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１．１３〜１．１７（３Ｈ，ｍ）；１．２０〜１．２８（１Ｈ，ｍ）；１．５９〜１．６４（４Ｈ，ｍ）；１．７７〜１．８６（１Ｈ，ｍ）；１．９０〜２．００（２Ｈ，ｍ）；２．１０〜２．２３（１Ｈ，ｍ）；２．２５〜２．３１（２Ｈ，ｍ）；２．６２〜２．６６（１Ｈ，ｍ）；２．９６〜２．９９（１Ｈ，ｍ）；３．９８〜４．０３（２Ｈ，ｍ）。
ｂ）４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸
ω−アミノ酸合成のための基本手順に従って生成物を調製した（経路Ｃ２）。減圧下で水を蒸発させることによって、１．１ｇの表題化合物（７６％収率）をその塩酸塩として得た
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２２〜１．２７（３Ｈ，ｍ）；１．６２〜１．６４（１Ｈ，ｍ）；２．０３〜２．０９（６Ｈ，ｍ）；２．１９〜２．２８（１Ｈ，ｍ）；２．４７〜２．５８（１Ｈ，ｍ）；２．８６〜２．９２（１Ｈ，ｍ）；３．１５〜３．４０（１Ｈ，ｍ）；３．６９〜３．７５（２Ｈ，ｍ）；７．２５（１Ｈ，ｓ）。
ｃ）Ｎ−［５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ブチルアミド。
５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１１２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−酪酸（１５５．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して、ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って調製した。
分取ＨＰＬＣ精製後、１２０ｍｇの表題化合物をそのギ酸塩として回収した（６９％収率）
Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｆ２
質量（計算値）［３７８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３７９
ＬＣ Ｒｔ＝１．６４分、９８％（１０分法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１．３０〜１．３７（１Ｈ，ｍ）；１．６５〜１．８９（５Ｈ，ｍ）；２．１６〜２．２６（２Ｈ，ｍ）；２．２８〜２．４０（２Ｈ，ｍ）；２．８０〜２．８２（１Ｈ，ｍ）；３．１２〜３．１７（２Ｈ，ｍ）；６．７９（１Ｈ，ｓ）；７．０７〜７．４４（３Ｈ，ｍ）；７．７３〜７．７５（２Ｈ，ｍ）；８．１８（１Ｈ，ｓ）；１０．４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
例２７
Ｎ−［５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
フラスコ中で、シアノ酢酸（５．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を無水酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、５０℃で加熱した。インドール（５．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応物を８０℃で５分間加熱した。白色の沈殿物が溶液から生じた。反応物を室温に冷却し、次いで濾過した。得られた固体（６２０．０ｍｇ、８５％収率）を次のステップでさらに精製せずに使用した
Ｃ１１Ｈ８Ｎ２Ｏ
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：４．４８（２Ｈ，ｓ）；７．２１〜７．２４（２Ｈ，ｍ）；７．４８〜７．５０（１Ｈ，ｍ）；８．１２〜８．１４（１Ｈ，ｍ）；８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）；１２．１７（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（６．４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（５．０ｍＬ、１０４．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応物を還流させながら２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ１０／１で洗浄し、３．０ｇの表題生成物（収率７４％）を得た
Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４
質量（計算値）［１９８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１９９
ＬＣ Ｒｔ＝０．９８分、９０％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：４．５７（２Ｈ，ｂｓ）；５．７０（１Ｈ，ｓ）；７．００〜７．１９（２Ｈ，ｍ）；７．３３〜７．４６（１Ｈ，ｍ）；７．５９（１Ｈ，ｓ）；７．６９〜７．９０（１Ｈ，ｂｓ）；１１．１１〜１１．３６（１Ｈ，ｂｓ）；１１．３７〜１１．７７（１Ｈ，ｂｓ）。
ｃ）Ｎ−［５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
４−ピペリジン−１−イル−酪酸（６２１．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４５３．０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中の５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４００．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応物を室温で２日間、次いで７０℃で１日撹拌し、アシル基を環窒素から環外窒素へ完全に転位させた。次いで、反応物を室温に冷却し、混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製し、３２０．０ｍｇ（収率：４１％）の表題化合物をギ酸塩として得た。
Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ
質量（計算値）［３５１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３５２。
ＬＣ Ｒｔ＝１．４２分、９５％（１０分法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３７〜１．３９（２Ｈ，ｍ）；１．５０〜１．５４（４Ｈ，ｍ）；１．７２〜１．８０（２Ｈ，ｍ）；２．３０〜２．３４（２Ｈ，ｍ）；２．４０〜２．４８（６Ｈ，ｍ）；６．７８（１Ｈ，ｓ）；７．０８〜７．１７（２Ｈ，ｍ）；７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；１０．３９（１Ｈ，ｓ）；１１．３９（１Ｈ，ｓ）。
例２８
Ｎ−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）４−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
３．０ｇの４−イソプロポキシ−安息香酸（１６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。混合物を還流させながら２日間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、１０％ＮａＯＨで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、２．２ｇの表題生成物（収率６７％）を得た
Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；３．７７（３Ｈ，ｓ）；４．６７〜４．７０（１Ｈ，ｍ）；６．９６〜６．９８（２Ｈ，ｍ）；７．８４〜７．８７（２Ｈ，ｍ）。
ｂ）３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
４−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（２．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥トルエン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ2下ＮａＨ（鉱油中の５０〜６０％分散物、１．１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を８０℃で加熱し、次いで、乾燥ＣＨ3ＣＮを滴下した（２．８ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ、５．０当量）。反応物を１８時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した。有機相を回収し、２．０ｇの粗製物を得て、それをさらに精製せずに環化のために使用した
Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３。
ｃ）５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルから生成物を調製した。溶媒を減圧下で除去し、水（１０ｍＬ）を加え、表題生成物（１．０ｇ、９４％収率）が黄色の固体として沈殿し、次のステップでさらに精製せずに使用した
Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２１７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２１８
ＬＣ Ｒｔ＝１．３６分、９５％（５分法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；４．５７〜４．６９（３Ｈ，ｂｒ ｍ）；５．６４（１Ｈ，ｓ）；６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ｄ）Ｎ−［５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、５−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８６．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）から開始して生成物を調製した。分取ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。表題生成物（５６．０ｍｇ、３８％収率）をギ酸塩として得た。
Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ２
質量（計算値）［３７０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３７１、［Ｍ＋２／２］＝１６５。
ＬＣ Ｒｔ＝１．９１分、９６％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）；１．３３〜１．４１（２Ｈ，ｍ）；１．４８〜１．５３（４Ｈ，ｍ）；１．７１〜１．７７（２Ｈ，ｍ）；２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．４２〜２．４７（４Ｈ，ｍ）；４．６０〜４．６６（１Ｈ，ｍ）；６．７１（１Ｈ，ｓ）；６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．１７（１Ｈ，ｓ）；１０．３８（１Ｈ，ｓ）。
例２９
Ｎ−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
ａ）１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
ＮａＨ（鉱油中の５０〜６０％分散物、５４８．０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、２０分後ヨウ化エチル（５０７．０μＬ、６．３ｍｍｏｌ、１．１当量）もまた加えた。反応物を７０℃で１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を注意深く加えた。ＡｃＯＥｔを加え、有機相を集め、濃縮し、未精製化合物を得て、それを１００％シクロヘキサンからシクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ８０：２０の勾配溶離を伴うＳｉＯ２カラム（１０ｇ）で精製した。表題生成物（８６０ｍｇ、７４％収率）を得た
Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．７７（３Ｈ，ｓ）；４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２）；７．１６〜７．２７（２Ｈ，ｍ）；７．５５〜７．５９（１Ｈ，ｍ）；７．９７〜７．９９（１Ｈ，ｍ）；８．１５（１Ｈ，ｓ）。
ｂ）３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成（経路Ａ１の２）のための基本手順に従って、１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（８６０．０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）から生成物を調製した。８２０．０ｍｇの表題生成物（収率９１％）を得て、次のステップに直接使用した
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ。
ｃ）５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（８２０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）から開始して生成物を調製した。溶媒を減圧下で除去した。固体残留物をＥｔＯＨで洗浄し、表題生成物を得た（６１２ｍｇ、７０％収率）
Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４
質量（計算値）［２２６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２２７
ＬＣ Ｒｔ＝１．３０分、６９％（５分法）。
ｄ）Ｎ−［５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、５−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（９９．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ピロリジン−１−イル−酪酸（１１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から開始して生成物を調製した。分取ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。表題生成物（７７．０ｍｇ、４２％収率）をギ酸塩として得た
Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ
質量（計算値）［３６５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３６６
ＬＣ Ｒｔ＝１．８３分、９９％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．７１〜１．８１（６Ｈ，ｍ）；２．３４（２Ｈ，ｔ Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．５９〜２．６５（６Ｈ，ｍ）；４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．７６（１Ｈ，ｓ）；７．１１〜７．２２（２Ｈ，ｍ）；７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７５〜７．７９（２Ｈ，ｍ）；８．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；１０．４０（１Ｈ，ｓ）。
例３０
Ｎ−［５−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン（ｐｙｐｅｒｉｄｉｎ）−１−イル−ブチルアミド
ａ）４−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．９７ｇ、６．５ｍｍｏｌ、０．５当量）およびＫ2ＣＯ3（３．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。（ブロモメチル）シクロプロパン（１．１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応物を２日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ（１０％）を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。表題生成物（１．２３ｇ、収率７９％）を回収し、さらに精製せずに使用した。
Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３
質量（計算値）［２０６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２０７
ＬＣ Ｒｔ＝２．３８分、８６％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：０３３〜０．３４（２Ｈ，ｍ）；０．５７〜０．５９（２Ｈ，ｍ）；１．２１〜１．２５（１Ｈ，ｍ）；３．８１（３Ｈ，ｓ）；３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ｂ）５−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
４−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステル（１．１７ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）から、生成物を基本手順（経路Ａ１の２）に従って調製した。反応物を室温に冷却し、形成された固体を濾過し、Ｈ2Ｏに溶解した。溶液をｐＨ４に酸性化し、形成された固体を濾過し、１．２ｇの３−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリルを得て、それを次のステップで直接使用した。
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、５−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを調製した。反応物を濃縮し、水によって残渣が沈殿した。５００ｍｇの表題生成物（３７％収率）を得て、それを次のステップで直接使用した
Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ。
ｃ）Ｎ−［５−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、５−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１５２．９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ピペリジン−１−イル−酪酸（１６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して生成物を調製した。分取ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。７２．０ｍｇの表題生成物（２８％収率）をギ酸塩として得た。
Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ２
質量（計算値）［３８２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３８３
ＬＣ Ｒｔ＝１．９９分、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：０３３〜０．３４（２Ｈ，ｍ）；０．５５〜０．５９（２Ｈ，ｍ）；１．１９〜１．２５（１Ｈ，ｍ）；１．３８〜１．４０（２Ｈ，ｍ）；１．４９〜１．５４（４Ｈ，ｍ）；１．７０〜１．７７（２Ｈ，ｍ）；２．２８〜２．４１（８Ｈ，ｍ）；３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；６．７４（１Ｈ，ｓ）；６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；１０．４０（１Ｈ，ｓ）。
例３１
４−アゼパン−１−イル−Ｎ−［５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
ａ）４−アゼパン−１−イル−酪酸エチルエステル
アゼパン（１０．２ｍＬ、１０２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、エチル４−ブロモブチレート（３．８ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を１０時間還流させた。混合物を室温に冷却し、存在する固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、アミノエステルを得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した
Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ２。
ｂ）４−アゼパン−１−イル−酪酸
ω−アミノ酸合成のための基本手順に従って生成物を調製した（経路Ｃ２）。減圧下で水を蒸発させることによって、３．８ｇの表題化合物（８０％収率）をその塩酸塩として得た
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２
質量（計算値）［１８５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１８６
ＬＣ Ｒｔ＝０．２６分、１００％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．５３〜１．６６（４Ｈ，ｍ）；１．７７〜１．９１（６Ｈ，ｍ）；２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．９８〜３．０９（４Ｈ，ｍ）；３．２７〜３．３０（２Ｈ，ｍ）；１０．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ｃ）４−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
Ｎ2流下、１．３ｇの４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１．５ｇのクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、二口丸底フラスコ中でＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を１２５℃で３．５時間加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、粗製物をＳｉカラム（溶離液：シクロエキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０）で精製し、０．７７ｇの生成物を得て（収率４６％）、それを次のステップで直接使用した
Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｏ３。
ｄ）３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成のための基本手順に従って、８７２．０ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の４−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステルから生成物を調製した（経路Ａ１の２）。８１８．５ｍｇの表題生成物（収率９０％）を次のステップで直接使用した
Ｃ１０Ｈ７Ｆ２ＮＯ２。
ｅ）５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ８０：２０の勾配溶離を伴うＳｉＯ2カラムによって精製した。表題生成物を得た（８２６ｍｇ、５９％収率）
Ｃ１０Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ
質量（計算値）［２２５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２２６
ＬＣ Ｒｔ＝１．３４分、１００％（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：４．８２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．７１（１Ｈ，ｓ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；１１．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ｆ）４−アゼパン−１−イル−Ｎ−［５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、５−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１４９．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）から開始して生成物を調製した。分取ＨＰＬＣ精製の後、９０．０ｍｇの表題化合物をそのギ酸塩として回収した（３５％収率）
Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ２
質量（計算値）［３９２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３９３、［Ｍ＋２／２］＝１９７。
ＬＣ Ｒｔ＝２．２６分、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．５１〜１．６０（８Ｈ，ｍ）；１．７２〜１．７６（２Ｈ，ｍ）；２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；６．８０（１Ｈ，ｓ）；７．０８〜７．４５（３Ｈ，ｍ）；７．７３〜７．７６（２Ｈ，ｍ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
例３２
Ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸（５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
ａ）Ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
Ｎ2雰囲気下、エチル２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボキシレート（３．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびピペリジン（１．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解した。２時間後室温で、混合物を０℃で冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで有機相を水性ＮａＯＨおよび水で洗浄し、３．３ｇの表題生成物を得た（収率８９％）
Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７０〜０．７５（１Ｈ，ｍ）；１．２０〜１．３８（４Ｈ，ｍ）；１．３９〜１．４３（３Ｈ，ｍ）；１．５３〜１．６１（５Ｈ，ｍ）；２．２２〜２．２７（１Ｈ，ｍ）；２．３４〜２．４３（５Ｈ，ｍ）；４．０８〜４．１７（２Ｈ，ｍ）。
ｂ）Ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸
ω−アミノ酸合成のための基本手順に従って生成物を調製した（経路Ｃ２）。減圧下で水を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕することによって、１．３ｇの表題化合物（３３％収率）をクロリドレート塩（ｃｈｌｏｒｉｄｒａｔｅ ｓａｌｔ）として得た
Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ２
質量（計算値）［１８３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝１８４
ＬＣ Ｒｔ＝０．１９分（５分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．９６〜１．０１（１Ｈ，ｍ）、１．０６〜１．１１（１Ｈ，ｍ）、１．２７〜１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．８５（７Ｈ，ｍ）、２．８２〜３．０６（４Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、１０．８８（１Ｈ，ｂｓ）、１２．３８（１Ｈ，ｂｓ）。
ｃ）Ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸（５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、市販の５−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１５２．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）から開始して生成物を調製した。分取ＨＰＬＣおよび１００％ＣＨ3ＣＮからＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ中のＮＨ3（２Ｎ）８０：２０の勾配溶離を伴うＳｉＯ2カラムによって粗生成物を精製した。表題生成物を得た（１８ｍｇ、６％収率）
Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ
質量（計算値）［３３８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３３９、［Ｍ＋２／２］＝１７０。
ＬＣ Ｒｔ＝１．７１分、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；０．９４〜０．９７（１Ｈ，ｍ）；１．２７〜１．３７（３Ｈ，ｍ）；１．４４〜１．４９（４Ｈ，ｍ）；１．６５〜１．６８（１Ｈ，ｍ）；２．０８〜２．１３（１Ｈ，ｍ）；２．３０〜２．３５（８Ｈ，ｍ）；６．６２（１Ｈ，ｓ）；７．２４〜７．２７（３Ｈ，ｍ）；７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１０．６４（１Ｈ，ｓ）；１２．４５（１Ｈ，ｓ）。
例３３
Ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）２−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
２．０ｇの２−ジフルオロメトキシ−安息香酸（１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。混合物を還流させながら一晩加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させ、１．９ｇの表題生成物（収率８７％）を得た
Ｃ９Ｈ８Ｆ２Ｏ３
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：３．８２（３Ｈ，ｓ）；６．９９〜７．４０（２Ｈ，ｍ）；７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．６３〜７．６７（１Ｈ，ｍ）；７．８２〜７．８４（１Ｈ，ｍ）。
ｂ）３−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成のための基本手順に従って、１．５ｇ（７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（経路Ａ１の２）から生成物を調製した。粗生成物を次のステップで直接使用した
Ｃ１０Ｈ７Ｆ２ＮＯ２。
ｃ）５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アミノピラゾール合成（経路Ａ２）のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物を、１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ９０：１０の勾配溶離を伴うＳｉＯ２カラムによって精製した。表題生成物（１．３ｇ、７６％収率）を得た
Ｃ１０Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：４．８２（２Ｈ，ｂｓ）、５．７９（１Ｈ，ｓ）、７．００〜７．３７（４Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｄ）、１１．７４（１Ｈ，ｂｓ）。
ｄ）Ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸［５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、ｔｒａｎｓ（±）−２−ピペリジン−１−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸（９９．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．３当量）および５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１２５．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）から開始して生成物を調製した。粗生成物を、１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＭｅＯＨ中のＮＨ3（２Ｎ）８０：２０の勾配溶離を伴うＳｉＯ２カラムによって精製した。表題生成物（３９．９ｍｇ、２３％収率）を得た。
Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２
質量（計算値）［３９０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３９１
ＬＣ Ｒｔ＝１．６８分、１００％（１０分法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：０．６２〜０．６５（１Ｈ，ｍ）；０．９６〜１．００（１Ｈ，ｍ）；１．２１〜１．６９（７Ｈ，ｂｒ ｍ）；２．１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；２．３０〜２．４９（３Ｈ，ｍ）；３．２９〜３．３１（３Ｈ，ｍ）；６．９１〜７．４２（５Ｈ，ｍ）；７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１０．６７（１Ｈ，ｓ）；１２．６８（１Ｈ，ｓ）。
例３４
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成のための一般合成法に従って、５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミン（５８．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−酪酸（７７．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）から出発してアミノ酸経路によって生成物を調製した。分取ＨＰＬＣでの精製後、２１．１ｍｇの表題化合物をギ酸塩として回収した（１８％収率）
Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ
質量（計算値）［３４６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３４７、［Ｍ＋２／２］＝１７４
ＬＣ Ｒｔ＝１．８４分、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣＯＯＨ塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．４７〜１．５２（１Ｈ，ｍ）；１．６４〜１．６７（４Ｈ，ｍ）；１．７４〜１．７９（１Ｈ，ｍ）；２．３８〜２．５８（４Ｈ，ｍ）；３．７９（３Ｈ，ｓ）；６．８７〜６．９０（１Ｈ，ｍ）；７．２５〜７．２７（２Ｈ，ｍ）；７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；１０．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
例３５
５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）５−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６０５．０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、５−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール（５００．０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＫＯＨ４．５Ｍの水溶液（４．７ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ、８当量）の勢いよく撹拌した混合物に加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。有機層を集め、水／ブライン１／１溶液で洗浄した。溶媒の蒸発によって粗生成物が生じ、ＳｉＯ2カラム（溶出ＤＣＭ）によって精製し、表題生成物（７２０ｍｇ、収率９４％）を得た
Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ３
質量（計算値）［２８９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝２９０
ＬＣ Ｒｔ＝１．４３分、１００％（３分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．５８（９Ｈ，ｓ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；５．６９（１Ｈ，ｓ）；６．３６（２Ｈ，ｓ）；６．９６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．６８（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ｂ）２−（３−ブロモ−プロピル）−２−メチル−マロン酸ジメチルエステル
鉱油中の６０％のＮａＨ（１．６３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、１．３当量）をヘキサンで３度洗浄し、次いで乾燥させた。乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた後、懸濁液を０℃に冷却した。メチルマロン酸ジメチル（４．７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくりと注意深く加え、ガス発生を観察した。混合物を１５分間撹拌し、続いて１，３−ジブロモプロパン（２４ｇ、１１９．０ｍｍｏｌ、３．７当量）を一度に加えた。混合物を室温にし、次いでさらに１６時間撹拌した。ＮａＯＨ（１．０Ｍ）溶液を加え、粗製物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、乾燥させ、得られた油をＳｉＯ2カラム（溶出：シクロヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ）によって精製した。表題生成物（６．６ｇ、７６％収率）を得た
Ｃ９Ｈ１５ＢｒＯ４
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．３２（３Ｈ，ｓ）；１．６７〜１．７２（２Ｈ，ｍ）；１．８６１〜１．９０（２Ｈ，ｍ）；３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；３．６４（６Ｈ，ｓ）。
ｃ）５−ブロモ−２−メチル−ペンタン酸
４８％ＨＢｒ水溶液（１０ｍＬ、８８．４ｍｍｏｌ）を、室温で２−（３−ブロモ−プロピル）−２−メチル−マロン酸ジメチルエステル（１．８０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を撹拌し、１２０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後に、ＮａＯＨ溶液を加えｐＨ３にし、混合物ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９５：５を使用して生成物を抽出した。得られた粗製物（０．８１ｇ、６２％収率）は、さらに精製せずに使用するのに十分に清浄であった
Ｃ６Ｈ１１ＢｒＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４１〜１．５０（１Ｈ，ｍ）；１．６１〜１．７０（２Ｈ，ｍ）；１．７５〜１．８３（２Ｈ，ｍ）；２．３１〜２．４０（１Ｈ，ｍ）；３．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ）。
ｄ）５−（５−ブロモ−２−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化オキサリル（２５０．０μＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、５−ブロモ−２−メチル−ペンタン酸（３９０．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に室温でゆっくり加え、混合物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルの蒸発によって、残渣を得て、それをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５６．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１５当量）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で４８時間撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、有機層を集め、乾燥させた。ＳｉＯ２カラム（１０：０〜１：１のシクロヘキサン−ＤＣＭの溶出）によって粗製物を精製し、表題化合物（２３７．０ｍｇ、収率２５％）を得た。
Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ４
質量（計算値）［４６６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝４６７
ＬＣ Ｒｔ＝１．８３分、９２％（３分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．６２（９Ｈ，ｓ）；１．７２〜１．８６（４Ｈ，ｍ）；２．６３〜２．７０（１Ｈ，ｍ）；３．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；７．０１（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．０７（１Ｈ，ｓ）；７．７９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；１０．０９（１Ｈ，ｓ）。
ｅ）５−［５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（５−ブロモ−２−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（８０μＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−エタノン（１５８μＬ、１７０．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で２４時間、次いで５０℃で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和溶液を加え、有機層を分離し、集めた。溶媒の蒸発によって粗生成物を得て、ＳｉＯ2カラム（溶出、ＤＣＭ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９９：１〜９６：４）を使用して精製し、表題生成物（１８１．３ｍｇ、収率５４％）を得た。
Ｃ２８Ｈ４１Ｎ５Ｏ５
質量（計算値）［５２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝５２８
ＬＣ Ｒｔ＝１．６３分、１００％（５分法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．３３〜１．５０（４Ｈ，ｍ）；１．６２（９Ｈ，ｓ）；１．６５〜１．８１（２Ｈ，ｍ）；１．９６（３Ｈ，ｓ）；２．３４〜２．４４（１Ｈ，ｍ）；２．５２〜２．６７（３Ｈ，ｍ）；２．９８〜３．１３（３Ｈ，ｍ）；３．４０〜３．４６（４Ｈ，ｍ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；７．０１（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．０６（１Ｈ，ｓ）；７．７９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；１０．０７（１Ｈ，ｓ）。
ｆ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ペンタン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
５−［５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ペンタノイルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８１．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．１６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、１．９当量）中のＨＣｌ（４．０Ｍ）を室温で加えた。３時間後さらなる１．９当量のＨＣｌを加え、混合物をさらに３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和溶液を加え、有機層を集め、乾燥させた。溶媒の蒸発によって、表題生成物（１２０ｍｇ；収率８２％）を得た。
Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３
質量（計算値）［４２７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝４２８
ＬＣ Ｒｔ＝１．５８分、１００％（１０分法）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．２６〜１．４０（３Ｈ，ｍ）；１．５０〜１．５７（１Ｈ，ｍ）；１．６２〜１．６８（１Ｈ，ｍ）；１．７０〜１．７６（１Ｈ，ｍ）；１．９６（３Ｈ，ｓ）；２．３６〜２．４２（２Ｈ，ｍ）；２．５３〜２．５０（２Ｈ，ｍ）；２．５９〜２．６２（１Ｈ，ｍ）；３．３１〜３．３４（２Ｈ，ｍ）；３．３７〜３．４７（４Ｈ，ｍ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；６．８０（１Ｈ，ｓ）；７．００（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．６３（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；１０．３０（１Ｈ，ｓ）；１２．６（１Ｈ，ｓ）。
例３６
５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ペンタン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）５−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール（２．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（２７ｍＬの４．５Ｍ溶液）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を順に加えた。ＬＣ−ＭＳ分析によって完全な変換が観察されるまで、混合物を室温で撹拌した。有機層を水からの抽出によって回収し、減圧下で乾燥させた。固体をＭｅＯＨで洗浄し、濾過し、３．６ｇの白色固体（収率８５％）を得た
Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．６８（９Ｈ，ｂｒ ｓ）；５．３４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；７．２５〜７．２７（１Ｈ，ｍ）；７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ｂ）５−（５−ブロモ−２−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ブロモ−２−メチル−ペンタン酸（１．７９ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルの蒸発後、残渣を無水ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を０℃で滴下した。混合物を室温にし、室温で２４時間撹拌し、その後さらなる０．５当量の活性化した５−ブロモ−２−メチル−ペンタン酸を加えた。ＨＣｌ（１Ｍ）を加えた。粗製物をＤＣＭで抽出し、ＳｉＯ２カラム（溶離液ＤＣＭ）によって精製し、３．３ｇ（収率９７％）の表題生成物を得た
Ｃ２０Ｈ２５ＢｒＣｌＮ３Ｏ３
質量（計算値）［３７０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３７０／３７２
ＬＣ Ｒｔ＝２．３３、９５％（５分法）。
ｃ）５−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２−メチル−ペンタン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
１−［１，４］ジアゼパン−１−イル−エタノン（１．４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、５−（５−ブロモ−２−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２−ブタノン（１５ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流させながら４８時間撹拌した。溶媒除去後、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＤＣＭおよびＴＦＡを減圧下で蒸発させ、粗製物を飽和Ｎａ2ＣＯ3の溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗製物を、ＳｉＯ２カラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ−ＭｅＯＨ中のＮＨ3（２Ｎ）９２：８の勾配溶離）によって精製した。
１．７ｇ（収率４４％）の表題生成物を回収した
Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２
質量（計算値）［４３１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝４３２
ＬＣ Ｒｔ＝１．８０分、９０％（１０分法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１４〜１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ）；１．３６〜１．５３（１Ｈ，ｍ）；１．５３〜２．０（６Ｈ，ｍ）；２．１（３Ｈ，ｓ）；２．４８〜３．０７（６Ｈ，ｍ）；３．３９〜３．７７（４Ｈ，ｍ）；６．９３（１Ｈ，ｓ）；７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；１０．４０（１Ｈ，ｓ）；１２．８７（１Ｈ，ｓ）。
例３７
４−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ａ）４−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸メチルエステル
ピロリジン（３ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、レブリン酸メチル（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（７．６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでブラインを加え、粗製物をＤＣＭで抽出し、乾燥させた。２．０ｇの表題生成物を得た（３４％収率）
Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．６７〜１．９０（６Ｈ，ｍ）；２．２６〜２．４３（３Ｈ，ｍ）；２．５１〜２．５４（４Ｈ，ｍ）；３．６４（３Ｈ，ｓ）。
ｂ）４−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸
４−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸メチルエステル（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＯＨ（０．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を還流させながら１０時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＨＣｌ（３７％）でｐＨを３に調節し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、１．７ｇの表題化合物を白色固体（９９％収率）として得た
Ｃ９Ｈ１７ＮＯ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．６４〜１．７４（１Ｈ，ｍ）；１．８１〜１．９６（４Ｈ，ｍ）；１．９７〜２．０７（１Ｈ，ｍ）；２．２３〜２．３０（１Ｈ，ｍ）；２．３６〜２．４４（１Ｈ，ｍ）；２．９７〜３．０２（２Ｈ，ｍ）；３．２０〜３．２６（１Ｈ，ｍ）；３．３５〜３．４６（２Ｈ，ｍ）；１０．８０（１Ｈ，ｓ）。
ｃ）４−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ω−アミノ−アルカン酸（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−アリール）−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（９７．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ピロリジン−１−イル−ペンタン酸（１２８．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）から開始して生成物を調製した。反応物を室温で１６時間、次いで５０℃で８時間撹拌し、環外窒素アシル化異性体を完全に形成させた。分取ＨＰＬＣによる精製後、１５０．３ｍｇの表題化合物をギ酸塩（８７％収率）として回収した。
Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ
質量（計算値）［３４６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ+］＝３４７
ＬＣ Ｒｔ＝１．６９分、１００％（１０分法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ギ酸塩：ｄｍｓｏ−ｄ６）：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．６３〜１．８０（５Ｈ，ｍ）；１．９０〜１．９９（１Ｈ，ｓ）；２．２９〜２．４２（２Ｈ，ｍ）；２．８０〜２．８６（５Ｈ，ｍ）；６．８２（１Ｈ，ｓ）；７．４６〜７．４９（２Ｈ，ｍ）；７．７０〜７．７３（２Ｈ，ｍ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；１０．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
表３−例３８〜３７２
表３は、表の最後の欄に示される方法によって調製し、例１〜３７の合成について実験手順において詳細を議論した、選択した合成化合物を示す。化合物がＨＣｌ塩として示されている場合、塩は、メタノール中の遊離塩基の溶解、エーテル中の１当量のＨＣｌ（１Ｍ）の添加、続いて溶媒の蒸発によって形成された。化合物がＨＣＯＯＨ（ギ酸）塩として示されている場合、化合物は分取ＨＰＬＣによって精製した。
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Figure 2010515770
生物活性
α７ニコチン性アセチルコリン受容体のクローニングおよび安定的な組換えα７ｎＡＣｈＲ発現細胞系の産生
α７ニコチン性アセチルコリン受容体をコードする完全長ｃＤＮＡを、標準的な分子生物学技術を使用してラット脳ｃＤＮＡライブラリーからクローン化した。次いで、ラットＧＨ４Ｃ１細胞をラット受容体でトランスフェクトし、クローン化し、ＦＬＩＰＲアッセイを用いて機能的α７ニコチン性受容体発現を分析し、細胞内のカルシウム濃度の変化を測定した。アゴニスト（ニコチン）使用によってカルシウムによって仲介される最も高い蛍光シグナルを示す細胞クローンをさらにサブクローン化し、続いてテキサスレッドで標識したα−ブンガロトキシン（ＢｇＴＸ）で染色し、共焦点顕微鏡観察を使用してα７ニコチン性アセチルコリン受容体発現の程度および均一性を分析した。次いで、３種の細胞系を増殖させ、化合物スクリーニングのためにそれを引き続いて使用する前に１つを薬理学的に特性決定した（下記の表４を参照されたい）。
Figure 2010515770
一次スクリーニングのための機能的ＦＬＩＰＲアッセイの開発
安定的な組換えＧＨ４Ｃ１細胞系を用いるロバストな機能的ＦＬＩＰＲアッセイ（Ｚ’＝０．６８）を開発し、α７ニコチン性アセチルコリン受容体をスクリーニングした。ＦＬＩＰＲシステムは、Ｃａ2+感受性蛍光色素（Ｆｌｕｏ４など）を使用して、生細胞中のリアルタイムのＣａ2+濃度変化の測定を可能にする。この装置は、ＧＨ４Ｃ１細胞中で安定的に発現しているα７ｎＡＣｈＲチャネルのためのアゴニストおよびアンタゴニストのスクリーニングを可能にする。
細胞培養
ラット−α７−ｎＡＣｈＲ（上記を参照されたい）を安定的にトランスフェクトされたＧＨ４Ｃ１細胞を使用した。これらの細胞は、粘着性が乏しく、したがってポリ−Ｄ−リシンによるフラスコおよびプレートの前処理を行った。細胞を、３０ｍｌの培地を充填した１５０ｃｍ2のＴ−フラスコ中で３７℃および５％ＣＯ2下増殖させた。
データ分析
Ｓ字状の濃度−反応（可変スロープ）式を用いるＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔ４．１ソフトウェアパッケージを使用して、ＥＣ50およびＩＣ50値を計算した。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（（ＥＣ50／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
アッセイ検証
機能的ＦＬＩＰＲアッセイを、α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるニコチン、シチシン、ＤＭＰＰ、エピバチジン、コリンおよびアセチルコリンによって検証した。濃度反応曲線を、０．００１〜３０マイクロＭの濃度範囲で得た。このように得られたＥＣ50値を表２に一覧表示し、アゴニストの得られた順番は、公表されたデータと一致する（Quikら、1997、Mol.Pharmacol.、51、499〜506）。
１０マイクロＭの競合するニコチン濃度と一緒に、１マイクロＭ〜０．０１ｎＭの濃度範囲で使用した特異的α７ｎＡＣｈＲアンタゴニストＭＬＡ（メチルリカコニチン）によって、アッセイをさらに検証した。９つの独立した実験において１．３１±０．４３ｎＭとしてＩＣ50値を計算した。
選択性試験のための機能的ＦＬＩＰＲアッセイの開発
α１（筋肉）およびα３（神経節）ｎＡＣｈ受容体ならびに構造的に関連のある５−ＨＴ３受容体に対する化合物の選択性を試験するために、機能的ＦＬＩＰＲアッセイを開発した。横紋筋肉腫由来のＴＥ６７１細胞系中に固有に発現しているα１受容体での活性を決定するために、膜電位感受性色素を用いたアッセイを使用し、一方α３の選択性は、固有のＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞系を使用したカルシウムモニタリングアッセイによって決定した。５−ＨＴ３受容体に対する選択性を試験するために、ＨＥＫ２９３細胞中にヒト５−ＨＴ３Ａ受容体を発現している組換え細胞系を構築し、カルシウムモニタリングＦＬＩＰＲアッセイを用いた。
化合物のスクリーニング
α７ｎＡＣｈＲを発現している安定的な組換えＧＨ４Ｃ１細胞系を用いた機能的ＦＬＩＰＲ一次スクリーニングアッセイを使用して、化合物を試験した。同定されたヒットを、濃度反応曲線を作成することによってさらに検証した。機能的ＦＬＩＰＲスクリーニングアッセイにおいて測定すると、例１〜３７２からの化合物の効力は、１０ｎＭ〜１０マイクロＭの範囲であることが見出され、大部分は１００ｎＭ〜５マイクロＭの範囲の効力を示した。
化合物はまた、α１ｎＡＣｈＲ、α３ｎＡＣｈＲおよび５ＨＴ３受容体に対して選択的であることを示した。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2010515770
     の化合物
    ［式中、
    Ｔは、オキソ基を任意選択で担持し、かつ１個または複数のハロゲン；ヒドロキシ基；（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキリデン、フルオロアルキリデン基；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルカン−１，１−ジイル、オキサシクロアルカン−１，１−ジイル基；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルカン−１，２−ジイル、オキサシクロアルカン−１，２−ジイル基で任意選択で置換されている（Ｃ３〜Ｃ５）アルカン−α，ω−ジイルまたはアルケン−α，ω−ジイルであり（１，２−ジイル基の結合はＴ鎖と縮合環を形成し、ただしＴがオキソ基を担持する場合、これはアミド結合の一部ではない）、
    Ｚは、ＣＨ2、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２であり、
    ｑおよびｑ’は、互いに独立に１〜４の整数であり、
    ｐは、０、１、または２であり、
    Ｒ’は、互いに独立に、ｐ＝２について、モノ−またはジ−［直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
    Ｑは、式
    Figure 2010515770
     の基であり、
    Ｒ’’は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
    ｊは、０または１であり、
    Ｒは、５員から１０員の芳香族または芳香族複素環であり、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    Ｙは、互いに独立に、ｍが１を超える場合、ハロゲン；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；ニトロ；アミノ；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリハロアルキル、ジまたはトリハロアルコキシ、アルコキシ、またはアルキルカルボニル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；モノ−またはジ−、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル；カルバモイル；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル；モノ−またはジ−、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルファモイル；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、あるいは、ｍ＝２である場合、２つのＹ置換基は、それらが結合しているＲ基の原子と一緒になって環を形成する場合がある］、
    その塩、異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物および同位体組成物。
  2. Ｔが、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンで任意選択で置換されているブタン−１，４−ジイルであり、
    Ｚが、ＮまたはＯであり、
    Ｒ’が、互いに独立に、ｐ＝２について、モノ−またはジ−［直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノカルボニル；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
    Ｑが、
    Figure 2010515770
     であり、
    ｐ、ｑ、ｑ’、Ｒ’’、ｊ、Ｒ、Ｙおよびｍが、式（Ｉ）において定義した通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｔが、ブタン−１，４−ジイルであり、
    Ｚが、ＮまたはＯであり、
    Ｒ’が、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
    ｐが、０または１であり、
    Ｑが、
    Figure 2010515770
     であり、
    ｊが、０であり、
    Ｒが、５員から１０員の芳香族または芳香族複素環であり、
    ｑ、ｑ’、Ｒ、Ｙおよびｍが、式（Ｉ）において定義した通りである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｔが、ブタン−１，４−ジイルであり、
    Ｚが、Ｎであり、
    ｐが、１であり、
    Ｒ’が、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルであり、
    Ｑが、
    Figure 2010515770
     であり、
    ｊが、０であり、
    Ｒが、フェニル、ピリジル、チエニル；インドリルであり、
    ｍが、０、１または２であり、
    Ｙが、互いに独立に、ｍが１を超える場合、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリハロアルキル、ジまたはトリハロアルコキシ、アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
    ｑ、ｑ’が、式（Ｉ）において定義した通りである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｑ−Ｒが、
    Figure 2010515770
     である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｔが、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンで任意選択で置換されているプロパン−１，３−ジイルであり、
    Ｚが、ＣＨ2、Ｎ、Ｏであり、
    Ｑが、式
    Figure 2010515770
     の基であり、
    Ｒ’、ｐ、ｑ、ｑ’、Ｒ’’、ｊ、Ｒ、Ｙおよびｍが、式（Ｉ）において定義した通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｔが、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンで任意選択で置換されているプロパン−１，３−ジイルであり、
    Ｚが、ＣＨ2であり、
    Ｑが、
    Figure 2010515770
     であり、
    ｑおよびｑ’が、互いに独立に１または２であり、
    ｐが、０または１であり、
    Ｒ’が、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
    ｊが、０であり、
    Ｒ、Ｙおよびｍが、式（Ｉ）において定義した通りである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｔが、プロパン−１，３−ジイルであり、
    Ｚが、ＣＨ2であり、
    ｑおよびｑ’が、互いに独立に１または２であり、
    ｐが、０または１であり、
    Ｒ’が、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
    Ｑが、
    Figure 2010515770
     であり、
    ｊが、０であり、
    Ｒが、フェニル、ピリジル、ナフチルであり、
    ｍが、１または２であり、
    Ｙが、互いに独立に、ｍが１を超える場合、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリハロアルキル、ジまたはトリハロアルコキシ、アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシルを表す、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｑ−Ｒが、
    Figure 2010515770
     である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｔが、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンで任意選択で置換されているプロパン−１，３−ジイルであり、
    Ｚが、ＣＨ2であり、
    Ｑが、
    Figure 2010515770
     であり、
    ｑおよびｑ’が、互いに独立に１または２であり、
    ｐが、０または１であり、
    Ｒ’が、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
    ｊが、０であり、
    Ｒ、Ｙおよびｍが、式（Ｉ）において定義した通りである、請求項６に記載の化合物。
  11. Ｔが、プロパン−１，３−ジイルであり、
    Ｚが、ＣＨ2であり、
    ｑおよびｑ’が、互いに独立に１または２であり、
    ｐが、０または１であり、
    Ｒ’が、直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
    Ｑが、
    Figure 2010515770
     であり、
    ｊが、０であり、
    Ｒが、フェニル、ピリジル、ナフチルであり、
    ｍが、１または２であり、
    Ｙが、互いに独立に、ｍが１を超える場合、ハロゲン；ヒドロキシ；直鎖状、分岐状または環状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリハロアルキル、ジまたはトリハロアルコキシ、アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシルを表す、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｑ−Ｒが、
    Figure 2010515770
     である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 薬学的に許容される担体または賦形剤と共に請求項１から１２に記載の化合物を含有する医薬組成物。
  14. 神経、神経変性、精神、認識力、免疫、炎症性、代謝、中毒、侵害性、および性的障害の治療のための薬剤の調製のための、請求項１から１２に記載の化合物の使用。
  15. 老人性認知症、注意欠陥障害、アルツハイマー病および統合失調症の治療のための、請求項１４に記載の使用。
  16. それを必要とする対象に有効量の請求項１から１２に記載の化合物を投与することを含む、α７ｎＡＣｈＲが関与する疾患、状態または機能障害の予防または治療方法。
  17. 老人性認知症、注意欠陥障害、アルツハイマー病および統合失調症の予防または治療のための、請求項１６に記載の方法。
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