JPH0616638A - ピリジン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は水素、ハロゲン、アルキル、アル
コキシ、フェニルなどを、Ｒ³ は水素または水酸基を、
Ａｒは置換基を有していてもよいアリール、ヘテロアリ
ールを、Ｘは酸素、硫黄またはＮ（Ｒ⁶ ）（Ｒ⁶ は水
素、アルキル、アシルを示す）を、Ａはカルボニル基を
有していてもよいアルキレンを、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵は水素、ア
ルキルなどを示すか、結合して１−ピロリジニル、ピペ
リジノ、モルホリノを形成する。〕で表されるピリジン
化合物またはその酸付加塩。 【効果】 本化合物は、選択性の高いシナプトソームカ
ルシウム流入抑制作用を有し、脳梗塞、脳出血、交通事
故等による脳損傷およびてんかん等の治療に有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はシナプトソームカルシウ
ム流入抑制作用を有し、脳梗塞、脳出血、交通事故など
による脳損傷、てんかん等の治療に有用なピリジン化合
物およびその医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】脳虚血時には、主に神経細胞内へのＣａ
²⁺過剰流入を引き金として、細胞が死に至ると推定され
ている（植松ら、脳神経４２：１７−３１）。このＣａ
²⁺流入経路には電位依存性Ｃａ²⁺チャンネルがあり、そ
れを選択的に抑制する化合物は神経細胞壊死を防止する
と考えられる。神経の細胞死を抑制する薬物は、脳血管
障害の後遺症、てんかんなどの発症に対し有用であると
考えられる。従来これら脳血管障害の治療、後遺症の治
療、再発防止などを目的に、たとえばシンナリジン、フ
マル酸ベンシクラン、シクランデレート、マレイン酸シ
ネパジド等種々の薬剤が臨床に供せられている。

【０００３】また、電位依存性の神経Ｃａ²⁺チャンネル
を抑制する化合物としてニモジピンやフルナリジンがあ
る。これらの化合物は神経Ｃａ²⁺チャンネルに対する選
択性に乏しく、ニモジピンのようなＣａ²⁺拮抗薬は、血
管、平滑筋および心筋のＣａ²⁺チャンネルに強力に作用
するために、神経Ｃａ²⁺チャンネルに対する作用よりも
低用量で血圧低下等の全身作用が発現する。またフルナ
リジンのようなＣａ²⁺拮抗薬はドーパミンＤ₂ レセプタ
ーに親和性を示し、錐体外路障害などの副作用を伴うた
めに投与量が制限され、十分な効果が得られない。一
方、従来よりピリジン化合物が医薬として有用であるこ
とは知られており、たとえば、抗潰瘍作用（特開昭６１
−９１１７２号）、抗不安作用（特開昭５６−１００７
６５号）、プロリルエンドぺプチダーゼ阻害作用（特開
平２−２７５８５８号）などを有するピリジン化合物が
報告されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、より選択性
の高いシナプトソームカルシウム流入抑制作用を有する
化合物およびその医薬としての用途を提供することを目
的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、シナプト
ソームカルシウム流入抑制剤の開発を目的とし、より有
用な化合物を見出すべく鋭意検討を行った。その結果、
ある種のピリジン化合物に強いシナプトソームカルシウ
ム流入抑制作用があり、ドーパミンＤ₂ レセプターおよ
び血管のＣａ²⁺チャンネルに対する作用が低いことを見
出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は
一般式（Ｉ）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって
水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは置換基を
有していてもよいフェニルを示すか、あるいはＲ¹ ，Ｒ
² は互いに結合してピリジン環とともにキノリンまたは
５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを形成してもよ
く、Ｒ³ は水素または水酸基を、Ａｒは置換基を有して
いてもよいアリールまたはヘテロアリールを、Ｘは−Ｏ
−，−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ⁶ ）−（Ｒ⁶ は水素、アルキ
ルまたはアシルを示す）を、Ａはカルボニル基を有して
いてもよいアルキレンを、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ は同一または異な
って水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、置
換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していて
もよいアラルキルを示すか、あるいはＲ⁴ ，Ｒ⁵ は結合
して隣接する窒素原子とともに１−ピロリジニル、ピペ
リジノまたはモルホリノを形成する基を示す。）により
表されるピリジン化合物またはその酸付加塩、および一
般式（Ｉ）のピリジン化合物またはその酸付加塩を含有
するシナプトソームカルシウム流入抑制剤に関する。

【０００８】上記一般式（Ｉ）における各記号の定義
は、次の通りである。Ｒ¹ ，Ｒ² におけるハロゲンとは
塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を、アルキルとは炭素数１
〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、オクチルなどを示し、メチル、エチル、イソプロピ
ル、第３級ブチル、イソペンチルなどが好ましい。アル
コキシとは炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアル
コキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ
などを示し、メトキシ、エトキシなどが好ましい。置換
基を有していてもよいフェニルとは、フェニルまたは置
換基としてハロゲン（前記と同様）、アルキル（前記と
同様）、アルコキシ（前記と同様）、トリフルオロメチ
ル、アミノ、ニトロ、シアノの１〜３個を有するフェニ
ル（クロロフェニル、ジフルオロフェニル、メチルフェ
ニル、トリメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェ
ニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニ
ルなど）を示す。

【０００９】Ａｒにおける置換基を有していてもよいア
リールとはフェニル、ナフチルなど、または置換基とし
てハロゲン（前記と同様）、アルキル（前記と同様）、
アルコキシ（前記と同様）、水酸基、トリフルオロメチ
ル、アルキルチオ（炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖
状のアルキルチオであって、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブ
チルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシル
チオ、オクチルチオなどである。）、アルキルスルフィ
ニル（炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキル
スルフィニルであって、メチルスルフィニル、エチルス
ルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスル
スフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィ
ニル、第３級ブチルスルフィニル、ペンチルスルスフィ
ニル、ヘキシルスルスフィニル、オクチルスルスフィニ
ルなどである。）、アルキルスルホニル（炭素数１〜８
個の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニルであっ
て、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ル、イソブチルスルホニル、第３級ブチルスルホニル、
ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルス
ルホニル、オクチルスルホニルなどである。）、アミ
ノ、ニトロ、シアノの１〜３個を有するフェニル、ナフ
チル（クロロフェニル、ジフルオロフェニル、メチルフ
ェニル、トリメトキシフェニル、トリフルオロメチルフ
ェニル、メチルチオフェニル、メチルスルフィニルフェ
ニル、アミノフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニ
ル、メトキシナフチルなど）を示し、フェニル、４−ク
ロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフ
ェニルなどが好ましい。置換基を有していてもよいヘテ
ロアリールとはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾ
リル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チア
ジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、イ
ンドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、
ベンゾチアゾリルなど、または置換基としてハロゲン
（前記と同様）、アルキル（前記と同様）、アルコキシ
（前記と同様）、トリフルオロメチル、アルキルチオ
（前記と同様）、アルキルスルフィニル（前記と同
様）、アルキルスルホニル（前記と同様）、アミノ、ニ
トロ、シアノの１〜３個を有するフリル、チエニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、、チアゾリル、
イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキ
サジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベ
ンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルなどを示し、好ま
しくはフリル、チエニルなどがあげられる。

【００１０】Ｘが−Ｎ（Ｒ⁶ ）−を示すとき、Ｒ⁶ にお
けるアルキルには前記と同様のものがあげられ、アシル
とは炭素数２〜５個の直鎖または分枝鎖状アルカノイル
であって、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロ
イル、バレリルなどがあげられる。

【００１１】Ａにおけるカルボニル基を有していてもよ
いアルキレンとは炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状
のアルキレン、たとえばメチレン、エチレン、トリメチ
レン、プロピレン、テトラメチレン、１−メチルテトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメ
チレン、オクタメチレンなどがあげられ、ヘキサメチレ
ン、オクタメチレンが好ましい。また、カルボニル基は
ピリジン環側に有していてもよく、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ
₂ −、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−Ｃ（＝Ｏ）−
（ＣＨ₂ ）₃ −、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂ ）₅ −、−Ｃ
（＝Ｏ）−（ＣＨ₂ ）₇ −などがあげられる。

【００１２】Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ におけるアルキル、アシル、置
換基を有していてもよいフェニルとしては、前記と同様
のものがあげられ、ヒドロキシアルキルとはアルキル部
が炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキルであっ
て、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロ
キシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、８−ヒドロキ
シオクチルなどがあげられる。置換基を有していてもよ
いアラルキルとは、置換基としてハロゲン（前記と同
様）、アルキル（前記と同様）、アルコキシ（前記と同
様）、水酸基、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、
シアノを１〜３個有していてもよいベンジル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、６−フェニルヘキシル、８−フェニルオクチ
ルなどがあげられる。

【００１３】−Ｎ（Ｒ⁴ ）（Ｒ⁵ ）としてはメチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリノなどが好ましい。

【００１４】酸付加塩としては塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸などの無機塩との塩またはｐ−トルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、
クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、シュ
ウ酸などの有機酸との塩があげられる。なお、医薬とし
ては、医薬上許容される酸付加塩を用いるのが好まし
い。また、水和物（たとえば、１水和物、１／２水和
物、１／４水和物、３／２水和物など）も包含される。

【００１５】また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化
合物には、不斉炭素に基づく光学異性体が存在する化合
物も含まれるが、本発明はこれらの個々の異性体および
これらの混合物（ラセミ体）のいずれをも包含する。ラ
セミ化合物を分割する必要がある場合には、分別再結
晶、種々のクロマトグラフィーなどの公知の手段が利用
できる。

【００１６】本発明のピリジン化合物は、以下の方法に
より製造することができる。 方法１：一般式

【００１７】

【化４】

【００１８】（式中、Ｈａｌは塩素、臭素などのハロゲ
ンを示し、他の各記号は前記と同義である。）により表
される化合物と一般式 Ｈ−Ｘ−Ａ−Ｎ（Ｒ⁴ ）（Ｒ⁵ ） (III) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。

【００１９】この反応において、Ｘが酸素、硫黄、アシ
ルまたはアルコキシカルボニルにより置換された窒素で
ある場合には、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等により活性水素をアルカリ金属に置き換えて反応
させることが好ましい。また、Ｘが塩基性の窒素原子の
場合には脱酸剤として第３級アミン（トリエチルアミ
ン、メチルモルホリン、ジメチルアニリン、ピリジン
等）、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等）の存在下に行うことが好ましい。
反応は一般に溶媒中で行うことができるが、有益な溶媒
としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、トルエン、キシレン、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルカノール等
があり、反応温度も特に限定しないが０℃〜１５０℃で
十分反応を完結することができる。

【００２０】一般式(II)の化合物は対応するケトン体
（特開平２−２７５８５８号公報記載のケトン体）を水
素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、
水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸、水素化ア
ルミニウムリチウム／塩化アンモニウムなどの水素化錯
金属化合物による還元法、ジフェニルシラン、トリアル
キルシラン／トリフルオロ酢酸、トリクロロシラン／ト
リアルキルアミンなどのシリル化合物による還元法、リ
チウム／アンモニアなどの金属による還元法、ウォルフ
・キシュナー還元法、クレメンゼン還元法、接触還元法
等の還元法に付すことにより得られる。

【００２１】方法２：一般式

【００２２】

【化５】

【００２３】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物と一般式 Ｈａｌ−Ａ−Ｎ（Ｒ⁴ ）（Ｒ⁵ ） (V) （式中、各記号は前記と同義である。）により表される
化合物とを反応させる方法。

【００２４】この反応は、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等により活性水素をアルカリ金属に置き
換えて反応させることが好ましい。反応は一般に溶媒中
で行うことができるが、有益な溶媒としてはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレ
ン、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルカノール等があり、反応温度も特
に限定しないが０℃〜１５０℃で十分反応を完結するこ
とができる。

【００２５】一般式(IV)の化合物は対応するケトン体
（特開平２−２７５８５８号公報記載のケトン体）を水
素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、
水素化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸、水素化ア
ルミニウムリチウム／塩化アンモニウムなどの水素化錯
金属化合物による還元法、ジフェニルシラン、トリアル
キルシラン／トリフルオロ酢酸、トリクロロシラン／ト
リアルキルアミンなどのシリル化合物による還元法、リ
チウム／アンモニアなどの金属による還元法、ウォルフ
・キシュナー還元法、クレメンゼン還元法、接触還元法
等の還元法に付すことにより得られる。

【００２６】方法３：一般式

【００２７】

【化６】

【００２８】（式中、各記号は前記と同義である。）に
より表される化合物を水素化ホウ素ナトリウム、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム／トリ
フルオロ酢酸、水素化アルミニウムリチウム／塩化アン
モニウムなどの水素化錯金属化合物による還元法、ジフ
ェニルシラン、トリアルキルシラン／トリフルオロ酢
酸、トリクロロシラン／トリアルキルアミンなどのシリ
ル化合物による還元法、リチウム／アンモニアなどの金
属による還元法、ウォルフ・キシュナー還元法、クレメ
ンゼン還元法、接触還元法等の還元法に付すことにより
得られる。一般式(VI)の化合物は、特開平２−２７５８
５８号公報に記載の方法によって製造することができ
る。

【００２９】このようにして製造される一般式（Ｉ）の
ピリジン化合物は、必要により無機酸および有機酸と処
理することによって上記した酸付加塩とすることができ
る。

【００３０】

【作用】

薬理試験：シナプトソームカルシウム流入抑制作用の測
定を、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー(Eur.J.Pharmacol.)第１６２巻、５９〜６６頁、１
９８９年に記載のアダムソン(Adamson) らの方法に準じ
て行った。

【００３１】雄性ウィスターラットを断頭し、大脳皮質
を取り出した。以下の操作は氷冷下で行った。テフロン
−ガラスホモナイザーで０．３２Ｍショ糖、ｐＨ７．４
（湿重量ｇ当たり９ｍｌ）中でホモジネートを作製す
る。ホモジネートを１０００×ｇで１０分間遠心分離
し、得られた上澄液を１８００×ｇで２０分間再度遠心
分離する。沈査（Ｐ₂ ）は、０．３２Ｍショ糖、ｐＨ
７．４（湿重量ｇ当たり１４ｍｌ）でテフロン−ガラス
ホモナイザーを用いて再懸濁する。再懸濁液は３、１
０、１５および２３％不連続密度勾配層上に積層し、４
９２６０×ｇで５分間遠心分離する。１５〜２３％層を
分取し、クレブス・リンゲル液（１３２ｍＭ ＮａＣ
ｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ₂ 、２４ｍＭＭ
ｇＣｌ₂ 、２４ｍＭ ＮａＨ₂ ＰＯ₄ 、１０ｍＭ ブド
ウ糖および２０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４）に湿
重量ｇ当たり１．３ｍｌに懸濁する。３７℃で５分間加
温振盪後、Ｆｕｒａ２−ＡＭのジメチルスルホキシド溶
液（終濃度５μＭ）を加え、さらに４０分間加温振盪す
る。未取り込みのものをＦｕｒａ２−ＡＭをクレブス・
リンゲル液で洗浄除去する。湿重量ｇ当たり４ｍｌのク
レブス・リンゲル液に懸濁したシナプトソーム標品は、
氷水中に保存する。予め３７℃に加温したクレブス・リ
ンゲル液１．８９ｍｌに、シナプトソーム標品０．１ｍ
ｌを加え５分間３７℃で加温後、３Ｍ ＫＣｌ ２０μ
ｌを加えた。このときのＦｕｒａ２の蛍光（励起光３４
０および３８０ｎｍそれぞれの５００ｎｍの蛍光）量の
変化を経時的に測定する。蛍光値の変化からＫＣｌ添加
によるシナプトソーム内に流入したカルシウム量を算出
する。

【００３２】

【発明の効果】本発明の化合物は選択性の高いシナプト
ソームカルシウム流入抑制作用を有する。詳しくは、中
枢神経の電位依存性神経Ｃａ²⁺チャンネルを抑制し、Ｃ
ａ²⁺流入を阻害するが、ドーパミンＤ₂ 受容体、ベンゾ
ジアゼピン受容体など、中枢伝達物質系受容体には作用
せず、かつ血管のＣａ²⁺チャンネルに対する抑制作用は
低い。また、培養神経細胞のveratridine 誘発の細胞死
を抑制する。よって、本発明化合物は脳梗塞、脳出血、
交通事故などによる脳損傷およびてんかん等の治療に有
用である。

【００３３】本発明の化合物（Ｉ）およびその酸付加塩
を前述の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜
の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混
合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤などの
形態で、経口的または非経口的に投与することができ
る。投与量は対象疾患、症状、用いる化合物によっても
異なるが、経口投与の場合、通常成人１日当たり１〜２
００ｍｇ程度である。

【００３４】

【実施例】以下、実施例および参考例により本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれこらにより限定される
ものではない。

【００３５】参考例１ テトラヒドロフラン３０ｍｌに水素化アルミニウムリチ
ウム０．５ｇを懸濁させ、窒素雰囲気下、室温で２−ク
ロロ−３−ピリジル ２−チエニル ケトン６．６ｇの
テトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を滴下する。６０℃に
て４時間攪拌した後、氷冷下１ｍｌの水、次いで１０％
水酸化ナトリウム溶液０．８ｍｌを滴下し、１時間室温
にて攪拌する。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下
にて濃縮する。得られた残査をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、ヘキサン／ベンゼンにて再結晶する
と、α−（２−チエニル）−２−クロロ−３−ピリジン
メタノールが得られた。融点８４〜８５℃

【００３６】参考例２ １，２−ジクロロエタン２５ｍｌに２−クロロ−３−ピ
リジル ２−チエニルケトン２．２ｇと水素化ホウ素ナ
トリウム４ｇを加え、氷冷下トリフルオロ酢酸を滴下
し、４０℃で一晩攪拌する。反応液にクロロホルムを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で有機層を洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残査
をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、２−ク
ロロ−３−（２−テニル）ピリジンが得られた。¹H-NMR
100MHz(CDCl₃): 4.27(s,2H), 6.90(m,2H), 7.16(m,2
H), 7.30(dd,1H),8.26(dd,1H)

【００３７】参考例３ ジエチレングリコール２８０ｍｌに６−イソプロピル−
２−メルカプト−３−ピリジル ２−チエニル ケトン
５５．１ｇ、次いでヒドラジン３２ｍｌを加える。９０
℃にて１時間攪拌した後、水酸化カリウム４０ｇを加
え、１５０℃にて３時間攪拌する。室温まで冷却後、氷
水中に注ぎ、塩酸にて弱酸性にして濾取する。粗結晶を
エタノールで再結晶すると、６−イソプロピル−２−メ
ルカプト−３−（２−テニル）ピリジンが得られた。融
点１５５〜１５８℃

【００３８】同様にして、次の化合物を得た。 参考例４ ３−（４−クロロベンジル）−２−メルカプトピリジ
ン、融点２１７〜２２０℃ 参考例５ ２−メルカプト−６−メチル−３−（２−テニル）ピリ
ジン、融点１５８〜１６０℃ 参考例６ ２−メルカプト−３−（２−テニル）ピリジン、融点１
７８〜１８１℃（分解） 参考例７ ６−イソペンチル−２−メルカプト−３−（２−テニ
ル）ピリジン、融点１２８〜１３０℃（分解）

【００３９】参考例８ ２−メルカプト−６−メチル−３−（２−テニル）ピリ
ジン、融点１５７〜１５９℃ 参考例９ ６−第３級ブチル−２−メルカプト−３−（２−テニ
ル）ピリジン、融点１５４〜１５７℃（分解） 参考例１０ ３−ベンジル−６−イソプロピル−２−メルカプトピリ
ジン、融点１５６〜１５９℃ 参考例１１ ３−（４−クロロベンジル）−６−イソプロピル−２−
メルカプトピリジン、融点１３１〜１３４℃

【００４０】参考例１２ ３−（４−フルオロベンジル）−６−イソプロピル−２
−メルカプトピリジン 参考例１３ ６−イソプロピル−２−メルカプト−３−（４−メトキ
シベンジル）ピリジン、融点１３８〜１４０℃ 参考例１４ ２−メルカプト−３−（２−テニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.82(m,4H), 2.61(m,2H), 2.84
(m,2H), 4.35(s,2H)6.91-7.51(5H) 参考例１５ ２−メルカプト−６−フェニル−３−（２−テニル）ピ
リジン¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃): 4.40(s,2H), 6.95(m,2H), 7.24
(dd,1H), 7.53(m,5H),7.97(m,2H)

【００４１】実施例１ ジメチルホルムアミド４５ｍｌ中に２−メルカプト−３
−（２−テニル）ピリジン６．２ｇを加え、氷冷下、水
素化ナトリウム４．３ｇを加える。室温にて１５分攪拌
後、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩４．８ｇ
を加え、４０℃にて４．５時間攪拌する。反応液を氷水
中に注ぎ、トルエンで抽出する。飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液にてトルエン層を洗い、５％塩酸水溶液で抽出す
る。水溶液を炭酸水素ナトリウムにてアルカリ性にした
後、再びトルエンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、得られる残査をアセトン中、シ
ュウ酸塩とし、エタノールより再結晶すると、２−（２
−ジメチルアミノエチルチオ）−３−（２−テニル）ピ
リジン・シュウ酸塩が得られた。融点１３１〜１３３℃

【００４２】実施例２ エタノール２０ｍｌ中に２−（８−ジメチルアミノオク
チルチオ）−６−イソプロピル−３−ピリジル ２−チ
エニル ケトン４．２ｇを加え、室温で水素化ホウ素ナ
トリウムを加える。室温にて３時間攪拌した後にエタノ
ールを留去し、残査に水を加え、クロロホルムで抽出す
る。水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去し得られる残査を酢酸エチル中、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩としアセトンより再結晶すると、（±）−α−
（２−チエニル）−２−（８−ジメチルアミノオクチル
チオ）−６−イソプロピル−３−ピリジンメタノール・
ｐ−トルエンスルホン酸塩が得られた。融点１４２〜１
４３℃

【００４３】上記実施例と同様にして以下の化合物が得
られる。 (3) ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−３−
（２−テニル）ピリジン、シュウ酸塩の融点１１４〜１
１６℃ (4) ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−６−
イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ酸
塩の融点１２４〜１２６℃ (5) ２−（８−ジメチルアミノオクチルチオ）−６−
イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン、ｐ−トル
エンスルホン酸塩の融点９７〜９９℃ (6) ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−６−
イソペンチル−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ酸
塩の融点１１９〜１２１℃

【００４４】(7) ３−ベンジル−２−（６−ジメチル
アミノヘキシルチオ）−６−イソプロピルピリジン、シ
ュウ酸塩の融点１２６〜１２８℃ (8) ６−第３級ブチル−２−（６−ジメチルアミノヘ
キシルチオ）−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ酸
塩の融点１４４〜１４７℃ (9) ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−６−
メチル−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ酸塩の融
点１１９〜１２１℃ (10) ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−６−
イソプロピル−３−（４−メトキシベンジル）ピリジ
ン、シュウ酸塩の融点１２３〜１２４℃

【００４５】(11) ２−（６−ジメチルアミノヘキシル
チオ）−６−イソプロピル−３−（４−クロロベンジ
ル）ピリジン、シュウ酸塩の融点１３９〜１４０℃ (12) ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−６−
フェニル−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ酸塩の
融点１５５〜１５７℃ (13) ６−イソプロピル−２−（６−ピペリジノヘキシ
ルチオ）−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ酸塩の
融点１３１〜１３２℃ (14) ６−イソプロピル−２−（６−モルホリノヘキシ
ルチオ）−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ酸塩の
融点１３７〜１３８℃

【００４６】(15) ２−（６−ジメチルアミノヘキシル
チオ）−３−（４−フルオロベンジル）−６−イソプロ
ピルピリジン、シュウ酸塩の融点１３３〜１３４℃ (16) ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−６−イ
ソプロピル−３−（４−クロロベンジル）ピリジン、シ
ュウ酸塩の融点１５９〜１６０℃ (17) ２−（６−ジエチルアミノヘキシルチオ）−６−
イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ酸
塩の融点８３〜８５℃ (18) ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−３−
（２−テニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン、シュウ酸塩の融点１６１〜１６３℃

【００４７】(19) ２−（４−ジメチルアミノブチルチ
オ）−６−イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジ
ン、シュウ酸塩の融点１４５〜１４６℃ (20) ６−イソプロピル−２−（６−メチルアミノヘキ
シルチオ）−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ酸塩
の融点１７４〜１７６℃ (21) ４，６−ジメチル−２−（６−ジメチルアミノヘ
キシルチオ）−３−（２−テニル）ピリジン (22) ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−３−
（２−テニル）キノリン

【００４８】(23) ６−イソプロピル−２−（６−ジメ
チルアミノヘキシルオキシ）−３−（２−テニル）ピリ
ジン (24) ６−イソプロピル−２−（６−ジメチルアミノヘ
キシルアミノ）−３−（２−テニル）ピリジン (25) ２−（６−アミノヘキシルチオ）−６−イソプロ
ピル−３−（２−テニル）ピリジン (26) ２−（２−エチルアミノエトキシ）−３−（４−
（２−エチルアミノエトキシ）ベンジル）ピリジン

【００４９】(27) ３−（４−クロロベンジル）−２−
（１−メチル−４−ジメチルアミノブチルアミノ）ピリ
ジン (28) ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−３
−（３−テニル）ピリジン (29) ３−（３−インドリルメチル）−２−（６−ジメ
チルアミノヘキシルオキシ）ピリジン (30) ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−６
−イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ
酸塩の融点１５２〜１５４℃

【００５０】(31) （±）−α−（２−チエニル）−２
−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−６−イソプ
ロピル−３−ピリジンメタノール、シュウ酸塩の融点１
２２〜１２４℃ (32) ２−（６−アミノヘキシルチオ）−６−イソプロ
ピル−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ酸塩の融点
１１９〜１２２℃ (33) ２−（６−ジメチルアミノヘキシルアミノ）−６
−イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン¹ H-NMR 100MHz(CDCl₃): 1.23(d,6H), 1.00-1.64(8H),
2.16(s,6H), 2.12(2H),2.83(m,1H), 3.37(m,2H), 3.81
(s,2H), 4.08(m,1H), 6.32(d,1H), 6.68-6.84(2H), 7.0
0-7.08(2H) (34) Ｎ−〔６−イソプロピル−３−（２−テニル）−
２−ピリジル〕−６−ジメチルアミノヘキサンアミド、
シュウ酸塩の融点１５１〜１５２℃

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年６月１１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４６】（１５） ２−（６−ジメチルアミノヘキ
シルチオ）−３−（４−フルオロベンジル）−６−イソ
プロピルピリジン、シュウ酸塩の融点１３３〜１３４℃ （１６） ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−６
−イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ
酸塩の融点１５９〜１６０℃ （１７） ２−（６−ジエチルアミノヘキシルチオ）−
６−イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン、シュ
ウ酸塩の融点８３〜８５℃ （１８） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）−
３−（２−テニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリン、シュウ酸塩の融点１６１〜１６３℃

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４８】（２３）２−（２−エチルアミノエトキ
シ）−３−（４−（２−エチルアミノエトキシ）ベンジ
ル）ピリジン

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４９】（２４）３−（４−クロロベンジル）−２
−（１−メチル−４−ジメチルアミノブチルアミノ）ピ
リジン（２５） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−
３−（３−テニル）ピリジン（２６） ３−（３−インドリルメチル）−２−（６−ジ
メチルアミノヘキシルオキシ）ピリジン（２７） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−
６−イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン、シュ
ウ酸塩の融点１５２〜１５４℃

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５０】（２８）（±）−α−（２−チエニル）−
２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−６−イソ
プロピル−３−ピリジンメタノール、シュウ酸塩の融点
１２２〜１２４℃（２９） ２−（６−アミノヘキシルチオ）−６−イソプ
ロピル−３−（２−テニル）ピリジン、シュウ酸塩の融
点１１９〜１２２℃（３０） ２−（６−ジメチルアミノヘキシルアミノ）−
６−イソプロピル−３−（２−テニル）ピリジン^１ Ｈ−ＮＭＲ １００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）：１．２３
（ｄ，６Ｈ），１．００−１．６４（８Ｈ），２．１６
（ｓ，６Ｈ），２．１２（２Ｈ），２．８３（ｍ，１
Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），
４．０８（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．６
８−６．８４（２Ｈ），７．００−７．０８（２Ｈ）（３１） Ｎ−〔６−イソプロピル−３−（２−テニル）
−２−ピリジル〕−６−ジメチルアミノヘキサンアミ
ド、シュウ酸塩の融点１５１〜１５２℃

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/74 401/12 ２０９ 8829−4Ｃ 409/12 ２１３ 8829−4Ｃ (72)発明者 相原 研一 東京都文京区湯島１丁目６番７号 吉富製 薬株式会社内 (72)発明者 野口 豊 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉富 製薬株式会社東京研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって水素、ハロゲ
   ン、アルキル、アルコキシまたは置換基を有していても
   よいフェニルを示すか、あるいはＲ¹ ，Ｒ² は互いに結
   合してピリジン環とともにキノリンまたは５，６，７，
   ８−テトラヒドロキノリンを形成してもよく、Ｒ³ は水
   素または水酸基を、Ａｒは置換基を有していてもよいア
   リールまたはヘテロアリールを、Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−ま
   たは−Ｎ（Ｒ⁶ ）−（Ｒ⁶ は水素、アルキルまたはアシ
   ルを示す）を、Ａはカルボニル基を有していてもよいア
   ルキレンを、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ は同一または異なって水素、ア
   ルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、置換基を有して
   いてもよいフェニル、置換基を有していてもよいアラル
   キルを示すか、あるいはＲ⁴ ，Ｒ⁵ は結合して隣接する
   窒素原子とともに１−ピロリジニル、ピペリジノまたは
   モルホリノを形成する基を示す。）により表されるピリ
   ジン化合物またはその酸付加塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって水素、ハロゲ
   ン、アルキル、アルコキシまたは置換基を有していても
   よいフェニルを示すか、あるいはＲ¹ ，Ｒ² は互いに結
   合してピリジン環とともにキノリンまたは５，６，７，
   ８−テトラヒドロキノリンを形成してもよく、Ｒ³ は水
   素または水酸基を、Ａｒは置換基を有していてもよいア
   リールまたはヘテロアリールを、Ｘは−Ｏ−，−Ｓ−ま
   たは−Ｎ（Ｒ⁶ ）−（Ｒ⁶ は水素、アルキルまたはアシ
   ルを示す）を、Ａはカルボニ基を有していてもよいアル
   キレンを、Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ は同一または異なって水素、アル
   キル、ヒドロキシアルキル、アシル、置換基を有してい
   てもよいフェニル、置換基を有していてもよいアラルキ
   ルを示すか、あるいはＲ⁴ ，Ｒ⁵ は結合して隣接する窒
   素原子とともに１−ピロリジニル、ピペリジノまたはモ
   ルホリノを形成する基を示す。）により表されるピリジ
   ン化合物またはその酸付加塩を含有するシナプトソーム
   カルシウム流入抑制剤。