JP4859324B2 - 新規環状アミド誘導体 - Google Patents

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Description

技術分野
本発明はシグマレセプター／結合部位に対してリガンドとして作用する新規化合物、及び該化合物を有効成分として含む医薬に関する。
背景技術
近年確認された脳のシグマレセプター／結合部位は、現在利用可能なドーパミンＤ２受容体拮抗作用を有する抗精神病薬の副作用を解消した抗精神病薬を開発するための重要なターゲットである（Ｊ．Ｍ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，Ｆ．Ｏ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｒ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｂ．ｄｅ Ｃｏｓｔａ ａｎｄ Ｋ．Ｃ．Ｒｉｃｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，４２，ｐｐ．３５５−４０２，１９９０；Ｇ．Ｄｅｂｏｎｎｅｌ，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８，４，ｐｐ．１５７−１７２，１９９３；Ｇ．Ｄｅｂｏｎｎｅｌ ａｎｄ Ｃ．ｄｅ Ｍｏｎｔｉｇｎｙ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５８，９，ｐｐ．７２１−７３４，１９９６）。また、シグマリガンド（本明細書において「シグマレセプターリガンド」という場合がある）とそのレセプターがシナプトソーム内のカルシウムレベルを制御することでシグナル伝達系を調節することを示唆するデータが報告されている（Ｐ．Ｊ．Ｂｒｅｎｔ，Ｈ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ ａｎｄ Ｐ．Ｒ．Ｄｕｎｋｌｅｙ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２１１，ｐｐ．１３８−１４２，１９９６）。
ここで用いられている“レセプター”という用語は膜結合型レセプター及び他の結合部位を意味するが、少なくとも二種のシグマレセプター・サブタイプ、即ちシグマ１及びシグマ２の存在が確認されており、シグマ結合部位の分類法が提案されている（Ｒ．Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，Ｙ．Ｉｔｚｈａｋ，Ｊ．Ｌ．Ｊｕｎｉｅｎ，Ｊ．Ｍ．Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ，Ｒ．Ｂ．Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｔ．Ｐ．Ｓｕ，Ｗ．Ｔａｍ ａｎｄ Ｄ．Ｐ．Ｔａｙｌｏｒ，ＴｉＰＳ，１３，ｐｐ８５−８６，１９９２）。シグマ１結合部位の特徴は、ハロペリドール、ジ−ｏ−トリルグアニジン（ＤＴＧ）及び（＋）ペンタゾシンのような（＋）ベンゾモルファンに対して親和性が高いことにあり、一方、シグマ２結合部位の特徴は、ハロペリドール及びＤＴＧに対する親和性は高いが、（＋）ベンゾモルファンに対する親和性が低いことにある。
シグマ１リガンドは胃腸管に対する作用を有しており、さらに、シグマ１部位はシグマリガンドによるムスカリン様アセチルコリンレセプター・ホスホイノシチド応答に対する抑制を媒介しているらしい。シグマ１結合部位は、脳内に存在するだけではなく脾臓細胞上にも存在しており（Ｙ．Ｌｉｎ，Ｂ．Ｂ．Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｊ．Ａ．Ｐｕｌｔｚ ａｎｄ Ｓ．Ａ．Ｗｏｌｆｅ Ｊｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，５８，ｐｐ．１４３−１５４，１９９５）、そのようなシグマリガンドが免疫系を抑制してしまうことがある（Ｈ．Ｈ．Ｇａｒｚａ，Ｓ．Ｍａｙｏ，Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，Ｂ．Ｒ．ＤｅＣｏｓｔａ ａｎｄ Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｃａｒｒ，Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５１，９，ｐｐ，４６７２−４６８０，１９９３）。
シグマ２結合部位は、肝臓内（Ａ．Ｅ．Ｂｒｕｃｅ，Ｓ．Ｂ．Ｈｅｌｌｅｗｅｌｌ ａｎｄ Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，１６，３７０，１９９０；Ａ．Ｓ．Ｂａｓｉｌｅ，Ｉ．Ａ．Ｐａｕｌ ａｎｄ Ｂ．ＤｅＣｏｓｔａ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｅｃｔ．，２２７，ｐｐ．９５−９８，１９９２；Ｃ．Ｔｏｒｒｅｎｃｅ−Ｃａｍｐｂｅｌｌ ａｎｄ Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３０４，ｐｐ．２０１−２１０，１９９６）、腎臓内（Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，Ｇ．Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｊ．Ｓ．Ｏｒｒｉｎｇｅｒ，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．，１８，４５６，ａｂｓｔｒａｃｔ １９５．８，１９９２）、及び心臓内（Ｍ．Ｄｕｍｏｎｔａｎｄ Ｓ．Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０９，ｐｐ．２４５−２４８，１９９１）に多く存在している。
脳内のシグマ２結合部位は、視床下部、小脳、及び髄橋、延髄（ｐｏｎｓ ｍｅｄｕｌｌａ）に存在している。ラット脳内の海馬、前頭葉、及び後頭葉では、シグマ１結合部位よりも大量に存在する（Ｄ．Ｊ．Ｍｃ Ｃａｎｎ，Ａ．Ｄ．Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ ａｎｄ Ｔ．Ｐ．Ｓｕ，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．ａｂｓｔｒ．１８，２２，ａｂｓｔｒａｃｔ １６．５，１９９２）。モルモットの海馬シナプトソームには、［３Ｈ］ＢＩＭＵにより選択的に標識されるシグマ２結合部位も存在している（Ｄ．Ｗ．Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．Ｎ．Ｌｏｕｒｙ，Ｌ．Ｂ．Ｊａｋｅｍａｎ，Ｚ．Ｔｏ，Ａ．ＤｅＳｏｕｚａ，Ｒ．Ｍ．Ｅｇｌｅｎ ａｎｄ Ｅ．Ｈ．Ｆ．Ｗｏｎｇ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６７，２，ｐｐ．９６１−９７０，１９９３）。シグマ２結合部位と皮質及び辺縁系との関係は、精神病の治療に用いられる化合物の有用性に支持を与えている（Ｄ．Ｃ．Ｍａｓｈ ａｎｄ Ｃ．Ｐ．Ｚａｂｅｔｉａｎ，Ｓｙｎａｐｓｅ，１２，ｐｐ．１９５−２０５，１９９２）。
シグマ２結合部位は、運動作用、特にジストニアに関与すると考えられてきた（Ｒ．Ｒ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｍ．Ｋ．Ｈｅｍｓｔｒｅｅｔ，Ｎ．Ｌ．Ｌａｉ，Ａ．Ｔｈｕｒｋａｕｆ，Ｂ．Ｒ．ＤｅＣｏｓｔａ，Ｋ．Ｃ．Ｒｉｃｅ，Ｓ．Ｂ．Ｈｅｌｌｅｗｅｌｌ，Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，３６，ｐｐ．１５１−１５５，１９９０）。しかしながら、錐体外路の機能障害の霊長類モデルにおいてはそのような作用を示す証拠はない（Ｌ．Ｔ．Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｃ．Ｌ．Ｃｈｒｉｓｔｏｆｆｅｒｓｅｎ，Ｋ．Ａ．Ｓｅｒｐａ，Ｔ．Ａ．Ｐｕｇｓｌｅｙ，Ａ．Ｒａｚｍｐｏｕｒ ａｎｄ Ｔ．Ｇ．Ｈｅｆｆｎｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３１，９，ｐｐ．９６１−９６７，１９９２）。
臨床上有効なドーパミン作動性抗精神薬であるハロペリドールはこれら二つのシグマサブタイプに対して高い親和性を示すが、中枢神経系に作用するハロペリドールの還元型代謝物は、ハロペリドールと比べるとドーパミンＤ２よりもシグマ２レセプターに対して優れた親和性及び選択性を有している（Ｊ．Ｃ．Ｊａｅｎ．Ｂ．Ｗ．Ｃａｐｒａｔｈｅ，Ｔ．Ａ．Ｐｕｇｓｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．Ｗｉｓｅ ａｎｄ Ｈ．Ａｋｕｎｎｅ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，ｐｐ．３９２９−３９３６，１９９３）。事実、選択的な薬剤が利用できないためにシグマ２結合部位の薬理学的意義、分布、及びその機能に対する解明はなされていない。一方、近年の研究によってシグマ２部位が回腸の機能を調節する役割を果していることが示された（Ｇ．Ｇ．Ｋｉｎｎｅｙ，Ｅ．Ｗ．Ｈａｒｉｓ，Ｒ．Ｒａｙ ａｎｄ Ｔ．Ｊ．Ｈｕｄｚｉｋ，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９４，ｐｐ．５４７−５５３，１９９５）。これらのデータは選択性シグマ２リガンドが過敏性腸症候群の治療に有用であることを示唆している。
このようなシグマリガンドは、特開平９−３０２６０７号公報、特表平１０−５０８８２６号公報などに開示されているが、イソインドリン−１−オンをはじめとする環状アミド誘導体については全く記載されていない。
一方、本発明の一般式（１）に類似の構造を持つ化合物としては、特表平７−５０６１０７号公報に、
Figure 0004859324
及びその塩酸塩等の４−イミドメチル−１−［２’フェニル−２’オキソエチル−］ピペリジン類が開示されている。しかしながら、これらの化合物はセロトニン２拮抗剤として記載されており、これらの化合物がシグマリガンドとして作用するかどうかについては全く知られていない。更にこのようなフタルイミド基を有する化合物は安全性に問題がある可能性が高い。
発明の開示
本発明の課題は、シグマ結合部位に対して優れた親和性を有する新規な化合物を提供することにある。また、本発明の別の課題は、上記の特徴を有する化合物を有効成分として含み、シグマリガンドの神経調節作用により治療及び／又は予防される疾患に有用な医薬を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の式（Ｉ）で表される化合物群がシグマ結合部位に対して高い親和性を有しており、シグマ１及び／又はシグマ２に対する阻害定数Ｋｉが小さいこと、並びに、これらの化合物が従来公知の化合物と比べて全く異なる選択的な結合プロファイルを有しており、シグマリガンドの神経調節作用により治療及び／又は予防される疾患に有用であることを見いだした。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明の要旨は、下記式（Ｉ）：
Figure 0004859324
［式中、
Ｘはアルキル基、シクロアルキル置換アルキル基、アリール置換アルキル基、アリール置換アルケニル基、アリール置換アルキニル基、アルキル基で置換されていてもよい単環もしくは多環のシクロアルキル基、アリール基、複素環基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を示し；
Ｑは−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝ＮＲ８）−で表される基（式中、Ｒ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基又はアシル基を示し、Ｒ８は水酸基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ又はアルコキシカルボニルアミノ基を示す）を示し；
ｎは０ないし５のいずれかの整数を示し；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子もしくはアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってアルキレン基を示し；
Ｂは下記のいずれかの基：
Figure 0004859324
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる置換基を示す）を示し；
ｍは１又は２を示し；
Figure 0004859324
は置換基を有していてもよい１又は２個のヘテロ原子を含む環原子数５又は６の芳香族複素環を示す）を示す。］
で表される化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物を提供するものである。
別の観点からは、上記化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供され、その好ましい態様として、シグマリガンドの神経調節作用により治療及び／又は予防される疾患（例えば、中枢神経系疾患、胃腸疾患、又は心臓血管系疾患など）に用いる上記医薬が提供される。また、上記化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質からなるシグマリガンドが本発明により提供される。
さらに別の観点からは、上記の医薬、好ましくは医薬組成物の形態の上記医薬の製造のための上記化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物から成る群から選ばれる物質の使用と、シグマリガンドの神経調節作用による治療及び／又は予防方法であって、上記化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
上記一般式（Ｉ）において、Ｘはアルキル基、シクロアルキル置換アルキル基、アリール置換アルキル基、アリール置換アルケニル基、アリール置換アルキニル基、アルキル基で置換されていてもよい単環もしくは多環のシクロアルキル基、アリール基、複素環基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を示す。
本明細書において用いられる「アルキル基」という用語、又はアルキル基を構成要素として含む基について用いられる「アルキル」という用語には、例えば炭素原子数１ないし６個、好ましくは炭素原子数１ないし４個の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基が包含される。より具体的には、アルキル基として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、及びｎ−ヘキシル基等を用いることができる。
本明細書において「アルキル基」という場合、特に言及しない場合には、１個又は２個以上の置換基を有している場合を包含しており、そのような置換基には、ハロゲン原子、ニトロ基、シクロアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、アシル基、又はシアノ基等が含まれる。これらの置換基としては、好ましくは後述するものを用いることができる。
本明細書において用いられる「シクロアルキル基」という用語、又はシクロアルキル基を構成要素として含む基について用いられる「シクロアルキル」という用語には、例えば、原子数３ないし８、好ましくは原子数３ないし６程度のシクロアルキル基（特に言及しない場合には単環性のシクロアルキル基）が包含される。これらのシクロアルキル基は、環上に１個又は２個のアルキル基を有していてもよい。より具体的には、シクロアルキル基として、例えばシクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロヘキシル基、ジメチルシクロヘキシル基等を用いることができる。多環のシクロアルキル基としては、原子数５ないし１２のポリシクロアルキル基、例えば、ノルボルニル基及びアダマンチル基等を挙げることができ、好ましくはアダマンチル基を用いることができる。
シクロアルキル置換アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル基、メチルシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、シクロプチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、又はジメチルシクロヘキシルメチル基等を挙げることができる。
本明細書において用いられる「アリール基」又はアリール基を構成要素として含む基について用いられる「アリール」という用語には、例えば原子数６ないし１４程度で、１ないし３環系のアリール基が包含される。例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基の他、フェナントリル基、アントラセニル基等を用いることができる。また、２ないし３環系のアリール基において、環の一部が水素化されたもの、例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基等もアリール基に包含される。
本明細書において用いられる「アルケニル基」という用語には、例えば炭素原子数２ないし６、好ましくは炭素原子数３ないし６の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基であって、１個又は２個以上、好ましくは１個の二重結合を含むアルケニル基が包含される。アルケニル基としては、例えば、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、又は２−ヘキセニル基等を用いることができる。アルケニル基に存在する二重結合はシス又はトランスのいずれの配置であってもよい。
「アルキニル基」という用語には、炭素原子数２ないし６個、好ましくは炭素原子数３ないし６個の直鎖又は分枝鎖のアルキニル基が包含される。例えば、２−プロピニル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基、又は５−ヘキシニル基等を挙げることができる。
「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される１ないし４個のヘテロ原子を環構成原子として含む５ないし１０員の１ないし３環系の複素環基を用いることができる。例えば、フリル基（フラン環）、ベンゾフラニル基（ベンゾフラン環）、イソベンゾフラニル基（イソベンゾフラン環）、チエニル基（チオフェン環）、ベンゾチオフェニル基（ベンゾチオフェン環）、ピロリル基（ピロール環）、イミダゾリル基（イミダゾール環）、ピラゾリル基（ピラゾール環）、チアゾリル基（チアゾール環）、ベンゾチアゾリル基（ベンゾチアゾール環）、イソチアゾリル基（イソチアゾール環）、ベンゾイソチアゾリル基（ベンゾイソチアゾール環）、トリアゾリル基（トリアゾール環）、テトラゾリル基（テトラゾール環）、ピリジル基（ピリジン環）、ピラジニル基（ピラジン環）、ピリミジニル基（ピリミジン環）、ピリダジニル基（ピリダジン環）、インドリル基（インドール環）、イソインドリル基（イソインドール環）、ベンゾイミダゾリル基（ベンゾイミダゾール環）、プリニル基（プリン環）、キノリル基（キノリン環）、イソキノリル基（イソキノリン環）、ジヒドロイソキノリル基（ジヒドロキノリン環）、フタラジニル基（フタラジン環）、ナフチリジニル基（ナフチリジン環）、キノキサリニル基（キノキサリン環）、シンノリル基（シンノリン環）、プテリジニル基（プテリジン環）、オキサゾリル基（オキサゾール環）、イソオキサゾリル基（イソオキサゾール環）、ベンゾオキサゾリル基（ベンゾオキサゾール環）、ベンゾイソオキサゾリル基（ベンゾイソオキサゾール環）フラザニル基（フラザン環）、オキサジニル基（オキサジン環）等を用いることができる。また、これらの環の一部が水素化された環、例えばピロリジニル基（ピロリジン環）、イミダゾリジニル基（イミダゾリジン環）、ピペリジニル基（ピペリジン環）、ピペラジニル基（ピペラジン環）、モルホリニル基（モルホリン環）等も用いることができる。これらのうち本発明の複素環基としては、１もしくは２個のヘテロ原子を含む原子数５ないし７の単環性複素環基、又は１もしくは２個のヘテロ原子を含む原子数８ないし１０の二環性ヘテロアリール基が好ましい。
本明細書において「シクロアルキル基」、「アリール基」、「複素環基」又は「ヘテロアリール基」という場合、特に言及しない場合には、シクロアルキル基、アリール基、複素環基又はヘテロアリール基がその環上に１個又は２個以上の置換基を有している場合を包含しており、そのような置換基には、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン化アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、フェノキシ基、置換もしくは無置換のアミノ基、アシル基、又はシアノ基等が含まれる。これらの置換基としては、好ましくは上記に説明したものもしくは後述するものを用いることができる。
置換もしくは無置換のアミノ基としては、例えば、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基であるアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基もしくはアリールカルボニルアミノ基などのアシルアミノ基、アラルキルアミノ基、又はアルキルスルホニルアミノ基等を挙げることができる。より具体的には、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などのアルキルアミノ基；アセチルアミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ｐ−メトキシベンゾイルアミノ基などのアシルアミノ基；ベンジルアミノ基、パラメトキシベンジルアミノ基などのアラルキルアミノ基；メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ヘキシルスルホニルアミノ基などのアルキルスルホニルアミノ基を挙げることができる。
本明細書において「ハロゲン原子」又は「ハロゲン化」という場合には、ハロゲン原子としてフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。本明細書において用いられる「ハロゲン化アルキル基」という用語には、例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基などが包含され、好ましい例としてトリフルオロメチル基が含まれる。
本明細書において用いられる「アルコキシ基」という用語、又はアルコキシ基を構成要素として含む基について用いられる「アルコキシ」という用語には、例えば炭素原子数１ないし６個、好ましくは炭素原子数１ないし４個の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基が包含される。より具体的には、アルコキシ基として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、又はｎ−ヘキシルオキシ基などを用いることができる。ハロゲン化アルコキシ基としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、モノクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基などを用いることができる。
アルコキシカルボニル基としては、例えば上記のアルコキシ基により構成されるアルコキシカルボニル基を用いることができ、より具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基など用いることができる。
アシル基としては、アルカノイル基（アルキルカルボニル基、ハロゲン化アルキルカルボニル基など）、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基などを挙げることができる。より具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、ペンタフルオロエチルカルボニル基、ベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、３−ピリジルカルボニル基などを用いることができる。
本発明のＸとしては、アルキル基、アリール置換アルキル基、アリール置換アルケニル基、アリール置換アルキニル基、アリール基、単環性シクロアルキル基、単環性複素環基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む原子数８ないし１０の２環性ヘテロアリール基、又はアルキル基もしくはアリール基で置換されたアミノ基が好ましく、より好ましくは置換もしくは無置換のフェニル基（該置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フリル基、アシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選ばれる１個又は２個以上の基が挙げられる）、原子数５もしくは６の単環性複素環基、又は、１もしくは２個のヘテロ原子を含む原子数８ないし１０の２環性ヘテロアリール基である。
本発明のＸとして更に好ましい基は、置換もしくは無置換のフェニル基（該置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、及びシアノ基からなる群から選ばれる１個又は２個以上の基が好ましく、ハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群から選ばれる１個又は２個以上の置換基が更に好ましい）であり、ｐ−フルオロフェニル基が特に好ましい。
上記一般式（Ｉ）において、Ｑは−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝ＮＲ８）−で表される基を示す。Ｒ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基又はアシル基を示すが、水素原子、低級アルキル基又はアセチル基であることが好ましく、水素原子またはアセチル基が特に好ましい。また、Ｒ８は水酸基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示すが、好ましくは、水酸基、アルコキシ基、又はアシルアミノ基が挙げられる。Ｒ８としては水酸基又はアセチルアミノ基が特に好ましい。
本発明のＱとしては−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＲ７）−で表される基が好ましく、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−又は−ＣＨ（ＯＨ）−で表される基がより好ましい。特に好ましくは、−ＣＯ−である。
上記一般式（Ｉ）において、ｎは０から５の整数を示すが、０から４の整数であることが好ましい。より好ましくはｎは１から３の整数であり、特に好ましくは１である。
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、又はアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってアルキレン基を示す。これらのうち、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、又はアルキル基であることが好ましく、共に水素原子であることが特に好ましい。
上記一般式（Ｉ）のＢにおいて、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる置換基を示す。これらのうち、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、水酸基、アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる置換基であることが好ましく、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち３つが水素原子であり、残りの１つが水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、水酸基、アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる置換基であることがより好ましい。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち３つが水素原子であり、残りの１つが水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる置換基であることがさらに好ましく、特に好ましいのはＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち３つが水素原子であり、残りの１つが水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基又はシアノ基である。また、ｍは１又は２を示すが、１であることが好ましい。
Ｂが表す上記の基において、
Figure 0004859324
は置換基を有していてもよい１又は２個のヘテロ原子を含む原子数５又は６の芳香族複素環を示す。これらのうち、置換基を有していてもよいフラン環、チオフェン環及びピリジン環よりなる群より選ばれる芳香族複素環であることが好ましく、無置換のチオフェン環又はフラン環が更に好ましい。
上記一般式（Ｉ）に包含される化合物のうち、好ましい化合物群としては、
（１）Ｘがアルキル基、アリール置換アルキル基、アリール置換アルケニル基、アリール置換アルキニル基、アリール基、単環性シクロアルキル基、単環性複素環基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む原子数８ないし１０の二環性ヘテロアリール基、又は置換もしくは無置換のアミノ基であり、Ｑが−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＲ７）−又は−Ｃ（＝ＮＲ８）−で表される基（式中、Ｒ７は水素原子、アルキル基又はアシル基を示し、Ｒ８は水酸基、アルコキシ基、又はアシルアミノ基を示す）であり、ｎが０ないし４のいずれかの整数であり、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる置換基であり、ｍが１又は２であり、
Figure 0004859324
が置換基を有していてもよいフラン環、チオフェン環及びピリジン環からなる群より選ばれる複素環である化合物を挙げることができる。
さらに好ましい化合物群としては、
（２）Ｘがアルキル基、アリール置換アルキル基、アリール置換アルケニル基、アリール置換アルキニル基、アリール基、単環性シクロアルキル基、単環性複素環基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む原子数８ないし１０の二環性ヘテロアリール基、又はアルキル基もしくはアリール基で置換されたアミノ基であり、
Ｒ１及びＲ２が共に水素原子であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、水酸基、アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる置換基であり、ｍが１又は２であり、
Figure 0004859324
が置換基を有していてもよいフラン環、チオフェン環又はピリジン環である（１）の化合物
（３）Ｘが置換若しくは無置換のフェニル基（該置換基はハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、及びシアノ基からなる群から選ばれる１個又は２個以上の置換基である）、原子数５もしくは６の単環性複素環基、又は、１もしくは２個のヘテロ原子を含む原子数８ないし１０の２環性ヘテロアリール基であり、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち３つが水素原子であり、残りの１つが水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる置換基であり、ｍが１又は２であり、
Figure 0004859324
が置換基を有していてもよいフラン環、チオフェン環及びピリジン環よりなる群より選ばれる複素環である（１）の化合物
（４）Ｑが−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、又は−ＣＨ（ＯＲ７）−（式中、Ｒ７は水素原子、アルキル基、又はアシル基である）であり、
Ｂが下記の式：
Figure 0004859324
（式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち３つが水素原子であり、残りの１つが水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、水酸基、アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる置換基である）で表され、ｎが１である（２）又は（３）の化合物
（５）Ｘが置換もしくは無置換のフェニル基（該置換基はハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群から選ばれる１個又は２個以上の置換基である）であり、Ｑが−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、ｎが１ないし３のいずれかの整数であり、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち３つが水素原子であり、残りの１つが水素原子、ハロゲン原子又はアルコキシ基であり、ｍが１又は２であり、
Figure 0004859324
がチオフェン環又はフラン環である化合物
を挙げることができる。
特に好ましい化合物群としては、
（６）Ｘが置換もしくは無置換のフェニル基、ナフチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、置換もしくは無置換のピロリル基、ピペリジニル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、テトラヒドロキノリニル基、インドリニル基、又は置換もしくは無置換のフェニルアミノ基であり、Ｑが−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−Ｃ（＝ＮＯＨ）−であり、ｎが０ないし２のいずれかの整数であり、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち３つが水素原子であり、残りの一つが水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びメトキシ基からなる群より選ばれる置換基であり、ｍが１又は２であり、
Figure 0004859324
がフラン環又はチオフェン環である化合物；
（７）Ｘがｐ−フルオロフェニル基であり、Ｑが−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、ｎが１であり、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち３つが水素原子であり、残りの１つが水素原子、ハロゲン原子又はメトキシ基であり、ｍが１である化合物；
（８）Ｑが−ＣＯ−である（７）の化合物；
（９）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が全て水素原子である（８）の化合物；
（１０）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち３つが水素原子であり、残りの１つがハロゲン原子である（８）の化合物；
（１１）Ｘがｐ−フルオロフェニル基であり、Ｑが−ＣＯ−であり、ｎが１であり、
Figure 0004859324
がフラン環又はチオフェン環である（６）の化合物
を挙げることができる。
本発明の特に好ましい化合物の具体例を以下の表に示すが、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。下記表に示される化合物群において、Ｒ１及びＲ２はともに水素原子である。表中、例えば、Ｘに関して「ｐ−Ｆ−Ｐｈ」の標記はＸがパラフルオロフェニル基であることを示し、その他の標記も同様である。また、「Ｂｕ」はブチル基もしくはブチレン基、「Ｐｒ」はプロピル基もしくはプロピレン基を、「Ｅｔ」はエチル基もしくはエチレン基を、「Ａｃ」はアセチル基をそれぞれ表し、「〃」は上の欄と同じ基であることを意味する。
Figure 0004859324
尚、表−１はＢが下記の基
Figure 0004859324
である化合物を示し、表−２はＢが下記の基である化合物を示す。これらのほか、本明細書の実施例に具体的に開示された化合物も本発明の特に好ましい化合物である。
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
Figure 0004859324
式（Ｉ）で示される本発明の化合物の製造方法は特に限定されないが、例えば、下記の方法のいずれかの方法に従って製造することができる。また、本明細書の実施例には、本発明の化合物のうちの好ましい化合物について、より具体的に製造方法が示されている。当業者は、以下の一般的説明及び実施例の具体的説明を参照し、必要に応じて出発原料、反応条件、反応試薬などを適宜修飾ないし改変することにより、式（Ｉ）に包含される本発明の化合物をいずれも製造することができる。
製造方法
スキームＡ：
Figure 0004859324
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｚは塩素原子、臭素原子、若しくはヨウ素原子のようなハロゲン原子、又はトシラート若しくはメシラート等を示し、Ｑ’は−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−Ｓ−を示し、Ｘは上記と同義である）を式（ＩＩＩ）（Ｒ１，Ｒ２，Ｂは上記と同義である）で示される求核性アミノ誘導体と反応させて、対応する化合物（Ｉ）を得ることができる。通常この反応はトリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、又は炭酸カリウムのような塩基の存在下にジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール、又はアセトニトリルのような極性溶媒中で行えばよい。
Ｑ’が−ＣＯ−の場合、このアミノ−ケト誘導体（Ｉ） を還元することにより、式（Ｉ’）においてＡが水酸基でありＹが水素原子であるヒドロキシ誘導体を得ることができる。一般的には、還元は水素化ホウ素ナトリウムを用い、エタノール、メタノール、又はテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で室温下に行うことができる。このアミノ−ケト誘導体（Ｉ）を例えばＹ−ＭｇＢｒのような有機金属試薬と反応させても、式（Ｉ’）においてＡが水酸基の化合物を製造することができる。
アシルオキシ及びアルコキシ化合物は、遊離のヒドロキシ誘導体から出発して通常の方法により製造することができる。０−アルキル誘導体は、スルホニルエステル中間体の加溶媒分解により製造すればよい［Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６４−３１７，１９８５］。カンファースルホネートのようなキラルスルホニルエステル誘導体の加溶媒分解によりキラルエーテルを得ることもできる。Ｑ’が−ＣＯ−の場合のケト誘導体（Ｉ）のオキシムは、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．ＩＩＩ，Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｐ．４３０−４８１，１９８９に記載されているようなオキシム化法により製造することができる。
スキームＡに記載の式（ＩＩ）においてＱ’が−ＣＨ２−又は−ＣＯ−である化合物は、市販のものを用いるか、あるいはアルキル基、又はアルキルケトン基置換体を出発原料としてハロゲン化を行うかあるいはこれに準ずる方法によって得られる。Ｑ’が−Ｏ−又は−Ｓ−である場合は、市販のものを用いるか、あるいはヒドロキシル基、又はチオール基置換体を出発原料としてＺ（ＣＨ２）ｎＺ’（Ｚ，Ｚ’はハロゲン原子、又はトシラート若しくはメシラート等を示す）と反応させるか、あるいはこれに準ずる方法により合成することができる。ベンゾイソオキサゾリン誘導体及びベンゾイソチオオキサゾリン誘導体の合成においては、既知の文献［Ｈ．Ｕｎｏ，Ｍ．Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｋ．Ｎａｔｓｕｋａ，Ｙ．Ｙａｍａｔｏ ａｎｄ Ｈ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２４（４），ｐｐ．６３２−６４３，１９７６； Ｈ．Ｕｎｏ ａｎｄ Ｍ．Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２６（１２），ｐｐ．３８８８−３８９１，１９７８］に記載の方法がその一例として挙げられる。
スキームＢ：
Figure 0004859324
上記スキームＡに記載の出発原料の化合物（ＩＩＩ）においてｍが１である化合物は、Ｐ．Ｄ．Ｌｅｅｓｏｎらの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１９５４−１９６８，１９９２）に従って、上記スキームＢに示すように製造することができる。すなわち、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ９はアルキル基を示し、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６は上記と同義である）を四塩化炭素のような溶媒中で例えばＮ−ブロモサクシイミドを用いてハロゲン化し、式（Ｖ）の化合物（式中Ｚ’’はハロゲン原子である）を得たのち、式（ＶＩ）の化合物と反応させることによって合成できる。
スキーム中に示した化合物の置換基Ｐは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１］に記載されているようなアミノ基の保護を示し、該保護基は容易に除去されて式（ＩＩＩ）のピペリジン化合物を与える。
式（ＶＩＩ）で示される化合物の別の合成法としては文献記載の方法［Ｉ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｅ．Ｈｉｒａｎｏ，Ｈ．Ｙｏｋｏｔａ ａｎｄ Ｈ．Ｋｉｔａｊｉｍａ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，４，３５３−３５５，１９９６；Ｓ．Ｍ．Ａｌｌｉｎ，Ｃ．Ｃ．Ｈｏｄｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｎ．Ｔａｊ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．８，７８１−７８２，１９９６］がある。
尚、上記の方法において出発原料として用いる化合物はラセミ体でも所望の光学活性型でもよく、それらに対応してラセミまたは光学活性化合物を製造することが可能である。また、所望の光学活性体を周知・慣用の方法に従って光学分割により製造することも可能である。塩基性の式 （Ｉ）の化合物は、種々の無機及び有機酸との間で酸付加塩、好ましくは薬理学的に許容される塩を生成し得る。これらの塩は、式（Ｉ）の塩基性化合物を適当な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチル中で鉱酸または有機酸で処理することにより容易に製造することができる。
上記の式（Ｉ）で表される本発明の化合物は 又は２以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体として存在することができる。ラセミ体及び純粋な形態の光学異性体、並びに任意の光学異性体の混合物のいずれも本発明の範囲に含まれる。ラセミ体は当業者に周知の方法により純粋な形態の光学異性体に分離することが可能である。また、２以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体又はそれらの任意の混合物も本発明の範囲に包含される。上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物の酸付加塩、好ましくは薬理学的に許容され得る酸付加塩、水和物、及び任意の溶媒和物も本発明の範囲の包含される。
本発明の化合物が形成し得る塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩等のアンモニウム塩等を挙げることができる。また本発明の化合物が形成し得る溶媒和物の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル等を挙げることができる。もっとも、塩又は溶媒和物の形態は上記に例示したものに限定されることはない。
本発明の化合物はシグマ結合部位に対して高い親和性を有している（本明細書において、ある化合物について「シグマリガンド」であるという場合には、その化合物が上記の性質を有することを意味している）。従って、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類、好ましくはヒトにおいて、シグマリガンドの神経調節作用により治療及び／又は予防される各種疾患や症状のための医薬として有用である。そのような疾患としては、例えば、中枢神経系疾患、胃腸疾患、及び心臓血管系疾患を挙げることができる。
中枢神経系疾患としては、例えば、不安、鬱病又は情緒異常症、精神分裂病、麻薬中毒又は麻薬耽溺、疼痛、運動異常、脳血管障害、てんかん、アルツハイマー病を含む痴呆症、パーキンソン症候群、脳腫瘍、及び注意欠陥障害などを挙げることができる。胃腸疾患としては、例えば、過敏性大腸症候群、過敏結腸、痙攣性結腸、粘膜性大腸炎、小腸結腸炎、憩室炎、及び赤痢を挙げることができる。また、心臓血管系疾患としては、例えば、高血圧症、不整脈、及び狭心症を挙げることができる。もっとも、本発明の医薬の適応対象はこれらの具体的疾患及び／又は症状に限定されることはなく、生体内シグマリガンドが関与する各種の疾患及び／又は症状の治療及び／又は予防に適用可能である。
本発明の化合物は、優れた抗メタンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）作用を有し、上記の疾患や症状の中でも、特に精神分裂病、麻薬中毒又は麻薬耽溺の治療及び／又は予防用の医薬として有用である。
本発明の医薬の有効成分としては、上記化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる１又は２以上の物質を用いることができる。本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的または非経口的に投与することができる。本発明の医薬としては、上記物質をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物とを含む医薬組成物の形態の製剤として投与すべきである。薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、点眼剤、点耳剤、吸入剤、又は坐剤などを挙げることができるが、製剤の形態はこれらに限定されることはない。
経口投与に適する製剤には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。
本発明の医薬の投与量は、適用すべき疾患の種類、予防又は治療の目的、患者の年齢、体重、症状などの条件に応じて適宜増減すべきであるが、一般的には、成人の一日あたりの投与量は、経口投与において約０．０５〜５００ｍｇ程度である。一般的には、上記の投与量を一日あたり一回から数回に分けて投与することができるが、数日ごとに投与してもよい。
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
また物性値におけるＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを意味し、数字は通常化学シフトを表示するのに用いられるδ（デルタ）値であり単位はｐｐｍである。内部標準としてはＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。なお、δ値の次に表示したカッコ内の表示はｓが単一線、ｄが二重線、ｔが三重線、ｑが四重線、ｍが多重線、ｂｒが巾広い吸収ピークを意味し、それに続く数字は水素原子の数である。
実施例１：２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１）
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノメチルピペリジン−１−カルボキシレート 塩酸塩
４−アミノメチルピペリジン５．７１ｇを出発原料として、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．，２２（１６），２３５７−２３６０（Ｉ９９２）記載の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノメチルピペリジン−１−カルボキシレートを合成した。この化合物を酢酸エチル８０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加え攪拌した。析出した固体をろ取し、表記化合物１０．２７ｇ（収率８２％）を得た。
融点２３６−２４０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．００（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６），２．６８（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．０２（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−ブロモメチル安息香酸エチルエステル
２−メチル安息香酸エチルエステル（２．００ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（６０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシイミド（２．５６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）及び触媒量の過酸化ベンゾイルを溶液中に加え、加熱還流する。１時間後反応液を室温まで冷却したのちヘキサン（４０ｍｌ）を加え不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去することにより表記化合物３．１６ｇを黄色油状物として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１ｂで得た化合物３．１５ｇ、実施例１ａで得られた化合物（３．００ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中に加え、室温下攪拌しながらトリエチルアミン（３．５ｍｌ，２５ｍｍｏｌ）を加え同温にて１７時間攪拌する。反応液中に水を加え、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で抽出する。有機層を１０％クエン酸水溶液、水、重曹水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し表記化合物１．６１ｇ（収率４１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４−７．６（３Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ）．３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）
ｄ）２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１ｃで得た化合物（１．６１ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）、エタノール（１ｍｌ）混合溶媒に溶解し室温下４規定塩酸酢酸エチル溶媒（５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加える。同温にて１時間攪拌し析出する固体をろ過する。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後減圧下乾燥し表記化合物７２６ｍｇ（収率５６％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４−７．７（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｅ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｄで得られた化合物（５１８ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン（３５８ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中に加え室温下攪拌しながらトリエチルアミン（５７５μｌ，４．１３ｍｍｏｌ）を加える。同温にて４時間攪拌した後反応液中に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮することによって橙色油状物０．７０ｇを得る。得られた油状物中にヘキサンを加えることで固化する。これをろ過し減圧下乾燥することによって表記化合物５５１ｍｇ（収率７７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０−８．１（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ＝７．２），７．４−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｔ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），１．４−１．９（５Ｈ，ｍ）
ｆ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１ｅで得られた化合物（５５０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶かし室温下４規定塩酸酢酸エチル溶媒（２ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を加え同温にて１５分攪拌する。反応液中に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え析出する固体をろ過する。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後減圧下乾燥し白色粉末３６４ｍｇを得る。これをエタノール−酢酸エチルより再結晶し表記化合物２４６ｍｇ（収率４１％）を無色固体として得た。融点１８２−１８８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０−８．２（２Ｈ，ｍ），７．４−７．７（６Ｈ，ｍ），４．９−５．１（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），２．９−３．６（６Ｈ，ｍ），１．６−２．２（５Ｈ，ｍ）
実施例２：４−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物５）
ａ）３−ブロモ−２−メチル安息香酸 エチルエステル
２−メチル安息香酸エチルエステル（１８．３ｍｍｏｌ）を三塩化アルミ（４５．７ｍｍｏｌ）に滴下し、続いてＢｒ２（２２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応液に氷、酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ−ｅｔｈｅｒ）によって３種生成物を分離した。３−ブロモ−２−メチル安息香酸エチルエステル（収率１４％）、５−ブロモ−２−メチル安息香酸エチルエステル（収率１３％）、３，５−ジブロモ−２−メチル安息香酸エチルエステル（収率１０％）。３−ブロモ−２−メチル安息香酸エチルエステル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
５−ブロモ−２−メチル安息香酸エチルエステル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
３，５−ジブロモ−２−メチル安息香酸エチルエステル：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２ａで得られた３−ブロモ−２−メチル安息香酸エチルエステルを用いて実施例１ｂ，１ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄｑ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｃ）４−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例２ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．
ｄ）４−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例２ｃで得られた化合物を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄｑ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｅ）４−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例２ｄで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率６６％）。融点１５２−１５４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，３Ｈ），５．０４−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．００−３．５６（ｍ，６Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．８３（ｍ，４Ｈ）．
実施例３：５−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物４）
ａ）４−ブロモ−２−メチル安息香酸 メチルエステル
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（４．０６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解し濃硫酸（１ｍｌ）を加えた後９時間加熱還流する。溶媒を減圧下濃縮しエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈した後、水、重曹水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮することによって表記化合物３．８７ｇ（収率９１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）
ｂ）４−ブロモ−２−ブロモメチル安息香酸 メチルエステル
実施例３ａで得られた化合物（３．８３ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の操作を行い表記化合物５．７０ｇを得た。これをそのまま次の反応に用いる。
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例３ｂで得られた化合物５．７０ｇを用いて実施例１ｃと同様の操作を行い表記化合物３．０４ｇ（収率４４％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６９−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６２（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
ｄ）５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例３ｃで得られた化合物（３．０３ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物１．８６ｇ（収率７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｅ）５−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例３ｄで得られた化合物（８３４ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物７２７ｍｇ（収率６８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０−８．１（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．３５−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｆ）５−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例３ｅで得られた化合物（７２７ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物７０４ｍｇ（収率８９％）を無色固体として得た。融点２０５−２２２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０−８．２（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），３．３−３．６（４Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），１．５−１．９（４Ｈ，ｍ）
実施例４：６−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物３）
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２ａで得られた５−ブロモ−２−メチル安息香酸エチルエステルを用いて実施例１ｂ，１ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄｑ，Ｊ＝１２．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）６−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例４ａで得られた化合物を用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．
ｃ）６−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例４ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ｄ）６−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例４ｃで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率７２％）。融点１８７−１９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．０１−３．５５（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８６（ｍ，４Ｈ）．
実施例５：４，６−ジブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物６）
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，６−ジブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２ａで得られた３，５−ジブロモ−２−メチル安息香酸エチルエステルを用いて実施例１ｂ，１ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄｑ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）４，６−ジブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例５ａで得られた化合物を用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．
ｃ）４，６−ジブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例５ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｑ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，２Ｈ）．
ｄ）４，６−ジブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例５ｃで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率７７％）。融点１８６−１９０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１６（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０４−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．５６（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．９１（ｍ，４Ｈ）．
実施例６：４−フルオロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物１０）
ａ）３−フルオロ−２−メチル安息香酸エチルエステル
３−フルオロ−２−メチル安息香酸（２．０ｇ，１２．９８ｍｍｏｌ）を用いて実施例３ａと同様の操作を行い表記化合物１．３１ｇを無色油状物として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−ブロモメチル−３−フルオロ安息香酸エチルエステル
実施例６ａで得られた化合物１．３１ｇを用いて実施例１ｂと同様の操作を行い表記化合物２．０１ｇを淡黄色油状物として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−フルオロイソインドリン−１−オン）−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例６ｂで得られた化合物１．５７ｇを用いて実施例１ｃと同様の操作を行い表記化合物１．６８ｇ（収率６３％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４９−７．４３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８，４．８Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，８．５Ｈｚ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．５０（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７０（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６，６．３Ｈｚ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
ｄ）４−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例６ｃで得られた化合物（１．６８ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物１．２７ｇ（収率９３％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２４（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．７９（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２３．３，１２．２Ｈｚ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．４５−１．３１（ｍ，２Ｈ）．
ｅ）４−フルオロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例６ｄで得られた化合物（１．２７ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物１．５２ｇ（収率８９％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９６（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ）．
ｆ）４−フルオロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例６ｅで得られた化合物（５００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物４８４ｍｇ（収率８９％）を無色固体として得た。融点１７７−１９６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，５Ｈ），５．０４−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６２（ｍ，４Ｈ）．
実施例７：６−フルオロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物８）
ａ）５−フルオロ−２−メチル安息香酸メチルエステル
５−フルオロ−２−メチル安息香酸（９００ｍｇ，５．７８ｍｍｏｌ）を用いて実施例３ａと同様の操作を行い表記化合物１．０１ｇを無色油状物として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−ブロモメチル−５−フルオロ安息香酸メチルエステル
実施例７ａで得られた化合物９５７ｍｇを用いて実施例１ｂと同様の操作を行い表記化合物１．５７ｇを得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例７ｂで得られた化合物１．５７ｇを用いて実施例１ｃと同様の操作を行い表記化合物１．１３ｇ（収率５７％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
ｄ）６−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例７ｃで得られた化合物（１．０９ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物７２２ｍｇ（収率８１％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（２Ｈ．ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｅ）６−フルオロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例７ｄで得られた化合物（７２１ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物７６２ｍｇ（収率７８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０４−８．１０（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｆ）６−フルオロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例７ｅで得られた化合物（７６２ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物７６２ｍｇ（収率９１％）を無色固体として得た。融点１９３−２０５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０−８．２（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（４Ｈ，ｍ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．４−３．６（４Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），１．５−１．９（４Ｈ，ｍ）
実施例８：５−クロロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物１３）
ａ）４−クロロ−２−メチル安息香酸エチル
４−クロロ−２−メチル安息香酸（３００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３ａと同様の操作を行い表記化合物３４７ｍｇを無色固体として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−ブロモメチル−４−クロロ安息香酸エチル
実施例８ａで得られた化合物３４７ｍｇを用いて実施例１ｂと同様の操作を行い表記化合物４９４ｍｇを淡褐色油状物として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（５−クロロイソインドリン−１−オン）−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例８ｂで得られた化合物４９０ｍｇを用いて実施例１ｃと同様の操作を行い表記化合物３７５ｍｇ（収率５８％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２，１２．２Ｈｚ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
ｄ）５−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例８ｃで得られた化合物（３７０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物２１１ｍｇ（収率 定量的）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２９（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．８５（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２３．０，１２．０Ｈｚ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．５１−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
ｅ）５−クロロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例８ｄで得られた化合物（２０５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物２１３ｍｇ（収率７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９，５．６Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９６（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．５４−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
ｆ）５−クロロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例８ｅで得られた化合物（２１３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物１５５ｍｇ（収率４８％）を無色固体として得た。融点２０９−２２１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ），５．１０−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６１（ｍ，４Ｈ）．
実施例９：５−メチルオキシ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１７）
ａ）４−メチルオキシ−２−メチル安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１９．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．７ｍＬ）、メタノール（１．１ｍＬ）に溶かし、８０℃に加熱後、ＣｕＢｒ（１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱攪拌後、室温に冷却し、ジエチルエーテル２５ｍＬを加えて濾過し、濾液を水×４、重曹水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにより乾燥し、乾燥剤を濾別、濃縮後に表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチルオキシ−１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例９ａで得られた化合物を用いて実施例１ｂ，１ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄｑ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｃ）５−メチルオキシ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例９ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．
ｄ）５−メチルオキシ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例９ｃで得られた化合物を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄｑ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｅ）５−メチルオキシ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例９ｄで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率６５％）。融点２０５−２１４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．５２（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０：５−シアノ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２１）
ａ）４−シアノ−２−メチル安息香酸 メチルエステル
４−ブロモ−２−安息香酸（１７．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン２４ｍＬに溶かし、ＣｕＣＮ（２１．０ｍｍｏｌ）を加えて１８０℃に加熱した。５時間後、室温に冷却し、水４０ｍＬを加えて濾過した。残った固体からアセトンで抽出し、濃縮後に表記化合物を得た（収率４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−シアノ−１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１０ａで得られた化合物を用いて実施例１ｂ，１ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た収率４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄｑ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｃ）５−シアノ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１０ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ．Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．
ｄ）５−シアノ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１０ｃで得られた化合物を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄｑ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｅ）５−シアノ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１０ｄで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率８５％）。融点２１２−２１７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０６−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．０１−３．６１（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．８７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１：４−ニトロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物２５）
ａ）２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（３．０ｇ，１６．５６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３ａと同様の操作を行い表記化合物１．７４ｇを無色固体として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
実施例１１ａで得られた化合物１．００ｇを用いて実施例１ｂと同様の操作を行い表記化合物１．４３ｇを淡黄色油状物として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ニトロイソインドリン−１−オン）−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１１ｂで得られた化合物７８３ｍｇを用いて実施例１ｃと同様の操作を行い表記化合物５９０ｍｇ（収率５６％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７１（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９，１２．９Ｈｚ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２１（ｍ，２Ｈ）．
ｄ）４−ニトロ−２（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例１１ｃで得られた化合物（５９０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物４５４ｍｇ（収率９３％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２５（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．７７（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２３．１，１１．７Ｈｚ），２．１３−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．４７−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
ｅ）４−ニトロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１１ｄで得られた化合物（４５４ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物３４４ｍｇ（収率５７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９７（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５６−１．４７（ｍ，２Ｈ）．
ｆ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−４−ニトロイソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例１１ｅで得られた化合物（３２０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物２６２ｍｇ（収率７５％）を無色固体として得た。融点１７７−１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１６−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ），４．９７（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８３−１．６１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２：６−ニトロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物２３）
ａ）２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
２−メチル−５−ニトロ安息香酸（２．０ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）を用いて実施例３ａと同様の操作を行い表記化合物２．１４ｇを無色固体として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−ブロモメチル−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
実施例１２ａで得られた化合物２．１４ｇを用いて実施例１ｂと同様の操作を行い表記化合物３．２２ｇを淡褐色油状物として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−ニトロイソインドリン−１−オン）−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１２ｂで得られた化合物３．２２ｇを用いて実施例１ｃと同様の操作を行い表記化合物８６４ｍｇ（収率２１％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０，１２．０Ｈｚ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，２Ｈ）．
ｄ）６−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例１２ｃで得られた化合物（８６０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物７３２ｍｇ（収率 定量的）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．８０（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２３．１，１２．０Ｈｚ），２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．４６−１．３４（ｍ，２Ｈ）．
ｅ）６−ニトロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１２ｄで得られた化合物（７２５ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物６３７ｍｇ（収率６７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），８．０９−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９８（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．２０−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．５６−１．４７（ｍ，２Ｈ）．
ｆ）６−ニトロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１２ｅで得られた化合物（２８７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）とアセトン（３ｍｌ）に溶かし、室温でフマル酸（４１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌する。析出した固体を濾取し、表記化合物１４８ｍｇ（収率４０％）を無色固体として得た。融点１９５−２０６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１１−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９０（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．１６（ｂｒ ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．７９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．３０−１．１９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３：２−［［１−（２−フェニル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物２６）
ａ）２−［［１−（２−フェニル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｄで得られた化合物（４００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と２−ブロモアセトフェノン（２９９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４６ｍｌ，３．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）を室温で３時間攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加えて室温で攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水で洗浄して表記化合物３１９ｍｇ，（収率６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０１（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，２Ｈ），２．１６（ｄｔ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄｔ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−（２−フェニル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例１３ａで得られた化合物３１９ｍｇをエタノールー酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加えて、析出した結晶をろ取し、表記化合物２９９ｍｇを白色固体として得た。（収率８５％）融点１９０−１９７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ．２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．６１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４：２−［［１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩
（表１の化合物５１）
ａ）２−［［１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｄで得られた化合物（４００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（３５０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４６ｍｌ，３．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）を室温で３時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水で４回洗浄した後硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を留去した後、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、表記化合物３１８ｍｇ，（収率５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９９（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，５Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ ｄ，２Ｈ），２．１５（ｄｔ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄｔ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例１４ａで得られた化合物３１８ｍｇをエタノール−酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加えて、析出した結晶をろ取し、表記化合物２６８ｍｇを白色固体として得た。（収率７７％）融点１８８−１９６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．５４−２．９５（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，４Ｈ），
実施例１５：２−［［１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物６４）
ａ）２−［［１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｄで得られた化合物（４００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン（３４４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４６ｍｌ，３．３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）を室温で３時間攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加えて室温で攪拌した後、析出した結晶をろ取し、水で洗浄して表記化合物５３７ｍｇ，（収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，２Ｈ），２．１５（ｄｔ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄｔ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例１５ａで得られた化合物５３７ｍｇをエタノール−酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加えて、析出した結晶をろ取し、表記化合物４４４ｍｇを白色固体として得た。（収率７５％）融点１６３−１６８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１６：（Ｒ，Ｓ）−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物７７）
ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｆで得られた化合物（４０３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレンと１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で処理し、塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残さをエタノール溶液（１５ｍｌ）とし、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去した後、水を加えて懸濁し得られた結晶をろ取して、表記化合物３３１ｍｇを白色固体として得た。（収率９０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例１６ａで得られた化合物３３１ｍｇをエタノール−酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加えて、析出した結晶をろ取し、表記化合物３４７ｍｇを白色固体として得た。（収率９５％）融点２２３−２２８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．５７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１７：（Ｒ，Ｓ）−５−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物７９）
ａ）（Ｒ，Ｓ）−５−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例３ｅによって得られた化合物（６７８ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６ａと同様の操作を行うことにより表記化合物６７７ｍｇ（収率９９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．２），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），１．３−１．９（５Ｈ，ｍ）
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−５−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１７ａによって得られた化合物（３１３ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物３１７ｍｇ（収率９４％）を無色固体として得た。融点２３０−２４０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．０），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．４３−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），６．２９−６．３１（１Ｈ，ｍ），５．０−５．２（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），２．８−３．５（４Ｈ，ｍ），１．５−２．２（５Ｈ，ｍ）
実施例１８：２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物９０のＺ体）
ａ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｅで得られる化合物（４９６ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）、ピリジン（１０ｍｌ）混合溶媒に溶かし室温下ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５５ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）を加え同温で５日間攪拌する。反応液を酢酸エチルで薄め重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過した後溶媒を減圧留去し得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）にて精製し表記化合物２９５ｍｇ（収率５７％）及びＥ体２１６ｍｇ（収率４２％）を無色固体として得た。
（Ｚ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．４２−７．６４（５Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３，７４（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
（Ｅ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），７．６１−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．３１（２Ｈ，ｓ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（３Ｈ，ｍ），１．３−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例１８ａで得られたＺ体化合物（２８９ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物３２０ｍｇ（収率８５％）を無色固体として得た。融点１７８−１８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．４−７．７（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．０−１．２（２Ｈ，ｍ）
実施例１９：２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｅ）−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物９０のＥ体）
実施例１８ａで得られたＥ体化合物（２１４ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物２２５ｍｇ（収率８１％）を無色固体として得た。融点１８６−１８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），７．４−７．７（６Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．０−１．２（２Ｈ，ｍ）
実施例２０：２−［［１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１１６）
ａ）２−クロロ−２’，４’，−ジフルオロアセトフェノン オキシム
２−クロロ−２’，４’，−ジフルオロアセトフェノン（３．０９ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解する。氷冷下ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２３ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．４５ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を順次加え室温まで昇温し２０時間攪拌する。反応溶媒を減圧下留去し酢酸エチルで希釈後重曹水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過した後溶媒を減圧留去し、ヘキサンでけん洗した後乾燥し表記化合物２．２９ｇ（収率６９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７４（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９９（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ）
ｂ）２−［［１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例２０ａで得られた化合物（７１０ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）、実施例１ｄで得られる化合物（８８０ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物１．３８ｇ（収率１００％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４１−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．９２（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．３３（２Ｈ，ｓ），２．８７−２．９１（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．５−１．９（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例２０ｂで得られた化合物（２１３ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）を実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物１６８ｍｇ（収率７２％）を無色固体として得た。融点１５２−１５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．１（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４５−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．３８（２Ｈ，ｍ），３．３−３．６（４Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），１．４−２．２（５Ｈ，ｍ）
実施例２１：（Ｒ，Ｓ）−５−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−アセトキシエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１０５）
ａ）（Ｒ，Ｓ）−５−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−アセトキシエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１７ａによって得られた化合物（３６０ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１３９ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解する。氷冷下無水酢酸（１００μｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え同温で２時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し水、重曹水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過した後溶媒を減圧留去し表記化合物３９１ｍｇ（収率９９％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．４），４．３７（２Ｈ，ｓ），３．４−３．５（２Ｈ，ｍ），２．８４−３．０（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．５），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．５），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−５−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−アセトキシエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例２１ａで得られた化合物（３８７ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物２８５ｍｇ（収率６９％）を無色固体として得た。融点１９３−２００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．４４−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ），６．０−６．２（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．５２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．７（６Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），１．４−２．０（５Ｈ，ｍ）
実施例２２：５−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン・塩酸塩（表２の化合物７７６）
ａ）３−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチル
３−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１．５ｇ，１０．５５ｍｍｏｌ）を用いて実施例３ａと同様の操作を行い表記化合物１．２０ｇを淡黄色油状物として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）３−ブロモメチル−２−チオフェンカルボン酸エチル
実施例２２ａで得られた化合物１．２０ｇを用いて実施例１ｂと同様の操作を行い表記化合物１．８８ｇを淡褐色油状物として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）３−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノメチル］−２−チオフェンカルボン酸エチル
実施例２２ｂで得られた化合物１．８８ｇを用いて実施例１ｃと同様の操作を行い表記化合物２．０２ｇを淡褐色固体として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｄ）３−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノメチル］−２−チオフェンカルボン酸
実施例２２ｃで得た化合物１．０ｇをエタノール（１５ｍｌ）に溶かし、水（５ｍｌ）を加えた後、氷冷下水酸化ナトリウム（４００ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し攪拌する。６時間後、氷冷下濃塩酸を加え反応液のｐＨを７．０とし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去し得られた固体をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、表記化合物４１６ｍｇ（３５％，３ｓｔｅｐｓ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．４（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．０３（ｍ，２Ｈ）．
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン）−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２２ｄで得た化合物５００ｍｇをジクロロメタン（１４ｍｌ）に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．１１ｍｌ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した後、室温に戻し１７時間攪拌する。同温で反応液に水（５ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノールージクロロメタン）にて精製し、表記化合物２４７ｍｇ（収率５２％）を淡緑色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６９（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３Ｈｚ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，２Ｈ）．
ｆ）５−（ピペリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン・塩酸塩
実施例２２ｅで得られた化合物（３１０ｍｇ，０，９０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物２００ｍｇ（収率８０％）を淡緑色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２４（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．８０（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２３．１，１２．１Ｈｚ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．４３−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
ｇ）５−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
実施例２２ｆで得られた化合物（１９３ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物２０９ｍｇ（収率７９％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１０−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ，７．１Ｈｚ），２．９６（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．５１−１．４３（ｍ，２Ｈ）．
ｈ）５−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン・塩酸塩
実施例２２ｇで得られた化合物（２０９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物１７８ｍｇ（収率７８％）を無色固体として得た。融点１６７−１７１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．１１−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄ ２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．３１（Ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．５７（ｍ，５Ｈ）．
実施例２３：６−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン・２塩酸塩（表２の化合物７９６）
ａ）２−ブロモメチルピリジン−３−カルボン酸エチル
２−ブロモメチルピリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ，１２．１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の操作を行い表記化合物１．０２ｇを褐色油状物として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン）−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例２３ａで得られた化合物１．０１ｇを用いて実施例１ｃと同様の操作を行い表記化合物９４５ｍｇを褐色油状物として得た。これをこのまま精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）６−（ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン・２塩酸塩
実施例２３ｂで得られた化合物８１１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌを用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物４１６ｍｇ（収率３３％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，２Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，５．０Ｈｚ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２４（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．７９（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２３．５，１２．３Ｈｚ），２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．４６−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
ｄ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
実施例２３ｃで得られた化合物（４１６ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物３７７ｍｇ（収率７５％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ），８．１３−８．７１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９７（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．１５（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１，１１．５，１１．５ｈｚ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１．５６−１．４６（ｍ，２Ｈ）．
ｅ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−６，７ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン・２塩酸塩
実施例２３ｄで得られた化合物（３７７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物３８４ｍｇ（収率８５％）を無色固体として得た。融点１３８−１４４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，１Ｈ，＝４．７，１．１Ｈｚ），８．１９（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，３Ｈ），５．１３−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．８，１０．１Ｈｚ），２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ，４Ｈ）．
実施例２４：２−［［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物１２６）
ａ）２−［［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｄで得られた化合物（５００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ，４．１１ｍｌ），１−クロロピナコロン（０．２４ｍｌ，１．８７ｍｌ）を加え、室温で３０時間攪拌した後に５０℃で７時間、加熱する。放冷後、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノールージクロロメタン）にて精製し、表記化合物３６９ｍｇ（収率６０％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５６−７．４２（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．０５（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２，１１．３，１１．３Ｈｚ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）．
ｂ）２−［［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例２４ａで得られた化合物（３６９ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物３２３ｍｇ（収率７９％）を無色固体として得た。融点２３９−２４３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），４，６４−４．５２（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ），１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．６５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）．
実施例２５：２−［［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１３６）
ａ）２−メトキシベンジルクロリド
２−メトキシベンジルアルコール（１．０１ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（７５７ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し氷冷下ピリジン（１．１８ｍｌ，１４．６ｍｍｏｌ）を加え室温まで昇温する。２０分後不溶物をろ過したのち溶媒を減圧留去する。油状物を酢酸エチルで希釈し再度不溶物をろ過、溶媒を減圧留去し表記化合物１．１６ｇ（収率１００％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２５−７．３７（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９７（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ）
ｂ）２−［［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例２５ａで得られた化合物（３３９ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、及び実施例１ｄで得られる化合物（５６３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）及びトリエリルアミン（７００μｌ，５．０２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中に加え６０℃で２時間攪拌する。反応液を室温まで冷却した後酢酸エチル、ヘキサン混合溶媒で希釈し水、重曹水、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過した後溶媒を減圧留去し得られた固体をジエチルエーテル、ヘキサン混合溶媒でけん洗し固体を乾燥することによって表記化合物５２４ｍｇ（収率７１％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．４１−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．７），７．１０−７．２６（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９５（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９１−２．９６（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．５−１．９（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例２５ｂで得られた化合物（５２１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物４７０ｍｇ（収率８２％）を無色固体として得た。融点１９５−２０３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），６．９８−７．０４（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５２（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．３５（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．８７（３Ｈ，ｍ），３．２−３．５（４Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），１．５−２．２（５Ｈ，ｍ）
実施例２６：２−［［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１４６）
ａ）２−メトキシフェネチル メタンスルホネート
２−メトキシフェネチルアルコール（５．２９ｇ，３４．７４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７．０ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に溶解し氷冷下メタンスルホニルクロリド（３．０ｍｌ，３９ｍｍｏｌ）を加え同温で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１０％クエン酸水溶液、重曹水、飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過した後溶媒を減圧留去する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルーヘキサン）にて精製し表記化合物５．７７ｇ（収率７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１８−７．２９（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９３（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．８３（３Ｈ，ｓ）
ｂ）２−［［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例２６ａで得られた化合物（５３０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、実施例１ｄで得られる化合物（５６３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５５３ｍｇ，５．２２ｍｍｏｌ）及びよう化ナトリウム（３２８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（９ｍｌ）中に加え８０℃で２時間攪拌する。反応液を室温まで冷却した後酢酸エチルで希釈し、水、重曹水、飽和食塩水にて洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過した後溶媒を減圧留去し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンーメタノール）にて精製し表記化合物５４４ｍｇ（収率７１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４２−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），６．８２−６．９０（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．０１−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例２６ｂで得られた化合物（５３３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物４７５ｍｇ（収率８１％）を淡黄色固体として得た。融点２０８−２２７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ），６．８８−７．０２（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．１−３．６（６Ｈ，ｍ），２．７−３．０（４Ｈ，ｍ），１．７−２．２（３Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ）
実施例２７：２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１７６）
ａ）２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン
実施例２５ｂと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，３．６ Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）２−（１−ベンジルピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例２７ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率８５％）。融点２２２−２２９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７９−３．３４（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）．
実施例２８：２−［［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１８６）
ａ）２−［［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例２５ｂと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例２８ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率８５％）。融点２４１−２４９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６９（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７７−３．３４（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例２９：２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１９６）
ａ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例２９ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率４８％）。融点２３０−２３７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．３４（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３０：２−［［１−［３−フェニル−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１５６）
ａ）２−［［１−［３−フェニル−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝１２，４ Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［３−フェニル−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例３０ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率６６％）。融点２４５−２６１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．８８−３．７０（ｍ，１０Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３１：２−［［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１６６）
ａ）２−［［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄｑ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例３１ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率２０％）。融点１９５−１９９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．８５−３．６３（ｍ，１０Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例３２：２−［［１−［２−（４−フルオロフェニルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２０６）
ａ）１−（２−クロロエチルオキシ）−４−フルオロベンゼン
４−フルオロフェノール（８．９２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−ブロモエタン（１３．４ｍｍｏｌ）をアセトン１８ｍＬに溶かし、炭酸カリウム（１２．５ｍｍｏｌ）を加えて１０時間加熱還流後、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、表記化合物を得た（収率３１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例３２ａで得られた化合物を用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ｃ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例３２ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率５６％）。融点１９８−２０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．９６−３．６１（ｍ，８Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）．
実施例３３：２−［［１−［３−（４−フルオロフェニルオキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２１６）
ａ）１−（３−クロロプロピルオキシ）−４−フルオロベンゼン
実施例３２ａと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［３−（４−フルオロフェニルオキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例３３ａで得られた化合物を用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄｑ，Ｊ＝１２．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ｃ）２−［［１−［３−（４−フルオロフェニルオキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例３３ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率４３％）。融点１６４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−３．６４（ｍ，６Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．実施例３４：２−［［１−［４−（４−フルオロフェニルオキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２２６）
ａ）１−（４−クロロブチルオキシ）−４−フルオロベンゼン
実施例３２ａと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，４Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［４−（４−フルオロフェニルオキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例３４ａで得られた化合物を用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，７Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，２Ｈ）．
ｃ）２−［［１−［４−（４−フルオロフェニルオキシ）ブチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例３４ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率８２％）。融点１４５−１４６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１−３．６２（ｍ，８Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）．
実施例３５：２−［［１−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２３６）
ａ）１−ベンゾフラン−２−イルメタノール
水素化リチウムアルミニウム（４６７ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルに懸濁させ加熱還流させる。そこにテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させた １−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２．００ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を滴下し２０分加熱還流する。反応液を０℃まで冷却した後水（０．８ｍｌ）を加え同温で３０分攪拌する。不溶物をセライトろ過した後溶媒を減圧留去し表記化合物１．７２ｇ（収率９４％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５４−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３２（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），１．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ｂ）２−クロロメチル−１−ベンゾフラン
実施例３５ａで得られた化合物（１．００ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２５ａと同様の操作を行い表記化合物１．１７ｇ（収率１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２０（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ）
ｃ）２−［［１−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例３５ｂで得られた化合物（５３８ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）、及び実施例１ｄで得られる化合物（７８３ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２５ｂと同様の操作を行い表記化合物５１６ｍｇ（収率４９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．４１−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．１９−７．２８（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．９５−３．００（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
ｄ）２−［［１−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例３５ｃで得られた化合物（２７７ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物２５２ｍｇ（収率８３％）を無色固体として得た。融点２０５−２１３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８−７．７５（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．５１（２Ｈ，ｍ），３．２−３．７（４Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），１．６−２．２（３Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
実施例３６：２−［［１−［２−（インドール−３−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン １／２フマル酸塩（表１の化合物２４１）
ａ）２−（インド−ル−３−イル）エチル メタンスルホネート
３−インドールエタノール（２．０１ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２６ａと同様の操作を行い表記化合物３．１０ｇ（収率１００％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．１０−７．２５（３Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．８５（３Ｈ，ｓ）
ｂ）２−［［１−［２−（インドール−３−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例３６ａで得られた化合物（９８０ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）、及び実施例１ｄで得られる化合物（８１８ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物４６５ｍｇ（収率４１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．３４−７．６２（５Ｈ，ｍ），７．０３−７．２４（３Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．０８−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７−２．０（３Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［２−（インドール−３−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン １／２フマル酸塩
実施例３６ｂで得られた化合物（１８１ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）、及びフマル酸（６１．５ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）をエタノール（１１ｍｌ）中に加え３０分加熱還流する。析出した固体をろ過した後乾燥させ表記化合物１０８ｍｇ（収率５２％）を無色固体として得た。融点２２５−２３０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５８−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．０８−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
実施例３７：２−［［１−［（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２４６）
ａ）２−［［１−［（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例２０ｂで得られる化合物（８２６ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（７ｍｌ）に溶解し室温下カリウムｔ−ブトキシド（２４３ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌する。反応液中に水を加え析出する固体をろ過し、水で洗浄した後乾燥し表記化合物５７３ｍｇ（収率７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９０−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．４０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１０（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８９−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例３７ａで得られた化合物（３０３ｍｇ，０．７９９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物２６１ｍｇ（収率７９％）を無色固体として得た。融点１７５−１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．５８−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．００（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．５９−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．２−３．５（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），１．４−２．２（５Ｈ，ｍ）
実施例３８：２−［［１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２５１）
ａ）１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタン−１−オン
１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エタン−１−オン（１．０５ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）混合溶媒に溶かし室温下臭化水素酸ピリジニウムパーブロミド（２．２４ｇ，７．００ｍｍｏｌ）を加え加熱還流する。１時間後溶媒を減圧下留去した後酢酸エチル、ヘキサン混合溶媒で希釈し、水、重曹水、飽和食塩水にて洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過した後溶媒を減圧留去し得られた固体をヘキサンでけん洗した後乾燥し表記化合物１．４６ｇ（収率９４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．０８（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ）
ｂ）２−［［１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例３８ａで得られた化合物（４９１ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、及び実施例１ｄで得られる化合物（５０７ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物７０３ｍｇ（収率９４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１），７．４２−７．５６（４Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．０４（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），２．９５−３．００（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），１．６−２．０（３Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例３８ｂで得られた化合物（６９０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物５４９ｍｇ（収率７３％）を無色固体として得た。融点１６２−１６６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７−７．７４（６Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（１Ｈ，ｍ），６．１９−６．２２（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．０３（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．５４（２Ｈ，ｍ），３．３−３．６（４Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），１．５−１．９（４Ｈ，ｍ）
実施例３９：２−［［１−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２５６）
ａ）２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタン−１−オン
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタン−１−オン（１．４２ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）を用いて実施例３８ａと同様の操作を行い表記化合物２．０５ｇ（収率１００％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．３２−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３１（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例３９ａで得られた化合物（５７１ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、及び実施例１ｄで得られる化合物（５７６ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物６２７ｍｇ（収率７１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４２−７．６０（５Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．３４（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例３９ｂで得られた化合物（３０６ｍｇ，０．７５３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物２６３ｍｇ（収率７９％）を淡黄色固体として得た。融点１４２−１５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４８−７．６２（５Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），４．９７−５．０５（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．２−４．４（４Ｈ，ｍ），３．４−３．７（４Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），１．５−２．２（５Ｈ，ｍ）
実施例４０：２−［［１−［（１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物２６１）
ａ）（３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボン酸
フェノール（１０．８ｇ，１１４ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（４．８０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）から調整したナトリウムフェノキシド１５．４ｇをトルエン（１６０ｍｌ）に加える。加熱還流化トルエン（２０ｍｌ）に溶解した２−クロロアセト酢酸エチルエステル（１８．６ｇ，１１３ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱攪拌する。反応液を室温まで冷却し水を加えトルエンで抽出する。有機層を飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過した後溶媒を減圧留去し橙色油状物１９．７ｇを得た。これを５℃以下に冷却した濃硫酸（２０ｍｌ）中にゆっくりと加え同温にて３０分攪拌する。反応液を氷水中に加え酢酸エチル、ヘキサン混合溶媒にて抽出し重曹水、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムにて乾燥する。不溶物をろ過した後溶媒を減圧留去し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し橙色油状物７．１２ｇを得た。これを１０％水酸化カリウム水溶液（５０ｍｌ）中に加え、１時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却した後３５％硫酸を加えｐＨを１とし析出する固体をろ過し水にて洗浄する。得られた固体を乾燥することにより表記化合物３．１６ｇ（収率１６％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ）
ｂ）３−メチル−１−ベンゾフラン
実施例４０ａで得られた化合物（１．０７ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）をキノリン（８ｍｌ）に溶解し銅粉（４１０ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）を加える。反応液を２００℃で３０分加熱加熱した後室温まで冷却し不溶物をセライトろ過しジクロロメタンで洗い込む。母液をエチルエーテルで希釈し１０％塩酸、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥する。不溶物をろ過した後溶媒を減圧留去し表記化合物８１９ｍｇ（収率１００％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５１−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３１（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ）
ｃ）２−ブロモ−３−ブロモメチル−１−ベンゾフラン
実施例４０ｂで得られた化合物（７７１ｍｇ，５．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシイミド（２．０７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）及び触媒量の過酸化ベンゾイルを四塩化炭素（２０ｍｌ）中に加え５時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却し不溶物をろ過した後溶媒を減圧留去し表記化合物１．５４ｇ（収率９１％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ）
ｄ）２−［［１−［（２−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例４０ｃで得られた化合物（１．５０ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）及び実施例１ｄで得られる化合物（１．５５ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２５ｂと同様の操作を行い表記化合物１．６７ｇ（収率７４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．６２−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９０−２．９５（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｅ）２−［［１−［（１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例４０ｄで得られた化合物（４６０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）、エタノール（１６ｍｌ）混合溶媒に溶解したところに触媒量のラネーニッケルを加え水素雰囲気下室温で５時間攪拌する。反応液をセライトろ過し、テトラヒドロフラン、エタノール混合溶媒にて洗い込み溶媒を減圧留去することにより表記化合物２９０ｍｇ（収率７７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．６８−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．３１（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），２．９４−２．９９（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｆ）２−［［１−［（１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例４０ｅで得られた化合物（４４０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物４１３ｍｇ（収率７１％）を無色固体として得た。融点２２６−２３７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９１（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５４−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），２．９４−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例４１：２−［［１−［（２−ブロモ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物２６６）
実施例４０ｄで得られた化合物（３３６ｍｇ，０．７６５ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物３０５ｍｇ（収率７２％）を淡黄色固体として得た。融点２００−２１１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７３−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），２．８７−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例４２：２−［［１−［２−（４−フルオロアニリノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２７１）
ａ）２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
クロロアセチルクロリド０．６０ｍｌ（７．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）に溶解し室温下４−フルオロアニリン０．７２ｍｌ（７．５２ｍｍｏｌ）を加え同温にて１時間攪拌する。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去することにより表記化合物１．０７ｇ（収率７６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），７．４７−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１１（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ）ｂ）２−［［１−［２−（４−フルオロアニリノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例４２ａで得られる化合物（３５４ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、実施例１ｄで得られる化合物（５０１ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．６５ｍｌ，４．６６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中に加え６０℃で３時間攪拌する。反応液を室温まで冷却し水を加え、析出する固体をろ取し減圧乾燥することにより表記化合物５７７ｍｇ（収率８１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４３−７．５７（５Ｈ，ｍ），６．９９−７．０７（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．１０（２Ｈ，ｓ），２．８６−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［２−（４−フルオロアニリノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例４２ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率７０％）。融点２０１−２１９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），９．９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），７．５８−７．７１（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．２５（０．４Ｈ，ｓ），４．１４（１．６Ｈ，ｓ），３．３−３．７（４Ｈ，ｍ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
実施例４３：２−［［１−［２−（ジフェニルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２７８）
ａ）２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジフェニルアセトアミド
クロロアセチルクロリド０．３２ｍｌ（４．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２ｍｌ）混合溶媒に溶解し室温下ジフェニルアミン６９０ｍｇ（４．０８ｍｍｏｌ）を加え１００℃にて８０分加熱する。溶媒を減圧留去し析出する固体をエチルエーテルで懸洗、ろ取し減圧乾燥することによって表記化合物７４６ｍｇ（収率７５％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０−７．５（１０Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｓ）
ｂ）２−［［１−［２−（ジフェニルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例４３ａで得られる化合物を用いて実施例４２ｂと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体として得た（収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．１−７．６（１３Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．１０（２Ｈ，ｓ），２．８２−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）ｃ）２−［［１−［２−（ジフェニルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例４３ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率８４％）。融点１９７−２０９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．２−７．６（１３Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．１０（０．４Ｈ，ｓ），４．０２（１．６Ｈ，ｓ），３．３−３．６（４Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
実施例４４：２−［［１−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２８４）
ａ）２−［［１−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
Ｎ−メチルアニリンを用いて実施例４３ａと同様の操作を行い２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドを粗生成物として得た。これを用いて実施例４２ｂと同様の操作を行い表記化合物を無色油状物として得た（収率６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．１６−７．５４（８Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．２６（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（Ｎ−メチルアニリノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例４４ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率９２％）。融点１９９−２１３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．５６−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．５５（６Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．１−３．７（４Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．３−１．６（２Ｈ，ｍ）
実施例４５：２−［［１−［３−（４−フルオロアニリノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２７４）
ａ）３−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド
４−フルオロアニリンと ３−クロロプロピオニルクロリドを用いて実施例４２ａと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２）
ｂ）２−［［１−［３−（４−フルオロアニリノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例４５ａで得られた化合物を用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体として得た（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．０４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．４４−７．６０（５Ｈ，ｍ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），３．０６−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），２．０３−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７−２．０（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［３−（４−フルオロアニリノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例４５ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率９１％）。融点２１１−２２３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），７．５９−７．７１（５Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．１−３．６（６Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
実施例４６：２−［［１−［３−（ジフェニルアミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２８１）
ａ）２−［［１−［３−（ジフェニルアミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
ジフェニルアミンを用いて実施例４３ａと同様の操作を行い３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジフェニルプロパンアミドを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．０−７．６（１３Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），２．７４−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．８６−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［３−（ジフェニルアミノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例４６ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率８２％）。融点２００−２０５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６−１０．２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＨＣｌ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．１−７．６５（１３Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．０−３．６（６Ｈ，ｍ），３．６−３．９（４Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．３−１．６（２Ｈ，ｍ）
実施例４７：２−［［１−［３−（Ｎ−メチルアニリノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２８７）
ａ）２−［［１−［３−（Ｎ−メチルアニリノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
Ｎ−メチルアニリンを用いて実施例４３ａと同様の操作を行い３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルプロパンアミドを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．３−７．５（６Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．２），４．３７（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．２６（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［３−（Ｎ−メチルアニリノ）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例４７ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率９１％）。融点２０６−２１４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５−１０．１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＨＣｌ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．１−７．５（６Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．０−３．６（９Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．３−１．６（２Ｈ，ｍ）実施例４８：２−［［１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物３２０）
ａ）２−［［１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて実施例４３ａと同様の操作を行い２−クロロ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）エタン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例４２ｂと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色油状物として得た（収率８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．４０−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．０６−７．１７（３Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．２７（２Ｈ，ｓ），２．８６−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），２．０４−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例４８ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率９４％）。融点２０８−２２１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．０−７．４（４Ｈ，ｂｒｏａｄ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．１−４．６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ），３．２−３．８（８Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），１．５−２．０（７Ｈ，ｍ）
実施例４９：２−［［１−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物３２４）
ａ）２−［［１−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて実施例４３ａと同様の操作を行い３−クロロ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）プロパン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．４０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．２５（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．６−２．９（８Ｈ，ｍ），１．８−２．０（４Ｈ，ｍ），１．５−１．８（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例４９ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率９７％）。融点２２７−２３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），７．４−７．７（５Ｈ，ｍ），７．０−７．３（３Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），３．２−３．６（８Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），１．７−２．０（５Ｈ，ｍ），１．３−１．６（２Ｈ，ｍ）
実施例５０：２−［［１−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物３２８）
ａ）２−［［１−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
ピペリジンを用いて実施例４２ａと同様の操作を行い２−クロロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例４２ｂと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色油状物として得た（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４２−７．５４（３Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．４８−３．５５（６Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），２．８４−２．９１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．４−１．８（９Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例５０ａで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率８３％）。
融点２０１−２０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．３−３．５（６Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｓ），２．８３−３．００（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．３−１．６（８Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例５１：２−［［１−［２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物３３３）
ａ）２−［［１−［２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
インドリンを用いて実施例４３ａと同様の操作を行い２−クロロ−１−（インドリン−１−イル）エタン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例４２ｂと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体として得た（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．４２−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），２．９４−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例５１ａで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５４％）。融点１６８−１７１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０３（１Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．３５（２Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），２．９１−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例５２：２−［［１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物３３９）
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて実施例４２ａと同様の操作を行い２−クロロ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エタン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例４２ｂと同様の操作を行い２−［［１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率３８％）。融点１７１−１７３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．０−７．２（４Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．７３（０．８Ｈ，ｓ），４．５９（１．２Ｈ，ｓ），４．４８（１．２Ｈ，ｓ），４．４６（０．８Ｈ，ｓ），３．７４（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７），３．６６（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），３．３２−３．４３（４Ｈ，ｍ），２．６−３．０（４Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例５３：２−［［１−［２−（インドリン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物３３８）
ａ）エチル ２−（インドリン−１−イル）アセテート
インドリン（１．０７ｇ，８．９８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチルエステル（１．２０ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中に加え、８０℃で３０分加熱する。
反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで薄め、水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し表記化合物１．３５ｇ（収率７３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０１−７．１１（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）
ｂ）２−（インドリン−１−イル）エタン−１−オール
水素化リチウムアルミニウム３００ｍｇ（７．９１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（９ｍｌ）を加え氷冷下攪拌する。ここに実施例５３ａで得た化合物１．３３ｇ（６．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解したものをゆっくりと加え、同温にて１５分攪拌する。反応液中に水（０，３ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）、水（０．９ｍｌ）、硫酸ナトリウムをこの順番に加える。不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルーヘキサン）にて精製し表記化合物８７３ｍｇ（収率８３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０４−７．１３（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），３．７９−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），３．２１−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ．ＯＨ）
ｃ）２−［［１−［２−（インドリン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例５３ｂで得られた化合物を用いて実施例２６ａと同様の操作を行い２−（インドリン−１−イル）エタン−１−オール メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い２−［［１−［２−（インドリン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率６６％）。融点２１６−２２４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），６．５０−６．５６（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），３．０４−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．１−１．４（２Ｈ，ｍ）実施例５４：２−［［１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物３２５）
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いて実施例５３ａと同様の操作を行いエチル ２−［１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］アセテートを粗生成物として得た。これを用いて実施例５３ｂと同様の操作を行い２−［１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オールを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ａと同様の操作を行い２−［１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］エタン−１−オール メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い２−［［１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体として得た（収率４６％）。融点１９６−２００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９７（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４），６．５９（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．４１−６．４８（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．３７−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５），３．００−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（３Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．１−１．４（２Ｈ，ｍ）
実施例５５：５−メトキシ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物９９Ｚ体）
ａ）５−メトキシ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例３ｅで得られる化合物（４４３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８ａと同様の操作を行い表記化合物（Ｚ体）２３９ｍｇ（収率５２％）及び（Ｅ体）１８７ｍｇ（収率４１％）を無色固体として得た。
（Ｚ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１２−１３（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．５６−７．６５（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．０８（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），４．３５（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．００−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
（Ｅ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．６０−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），４．３２（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），３．３１（２Ｈ，ｓ），２．８８−２．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．５−１．９（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｂ）５−メトキシ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例５５ａで得られたＺ体化合物（２３２ｍｇ，０．５６４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物２０８ｍｇ（収率８２％）を無色固体として得た。融点１７３−１７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），７．８１−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．２７−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４），４．５３（０．４Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．３９（１．６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．９−３．６（６Ｈ，ｍ），１．４−２．０（５Ｈ，ｍ）
実施例５６：５−メトキシ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｅ）−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物９９Ｅ体）
実施例５５ａで得られたＥ体化合物（１８０ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物１４０ｍｇ（収率７１％）を無色固体として得た。融点１９２−１９５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．８６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），７．６８−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．２９−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４），４．４３（２Ｈ＋０．４Ｈ，ｓ），４．３０（１．６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．９０−３．０１（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．３−１．８（４Ｈ，ｍ）実施例５７：５−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物９２Ｚ体）
ａ）５−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例３ｅで得られる化合物（４８１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１８ａと同様の操作を行い表記化合物（Ｚ体）２１７ｍｇ（収率４４％）及び（Ｅ体）１１２ｍｇ（収率２３％）を無色固体として得た。
（Ｚ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．５６−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），３．００−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
（Ｅ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．５６−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．０４−７．１２（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），３．３２（２Ｈ，ｓ），２．９０−２．９６（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．５−１．９（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｂ）５−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例５７ａで得られたＺ体化合物（２１２ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物１１４ｍｇ（収率４３％）を無色固体として得た。融点１７１−１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８３（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．０−１．２（２Ｈ，ｍ）
実施例５８：５−ブロモ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｅ）−ヒドロキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物９２Ｅ体）
実施例５７ａで得られたＥ体化合物（１０９ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物３６ｍｇ（収率２６％）を無色固体として得た。融点１８６−１８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．３０（２Ｈ，ｓ），２．７７−２．８５（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．０−１．２（２Ｈ，ｍ）
実施例５９：２−［［１−（２−フェニルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物４５６）
ａ）２−［［１−（２−フェニルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
２−フェニルベンジルブロミド（４６２ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）と実施例１ｄで得た化合物をジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（５１７ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃加熱攪拌する。反応液に水を１０ｍｌ加え析出した固体をろ取して表記化合物６３３ｍｇ（収率８５％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３−７．２４（１２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．８３（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ），１．７４−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．３０（２Ｈ，ｍ）．
ｂ）２−［［１−（２−フェニルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例５９ａで得た化合物６２０ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物３３１ｍｇ（収率４１％）を無色固体として得た。融点１８８−１９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７−７．２３（１３Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ），１．６９−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．１７（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２２．４，１０．４Ｈｚ）．
実施例６０：２−［［１−［２−（２−プロポキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物５０１）
ａ）エチル ２−ヒドロキシフェニルアセテート
２−ヒドロキシフェニル酢酸（６．０６ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１８０ｍｌ）に溶解し濃硫酸（２ｍｌ）を加え９０分加熱還流する。反応液を減圧濃縮し酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過しろ液を減圧濃縮することによって表記化合物７．６７ｇ（収率 定量的）を橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），７．１５−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），３．６７（２Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）
ｂ）エチル ２−プロポキシフェニルアセテート
実施例６０ａで得られた化合物（１．１２ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）、ヨードプロパン（０．６３５ｍｌ，６．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２７ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に加え、７０℃で２時間加熱する。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することによって表記化合物１．１５ｇ（収率８３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１５−７．２６（２Ｈ，ｍ），６．８２−６．９３（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４），３．６２（２Ｈ，ｓ），１．７２−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）
ｃ）２−［［１−［２−（２−プロポキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例６０ｂで得られた化合物（１．００ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例５３ｂと同様の操作を行い２−（２−プロポキシフェニル）エタノール（８３４ｍｇ）を粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ａと同様の操作を行い２−（２−プロポキシフェニル）エタノール メタンスルホネート（１．１３ｇ）を粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体として得た（収率６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４１−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８９（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），３．００−３．０８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（５Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）
ｄ）２−［［１−［２−（２−プロポキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例６０ｃで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率６１％）。融点１６９−１８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３−１０．７（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ），６．８７−７．００（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４），２．８−３．７（１０Ｈ，ｍ），１．９−２．２（１Ｈ，ｍ），１．６−１．９（４Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）
実施例６１：２−［［１−［２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物５０６）
ａ）２−［［１−［２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例６０ａで得られた化合物とベンジルブロミドを用いて実施例６０ｂと同様の操作を行いエチル ２−ベンジルオキシフェニルアセテートを粗生成物として得た。これを用いて実施例５３ｂと同様の操作を行い２−（２−ベンジルオキシフェニル）エタノールを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ａと同様の操作を行い２−（２−ベンジルオキシフェニル）エタノール メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物として得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．２８−７．５５（８Ｈ，ｍ），７．１１−７．１９（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．９３（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９５−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（２−ベンジルオキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例６１ａで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５６％）。融点１８４−１８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．５（６Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
実施例６２：２−［［１−（２−［１，１’−ビフェニル］−２−イルエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物５１１）
ａ）２−［１，１’−ビフェニル］−２−イルアセトニトリル
２−（ブロモメチル）ビフェニル（１．３５ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（３６８ｍｇ，５．６５ｍｍｏｌ）、及び触媒量の１８−クラウン−６エーテルをアセトニトリル（１０ｍｌ）中に加え、５日間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し表記化合物１．０７ｇ（収率 定量的）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３−７．５（６Ｈ，ｍ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ）
ｂ）２−［１，１’−ビフェニル］−２−イル酢酸
実施例６２ａで得られた化合物（１．０６ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３０ｍｌ）に溶解し、そこに水酸化カリウム（５．９８ｇ，９０．６ｍｍｏｌ）を加え１９０℃で２時間加熱する。反応液を室温まで冷却し１規定塩酸（２００ｍｌ）中に注ぎ入れる。析出した固体をろ過、水で洗浄後、減圧下乾燥させることにより表記化合物１．０５ｇ（収率９１％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２５−７．４２（９Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ）
ｃ）２−［［１−［２−（１，１’−ビフェニル）−２−イルエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例６２ｂで得られた化合物を実施例５３ｂと同様の操作を行い２−［１，１’−ビフェニル］−２−イルエタノールを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ａと同様の操作を行い２−［１，１’−ビフェニル］−２−イルエタノール メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物として得た（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．１−７．５（１２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），２．６−２．８（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（２Ｈ，ｍ），１．５−１．９（７Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｄ）２−［［１−［２−（１，１’−ビフェニル）−２−イルエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例６２ｃで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率６８％）。融点１９８−２０６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５６−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），２．７１−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．５９（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例６３：２−［［１−［２−（２−フェネチルオキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物５１６）
ａ）２−［［１−［２−（２−フェネチルオキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例６０ａで得られる化合物、フェネチルブロミドを用いて実施例６０ｂと同様の操作を行いエチル２−フェネチルオキシフェニル アセテートを粗生成物として得た。これを用いて実施例５３ｂと同様の操作を行い２−（２−フェネチルオキシフェニル）エタノールを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ａと同様の操作を行い２−（２−フェネチルオキシフェニル）エタノール メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物として得た（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），７．４２−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．３３（７Ｈ，ｍ），６．７８−６．８９（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），２．９４−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５４（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（２−フェネチルオキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例６３ａで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５６％）。融点１７８−１８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５７−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３３（７Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．８０−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３），２．９４−３．００（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．４−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例６４：２−［［１−（２−フリルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物４６１）
ａ）２−ブロモフラン
ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）を零下２０℃に冷却し、臭素（１３ｍｌ，２５３ｍｍｏｌ）を２５分かけて滴下し、臭素のジメチルホルムアミド溶液を調製する。
フラン（２５ｍｌ，３４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）に溶かし、２５〜３０℃に保ちながら、調製済みの臭素のジメチルホルムアミド溶液を１時間かけて滴下した後、反応液を３０〜３５℃に保ち、１時間攪拌する。反応液を氷水（２３０ｍｌ）に加え２分間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出し水で洗浄後、ジエチルフェニルアミン（２ｍｌ）を加え、硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過した後常圧蒸留し、内温９５〜１０５℃の画分から表記化合物（収率２３％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
ｂ）２−フリルベンズアルデヒド
２−ホルミルフェニルボロン酸（３００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、実施例６４ａで得た２−ブロモフラン（５８８ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１５ｍｇ）をトルエン（３８ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、これに２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え８０℃で６時間加熱攪拌する。放冷後溶媒を濃縮し、ジクロロメタンで抽出後２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）とアンモニア水溶液（２ｍｌ）の混合液で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥、不溶物をろ過した後ろ液を減圧留去し、表記化合物（１２６ｍｇ）を黄色油状の粗生成物として得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）２−［［１−（２−フリルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｄで得た化合物（２６７ｍｇ，１．０ｍｌ）をメタノールに溶かし、実施例６４ｂで得た粗生成物（１２６ｍｇ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応液に酢酸（５７μｌ，１．０ｍｍｏｌ）を加えｐＨを約６にし、４０℃で８時間加熱攪拌する。溶媒を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過した後ろ液を減圧留去し得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノールージクロロメタン）にて精製し表記化合物１６５ｍｇ（収率２１％、２ｓｔｅｐｓ）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ），７．５３−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．３１−７．２５（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．９８（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，１１．６，１１．６Ｈｚ），１．８１−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．０，１２．０Ｈｚ）．
ｄ）２−［［１−（２−フリルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例６４ｃで得た化合物１６５ｍｇを用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物１２７ｍｇ（収率５９％）を無色固体として得た。融点１４０−１５３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．５９−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．６３−６．６２（３Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．０３（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０．９，１０．９Ｈｚ），１．７８−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．２７−１．１５（２Ｈ，ｍ）．
実施例６５：２−［［１−（２−ベンゾイルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物４６６）
ａ）２−ベンゾイルベンジルブロミド
２−メチルベンゾフェノン（１．１８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｂと同様の操作を行い表記化合物の粗生成物１．７４ｇを黄色油状物として得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−［［１−（２−ベンゾイルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例６５ａで得た化合物１．７４ｇをジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶かし、実施例１ｄで得た化合物（１．０７ｇ，４．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え，室温で１６時間攪拌する。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過した後ろ液を減圧留去し、得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノールージクロロメタン）にて精製し、表記化合物１．０７ｇ（収率６３％）を褐色半固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７８−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．２６（１０Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．７９（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．４Ｈｚ），１．５９−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．３４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），０．８６−０．８２（２Ｈ，ｍ）．
ｃ）２−［［１−（２−ベンゾイルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例６５ｂで得た化合物１．００ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物９７１ｍｇ（収率７６％）を無色固体として得た。融点１６６−１６９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７−７．２９（１３Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５Ｈｚ），１．５０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），０．６７（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２０．１，１１．７Ｈｚ）．
実施例６６：２−［［１−［３−（２−フェネチルフェニルオキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物６９１）
ａ）２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］ベンズアルデヒド
２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、サリチルアルデヒドを用いて実施例６０ｂと同様の操作を行い表記化合物を無色油状物として得た（収率 定量的）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．５２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８），７．５０−７．５７（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３），３．９１−４．００（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．４−１．９（８Ｈ，ｍ）
ｂ）３−（２−フェネチルフェニルオキシ）プロパノール
ベンジルトリフェニルホスホニウム ブロミド（２．２５ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に懸濁させ氷冷下攪拌する。ここにカリウムｔ−ブトキシド（５９６ｍｇ，５．３１ｍｏｌ）を加え同温にて攪拌する。反応液中に実施例６６ａで得られた化合物（１．０９ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解したものを加え１時間攪拌する。反応液を１０％クエン酸水溶液で薄め、酢酸エチルで抽出し、水、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することによって２−［３−［２−［（Ｅ，Ｚ）−２−フェニルエテニル］フェノキシ］プロポキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを粗生成物として得た。これをメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え４時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルーヘキサン）にて精製し、３−［２−［（Ｅ，Ｚ）−２−フェニルエテニル］フェノキシ］プロパノールを得た。これをエタノール（１２ｍｌ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム／炭素を加え、水素雰囲気下１時間攪拌することにより表記化合物４６４ｍｇ（収率４５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０−７．３２（７Ｈ，ｍ），６．８５−６．９２（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［３−（２−フェネチルフェニルオキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例６６ｂで得られた化合物を実施例２６ａと同様の操作を行い３−（２−フェネチルフェニルオキシ）プロパノール メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物として得た（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．２９（７Ｈ，ｍ），６．８３−６．８９（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８２−３．００（６Ｈ，ｍ），２．５１−２．５９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｄ）２−［［１−［３−（２−フェネチルフェニルオキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例６６ｃで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率６０％）。融点１６６−１６９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．５７−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２７（７Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），３．００−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．８１（４Ｈ，ｓ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
実施例６７：２−［［１−［３−（２−ベンジルフェニルオキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物６９６）
ａ）３−（２−ベンジルフェニルオキシ）プロパノール
２−ヒドロキシジフェニルメタン、３−ブロモプロパノールを用いて実施例６０ｂと同様の操作を行い表記化合物を無色油状物として得た（収率２８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０８−７．２８（７Ｈ，ｍ），６．８６−６．９４（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），１．９３−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）
ｂ）２−［［１−［３−（２−ベンジルフェニルオキシ）プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例６７ａで得られた化合物を実施例２６ａと同様の操作を行い３−（２−ベンジルフェニルオキシ）プロパノール メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体として得た（収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．４１−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．０−７．３（７Ｈ，ｍ），６．８１−６．９０（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），２．８４−３．９２（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４４（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（４Ｈ，ｍ），１．５−１．８（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［３−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェニルオシキ］プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例６７ｂで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率８０％）。融点１８５−１９１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２７（７Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），６．８３−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９０−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．０−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例６８：２−［［１−［３−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェニルオキシ］プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物７０１）
ａ）３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウム クロリド
３−メトキシベンジルクロリド（１．０５ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７５ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、１５０℃で４０分加熱する。反応液を室温まで冷却し析出した固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより表記化合物１．７０ｇ（収率６１％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７−７．９５（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．７９（１２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），６．４９（１Ｈ，ｓ），５．１−５．３（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ）
ｂ）３−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェニルオシキ］プロパノール
実施例６８ａで得られた化合物と実施例６６ａで得られる化合物を用いて実施例６６ｂと同様の操作を行い表記化合物を無色油状物として得た（収率５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０−７．２４（３Ｈ，ｍ），６．７０−６．９３（５Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）
ｃ）２−［［１−［３−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェニルオシキ］プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例６８ｂで得られた化合物を実施例２６ａと同様の操作を行い３−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェニルオシキ］プロパノール メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物として得た（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４２−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．２２（３Ｈ，ｍ），６．７０−６．８９（５Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８０−３．００（６Ｈ，ｍ），２．５１−２．５９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｄ）２−［［１−［３−［２−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］フェニルオシキ］プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例６８ｃで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率７３％）。融点１８１−１８４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．５８−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（３Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），６．７０−６．８７（４Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９８−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（４Ｈ，ｍ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
実施例６９：２−［［１−［４−フェニル−２−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物３４４）
−７８℃に冷却したＤＭＥ（３ｍＬ）に２Ｍ ＬＤＡ／ｈｅｐｔａｎｅ，ＴＨＦ，ＥｔＰｈ溶液３．０７ｍＬ（６．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いてベンジルアセトン０．７００ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）／ＤＭＥ（５ｍＬ）を滴下した。１時間攪拌後、クロロトリメチルシラン０．７７９ｍＬ（６．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで温めた。反応液をヘキサンで薄め、水×２，ｓａｔｄ．ＮＨ４Ｃｌａｑ．×２，ｂｒｉｎｅで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。
溶媒を留去後、残ったオイルをＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶かして０℃に冷却し、ＮＢＳ ０．９２４ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温に温め、１時間攪拌後、Ｎａ４Ｓ２Ｏ３ａｑ．に反応液を注ぎ、エーテル×３で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。
溶媒を留去後に得たオイルをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、実施例１ｄ）で得られた化合物１．２６ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．６４ｍＬ（１１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌後、反応液を酢酸エチルで薄め、水×４，ｂｒｉｎｅで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。
乾燥剤を濾別、濃縮後、エタノール１．５ｍＬと酢酸エチル３ｍＬの溶液とし、４Ｎ ＨＣｌ−ＡｃＯＥｔ １．０８ｍＬ（４．３１ｍｍｏｌ）を加えて攪拌後、酢酸エチル１０ｍＬを加え、析出した結晶を濾別、乾燥し、表記化合物を得た（収率３９％）。融点１８３−１８７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３１（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．５０（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．５７（ｍ，１０Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）．
実施例７０：２−［［１−［３−フェニル−２−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物３４９）
ａ）２−［［１−［３−フェニル−２−ヒドロキシプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｄで得られた化合物９９４ｍｇ（３．７３ｍｍｏｌ）と（２，３−エポキシプロピル）ベンゼン０．５００ｇ（３．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．７８ｍＬ（５．６０ｍｍｏｌ）を８ｍＬエタノールに溶かし、５０℃に加熱した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで薄め、水×４，ｂｒｉｎｅで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン）で精製し、表記化合物を得た（収率４４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［３−フェニル−２−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
（ＣＯＣｌ）２ ０．１２５ｇ（０．９９８ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２ ３ｍＬを−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ ０．１２１ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌後に実施例７０ａ）で得られた化合物１８０ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２ １ｍＬを滴下した。３０分間攪拌後、トリエチルアミン０．４９１ｍＬ（３．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、４時間攪拌後、室温まで温めた。反応液を酢酸エチル４０ｍＬで薄め、水×４，ｂｒｉｎｅで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン）で精製し、表記化合物を得た（収率５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ｃ）２−［［１−［３−フェニル−２−オキソプロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例７０ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率５９％）。融点１９８−２０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，５Ｈ），４．４０−４．５４（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．９４−３．５６（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）．
実施例７１：２−［［１−［４−フェニル−３−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物３５４）
ａ）１−トシルオキシ−３−ヒドロキシ−４−フェニルプロパン
文献（ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ，Ｏ．ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ，Ｓｙｎｔｈ．，１９８４，６３，１９８．）に従って合成したメチル（フェニルアセチル）酢酸０．７００ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）／２４ｍＬエタノール溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４ １．１０ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、ｂｒｉｎｅで薄め、ジクロロメタン×４で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。
乾燥剤を濾別、濃縮後に得たオイルをジクロロメタン８ｍＬに溶かし、ピリジン０．６１ｍＬ（７．５４ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。この攪拌溶液にトシルクロリド０．６９４ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌後、反応液をエーテルで薄め、水×２で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表記化合物を得た（収率３２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，７Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［４−フェニル−３−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例７１ａで得られた化合物を用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い、得られた化合物を精製せずに実施例７０ｂと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ｃ）２−［［１−［４−フェニル−３−オキソブチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例７１ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率６１％）。融点１６３−１６６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．８１−３．６２（ｍ，１０Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ）．
実施例７２：２−［［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物３７６）
ａ）２−［［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
２’−メトキシアセトフェノン（１．１１ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）、臭化水素酸ピリジニウム パーブロミド（２．６１ｇ，８．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）−メタノール（２０ｍｌ）混合溶媒に溶解し、１時間加熱還流する。反応溶媒を減圧留去し酢酸エチルで薄め、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過した後ろ液を減圧留去し２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エタン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物として得た（収率６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．７），７．４２−７．５５（４Ｈ，ｍ），６．９３−７．０３（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９２−３．００（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．４−１．５５（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例７２ａで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５０％）。融点１８０−１９０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４４−７．６１（５Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），６．６０（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），２．８８−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例７３：２−［［１−［２−（４−トルイル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物３９６）
ａ）２−［［１−［２−（４−トルイル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
２−ブロモ−１−（４−メチルフェニル）エタン−１−オンを用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体として得た（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４１−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（４−トルイル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例７３ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率９０％）。融点１６９−１８５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８−１０．０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），７．８０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．８９（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．５７−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（３Ｈ，ｍ），５．０９（０．５Ｈ，ｓ），５．０２（１．５Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），３．５１−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），１．４−１．９（４Ｈ，ｍ）
実施例７４：２−［［１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オンフマル酸塩（表１の化合物４０１）
ａ）２−［［１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
３’，４’−ジフルオロアセトフェノンを用いて実施例７２ａ、実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を黄色固体として得た（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８−８．０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．２６（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８６−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例７４ａで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率７９％）。融点１８６−１９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．００−８．０９（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９５（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８４−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例７５：２−［［１−［２−（２−ナフチル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物４１１）
ａ）２−［［１−［２−（２−ナフチル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
２−ブロモ−１−（２−ナフチル）エタン−１−オンを用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体として得た（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５７（１Ｈ，ｓ），７．８３−８．０５（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．６６（６Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．０４−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（２−ナフチル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例７５ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体として得た（収率６１％）。融点１９２−２０１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８−１０．２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），８．８１（０．２Ｈ，ｓ），８．７２（０．８Ｈ，ｓ），７．９７−８．１９（４Ｈ，ｍ），７．４−７．８（６Ｈ，ｍ），５．２６（０．４Ｈ，ｓ），５．１９（１．６Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），３．５７−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），１．５−１．９（４Ｈ，ｍ）
実施例７６：２−［［１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物４０６）
ａ）２−［［１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
３’−クロロアセトフェノンを用いて実施例７２ａ、実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を橙色油状物として得た（収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８−８．００（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．３−７．６（５Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），２．９４−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例７６ａで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率６４％）。融点１８７−１９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．６４−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８６−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２１（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）実施例７７：２−［［１−［２−（２−トルイル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物３８６）
ａ）２−［［１−［２−（２−トルイル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
２’−メチルアセトフェノンを用いて実施例７２ａ、実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を橙色油状物として得た（収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．３３−７．６６（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９９−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（２−トルイル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例７７ａで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５６％）。融点１８６−１９４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），６．６１（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４７（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８６−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例７８：２−［［１−［２−（３−トルイル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物３９１）
ａ）２−［［１−［２−（３−トルイル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
３’−メチルアセトフェノンを用いて実施例７２ａ、実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物として得た（収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．７７−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．５６（５Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９９−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（３−トルイル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例７８ａで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５５％）。融点１８５−１９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７７−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５２（３Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例７９：２−［［１−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物３８１）
ａ）２−［［１−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オンを用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物として得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．４０−７．６５（５Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），７．０８−７．１９（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９７−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２９（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例７９ａで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率７１％）。融点１７８−１８８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．１），６．６１（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例８０：５−メトキシ−２−［［１−（２−フェニル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物４２）
ａ）５−メトキシ−２−［［１−（２−フェニル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例９ｃで得られた化合物とフェナシルブロミドを用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色油状物として得た（収率５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７），７．５３−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），６．９６−７．００（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９７−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２７（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
ｂ）５−メトキシ−２−［［１−（２−フェニル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例８０ａで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率７４％）。融点１８６−１９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．４９−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４），６．６１（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８８−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）実施例８１：２−［［１−［２−（２−フリル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−イソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物４１６）
ａ）２−ブロモ−１−（２−フリル）−エタン−１−オン
２−アセチルフラン（５００ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を用いて実施例７２ａと同様の反応を行い、表記化合物１１９ｍｇ（収率１４％）を無色半固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６５（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ）．
ｂ）２−［［１−［２−（２−フリル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−イソインドリン−１−オン
実施例８１ａで得た化合物（１１９ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）と実施例１ｄで得た化合物（１６０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｅと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物１３１ｍｇを得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）２−［［１−［２−（２−フリル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例８１ｂで得た粗生成物１３１ｍｇを用いて実施例１ｆと同様の反応を行い、表記化合物４０ｍｇ（収率１８％，２ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。２０９−２１６（ｄｅｃ．）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．４７（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．８７−４．７８（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．０５−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．１，１１．１Ｈｚ）．
実施例８２：２−［［１−［２−（２−チエニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−イソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物４２１）
ａ）２−ブロモ−１−（２−チエニル）−エタン−１−オン及び２−ブロモ−１−（５−ブロモ２−チエニル）−エタン−１−オン
２−アセチルチオフェン（５００ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を用いて実施例７２ａと同様の反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ブロモ−１−（２−チエニル）−エタン−１−オン６１８ｍｇ（収率７６％）を淡黄色油状物として、２−ブロモ−１−（５−ブロモ２−チエニル）−エタン−１−オン１７１ｍｇ（収率１５％）を淡黄色油状物として得た。
２−ブロモ−１−（２−チエニル）−エタン−１−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．８Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ）．
２−ブロモ−１−（５−ブロモ２−チエニル）−エタン−１−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５５（１Ｈ，ｇ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ）．
ａ）２−［［１−［２−（２−チエニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−イソインドリン−１−オン
実施例８２ａで得た２−ブロモ−１−（２−チエニル）−エタン−１−オン（３００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）と実施例１ｄで得た化合物（３８９ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｅと同様の反応を行い、表記化合物４４１ｍｇ（収率８５％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６２−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．１０（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．１７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５，１１．５Ｈｚ），１．８４−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．０，１２．０Ｈｚ）．
ｃ）２−［［１−［２−（２−チエニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例８２ｂで得た化合物（４３５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の反応を行い、表記化合物４１８ｍｇ（収率８７％）を無色固体として得た。融点１８２−１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６２−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３４（１Ｈ，ｍ），５．０４−４．９５（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８６−１．６３（４Ｈ，ｍ）．
実施例８３：２−［［１−［２−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−イソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物４２６）
ａ）２−［［１−［２−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−イソインドリン−１−オン
実施例８２ａで得た２−ブロモ−１−（５−ブロモ２−チエニル）−エタン−１−オン（１７１ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｅと同様の反応を行い表記化合物の粗生成物（２１０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−［［１−［２−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例８３ａで得た粗生成物（１７１ｍｇ）を用いて、実施例１ｆと同様の反応を行い、表記化合物９９ｍｇ（収率３８％，２ｓｔｅｐｓ）を淡褐色固体として得た。融点１９５−２０８℃（ｄｅｃ．）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．４７（５Ｈ，ｍ），５．０１−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．５８−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．０４−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．６０（５Ｈ，ｍ）．
実施例８４：２−［［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物４４６）
ａ）２−クロロ−１−（１−シクロヘキシル）エタン−１−オン
メチル シクロヘキサンカルボキシレートを用いて国際公開番号ＷＯ／２３７５６号公報記載のハロケトン合成法に従って表記化合物を得た（収率７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１６（２Ｈ，ｓ），２．５８−２．６９（１Ｈ，ｍ），１．６−１．９（４Ｈ，ｍ），１．１−１．５（６Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例８４ａで得られた化合物を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を無色油状物として得た（収率５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．４１−７．５６（３Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．２０（２Ｈ，ｓ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５０（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（７Ｈ，ｍ），１．１−１．５（８Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例８４ｂで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率８９％）。融点１８６−１９６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），３．２９（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．７６（８Ｈ，ｍ），１．０−１．３（７Ｈ，ｍ）
実施例８５：２−［［１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物４５１）
ａ）２−［［１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例８４ｂで得られた化合物を用いて実施例１６ａと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４２−７．５７（３Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．４８−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．２−２．４（３Ｈ，ｍ），１．５−２．０（９Ｈ，ｍ），０．９−１．５（８Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例８５ａで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率８５％）。融点１８０−１８３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５２（１Ｈ，ｍ），６．５３（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．４５−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），０．９０−２．０（１７Ｈ，ｍ）
実施例８６：２−［［１−［［５−（４−クロロフェニル）］フルフリル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン塩酸塩（表１の化合物４７１）
ａ）２−［［１−［［５−（４−クロロフェニル）］フルフリル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｄで得られた化合物３３４ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）フルフラー３００ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に酢酸を加えてＰＨ６として、ＮａＣＮＢＨ３０．２５ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌後、メタノールを留去したのち酢酸エチルで薄め、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．×２、ｂｒｉｎｅで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、表記化合物を得た（収率５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄｑ，Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［［５−（４−クロロフェニル）］フルフリル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例８６ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率８２％）。融点２１８−２２６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．４９（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．４３（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８７：２−［［１−［［２−（１−フェニル）ピロリル］メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物４７６）
ａ）２−ホルミル−１−フェニルピロール、３−ホルミル−１−フェニルピロール
ＤＭＦ ５６１ｍｇ（７．６８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３１．１８ｇ（７．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１５分間攪拌後、１−フェニルピロール１．００ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ １．６ｍＬ溶液を滴下した。５０℃で１．５時間攪拌後、０℃に冷却してｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３ａｑ．を加えてＰＨ８とした後、酢酸エチルで薄めて有機層を分離し、これを水×３で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）で分離精製し、表記化合物を得た。
２−ホルミル−１−フェニルピロール（収率８６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
３−ホルミル−１−フェニルピロール（収率１４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［［２−（１−フェニル）ピロリル］メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例８７ａで得られた化合物２−ホルミル−１−フェニルピロールを用いて、実施例８６ａと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．５６（ｍ，８Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄｑ，Ｊ＝１２，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ｃ）２−［［１−［［２−（１−フェニル）ピロリル］メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例８７ｂで得られた化合物を用いて実施例４０ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率７５％）。融点２８１−２８４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．６２（ｍ，７Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８８：２−［［１−［［３−（１−フェニル）ピロリル］メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物４８１）
ａ）２−［［１−［［３−（１−フェニル）ピロリル］メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例８７ａで得られた化合物３−ホルミル−１−フェニルピロールを用いて、実施例８６ａと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５４（ｍ，７Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［［３−（１−フェニル）ピロリル］メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例８８ｂで得られた化合物を用いて実施例４０ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率８１％）。融点２２２−２２７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，７Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８９：２−［［１−［［２−（１−ベンジル）ピロリル］メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物４８６）
ａ）２−ホルミル−１−ベンジルピロール
６０％ＮａＨ２５２ｍｇ（６．３１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ ８ｍＬの攪拌サスペンジョンにピロール−２−カルボキシアルデヒド０．５００ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ４ｍＬをＮ２下、０℃で滴下した。１０分間攪拌後、ベンジルブロミド０．７５ｍＬ（６．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌後、反応液を酢酸エチルで薄め、水×４、ｂｒｉｎｅで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン）で精製し、表記化合物を得た（収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［［２−（１−ベンジル）ピロリル］メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例８９ａで得られた化合物を用いて、実施例８６ａと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ｃ）２−［［１−［［２−（１−ベンジル）ピロリル］メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例８９ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率８４％）。融点１７１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．４０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．２９（ｍ，２Ｈ），２．７９−３．６４（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）．
実施例９０：２−［［１−［［２−（１−ブチル）ピロリル］メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物４９１）
ａ）２−ホルミル−１−ブチルピロール
ｎ−ＢｕＩを用いて実施例８９ａと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［［２−（１−ブチル）ピロリル］メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例９０ａで得られた化合物を用いて、実施例８６ａと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率２９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．２８−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ｃ）２−［［１−［［２−（１−ブチル）ピロリル］メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例９０ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率７８％）。融点１７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．６６（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９１：２−［［１−［（２−ピロリル）メチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物４９６）
実施例８６ａ、１ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（６０％）。融点１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．３３（ｍ，２Ｈ），２．７３−３．６０（ｍ，６Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９２：２−［［１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン ２塩酸塩（表１の化合物５９１）
ａ）ｔ−ブチルジメチルシリル２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル エーテル
２−ブロモエタノール（３．４４ｇ，２７．５３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．２３ｇ，２８．０７ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（３．９７ｇ，５８．３１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し室温下３時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮することによってｔ−ブチルジメチルシリル２−ブロモエチル エーテル（６．０５ｇ）を粗生成物として得た。この粗生成物（１．８３ｇ）、２−フェニルイミダゾール（１．１１ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．５０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に加え８０℃で１０時間加熱する。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。これを水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し表記化合物１．１６ｇ（収率５０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６２−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），０．８４（９Ｈ，ｓ），−０．０４（６Ｈ，ｓ）
ｂ）２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−オール
実施例９２ａで得られた化合物（１．１１ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に溶解し氷冷下攪拌する。そこに１８％塩酸水溶液（１０ｍｌ）を加え同温にて２時間攪拌する。反応液をヘキサンで洗浄し水層に水酸化ナトリウムを加えｐＨ＞１１にする。ジクロロメタンで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することによって得たられた固体をエチルエーテルで懸洗することによって表記化合物６３６ｍｇ（収率９２％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），２．８５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）
ｃ）２−［［１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例９２ｂで得られた化合物を実施例２６ａと同様の操作を行い２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−オール メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物として得た（収率５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．３７−７．６２（８Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．７５−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），１．５−１．９（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｄ）２−［［１−［２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン２塩酸塩
実施例９２ｃで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率９０％）。融点１５５−１６８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），１１．５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），８．０４−８．１０（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８９（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．７６（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．６９（２Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．０−３．７（６Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），１．４−１．８（５Ｈ，ｍ）
実施例９３：２−［［１−［２−［２−（１−ベンジル）ピロリル］−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン塩酸塩（表１の化合物４３１）
２−アセチルピロールを用いて実施例８９ａと同様の操作を行って、１−ベンジル−２−アセチルピロールを合成し、精製することなく実施例６９と同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率８％）。融点１９６−２００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．８９−３．５６（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）．
実施例９４：２−［［１−［２−［２−（１−ブチル）ピロリル］−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン塩酸塩（表１の化合物４３６）
２−アセチルピロールを用いて実施例９０ａと同様の操作を行って、１−ブチル−２−アセチルピロールを合成し、精製することなく実施例６９と同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率６７％）。融点２００−２０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−３．５１（ｍ，６Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９５：２−［［１−［２−［２−（１−フェニル）ピロリル］−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン塩酸塩（表１の化合物４４１）
ａ）２−［［１−［２−［２−（１−フェニル）ピロリル］−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
文献（Ｐ．Ｄ．Ｃｒｏｃｅ，Ｃ．Ｌ．Ｒｏｓａ，Ａ．Ｒｉｔｉｅｎｉ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８９，７８３．）に従って合成した１−フェニル−２−クロロアセチルピロールを用いて実施例１ｅと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄｑ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［２−［２−（１−フェニル）ピロリル］−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例９５ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率８９％）。融点１９３−１９７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．５０（ｍ，８Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．９８−３．６１（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）．
実施例９６：２−［［１−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物５２１）
２−トリフルオロメチルフェネチルアルコールを用いて実施例２６ａ、２６ｂ、３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率２９％）。融点２０４−２２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．５７−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．５３（３Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．００−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例９７：２−［［１−［２−（１−ナフチル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物５２６）
１−ナフタレンエタノールを用いて実施例２６ａ、２６ｂ、３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率６０％）。融点２２２−２２９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．９１−７．９５（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．４１−７．６２（７Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），３．２６−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３９（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
実施例９８：２−［［１［２−（２−ナフチル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物５３１）
ａ）２−［［１［２−（２−ナフチル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
２−ナフタレンエタノールを用いて実施例２６ａ、２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．７３−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．５６（６Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９３−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．６２−２．７１（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１［２−（２−ナフチル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例９８ａで得られた化合物を用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率８１％）。融点２２３−２３３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８３−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５６−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４９（４Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
実施例９９：２−［［１−［２−（３−トルイル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物５３６）
３−トルイル酢酸を実施例５３ｂと同様の操作を行い３−メチルフェネチルアルコールを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ａ、２６ｂ、３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５５％）。融点２１４−２２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），６．９８−７．０５（３Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．０７−３．１５（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（４Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
実施例１００：２−［［１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物５４１）
３−フルオロフェニル酢酸を実施例５３ｂと同様の操作を行い３−フルオロフェネチルアルコールを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ａ、２６ｂ、３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率４８％）。融点２０８−２１３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１２（３Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．０３−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（４Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例１０１：２−［［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物５４６）
４−メトキシフェネチルアルコールを用いて実施例２６ａ、２６ｂ、３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率６８％）。融点２２０−２２７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），６．５７（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．０３−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．２６（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
実施例１０２：２−［［１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物５５１）
３−メトキシフェネチルアルコールを用いて実施例２６ａ、２６ｂ、３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率４３％）。融点２００−２０６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），６．７３−６．８２（３Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（４Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例１０３：２−［［１−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物５５６）
ａ）２−［［１−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
２−ニトロフェネチルアルコールを用いて、実施例２６ａと同様の操作を行い、２−ニトロフェネチルメタンスルホナートを合成し、これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い、表記化合物を得た（５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，６Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．９８（ｍ，４Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１０３ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率８４％）。融点２４８−２５２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．８４−３．５９（ｍ，１０Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）．実施例１０４：２−［［１−［２−（２−アミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物５６１）
ａ）２−［［１−［２−（２−アミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
１０％Ｐｄ−Ｃ８９ｍｇ／ＭｅＯＨ １２ｍＬに実施例１０３ａで得られた化合物０．５００ｇ（１．３２ｍｍｏｌ）とＨＣＯ２ＮＨ４２０８ｍｇ（３．３０ｍｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ ３ｍＬを加え、１．５時間還流後、Ｐｄを濾過し、濾液を濃縮した。これに水を加え、ジクロロメタン×３で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後、表記化合物を得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝１２，３Ｈｚ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［２−（２−アミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１０４ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率９３％）。融点２３９−２４３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．８７−３．７５（ｍ，１０Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０５：２−［［１−［２−（２−アセチルアミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン塩酸塩（表１の化合物５６６）
ａ）２−［［１−［２−（２−アセチルアミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１０４ａで得られた化合物２４６ｍｇ（０．７０４ｍｍｏｌ）をピリジン１ｍＬに溶かし、無水酢酸１４４ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。一時間後、反応液をｂｒｉｎｅで薄め、ジクロロメタン×３で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、表記化合物を得た（収率４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［２−（２−アセチルアミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１０５ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率７７％）。融点１３４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．８１−３．５８（ｍ，１０Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０６：２−［［１−［２−（２−メチルアミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン １／４フマル酸塩（表１の化合物５７１）
ａ）２−［［１−［２−（２−メチルアミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
無水酢酸０．２４１ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）にギ酸０．１３３ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、５０℃に加熱した。２時間後、反応液を１ｍＬ ＴＨＦで薄めて０℃に冷却し、実施例１０４ａで得られた化合物４１１ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）／３ｍＬ ＴＨＦ溶液を滴下した。３０分間攪拌後、ｂｒｉｎｅを加え、ジクロロメタン×４で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。
乾燥剤を濾別、濃縮後、ＴＨＦ １ｍＬに溶かして０℃に冷却し、ＢＨ３ＳＭｅ２ ９０μｌ（０．９５２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に温め、３時間攪拌後、０℃に冷却し、メタノール０．５ｍｌを滴下した。さらに１Ｎ ＮａＯＨａｑ．３ｍＬを加えて３０分間攪拌後、ｂｒｉｎｅを加え、ジクロロメタン×４で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、表記化合物を得た（収率７２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．６５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［２−（２−メチルアミノフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン １／４フマル酸塩
実施例１０６ａで得られた化合物を用いて実施例４０ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率７７％）。融点１５５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，０．５Ｈ），６．５０−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０７：２−［［１−［２−（４−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物７０６）
ａ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
４−フルオロベンゼンチオール（０．５０ｍｌ，４．６９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（０．３４５ｍｌ，４．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解する。そこに１規定水酸化ナトリウム水溶液（４．８ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）を加え８０℃で８０分加熱攪拌する。反応液を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で薄め、希釈水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮することにより２−（４−フルオロフェニルチオ）エタノールを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ａと同様の操作を行い２−（４−フルオロフェニルチオ）エタノール メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４０−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９５−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６１（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１０７ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率８６％）。融点１８５−１９２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．５５（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５９−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．１−３．７（８Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），１．７−２．０（３Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
実施例１０８：２−［［１−［３−（４−フルオロフェニルチオ）プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物７１１）
ａ）３−（４−フルオロフェニルチオ）プロパノール
４−フルオロベンゼンチオール（７８８ｍｇ，６．１５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロパノール（０．５３５ｍｌ，６．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解する。そこに１規定水酸化ナトリウム水溶液（６．２ｍｌ，６．２ｍｍｏｌ）を加え８０℃で３時間加熱攪拌する。反応液を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で薄め、希釈水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮する。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し表記化合物５９２ｍｇ（収率５２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０３（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．８０−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）
ｂ）２−［［１−［３−（４−フルオロフェニルチオ）プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１０８ａで得られた化合物を用いて実施例２６ａと同様の操作を行い３−（４−フルオロフェニルチオ）プロパノール メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体として得た（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４１−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），２．８３−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．８６−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（５Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［３−（４−フルオロフェニルチオ）プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１０８ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５２％）。融点１６２−１６４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８−１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．６０−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），２．９−３．７（８Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（３Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
実施例１０９：２−［［１−［２−（フェニルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物７２６）
チオフェノールを用いて実施例１０７ａと同様の操作を行い２−［［１−［２−（フェニルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率６２％）融点１８８−１９２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４７（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．０６−３．１８（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例１１０：２−［［１−［２−（２−メトキシフェニルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物７３１）
２−メトキシベンゼンチオールを用いて実施例１０７ａと同様の操作を行い２−［［１−［２−（２−メトキシフェニルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５３％）融点１６６−１６９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２５（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９９（２Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），２．９９−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例１１１：２−［［１−［２−（３−メトキシフェニルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物７３６）
３−メトキシベンゼンチオールを用いて実施例１０７ａと同様の操作を行い２−［［１−［２−（３−メトキシフェニルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率４０％）融点１５６−１５９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．７１−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），３．０７−３．１５（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例１１２：２−［［１−［２−（２−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物７１６）
２−フルオロベンゼンチオールを用いて実施例１０７ａと同様の操作を行い２−［［１−［２−（２−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率４６％）。融点１８７−１８９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２８（３Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４７（２Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．０５−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例１１３：２−［［１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物７２１）
３−フルオロベンゼンチオールを用いて実施例１０７ａと同様の操作を行い２−［［１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率４８％）。融点１９４−１９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．５５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．９４−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．１２−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６４（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例１１４：２−［［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物６１１）
ａ）１−（４−メチルベンゼン）スルホニルオキシ−２−フェノキシエタン
２−フェノキシエタノール（５００ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶かし、塩化ｐ−トルエンスルホニル（６９０ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５１ｍｌ，３．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌する。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過後、ろ液を減圧留去し、表記化合物１．０８ｇ（収率 定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．９８−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
ｂ）２−［［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１１４ａで得た化合物（５４７ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かし、実施例１ｄで得た化合物（５００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５１７ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間加熱攪拌する。反応液を放冷後、反応液に水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去し、得られた固体をジエチルエーテル−ヘキサンでけん洗後、ろ取し
表記化合物の粗生成物（１７１ｍｇ）を得た。得た成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）２−［［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１１４ｂで得た化合物（１７０ｍｇ）を用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物１７０ｍｇ（収率１９％ ２ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。融点１７８−１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．５１−７．４７（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９０（３Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４ｈｚ），２．２３（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．３，１１．３Ｈｚ），１．８０−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．２８（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２３．０，１０．２Ｈｚ）．
実施例１１５：２−［［１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物６２６）
ａ）１−ブロモ２−（４−クロロフェノキシ）エタン
４−クロロフェノール（５００ｍｇ，３．８９ｍｇ）、２−ブロモエタノール（０．２８ｍｌ，３．８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶かし、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．８４ｍｌ，３．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間攪拌する。反応液の溶媒を濃縮後、ジエチルエーテル−ヘキサンで固体を析出させ、ろ過後ろ液を減圧留去し、表記化合物の粗生成物（１．１８ｇ）を得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−［［１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１１５ａで得た化合物（５００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶かし、実施例１ｄで得た化合物（４４０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５６ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウム（２４７ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１７時間加熱攪拌する。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過後、ろ液を減圧留去し、得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−ジクロロメタン）にて精製し、表記化合物２７３ｍｇ（１８％、２ｓｔｅｐｓ）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５６−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．１９（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．８０（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６，１１．６Ｈｚ），１．８４−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．４０（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１１５ｂで得た化合物（２７０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物２７２ｍｇ（収率７８％）を無色固体として得た。融点１８９−１９２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．５８−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．１Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１０．７Ｈｚ），１．７９（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．３３−１．２１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１１６：２−［［１−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物６３１）
ａ）１−ブロモ２−（２−メトキシフェノキシ）エタン
２−メトキシフェノール（１８６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１５ａと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物（５５１ｍｇ）を得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−［［１−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１１６ａで得た化合物（５５１ｍｇ）を用いて実施例１１５ｂと同様の反応を行い、表記化合物１１９ｍｇ（収率２１％、２ｓｔｅｐｓ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５６−７．４２（３Ｈ，ｍ），６．９２−６．８７（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１５−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．５１−１．３７（２Ｈ，ｍ）．
ｃ）２−［［１−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１１６ｂで得た化合物（１１９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物１０８ｍｇ（収率６９％）を無色固体として得た。融点１８８−１９１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５９−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．００−６．８４（４Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．２２（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０Ｈｚ），１．７８−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．２８（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２１．８，１１．４Ｈｚ）．
実施例１１７：２−［［１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物６１６）
ａ）１−ブロモ２−（２−フルオロフェノキシ）エタン
２−フルオロフェノール（１６８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１５ａと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物（４１８ｍｇ）を得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−［［１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１１７ａで得た化合物（４１８ｍｇ）を用いて実施例１１５ｂと同様の反応を行い、表記化合物２４０ｍｇ（収率４３％、２ｓｔｅｐｓ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．０７−６．９６（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２３．３，１１．６，１１．６Ｈｚ），１．８４−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．４０（２Ｈ，ｍ）．
ｃ）２−［［１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１１７ｂで得た化合物（２４０ｍｇ）を用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物１０８ｍｇ（収率７８％）を無色固体として得た。融点１６８−１７１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５０−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．１１（３Ｈ，ｍ），６．９４−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ），２．１７（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０．７，１０．７Ｈｚ），１．７６−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．２５（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２２．４，１０．６Ｈｚ）．
実施例１１８：２−［［１−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物６２１）
ａ）１−ブロモ２−（３−フルオロフェノキシ）エタン
３−フルオロフェノール（５００ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１５ａと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物（１．２６ｇ）を得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−［［１−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１１８ａで得た化合物（１．２６ｇ）を用いて実施例１１５ｂと同様の反応を行い、表記化合物８２３ｍｇ（収率５０％、２ｓｔｅｐｓ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５３−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．１６（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．５９（３Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．６，１１．６Ｈｚ），１．８２−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．４０（２Ｈ，ｍ）．
ｃ）２−［［１−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１１８ｂで得た化合物（８２３ｍｇ）を用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物７２０ｍｇ（収率６７％）を無色固体として得た。融点１９３−１９４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６０−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３１（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．７５（３Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），２．１９（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５Ｈｚ），１．７９−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．３２−１．２０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１１９：２−［［１−［２−（４−メチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩 （表１の化合物６５６）
ａ）１−ブロモ２−（４−メチルフェノキシ）エタン
４−メチルフェノール（１６２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１５ａと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物（４５８ｍｇ）を得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−［［１−［２−（４−メチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１１９ａで得た化合物（４５８ｍｇ）を用いて実施例１１５ｂと同様の反応を行い、表記化合物２１０ｍｇ（収率３８％、２ｓｔｅｐｓ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．５５−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１−６．７７（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６，１１．６Ｈｚ），１．８４−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．４０（２Ｈ，ｍ）．
ｃ）２−［［１−［２−（４−メチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１１９ｂで得た化合物（２１０ｍｇ）を用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物２２０ｍｇ（収率７９％）を無色固体として得た。融点１８３−１８５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６２−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．２２−２．０９（５Ｈ，ｍ），１．７９−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），１．２６（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２１．４，１１．４Ｈｚ）．実施例１２０：２−［［１−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物６３６）
ａ）１−ブロモ２−（３−メトキシフェノキシ）エタン
４−メトキシフェノール（１８６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１５ａと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物（９５３ｍｇ）を得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−［［１−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１２０ａで得た化合物（９５３ｍｇ）を用いて実施例１１５ｂと同様の反応を行い、表記化合物１９２ｍｇ（収率３４％、２ｓｔｅｐｓ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５５−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），６．５１−６．４６（３Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１６−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．４１（２Ｈ，ｍ）．
ｃ）２−［［１−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１２０ｂで得た化合物（１９０ｍｇ）を用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物２００ｍｇ（収率８１％）を無色固体として得た。融点１７３−１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６２−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．０Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｓ），６．５３−６．４９（３Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），，２．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．２１（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．４Ｈｚ），１．７８−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．２８（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２２．０，１１．０Ｈｚ）．
実施例１２１：２−［［１−［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物６５１）
ａ）１−ブロモ２−（３−メチルフェノキシ）エタン
３−メチルフェノール（１６２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１５ａと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物（４１０ｍｇ）を得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−［［１−［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１２１ａで得た化合物（４１０ｍｇ）を用いて実施例１１５ｂと同様の反応を行い、表記化合物２１３ｍｇ（収率３９％、２ｓｔｅｐｓ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５５−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ），６．７６−６．６９（３Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５Ｈｚ），１．８２−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．２６（２Ｈ，ｍ）．
ｃ）２−［［１−［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１２１ｂで得た化合物（２１０ｍｇ）を用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物２５２ｍｇ（収率９１％）を無色固体として得た。融点２０２−２０３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５９−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），６．７５−６．７１（３Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．２６−２．１９（５Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．２８（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２１．９，１０．７Ｈｚ）．
実施例１２２：２−［［１−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物６４１）
ａ）１−ブロモ２−（４−メトキシフェノキシ）エタン
４−メトキシフェノール（１８６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１５ａと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物（３４７ｍｇ）を得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−［［１−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１２２ａで得た化合物（３４７ｍｇ）を用いて実施例１１５ｂと同様の反応を行い、表記化合物２７４ｍｇ（収率４８％、２ｓｔｅｐｓ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５６−７．４２（３Ｈ，ｍ），６．８２−６．７８（４Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６，１１．６Ｈｚ），１．８２−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．５１−１．４１（２Ｈ，ｍ）．
ｃ）２−［［１−［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１２２ｂで得た化合物（２７０ｍｇ）を用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物２３２ｍｇ（収率８２％）を無色固体として得た。融点１６５−１６８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５９−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．４５（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．８２（４Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０，７，１０．７Ｈｚ），１．８０−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．３３−１．１８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１２３：２−［［１−［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物６４６）
ａ）１−ブロモ２−（２−メチルフェノキシ）エタン
２−メチルフェノール（１６２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１５ａと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物（３３４ｍｇ）を得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−［［１−［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１２３ａで得た化合物（３３４ｍｇ）を用いて実施例１１５ｂと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物４８５ｍｇを褐色油状物として得た。得られた粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）２−［［１−［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１２３ｂで得た化合物（４８５ｍｇ）を用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物８９ｍｇ（収率１４％，３ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。融点２１４−２１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ）），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．２３（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０Ｈｚ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．３２−１．２４（２Ｈ，ｍ）．
実施例１２４：２−［［１−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物６６１）
ａ）１−ブロモ２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エタン
４−トリフルオロメチルフェノール（２４３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１５ａと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物（５１９ｍｇ）を得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−［［１−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１２４ａで得た化合物（５１９ｍｇ）を用いて実施例１１５ｂと同様の反応を行い、表記化合物１５０ｍｇ（収率１９％，２ｓｔｅｐｓ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５６−７．４２（５Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１７−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．６３（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．３８（２Ｈ，ｍ）．
ｃ）２−［［１−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１２４ｂで得た化合物（１５０ｍｇ）を用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物１７１ｍｇ（収率８９％）を無色固体として得た。融点１９８−１９９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６８−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．５２−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．１３（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１，７，１１．７Ｈｚ），１．７９−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．３８−１．１８（２Ｈ，ｍ）．
実施例１２５：２−［［１−［２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物６６６）
ａ）１−ブロモ２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エタン
４−トリフルオロメトキシフェノール（２６７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１５ａと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物（５９８ｍｇ）を得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）２−［［１−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１２５ａで得た化合物（５９８ｍｇ）を用いて実施例１１５ｂと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物５８９ｍｇを得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）２−［［１−［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１２５ｂで得た化合物（５８９ｍｇ）を用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物３０４ｍｇ（収率５５％，３ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。融点１８１−１８３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５９−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０６−７．００（２Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．１８−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．１９（２Ｈ，ｍ）．
実施例１２６：２−［［１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物６７１）
３，４−メチレンジオキシフェノールを用いて実施例１１５ａ、実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５２％）。融点２２０−２３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），６．５９（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４），５．９４（２Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．９８−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９４−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１９（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例１２７：２−［［１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物６７６）
５−インダノールを用いて実施例１１５ａ、実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率２２％）。融点１８１−１８５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４），６．５９（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．０２−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９６−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８４（６Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例１２８：２−［［１−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物６８１）
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールを用いて実施例１１５ａ、実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率１９％）。融点１８６−１９０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．６０−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．９９−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９５−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６９（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．８０（７Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例１２９：２−［［１−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物６８６）
５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトールを用いて実施例１１５ａ、実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率１３％）。融点１９６−２０３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５５−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），６．５９（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．０３−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９８−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（７Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例１３０：２−［［１−［２−［メチル（４−フルオロフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン塩酸塩（表１の化合物２９５）
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバメート
４−フロオロアニリン２．００ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）／１５ｍＬジクロロメタン溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ ３．９３ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）と触媒量のトリエチルアミンを加え、室温で８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで薄め、水、０．５Ｎ ＨＣｌａｑ．×２、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３、ｂｒｉｎｅで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。
乾燥剤を濾別、濃縮後に得た固体をヘキサンで懸洗し、表記化合物を得た（収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
ｂ）２−［メチル（４−フルオロフェニル）アミノ］エチル メタンスルホナート
６０％ＮａＨ ２７３ｍｇ（６．８２ｍｍｏｌ）／１．５ｍＬの攪拌サスペンジョンに実施例１３０ａで得られた化合物１．２０ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）／３ｍＬ ＮＭＰ溶液を窒素下、０℃で滴下した。１０分間攪拌後、ブロモ酢酸エチル０．９９５ｇ（５．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に温めた。１時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで薄め、水×４、ｂｒｉｎｅで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。
乾燥剤を濾別、濃縮後に得た化合物０．６００ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）／８ｍＬＴＨＦ溶液をＬｉＡｌＨ４２３０ｍｇ（６．０６ｍｍｏｌ）／５ｍＬ ＴＨＦに滴下後、４時間還流した。反応液を１０ｍＬエーテルで薄め、０．２５ｍＬ水、０．２５ｍＬ１５％ＮａＯＨａｑ．、０．７５ｍＬ水を加えて濾過した。濾液を濃縮後に得たオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。
得られた化合物０．４０１ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．４６ｍＬ（３．３２ｍｍｏｌ）を加えて０℃に冷却した。これにメタンスルホニルクロリド０．２２０ｍＬ（２．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間攪拌後、反応液をエーテルで薄め、水×３、ｂｒｉｎｅで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後に表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．
ｃ）２−［［１−［２−［メチル（４−フルオロフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１３０ｂで得られた化合物を用いて、実施例２６ｂと同様の操作を行い、得られた化合物を精製せずに、実施例１ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率６０％）。融点２２３−２３１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．５４（ｍ，１１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３１：２−［［１−［２−［ベンジル（４−フルオロフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物３０１）
ａ）ベンジル（４−フルオロフェニル）アミン
４−フルオロアニリン１．５０ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．２６ｍＬ（１６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ベンジルブロミド１．６１ｍＬ（１３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで薄め、水×３、ｂｒｉｎｅで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表記化合物を得た（収率４６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）．
ｂ）２−［ベンジル（４−フルオロフェニル）アミノ］エチル メタンスルホナート
実施例１３１ａを用いて、実施例１３０ｂと同様の操作を行い、表記化合物を得た（９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．
ｃ）２−［［１−［２−［ベンジル（４−フルオロフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１３１ｂで得られた化合物を用いて、実施例２６ｂと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）．
ｄ）２−［［１−［２−［ベンジル（４−フルオロフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例１３１ｃで得られた化合物を用いて、実施例４０ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率３３％）。融点１７４−１８５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）２．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３２：２−［［１−［２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン塩酸塩（表１の化合物２７５）
ａ）２−［［１−［２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１３１ｃで得られた化合物を用いて、実施例１０４ａと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１３２ａで得られた化合物を用いて、実施例１ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た。融点２２１−２３０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．８０−３．９７（ｍ，１０Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３３：２−［［１−［２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物３０７）
ａ）２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｄで得られた化合物１．５０ｇ（５．６２ｍｍｏｌ）と２−ブロモエタノール０．７０３ｇ（５．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶かし、ＮａＩ ０．８４２ｇ（５．６２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム２．３４ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱した。３時間後、溶媒を留去した後にｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．を加えて、ジクロロメタン×４で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後に得た固体をエーテルで懸洗し、表記化合物を得た（収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１３３ａで得られた化合物１．００ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．８８ｍＬ（６．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド０．４８８ｍＬ（６．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。室温まで温め、１時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで薄め、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．、水×２、ｂｒｉｎｅで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別後、１．３０ｍＬ ４Ｎ ＨＣｌ−ＡｃＯＥｔ溶液で処理し、析出した結晶を濾過し、表記化合物を得た（４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−３．６２（ｍ，１１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）．
ｃ）２−［［１−［２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１３３ｂで得られた化合物２００ｍｇ（０．５１４ｍｍｏｌ）とパラメトキシアニリン６３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム７７ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１７８ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱した。２時間後、溶媒を留去した後、ｂｒｉｎｅと１Ｎ ＮａＯＨａｑ．を加え、ジクロロメタン×３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、表記化合物を得た（収率４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）．
ｄ）２−［［１−［２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例１３３ｃで得られた化合物を用いて、実施例４０ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率８４％）。融点２０２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３４：２−［［１−［２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物３１３）
ａ）２−［［１−［２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
メタメトキシアニリンを用いて、実施例１３３ｃと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率３１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例１３４ａで得られた化合物を用いて、実施例４０ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率８８％）。融点１７８−１８２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．１１−６．１９（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３５：２−［［１−［２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物３１９）
ａ）２−［［１−［２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
オルトメトキシアニリンを用いて、実施例１３３ｃと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率３６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例１３５ａで得られた化合物を用いて、実施例４０ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率８９％）。融点１８３−１９１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３６：２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）アリル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物３５８）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８０１ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に懸濁させ、室温下カリウムｔ−ブトキシド（２５７ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を加える。そこに実施例１ｅで得られる化合物（８１９ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かした溶液を加え同温にて１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで薄め、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）アリル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率３４％）。融点１７３−１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６−１０．０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＨＣｌ），７．５９−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４０（０．４Ｈ，ｍ），４．２０−４．２３（１．６Ｈ，ｍ），３．１−３．６（４Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），１．４−２．２（５Ｈ，ｍ）
実施例１３７：２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩（表１の化合物７６１）
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−メチルベンゼンスルホニロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボキシラート（特平開１１−２１７３７７を参考に合成）（１２．１２ｇ，５６．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２６ｍｌ）に溶解し、室温でｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０．７３ｇ，５６．３０ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（８．６３ｍｍｏｌ，６１．９ｍｍｏｌ）を加え、同温で５時間攪拌する。反応液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去する。ヘキサン（１００ｍｌ）から再結晶し、表記化合物を無色固体１４．１３ｇ（収率８５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．８７−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．１７−１．０３（２Ｈ，ｍ）．
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−［３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１３７ａで得た化合物（１．０ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７５ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロイソキノリン（３９９ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（９ｍｌ）に溶解し、８０℃で１３時間加熱攪拌する。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去する。得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノールージクロロメタン）にて精製し、表記化合物を無色油状物９４８ｍｇ（収率、定量的）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２０−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．０２−７．００（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），２．９１−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８０−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．１８−１．０９（２Ｈ，ｍ）．
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］メチル］ピペリジンカルボキシラート
実施例１３７ｂで得た化合物（４８８ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かし、過マンガン酸カリウム（７０２ｍｇ，４．４４ｍｍｏｌ），塩化トリエチルベンジルアンモニウム（３３７ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、５．５時間加熱還流する。放冷後、飽和ハイドロサルファイトナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え２０分間攪拌した後、反応液をジクロロメタンで抽出する。水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過する。ろ液を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノールージクロロメタン）にて精製し、表記化合物２８１ｍｇ（収率５５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），７．４５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．１７（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６９（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２．１，１２．１Ｈｚ），１．９６−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．３１−１．１８（２Ｈ，ｍ）
ｄ）２−（ピペリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
実施例１３７ｃで得た粗生成物（２８１ｍｇ）を実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物２３２ｍｇ（収率、定量的）を無色固体として得た。
ｅ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
実施例１３７ｄで得た化合物（２３０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を実施例１ｅと同様の操作を行い、表記化合物１１０ｍｇ（収率３５％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０−８．０５（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．０９（３Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．２Ｈｚ），３．０１−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１１．５，１１．５Ｈｚ），１．８３−１．４４（５Ｈ，ｍ）．
ｆ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン・塩酸塩
実施例１３７ｅで得た化合物（１１０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を実施例１ｆと同様の操作を行い、表記化合物８０ｍｇ（収率６６％）を淡褐色固体として得た。融点１５１−１５６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１９−８．０６（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．２９（２Ｈ，ｍ），５．１１−５．０４（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．０７−２．９８（４Ｈ，ｍ），１．９９−１．０７（５Ｈ，ｍ）．
実施例１３８：２−［［１−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物７４１Ｅ体）
ａ）２−［［１−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン、２−［［１−［（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｅで得られた化合物とメトキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例１８ａと同様の操作を行い、表記化合物を得た。
２−［［１−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン（収率３０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２，０４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）．
２−［［１−［（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン（収率６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例１３８ａで得られた化合物を用いて、実施例４０ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率６６％）。融点１７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ．２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１３９：２−［［１−［（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシイミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物７４１Ｚ体）
実施例１３８ａ）で得られた化合物を用いて、実施例４０ｆ）と同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率９１％）。融点１６４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４０：２−［［１−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニルヒドラゾノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン１／４フマル酸塩（表１の化合物７４６Ｅ体）
ａ）２−［［１−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニルヒドラゾノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｅで得られた化合物とメチル ヒドラジノカルボキシレートを用いて、実施例１８ａと同様の操作を行い、表記化合物を得た。（収率４６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）．
２−［［１−［（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニルヒドラゾノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン（収率１５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニルヒドラゾノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン １／４フマル酸塩
実施例１４０ａで得られた化合物を用いて、実施例４０ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率７６％）。融点１５４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｓ，０．５Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４１：２−［［１−［（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニルヒドラゾノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物７４６Ｚ体）
実施例１４０ａで得られた化合物を用いて、実施例４０ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率７３％）。融点１５３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４２：２−［［１−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−アセチルヒドラゾノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物７５１Ｅ体）
ａ）２−［［１−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−アセチルヒドラゾノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｅで得られた化合物とアセチックヒドラジドを用いて、実施例１８ａと同様の操作を行い、表記化合物を得た。（収率６４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−アセチルヒドラゾノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例１４２ａで得られた化合物を用いて、実施例４０ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率７５％）。融点１６８−１７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４３：２−［［１−［（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−アセチルヒドラゾノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物７５１Ｚ体）
ａ）Ｎ’−［２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）エチリデン］アセトヒドラジド
２−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン１．００ｇ（５．７９ｍｍｏｌ）とアセチックヒドラジド０．４７２ｇ（６．３７ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶かし、室温で８時間攪拌した。反応液を濃縮後、残った固体をヘキサンで懸洗し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製し、表記化合物を得た（収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
ｂ）２−［［１−［（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−アセチルヒドラゾノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１４３ａで得られた化合物を用いて、実施例１ｆと同様の操作を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、表記化合物を得た（収率５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ）．
ｃ）２−［［１−［（Ｚ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−アセチルヒドラゾノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例１４３ｂで得られた化合物を用いて、実施例４０ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た（収率６３％）。融点１５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４−９．９２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４４：（Ｅ，Ｚ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（ベンジルロキシ）イミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物７５６）
実施例１ｅで得られる化合物（５８１ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、ベンジルオキシアミン塩酸塩（５６８ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）をピリジン（１２ｍｌ）−エタノール（１２ｍｌ）混合溶媒に溶解し室温にて３日間攪拌する。反応液を酢酸エチルで薄め、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後硫酸ナトリウムにて乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することによって（Ｅ，Ｚ）２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（ベンジルロキシ）イミノエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物２５５ｍｇ（収率２７％）を無色固体として得た。融点１５１−１５５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１８−７．７８（１３Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），５．１７（０．８Ｈ，ｓ），５．０７（１．２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．６３（０．８Ｈ，ｓ），３．２−３．４（３．２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．４−１．５（２Ｈ，ｍ），０．９−１．１（２Ｈ，ｍ）
実施例１４５：２−［［１［（Ｅ）−３−フェニルプロ−２−ペニル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物３６４Ｅ体）
ａ）２−［［１［（Ｅ）−３−フェニルプロ−２−ペニル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１ｅで得た化合物（５００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−１−フェニル−１−プロペン（３６９ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５１６ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌する。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取し、表記化合物４０２ｍｇ（収率６２％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ７．８３−７．２２（８Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．８，６．７Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．８６−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．４２（２Ｈ，ｄｄｄ．Ｊ＝２４．５，１２．５，２．９Ｈｚ）．
ｂ）２−［［１［（Ｅ）−３−フェニルプロ−２−ペニル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインド リン−１−オン・塩酸塩
実施例１４５ａで得た化合物を用いて実施例１ｆと同様の反応を行い、表記化合物１９７ｍｇ（収率４５％）を無色固体として得た。融点２１２−２１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．５３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．３０（３Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．６Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｓ），２．９０−２．８７（２Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．５７（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．６Ｈｚ）．
実施例１４６：２−［［１［（Ｚ）−３−フェニルプロ−２−ペニル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物３６４Ｚ体）
ａ）（Ｚ）−３−フェニルプロ−２−ペン−１−オール
３−フェニルプロ−２−ピン−１−オール（５００ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（２５ｍｇ）をけん濁させ、水素気流下で６時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製し、表記化合物（５００ｍｇ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．１９（５Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，６．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ）．
ｂ）（Ｚ）−３−クロロ−１−フェニルプロ−１−ペン
実施例１４６ａで得た化合物（３００ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶かし、氷零下、塩化ｐ−トルエンスルホニル（４２７ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３１ｍｌ，２．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻し１６時間攪拌する。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去した後、シリガゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製し、表記化合物１１３ｍｇ（収率３３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．２６（５Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４，８．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
ａ）２−［［１［（Ｚ）−３−フェニルプロ−２−ペニル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１４６ｂで得た化合物（１１０ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）と実施例１ｄで得た化合物（１８３ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４５ａと同様の反応を行い表記化合物２３６ｍｇ（収率 定量的）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４−７．２１（８Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．２Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）１．９８−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．４８−１．４０（２Ｈ，ｍ）．ｄ）２−［［１［（Ｚ）−３−フェニルプロ−２−ペニル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例１４６ｃで得た化合物（２３０ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｆと同様の反応を行い表記化合物１４８ｍｇ（収率５８％）を無色固体として得た。融点２０６−２１５℃（ｄｅｃ．）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，６．２Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．１１−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．４１（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２１．８，１０．１Ｈｚ），１．９９−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．６２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２３．７，１２．３Ｈｚ）．
実施例１４７：２−［［１−（３−フェニルプロ−２−ピニル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物３７０）
ａ）３−クロロ−１−フェニルプロ−１−ピン
３−フェニルプロ−２−ピン−１−オール（３００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４６ｂと同様の反応を行い、表記化合物９９ｍｇ（収率２９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４７−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．３２（３Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ）．
ｂ）２−［［１−（３−フェニルプロ−２−ピニル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１４７ａで得た化合物（９９ｍｇ，０．６５７ｍｍｏｌ）と実施例１ｄで得た化合物（１５８ｍｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４５ａと同様の反応を行い表記化合物１６３ｍｇ（収率８０％）を無色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５６−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．３１−７．２６（３Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），３．５３−３．５１（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．２７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．６，１１．６Ｈｚ），１．８５−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．４３（２Ｈ，ｍ）．
ｃ）２−［［１−（３−フェニルプロ−２−ピニル）ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例１４７ｂで得た化合物（１６０ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１ｆと同様の反応を行い表記化合物１３８ｍｇ（収率７８％）を無色固体として得た。融点２０５−２１１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０−７．４３（９Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），３．５７−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０３−１．５９（５Ｈ，ｍ）．
実施例１４８：２−［［１−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物５７６）
ａ）２−（ヒドロキシエチル）イソインドリン−１−オン メタンスルホネート
実施例１ｂで得られる化合物と２−アミノエタノールを用いて実施例１ｃと同様の操作を行い２−（ヒドロキシエチル）イソインドリン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ａと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率３０％）。
ｂ）２−［［１−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１４８ｂで得られた化合物を用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を淡黄色油状物として得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．４１−７．５６（６Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９２−３．００（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３），１．９５−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．５−１．９（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１４８ｂで得られた化合物を実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５１％）。融点２１２−２１８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６−１０．０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＨＣｌ），７．５６−７．７３（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．５４（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），３．５８−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．９８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．３−１．７（２Ｈ，ｍ）
実施例１４９：２−［［１−［３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物５８１）
ａ）３−（ヒドロキプロピル）イソインドリン−１−オン メタンスルホネート
実施例１ｂで得られる化合物と３−アミノプロパノールを用いて実施例１ｃと同様の操作を行い３−（ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ａと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率３８％）。
ｂ）２−［［１−［３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１４９ｂで得られた化合物を用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を黄色固体として得た（収率５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），７．４１−７．５６（６Ｈ，ｍ），４．３９（４Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８７−３．９５（２Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．５−１．９（７Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１４９ｂで得られた化合物を実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５８％）。融点２３６−２４６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．８−１０．０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＨＣｌ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．５６−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），３．０−３．５（４Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．２（３Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．３−１．６（２Ｈ，ｍ）
実施例１５０：２−［［１−［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物５８６）
ａ）４−（ヒドロキシブチル）イソインドリン−１−オン メタンスルホネート 実施例１ｂで得られる化合物と４−アミノブタノールを用いて実施例１ｃと同様の操作を行い４−（ヒドロキシブチル）イソインドリン−１−オンを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ａと同様の操作を行い表記化合物を無色油状物として得た（収率４３％）。
ｂ）２−［［１−［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１５０ｂで得られた化合物を用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を黄色固体として得た（収率８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），７．４２−７．５６（６Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８４−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），１．４−１．９（９Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）ｃ）２−［［１−［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１５０ｂで得られた化合物を実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率８７％）。融点２０７−２１６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．１−１０．４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＨＣｌ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５６−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５３（２Ｈ，ｍ），４．５０（４Ｈ，ｓ），３．５０−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．０−３．５（４Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），１．４−２．２（９Ｈ，ｍ）
実施例１５１：２−［［１−［３−［２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物６０１）
ａ）１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１．２０ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、室温下６０％水素化ナトリウム（３７６ｍｇ，９．４０ｍｍｏｌ）を加え３０分同温にて攪拌する。そこに２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．９４ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）を加え７０℃で １時間加熱する。反応液を室温まで冷却し水で希釈し、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒にて抽出し飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られた油状物をメタノール（９０ｍｌ）に溶解し触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え室温下１９時間攪拌する。反応溶媒を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮することによって得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、表記化合物１．４７ｇ（収率８８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１１（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６），３．３８（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），２．８９−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７４（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９４（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［３−［２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１５１ａで得られた化合物を用いて実施例２６ａと同様の操作を行い１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物として得た（収率５９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．４１−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８４−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．５９−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（２Ｈ，ｍ），１．６−２．１（７Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［３−［２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例１５１ｂで得られた化合物を実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率５５％）。融点１８５−１９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．５６−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２７（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），６．５６（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９４−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），２．４−２．６（４Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），１．５−１．９（５Ｈ，ｍ），１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
実施例１５２：２−［［１−［３−［２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩（表１の化合物６０６）
ａ）１−（３−ヒドロキシプロピル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
２−ヒドロキシキノリンを用いて実施例１５１ａと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），７．５７−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９），７．２５−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），３．６−４．４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，０Ｈ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５），１．９７−２．０７（２Ｈ，ｍ）
ｂ）２−［［１−［３−［２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１５２ａで得られた化合物を実施例２６ａと同様の操作を行い１−（３−ヒドロキシプロピル）キノリン−２（１Ｈ）−オン メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物として得た（収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），７．４２−７．５８（６Ｈ，ｍ），７．１５−７．２７（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．９０−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），１．６−２．０（７Ｈ，ｍ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ）ｃ）２−［［１−［３−［２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル］プロピル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例１５２ｂで得られた化合物を実施例３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率８２％）。融点２０８−２１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），７．５７−７．７４（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５），６．５７（２Ｈ，ｓ，ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），２．０６−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（３Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
実施例１５３：２−［［１−［２−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物５９６）
ａ）１−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５１，１６，１８２９）の方法にしたがって得られた１−フェニルイミダゾリジン−２−オンと実施例９２ａの方法で得られるｔ−ブチルジメチルシリル２−ブロモエチルエーテルを用いて実施例１５１ａと同様の操作を行い１−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルロキシ）エチル］−３−フェニルイミダゾリジン−２−オンを粗生成物として得た。 これを用いて実施例９２ｂと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．８２−３．８９（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），３．０１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）
ｂ）２−［［１−［２−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１５３ａで得られた化合物を用いて実施例２６ａと同様の操作を行い１−（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン メタンスルホネートを粗生成物として得た。これを用いて実施例２６ｂと同様の操作を行い表記化合物を無色油状物として得た（収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４１−７．５７（５Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．７７−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６０（２Ｈ．ｍ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３），２．９３−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），１．９５−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．５−１．８（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ）
ｃ）２−［［１−［２−（２−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１５３ｂで得られた化合物を実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を無色固体として得た（収率９３％）。融点２０７−２１９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６−１０．０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＨＣｌ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．４５−７．６２（５Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），２．８０−３．０（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ）
実施例１５４：５−フルオロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物９）
ａ）４−フルオロ−２−メチル安息香酸エチルエステル
マグネシウム（０．６４４ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ４ｍＬと少量のヨウ素を加えて攪拌後、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン（５．００ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で３０分間攪拌後、−７８℃に冷却したクロロギ酸エチル（３．８０ｍＬ，３９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に滴下し、その後ゆっくりと室温に温めた。室温で２時間攪拌後、反応液をエーテルで薄め、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後に得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル）で精製し、表記化合物３．６５ｇを得た（収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ）．
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１５４ａで得られた化合物を用いて実施例１ｂ、１ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ｃ）５−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１５４ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ｄ）５−フルオロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
実施例１５４ｃで得られた化合物を用いて実施例１ｅと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ）．
ｅ）５−フルオロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１５４ｄで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率９０％）。融点２０９−２１６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５８−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），５．０４−５．１０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１５（ｍ，２Ｈ），９．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
実施例１５５：６−メチルオキシ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１８）
ａ）３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を用いて実施例３ａと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ｂ）３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル安息香酸メチルエステル
実施例１５５ａで得られた化合物（４．９９ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を２６ｍＬのＤＭＦに溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５．４３ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．１１ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌後、飽和重曹水を反応液に加え、ヘキサン×４で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後に得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表記化合物８．２４ｇを得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２１（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１５５ｂで得られた化合物を用いて実施例１ｂ、１ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２５（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１５５ｃで得られた化合物（９．２０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と酢酸９．４４ｍＬを１００ｍＬのＴＨＦに溶かして０℃に冷却し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応液を酢酸エチルで薄め、０．５Ｎ塩酸水溶液×３、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別、濃縮後に得られた油状物質をジクロロメタン／エーテル／ヘキサンから晶析し、表記化合物５．７０ｇを得た（収率８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ｅ）６−メチルオキシ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１５５ｄで得られた化合物（０．６００ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）に溶液にヨードメタン（０．２１６ｍＬ，３．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７８ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。２．５時間後、室温に冷却した反応液を酢酸エチルで薄め、飽和重曹水×２、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別濃縮後、得られた粗生成物を精製することなく実施例１ｄと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ｆ）６−メチルオキシ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１５５ｅで得られた化合物を用いて実施例１ｅ，１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率６７％）。融点２１３−２２９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５７−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．０３−５．０９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，３Ｈ），８．０５−８．１５（ｍ，２Ｈ），９．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
実施例１５６：６−エチルオキシ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
ａ）６−エチルオキシ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１５５ｄで得られた化合物を用いて、１５５ｅと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝ ７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ｂ）６−エチルオキシ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１５６ａで得られた化合物を用いて実施例１ｅ，１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率４３％）。融点２００−２０９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），５．０３−５．０９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，３Ｈ），８．０６−８．１６（ｍ，２Ｈ），９．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
実施例１５７：６−イソプロピルオキシ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩
ａ）６−イソプロピルオキシ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）イソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１５５ｄで得られた化合物を用いて、１５５ｅと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ｂ）６−イソプロピルオキシ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン
フマル酸塩
実施例１５７ａで得られた化合物を用いて実施例１ｅ，３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率５３％）。融点１３２℃１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１５８：５−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−４，５−ジヒドロ−６Ｈフロ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン・フマル酸塩（表２の化合物８１７）
ａ）３−ブロモメチルフラン−２−カルボン酸メチル
３−メチルフラン−２−カルボン酸メチル（２．００ｇ，１４．２７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｃと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物３．５１ｇを黄色油状物として得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）３−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノメチル］−２−フランカルボン酸メチル
実施例１５８ａで得た化合物３．５１ｇを用いて実施例１ｃと同様の反応を行い、表記化合物１．８０ｇ（収率３６％、２ｓｔｅｐｓ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９４−３．９１（５Ｈ，ｍ），２．６９（（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７３−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．１８−１．０６（２Ｈ，ｍ）．
ｃ）３−［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノメチル］−２−フランカルボン酸
実施例１５８ｂで得た化合物１．８０ｇを用いて実施例２２ｄと同様の反応を行い、表記化合物１．３５ｇ（収率７８％）を黄色半固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９７−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．２５−１．１１（２Ｈ，ｍ）．
ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４，５−ジヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン）−２−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１５８ｃで得た化合物（６５８ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、２，２’−ジピリジルジスルフィド（５１３ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（６１１ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に溶かし、４時間加熱還流した。反応液を放冷後溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不要物を濾過後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）に付し、表記化合物（６９４ｍｇ，試薬との混合物）を黄色油状物として得た。
ｅ）５−（ピペリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン・塩酸塩
実施例１５８ｄで得た化合物６５８ｍｇを用いて、実施例１ｄと同様の反応を行い、表記化合物１６１ｍｇ（収率１２％，３ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２３．２，１２．０Ｈｚ），１．９９−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．４２−１．２９（２Ｈ，ｍ）．
ｆ）５−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−４，５−ジヒドロ−６Ｈフロ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
実施例１５８ｅで得た化合物８０ｍｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｅと同様の反応を行い、表記化合物９０ｍｇ（収率８１％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１０−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．１８−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．４１（２Ｈ，ｍ）．
ｇ）４−フルオロ−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１５８ｆで得た化合物９０ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物１０９ｍｇ（収率９１％）を無色固体として得た。融点２３０−２３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１１−８．０７（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３８−７．３２（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６１（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．７０−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．２６−１．１６（２Ｈ，ｍ）．
実施例１５９：５−メトキシ−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物２０４）
実施例８ｃで得られた化合物を用いて実施例２６ｂ，３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た。融点１７８−１８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），７．００−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１６０：５−ブロモ−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物１９８）
実施例３ｄで得られた化合物を用いて実施例２６ｂ，３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た。融点２０３−２１９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
実施例１６１：５−クロロ−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物２０３）
ａ）５−クロロ−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン
実施例９ｃで得た化合物（２５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）と実施例２６ａで得た化合物（１８１ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２６ｂと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物２４５ｍｇを淡褐色固体として得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）５−クロロ−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１６１ａで得た化合物２４０ｍｇを用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物２９９ｍｇ（収率７２％、２ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。融点２２０−２２９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．８２−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．８３−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．３２−１．２４（２Ｈ，ｍ）．
実施例１６２：５−シアノ−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物２０５）
ａ）５−シアノ−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン
実施例１０ｃで得た化合物（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）と実施例２６ａで得た化合物（２２５ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２６ｂと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物２２４ｍｇを淡褐色固体として得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）５−シアノ−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１６２ａで得た化合物２２４ｍｇを用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物２５８ｍｇ（収率５０％、２ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。融点２０１−２０８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．８２−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．２９（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２１．７，１１．４Ｈｚ）．
実施例１６３：５−フルオロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例１５４ｃで得られた化合物を用いて実施例２６ｂ，３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率７２％）。融点１９７−２０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１６４：４−フルオロ−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物２０２）
ａ）４−フルオロ−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン
実施例６ｄで得た化合物（５００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）と実施例２６ａで得た化合物（３８４ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を用いて実施例 ２６ｂと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物４７８ｍｇを無色油状物として得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）４−フルオロ−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１６４ａで得た化合物４７８ｍｇを用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物５６０ｍｇ（収率８９％、２ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。融点２３０−２３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５７−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ），７．１２−７．０６（２Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝ｂｒｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．７９−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．２７−１．２０（２Ｈ，ｍ）．
実施例１６５：２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−メトキシイソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１５４）
ｂ）２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−メトキシイソインドリン−１−オン
実施例９ｃで得られた化合物（２９７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−２−（２−メタンスルホニルオキシ）エチルベンゼン（２３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウム（２３３ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１６５ｍｇ）存在下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中８０℃で８時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し水洗した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．８１（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ）
ｂ）２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−メトキシイソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１６５ａで得られた化合物を用いて、実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率４６％）融点２０４−２０７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３，５７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，２Ｈ）
実施例１６６：５−クロロ−２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・３／２フマル酸塩（表１の化合物１５３）
ａ）５−クロロ−２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン
実施例８ｅで得た化合物（２５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）と実施例２６ａで得た化合物（１９１ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２６ｂと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物２７０ｍｇを淡褐色固体として得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）５−クロロ−２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・１．５フマル酸塩
実施例１６６ａで得た化合物２７０ｍｇを用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物２６９ｍｇ（収率６０％、２ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。融点１６５−１８５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．２３−７．１４（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５７（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．４３（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．３６（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２２．５，１０．８Ｈｚ）．
実施例１６７：２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−ブロモイソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物１４８）
ａ）２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−ブロモイソインドリン−１−オン
実施例３ｄで得られた化合物を用いて、実施例１６５ａと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率４３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）
ｂ）２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−ブロモイソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１６７ａで得られた化合物を用いて、実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率８１％）融点２４０−２４５℃
実施例１６８：５−シアノ−２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物１５５）
ａ）５−シアノ−２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン
実施例１０ｃで得た化合物（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）と実施例２６ａで得た化合物（２３７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２６ｂと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物１７４ｍｇを淡褐色固体として得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）５−シアノ−２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１６８ａで得た化合物１７４ｍｇを用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物２０２ｍｇ（収率３９％、２ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。融点２０１−２０８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２２−７．１４（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．８０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．２４（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６５（２Ｈ，ｂｅｄ，Ｊ＝１２．０Ｈ），１．２９（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２１．８，１１．６Ｈｚ）．
実施例１６９：５−フルオロ−２−［［１−［２−（２−メチルオキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例１５４ｃで得られた化合物を用いて実施例２６ｂ，３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率６９％）。融点２１０−２１６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１７０：５−シアノ−２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物１５２）
ａ）５−シアノ−２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン
実施例１０ｃで得た化合物（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）と実施例２６ａで得た化合物（２４２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２６ｂと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物３０８ｍｇを淡褐色固体として得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）５−シアノ−２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１７０ａで得た化合物３０８ｍｇを用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物３４６ｍｇ（収率８６％、２ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。融点２４２−２４７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５７−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．１４（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８９−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．５６（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．８２−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．３８−１．２７（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７１：（Ｒ，Ｓ）−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−４−フルオロイソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物８３）
ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−４−フルオロイソインドリン−１−オン
実施例６で得られた化合物を用いて、実施例１６ａと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．２２（ｍ，２Ｈ）
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−４−フルオロイソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例１７１ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率７８％）融点２２１−２２４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．５５−２．９０（ｍ，８Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．５６（ｍ，４Ｈ）実施例１７２：（Ｒ，Ｓ）−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−クロロイソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物８４）
ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−クロロイソインドリン−１−オン実施例８で得られた化合物を用いて、実施例１６ａと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率８２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．２０（ｍ，４Ｈ）
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−クロロイソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例１７２ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率９０％）融点２５４−２５６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．６４−２．９５（ｍ，８Ｈ），１．９９−１．５７（ｍ，５Ｈ）
実施例１７３：（Ｒ，Ｓ）−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−フルオロイソインドリン−１−オン・塩酸塩
ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−フルオロイソインドリン−１−オン
実施例１５４で得られた化合物を用いて、実施例１６ａと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率６１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｂｒｓ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．２５（ｍ，４Ｈ）
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−フルオロイソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例１７３ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率７０％）融点２４３−２４５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝３．９−Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．６６−２．９１（ｍ，８Ｈ），１．９７−１．５２（ｍ，５Ｈ）
実施例１７４：（Ｒ，Ｓ）−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−シアノイソインドリン−１−オン・塩酸塩（表１の化合物８７）
ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−シアノイソインドリン−１−オン実施例１０で得られた化合物を用いて、実施例１６ａと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率３７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．３５（ｍ，５Ｈ）
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−シアノイソインドリン−１−オン・塩酸塩
実施例１７４ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率７４％）融点２５５−２６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．６０−２．９２（ｍ，８Ｈ），１．９８−１．５４（ｍ，５Ｈ）
実施例１７５：（Ｒ，Ｓ）−５−［１−［２−（フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン・フマル酸塩（表２の化合物７８０）
ａ）（Ｒ，Ｓ）−５−［１−［２−（フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン
実施例２２で得られた化合物を用いて、実施例１６ａと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，１Ｈ）
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−５−［１−［２−（フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペリジン−４−イルメチル］−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン・フマル酸塩
実施例１７６ａで得られた化合物７０ｍｇをエタノール（１ｍｌ）、酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解し、フマル酸２６ｍｇを加えた。全溶した後析出してきた結晶を炉取し表記化合物を得た。（収率８７％）融点１７４−１７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．３３−２．１５（ｍ，８Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，２Ｈ）
実施例１７６ ２−［１−［２−（４−フルオロフェニルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−メトキシイソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２１４）
ａ）２−［１−［２−（４−フルオロフェニルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−メトキシイソインドリン−１−オン
実施例９ｃで得られた化合物と１−フルオロ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼンを用い、実施例１６５ａと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率７８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ）
ｂ）２−［１−［２−（４−フルオロフェニルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−メトキシイソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１７６ａで得られた化合物を用いて実施例１ｆと同様の操作を行い、表記化合物を得た。（収率４７％）融点２１６−２１９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）
実施例１７７：２−［１−［２−（４−フルオロフェニルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−ブロモイソインドリン−１−オン 塩酸塩（表１の化合物２０８）
ａ）２−［１−［２−（４−フルオロフェニルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−ブロモイソインドリン−１−オン
実施例３ｄで得られた化合物と１−フルオロ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼンを用い、実施例１６５ａと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率６６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ．１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．９９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ）
ｂ）２−［１−［２−（４−フルオロフェニルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］−５−ブロモイソインドリン−１−オン 塩酸塩
実施例１７７ａで得られた化合物を用いて、実施例１ｆと同様の操作を行い表記化合物を得た。（収率８６％）融点２２２−２２５℃
実施例１７８：５−クロロ−２−［１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物２１３）
ａ）５−クロロ−２−［１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン
実施例８ｅで得た化合物（２５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）と実施例３２ａで得た化合物（１８２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２６ｂと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物３２１ｍｇを淡褐色固体として得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）５−クロロ−２−［１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１７８ａで得た化合物３２１ｍｇを用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物３２０ｍｇ（収率７４％、２ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。融点１７２−１７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．２１−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１．２６（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝２１．４，１１．３Ｈｚ）．
実施例１７９：５−シアノ−２−［１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物２１５）
ａ）５−シアノ−２−［１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン
実施例８ｅで得た化合物（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）と実施例１０ｃで得た化合物（２２６ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２６ｂと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物３１４ｍｇを淡褐色固体として得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）５−シアノ−２−［１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１７９ａで得た化合物３１４ｍｇを用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物３３１ｍｇ（収率６３％、２ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。融点１９４−１９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１４−７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．２７（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．８３−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．３６−１．２３（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８０：５−フルオロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン フマル酸塩
実施例１５４ｃで得られた化合物を用いて実施例２６ｂ，３６ｃと同様の操作を行い表記化合物を得た（収率８８％）。融点１７４−１７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．７９．（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１８１：４−フルオロ−２−［１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩（表１の化合物２１２）
ａ）４−フルオロ−２−［１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン
実施例６ｄで得た化合物（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）と実施例３２ａで得た化合物（２３０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２６ｂと同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物３５６ｍｇを淡褐色固体として得た。得た粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。
ｂ）４−フルオロ−２−［１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イルメチル］イソインドリン−１−オン・フマル酸塩
実施例１８１ａで得た化合物３５６ｍｇを用いて実施例３６ｃと同様の反応を行い、表記化合物４１２ｍｇ（収率８９％、２ｓｔｅｐｓ）を無色固体として得た。融点１９６−１９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５６−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．９７−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．１６（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．８０−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．３２−１．２３（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８２：２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩 ２水和物
２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オン 塩酸塩（実施例１の化合物）（３９．４ｍｍｏｌ）に水（３０ｍＬ）とアセトン（２１０ｍＬ）を加え、６０℃に加熱して溶解させ、これに酢酸エチル（１００ｍＬ）を滴下後、室温に放冷した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄後、減圧下で乾燥させ、表記化合物を得た（収率７９％）。
元素分析：（計算値）Ｃ，６０．２０；Ｈ，６．４３；Ｎ，６．３８；Ｃｌ，８．０８（分析値）Ｃ，６０．０２；Ｈ．６．２４；Ｎ，５．９７；Ｃｌ，７．７４
水分分析：（カールフィッシャー法）（計算値）８．２％（分析値）８．３％
試験例：シグマ結合部位結合阻害実験
シグマ２選択的な受容体結合阻害実験は、放射性リガンドとして［３Ｈ］−ジ−ｏ−トリルグアニジン（ＤＴＧ，最終濃度１ｎＭ，３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｄｕｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ）を用いて行った。雄性ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系）の肝臓から粗Ｐ２膜画分を文献記載の方法で調製した（Ｘ．Ｈｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，ｐｐ．５６６−５７１，１９９３）。５００ｎＭのペンタゾシン並びに種々の濃度の対照化合物（ハロペリドール（１０−１０ないし１０−６Ｍ）もしくは被検リガンド（１０−１０ないし１０−５Ｍ）及び放射性リガンドの存在下で、Ｐ２画分（０．４ｍｌ）を２５℃の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４，最終容量０．５ｍｌ）中で２時間インキュベートした。使用前に０．５％のポリエチレンイミンに１時間浸漬したワットマン製ＧＦ／Ｂ濾紙を用い、ブランデル・セルハーベスターで反応液を急速濾過して反応を停止させた。濾紙を氷冷したインキュベーション緩衝液で４回洗浄した。非特異的な結果はハロペリドール１μＭを用いて評価し、シンチレーション分析及び曲線分析を前記のように行った。なお、［３Ｈ］−ＤＴＧのＫｄ値は６．９ｎＭであった。結果を以下の表−３及び表−４に示す。
Figure 0004859324
処方例
本発明の医薬組成物は、当業界で慣用の方法及び製剤用添加物を用いて製造することができる。本発明の薬剤の典型的な処方例を下記に示すが、本発明の医薬組成物はこれらに限定されることはない。
１）錠剤
実施例２の化合物 ０．１〜５０ｍｇ
リン酸カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルク １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
バレイショデンプン ａｄ ２００ｍｇ
２）懸濁剤
実施例２の化合物１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、及びソルビトール５００ｍｇに水を加え、全量で１ｍｌの経口投与用の水性懸濁剤を製造する。
３）注射剤
１０容量％のプロピレングリコール及び注射用蒸留水の混合物に有効成分量として１．５重量％の実施例２の化合物を攪拌・混合し、得られた溶液をメンブレンフィルターで濾過滅菌して注射用組成物を製造する。
４）軟膏
実施例２の化合物 １〜 １，０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ ｇ
ラノリン ５ ｇ
白色ワセリン １５ ｇ
水 ａｄ １００ ｇ
産業上の利用可能性
本発明の化合物はシグマ結合部位に対して高い親和性を有している。更に、本発明の化合物は経口吸収性が良く、代謝速度も小さい等優れた薬物動態的プロファイルを有し、安全性に優れ、動物モデルを用いた薬理試験においても高い薬効を有している。従って、本発明の化合物はシグマリガンドとして、シグマリガンドが関与する各種の疾患や症状の治療及び／又は予防に有用である。

Claims (18)

  1. 下記式（Ｉ）：
    Figure 0004859324
    ［式中、Ｘはアルキル基、シクロアルキル置換アルキル基、アリール置換アルキル基、アリール置換アルケニル基、アリール置換アルキニル基、アルキル基で置換されていてもよい単環もしくは多環のシクロアルキル基、アリール基、複素環基、又は置換もしくは無置換のアミノ基を示し；
    Ｑは−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝ＮＲ８）−で表される基（式中、Ｒ７は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基又はアシル基を示し、Ｒ８は水酸基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基又はアルコキシカルボニルアミノ基を示す）を示し；
    ｎは０ないし５のいずれかの整数を示し；
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子もしくはアルキル基を示すか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってアルキレン基を示し；
    Ｂは下記のいずれかの基：
    Figure 0004859324
    （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる置換基を示す）を示し；
    ｍは１又は２を示し；
    Figure 0004859324
    は置換基を有していてもよい１又は２個のヘテロ原子を含む原子数５又は６の芳香族複素環を示す）を示す。］
    で表される化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  2. Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基である請求項１に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  3. Ｘがアルキル基、アリール置換アルキル基、アリール置換アルケニル基、アリール置換アルキニル基、アリール基、単環性シクロアルキル基、単環性複素環基、１もしくは２個のヘテロ原子を含む原子数８ないし１０の二環性ヘテロアリール基、又はアルキル基もしくはアリール基で置換されたアミノ基であり；
    Ｑが−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＲ７）−又は−Ｃ（＝ＮＲ８）−で表される基（式中、Ｒ７は水素原子、アルキル基又はアシル基であり、Ｒ８は水酸基、アルコキシ基、又はアシルアミノ基である）であり；
    ｎが０ないし４のいずれかの整数であり；
    Ｒ１及びＲ２が共に水素原子であり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる置換基であり；ｍが１又は２であり；
    Figure 0004859324
    がフラン環、チオフェン環及びピリジン環からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい複素環である請求項１に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  4. Ｘが置換もしくは無置換のフェニル基（該置換基はハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、及びシアノ基からなる群から選ばれる１もしくは２個以上の置換基である）、原子数５もしくは６の単環性複素環基、又は、１もしくは２個のヘテロ原子を含む原子数８ないし１０の２環性ヘテロアリール基である請求項３に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  5. Ｂが下記の式：
    Figure 0004859324
    （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち３つが水素原子であり、残りの１つが水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、水酸基、アルコキシ基及びシアノ基からなる群より選ばれる置換基である）である請求項３に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  6. Ｘが置換もしくは無置換のフェニル基（該置換基はハロゲン原子及びアルコキシ基からなる群から選ばれる１個又は２個以上の置換基である）であり；
    Ｑが−ＣＯ−、−Ｏ−、又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
    ｎが１ないし３のいずれかの整数であり；
    Ｒ１及びＲ２が共に水素原子であり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち３つが水素原子であり、残りの１つが水素原子、ハロゲン原子又はアルコキシ基であり；
    ｍが１又は２であり；
    Figure 0004859324
    がチオフェン環又はフラン環である請求項１に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  7. Ｘがｐ−フルオロフェニル基であり、ｎが１であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のうち３つが水素原子であり、残りの１つが水素原子、ハロゲン原子又はメトキシ基であり、ｍが１である請求項６に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  8. Ｑが−ＣＯ−である請求項７に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  9. Ｑが−Ｏ−である請求項７に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  10. Ｑが−ＣＨ（ＯＨ）−である請求項７に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  11. ２−（（１−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１−オンもしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  12. ４−フルオロ−２−（（１−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１−オンもしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  13. ５−クロロ−２−（（１−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１−オンもしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  14. ５−（（１−（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オンもしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  15. ５−フルオロ−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］イソインドリン−１−オンもしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  16. ５−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル］メチル］−４，５−ジヒドロ−６Ｈフロ［２，３−ｃ］ピロール−６−オンもしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物。
  17. 請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬。
  18. 請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物及びその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むシグマ２受容体結合阻害剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019516756A (ja) * 2016-05-25 2019-06-20 田辺三菱製薬株式会社 非統合失調症患者の陰性症状を治療するための方法および組成物

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7550459B2 (en) 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
BR0215430A (pt) 2001-12-28 2004-12-14 Acadia Pharm Inc Composto e seus usos, composição, método de tratamento, método de aumento d atividade de um receptor colinérgico, método de tratamento e prevenção ou redução dos sintomas associados à disfunção em mamìferos
CN1871222A (zh) * 2003-10-24 2006-11-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Ccr3受体拮抗剂
US20060019969A1 (en) * 2004-07-24 2006-01-26 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Use of compounds active on the sigma receptor for the treatment of allodynia
WO2006137485A1 (ja) 2005-06-24 2006-12-28 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
US7807706B2 (en) * 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
JP5031745B2 (ja) * 2005-08-12 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝型グルタミン酸受容体増強性イソインドロン
US7868008B2 (en) * 2005-08-12 2011-01-11 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
TW200804281A (en) * 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
KR20090064418A (ko) * 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CN101186612B (zh) * 2006-11-15 2012-10-03 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用
RU2478619C2 (ru) 2006-12-11 2013-04-10 Ривайва Фармасьютикалс, Инк. Композиции, синтез и способы применения ингибиторов холинэстеразы на основе инданона
TWI417100B (zh) * 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009010479A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. Heterocyclic methylene piperidine derivatives and their use
DE102007047737A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US7790760B2 (en) * 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
ES2914120T3 (es) * 2010-07-20 2022-06-07 Minerva Neurosciences Inc Procedimientos de uso de derivados de amida cíclicos para tratar trastornos mediados por el receptor sigma
US8937900B2 (en) 2010-07-20 2015-01-20 Qualcomm Incorporated Enhancing pilot channel transmission in TD-SCDMA multicarrier systems using secondary carrier frequencies
BR112013001303A2 (pt) * 2010-07-20 2016-05-17 Cyrenaic Pharmaceuticals Inc métodos de uso de derivados de amida cíclica para tratar esquizofrenia
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
CN103524515B (zh) * 2012-07-03 2016-07-06 浙江海正药业股份有限公司 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和用途
US10179776B2 (en) * 2014-06-09 2019-01-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
PE20171646A1 (es) * 2014-12-02 2017-11-13 Minerva Neurosciences Inc Composiciones que comprenden 2-((1-(2(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil)isoindolin-1-ona para tratar la esquizofrenia
WO2016199878A1 (ja) * 2015-06-11 2016-12-15 富山化学工業株式会社 シグマ受容体結合剤
CN105523939B (zh) * 2015-12-30 2017-11-14 李函璞 一种来那度胺中间体的制备方法
PE20200732A1 (es) 2017-06-21 2020-07-23 Minerva Neurosciences Inc Formas de dosificacion oral y de liberacion controlada gastrorresistentes
MA53437A (fr) 2018-08-21 2021-06-30 Minerva Neurosciences Inc Utilisation de rolupéridone pour traiter des symptômes et des troubles négatifs, augmenter la neuroplasticité et favoriser la neuroprotection
EP3990113A1 (en) * 2019-06-28 2022-05-04 Teva Czech Industries s.r.o. Solid state forms of roluperidone and salts thereof
US20230190870A1 (en) 2020-05-20 2023-06-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method for Treating Lysosomal Storage Diseases with Histatin Peptides
JP2023537630A (ja) * 2020-08-14 2023-09-04 ミネルヴァ ニューロサイエンシズ，インコーポレーテッド シグマリガンド化合物としての縮合アザ環およびその使用
CN113651767B (zh) * 2021-09-18 2023-06-09 江西中医药大学 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用
US20230255953A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Minerva Neurosciences, Inc. Use of roluperidone in preventing relapse in schizophrenia patients

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022310A1 (en) * 1992-04-30 1993-11-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl)piperidines for the treatment of psychoses

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3947578A (en) 1972-07-28 1976-03-30 Roussel Uclaf Omega-[4-(3"-indolyl)-piperidino]-alkyl-arylketones as nevroleptics
US3921636A (en) 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US4000287A (en) 1974-12-16 1976-12-28 Ciba-Geigy Corporation Isoindolinopiperidines
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4062953A (en) 1976-06-24 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Various 2-substituted-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
US4168315A (en) 1977-09-28 1979-09-18 The Upjohn Company Dianisyl thiazole compound, compositions and method of antithrombotic treatment
US4495194A (en) 1982-11-12 1985-01-22 Mead Johnson & Company Antihypertensive isoindole derivatives
US5021428A (en) 1985-07-02 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine
US4783471A (en) 1985-07-02 1988-11-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
US4912117A (en) 1985-07-02 1990-03-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds
US5169096A (en) 1985-07-02 1992-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives
US4762842A (en) 1985-10-01 1988-08-09 Eli Lilly And Company Selective method for blocking 5HT2 receptors
JP2660407B2 (ja) 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
DE3855287T2 (de) * 1987-06-26 1996-12-05 Hitachi Ltd Supraleitender Draht
US4877798A (en) 1987-11-23 1989-10-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of fibromyalgia
US5093341A (en) 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
US5166211A (en) 1987-12-17 1992-11-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina
EP0325063B1 (en) 1988-01-21 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of insomnia
EP0339342A1 (de) 1988-04-23 1989-11-02 Bayer Ag N-Substituierte N-Amino-pyrrole
US5182399A (en) 1988-10-13 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for preparing piperidinyl benzimidazoles
US4908372A (en) 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
FR2641278B1 (fr) 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
EP0497843A4 (en) * 1989-10-27 1992-09-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
US5106855A (en) 1989-12-20 1992-04-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for the treatment of glaucoma
US5292752A (en) 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
CA2083698C (en) 1990-06-01 1997-11-04 Albert A. Carr (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1- [2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
DE69123090D1 (de) 1990-07-06 1996-12-19 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung
CA2097317C (en) 1990-12-14 2002-02-12 Albert A. Carr Antiallergic piperdinyl benzimidazoles
US5231099A (en) 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
AU669156B2 (en) 1992-02-13 1996-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
JP2001509029A (ja) 1997-01-21 2001-07-10 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ，インコーポレイテッド ヒトタンパク質
DE19905823C1 (de) 1999-02-12 2000-06-08 Deutsches Krebsforsch Kollimator zum Begrenzen eines Bündels energiereicher Strahlen
EP1192257A2 (en) 1999-03-18 2002-04-03 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human regulators of intracellular phosphorylation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022310A1 (en) * 1992-04-30 1993-11-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl)piperidines for the treatment of psychoses

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019516756A (ja) * 2016-05-25 2019-06-20 田辺三菱製薬株式会社 非統合失調症患者の陰性症状を治療するための方法および組成物

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