WO2001064670A1 - Nouveaux derives amide cycliques - Google Patents

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WO2001064670A1
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Haruko Yamabe
Masahiro Okuyama
Akira Nakao
Mitsuru Ooizumi
Ken-Ichi Saito
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Mitsubishi Pharma Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound that acts as a ligand for a sigma receptor / binding site, and a medicament containing the compound as an active ingredient.
  • a recently identified sigma receptor binding site in the brain is an antipsychotic with dopamin D2 receptor antagonism that is currently available It is an important target for the development of antipsychotics that have eliminated the side effects of drugs (JM Waker, WD Bowen, F. 0. r, RR Mats umo to, B. de Costa and K. C. R ice, Pharmaco logi ca Rev Revews, 42, pp. 355-402, 1990; G. Debonne 1, J. Psychiatr. Neurosci., 18, 4, pp. 157-172, 1993; G. Debonne 1 and C. de Montigny, Life Sciences, 58, 9, .72 1-734, 1996).
  • Sigma Ligand may be referred to as “Sigma Receptor Ligand” in this document.
  • Data suggests that the controller regulates the signal transfer system by controlling the calcium level in the synabutom. (PJ Brent, H. Saunde rs and Pdunk 1ey, Neurosci. Lett., 211, p. 138-142, 1996).
  • receptor refers to the membrane-bound receptor and other bonding sites, but to a lesser extent.
  • the existence of two types of sigma receptor, sub-type sigma and sigma 1 and sigma 2 has been confirmed immediately.
  • 'A classification method for the dam joint has been proposed (R. Quirion, WD Bowen, Y. Itzhak, J. L. J unien, J. M. Mus acc io. , RB Rotman, TP Su, W. Tain and DP Taylor, TiPS, 13, pp 85-86, 1992).
  • the features of the sigma 1 binding site include halloperidol, di-o-trigazine (DTG) and (+) It has a high affinity for benzomorphan.
  • the features of the sigma 2 binding site are haloperidol and DTG. Has high affinity for (+), but has low affinity for (+) benzomorphan.
  • SIGMA 1 Ligand has an effect on the gastrointestinal tract, and SIGMA 1 position has a sigma ligand Suppose that you are controlling the response to the phos-inositoid response in the evening.
  • the sigma 1 junction is not only present in the brain but also on the spleen cells (Y. Lin, BB Whit 1 ock, JA Pultz and SA Wol fe Jr, J. Neuroimmunol., 58, pp. 143-154, 1995), and such sigma ligands may suppress the immune system. (HH Garza, S. Mayo, WD Bowen, BR DeCosta and DJJ Carr, J. of Immunology, 151, 9, pp. 4672-4680, 1993).
  • Sigma 2 binding site is located in the liver (AE Bruce, SB He 11 ewe 11 and WD Bowen, Neurosci. Abstr., 16, 370, 1990; AS Basile, IA Paul and B. DeCosta, Eur. J. Pharmacol. Mo 1. Pari. Sect., 227, PP. 95-98, 1992; C. Torrance-Campbe 11 and WD Bowen, Eur. J. Pharmacol., 304, pp. 201 -210, 1996), in the kidney (WD Bowen, G. Feinstein and JS Orringer, Soc. Neurosc i. Abst r., 18, 456, a stract 195.8, 1992) and in the heart (M. Dumont and S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209, pp. 245-248, 1991).
  • the sigma-2 binding site in the brain is located in the hypothalamus, cerebellum, pons, and medulla (pons medulla). In the hippocampus, frontal lobe, and occipital lobe of the rat brain, it is present in larger amounts than at the sigma-1 binding site (DJ McCann, A. D. We
  • the sigma 2 binding site has been thought to be involved in motility, particularly in dystonia (RR Mat sumo to, MK Hemstreet, NL Lai, A. Thurkauf, BR DeCosta, KC Rice, SB He 11 ewe 11, WD Bowen and JM Walker, Pharmacol. Biochem. Behav., 36, p. 151-155, 1990).
  • LT Meltzer, CL Chr ist of iersen, KA Serpa, TA Pugsley, A. Razmpour and TG Heffner, Neuropharmacology, 31, 9, pp. 961-967, 1992).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-506107 discloses
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have high affinity for the sigma binding site of the compound group represented by the following formula (I). Inhibition constant ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ for sigma 1 and / or sigma 2 is small, and these compounds have a completely different selective binding file as compared with conventionally known compounds. It has been found that sigma ligand is useful for diseases to be treated and / or prevented by the neuromodulatory action. The present invention has been completed based on these findings.
  • the gist of the present invention is the following formula (I
  • X represents an alkyl group, a cycloalkyl-substituted alkyl group, an aryl-substituted alkyl group, an aryl-substituted alkenyl group, an aryl-substituted alkynyl group, or a monocyclic ring which may be substituted with an alkyl group.
  • n an integer of 0 or 5;
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, or R and R 2 together represent an alkylene group;
  • R 3 R 4, R ⁇ , 5, and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group, a halogenated alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, Represents a substituent selected from the group consisting of a halogenated alkoxy group and a cyano group);
  • m represents 1 or 2;
  • D represents an aromatic heterocyclic ring having 5 or 6 ring atoms containing 1 or 2 heteroatoms which may have a substituent. Or a salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • a drug containing, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of the above-mentioned compounds and salts thereof, and hydrates and solvates thereof.
  • a substance selected from the group consisting of the above-mentioned compounds and salts thereof, and hydrates and solvates thereof To be treated and / or prevented by the neuromodulatory effects of Sigmaligand
  • the medicament for use in diseases eg, central nervous system diseases, gastrointestinal diseases, cardiovascular diseases, etc.
  • the present invention provides a sigma ligand comprising a substance selected from the group consisting of the above-mentioned compounds and salts thereof, and hydrates and solvates thereof.
  • the present invention comprises the above-mentioned medicament, preferably the above-mentioned compound and its salt for the production of the above-mentioned medicament in the form of a pharmaceutical composition, and hydrates and solvates thereof.
  • a substance selected from the group and a method for treatment and / or prevention by the neuromodulatory action of sigma ligand comprising the above-mentioned compound, a salt thereof, and a hydrate and solvate thereof.
  • a method comprising the step of administering an effective amount of a substance selected from the above to a mammal including a human.
  • X represents an alkyl group, a cycloalkyl-substituted alkyl group, an aryl-substituted alkyl group, an aryl-substituted alkenyl group, an aryl-substituted alkynyl group, or an alkyl group.
  • alkyl group or the term “alkyl” used for a group containing an alkyl group as a constituent element includes, for example, 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. Or a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. More specifically, the alkyl group may be a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, or a tert-butyl group. Tyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, A tert-pentyl group, an n-hexyl group and the like can be used.
  • alkyl group includes the case where one or more substituents are present unless otherwise specified.
  • the group includes a halogen atom, a nitro group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aryloxy group, a heteroaryl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, and an octafluoro alcohol group. It includes a xy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted amino group, an acyl group, or a cyano group. As these substituents, preferably those described later can be used.
  • cycloalkyl group or the term “cycloalkyl” used for a group containing a cycloalkyl group as a constituent element is used.
  • Such terms include, for example, cycloalkyl groups having 3 or 8 atoms, preferably 3 or 6 atoms (unless otherwise stated, monocyclic cycloalkyl groups). Included. These cycloalkyl groups may have one or two alkyl groups on the ring. More specifically, examples of the cycloalkyl group include cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and methylcyclo.
  • Xyl groups dimethylcyclohexyl groups, and the like can be used.
  • a polycycloalkyl group having 5 or 12 atoms for example, a norpolnyl group and an adamantyl group can be mentioned, and preferred.
  • an adamantyl group can be used.
  • Examples of the cycloalkyl-substituted alkyl group include cyclopropylmethyl, methylcyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopropylpropyl, cyclopropyl and the like. Examples thereof include a methyl group, a cyclobutylethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, and a dimethylcyclohexylmethyl group.
  • aryl or the term “aryl” used for a group containing an aryl group as a constituent element includes, for example, 6 or more atoms.
  • About 14 includes 1 to 3 ring aryl groups.
  • a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a phenanthryl group, an anthracenyl group and the like can be used.
  • a part of the ring is hydrogenated, for example, 5, 6, 7, 8—tetrahydronaphthyl group and the like.
  • alkenyl group used in this specification includes, for example, carbon atoms of 2 or 6, preferably carbon atoms.
  • Alkenyl groups are included. Examples of the alkenyl group include, for example, 1-propyl group, aryl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, and 3-butene group.
  • the double bond present in the alkenyl group may be in either a cis or a trans configuration.
  • alkynyl group includes straight or branched chains of 2 or 6 carbon atoms, preferably 3 or 6 carbon atoms. Alkyl groups of the chain are included. For example, a 2-propynyl group, a 3-pentynyl group, a 4-pentynyl group, or a 5-hexynyl group can be mentioned. .
  • the “heterocyclic group” includes 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms as ring-constituting atoms 5 to 10-membered 1 Or a three-ring heterocyclic group can be used.
  • a furyl group (furan ring), a benzofuranyl group (benzofuran ring), an isobenzofuranyl group (isobenzofuran ring), a chenyl group (thiophene ring), and a benzothiophene Nyl group (benzothiophene ring), pyrrolyl group (pyrrole ring), imidazolyl group (imidazole ring), pyrazolyl group (pyrazol ring), thiazolyl group (thiazole ring), Benzothiazolyl group (benzothiazole ring), isothiazolyl group (isothiazole ring), benzoisothiazolyl group (benzoisothiazole ring), triazolyl group (triazole ring), tetrazolyl group ( Tetrazole ring), pyridyl group (pyridin ring), pyrazinyl group (virazine ring), pyrimidinyl group (tri
  • a ring in which a part of these rings is hydrogenated for example, a pyrrolidinyl group (pyrrolidine ring), an imidazolidinyl group (imidazolidin ring), a piperidinyl group (piperidine) Ring), pipera A dinyl group (piperazine ring), a morpholinyl group (morpholin ring) and the like can also be used.
  • the heterocyclic group of the present invention includes a monocyclic heterocyclic group having 5 or 7 atoms containing 1 or 2 heteroatoms, or 1 or 2 or more.
  • a bicyclic heteroaryl group having 8 or 10 atoms containing two heteroatoms is preferred.
  • a "cycloalkyl group” When referring to a “reel group”, “heterocyclic group” or “heteroaryl group”, a cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group or It includes the case where the heteroaryl group has one or more substituents on its ring, and such substituents include a halogen atom, Nitro group, alkyl group, cycloalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, /, halogenated alkyl group, hydroxyl group, alkoxy group, halogen Alkoxy group, carboxy group, alkoxycarbonyl group, phenyl group, phenoxy group, substituted or unsubstituted amino group, acyl group, cyano group, etc.
  • substituents are preferably substitutional or non-replacementable aminos which can be those described above or below.
  • the amino group include, for example, an amino group, an aminoalkyl group, and an alkylamino group that is a dialalkylamino group.
  • An acylamino group such as an alkanolamino group or an arylcarbonylamino group, an arylamino group, or an arylamino group; Can include alkylsulphonylamino groups and the like.
  • the monomethylamino group, the dimethylamino group, the ethylamino group, the methylamino group, and the methylethyl group Amino group, propylamino group, dipropylamino group, butylamino group, pentamino group, and hexamino group Any alkyl amino group; acetylamino group, trifluoroacetylamino group, propionylamino group, benzo Acylamino groups such as ilamino group and p-methoxybenzoylylamino group; benzylamino group, and no.
  • Aralkyl amino groups such as methoxy benzyl amino groups; methylyl sulfonyl amino groups, ethyl sulfonyl amino groups Alkyl sulfonyl amino groups, such as n-hexyl sulphonylamino group and n-hexyl sulphonyl amino group Can be raised.
  • halogen atom or "no-logenogenization”
  • fluorine atom is used as halogen atom.
  • halogenated alkyl group used in this specification includes, for example, monofluoromethyl group, difluoromethyl group Fluoromethyl group, Trifluoromethyl group, Trifluoromethyl group, Pennofluoromethyl group, Monochloromethyl group Group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, etc., and trifluoromethyl group as a preferable example. .
  • Alkoxy group used in this specification, or a group containing an Alkoxy group as a constituent element
  • alkoxy is used, for example, with 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. It contains an alkoxy group of a single straight chain or a branched chain. More specifically, the alkoxy groups include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isoprooxy group, and an n-oxy group. Use butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, or n-hexyloxy, etc. You can do it.
  • halogenated aryl groups include, for example, a trifluoromethoxy group, a trifluoroethoxy group, and a monochlorobenzene.
  • Methoxy group, tri-clock It is possible to use a roto-mesh base or the like.
  • the alkoxycarbonyl group may be, for example, an alkoxycarbonyl group composed of the above-described alkoxy group. ⁇ More specifically, it is possible to use meth- oxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and n-propoxycarbonyl. And isopropoxy carbonyl groups can be used.
  • acyl group examples include an arylene group (such as an alkylene carbonyl group, a norogenated alkylcarbonyl group, etc.), and an aryl group.
  • arylene group such as an alkylene carbonyl group, a norogenated alkylcarbonyl group, etc.
  • examples include the Lucal Ponyl group and the Heteroaryl Carbonyl group. More specifically, holmyl, acetyl, propionyl, trifluoromethylcalponyl, and pentafluoro
  • a radical carponyl group a benzoyl group, a p-methoxybenzoyl group, a 3-pyridylcarbonyl group, etc. And can be done.
  • X represents an alkyl group, an aryl-substituted alkyl group, an aryl-substituted alkenyl group, an aryl-substituted alkynyl group, an aryl group, a monocyclic cycloalkyl group.
  • Amino groups substituted with a reel group are preferred, more preferably an unsubstituted or unsubstituted phenyl group (for example, a halogen atom, Alkyl group, octafluorinated alkyl group, alkoxy group, phenol, aralkyl group, aralkyl group, aralkyl group, phenyl group, phenoxy group, furyl group, acryl group, Amino group, alkylamino group, acylamino group, nitro group and silicon group One or two or more groups selected from the group consisting of an ano group), a monocyclic heterocyclic group having 5 or 6 atoms, or 1 or 2 Bicyclic with 8 or 10 atoms, including one heteroatom It is a heteroaryl group.
  • a halogen atom for example, a halogen atom, Alkyl group, octafluorinated alkyl group, alkoxy group, phenol, aralky
  • a group more preferable as X in the present invention is a substituted or unsubstituted phenyl group (as the substituent, a halogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom).
  • a halogenated alkoxy group and a cyano group are preferred, and one or two or more groups selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group are preferred. Is more preferred), and a p-fluorophenyl group is particularly preferred.
  • R 7 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group or an acetyl group, preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group or an acetyl group, and particularly preferably a hydrogen atom or an acetyl group.
  • R 8 represents a hydroxyl group, an alkoxy group, an aralkyloxy group, an acyloxy group, an acylamino group or an alkoxycarbonylamino group, and preferably, a hydroxyl group, an alkoxy group, or an acylamino group. Is mentioned. As R 8 , a hydroxyl group or an acetylamino group is particularly preferred.
  • n represents an integer of 0 to 5, and is preferably an integer of 0 to 4. More preferably, n is an integer from 1 to 3, particularly preferably 1.
  • R and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, or R i and R 2 together represent an alkylene group. Of these, And R 2 are preferably each independently a hydrogen atom or an alkyl group, and particularly preferably both are hydrogen atoms.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitrogen group, an alkyl group, a halogenated alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, And a substituent selected from the group consisting of a halogenated alkoxy group and a cyano group.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 each independently represent a group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group and a cyano group.
  • the substituents are selected.
  • R 3 , R 4, R 5 and R 6 are hydrogen atoms, and one of them is a hydrogen atom, a halogen atom, or a nitrite. More preferably, it is a substituent selected from the group consisting of b, alkyl, hydroxyl, alkoxy and cyano. Three of R 3 , R 4, R 5 and R 6 are hydrogen atoms, and the other one is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group and a cyano group. More preferred are substituents, particularly preferred are three of R 3 , R 4, R 5 and R 6 being hydrogen atoms, and one being a hydrogen atom or a hydrogen atom. It is a nitrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methoxy group or a cyano group. In addition, m represents 1 or 2, and is preferably 1.
  • noD represents an aromatic heterocyclic ring having 5 or 6 atoms and containing 1 or 2 heteroatoms which may have a substituent.
  • the aromatic heterocyclic ring is selected from the group consisting of a phenyl ring, a thiophene ring and a pyridin ring, which may have a substituent.
  • An unsubstituted thiophene ring or a furan ring is more preferred.
  • a preferred group of compounds includes:
  • X is an alkyl group, an aryl-substituted alkyl group, an aryl-substituted alkenyl group, an aryl-substituted alkynyl group, an aryl group, a monocyclic cycloalkyl group, a monocyclic heterocyclic group A cyclic group, a bicyclic heteroaryl group having 8 or 10 atoms containing 1 or 2 heteroatoms, or a substituted or unsubstituted amino group.
  • R 7 is hydrogen Atom represents an alkyl group or an acyl group
  • R 8 represents a hydroxyl group, an alkoxy group, or an acylamino group
  • n is an integer of 0 or 4
  • R and R 2 Are each independently a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 3 , R 4, R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group or an alkyl group.
  • D is a heterocyclic ring selected from the group consisting of a phenyl ring, a thiophene ring and a pyridin ring which may have a substituent;
  • X is an alkyl group, an aryl-substituted alkyl group, an aryl-substituted alkenyl group, an aryl-substituted alkynyl group, an aryl group, a monocyclic cycloalkyl group, a monocyclic heterocyclic group Substituted with a cyclic group, a bicyclic heteroaryl group having 8 or 10 atoms containing 1 or 2 hetero atoms, or an alkyl group or a aryl group Amino group, R!
  • R 2 are both hydrogen atoms
  • R 3 , R 4, R 5, and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, and a cyano group.
  • a substituent selected from the group consisting of: m is 1 or 2,
  • X is a substituted or unsubstituted phenyl group (the substituent is selected from a halogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, and a cyano group)
  • substituents selected from the group consisting of
  • a monocyclic heterocyclic group having 5 or 6 atoms, or 1 or 2 heteroatoms.
  • a substituent selected from m, m is 1 or 2
  • D is a heterocyclic ring selected from the group consisting of an optionally substituted furan ring, a thiophene ring and a pyridin ring, and the compound of (1).
  • Q is CH.
  • One, one CO—, one O—C ( NOH one, or one CH (OR 7 ) — (where R 7 is a hydrogen atom, an alkyl group, or an acyl group),
  • R 3 , & 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms, and the other one is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group
  • n is 1 in the compound of (2) or (3), which is a substituent selected from the group consisting of
  • X is a substituted or unsubstituted phenyl group (the substituent is one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group).
  • Q is —CHCO—, 1 O 1, or —CH (OH) —, n is any integer of 1 to 3, and both R and R 2 are hydrogen atoms.
  • three of R 3 , 4 , R 5 and R 6 are hydrogen atoms, the other one is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkoxy group, and m is 1 or 2.
  • Particularly preferred compounds are:
  • X is a substituted or unsubstituted phenyl, naphthyl, tert-butyl, cyclohexyl, substituted or unsubstituted piperyl, piperidinyl
  • a compound wherein D is a fran ring or a thiophen ring
  • X is p-fluorophenyl group
  • Q is —CH 2 —, —CO—, —O— or —CH (OH) —
  • n is 1 and R!
  • R 2 are both hydrogen atoms
  • three of R 3 , R 4, R 5 and R 6 are hydrogen atoms, and one of the remaining is a hydrogen atom halogen atom or a methoxy group.
  • X is p-fluorophenyl group, Q is -CO-, n is 1,
  • R is both hydrogen atoms.
  • p-F-Ph for X indicates that X is parafrelo or phenyl. It indicates that it is a base, and so are other notations.
  • Bu represents a butyl or butylene group
  • Pr represents a propyl or propylen group
  • Et represents a propyl or propylene group.
  • Ac represents an acetyl group
  • ⁇ represents the same group as in the above column.
  • B is a group represented by the following.
  • the formula (I) can be obtained by referring to and modifying the starting materials, reaction conditions, reaction reagents, etc. as necessary. Any of the included compounds of the present invention can be manufactured. Production method
  • the acyloxy and alkoxy compounds can be produced by the usual method starting from the hydrolyzed free-radical inducer. Wear .
  • the 0-alkyl derivative may be produced by decomposition of the intermediate of the sulfonyl ester into a solvent. Dva need Organic Chemistry, J. March. John Wiley & sons, New York, pp. 264-317, 1985].
  • a chiral ether can be obtained by dissolving a solvent in a chiral sulfonyl ester derivative, such as a cansulfonate. You can do it.
  • the keto-induced conductor (I) is an organic func- tional Grou Preparat ion Vol.Ill, SR Sandler and W.Karo, Academic Pres s, London, pp. 430-481, 1989, it can be produced by an oxidization method such as that described in Ref.
  • the compound in which Q is —CH 2 — or —CO— is a commercially available compound, or is an alkyl or alkyl ketone group. It is obtained by halogenation using the substituted product as a starting material or a method analogous thereto.
  • Q, is — ⁇ _ or —S— use a commercially available product, or use a substituted product of a hydroxyl group or a thiol group.
  • Z CH 2
  • n Z '(Z, Z indicate a halogen atom or tosylate or mesylate, etc.
  • R. Represents an alkyl group, and RRRR is as defined above, is halogenated in a solvent such as carbon tetrachloride using, for example, ⁇ -bromosuccinimide to give a compound of the formula (V) (where ⁇ ′ , Are halogen atoms), and then the formula (VI) It can be synthesized by reacting with a compound.
  • the compound used as a starting material may be a racemic body or a desired optically active compound. It is possible to produce racemic or optically active compounds. It is also possible to produce a desired optically active body by optical division according to a method known and commonly used.
  • the basic compounds of formula (I) form acid addition salts, preferably pharmacologically acceptable salts, with various inorganic and organic acids. I can do it. These salts can be prepared by converting the basic compound of the formula (I) into a suitable organic solvent, for example, methanol, ethanol, isopropanol or the like. Alternatively, it can be produced more easily by treating with mineral acid or organic acid in acetic acid ethyl ester.
  • the compound of the present invention represented by the above formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms, and exists as an optical isomer. Can exist. Both the racemate and the pure form of the optical isomer, as well as any mixture of the optical isomers, are included in the scope of the present invention.
  • the racemic body can be separated into optically pure isomers in a pure form by methods known to those skilled in the art. And are possible. Also, diastereomeric isomers based on two or more asymmetric carbons or any mixture thereof are included in the scope of the present invention.
  • Examples of the salt which can be formed by the compound of the present invention include, for example, hydrochloric acid, hydrobromide, hydroiodide, hydroiodate, sulfate, nitrate, lithium salt, and the like.
  • Organic salts such as phosphates, succinates, acetates, glycolates, methansulfonates, trilenesulfonates, etc.
  • Alkali earth metals such as alkali metal salts, sodium salts, calcium salts, etc., magnesium salts, calcium salts such as magnesium salts
  • Examples of the salt include ammonium salts such as salt, ammonium salt, arylene ammonium salt, and the like.
  • Solvents of the solvates that the compounds of the present invention can form include methanol, ethanol, isopropanol, and acetone. Tonto, acetic acid ethyl etc. can be mentioned. In any case, the form of the salt or the solvate is not limited to those exemplified above.
  • the compounds of the present invention have a high affinity for the sigma bond (see the description of certain compounds in this specification). If it is a "sigma ligand", it means that the compound has the properties described above.) Accordingly, the compounds of the present invention may be used in mammals, including humans, and preferably in humans, to effect the sigma-ligand's neural moderation. It is useful as a medicament for the treatment and prevention of various diseases and conditions. Such diseases can include, for example, central nervous system diseases, gastrointestinal diseases, and cardiovascular diseases.
  • Gastrointestinal diseases include, for example, large blood separation, irritable bowel syndrome, irritable bowel spasmic colon, mucosal enteritis, small intestinal stroma colitis, and diverticulum. Flames and dysentery can be present.
  • examples of visceral vascular diseases include blood pressure, arrhythmia, and angina pectoris.
  • the indications for the medicinal product of the present invention are not limited to these specific diseases and Z or symptoms, and are not limited to in vivo sigma. It can be used for the treatment and / or prevention of various diseases and / or conditions associated with the gand.
  • the compound of the present invention has an excellent anti-methamphetamine action, and is especially effective in the above-mentioned diseases and conditions, especially for schizophrenia and hemp. It is useful as a drug for the treatment of drug addiction or drug addiction and for the prevention of Z or prophylaxis.
  • the effective components of the medicinal product of the present invention include the above-mentioned compounds and salts thereof, and hydrates and solvates of the above-mentioned compounds. You can use one or more than one material of your choice.
  • the route of administration of the drug of the present invention is not particularly limited, and can be administered orally or non-orally.
  • the medicament of the present invention may be administered to the above-mentioned substances as they are, or preferably, the active ingredients and pharmacology and production. It should be administered as a formulation in the form of a pharmaceutical composition, including a pharmaceutically acceptable excipient.
  • Pharmaceutically and pharmaceutically acceptable additives include excipients, disintegrants or disintegration aids, binders, lubricants, and the like.
  • Coating Agents pigments, diluents, bases, solubilizers or dissolution aids, tonicity agents, pH regulators, stabilizing agents, propellants, adhesives, etc. You can do it.
  • formulations suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, or syrups.
  • Preparations suitable for parenteral administration include, for example, injections, drops, ointments, creams, transdermal absorbents, and the like. Examples include eye drops, ear drops, inhalants, suppositories, etc., but the form of the preparation is not limited to these.
  • Formulations suitable for oral administration include excipients, such as glucose, lactose, D-mannitol, starch, or crystalline cells. Excipients such as loose; carboxymethylcellulose, starch, or carboxymethylcellulose sorbium Disintegrant or disintegration aid; hydroxypropyl propyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl pillow Binders such as redon or gelatin; lubricants such as magnesium stearate or talc; hydroxypropyl methacrylate Coating agents such as cellulose, sucrose, polyethylene glycol or titanium oxide; ; cellin, fluid paraffin Use a base such as polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water, or hard fat.
  • excipients such as loose; carboxymethylcellulose, starch, or carboxymethylcellulose sorbium Disintegrant or disintegration aid; hydroxypropyl propyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl pillow Binders such as
  • Formulations suitable for injection or infusion include water-based or ready-to-use dissolving solutions such as distilled water for injection, saline solution, propylene glycol, etc. Solubilizing agents or solubilizing agents that make up injections; isotonic agents such as budose sugar, sodium chloride, D-mannitol, and glycerin; Pharmaceutical additives such as inorganic acids, organic acids, inorganic salts or organic salts, and the like, pH regulators and the like can be used.
  • the dosage of the drug of the present invention depends on the conditions such as the type of disease to be applied, the purpose of prevention or treatment, the age of the patient, body weight, and symptoms.
  • the dose should be increased or decreased accordingly, but in general, the daily dose of an adult is about 0.05 to 500 mg per oral dose. It is. In general, it is possible to administer the above dosage in one to several doses per day, but it is also possible to administer it every few days. Okay. Example
  • NMR in the physical property values means a nuclear magnetic resonance spectrum, and the number is a ⁇ (Deleven) value which is usually used for displaying a chemical shift, and its unit is ppm.
  • TMS tetramethylsilan
  • the values in the brackets following the ⁇ value are as follows: s is a single line, d is a double line, t is a triplet, q is a quadruple line, m is a multiple line, and br is a broad absorption peak.
  • the numbers that follow mean the number of hydrogen atoms.
  • Example 1 2-[[1- [2- [Fluorophenyl) -2-oxoethyl] piperidine-4-yl] methyl] isoindolin-toone hydrochloride (Table 1) Compound 1)
  • Example lb 3.15 g of the compound obtained in Example lb, and the compound (3.00 g, 12.Ommol) obtained in Example la were added to dimethylformamide (30 ⁇ ), and the mixture was stirred at room temperature with stirring. Add riethylamine (3.5 ml, 25 mmol) and stir at the same temperature for 17 hours. Water is added to the reaction solution, and extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-hexane. The organic layer is washed with a 10% aqueous solution of citric acid, water, aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and dried over magnesium sulfate.
  • riethylamine 3.5 ml, 25 mmol
  • Example Id The compound obtained in Example Id (518 mg, 1.94 mmo and 2-chloro-4,4-fluoroacetophenone (358 mg, 2.07 mmol) was added to dimethylformamide (12 ml).
  • Triethylamine (575 1, 4.13 mmol) with stirring at room temperature, stir at the same temperature for 4 hours, add water to the reaction mixture, and extract with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, filtered to remove insolubles, and concentrated under reduced pressure to obtain 0.70 g of an orange oily substance.
  • the solid was filtered and dried under reduced pressure to obtain 551 mg (yield 77%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example le The compound (550 mg, 1.5 Ommo 1) obtained in Example le was treated with ethanol. Dissolve in ethanol (2 ml), add 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solvent (2 ml, 8 imol) at room temperature, and stir at the same temperature for 15 minutes. Ethyl acetate (10 ml) is added to the reaction mixture, and the precipitated solid is filtered. The obtained solid is washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to obtain 364 mg of a white powder. This was recrystallized from ethanol monoacetate to give the title compound (246 mg, yield 41%) as a colorless solid. Mp 182-188.
  • Example Id The same operation as in Example Id was performed using the compound obtained in Example 2b to obtain the title compound (yield: 62%).
  • Example 1e The same operation as in Example 1e was performed using the compound obtained in Example 2c to obtain the title compound (yield 57%).
  • Example lb The same procedure as in Example lb was carried out using the compound obtained in Example 3a (3.83 g, 16.7 mmo) to obtain 5.70 g of the title compound, which was used as such in the next reaction.
  • Example 3b The same operation as in Example lc was performed using 5.70 g of the compound obtained in Example 3b to give the title compound 3.048 (yield 44%) as a colorless solid.
  • Example Id The same operation as in Example Id was performed using the compound (3.03 g, 7.40 mmol) obtained in Example 3c to obtain 1.86 g (yield: 73%) of the title compound as a white solid.
  • Example 3d Using the compound obtained in Example 3d (834 mg, 2.41 mmo 1), the same operation as in Example le was performed, and the title compound 727 mg (68% yield) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example Id The same operation as in Example Id was performed using the compound obtained in Example 4a to obtain the title compound (yield: 96%).
  • Example 1e The same operation as in Example 1e was performed using the compound obtained in Example 4b to obtain the title compound (yield: 93%).
  • Example 2a The same operation as in Examples 1b and 1c was performed using 3,5-dibromo-2-methylbenzoic acid ethyl ester obtained in Example 2a to obtain the title compound (yield: 64%). ).
  • Example Id The same operation as in Example Id was performed using the compound obtained in Example 5a to obtain the title compound (yield: 100%).
  • Example 5c Using the compound obtained in Example 5c, the same operation as in Example I was performed to obtain the title compound (yield 77%).
  • Mp 186- 190 ⁇ -NMR (DMS0-d 6 ):. (5 10.03 (br s, 1H), 8.06-8 16 (m, 3 ⁇ ), 7.86 (s, 1 ⁇ ), 7.47 (t, J 8.7 Hz, 2H), 5.04-5.10 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.30-3.56 (m, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.58-1.91 (m, 4H).
  • Example 3a The same operation as in Example 3a was carried out using 3-fluoro-2-methylbenzoic acid (2.0 g, 12.98iiol) to obtain 1.31 g of the title compound as a colorless oil. This was used for the next reaction without purification.
  • Example lb The same procedure as in Example lb was carried out using 1.3 lg of the compound obtained in Example 6a to obtain 2.01 g of the title compound as a pale yellow oily substance, which was directly purified. Used for the next reaction.
  • Example lc The same operation as in Example lc was performed using 1.57 g of the compound obtained in Example 6b to obtain the title compound i.68 g (yield 63%) as a colorless solid.
  • Example Id The same operation as in Example Id was performed using the compound (1.68 g, 4.82 mmol) obtained in Example 6c to obtain 1.27 g (yield 93%) of the title compound as a colorless solid.
  • Example 6e Using the compound obtained in Example 6e (500 mg, 1.30 mmol), By performing the same operation as in Example 1f, 484 mg (yield 89%) of the title compound was obtained as a colorless solid. With a melting point of 177_196
  • Example 3a The same operation as in Example 3a was carried out using 5-fluoro-2-methylbenzoic acid (900 mg, 5.78 minol) to obtain the title compound l. Olg as a colorless oil. This was used for the next reaction without purification.
  • Example lb The same operation as in Example lb was carried out using 957 mg of the compound obtained in Example 7a to obtain 1.57 g of the title compound. This was used for the next reaction without purification.
  • Example 7c The same operation as in Example Id was carried out using the compound (1.09 g, 3.13 mmol) obtained in Example 7c to give the title compound 722nig (81% yield) as a colorless solid.
  • Example 7d Using the compound obtained in Example 7d (72 lmg, 2.53 mmol), the same operation as in Example le was carried out to obtain 762 mg (yield 78%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 2 The same operation as in Example 2 was carried out using 762 mg (1.98 mmo) of the compound obtained in Example 7e to obtain 762 mg (yield: 91%) of the title compound as a colorless solid.
  • Example lb The same operation as in Example lb was performed using 347 mg of the compound obtained in Example 8a to obtain 494 mg of the title compound as a pale brown oily substance, which was directly purified without further purification. Used for
  • Example lc The same operation as in Example lc was carried out using 490 mg of the compound obtained in Example 8b to give 375 mg (yield 58%) of the title compound as a pale brown solid.
  • Example Id The same operation as in Example Id was performed using the compound (37 Omg, 1.01 mmol) obtained in Example 8c, to give 211 mg (yield quantitative) of the title compound as a colorless solid.
  • Example 8d The same operation as in Example le was carried out using the compound (205 mg, 0.68 mmol) obtained in Example 8d to obtain 213 mg (yield 78%) of the title compound as a white solid.
  • Example 8e The same operation as in Example If was carried out using the compound (213 mg, 0.53 mmol) obtained in Example 8e to obtain 155 mg (yield 48%) of the title compound as a colorless solid. Melting point 209-221
  • Example Id The same operation as in Example Id was performed using the compound obtained in Example 9b to obtain the title compound (yield: 100%).
  • Example 1e The same operation as in Example 1e was performed using the compound obtained in Example 9c to obtain the title compound (84% yield).
  • Example 9d The same operation as in Example 1f was performed using the compound obtained in Example 9d to obtain the title compound (yield 65%).
  • Example 10 5—Cyano-2- [ ⁇ - [2- (4-fluorophenylene) -2—oxoxethyl] piperidin-4-yl] methyl] Sindolin-toulone hydrochloride (Compound 21 in Table 1)
  • Example 10a Using the compound obtained in Example 10a, the same operation as in Example lb, 1c was performed to obtain the title compound (yield: 40%).
  • Example Id The same operation as in Example Id was performed using the compound obtained in Example 10b to obtain the title compound (yield: 100%).
  • Example 1 Using the compound obtained in Oc, the same operation as in Example 1e was performed to obtain the title compound (yield: 79%).
  • Example lb The same operation as in Example lb was performed using 1.00 g of the compound obtained in Example 11a to obtain 1.43 g of the title compound as a pale yellow oily substance. It was used for the reaction.
  • Example 1 The same operation as in Example lc was carried out using 783 mg of the compound obtained in 1 lb to obtain 590 mg (yield 56%) of the title compound as a pale brown solid.
  • Example 1 The same operation as in Example Id was performed using the compound (590 mg, 1.57 mmol) obtained in lc to give 454 mg (93% yield) of the title compound as a colorless solid.
  • Example 1 Using the compound obtained in Id (454 mg, 1.46 mmo 1), the same operation as in Example le was carried out to obtain 344 mg (yield 57%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example lb The same operation as in Example lb was carried out using 2.14 g of the compound obtained in Example 12a to obtain 3.22 g of the title compound as a pale brown oily substance. Used for the next reaction.
  • Example 12b The same operation as in Example lc was carried out using 3.22 g of the compound obtained in Example 12b to give 864 mg (yield 21%) of the title compound as a pale brown solid, thereby obtaining T.
  • Example 12c The same operation as in Example Id was carried out using the compound (860 mg, 2.29 mmol) obtained in Example 12c to give 732 mg (yield quantitative) of the title compound as a colorless solid.
  • Example 12d The same operation as in Example le was carried out using the compound obtained in Example 12d (725 mg, 2.33 mmo) to obtain the title compound 637nig (yield 67%) as a pale yellow solid.
  • Example Id The compound obtained in Example Id (OOmg, 1.50mmol), 2-butamate phenone (299mg, 1.50mmol) and triethyliriamine (0.46ml, 3.30mmo)
  • a dimethylformamide solution (3 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, water (10 ml) was added to the reaction solution, the mixture was stirred at room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water.
  • the title compound (319 mg, yield 61%) was obtained.
  • Example Id The compound obtained in Example Id (40 Omg, 1.50mniol) and 2-bromo-4'-c-mouth phenacetone (350 mg, 1.50mniol) and triethylamine (0.46ml) , 3.30 mmol) in dimethylformamide (3 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. After water was added to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water four times, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 318 mg (yield: 55%) of the title compound.
  • Example Id The compound obtained in Example Id (400 mg, 1.50 mmol), 2-butomomo-4'-methoxyacetophenone (344 mg, 1.50 mmol) and triethylamine (0.46 ml , 3.30 mmol) in dimethylformamide (3 ⁇ ) was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction solution was added water (UOml), and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give 537 mg (yield 95%) of the title compound.
  • Example 15a 537 mg of the compound obtained in Example 15a was dissolved in ethanol-ethyl acetate, a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 444 mg of the title compound as a white solid. I got it. (Yield: 753 ⁇ 4). Melting point: 163-168.
  • Example 14 The same operation as in Example 1 was carried out using the compound (313 mg, 0.700 mmol) obtained in Example 17a to obtain 317 mg (yield 94%) of the title compound as a colorless solid. 230-240 ⁇
  • Example le The compound (496 mg, 1.35 mmo 1) obtained in Example le was dissolved in a mixed solvent of ethanol (1 Om 1) and pyridin (10 m 1), and hydroxylamine hydrochloride was added at room temperature. (255 mg, 3.67 mmol) and stirred at the same temperature for 5 days I do.
  • the reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After filtering off the insolubles, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the resulting solid was purified by silica gel chromatography chromatography (metanol-dichloromethane). Then, 295 mg (yield 57%) of the title compound and 216 mg (42% yield) of E-isomer were obtained as colorless solids.
  • Example 36c The same operation as in Example 36c was performed using the Z-isomer compound (289 mg, 0.756 mmol) obtained in Example 18a to give 320 mg (yield 85%) of the title compound as a colorless solid.
  • the Z-isomer compound (289 mg, 0.756 mmol) obtained in Example 18a to give 320 mg (yield 85%) of the title compound as a colorless solid.
  • Example 19 2-[[1- [2- (4-Fluorophenyl) -2- (E) -hydroxyiminoethyl] pi] [Resin-4-yl] Methyl] N-toluone fumarate (E-form of compound 90 in Table 1) Notation by performing the same operation as in Example 36c using the E-form compound (214 mg, 0.560 mmo 1) obtained in Example 18a 225 mg (81% yield) of the compound were obtained as a colorless solid. Melting point 186-188 *
  • 2-Cross mouth -2,4 ,,-Difluoroacetophenone (3.09 g, 16.2 mmol) is dissolved in ethanol (3 Om. Roxylamin hydrochloride (1.23 g, 17.7 mmol) and sodium acetate (1.45 g, 17.7 mmol) were added sequentially, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 20 hours.
  • Example 20a Using the compound (710 mg, 3.45 mmol) obtained in Example 20a and the compound (880 mg, 3.30 mmol) obtained in Example Id, the same operation as in Example le was carried out to obtain 1.38 g of the title compound (yield 100,000). %) Colorless Obtained as a solid
  • Example 20b The compound (213 mg, 0.533 mmo 1) obtained in Example 20b was subjected to the same operation as in Example If to obtain 168 mg (yield: 72%) of the title compound as a colorless solid. Melting point 152-157
  • Example 17a The compound obtained in Example 17a (360 mg, 0.805 mol) and dimethylaminopyridine (139 mg, 1.14 mmol) are dissolved in dichloromethane (6 ml). Acetic anhydride (100, 1.06 mmol) is added under ice cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction solution is diluted with ethyl acetate, washed with water, aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After filtering off insolubles, the solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound 391ing (yield 99%) as a colorless solid.
  • Example 21a The same operation as in Example If was carried out using the compound (387 mg, 0.791 mmo 1) obtained in Example 21a to give 285 mg (yield 69%) of the title compound as a colorless solid. With melting point 193-200
  • Example lb The same operation as in Example lb was carried out using 1.20 g of the compound obtained in Example 22a to obtain 1.88 g of the title compound as a pale brown oil. This was used for the next reaction without purification.
  • Example lc The same operation as in Example lc was carried out using 1.88 g of the compound obtained in Example 22b to obtain 2.02 g of the title compound as a pale brown solid. This was used for the next reaction without purification.
  • Example Id The same operation as in Example Id was carried out using the compound (310 mg, 0, 90 mmo 1) obtained in Example 22e to obtain 200 mg (yield 80%) of the title compound as a pale green solid.
  • Example 22f The same operation as in Example le was performed using the compound U93 mg (0.71 mmo 1) obtained in Example 22f to give 209 mg (yield 79%) of the title compound as a pale brown solid.
  • Example 22g Using the compound (209 mg, 0.56 mmol) obtained in Example 22g, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain 178 mg (yield 78%) of the title compound as a colorless solid. Melting point 167-171
  • Example lc The same operation as in Example lc was carried out using the compound l. Olg obtained in Example 23a to obtain 945 mg of the title compound as a brown oil. This was used for the next reaction without purification.
  • Example Id The same operation as in Example Id was carried out using 81 lmg, 1.01 mmol of the compound obtained in Example 23b to give the title compound (416 mg, yield 33%) as a colorless solid.
  • Example le The same operation as in Example le was carried out using 416 mg (1.37 mmo) of the compound obtained in Example 23c to obtain 377 mg (yield: 75%) of the title compound as a pale brown solid.
  • Example 23d By using the compound (377 mg, 1.03 mmo 1) obtained in Example 23d and performing the same operation as in Example 2, 384 mg (yield 85%) of the title compound was obtained as a colorless solid. With melting point 138-144
  • Example 24 2-[[1- (3,3-dimethyl-2-oxobutyl) piveridine -4-yl] methyl] isoindolin-toluone hydrochloride (Compounds 1-26 in Table 1)
  • Example Id The compound obtained in Example Id (500 mg, 1.87 mmol) was dissolved in DMF (6 ml), and triethylamine (0.57 ml, 4.11 ml), 1-cropin pinacolone (0 ml) were dissolved. 24ml, 1.87ml) and stir at room temperature for 30 hours, then heat at 50 for 7 hours. After allowing to cool, add water ( ⁇ ), extract with ethyl acetate, wash the organic layer three times with water, and dry over magnesium sulfate. The insoluble material is filtered, the filtrate is distilled off under reduced pressure, and the obtained oily substance is subjected to silica gel chromatography chromatography (metanol-dichloromethane). The residue was purified by purification to give the title compound (369 mg, yield 60%) as a pale-brown solid.
  • Example 24a The same operation as in Example 1 was carried out using the compound (369 mg, 1.12 mmol) obtained in Example 24a to give 323 mg (yield 79%) of the title compound as a colorless solid. Melting point 239-243
  • Example 25a The compound (339 mg, 2.17 mmol) obtained in Example 25a, the compound (563 mg, 2.11 mmo1) obtained in Example Id, and triarylamine (7001, 5.02 mmol) were dimethylated. Add to Chilform Amide (6ml) and stir at 60 for 2 hours. After the reaction solution is cooled to room temperature, it is diluted with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane, washed with water, aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After filtering the insolubles, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was washed with a mixed solvent of getyl ether and hexane, and the solid was dried to obtain 524 mg of the title compound (71% yield). Was obtained as a colorless solid.
  • Example 25b Using the compound obtained in Example 25b (52 lmg, 1.49 mmol), the same operation as in Example 1 was carried out to obtain 470 mg (yield 82%) of the title compound as a colorless solid. With melting point 195-203
  • Example 26b The same operation as in Example If was carried out using the compound (533 mg, 1.46 mmol) obtained in Example 26b to obtain 475 mg (yield 81%) of the title compound as a pale yellow solid. Melting point 208-227
  • Example 25b The same operation as in Example 25b was performed to obtain the title compound (yield: 80%).
  • Example 28 2-[[(4-fluorobenzyl) pyridin-4-y [Methyl] isoindolin-toulone hydrochloride (Compound 186 in Table 1)
  • Example 29 2-[[1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl) ] Piperidin-4-yl] methyl] isoindolin-toluone hydrochloride (Compound 196 in Table 1)
  • Example 30 2-[[1- [3-phenyl-3-oxopropyl] piperidin-4-yl] methyl] isoindolin-toluone hydroch
  • Example 30a The same operation as in Example 1 was performed using the compound obtained in Example 30a to obtain the title compound (yield 66%).
  • Example 3 1 2- [[1- [4- (4 -Fluorophenyl) -4-oxobutyl] piperidine-4-yl] methyl] isoindolin-toluon hydrochloride (Compound 1666 in Table 1)
  • Example 26b The same operation as in Example 26b was performed to obtain the title compound.
  • Example 32 2-[[1- [2- (4-fluoro [Phenyloxy) ethyl] piperidine-4-yl] methyl] Sindolin-toone hydrochloride (Compound 206 in Table 1)
  • Example 33 2-[[[[3- (4-furylene mouth phenyloxy) propyl]] [Lysin-4-yl] methyl] isoindolin-1-one hydrochloride (Compound 2 16 in Table 1)
  • Example 1f The same operation as in Example 1f was performed using the compound obtained in Example 33b to obtain the title compound (yield: 43%). Melting point 1
  • Example 35 2-[[1- (1-benzof Lan-2-ylmethyl) piperidin-4-yl] methyl] isoindolin-1-one hydrochloride (compound 2336 in Table 1)
  • Lithium aluminum hydride (467mg, 12.3mmol) is suspended in methyl ether and heated to reflux. Then, 1-benzofuran-2-carboxylic acid (2.00 g, 12.3 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise, and the mixture was heated and refluxed for 20 minutes. . After the reaction mixture was cooled to 0, water (0.8 ml) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After insolubles were filtered off through a column, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.72 g (yield: 94%) of the title compound as a yellow oil.
  • Example 25a The same operation as in Example 25a was carried out using the compound (1.00 g, 6.75 mmol) obtained in Example 35a to obtain 1.17 g (yield: 100%) of the title compound.
  • Example 35b Using the compound (538 mg, 3.23 mmol) obtained in Example 35b and the compound (783 mg, 2.94 mmol) obtained in Example Id, the same operation as in Example 25b was carried out to obtain 516 mg of the title compound (yield 4). 9%) as a pale yellow solid.
  • Example 35c The same operation as in Example 1f was performed using the compound (277 mg, 0.769 mmol) obtained in Example 35c to obtain 252 mg (83% yield) of the title compound as a colorless solid. Melting point 205-213
  • Example 26a The same operation as in Example 26a was carried out using 3-indoleethanol (2.01 g, 12.5 mmol) to give 3.10 g (yield 100%) of the title compound as a brown oil. .
  • Example 26 The same operation as in Example 26 was carried out using the compound (980 mg, 3.40iiol) obtained in Example 36a and the compound (818 mg, 3.07 mmol) obtained in Example Id to obtain 465 mg of the title compound (yield 41). %) As a pale yellow solid.
  • Example 20b The compound (826 mg, 2.07 mmol) obtained in Example 20b was dissolved in N-methylpyrrolidone (7 ml), and potassium t-butoxide (243 mg, 2.17 g) was added at room temperature. mmol) and stir for 3 hours. The solid precipitated by adding water to the reaction solution was filtered, washed with water and dried to obtain 573 mg (yield: 73%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 37a The same operation as in Example If was carried out using the compound (303 mg, 0.799 mmol) obtained in Example 37a to give 261 mg (yield: 79%) of the title compound as a colorless solid. Melting point 175-181
  • Example le The same operation as in Example le was carried out using the compound (491 mg, 2.02 mmo 1) obtained in Example 38a and the compound (507 mg, 1.9 Ommo 1) obtained in Example Id, to give the title compound 70311 ⁇ . (94% yield) as a pale yellow solid.
  • Example Le Using the compound obtained in Example 39a (57 lmg, 2.22 mmol) and the compound obtained in Example Id (576 mg, 2.16 mmo 1), Example Le was used. By the same operation as in the above, 627 mg (yield: 71%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 39b Using the compound (306 mg, 0.753 mmol) obtained in Example 39b, the same operation as in Example I was carried out to obtain 263 mg (yield: 79%) of the title compound as a pale yellow solid. With melting point 142-150
  • Example 40a The compound (1.07 g, 6.07 mmol) obtained in Example 40a is dissolved in quinoline (8 ml), and copper powder (410 mg, 6.45 mmo 1) is added.
  • the reaction solution is heated and heated at 200 ° for 30 minutes, then cooled to room temperature, and the insoluble matter is filtered by cerite and washed with dichloromethane.
  • the mother liquor is diluted with ethyl ether, washed with 10% hydrochloric acid, water, aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After filtering off the insolubles, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 819 mg (yield: 100%) of the title compound as a brown oil.
  • Example 40b The compound obtained in Example 40b (77 lmg, 5.83 mmol, N-bromosuccinimide (2.07 g, 11.6 mmol)) and a catalytic amount of benzoyl peroxide were added to carbon tetrachloride (20 ml). ), And heat to reflux for 5 hours. The reaction solution is cooled to room temperature, insolubles are filtered, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The title compound (1.54 g, yield 91%) was obtained as a yellow oil.
  • Example 25b The same procedure as in Example 25b was carried out using the compound obtained in Example 40c (1.50 g, 5.17 minol) and the compound obtained in Example Id (1.55 g, 5.8 lmmo) to give the title compound 1. 678 (74% yield) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 4 A catalyst obtained by dissolving the compound (460 mg, 1.05 mmol) obtained in Od in a mixed solvent of tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (16 ml) And mix under hydrogen atmosphere at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was filtered through celite, washed with a mixed solvent of tetrahydrofuran and ethanol, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 290 mg of the title compound (77% yield). Was obtained as a yellow solid.
  • Example 40e Using the compound obtained in Example 40e (440 mg, 1.22 mmo I), the same operation as in Example 36c was performed, and the title compound 413 mg (71% yield) was obtained as a colorless solid. Melting point 226-237
  • Example 36c The same operation as in Example 36c was carried out using the compound (336 mg, 0.765 mmol 1) obtained in Example 40d to obtain 305 mg (yield: 72%) of the title compound as a pale yellow solid. Melting point 200-211
  • Example 42b Using the compound obtained in Example 42b, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain the title compound as a colorless solid (yield 70%). With a melting point of 201-219
  • Example 43a The same operation as in Example 43a was performed using N-methylanilin to obtain 2-chloro-N-methyl-N-phenylacetamide as a crude product. Using this, the same procedure as in Example 42b was carried out to obtain the title compound as a colorless oil (yield: 69%).
  • Example 42a The same operation as in Example 42a was carried out using 4-fluoroaniline and 3-chloropropionyl rechloride to obtain the title compound (yield 57%).
  • Example 45b implementing the title compound subjected to the same operation and have to Example 1 f use the compound obtained in Example 45b was obtained as a colorless solid (9 1% yield) 0 Melting point 211
  • Example 43a The same operation as in Example 43a was carried out using diphenylamine to obtain 3-chloro-N, N-diphenylenylpropaneamide as a crude product. Using this, the same procedure as in Example 26b was carried out to obtain the title compound as a colorless solid (yield 89%).
  • Example 43a The same operation as in Example 43a was carried out using N-methylaniline to obtain 3-kuguchi-N-methyl-N-phenylprononamide as a crude product. Using this, the same procedure as in Example 26b was carried out to obtain the title compound as a colorless solid (yield 57%).
  • Example 47a The same operation as in Example If using the compound obtained in Example 47a The title compound was obtained as a colorless solid (yield: 91%). Melting point 206-214
  • Example 43a Using 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, the same operation as in Example 43a was performed, and the 2-cloth port (1,2,3,4-tetrahydroquinoline) was used. Lin-toluene was obtained as a crude product. Using this, the same operation as in Example 42b was performed to obtain the title compound as a pale yellow oil (yield: 82%).
  • Example 49 2- [ ⁇ - [3- (1,2,3,4-tetrahydroquinoline-tril) -3 -Oxopropyl] pyridin-4-yl] methyl] dysindrin-thoron hydrochloride (Compound 3224 in Table 1)
  • Example 43a Using 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, the same operation as in Example 43a was carried out, and the 1,2-, 3-, 4-tetrahydroquinoline was used. Norrin-tolyl) propan-toluone was obtained as a crude product. Using this, the same procedure as in Example 26b was carried out to obtain the title compound as a colorless solid (yield: 79%).
  • Example 49a Using the compound obtained in Example 49a, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain the title compound as a colorless solid (yield 97%). With a melting point of 227-232
  • Example 42a The same operation as in Example 42a was carried out using piperidin to give 2-cu-mouth-1- (piperidin-1-yl) ethan-1-one as a crude product. . Using this, the same operation as in Example 42b was carried out to obtain the title compound as a pale yellow oil (yield: 73%).
  • Example 51 1 2-[[[2- (indrin-tril) -2-oxoethyl] piperidine-4-yl] methyl] isoindolin-tonone fumarate (compound 333 of Table 1)
  • Example 43a The same operation as in Example 43a was carried out using indolin to obtain crude 2-indole-toluene (indolin-tolyl) ethane-toluon as a crude product. . Using this, the same operation as in Example 42b was carried out to obtain the title compound as a pale yellow solid (yield: 84%).
  • Example 42a Using 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, the same operation as in Example 42a was performed, and the 2-cloth port-1- (1,2,3,4-tetrahydroquinoline) was used. Droisoquinolin-2-yl) ethane-throne was obtained as a crude product. Using this, the same operation as in Example 42b was performed, and 2-[[[[2- (1,2,3,4- Tetrahydroysoquinolin-2-yl) -2-oxoethyl] piperidin-4-yl] methyl] isoindolin-toluone was obtained as a crude product. . Using this, the same operation as in Example 36c was performed to obtain the title compound as a colorless solid (yield: 38%). Melting point 171-173
  • Tetrahydrofuran (9 ml) is added to 300 mg (7.91 mmol) of lithium aluminum hydride, and the mixture is stirred under ice-cooling.
  • Example 53a A solution prepared by dissolving 1.33 g (6.48 mmol) of the compound obtained in Step 4 in tetrahydrofuran (3 ml) was slowly added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. Add sodium hydroxide aqueous solution (0.3 ml), water (0.9 ml), and sodium sulfate in this order, filter out insolubles, and evaporate the filtrate under reduced pressure. The obtained oil was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to obtain 873 mg (yield: 83%) of the title compound as a colorless oil.
  • Example 53b Using the compound obtained in Example 53b and performing the same operation as in Example 26a, 2- (indolin-tolyl) ethane-toluene methane sulfonate was used as a crude product. I got it. Using this, the same operation as in Example 26b was carried out to give 2-[[2- (indolin-tril) ethyl] piperidine-4-yl] methyl] ethyl. Sindrin-toluone was obtained as a crude product. Using this, the same operation as in Example 36c was performed to obtain the title compound (yield 66%). Melting point 216-224
  • Example 54 2- ⁇ [ ⁇ [2- (1,2,3,4- Tetrahydroquinolin-1-yl) ethyl] piperidine-4-yl] methyl] disindolin-1-one fumarate (compounds 3 and 2 in Table 1). Five ) The same operation as in Example 53a was performed using 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, and ethyl 2-[1,2,3,4-tetrahydroquinoline. [Northyl] acetate was obtained as a crude product.
  • Example 53b the same operation as in Example 53b was carried out to give 2- [1,2,3,4-tetrahydroquinolin-tolyl] ethane-toluol as a crude product I got it.
  • Example 26a the same operation as in Example 26a was carried out to give 2- [1,2,3,4-tetrahydroquinoline-tolyl] ethane-toluene methanesulfone.
  • Example 26b is performed.
  • [2 (2- (1,2,3,4-tetrahydroquinoline ethyl) ethyl] Piperidin-4-yl] methyl] Sindolin-toluone was obtained as a crude product.
  • Example 36c was performed to obtain the title compound as a pale yellow solid (yield 46%). Melting point 196-200
  • Example 3e Using the compound (443 mg, 1.12 mmol 1) obtained in Example 3e, the same operation as in Example 18a was carried out, and 239 mg of the title compound (Z-isomer) (yield) 52%) and 187 mg (yield 41%) of (E-isomer) were obtained as colorless solids.

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Description

明細書
新規環状ア ミ ド誘導体 技術分野
本発明はシグマ レセプ夕一/結合部位に対して リ ガン ド と して作用する新規化合物、 及び該化合物を有効成分と して含 む医薬に関する。 背景技術
近 年 確 認 さ れ た 脳 の シ グ マ レ セ プ タ ー 結 合 部 位 は 現在 利 用 可 能 な ド ー パ ミ ン D 2 受 容 体 拮 抗 作 用 を 有 す る 抗 精 神病 薬 の 副 作 用 を 解消 し た 抗 精 神病 薬 を 開 発 す る た め の 重 要 な タ ー ゲ ッ ト で あ る （J. M. Wa l ke r, W. D. Bowen, F. 0. Wa l ke r, R. R. Ma t s umo t o, B. de Co s t a and K. C . R ice, Pharmaco logi ca l Rev i ews, 42, pp. 355 - 402, 1990 ; G. D e b o n n e 1 , J. P s y c h i a t r . N eurosc i. , 18, 4， pp. 157 - 172, 1993 ; G. Debonne 1 and C . d e Mon t i gny, L i f e Sc i ences, 58, 9， . 72 1 - 734, 1996 ) 。 ま た 、 シ グ マ リ ガ ン ド （ 本 明 細 書 に お レゝ て 「 シ グ マ レ セ プ タ ー リ ガ ン ド 」 と レゝ ぅ 場 合 が あ る ） と そ の レ セ プ タ ー が シ ナ ブ ト ソ ー ム 内 の カ ル シ ウ ム レ ベ ル を 制御 す る こ と で シ グ ナ ル 伝達 系 を 調 節 す る こ と を 示 唆す る デ ー タ が 報 告 さ れ て い る （P. J. Bren t, H. Saunde rs and P. R. D u n k 1 e y , Neurosc i. Le t t. , 21 1， p..138 - 142, 1996 ) 。
こ こ で 用 レ ら れ て レ る " レ セ プ 夕 一 " と い う 用 語 は 膜結 合 型 レ セ プ 夕 一及 び他 の 結 合 部 位 を 意 味 す る が 、 少 な く と も 二 種 の シ グ マ レ セ プ 夕 一 · サ ブ タ イ プ 、 即 ち シ グ マ 1 及 び シ グ マ 2 の 存 在 が 確 認 さ れ て お り 、 シ ' ダ マ 結 合 部 位 の 分 類 法 が 提 案 さ れ て い る （R. Qu i rio n, W. D. Bowen, Y. I t z h ak, J . L. J u n i e n , J . M. Mus acc i o, R. B. Ro t hman, T. P. S u, W. Tain and D. P. Taylor, T iPS, 13, pp 85 - 86, 1992 ) 。 シ グ マ 1 結 合 部位 の 特 徴 は 、 ハ ロ ペ リ ド ー ル 、 ジ — o — ト リ ル グ ァ 二 ジ ン （ DTG)及 び （ + ) ペ ン 夕 ゾ シ ン の よ う な （ + ) ベ ン ゾモ ル フ ア ン に 対 し て 親和 性 が 高 い こ と に あ り 、 一方 、 シ グ マ 2 結 合 部 位 の 特 徴 は 、 ハ ロ ペ リ ド ー ル 及 び D T G に 対す る 親和 性 は 高 い が 、 （ + ) ベ ン ゾ モ ル フ ア ン に 対す る 親和 性 が低 レゝ こ と に あ る 。
シ グ マ 1 リ ガ ン ド は 胃 腸 管 に 対 す る 作 用 を 有 し て お り 、 さ ら に 、 シ グ マ 1 部 位 は シ グ マ リ ガ ン ド に よ る ム ス カ リ ン 様 ァ セ チ リレ コ リ ン レ セ プ 夕 一 · ホ ス ホ イ ノ シ チ ド 応 答 に 対す る 抑 制 を 媒 介 し て い る ら し い 。 シ グ マ 1 結 合 部 位 は 、 脳 内 に 存 在 す る だ け で は な く 脾臓 細 胞 上 に も 存 在 し て お り （Y. Lin, B. B. Wh i t 1 ock, J. A. Pul tz and S. A. Wol f e J r , J. Neuroimmunol. , 58 , pp. 143 - 154, 1995 ) 、 そ の よ う な シ グ マ リ ガ ン ド が 免 疫 系 を 抑 制 し て し ま う こ と が あ る （H. H. Garza, S. Mayo, W. D. Bowen, B. R. D e C o s t a and D. J. J. C a r r, J. o f Immunology, 151, 9, pp.4672 - 4680, 1993 ) 。 シ グ マ 2 結 合 部 位 は 、 肝臓 内 （A. E. Bruce, S. B. H e 11 e w e 11 and W. D. Bowen, Neurosci. Abstr. , 16, 37 0, 1990; A. S. Bas i le, I. A. Paul and B. DeCosta, Eur. J . Pharmacol. Mo 1. P a r i. Sect. , 227, PP. 95 - 98, 1992 ; C. T o r r e n c e - C a m p b e 11 and W. D. Bowen, Eur. J. Pharmacol. , 304， pp. 201 - 210, 1996 ) 、 腎 臓 内 (W. D. Bowen, G. F e i n s t e i n and J. S. Orringer, S o c . Neurosc i. Abst r. , 18， 456, a stract 195. 8 , 1992 ) 、 及 び心 臓 内 （M. Dumont and S. Lema i re, Eur. J. Pharmaco l. , 209, pp. 245 - 248, 1991 ) に 多 く 存 在 し て レゝ る 。
脳 内 の シ グ マ 2 結 合 部位 は 、 視 床 下部 、 小 脳 、 及 び 髄橋 、 延 髄 （pons medul l a) に 存在 し て い る 。 ラ ッ ト 脳 内 の 海 馬 、 前 頭 葉 、 及 び後頭 葉 で は 、 シ グ マ 1 結 合 部位 よ り も 大 量 に 存在 す る （D. J. Mc Cann, A. D. We
1 s s m a n n and T. P. S u , S o c . Neurosc i. a b s t r . 18,
22, abs t rac t 16. 5, 1992 ) 。 モ ル モ ッ 卜 の 海馬 シ ナ プ ト ソ 一 ム に は 、 [ 3 H ] B I MU に よ り 選択 的 に 標 識 さ れ る シ グ マ 2 結 合 部 位 も 存 在 し て い る （D. W. Bonhau s , D. N. L o u r y , L. B. Jakeman, Z . To, A. DeSouza,
R. M. Eglen and E. H. F. Wong, J. Pharmaco l. Exp .
The r. , 267, 2, pp. 961 - 970, 1993) 。 シ グ マ 2 結 合 部位 と 皮 質 及 び辺縁 系 と の 関 係 は 、 精 神 病 の 治療 に 用 い ら れ る ィヒ 合 物 の 有 用 性 に 支 持 を 与 え て い る （D. C. Mash and C. P. Z ab e t i an, Synapse, 12， pp. 195 - 205,
1992) 。
シ グマ 2 結 合 部位 は 、 運 動 作 用 、 特 に ジ ス ト ニ ア に 関 与 す る と 考 え ら れ て き た （R. R. Mat sumo to, M. K. H ems t ree t , N. L. La i, A. Thurkauf , B. R. DeCos t a, K. C. Rice, S. B. He 11 ewe 11 , W. D. Bowen and J. M. Wal ke r, Pharmaco l. B i o c h e m. B e h a v . , 36, p. 151- 155, 1990 ) 。 し か し な が ら 、 錐 体 外 路 の 機 能 障 害 の 霊 長類 モ デ ル に お い て は そ の よ う な 作 用 を 示す 証拠 は な レ （L. T. Me l t zer, C. L. Chr i s t of iersen, K. A. Se r pa, T. A. Pugs l ey, A. Razmpour and T. G. H e f f n e r , Neuropharmaco l ogy, 31, 9, pp. 961 - 967, 1992 ) 。 臨 床 上 有 効 な ド ー パ ミ ン 作 動 性 抗 精 神 薬 で あ る ハ ロ ペ リ ド ー ル は こ れ ら 二 つ の シ グ マ サ ブ タ イ プ に 対 し て 高 い 親 和 性 を 示す が 、 中 枢 神経 系 に 作 用 す る 八 口 ペ リ ド ー ル の 還 元 型 代 謝 物 は 、 ハ ロ ペ リ ド ー ル と 比 べ る と ド ー ノ、。 ミ ン D 2 よ り も シ グ マ 2 レ セ プ タ 一 に 対 し て 優 れ た 親 和 性 及 び選 択 性 を 有 し て い る （ J . C . J aen. B. W. C ap r a t he , T. A. Pug s 1 ey, L. D. W i s e and H. Aku nne, J. Med. Chem. , 36, pp. 3929 - 3936, 1993 ) 。 事 実 、 選 択 的 な 薬 剤 が 利 用 で き な い た め に シ グ マ 2 結 合 部位 の 薬 理 学 的 意 義 、 分 布 、 及 びそ の 機 能 に 対す る 解 明 は な さ れ て い な い 。 一 方 、 近 年 の 研究 に よ っ て シ グ マ 2 部位 が 回 腸 の 機 能 を 調 節す る 役 割 を 果 し て い る こ と 力 s 示 さ れ た （G. G. K i nney, E. W. Ha r i s, R. Ray a nd T. J . Hu d z i k, Eu rop. J. Pha rmac o l . , 294, pp. 5 47 - 553, 1995 ) 。 こ れ ら の デー タ は 選択性 シ グ マ 2 リ ガ ン ド が 過 敏 性腸 症 候 群 の 治 療 に 有 用 で あ る こ と を 示 唆 し て レゝ る 。
このよ う なシグマ リ ガン ド は、 特開平 9 — 3 0 2 6 0 7 号 公報、 特表平 1 0 — 5 0 8 8 2 6 号公報な どに開示さ れてい るが、 イ ソイ ン ド リ ン一 1 —オンをはじめ とする環状ア ミ ド 誘導体については全く 記載されていない。
一方、 本発明の一般式 （ I ) に類似の構造を持つ化合物と しては、 特表平 7 — 5 0 6 1 0 7 号公報に、
Figure imgf000006_0001
及びその塩酸塩等の 4-イ ミ ド メ チル -卜 [2，フ エニル- 2'ォキ ソェチル-] ピペ リ ジン類が開示されている。 しか しなが ら、 これら の化合物はセロ トニン 2 拮抗剤と して記載されてお り これら の化合物がシグマ リ ガン ド と して作用するか ど う かに ついては全く 知 られていない。 更に このよ う なフ夕ルイ ミ ド 基を有する化合物は安全性に問題がある可能性が高い。 発明の開示
本発明の課題は 、 シグマ結合部位に対して優れた親和性を 有する新規な化合物を提供する こ と にある。 また、 本発明の 別の課題は、 上記の特徴を有する化合物を有効成分と して含 み、 シグマ リ ガン ドの神経調節作用 によ り 治療及びノ又は予 防される疾患に有用な医薬を提供する こ と にある
本発明者ら は上記の課題を解決すベく 鋭意研究を行っ た結 果、 下記の式 （ I ) で表される化合物群力 シグマ結合部位に 対して高い親和性を有 してお り 、 シグマ 1 及び 又はシグマ 2 に対する阻害定数 Κ ί が小さ レ こ と、 並びに、 これら の化 合物が従来公知の化合物と比べて全く 異なる選択的な結合プ 口 フ ァイ ルを有 してお り 、 シグマ リ ガン ド の神経調節作用 に よ り 治療及びノ又は予防される疾患に有用である こ と を見い だした。 本発明はこれ ら の知見を基に して完成された もので ある。
すなわち 、 本発明の要旨は、 下記式 （ I
( I )
Figure imgf000007_0001
[式中、
Xはアルキル基、 シク ロアルキル置換アルキル基、 ァ リ ール 置換アルキル基、 ァ リ ール置換アルケニル基、 ァ リ ール置換 アルキニル基、 アルキル基で置換さ れていてもよい単環も し く は多環のシク ロ アルキル基、 ァ リ ール基 、 複素環基、 又は 置換ち し く は無置換のアミ ノ 基を示し ；
Qは一 C Η 9 — 、 一 C O — 、 一 O — 、 一 S - - 、 - C H ( O R 7 ) ― 、 — C ( = C H 2 ) —又は— C ( = N R 8 ) —で表される 基 （式中、 R 7 は水素原子、 アルキル基、 ヒ ド ロキシアルキ ル基又はァシル基を示 し、 R 8 は水酸基、 アルコ キシ基、 ァ ラルキルォキシ基、 ァ シルォキシ基、 ァ シルァ ミ ノ 又はアル コキシカルボニルァ ミ ノ 基を示す） を示し ；
n は 0 ない し 5 のいずれかの整数を示し ；
R 1 及び R 2 はそれぞれ独立に水素原子も し く はアルキル 基を示すか、 又は R 及び R 2 が一緒になつ てアルキ レン基 を示し ；
B は下記のいずれかの基 ：
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 3 R 4 、 R丄、 5 、 及び R 6 はそれぞれ独立に水素原 子、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 アルキル基、 ハ ロゲン化ァル キル基、 水酸基、 アルコキシ基、 ハ ロゲン化アルコキシ基及 びシァ ノ 基か らなる群よ り 選ばれる置換基を示す） を示し ； mは 1 又は 2 を示し ；
D は置換基を有 していて もよ い 1 又は 2 個のへテロ原子を含む 環原子数 5 又は 6 の芳香族複素環を示す） を示す。 ] で表される化合物も し く はその塩、 又はそれら の水和物ち し く は溶媒'和物を提供する ものである。
別の観点か ら は、 上記化合物及びその塩、 並びにそれら の 水和物及び溶媒和物か らなる群か ら選ばれる物質を有効成分 と して含む医薬が提供され、 その好ま し い態様と して、 シグ マ リ ガン ドの神経調節作用 によ り 治療及び Ζ又は予防される 疾患 （例えば、 中枢神経系疾患、 胃腸疾患、 又は心臓血管系 疾患な ど） に用 いる上記医薬が提供される。 また、 上記化合 物及びその塩、 並びにそれら の水和物及び溶媒和物か らなる 群か ら選ばれる物質か らなる シグマ リ ガン ドが本発明によ り 提供される。
さ ら に別の観点か ら は、 上記の医薬、 好ま し く は医薬組成 物の形態の上記医薬の製造のための上記化合物及びその塩、 並びにそれら の水和物及び溶媒和物か ら成る群か ら選ばれる 物質の使用 と、 シグマ リ ガン ドの神経調節作用 による治療及 び/又は予防方法であっ て、 上記化合物及びその塩、 並びに それら の水和物及び溶媒和物か らなる群か ら選ばれる物質の 有効量を ヒ 卜 を含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が 提供される。 発明を実施するための最良の形態
上記一般式 （ I ) において、 Xはアルキル基、 シク ロ アル キル置換アルキル基、 ァ リ ール置換アルキル基、 ァ リ ール置 換アルケニル基、 ァ リ ール置換アルキニル基、 アルキル基で 置換されていてもよい単環も し く は多環のシク ロアルキル基 ァ リ ール基、 複素環基、 又は置換も し く は無置換のア ミ ノ 基 を示す。
本明細書において用 い られる 「アルキル基」 とい う 用語、 又はアルキル基を構成要素と して含む基について用 い られる 「アルキル」 とい う用語には、 例えば炭素原子数 1 ない し 6 個、 好ま し く は炭素原子数 1 ない し 4 個の直鎖状も し く は分 岐鎖状のアルキル基が包含される。 よ り 具体的には、 アルキ ル基と して、 メチル基、 ェチル基、 n -プロ ピル基、 イ ソ プロ ピル基、 n-ブチル基、 イ ソ ブチル基、 s e c -ブチル基、 t e r t - ブ チル基、 n-ペンチル基、 イ ソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t - ペ ンチル基、 及び n -へキシル基等を用 い る こ とができ る。
本明細書にお いて 「アルキル基」 と い う 場合、 特に言及 し ない場合には、 1 個又は 2 個以上の置換基を有 してい る場合 を包含 してお り 、 そのよ う な置換基に は、 ハ ロ ゲン原子、 二 ト ロ基、 シ ク ロ アルキル基、 ァ リ ール基、 ァ リ ールォキシ基、 ヘテ ロ ァ リ ール基、 水酸基、 アルコ キシ基、 八 ロゲン化アル コ キシ基、 カ ルボキ シル基、 アルコ キシカ ルボニル基、 置換 も し く は無置換のア ミ ノ 基、 ァ シル基、 又はシァ ノ 基等が含 まれる。 こ れ ら の置換基 と しては、 好ま し く は後述する も の を用 いる こ と ができ る 。
本明細書にお いて用 い ら れる 「シ ク ロ アルキル基」 と レ う 用語、 又はシ ク ロ アルキル基を構成要素 と して含む基につ い て用 い ら れる 「シク ロ アルキル」 と い う 用語に は、 例えば、 原子数 3 ない し 8 、 好ま し く は原子数 3 な い し 6 程度の シク 口 アルキル基 （特に言及 しない場合には単環性の シク ロ アル キル基） が包含さ れる 。 こ れ ら の シ ク ロ アルキル基は、 環上 に 1 個又は 2 個のアルキル基を有 し ていて も よ い。 よ り 具体 的に は、 シ ク ロ アルキル基 と して、 例えばシク ロ プロ ピル基、 メ チルシク ロ プロ ピル基、 シク ロ ブチル基、 シク ロペ ンチル 基、 シク ロ へキシル基、 メ チルシク ロ へキ シル基、 ジ メ チル シク ロ へキ シル基等を用 い る こ とができ る 。 多環の シ ク ロ ア ルキル基 と しては、 原子数 5 ない し 1 2 のポ リ シク ロ アルキ ル基、 例え ば、 ノ ルポルニル基及びァダマ ンチル基等を挙げ る こ とができ、 好ま し く はァ ダマ ンチル基を用 い る こ とがで さ る。
シク ロ アルキル置換アルキル基 と しては、 例え ば、 シク ロ プロ ピルメ チル基、 メ チルシク ロ プロ ピルメ チル基、 シク ロ プロ ピルェチル基、 シ ク ロ プロ ピルプロ ピル基、 シク ロ プチ ルメ チル基、 シク ロ ブチルェチル基、 シク ロペンチルメ チル 基、 シク ロへキシルメ チル基、 又はジメチルシク ロへキシル メチル基等を挙げる こ とができる。
本明細書において用 い られる 「ァ リ ール基」 又はァ リ ール 基を構成要素 と して含む基について用 い られる 「ァ リ ール」 とい う 用語に は、 例えば原子数 6 ない し 1 4 程度で、 1 ない し 3 環系のァ リ ール基が包含される。 例えば、 フエニル基、 1 一ナフチル基、 2 —ナフチル基の他、 フ エナン ト リ ル基、 ア ン ト ラセニル基等を用 いる こ とができる。 また、 2 ない し 3 環系のァ リ ール基において、環の一部が水素化された もの、 例えば、 5 ， 6 ， 7 ， 8 —テ ト ラ ヒ ド ロナフチル基等もァ リ ール基に包含される。
本 明 細 書 に お い て 用 い ら れ る 「 ア ル ケ ニ ル 基」 と レ う 用 語 に は 、 例 え ば炭 素 原子数 2 な い し 6 、 好 ま し く は 炭 素 原 子 数 3 な い し 6 の 直鎖 又 は 分 枝 鎖 の ア ル ケ ニ ル 基 で あ っ て 、 1 個 又 は 2 個 以 上 、 好 ま し く は 1 個 の 二 重 結 合 を 含 む ア ル ケ ニ ル 基 が 包含 さ れ る 。 ア ル ケ ニ ル 基 と し て は 、 例 え ば 、 1 -プ ロ ぺ ニ ル 基 、 ァ リ ル 基 、 イ ソ プ ロ ぺ ニ ル 基 、 1 -ブ テ ニ ル 基 、 3 -ブ テ ニ ル基 、 1 - ペ ン テ ニ ル 基 、 2 -ペ ン テ ニ ル基 、 3 -ペ ン テ ニ リレ基 、 4 - ペ ン テ ニ ル 基 、 1 -へ キ セ ニ ル基 、 又 は 2 -へ キ セ ニ ル 基 等 を 用 い る こ と が で き る 。 ア ル ケ ニ ル 基 に 存 在す る 二 重 結 合 は シ ス 又 は ト ラ ン ス の い ず れ の 配 置 で あ っ て も よ い 。
「 ア ル キ ニ ル 基 」 と い う 用 語 に は 、 炭 素 原 子数 2 な い し 6 個 、 好 ま し く は 炭 素 原子 数 3 な い し 6 個 の 直 鎖 又 は 分枝 鎖 の ア ル キ ニ ル 基 が包含 さ れ る 。 例 え ば 、 2 - プ ロ ピ ニ ル 基 、 3 -プ チ ニ ル 基 、 4 _ペ ン チ ニ ル 基 、 又 は 5 -へ キ シ ニ ル 基等 を 挙 げ る こ と が で き る 。 「複素環基」 と しては、 酸素原子、 硫黄原子、 及び窒素原 子か ら選択さ れる 1 ない し 4個のへテロ原子を環構成原子と して含む 5 ない し 1 0 員の 1 ない し 3 環系の複素環基を用 い る こ とができ る。 例えば、 フ リ ル基 （フ ラ ン環）、 ベンゾフ ラ ニル基 （ベンゾフ ラ ン環）、 イ ソベ ンゾフ ラニル基 （イ ソベン ゾフ ラ ン環）、 チェニル基 （チォフ ェ ン環）、 ベンゾチォフ エ ニル基 （ベンゾチォフ ェ ン環）、 ピ ロ リ ル基 （ピロール環）、 イ ミ ダゾリ ル基 （イ ミ ダゾール環）、 ピラ ゾリ ル基 （ ピラ ゾー ル環）、 チアゾリ ル基 （チアゾール環）、 ベンゾチアゾリ ル基 (ベンゾチア ゾール環）、 イ ソチア ゾリ ル基 （イ ソチアゾール 環）、 ベンゾイ ソチアゾリ ル基 （ベ ンゾイ ソチアゾール環）、 ト リ ァゾリ ル基 （ ト リ ァゾール環）、 テ ト ラ ゾリ ル基 （テ ト ラ ゾール環）、 ピ リ ジル基 （ピ リ ジン環）、 ピ ラ ジニル基 （ ビラ ジン環）、 ピ リ ミ ジニル基 （ピ リ ミ ジン環）、 ピ リ ダジニル基 ( ピ リ ダジン環）、 イ ン ド リ ル基 （イ ン ドール環）、 イ ソイ ン ド リ ル基 （イ ソイ ン ドール環）、 ベ ンゾイ ミ ダゾリ ル基 （ベン ゾイ ミ ダゾ一ル環）、 プリ ニル基 （プリ ン環）、 キノ リ ル基 （キ ノ リ ン環）、 イ ソキノ リ ル基 （イ ソキノ リ ン環）、 ジヒ ド ロイ ソキノ リ ル基 （ジヒ ド ロキノ リ ン環）、 フタ ラ ジニル基 （フタ ラ ジン環）、 ナフチ リ ジニル基 （ナ フチリ ジン環）、 キノ キサ リ ニル基 （キ ノ キサリ ン環）、 シン ノ リ ル基 （シンノ リ ン環）、 プテリ ジニル基 （プテ リ ジン環）、 ォキサゾリ ル基 （ォキサゾ ール環）、 イ ソ ォキサゾリ ル基 （イ ソォキサゾール環）、 ベン ゾォキサゾリ ル基 （ベンゾォキサゾール環）、 ベンゾイ ソォキ サゾリ ル基 （ベンゾイ ソォキサゾール環） フ ラザニル基 （フ ラザン環）、 ォキサジニル基 （ォキサジン環） 等を用 いる こ と ができる。 また、 これ ら の環の一部が水素化された環、 例え ばピロ リ ジニル基 （ピロ リ ジン環）、 イ ミ ダゾリ ジニル基 （ィ ミ ダゾリ ジン環）、 ピペ リ ジニル基 （ピペ リ ジン環）、 ピペラ ジニル基 （ ピペ ラ ジ ン環）、 モルホ リ ニル基 （モルホ リ ン環） 等も用 いる こ とができ る。 これ ら の う ち 本発明の複素環基と しては、 1 も し く は 2 個のへテ ロ原子を含む原子数 5 ない し 7 の単環性複素環基、 又は 1 も し く は 2 個のへテ ロ原子を含 む原子数 8 な い し 1 0 の二環性へテ ロ ァ リ ール基が好ま し い 本明細書 にお いて 「 シ ク ロ アルキル基」、 「 ァ リ ール基」、 「複素環基」 又は 「ヘテ ロ ァ リ ール基」 と い う 場合、 特に言 及 しない場合 に は、 シ ク ロ アルキル基、 ァ リ ール基、 複素環 基又はへテ ロ ア リ ール基がその環上 に 1 個又は 2 個以上の置 換基を有 してい る場合を包含 してお り 、 そのよ う な置換基に は、 ハ ロ ゲン原子、 ニ ト ロ基、 アルキル基、 シク ロ アルキル 基、 アルケニル基、 アルキニル基、 /、 ロ ゲ ン化アルキル基、 水酸基、 アルコ キシ基、 ハ ロゲン化アルコ キシ基、 カ ルポキ シル基、 アルコ キ シカ ルボ二ル基、 フ エニル基、 フ エ ノ キ シ 基、 置換も し く は無置換のア ミ ノ 基、 ァ シル基、 又はシァ ノ 基等が含まれる。 こ れ ら の置換基 と しては、 好ま し く は上記 に説明 した も の も し く は後述する も の を用 い る こ とができ る 置 換 も し く は 無 置 換 の ア ミ ノ 基 と し て は 、 例 え ば 、 ア ミ ノ 基 、 モ ノ ア ル キ リレ ア ミ ノ 基 も し く は ジ ア ル キ ル ア ミ ノ 基 で あ る ア ル キ ル ア ミ ノ 基 、 ア ル カ ノ ィ ル ア ミ ノ 基 も し く は ァ リ ー ル カ ル ボ ニ ル ァ ミ ノ 基 な ど の ァ シ ル ァ ミ ノ 基 、 ァ ラ ル キ ル ア ミ ノ 基 、 又 は ア ル キ ル ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ 基 等 を 挙 げ る こ と が で き る 。 よ り 具 体 的 に は 、 モ ノ メ チ ル ァ ミ ノ 基 、 ジ メ チ ル ァ ミ ノ 基 、 ェ チ ル ァ ミ ノ 基 、 ジ ェ チ ル ァ ミ ノ 基 、 メ チ ル ェ チ ル ァ ミ ノ 基 、 プ ロ ピ ル ア ミ ノ 基 、 ジ プ ロ ピ ル ア ミ ノ 基 、 ブ チ ル ア ミ ノ 基 、 ペ ン チ ル ァ ミ ノ 基 、 へ キ シ ル ァ ミ ノ 基 な ど の ア ル キ ル ア ミ ノ 基 ； ァ セ チ ル ァ ミ ノ 基 、 ト リ フ ル ォ ロ ア セ チ ル ァ ミ ノ 基 、 プ ロ ピ オ ニ ル ァ ミ ノ 基 、 ベ ン ゾ ィ ル ァ ミ ノ 基 、 p -メ ト キ シ ベ ン ゾ イ リレ ア ミ ノ 基 な ど の ァ シ リレ ア ミ ノ 基 ； ベ ン ジ ル ァ ミ ノ 基 、 ノ、。 ラ メ ト キ シ べ ン ジ ル ァ ミ ノ 基 な ど の ァ ラ ル キ ル ア ミ ノ 基 ； メ チ リレ ス ル ホ ニ ル ァ ミ ノ 基 、 ェ チ ル ス ル ホ ニ ル ァ ミ ノ 基 、 n -プ 口 ピ ル ス ル ホ ニ ル ァ ミ ノ 基 、 n -へ キ シ ル ス ル ホ ニ ル ァ ミ ノ 基 な ど の ア ル キ ル ス ル ホ ニ ル ア ミ ノ 基 を 挙 げ る こ と が で き る 。
本 明 細 書 に お い て 「 ハ ロ ゲ ン 原 子 」 又 は 「 ノ、 ロ ゲ ン 化 」 と レゝ ぅ 場 合 に は 、 ハ ロ ゲ ン 原 子 と し て フ ッ 素 原 子 、 塩 素 原 子 、 臭 素 原 子 、 又 は ヨ ウ 素 原 子 の い ず れ を 用 い て も よ レ 。 本 明 細 書 に お い て 用 い ら れ る 「 ハ ロ ゲ ン 化 ア ル キ ル 基 」 と レ う 用 語 に は 、 例 え ば 、 モ ノ フ ル ォ ロ メ チ ル 基 、 ジ フ ル ォ ロ メ チ ル 基 、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル 基 、 ト リ フ ル ォ ロ ェ チ ル 基 、 ペ ン 夕 フ ル ォ ロ ェ チ ル 基 、 モ ノ ク ロ ロ メ チ リレ 基 、 ジ ク ロ ロ メ チ ル 基 、 ト リ ク ロ 口 メ チ ル 基 な ど が 包 含 さ れ 、 好 ま し い 例 と し て ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル 基 が含 ま れ る 。
本 明 細 書 に お い て 用 い ら れ る 「 ア ル コ キ シ 基 」 と い う 用 語 、 又 は ア ル コ キ シ 基 を 構 成 要 素 と し て 含 む 基 に つ い て 用 い ら れ る 「 ア ル コ キ シ 」 と い う 用 語 に は 、 例 え ば 炭 素 原 子 数 1 な い し 6 個 、 好 ま し く は 炭 素 原 子 数 1 な い し 4 個 の 直 鎖 又 は 分 枝 鎖 の ア ル コ キ シ 基 が 包 含 さ れ る 。 よ り 具 体 的 に は 、 ア ル コ キ シ 基 と し て 、 メ ト キ シ 基 、 エ ト キ シ 基 、 n -プ ロ ポ キ シ 基 、 イ ソ プ ロ ポ キ シ 基 、 n -ブ ト キ シ 基 、 イ ソ ブ ト キ シ 基 、 t e r t— ブ ト キ シ 基 、 n -ペ ン チ ル ォ キ シ 基 、 又 は n -へ キ シ ル ォ キ シ 基 な ど を 用 い る こ と が で き る 。 ハ ロ ゲ ン ィ匕 ァ リレ コ キ シ 基 と し て は 、 例 え ば 、 ト リ フ ル ォ ロ メ ト キ シ 基 、 ト リ フ ル ォ ロ エ ト キ シ 基 、 モ ノ ク ロ ロ メ ト キ シ 基 、 ト リ ク ロ ロ メ ト キ シ 基 な ど を 用 レ る こ と が で き る 。
ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 基 と し て は 、 例 え ば 上 記 の ァ ル コ キ シ 基 に よ り 構 成 さ れ る ア ル コ キ シ 力 ル ポ ニ ル 基 を 用 レ ^ る こ と が で き 、 よ り 具 体 的 に は 、 メ ト キ シ カ ル ポ ニ ル 基 、 エ ト キ シ カ ル ボ 二 ル 基 、 n -プ ロ ポ キ シ カ ル ポ ニ ル 基 、 イ ソ プ ロ ポ キ シ カ ル ボ ニ ル 基 な ど 用 い る こ と が で き る 。
ァ シ ル 基 と し て は 、 ァ リレ カ ノ ィ ル 基 （ ア ル キ リレ カ ル ボ ニ ル 基 、 ノヽ ロ ゲ ン 化 ア ル キ ル カ ル ポ ニ ル 基 な ど ） 、 ァ リ ー ル カ ル ポ ニ ル 基 、 ヘ テ ロ ァ リ ー ル カ ル ボ ニ ル 基 な ど を 挙 げ る こ と が で き る 。 よ り 具 体 的 に は 、 ホ ル ミ ル 基 、 ァ セ チ ル 基 、 プ ロ ピ オ ニ ル 基 、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル カ ル ポ ニ ル 基 、 ペ ン タ フ ル ォ ロ ェ チ ル カ ル ポ ニ ル 基 、 ベ ン ゾ ィ ル 基 、 p -メ ト キ シ ベ ン ゾ ィ ル 基 、 3 -ピ リ ジ ル カ ル ボ ニ ル 基 な ど を 用 い る こ と が で き る 。
本発明の X と しては、 アルキル基、 ァ リ ール置換アルキル 基、 ァ リ ール置換アルケニル基、 ァ リ ール置換アルキニル基、 ァ リ ール基、 単環性シ ク ロ アルキル基、 単環性複素環基、 1 も し く は 2 個のへテ ロ 原子を含む原子数 8 ない し 1 0 の 2 環 性へテ ロ ァ リ ール基、 又はアルキル基も し く はァ リ ール基で 置換さ れた ァ ミ ノ 基が好ま し く 、 よ り 好ま し く は置換 も し く は無置換の フ エニル基 （該置換基と しては、 例え ばハ ロゲン 原子、 アルキル基、 八 ロ ゲン化アルキル基、 アルコ キ シ基、 ノ、 ロゲン化アルコ キシ基、 ァ ラルキル基、 ァ ラルキルォキシ 基、 フ エニル基、 フ エ ノ キシ基、 フ リ ル基、 ァ シル基、 ア ミ ノ 基、 アルキルア ミ ノ 基、 ァ シルァ ミ ノ 基、 ニ ト ロ基及びシ ァ ノ 基か ら な る群か ら 選ばれる 1 個又は 2 個以上の基が挙げ ら れる）、 原子数 5 も し く は 6 の単環性複素環基、 又は、 1 も し く は 2 個のへテ ロ原子を含む原子数 8 な い し 1 0 の 2 環性 ヘテロ ァ リ ール基である。
本発明の X と して更に好ま しい基は、 置換も し く は無置換 のフ エニル基 （該置換基と しては、 ハロゲン原子、 アルキル 基、 ハ ロゲン化アルキル基、 アルコ キシ基、 ハロゲン化アル コキシ基、 及びシァ ノ 基か らなる群か ら選ばれる 1 個又は 2 個以上の基が好ま し く 、 ハ ロゲン原子及びアルコキシ基か ら なる群か ら選ばれる 1 個又は 2 個以上の置換基が更に好ま し い） であ り 、 p — フルオロ フ ェニル基が特に好ま しい。
上記一般式 （ I ) において、 Q は— C H 2 — 、 — C O — 、 — O — 、 — S ― 、 — C H (O R 7 ) — 、 — C ( = C H 2 ) — 又 は— C ( = N R 8 ) —で表される基を示す。 R 7 は水素原子 アルキル基、 ヒ ド ロキシアルキル基又はァ シル基を示すが、 水素原子、 低級アルキル基又はァセチル基である こ とが好ま し く 、 水素原子またはァセチル基が特に好ま しい。 また、 R 8 は水酸基、 アルコキシ基、 ァ ラルキルォキシ基、 ァシルォ キシ基、 ァシルァミ ノ 基又はアルコ キシカルボニルァ ミ ノ 基 を示すが、 好ま し く は、 水酸基、 アルコ キシ基、 又はァシル ァ ミ ノ 基が挙げられる。 R 8 と しては水酸基又はァセチルァ ミ ノ 基が特に好ま しい。
本発明の Q と しては _ C H 2 — 、 ― C O — 、 ― O — 、 ― C (= N O H ) ―、 又は— C H (〇 R 7 ) _で表される基が好ま し く 、 - C H 2 — 、 - C O - , ― O —又は— C H (O H ) — で表さ れ る基がよ り 好ま しい。 特に好ま し く は、 ― C O _である。
上記一般式 （ I ) において、 n は 0 か ら 5 の整数を示すが、 0 か ら 4 の整数である こ とが好ま し い。 よ り 好ま し く は n は 1 か ら 3 の整数であ り 、 特に好ま し く は 1 である。
上記一般式 （ I ) において、 R ェ 及び R 2 はそれぞれ独 立に水素原子、 又はアルキル基を示すか、 又は R i 及び R 2 が一緒になつ てアルキ レン基を示す。 これらの う ち、 及 び R 2 はそれぞれ独立に水素原子、又はアルキル基である こ とが好ま し く 、 共に水素原子である こ とが特に好ま し い。
上記一般式 （ I ) の B において、 R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 はそれぞれ独立に水素原子、 ハ ロゲン原子、 ニ ト ロ基、 アルキル基、 ハ ロゲン化アルキル基、 水酸基、 アルコ キシ基、 ハロゲン化アルコキシ基及びシァ ノ 基か ら なる群よ り 選ばれ る置換基を示す。 これ ら の う ち、 R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 がそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 ァ ルキル基、 水酸基、 アルコキシ基及びシァ ノ 基か らなる群よ り 選ばれる置換基であ る こ とが好ま し く 、 R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 の う ち 3 つが水素原子であ り 、 残 り の 1 つが水 素原子、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 アルキル基、 水酸基、 ァ ルコキシ基及びシァ ノ 基か らなる群よ り 選ばれる置換基であ る こ とがよ り 好ま し い。 R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 の う ち 3 つが水素原子であ り 、 残 り の 1 つが水素原子、 ハ ロゲン 原子、 アルコ キシ基及びシァ ノ 基か らなる群よ り 選ばれる置 換基である こ とがさ ら に好ま し く 、 特に好ま しいのは R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 の う ち 3 つが水素原子であ り 、 残 り の 1 つが水素原子、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メ トキ シ基又はシァ ノ 基であ る。 また、 mは 1 又は 2 を示すが、 1 である こ とが好ま し い。
Bが表す上記の基において、 ノ D は置換基を有 していて も よ い 1 又は 2 個のへテロ原子を含む 原子数 5 又は 6 の芳香族複素環を示す。 これら の う ち 、 置換 基を有していて も よ い フ ラ ン環、 チォフ ェ ン環及びピ リ ジン 環よ り なる群よ り 選ばれる芳香族複素環である こ とが好ま し く 、 無置換のチォフ ェ ン環又はフ ラ ン環が更に好ま し い。 上記一般式 （ I ) に包含される化合物の う ち、 好ま しい化 合物群と しては、
( 1 ) Xがアルキル基、 ァ リ ール置換アルキル基、 ァ リ ール 置換アルケニル基、 ァ リ ール置換アルキニル基、 ァ リ ール基、 単環性シク ロ アルキル基、 単環性複素環基、 1 も し く は 2 個 のへテロ原子を含む原子数 8 ない し 1 0 の二環性へテロァ リ —ル基、 又は置換も し く は無置換のア ミ ノ 基であ り 、 Qが— C H 2 — 、 - C O - , — O — 、 — S ― 、 — C H ( O R 7 ) —又 は— C ( = N R 8 ) —で表される基 （式中、 R 7 は水素原子 アルキル基又はァシル基を示し、 R 8 は水酸基、 アルコキシ 基、 又はァ シルア ミ ノ 基を示す） であ り 、 n が 0 ない し 4 の いずれかの整数であ り 、 R ェ 及び R 2 がそれぞれ独立に水素 原子又はアルキル基であ り 、 R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 が それぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 アルキ ル基、 ハ ロゲン化アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 ノ、 口 ゲン化アルコ キシ基及びシァ ノ 基か らなる群よ り 選ばれる置 換基であ り 、 mが 1 又は 2 であ り 、
D が置換基を有 していて もよ いフ ラ ン環、 チォフ ェ ン環及びピ リ ジン環か ら なる群よ り 選ばれる複素環である化合物
を挙げる こ とができる。
さ ら に好ま しい化合物群と しては、
( 2 ) Xがアルキル基、 ァ リ ール置換アルキル基、 ァ リ ール 置換アルケニル基、 ァ リ ール置換アルキニル基、 ァ リ ール基、 単環性シク ロ アルキル基、 単環性複素環基、 1 も し く は 2 個 のへテロ原子を含む原子数 8 ない し 1 0 の二環性へテロァ リ ール基、 又はアルキル基も し く はァ リ ール基で置換されたァ ミ ノ 基であ り 、 R ！ 及び R 2 が共に水素原子であ り 、 R 3 、 R 4 、 R 5 及 び R 6 がそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基及びシァ ノ 基か らなる群 よ り 選ばれる置換基であ り 、 mが 1 又は 2 であ り 、
D が置換基を有していて もよいフ ラ ン環、 チォフ ェ ン環又はピ リ ジン環である （ 1 ) の化合物
( 3 ) Xが置換若し く は無置換のフ エニル基 （該置換基はハ ロゲン原子、 アルキル基、 八 ロゲン化アルキル基、 アルコキ シ基、 ハ ロゲン化アルコキシ基、 及びシァ ノ 基か らなる群か ら選ばれる 1 個又は 2 個以上の置換基である）、原子数 5 も し く は 6 の単環性複素環基、 又は、 1 も し く は 2 個のへテロ原 子を含む原子数 8 ない し 1 0 の 2 環性へテロァ リ ール基であ り 、 及び R 2 が共に水素原子であ り 、 R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 の う ち 3 つが水素原子であ り 、 残 り の 1 つが 水素原子、 ハ ロゲン原子、 ニ ト ロ基、 アルキル基、 ハ ロゲン 化アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 八 ロゲン化アルコキ シ基及びシァ ノ 基か らなる群よ り 選ばれる置換基であ り 、 m が 1 又は 2 であ り 、
D が置換基を有していて もよ いフラ ン環、 チォフ ェ ン環及びピ リ ジン環よ り なる群よ り 選ばれる複素環である （ 1 ) の化合 物
( 4 ) Qがー C H 。 一 、 一 C O — 、 一 O - C (= N O H 一 、 又は一 C H (O R 7 ) — (式中、 R 7 は水素原子、 アルキ ル基、 又はァ シル基である） であ り 、
Bが下記の式 ：
Figure imgf000020_0001
(式中 R 3 、 & 4 、 R 5 及び R 6 の う ち 3 つが水素原子 であ り 、 残 り の 1 つが水素原子、 ハ ロゲン原子、 ニ ト ロ基、 アルキル基 、 水酸基、 アルコ キシ基及びシァ ノ 基か ら なる群 よ り 選ばれる置換基である） で表され、 n が 1 である （ 2 ) 又は （ 3 ) の化合物
( 5 ) Xが置換も し く は無置換のフ エニル基 （該置換基はハ ロゲン原子及びアルコ キシ基か らなる群か ら選ばれる 1 個又 は 2 個以上の置換基である） であ り 、 Qが— C H C O — 、 一 O 一 、 又は— C H (O H ) —であ り 、 n が 1 なレ し 3 のいずれかの整数であ り 、 R ェ 及び R 2 が共に水素原子であ り 、 R 3 、 4 、 R 5 及び R 6 の う ち 3 つが水素原子であ り 、 残 り の 1 つが水素原子、 ハロゲン原子又はアルコ キシ基 であ り 、 mが 1 又は 2 であ り 、
D がチォフ ェ ン環又はフ ラ ン環である化合物
を挙げる こ とができる。
特に好ま しい化合物群 と しては、
( 6 ) Xが置換も し く は無置換のフ エニル基、 ナフチル基、 tert -ブチル基、 シク 口へキシル基、 置換も し く は無置換の ピ 口 リ ル基、 ピペ リ ジニル基、 ベンズイ ソキサゾリ ル基、 ベン ゾジォキソ リ ル基、 テ ト ラ ヒ ド ロキ ノ リ ニル基、 イ ン ド リ ニ ル基、 又は置換も し く は無置換のフ エニルァ ミ ノ 基であ り 、 Qが— C H 2 —、 — C O —、 — O —、 _ S -、 — C H (O H ) 一又は— C ( = N O H ) — であ り 、 n が 0 な し 2 のいずれ かの整数であ り 、 R i 及び R 2 が共に水素原子であ り 、 R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 の う ち 3 つが水素原子であ り 、 残 り の一 つが水素原子、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子、 及びメ ト キシ基か らなる群よ り 選ばれる置換基であ り 、 mが 1 又は 2 であ り 、
D がフ ラ ン環又はチォフ ェ ン環である化合物 ；
( 7 ) Xが p — フルオロ フ ェニル基であ り 、 Qが— C H 2 — 、 - C O - , — O —又は— C H (O H ) —であ り 、 n が 1 であ り 、 R ！ 及び R 2 が共に水素原子であ り 、 R 3 、 R 4 、 R 5 及 び R 6 の う ち 3 つが水素原子であ り 、 残 り の 1 つが水素原子 ハ ロゲン原子又はメ ト キシ基であ り 、 mが 1 である化合物 ；
( 8 ) Qが— C O —である （ 7 ) の化合物 ；
( 9 ) R a 4 、 R s 及び R 6 が全て水素原子である ( 8 ) の化合物 ；
( 1 0 ) R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 の う ち 3 つが水素原子 であ り 、 残 り の 1 つがハ ロゲン原子である （ 8 ) の化合物 ；
( 1 1 ) Xが p — フルオロ フ ェニル基であ り 、 Qがー C O — であ り 、 n が 1 であ り 、
D がフ ラ ン環又はチォフ ェ ン環である （ 6 ) の化合物
を挙げる こ とができる。
本 発 明 の 特 に 好 ま し い 化 合 物 の 具体 例 を 以 下 の 表 に 示 す が 、 本 発 明 の 化 合 物 は こ れ ら に 限定 さ れ る こ と は な い 。 下 記 表 に 示 さ れ る 化 合 物 群 に お い て 、 R 及 び
R は と も に 水 素 原 子 で あ る 。 表 中 、 例 え ば 、 X に 関 し て 「 p - F - P h 」 の 標 記 は X が パ ラ フ リレ オ ロ フ ェ ニ ル 基 で あ る こ と を 示 し 、 そ の 他 の 標 記 も 同 様 で あ る 。 ま た 、 「 B u 」 は ブ チ ル 基 も し く は ブ チ レ ン 基 、 「 P r 」 は プ ロ ピ ル 基 も し く は プ ロ ピ レ ン 基 を 、 「 E t 」 は ェ チ ル 基 も し く は エ チ レ ン 基 を 、 「 A c 」 は ァ セ チ ル 基 を そ れぞ れ 表 し 、 「 〃 」 は 上 の 欄 と 同 じ 基 で あ る こ と 力
を 意 味す る 。 一一 基
Figure imgf000022_0001
尚 、
Figure imgf000022_0002
で あ る 化 合 物 を 示 し 、 表 — 2 は B が 下 記 の 基
で あ る 化 合 物 を 示 す 。 こ れ ら の ほ か 、 本 明 細 書 の 実 施 例 に 具体 的 に 開 示 さ れ た 化合物 も 本 発 明 の 特 に 好 ま し い 化 合物 で あ る 。
Figure imgf000023_0001
II d 〃 H II II II II 0
II H II d II // II II 69
II II II 11 II II II 89
〃 H II II II 11 〃 乙 9
11 II 」g H II II II II 99
II // II II II II II 99
〃 H II II II II ノ / 4d- OOSH- d 9
II SON II H u II II II C9 u II H 〃 II 〃 II 29
II II NO II II u II II L9
// // SHOO H II II 〃 // 09
II II H 10 II II II II 69
II H 10 // II II II II 85
II d 〃 H u // // II Z.9
II H II J II // II II 99
II II II II It II II QQ
II H 〃 〃 II u II
II 〃 」g H II u 〃 II eg
II II II 〃 II II II 35
II H II II II II II Hd-IO-d 19
II H // II II II II 09 u II ^ON H // II II II 6t
It H II II II II II 817
// NO H II 〃 // ノ / //
II II NO H 〃 II II //
// u II NO H It 〃 II 917
II H II 〃 NO II u II 1717
II CHOO H II 〃 〃 II II
II II SHOO H II II II II
〃 II 〃 CHOO H II II II
H II II SHOO // II II
〃 10 H II II II II II 6ε
II II 10 H II II 〃 II
// II II 10 H 〃 II II L
I H H H 10 I 0=〇 ^d 9ε
LU 9d u 0 X ON zz
CTM0/I0df/X3d 0ム9 0 OAV
Figure imgf000025_0001
CTM0/I0df/X3d 0ム9 0 OAV
Figure imgf000026_0001
— 1(つづき）
No. X Q n R3 R4 R5 R6 m
141 o - H3CO - Ph CH2 0 H F H H 1
142 〃 II 〃 H It F II
143 // 〃 II ,/ II CI H II
144 II 〃 II 〃 II OCH3 〃 II
145 II ,1 II 〃 II CN 〃 II
146 II I, 1 I, II H 〃 II
147 II I, II 1, Br II 1, II
148 II 〃 II I, H Br 〃 II
149 II 〃 II 〃 II H Br II
150 II 〃 II 〃 Br II II II
151 II 〃 II 〃 F II H II
152 II 〃 II 〃 H II F II
153 II 〃 II 〃 II CI H II
154 II 〃 II 〃 II OCH3 II
155 II 〃 II 〃 II CN 〃 II
156 Ph c=o 2 〃 II H 〃 II
157 〃 II 〃 Br II 〃 II
158 // 〃 II 〃 H Br 〃 II
159 II 〃 II „ II H Br II
160 II 〃 II 1, Br II II II
161 Ph c=o 2 F H H 1
162 II II 〃 H II F II
163 II 〃 II 〃 II CI H II
164 II 〃 II 〃 II OCH3 II
165 II 〃 II 〃 II CN 〃 II
166 p-F-Ph 〃 3 〃 II H 〃 II
167 〃 〃 II 〃 Br II 〃 II
168 II II H Br II
169 II II II H Br II
170 II II Br II II II
171 II II F II H II
172 II II H II F II
173 II II II CI H II
174 II II II OCH3 II II
175 II II II CN II II
Figure imgf000028_0001
9Z
inO/lOdT/lDd 0Z.9 9/l0 OAV
Figure imgf000029_0001
LZ
CTM0/I0df/X3d 0ム9 0 OAV
Figure imgf000030_0001
表一 1(つづき）
Figure imgf000031_0001
(つづき）
No. X Q n R3 R4 R5 R6 m
31 1 (m -CH30 - Ph)NH CHO H 1 H H H H 1
312 II c=o II H H H F II
31 3 II CH2 II H H H H II
31 4 (o- -CH30 - Ph)NH c=o II H H H H //
31 5 // // II LJ |_|
Π Π br Π II
31 6 // II II H H 0CH3 H //
31 7 〃 CHO H II H H H H //
318 〃 c=〇 II H H H F II
31 9 // CH2 II H H H H II p— Π 1 u u u
1 n n //
Π
321 OO // // II H H Br H II
322 // II II Π Π Π Γ II
32.3 II II It |_|
Π Π ϋし H3 Π
It し LJ
一 U と Π Π π Π I
325 II CH2 1 H H H H II
326 II CHOH 11 H H H H II
327 〃 C=〇 II H H H F II
328 〃 1 H H H H II
\ /
II II It Π Π r Π
// II II |_| LJ
Π Π ϋし Π ft oo 1 II し J
HU H II L
Π Π u Π U Π
332 II C -〇 II |_|
H Π H Γ
II II H H H H II
334 // 11 II H H Br H II
335 // II II H H OCH3 H II
336 II 〃 II H H H F II
337 II CHOH II H H H H II
338 II CH2 II H H H H II
339 c C二〇 II H H H H II
340 II // 〃 H . H Br H II
341 It 〃 II H H OCH3 H II
342 II // II H H H F II
343 II CHOH II H H H H 〃 表一 1 (つづき）
No. X Q n R3 R4 R5 R6 m
344 Ph - (CH2)2 - C=〇 1 H H H H 1
345 // II II H H Br H //
346 II II II H H 0CH3 H //
347 II II II H H H F 〃
348 〃 CHOH II H H H H ' 〃
349 Ph - CH2 - C=〇 II H H H H ' //
350 〃 II II H H Br H 〃
351 〃 II II H H H F . 〃
352 〃 II II H H 0CH3 H 〃
353 If II II H H CN H 〃
354 〃 II 2 H H H H II
355 〃 II II H H Br H //
356 〃 〃 1 H H H F 〃
357 // CHOH II H H H H II c 一ハ ヽ |_J
358j p- 「 n f
F-PhC(-Cn2)- CH2 u Π Π π H II n c n II |_|
し一 ϋ 1 H Π Π Π II
360 // II II H H Br H II
361 // II II H Π 〇じ H3 H II
362 〃 // II H Π H 「 F II
363 II CHOH II H Π H H II n a Ph - C
Figure imgf000033_0001
ob II 11 II H Π Br H II b 1 II II II H Π OCH3 H II
Jb8 〃 II II H Π H F II
369 // CHOH 11 H H H H 〃
370 Ph - Cョ C- CH2 0 H H H H II
371 〃 C=〇 1 H H H H II
372 // // II H H Br H //
373 // II II H H 0CH3 H //
374 // II II H H H F //
375 〃 CHOH II H H H H 〃
376 o- H3C〇 - Ph 0=0 〃 H H H H 1
377 II II II H H Br H //
378 〃 11 II H H 0CH3 H //
379 // II II H H H F //
380 // CHOH II H H H H //
v
Figure imgf000034_0001
(^ C)L-¾
CTM0/I0df/X3d 0ム9 0 OAV
Figure imgf000035_0001
εε
CTM0/I0df/X3d 0ム9 0 OAV
Figure imgf000036_0001
( C L—
CTM0/I0df/X3d 0ム9 0 OAV
Figure imgf000037_0001
(^ c —拏 ε
CTM0/I0df/X3d 0ム9 0 OAV
Figure imgf000038_0001
( CC)L-¾
9£
CTM0/I0df/X3d 0ム9 0 OAV X
57 H CNェ H = = //
5〇 H74 H〇ェ //
5 H F73 H H一一、、、、
572 Br H H H、、 =、、
〇H3NH？h o H H H H =、、-l—
5 CN70 H H H = /、、、
5〇 H〇H3 H69 H //
568 H H F H、、、/、、 3
5 H67 H H Br、、、/、、
Oh 5 o〇H3CNHF H66ェェ H // =—-- 刀
5Sェ H CN H //
〇 5〇2 Hェ H一 //一 = 刀
5 H3 H H F6一一、、、、
5 Br62 H H H、、一一、/
h〇H2 Hェェ H ONH2I—
5 CN H60 H H、/一一 // 刀 0 55〇 H H9ェ / = /、、
H 55 F8 H H =、、、、
Br H 557 H H/ /、、、、 刀 0N〇2_h 556 Hェェェ = //u—-
5 CN H55 H H // -一 //
8 55H3 H4 H H /、
5 H F53 H H // /、 //
55 Br H2 H H /、
0 m〇H3_h H H H H ¾ //ull
CN H 550 H H = 5 /、
0CH3 H 549 Hェ =、、 /、
H F 548 H H、、 = /、
Brェ 547 H H /、 -一一
540ph HroCH3 H Hェ一一 /、-- CNェ 5 H H、、
0CH3ェ 5 H4 H、、
H F 543 H H一一、、 /、
Brェ 542 H H、、、、 /、
mFph CH2 H H H H-—
Figure imgf000040_0001
( C)L-¾
8C
CTM0/I0df/X3d 0ム9 0 OAV
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
(^ C)L—拏
CTM0/I0df/X3d 0ム9 0 OAV
II H NO H H II It //
II H εΗΟΟ H H II It ノ / 6εん
II J H H H II II 〃 S£L
II H ja H H ノ / II // LZL
II H H H H ノ / II 9ZL
If H NO H H 11 II // GC
II H SHOO H H II il // £L
// d H H H II II 〃 Z£L
II H ja H H II // // ZZL
L H H H H z s Md-0£HO-° l L
II H NO H H II II // οε
II H SHOO H H II II // 6ZL
II ά H H H II II // 8ZL
II H ja H H II II // LZL
II H H H H II II Hd 9ZL
II H NO H H // // // ZL
〃 H εΗΟΟ H H ノ / II // ZL
II J H H H II II //
〃 H H H II It // ZZL
II J フOL /
II
Figure imgf000044_0001
II H SHOO H H II /ノ II 61L
II d H H H II // II QIL
〃 H H H // II II L
II H H H H z II Hd-d-0 9
II H NO H H 〃 〃 II s
II H SHOO H H // // II
II d H H H II // II ZIL
// H H H II // II ZIL
II H H H H ε II II IIL
II H NO H H II II II OIL
II H εΗΟΟ H H // II II 60乙
11 d H H H II II II 80
11 H g H H II •i II LOL
Figure imgf000044_0002
CTM0/I0df/X3d 0ム9 0 OAV 表一 1 (つづき）
No. X Q n R3 R4 R5 R6 m
741 4- -F- Ph C二 N0CH3 1 H H H H 1
742 II 〃 // H H Br H 〃
743 II 〃 〃 H H H F
744 II // 〃 H H 0CH3 H 〃
745 // // // H H CN H //
746 4- -F-Ph C=NNH(C00CH3) 1 H H H H 1
747 II // // H H Br H //
748 II // // H H H F //
749 II // 〃 H H 0CH3 H 〃
750 II // // H H CN H //
751 II C=NNH(C0CH3) " H H H H 1
752 II 〃 // H H Br H //
753 II 〃 // H H H F //
754 II 〃 〃 H H 0CH3 H //
755 II // // H H CN H //
756 // C=N0CH2Ph // H H H H //
757 ft 〃 // H H Br H 〃
758 II // // H H H F //
759 II // // H H 0CH3 H //
760 II // // H H CN H //
7 / 6リ1 II C=0J I 'I ' H H H H 2
7fiク II II II Rr H H H 〃
// II II H H H //
~Jfi A // // u u II
Π Π Dr Γ■
|_| u u II
/ 00 Π Π Π R Drr
II // u u
/ ΌΌ Π ur r II
767 II II II H F H H II
768 // II II H H F H II
769 II II II H H H F II
770 // II II H H CI H 〃
771 II II II H CI H H 〃
772 〃 II II H H 0CH3 H 〃
773 II II II H H CN H //
774 // II II H N02 H H II
775 // II II H H H N〇2 II 表— 2
No. X Q n B o
776 p-F-Ph C 0 1
— N
777 〃 〃 2 〃
778 〃 II 3 II
779 〃 II 4 //
780 〃 CHOH 1 II
781 II C=NOH II II
782 II CHOAc 〃 〃
783 II CH2 II II
784 Ph c=o II //
785 II CHOH II 〃
786 II C=NOH 〃 II
787 II CHOAc II II
788 II CH2 II II
789 p-CI-Ph 〇一〇 II II
/ yu // ΡΗΠΜ 1 II //
7Q 1 II II II
Figure imgf000046_0001
1 Ό Ρ-ΜΠΗ II II
Figure imgf000046_0002
797 〃 II 2 II
798 // II 3 II
799 n II 4 II
800 II CHOH 1
801 II C=NOH II
802 II CHOAc II II
803 II CH2 II II
804 Ph C=0 II II
805 // CHOH It II
806 // C=NOH II
807 CHOAc II
808 // CH2 II II
809 p-CI-Ph C=0
81 0 // CHOH If II 暂 牽 ； β¾ — 0) 土 ^ 粱 蒹 ° ¾ i w s ¾ ^ 碡 ：: ¾ ^ Q τ ' x ^ c 7 呦 ^ w つ $ $ ø ω o) ½ 本 2 m ^ 9 暈 職 φ 、 ^ ° ^ ：？ 9 · 舔 1 ¾ ：：) ¾
^ o ^ ^ ^ o ^ Co Ύ ^ ^ ¾ $ ¾ ¾
t ?1 i ¾ ω ^ > ω ½ ¾ Φ ¾ $ ^ . (i) ^
Figure imgf000047_0001
S
eiM0/l0df/X3d OZ.9^9/10 OAV 参 照 し 、 必 要 に 応 じ て 出 発 原 料 、 反 応 条 件 、 反 応 試 薬 な ど を 適 宜修 飾 な レゝ し 改 変 す る こ と に よ り 、 式 （I) に 包含 さ れ る 本 発 明 の 化 合 物 を い ずれ も 製 造 す る こ と が で き る 。 製造方法
スキーム A
X一
(I)
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
式 （II)の化合物 （式中、 Z は塩素原子、 臭素原子、 若し く はヨ ウ素原子のよ う なハ ロゲン原子、 又は ト シラー ト若し く はメ シラー ト等を示し、 Q ， は _ C H 2 — 、 一 C O — 、 一 O 一 、 又は— S — を示 し 、 X は上記 と 同義であ る） を式 （III)
( R 1 , R 2 ， B は上記と 同義である） で示さ れる求核性 ァ ミ ノ 誘導体と反応させて、対応する化合物 （I)を得る こ とが できる。 通常 この反応は 卜 リ エチルァ ミ ン、 炭酸水素ナ ト リ ゥム、 又は炭酸カ リ ウムのよ う な塩基の存在下にジメ チルホ ルムア ミ ド、 N — メチルピロ リ ド ン、 エタ ノ ール、 又はァセ トニ ト リ ルのよ う な極性溶媒中で行えばよ い。
Q ' が ー C O — の 場 合 、 こ の ァ ミ ノ — ケ ト 誘導 体 （I) を 還 元 す る こ と に よ り 、式 （1 ' ) に お い て A が水 酸基 で あ り Y が 水 素 原子 で あ る ヒ ド ロ キ シ 誘 導 体 を 得 る こ と が で き る 。 一 般 的 に は 、 還元 は 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ ム を 用 い 、 エ タ ノ ー ル 、 メ タ ノ ー ル 、 又 は テ 卜 ラ ヒ ド 口 フ ラ ン な ど の 有 機 溶 媒 中 で 室 温 下 に 行 う こ と が で き る 。 こ の ア ミ ノ ー ケ ト 誘 導体 （I) を 例 え ば Y — M g B r の よ う な 有 機金 属 試 薬 と 反 応 さ せ て も 、 式 （Γ ) に お い て A が 水 酸 基 の 化 合 物 を 製造 す る こ と が で き る 。
ァ シ ル ォ キ シ 及 び ア ル コ キ シ 化 合 物 は 、 遊 離 の ヒ ド ロ キ シ 誘 導 体 か ら 出 発 し て 通 常 の 方 法 に よ り 製造 す る こ と が で き る 。 0 -ア ル キ ル誘 導 体 は 、 ス ル ホ ニ ル エ ス テ ル 中 間 体 の 加溶 媒 分解 に よ り 製 造 す れ ば よ い dva need Organ i c Chemi s t ry, J . March. John Wi l ey & sons, New York, pp. 264 - 317, 1985] 。 カ ン フ ァ ー ス ル ホ ネ ー 卜 の よ う な キ ラ ル ス ル ホ ニ ル エ ス テ ル 誘 導 体 の 加 溶 媒 分 解 に よ り キ ラ ル エ ー テ ル を 得 る こ と も で き る 。 Q ' が ー C O — の 場 合 の ケ ト 誘 導体 （I) の ォ キ シ ム は 、 Organ i c Func t ional Grou Preparat ion Vo l. I l l, S. R. Sand ler and W . Ka ro, Academi c Pres s, L ondon, pp. 430-481, 1989に 記 載 さ れ て レ る よ う な ォ キ シ ム 化 法 に よ り 製 造す る こ と が で き る 。
ス キーム A に記載の式 （ 11 ) にお いて Q，が ー C H 2 — 又 は — C O — であ る化合物は、 市販の も のを用 いるか、 ある いは アルキル基、 又はアルキルケ ト ン基置換体を出発原料と して ハ ロゲン化を行う かある いはこれに準ずる方法によ っ て得 ら れる。 Q，が— 〇 _又は— S — である場合は、 市販の ものを用 いるか、 ある いはヒ ド ロキシル基、 又はチオール基置換体を 出発原料と して Z ( C H 2 ) n Z ' ( Z ， Z，はハ ロゲン原子 又は ト シラー ト若し く はメ シラー ト等を示す） と反応させる か、ある いは これに準ずる方法によ り 合成する こ とができる。 ベンゾイ ソォキサゾリ ン誘導体及びべンゾイ ソチォォキサゾ リ ン誘導体 の 合成 に お い て は、 既知 の 文献 [H. Uno, M. Kurokawa, K. Nat suka, Y. Yama t o and H. N i shimura, Chem. Pharm. Bul l. , 24 (4) , pp. 632- 643, 1976 ; H. Uno and M. Kurokawa, Chem. Pharm. Bul l. , 26 (12) , pp. 3888-3891, 1978] に記載の方法がその一例と して挙げられる。 スキーム B ：
Figure imgf000050_0001
上記スキーム A に記載の出発原料の化合物 （III) において mが 1 である化合物は、 P. D. Lee son ら の方法（ J. Med. Chem. , 35, 1954- 1968, 1992 ) に従って、 上記スキーム Β に示すよ う に製造する こ とができる。 すなわち 、 式 （IV)の化合物 （式中、
R 。 はアルキル基を示し、 R R R R は上記 と同義である） を四塩化炭素のよ う な溶媒中で例えば Ν — ブ ロモサク シイ ミ ド を用 いてハロゲン化し、 式 （ V ) の化合物 (式中 Ζ '，はハ ロゲン原子である） を得たのち、 式 （VI)の化 合物と反応させる こ と によっ て合成できる。
ス キー ム 中 に 示 し た 化合物 の 置換基 P は、 Protec ve Groups in Oran i c Syn t esis [T. W. Greene and P. G. M. Wu t s, John Wi ley & Sons, New York, 1991 ] に記載されているよ う なァ ミ ノ 基の保護を示 し、 該保護基は容易 に除去さ れて式 (III)の ピペ リ ジン化合物を与える。
式 （VI I)で示さ れる化合物の別の合成法と しては文献記載 の方法 [ I. Takaha s h i , T. Kawakam i , E. H i rano, H. Yokota and H. Ki taj ima, Synlet t, 4, 353-355, 1996 ; S. M. Al 1 in, C. C. Hodkinson and N. Taj , Synlet t. 8, 781 -782, 1996 ] がある。
尚 、 上 記 の 方 法 に お い て 出 発 原 料 と し て 用 い る 化 合 物 は ラ セ ミ 体 で も 所 望 の 光学活 性 型 で も よ く 、 そ れ ら に 対 応 し て ラ セ ミ ま た は光学活 性 化 合 物 を 製 造す る こ と が 可 能 で あ る 。 ま た 、 所望 の 光 学活 性 体 を 周 知 · 慣 用 の 方法 に 従 っ て 光 学 分割 に よ り 製 造 す る こ と も 可 能 で あ る 。 塩基性 の 式 （ I) の 化合 物 は 、 種 々 の 無 機 及 び 有 機 酸 と の 間 で 酸 付 加 塩 、 好 ま し く は 薬 理 学 的 に 許 容 さ れ る 塩 を 生 成 し 得 る 。 こ れ ら の 塩 は 、 式 （ I) の 塩 基 性 化 合 物 を 適 当 な 有 機 溶 媒 、 例 え ば メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 イ ソ プ ロ パ ノ ー ル 、 又 は 酢 酸 ェ チ ル 中 で 鉱 酸 ま た は有 機 酸 で 処 理 す る こ と に よ り 容 易 に 製 造 す る こ と が で き る 。
上 記 の 式 （ I ) で 表 さ れ る 本発 明 の 化 合 物 は 1 又 は 2 以 上 の 不 斉 炭 素 を 有 す る 場 合 が あ り 、 光 学 異 性 体 と し て 存 在す る こ と が で き る 。 ラ セ ミ 体 及 び純 粋 な 形 態 の 光学 異性 体 、 並 び に 任意 の 光学 異 性 体 の 混 合 物 の い ず れ も 本発 明 の 範 囲 に 含 ま れ る 。 ラ セ ミ 体 は 当 業 者 に 周 知 の 方 法 に よ り 純 粋 な 形 態 の 光 学 異 性 体 に 分 離 す る こ と が 可 能 で あ る 。 ま た 、 2 以 上 の 不 斉 炭 素 に 基 づ く ジ ァ ス テ レ オ 異 性体 又 は そ れ ら の 任 意 の 混 合 物 も 本 発 明 の 範 囲 に 包含 さ れ る 。 上 記 式 （I ) で 表 さ れ る 本 発 明 の 化 合 物 の 酸 付 加塩 、 好 ま し く は 薬 理 学 的 に 許 容 さ れ 得 る 酸 付 加 塩 、 水和 物 、 及 び任 意 の 溶 媒 和 物 も 本 発 明 の 範 囲 の 包含 さ れ る 。
本 発 明 の 化 合 物 が 形 成 し 得 る 塩 と し て は 、 例 え ば 、 塩酸 塩 、 臭 化 水 素 酸 塩 、 ヨ ウ 化 水 素 酸塩 、 硫 酸塩 、 硝 酸塩 、 リ ン 酸 塩等 の 無 機 酸塩 、 コ ハ ク 酸 塩 、 酢酸 塩 、 グ リ コ ー ル 酸 塩 、 メ タ ン ス ル ホ ン 酸 塩 、 ト リレ エ ン ス ル ホ ン 酸塩 等 の 有 機 酸塩 、 ナ ト リ ウ ム 塩 、 カ リ ウ ム 塩 等 の ア ル カ リ 金 属 塩 、 マ グ ネ シ ウ ム 塩 、 カ ル シ ウ ム 塩 等 の ア ル カ リ 土 類 金 属 塩 、 ア ン モ ニ ゥ ム 塩 、 ァ リレ キ リレ ア ン モ ニ ゥ ム 塩 等 の ア ン モ ニ ゥ ム 塩 等 を 挙 げ る こ と が で き る 。 ま た 本 発 明 の 化 合 物 が 形 成 し 得 る 溶 媒 和 物 の 溶 媒 と し て は 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 、 イ ソ プ ロ パ ノ — ル 、 ァ セ ト ン 、 酢 酸 ェ チ ル 等 を 挙 げ る こ と が で き る 。 も っ と も 、 塩 又 は 溶 媒 和 物 の 形 態 は 上 記 に 例 示 し た も の に 限 定 さ れ る こ と は な レ 。
本 発 明 の 化 合 物 は シ グ マ 結 合 部 位 に 対 し て 高 い 親 和 性 を 有 し て い る （ 本 明 細 書 に お い て 、 あ る 化 合 物 に つ レ て 「 シ グ マ リ ガ ン ド 」 で あ る と い う 場 合 に は 、 そ の 化 合 物 が 上 記 の 性 質 を 有 す る こ と を 意 味 し て い る ） 。 従 っ て 、 本 発 明 の 化 合 物 は 、 ヒ ト を 含 む 哺 乳 類 、 好 ま し く は ヒ ト に お い て 、 シ グ マ リ ガ ン ド の 神 経 調 節 作 用 に よ り 治 療 及 び Z 又 は 予 防 さ れ る 各 種 疾 患 や 症 状 の た め の 医 薬 と し て 有 用 で あ る 。そ の よ う な 疾患 と し て は 、 例 え ば 、 中 枢 神 経 系 疾 患 、 胃 腸 疾 患 、 及 び心 臓血 管 系 疾 患 を 挙 げ る こ と が で き る 。 中 枢神 経 系 疾 し て は 、 例 え ば 、 不 安 、 W 辆 又 は 情緒 異 常 症 、 精 裂 病 、 麻 薬 中 毒 又 は 麻 薬 耽 溺 、 疼 痛 、 運 動 異 常 、 管 障 害 、 て ん か ん 、 ァ ル ッ ハ ィ マ 一病 を 含 む 痴 呆 パ一キ ン ソ ン 症候群 、 脳 腫瘍 、 及 び注 意 欠 陥 障 害神脳性患症なばと を 挙 げ る こ と が で き る 。 胃 腸 疾 患 と し て は 、 例 え 分血大、、がとど 過 敏 性 大腸 症 候 群 、 過 敏 ロ 腸 攣 性 結 腸 、 粘 膜 腸 炎 、 小 腸 条ロ 腸 炎 、 憩 室 炎 、 及 び 赤 痢 を 挙 げ る こ で き る 。 ま た 、 、臓 血 管 系 疾 患 と し て は 、 例 え ば 血 圧 症 、 不 整脈 、 及 び狭 心 症 を 挙 げ る こ と が で き る 。 ¾ つ と ち 、 本 発 明 の 医 薬 の 適 応 対 象 は こ れ ら の 具体 的 疾 患 及 び Z 又 は 症状 に 限 定 さ れ る こ と は な く 、 生 体 内 シ グ マ リ ガ ン ド が 関 与 す る 各 種 の 疾 患 及 び Z 又 は症 状 の 治 療及 び / 又 は予 防 に ι 用 可 能 で あ る 。
本 発 明 の 化 合 物 は 、 優 れ た 抗 メ 夕 ン フ エ 夕 ミ ン （ m e t h a m p h e t a m i n e ) 作 用 を 有 し 、 上 記 の 疾患 や 症 状 の 中 で も 、 特 に 精 神 分裂 病 、 麻 薬 中 毒 又 は 麻 薬 耽 溺 の 治 療 及 び Z 又 は 予 防 用 の 医 薬 と し て 有 用 で あ る 。
本 発 明 の 医 薬 の 有 効 成 分 と し て は 、 上 記 化 合 物 及 び そ の 塩 、 並 び に そ れ ら の 水和 物 及 び溶 媒 和 物 か ら な る 群 か ら 選 ばれ る 1 又 は 2 以 上 の 物 質 を 用 い る こ と が で き る 。 本 発 明 の 医 薬 の 投 与 経路 は特 に 限 定 さ れず 、 経 口 的 ま た は非 経 口 的 に 投 与す る こ と が で き る 。 本 発 明 の 医 薬 と し て は 、 上 記 物 質 を そ の ま よ 患、 に 投 与 し て も よ レ が 、 好 ま し く は 、 有 効 成 分 と 薬 理 学 的 及 び製 剤 学 的 に 許容 し う る 添 加 物 と を 含 む 医 薬 組 成 物 の 形 態 の 製剤 と し て 投 与すべ き で あ る 。 薬 理 学 的 及 び製剤 学 的 に 許 容 し う る 添 加 物 と し て は 、 例 え ば、 賦 形 剤 、 崩 壊 剤 な い し 崩 壊 補助 剤 、 結 合 剤 、 滑 沢 剤 、 コ 一テ イ ン グ 剤 、 色 素 、 希 釈剤 、 基 剤 、 溶解 剤 な い し 溶 解補助 剤 、 等 張化 剤 、 p H調 節 剤 、 安 定化 剤 、 噴 射剤 、 及 び粘 着 剤 等 を 用 い る こ と が で き る 。 経 口 投 与 に 適 す る 製剤 の 例 と し て は 、 例 え ば 、 錠剤 、 カ プセ ル 剤 、 散剤 、 細 粒 剤 、 顆粒剤 、 液剤 、 又 は シ ロ ッ プ剤 等 を 挙 げ る こ と が で き 、 非 経 口 投 与 に 適す る 製 剤 と し て は 、 例 え ば 、 注 射 剤 、 点 滴 剤 、 軟 膏 剤 、 ク リ ー ム 剤 、 経 皮 吸 収 剤 、 点 眼 剤 、 点 耳 剤 、 吸 入 剤 、 又 は 坐 剤 な ど を 挙 げ る こ と が で き る が 、 製剤 の 形 態 は こ れ ら に 限定 さ れ る こ と は な い 。
経 口 投 与 に 適す る 製剤 に は 、 添 加 物 と し て 、 例 え ば 、 ブ ド ウ 糖 、 乳 糖 、 D -マ ン ニ ト ー ル 、 デ ン プ ン 、 又 は 結 晶 セ ル ロ ー ス 等 の 賦 形 剤 ； カ ル ポ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 デ ン プ ン 、 又 は カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス カ ル シ ゥ ム 等 の 崩 壊剤 又 は 崩 壊補助 剤 ； ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 、 又 はゼ ラ チ ン 等 の 結 合剤 ； ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 又 は タ ル ク 等 の 滑 沢 剤 ； ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 白 糖 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 又 は 酸 化 チ タ ン 等 の コ ー テ ィ ン グ剤 ； ヮ セ リ ン 、 流 動 パ ラ フ ィ ン 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 、 ゼ ラ チ ン 、 カ オ リ ン 、 グ リ セ リ ン 、 精 製 水 、 又 は ハ ー ド フ ア ッ ト 等 の 基 剤 を 用 レゝ る こ と 力 で き る 。 注射 あ る い は 点 滴 用 に 適す る 製剤 に は 、 注 射 用 蒸 留 水 、 生 理 食 塩水 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル等 の 水 性 あ る い は用 時 溶 解 型 注射 剤 を 構 成 し う る 溶解剤 又 は溶解 補 助 剤 ； ブ ド ゥ 糖 、 塩化 ナ ト リ ウ ム 、 D -マ ン ニ ト ー ル 、 グ リ セ リ ン 等 の 等 張 化 剤 ； 無 機 酸 、 有機酸.、 無 機塩 基 又 は有 機 塩 基等 の p H調 節 剤 等 の 製剤 用 添加 物 を 用 い る こ と が で き る 。 本 発 明 の 医 薬 の 投 与 量 は 、 適 用 す べ き 疾 患 の 種 類 、 予 防 又 は 治 療 の 目 的 、 患 者 の 年 齢 、 体 重 、 症 状 な ど の 条 件 に 応 じ て 適宜 増 減 す べ き で あ る が 、 一 般 的 に は 、 成 人 の 一 日 あ た り の 投 与 量 は 、経 口 投 与 に お い て 約 0. 05〜 500mg程 度 で あ る 。 一 般 的 に は 、 上 記 の 投 与 量 を 一 日 あ た り 一 回 か ら 数 回 に 分 け て 投 与 す る こ と が で き る が 、 数 日 ご と に 投 与 し て も よ い 。 実 施 例
以下、 本発明を実施例によ り さ ら に具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれら の実施例に限定される こ とはない。
また物性値における N M R は核磁気共鳴スペク トルを意味 し、 数字は通常化学シフ ト を表示するのに用 い られる δ (デ ル夕） 値であ り 単位は p p mである。 内部標準と しては T M S (テ ト ラ メ チルシラ ン） を用 いた。 なお、 δ 値の次に表示 したカ ツ コ 内の表示は s が単一線、 d が二重線、 t が三重線、 q が四重線、 mが多重線、 b r が巾広い吸収ピーク を意味し、 それに続く 数字は水素原子の数であ る。 実施例 1 : 2 - [ [1- [2- -フルオロ フ ェニル） -2-ォキソェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メ チル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 (表 1 の化合物 1 )
a) tert-ブチル 4-ア ミ ノ メ チル ピペ リ ジ ン -卜カ ルポキ シ レー 卜 塩酸'塩
4-ア ミ ノ メチルピペ リ ジン 5. 71g を出発原料と して、
Synthe t ic Commun. , 22 ( 16)， 2357-2360 ( 1992 )記載の方法に 従っ て、 t e r t -ブチル 4 -ア ミ ノ メ チルビペ リ ジン -卜力ルポ キシ レー ト を合成した。 こ の化合物を酢酸ェチル 80ml に溶 解し、 4N塩酸一酢酸ェチルを加え攪拌した。 析出 した固体 をろ取し、 表記化合物 10.27g (収率 82%) を得た。 融点 236-240で。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 8.00 (3H, s) , 3. 92 (2H, br d, J = 12. 6) , 2.68 H, m) , 1.77- 1. 65 (3H, m) , 1.39 (9H, s)， 1.02 (2H, m) b) 2 -ブロモメ チル安息香酸ェチルエステル
2-メチル安息香酸ェチルエステル （ 2.00g, 11.9mmol) を四 塩化炭素 （60ml) に 溶解 し 、 N -プ ロ モ ス ク シイ ミ ド （2.56g, 14.4mmo 1 )及び触媒量の過酸化ベンゾィ ルを溶液中に加え、加 熱還流する。 1 時間後反応液を室温まで冷却したのちへキサ ン （40m を加え不溶物をろ過し、 ろ液を減圧留去する こ と に よ り 表記化合物 3. 16g を黄色油状物 と して得た 。これを この まま精製する こ とな く 次の反応に用 いた。
c) tert-ブチル 4- ( 1 -ォキソイ ソ ィ ン ド リ ン - 2 -ィ ルメ チ ル） ピぺ リ ジン - 1 -カルポキシ レー ト
実施例 lb で得た化合 3. 15g、 実施例 la で得 られた化合 物 （3.00g, 12. Ommol) を ジメ チルホルム ア ミ ド （30πΠ) 中 に加 え、 室温下攪拌 しなが ら ト リ ェチルァ ミ ン （3.5ml, 25mmol) を加え同温にて 1 7 時間攪拌する。 反応液中 に水を加え、 酢 酸ェチルーへキサン混合溶媒で抽出する。 有機層を 1 0 % ク ェン酸水溶液、 水、 重曹水、 飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグ ネシゥムで乾燥する。 不溶物をろ過 し、 ろ液を減圧留去し得 られた油状物を シ リ カ ゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （酢酸 ェチルーへキサ ン） に て精製 し表記化合物 1. 61g (収率 4 1 % ) を黄色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 5) , 7.4-7.6 (3Η, m) ,
4.41 (2H, s) , 4.0-4. 2 (2H, m) , 3.4-3. 6 (2H, m) , 2.6-2.8 (2H, m) , 1.8-2.0 (1H, m) , 1. 5-1. 7 (4H, m)， に 45 (9H， s)
d) 2 - (ピペ リ ジ ン - 4 -ィ ルメ チル）ィ ソィ ン ド リ ン - 1 -オ ン 塩酸塩 実施例 1 c で得た化合物 （1. 6 lg, 4. 87mmol)を塩化メ チレン (5ml)、 エタ ノ ール （lm 混合溶媒に溶解し室温下 4 規定塩酸 酢酸ェチル溶媒 （5ml, 20mmol) を加える。 同温にて 1 時間攪拌 し析出する固体をろ過する。 得 られた固体を酢酸ェチルで洗 浄した後減圧下乾燥し表記化合物 7260^ (収率 5 6 % ) を無 色固体と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 8. 83 (1H, brs) , 8. 53 (1H, brs) , 7. 4- 7. 7 (4Η, m) , 4. 50 (2H, s) , 3. 44 (2H, d, J = 7. 2) , 3. 2-3. 3 (2H, i) , 2. 7-2. 9 (2H, m) , 1. 9-2. 1 (1H, m) , 1. 6-1. 8 (2H, m) , 1. 3- 1. 5 (2H, m)
e) 2- [ Π_ [2- (4-フルォ 口 フ ェニル） -2-ォキソ ェチル ] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 Idで得 られた化合物 （518mg, 1. 94mmo 及び 2 -ク ロ 口 -4，-フルォ ロ アセ ト フ エ ノ ン （358mg, 2. 07mmol) を ジメ チ ルホルムア ミ ド （12ml) 中に加え室温下攪拌 しながら ト リ ェチ ルァ ミ ン （575 1, 4. 13mmol) を加える。 同温にて 4 時間攪拌 した後反応液中に水を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 水、 飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 不溶 物をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮する こ と によっ て橙色油状物 0. 70g を得る。 得 られた油状物中にへキサンを加える こ とで 固化する。 これをろ過 し減圧下乾燥する こ と によ っ て表記化 合物 551 mg (収率 7 7 % ) を淡黄色固体と して得た。
!H-NMR (CDC13) ： 8. 0-8. 1 (2H, m) , 7. 85 (1H, d = 7. 2) , 7.4- 7. 55 (3Η, m) , 7. 12 (2H, t) , 4. 41 (2H, s) , 3. 73 (2H, s) , 3. 51 (2H, d, J = 7. 5) , 2. 9-3. 0 (2H, m) , 2. 1-2. 2 (2H, m) , 1. 4- 1. 9 (5H, m)
f) 2- [ Π- [2- (4 -フルォ ロ フ ェニル） - 2 -ォキ ソ ェチル ] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩
実施例 le で得 られた化合物 （ 550mg, 1. 5 Ommo 1 ) をェタ ノ 一 ル （2ml) に 溶か し 室温下 4 規定塩酸酢酸ェチル溶媒 （2ml， 8imol) を加え同温にて 15 分攪拌する。反応液中に酢酸ェチル (10ml) を加え析出する 固体をろ過する。 得 られた固体を酢酸 ェチルで洗浄 した後減圧下乾燥し 白色粉末 364mg を得る。 こ れをエタ ノ ール一酢酸ェチルよ り 再結晶し表記化合物 246mg (収率 4 1 % ) を無色固体と して得た。 融点 182-188で。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9.93 (1H, brs) , 8.0-8. 2 (2H, m) , 7.4- 7.7 (6Η, m) , 4. 9-5. 1 (2H, m) , 4. 53 (2H, s) , 2.9-3. 6 (6H, m) , 1.6-2.2 (5H, m) 実施例 2 : 4-ブロモ - 2_ [ [l- [2 - (4-フルォロ フ エニル） -2-ォキ ソェチル ] ピぺ リ ジン - 4-イ リレ ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜ォ ン 塩酸塩 （表 1 の化合物 5 )
a) 3-ブロモ - 2 -メチル安息香酸 ェチルエステル
2 — メ チル安息香酸ェチルエステル （18. 3 mmol) を三塩化 アルミ （45. 7 mmo に滴下し、 続いて Br2 (22.0 inmol) を滴下 した。 室温で 1 時間攪拌後、 反応液に氷、 酢酸ェチルを加え、 有機層を分離後、 水、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別後、 濃縮し、 シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （Hexane-ether) によ っ て 3 種生成物を分離 し た。 3- ブロモ -2-メ チル安息香酸ェチルエステル （収率 1 4 % )、 5- ブロモ -2-メ チル安息香酸ェチルエステル（収率 1 3 % )、 3, 5- ジブロモ - 2-メ チル安息香酸ェチルエステル （収率 1 0 % )。 3-ブロモ -2-メ チル安息香酸ェチルエステル ：
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7.71 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H) , 7. 69 (dd, J = 7. 9, 1. 0 Hz, 1H) , 7. 10 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.37 (Q, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.63 (s， 3H) , 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . 5-ブロ モ -2-メ チル安息香酸ェチルエス テル ：
Ή-NMR (CDC13) ： «5 8.03 (d, J = 2. 1 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J = 8.4, 2. 1 Hz, 1H) , 7. 12 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 4.36 (Q, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . 3， 5-ジブロ モ - 2-メ チル安息香酸ェチルエス テル ：
Ή-NMR (CDC13) ： (5 7.85 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7. 84 (d, J = 2 Hz, 1H)， 4. 37 (Q, J = 7.0 Hz, 2H) , 2. 57 (s, 3H) , 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
b) tert— ブチル 4 — ( 4— ブロ モ — 1 — ォキ ソ イ ソ ィ ン ド リ ン 一 2 — ィ ルメ チル） ピぺ リ ジ ン 一 1 — カ ルポキ シ レー 卜
実施例 2aで得 ら れた 3-ブ口モ -2-メ チル安息香酸ェチルェ ステルを用 いて実施例 lb， lcと 同様の操作を行い表記化合物 を得た。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H)， 7.66 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7. 37 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H) , 4. 33 (s, 2H)， 4. 12 (m, 2H) , 3. 54 (br d, J = 7 Hz, 2H)， 2.70 (br t, J = 12 Hz, 2H)， 1.95 (m, 1H) , 1. 66 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H)， 1.24 (dQ， J = 12, 4 Hz, 2H) .
c) 4-ブ ロ モ - 2 - (ピペ リ ジ ン - 4 -ィ ル メ チリレ）イ ソ イ ン ド リ ン - 1 -オ ン 塩酸塩
実施例 2b で得 ら れた化合物を用 いて実施例 Id と 同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 6 2 % )。
Ή-NMR (DMS0— d6) ： δ 8.92 (br s, 1H) , 8. 64 (br s, 1H)， 7.83 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7. 71 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H)， 4.45 (s, 2H)， 3.45 (d, J = 12 Hz, 2H) , 3.24 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2.79 (br Q, J = 12 Hz, 2H) , 2.06 (m, 1H) , 1. 74 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1. 37 (br Q, J = 12 Hz, 2H) . d) 4-ブロ モ - 2- [ [卜 [2- (4-フルォ 口 フ ェニル） -2-ォキ ソ ェチ ル] ピペ リ ジン - 4-イ リレ] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 2c で得 られた化合物を用 いて実施例 1 e と同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 5 7 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 8. 07 (m, 2H) , 7. 79 (d, J = 7. 8 Hz, 1H) , 7. 65 (d, J = 7. 8 Hz, 1H) , 7. 37 (t, J = 7. 8 Hz, 1H) , 7. 11 (t, J = 8. 6 Hz, 2H) , 4. 32 (s, 2H) , 3. 72 (s, 2H) , 3. 53 (d， ] = 1. 2 Hz, 2H) , 2. 96 (br d, J = 11.4 Hz, 2H)， 2. 16 (dt, J = 11. 4, 2. 7 Hz, 2H) , 1. 84 (m, 1H) , 1. 69 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.48 (dd, J = 12, 4 Hz, 2H) .
e) 4-ブロ モ -2- [ [卜 [2- (4-フルォ 口 フ ェニル） -2-ォキ ソ ェチ ル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン 塩酸 実施例 2d で得られた化合物を用 いて実施例 If と同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 6 6 % )。 融点 152- 154 Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 9. 98 (br s, 1H) , 8. 06-8. 16 (m, 2H)， 7. 84 (d, J = 8. 1 Hz, 1H) , 7. 72 (d, J - 7. 5 Hz, 1H) , 7. 45-7.48 (m, 3H) , 5. 04-5. 10 (m, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 3. 00-3. 56 (m, 6H)， 2. 09 (m, 1H) , 1. 58- 1. 83 (m, 4H) . 実施例 3 : 5-ブロモ -2- [ [1- [2- (4-フルォロ フ ェニル） -2-ォキ ソェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン - 1-ォ ン 塩酸塩 （表 1 の化合物 4 )
a) 4 -ブロモ - 2 -メチル安息香酸 メチルエステル
4 -ブロモ - 2 -メ チル安息香酸 （4· 06g, 18. 5mmol) を メ 夕 ノ 一ル （60ml) に溶解 し濃硫酸 （1ml) を加えた後 9 時間加熱還流 する。溶媒を減圧下濃縮 しェチルエーテル （10 Oml)で希釈した 後、 水、 重曹水、 飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで 乾燥する。 不溶物をろ過 し、 ろ液を減圧下濃縮する こ と によ つて表記化合物 3.87g (収率 9 1 % ) を黄色油状物と して得 た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 78 (1H, d, J = 8. 3) , 7.42 (1Η, d, J = l. 9) , 7.38 (1H, dd, J=l.9, 8.3) , 3.88 (3H, s) , 2. 58 (3H, s)
b) 4 -ブロ モ - 2 _ブロ モ メ チル安息香酸 メ チルエス テル
実施例 3a で得 られた化合物 （3. 83 g， 16.7 mmo を用 いて実 施例 lb と 同様の操作を行い表記化合物 5.70g を得た。これを そのま ま次の反応に用 いる。
c) tert -ブチル 4 - ( 5 -ブロ モ - 1 -ォキソ イ ソ イ ン ド リ ン - 2 -ィ ルメ チル） ピぺ リ ジン - 1 -カ リレポキシ レー ト
実施例 3b で得られた化合物 5. 70g を用 いて実施例 lc と同 様の操作を行い表記化合物 3.048 (収率 4 4 % ) を無色固体 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.69- 7. 73 ( 1 H, m) , 7.59-7. 62 (2H, m) , 4.39 (2Η, s) , 4.0-4.2 (2H, m) , 3.4-3. 6 (2H, m) , 2. 5-2. 7 (2H, m) , 1. 8-2.0 (1H, m) , 1.5-1. 7 (2H, m) , 1.45 (9H, s) , 1. 1-1. 3 (2H, m) d) 5-ブ ロ モ - 2 - (ピペ リ ジ ン - 4 -ィ ルメ チル）イ ソ ィ ン ド リ ン - 1 -オ ン 塩酸塩
実施例 3c で得 られた化合物 （3.03g， 7.40mmol) を用 いて実 施例 Id と 同様の操作を行い表記化合物 1.86g (収率 7 3 % ) を白色固体と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 8.96 (1H, brs) , 8.68 (1H, brs) , 7.89 (1H, s) , 7· 69 (1H, d, J = 8.2)， 7.61 (1H, d, J = 8.2) , 4. 50 (2H, s) ,
3.42 (2H, d, J = 7. 2) , 3. 1-3.3 (2H, m) , 2.6- 2. 9 (2H， m)， 1.9- 2. 1 (1H, m) , 1. 6-1.8 (2H, m) , 1. 2-1.4 (2H, m)
e) 5-ブ ロ モ -2- [ [卜 [2- (4-フ ルオ ロ フ ェ ニル） -2-ォキ ソ ェチ ル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン - 1-ォ ン
実施例 3d で得られた化合物 （834mg, 2.41 mmo 1 ) を用 いて実 施例 le と同様の操作を行い表記化合物 727mg (収率 6 8 % ) を淡黄色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 8.0-8. 1 (2H, m) , 7. 68-7. 72 ( 1H, m) , 7. 58- 7.62 (2Η, m) , 7. 08-7. 15 (2H, m) , 4. 38 (2H, s) , 3.73 (2H, s) , 3.49 (2H, d, J = 7. 2) , 2.8-3.0 (2H, m) , 2.0-2. 2 (2H, m) , に 6 - 1.9 (3H, m) , 1. 35-1. 5 (2H， m)
f) 5-ブロ モ - 2- [ [l- [2- (4-フルオ ロ フ ェニル） -2-ォキ ソ ェチ ル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 塩酸 実施例 3e で得 られた化合物 （727mg， 1. 63mmo 1 )を用 いて実 施例 1 f と同様の操作を行い表記化合物 704mg (収率 8 9 % ) を無色固体と して得た。 融点 205- 222で
■H-NMR (DMS0-d6) ： 9. 91 (1H, brs) , 8.0-8. 2 (2H, m) , 7.90 (1Η, s) , 7.70 (1H, d, J = 8. 2) , 7. 62 (1H, d, J = 8. 2) , 7.4-7.5 (2H, m) , 5.0-5.2 (2H, m) , 4. 53 (2H, s) , 3. 3-3. 6 (4H, m) , 2.9-3. 1 (2H, m) , 2.0-2.2 (1H, ID)， 1. 5-1. 9 (4H, m) 実施例 4 : 6-ブロモ - 2- [ [l- [2- (4-フルォロ フ エニル） -2-ォキ ソェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜ォ ン 塩酸塩 （表 1 の化合物 3 )
a) tert -ブチル 4 - ( 6 -ブロモ - 1 -ォキソイ ソイ ン ド リ ン -
2 -ィ ルメチル） ピぺ リ ジン - 1 -カルボキシ レー ト
実施例 2aで得 られた 5-ブ口モ -2-メ チル安息香酸ェチルェ ステルを用 いて実施例 1 b， 1 cと 同様の操作を行い表記化合物 を得た （収率 5 2 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： (5 7. 98 (d, J = 1. 8 Hz, 1H) , 7. 65 (dd, J
= 8.0, 1.8 Hz, 1H) , 7. 32 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4. 36 (s, 2H) ,
4. 10 (m， 2H) , 3.48 (m, 2H) , 2. 69 (br t, J = 12 Hz, 2H)，
1.93 (m, 1H) , 1. 64 (br d, J = 12 Hz, 2H)， 1.45 (s, 9H) ,
1. 24 (da, J = 12. 3, 4.4 Hz, 2H) . b) 6 -プロ モ - 2 - (ピぺ リ ジ ン - 4 -ィ ルメ チル）イ ソ イ ン ド リ ン - 1 -オン 塩酸塩
実施例 4a で得 られた化合物を用 いて実施例 Id と同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 9 6 % )。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 8.90 (br s， 1H) , 8. 61 (br s, 1H) , 7.78-7.81 (m, 2H) , 7. 60 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 4.48 (s, 2H) , 3.43 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.24 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2.80 (br Q, J = 12 Hz, 2H) , 2.01 (m, 1H) , 1. 73 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.37 (br a, J = 12 Hz, 2H) .
c) 6-ブロモ -2- [ [1- [2- (4-フルオロ フェニル） -2-ォキソェチ ル] ピペリ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン—卜ォン
実施例 4b で得られた化合物を用 いて実施例 1 e と同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 9 3 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 6 8.07 (m, 2H) , 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7. 65 (dd， J = 8. 1, 1. 8 Hz, 1H) , 7.32 (d， J = 8. 1 Hz, 1H) , 7. 12 (t, J = 8.7 Hz, 2H)， 4.36 (s, 2H)， 3.72 (s， 2H) , 3.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H)， 2.96 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2. 14 (dt, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H) , 1.82 (m, 1H) , 1. 67 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.46 (da, J = 11.7, 3. 6 Hz, 2H) .
d) 6-ブロモ -2- [ [卜 [2- (4_フルオロ フ ェニル） -2 -ォキソェチ ル] ピペリ ジン - 4-ィ ル] メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 塩酸 実施例 4c で得 られた化合物を用 いて実施例 1 f と同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 7 2 % )。 融点 187- 193 Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 9.99 (br s, 1H) , 8.05-8. 16 (i, 2H)， 7. 62-7.78 (m, 2H) , 7. 60 (d， J = 8.6 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 8. 6 Hz, 2H)， 5.03- 5.09 (m, 2H) , 4.51 (s， 2H) , 3.01-3.55 (m, 6H) , 2.03 (m, 1H) , 1.62- 1.86 (i, 4H) . 実施例 5 : 4, 6-ジブロモ -2- [ [1- [2 - (4-フルオロ フ ェニル） -2- ォキソェチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-ォン 塩酸塩 （表 1 の化合物 6 )
a) t e r t -ブチル 4 _ ( 4, 6 -ジブロモ - 1 -ォキソイ ソイ ン ド リ ン - 2 -ィルメチル） ピぺ リ ジン - 1 -カルボキシ レー ト
実施例 2aで得られた 3, 5-ジブロモ -2-メ チル安息香酸エヂ ルエステルを用 いて実施例 1 b， 1 cと 同様の操作を行い表記化 合物を得た （収率 6 4 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： «5 7.93 (d， J = 1. 5 Hz, 1H) , 7. 82 (d， J = 1.5 Hz, 1H) , 4.27 (s, 2H) , 4. 12 (m, 2H) , 3. 51 (d, J =
6.7 Hz, 2H) , 2.70 (br t, J = 12 Hz, 2H) , 1.94 (m, 1H) , 1.64 (br d， J = 12 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1. 25 (dq, J = 12， 4 Hz, 2H) .
b) 4, 6—ジブロモ - 2 - (ピぺ リ ジ ン - 4 _イ リレメ チル）ィ ソ ィ ン ド リ ン - 1 -オン 塩酸塩
実施例 5aで得 られた化合物を用 いて実施例 Id と同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 1 0 0 % )。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： <5 8.87 (br s, 1H) , 8.60 (br s, 1H) , 4.43 (s, 2H)， 3.44 (d, J = 7. 5 Hz, 2H)， 3. 24 (br d, J = 12 Hz, 2H)， 2.79 (br Q, J = 12 Hz, 2H) , 2.06 (m, 1H) , 1.74 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1. 36 (br a, J = 12 Hz, 2H) .
c) 4, 6-ジブロモ -2- [ [l- [2 - (4-フルオロ フ ェニル） -2-ォキソ ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]ィ ソィ ン ド リ ン - 1 -オン 実施例 5bで得られた化合物を用 いて実施例 1 e と 同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 8 3 % )。
•H-NMR (CDC13) ： δ 8· 07 (m, 2H) , 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H)，
7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7. 60 (t, J = 8.6 Hz, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3. 51 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.97 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2. 16 (br t, J = 12 Hz, 2H) , 1.83 (m, 1H)， 1. 68 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.47 (dq, J = 12, 3 Hz, 2H) .
d) 4， 6-ジブロモ -2- [ [1_ [2 - (4-フルォロ フ ェニル） -2-ォキソ ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-イ リレ ] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -レオ ン 塩酸塩
実施例 5c で得 られた化合物を用 いて実施例 Π と同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 7 7 % )。 融点 186- 190 で Ή-NMR (DMS0-d6) ： (5 10.03 (br s, 1H) , 8.06-8. 16 (m, 3Η) , 7.86 (s, 1Η) , 7.47 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.04-5. 10 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 3.30-3. 56 (m, 6H) , 2.08 (m, 1H) , 1.58-1.91 (m, 4H) . 実施例 6 ： 4_フルォ 口 - 2_ [ [卜 [2— (4—フルオ ロ フ ェニリレ）— 2_ ォキソェチル ] ピぺ リ ジ ン _4 -ィ リレ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 卜オン · 塩酸塩 （表 1 の化合物 1 0 )
a) 3-フルォロ - 2-メチル安息香酸ェチルエステル
3-フルォロ - 2-メチル安息香酸 （2.0 g， 12.98iiol) を用 いて 実施例 3aと 同様の操作を行い表記化合物 1.31gを無色油状物 と して得た。 これを こ のまま精製する こ とな く 次の反応に用 レ た。
b) 2 -ブロモメチル -3-フルォロ安息香酸ェチルエステル
実施例 6a で得 られた化合物 1. 3 lg を用 いて実施例 lb と同 様の操作を行い表記化合物 2.01 g を淡黄色油状物と して得た , これを このま ま精製する こ とな く 次の反応に用 いた。
c) tert-ブチル 4- [ (4-フルォロイ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン） - 2- ィ ルメチル] ピペ リ ジン -卜カルボキシ レー ト
実施例 6b で得 られた化合物 1.57g を用 いて実施例 lc と 同 様の操作を行い表記化合物 i.68g (収率 63% ) を無色固体と して得た。 Ή-NMR (CDCI3) ： δ 7.65 (d, 1H, J = 7.5Hz) , 7.49- 7.43 (ddd, 1H, J = 7.8, 7.8, 4.8Hz) , 7.22 (dd, 1H, J = 8.6, 8.5Hz) , 4.45 (s, 2H) , 4. 11 (br d， 2H,】= 11.7Hz)， 3.50 (br d, 2H, J = 6.3Hz) , 2.70 (br dd, 2H, J = 12.6, 6.3Hz) , 1.98- 1.91 (m, 1H) , 1.67- 1.62 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H)， 1.35- 1. 19 (m, 2H) .
d) 4-フルォ口 - 2_ (ピぺ リ ジン -4-ィ ルメチル）イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン · 塩酸塩
実施例 6 c で得 られた化合物 （1.68g， 4.82mmol)を用 いて実 施例 Id と同様の操作を行い表記化合物 1.27g (収率 93% ) を 無色固体と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： <5 8.91 (br s, 1H) , 8.65 (br s, 1H) , 7.60- 7.42 (m, 3H) , 4.60 (s, 2H) , 3.44 (d, 2H, J = 7.5Hz) , 3.24 (br d, 2H， J-12.6Hz) , 2.79 (br dd, 2H, J = 23.3, 12.2Hz) , 2.08- 1.99 (1, 1H) , 1.74 (br d, 2H, J = 12.3Hz) , 1.45-1.31 (m, 2H) . e) 4-フルォ ロ - 2 - [ [卜 [2_ (4-フルォ ロ フ エ ニル） -2-ォキソ ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 実施例 6dで得 られた化合物 （1.27g， 4.46 mmol)を用 いて実 施例 le と同様の操作を行い表記化合物 1.52g (収率 89% ) を 淡褐色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 8. 10-8.05 (m, 2H) , 7.65 (d, 1H, J = 7.3Hz) , 7.46-7.44 (m, 1H) , 7.21 (dd, 2H, J-8.8, 8.8Hz) ,
7. 11 (dd, 2H, J = 7: 6, 7.6Hz) , 4.45 (s, 2H) , 3.71 (s,
2H) , 3.52 (d, 2H, J = 7.2Hz) , 2.96 (br d, 2H, J-l 1.6Hz) , 2. 19- 2.08 (m, 2H) , 1.71-1.67 (m, 2H) , 1.54- 1.46 (m, 2H) .
f) 4-フルォロ - 2- [ - [2 - (4-フルォロ フ エ二ル） - 2-ォキソェ チル] ピぺリ ジン -4 -ィ ル ]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン ·塩 酸塩
実施例 6eで得られた化合物 （500mg, 1.30 mmol)を用 いて実 施例 1 f と同様の操作を行い表記化合物 484mg (収率 89% ) を 無色固体と して得た。 融点 177_196で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 9. 92 (br s, 1H) , 8. 16-8.06 (m, 2H) , 7. 59-7.44 (m, 5H) , 5.04-5.01 (m, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 3. 56- 3.46 (m, 4H) , 3.02 (br d, 2H， J = 10.8Hz) , 2.09- 2.06 (m, 1H) , 1.91-1.62 (m, 4H) . 実施例 7 ： 6 フリレオ 口 - 2- [ [卜 [2— (4—フルオ ロ フ ェニル）—2- ォキソェチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ リレ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 8 )
a) 5 -フルォ口 - 2 -メチル安息香酸 メチルエステル
5 -フルォ口 - 2 -メチル安息香酸 （900mg， 5. 78minol) を用 レ て実施例 3aと同様の操作を行い表記化合物 l. Olgを無色油状 物と して得た。 これを こ のま ま精製する こ とな く 次の反応に 用 いた。
b) 2 -ブロモメ チル - 5 -フルォロ安息香酸 メ チルエステ ル
実施例 7a で得 られた化合物 957mg を用 いて実施例 lb と同 様の操作を行い表記化合物 1. 57g を得た。 これを この ま ま精 製する こ とな く 次の反応に用 いた。
c ) t e r t -ブチル 4 - ( 6 -フルォ口 - 1 -ォキソイ ソイ ン ド リ ン - 2 -ィルメ チル） ピペ リ ジン - 1 -カルポキシ レー 卜 実施例 7b で得 られた化合物 1. 57g を用 いて実施例 lc と同 様の操作を行い表記化合物 1. 13& (収率 5 7 % ) を無色固体 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 50- 7.54 ( 1 H, m) , 7.38-7.43 ( 1H, m) , 7. 20- 7. 28 (1Η, m) , 4.38 (2H, s) , 4.0-4.2 (2H, m) , 3.4-3. 6 (2H, m) , 2. 6-2. 8 (2H, m) , 1. 8-2. 0 (1H, m) , 1.5-1.7 (2H, m) , 1.45 (9H, s) , 1. 1-1. 3 (2H, in) d) 6 -フルォ口 - 2 - (ピペ リ ジン - 4 -ィ ルメ チル）イ ソイ ン ド リ ン - 1 -オン 塩酸塩
実施例 7c で得 られた化合物 （1.09 g, 3. 13mmol) を用 いて実 施例 Id と同様の操作を行い表記化合物 722nig (収率 8 1 % ) を無色固体と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 8.73 (1H, brs) , 8.46 (1H, brs) , 7.63- 7.69 (1Η, m) , 7.43-7.49 (2H, m) , 4.48 (2H, s) ,
3.44 (2H, d, J = 7.3) , 3. 1-3.3 (2H, m) , 2. 7-2. 9 (2H, m) , 1.9- 2. 1 (1H， m) , 1. 6-1.8 (2H, m) , 1.2-1.4 (2H， m)
e) 6-フリレオ 口 — 2— [ [卜 [2— (4—フリレオ 口 フ ェ ニル） -2-ォキソ ェ チル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン
実施例 7d で得 られた化合物 （72 lmg, 2. 53mmol)を用 いて実 施例 le と同様の操作を行い表記化合物 762mg (収率 7 8 % ) を淡黄色固体 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 8.04-8. 10 (2H, m) , 7.49-7.53 ( 1 H, m) , 7.37-
7.41 (1Η, m) , 7.22-7.26 (1 H, m) , 7. 08-7. 15 (2H, m) ,
4.38 (2H, s) , 3. 73 (2H, s) , 3.50 (2H, d, J = 7. 3) , 2.9-3.0 (2H, m) ,
2.0-2. 2 (2H, m) , 1. 7-1.9 (1H, m) , 1.5-1. 7 (2H, m) , 1.3- 1.5 (2H， m)
f) 6 -フリレオ口— 2— [ [卜 [2— (4-フリレオ口 フ ェニル） -2 ォキソェ チル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩 酸塩
実施例 7e で得 られた化合物 （762mg, 1.98 mmo を用 いて実 施例 Π と同様の操作を行い表記化合物 762mg (収率 9 1 % ) を無色固体と して得た。 融点 193- 205で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9.96 (1H, brs) , 8.0-8. 2 (2H, m) , 7. 64- 7.70 (1H, m) , 7.3-7. 5 (4H, m) , 5.0-5. 2 (2H, m) , 4.52 (2H， s)，
3.4-3.6 (4H, i) , 3.9-4. 1 (2H, m) , 1.9-2. 1 (1H, m) , 1.5- 1.9 (4H, m) 実施例 8 : 5-ク 口 口 - 2- [ [卜 [2 - (4-フルオロ フ ェニル） -2-ォキ ソェチル ] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜ォ ン · 塩酸塩 （表 1 の化合物 1 3 )
a) 4-ク ロ 口 - 2-メ チル安息香酸ェチル
4-ク 口 口 -2-メチル安息香酸 （300mg, 1. 76mmol) を用 いて実 施例 3aと同様の操作を行い表記化合物 347mgを無色固体と し. て得た。これを こ のま ま精製する こ とな く 次の反応に用 いた。 b) 2-ブロモメチル -4-ク 口 口安息香酸ェチル
実施例 8a で得られた化合物 347mg を用 いて実施例 lb と同 様の操作を行い表記化合物 494mg を淡褐色油状物と して得た , これを このま ま精製する こ とな く 次の反応に用 いた。
c) tert -ブチル 4- [ (5 -ク 口 ロイ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン） -2 -ィ ルメチル] ピペ リ ジン _ 1 -カルポキシ レー 卜
実施例 8b で得 られた化合物 490mg を用 いて実施例 lc と同 様の操作を行い表記化合物 375mg (収率 58% ) を淡褐色固体 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7.77 (d, 1H, J = 8.7Hz) , 7.48-7.44 (m, 2H) , 4.39 (s, 2H) , 4. 11 (br s， 2H)， 3.49 (br s, 2H) , 2.69 (br dd, 2H, J-12. 2, 12. 2Hz) , 1.97- 1.89 (m, 1H) , 1. 66- 1.62 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.31-1. 18 (m, 2H) .
d) 5-ク ロ 口 - 2 - (ピペ リ ジ ン -4-ィ ルメ チル）イ ソイ ン ド リ ン - 1-ォン · 塩酸塩
実施例 8c で得 られた化合物 （37 Omg, 1.01 mmol)を用 いて実 施例 Id と同様の操作を行い表記化合物 211mg (収率 定量的） を無色固体と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 9.08 (br s, 1H) , 8.81 (br s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7. 74 (d， 1H, J = 8.0Hz) , 7.60 (dd, 1H, J = 8. 1, 1.6Hz) , 4.56 (s, 2H) , 3.48 (d, 2H, J = 7.4Hz) , 3. 29 (br d, 2H, J = 12.6Hz) , 2.85 (br dd, 2H, J = 23.0, 12. OHz) , 2. 10-2.02 (m, 1H) , 1.78 (br d, 2H， J = 12.8Hz)， 1. 51-1.37 (in, 2H) .
e) 5 ク 口 口 _2- [ U- [2- (4-フルォロ フ ェニル） -2-ォキソェチ ル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 8d で得られた化合物 （205mg, 0.68 mmol)を用 いて実 施例 le と同様の操作を行い表記化合物 213mg (収率 78% ) を 白色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 8. 07 (dd, 2H, J = 8. 9, 5. 6Hz) ,
7.76 (d, 1H, J = 9.0Hz) , 7.44 (d, 2H, J = 8. 1Hz) , 7. 12 (dd, 2H, J = 8.7, 8.7Hz) , 4. 39 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H)，
3.49 (d, 2H, J = 7.2Hz)， 2. 96 (br d, 2H, J =l 1.4Hz) , 2. 19-2. 11 (m, 2H) , 1.84- 1.77 (m, 1H) , 1.68 (br d, 2H, J=12.6Hz) , 1. 54- 1.45 (m, 2H) .
f) 5—ク ロ ロ - 2- [ [卜 [2— (4—フリレオ 口 フ エ二リレ）—2-ォキ ソ ェ チル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン '塩 酸塩
実施例 8e で得 られた化合物 （213mg, 0.53 mmol) を用 いて実 施例 If と同様の操作を行い表記化合物 155mg (収率 48% ) を 無色固体と して得た。 融点 209-221で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 9.94 (br s, 1H) , 8. 19-8.06 (m, 2H) , 7. 76 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 7.65 (d, 1H, J = 9. 3Hz) , 7.48 (dd, 2H, J = 8.7, 8. 7Hz) , 5. 10-5.03 (m, 2H) , 4. 54 (s, 2H) , 3. 55 -3.40 (m, 4H) , 3.08-3.00 (m, 2H) , 2.09- 1.99 (m, 1H) , 1. 86-1. 61 (m, 4H) . 実施例 9 : 5 -メ チルォ キ シ _2- [ [卜 [2- (4-フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） -2-ォキソェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 1 7 )
a) 4-メ チルォキシ - 2 -メチル安息香酸 メ チルエステル 4-ブロモ -2-メチル安息香酸メチル （19.0 mmol)をジメ チル ホルムア ミ ド （2.7 mL)、 メ タ ノ ール （1. 1 mL) に溶か し、 80 で に加熱後、 CuBr (1.09 mmol) を加えた。 2 時間加熱攪拌後、 室温に冷却し、 ジェチルエーテル 25 mL を加えて濾過 し、 濾 液を水 X 4 、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ ト リ ウム によ り 乾燥し、 乾燥剤を濾別、 濃縮後に表記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 93 (d， J = 9.3 Hz, 1H) , 6. 72-6.76 (m， 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3. 84 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) .
b) tert -ブチル 4 - ( 5 -メチルォキシ - 1 -ォキソイ ソイ ン ド リ ン - 2 -ィ ルメチル） ピぺ リ ジン - 1 -カリレポキシレー ト 実施例 9a で得られた化合物を用 いて実旌例 lb, lc と 同様 の操作を行い表記化合物を得た （収率 4 0 % )o
•H-NMR (CDC13) ： δ 7. 75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6. 99 (dd， J = 8.4, 2. 1 Hz, 1H) , 6.93 (d, J = 2. 1 Hz, 1H) , 4. 35 (s, 2H) , 4. 11 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.47 (m, 2H)， 2.69 (br t, J = 12 Hz, 2H)， 1.93 (m, 1H) , 1. 65 (br d， J = 12 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H)， 1.24 (da, J = 12, 4 Hz, 2H) .
c) 5 -メ チルォキ シ - 2 - (ピペ リ ジ ン _ 4 -ィ ルメ チル）イ ソ ィ ン ド リ ン - 1 -オン 塩酸塩
実施例 9b で得 られた化合物を用 いて実施例 Id と同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 1 0 0 % )。
Ή-NMR (D S0-d6) ： δ 9. 13 (br s, 1H) , 8.86 (br s, 1H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7. 15 (d， J = 2. 2 Hz, 1H)， 7.02 (dd, J = 8. 6, 2. 2 Hz, 1H) , 4.43 (s， 2H)， 3.83 (s, 3H) , 3.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3. 22 (br d， J = 12 Hz, 2H) , 2. 78 (br Q, J = 12 Hz, 2H)， 1.98 (m, 1H) , 1. 71 (br d， J = 12 Hz, 2H) , 1.43 (br Q, J = 12 Hz, 2H) .
d) 5-メチルォキシ - 2- [ [l- [2- (4-フルォロ フ エニル） -2-ォキ ソ ェチル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル ]イ ソ ィ ン ド リ ン -卜ォ ン
実施例 9c で得 られた化合物を用 いて実施例 1 e と同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 8 4 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 8. 08 (m, 2H) , 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7. 11 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.98 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) ,
6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.34 (s， 2H)， 3.87 (s, 3H) , 3.71 (s, 2H) , 3.47 (d， J = 7.2 Hz, 2H)， 2.95 (br d， J = 12 Hz, 2H)， 2. 15 (dt, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H) , 1.80 (m, 1H)， 1.67 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.46 (da, J = 12, 4 Hz, 2H) . e) 5-メ チルォキ シ - 2- [ [l- [2- (4-フ ルォ ロ フ ェニル） -2-ォキ ソェチル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル ]イ ソ ィ ン ド リ ン - 1 -ォ ン 塩酸塩
実施例 9d で得 られた化合物を用 いて実施例 1 f と同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 6 5 % )。 融点 205-214 で Ή-NMR (DMS0— d6) ： δ 10.07 (br s, 1H)， 8.06-8. 16 (πι, 2H) ,
7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 7. 17 (s, 1H) , 7.03 (d， J = 8.4 Hz, 1H) , 5.06-5. 12 (m, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.02-3.52 (m, 6H) , 2.01 (m, 1H) , 1.63- 1.84 (m, 4H) . 実施例 1 0 ： 5—シァ ノ -2- [ Π- [2- (4-フルオ ロ フ ェニリレ） -2— ォキソェチル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン - 卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 2 1 )
a) 4-シァ ノ - 2 -メ チル安息香酸 メチルエステル
4-ブロ モ -2-安息香酸 （17. 5 mmo を N — メ チル - 2 -ピ ロ リ ド ン 2 4 m L に溶力、 し、 CuCN ( 21 · 0 mmo 1 ) をカロえて 180 で に 加熱した。 5 時間後、 室温に冷却し、 水 40mL を加えて濾過し た。 残っ た固体か ら アセ ト ンで抽出 し、 濃縮後に表記化合物 を得た （収率 4 5 % )。 Ή-NMR (CDCI3) ： 6 7. 97 (d, J = 8. 6 Hz, 1H) , 7. 55 (s, 1H) , 7. 54 (d, J = 8. 6 Hz, 1H)， 3. 93 (s, 3H) , 2. 62 (s, 3H) . b) tert -ブチル 4 - ( 5 -シァ ノ - 1 -ォキソイ ソイ ン ド リ ン - 2 -ィ ルメ チル） ピぺ リ ジ ン - 1 -カ ルボキシ レー ト
実施例 10 aで得 ら れた化合物を用 いて実施例 lb, 1 c と 同様 の操作を行い表記化合物を得た （収率 4 0 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： (5 7. 96 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7. 78 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7. 76 (s, 1H)， 4.48 (s, 2H) , 4. 11 (m, 2H)， 3. 53 (m, 2H)， 2. 69 (br t, J = 12 Hz, 2H)， 1. 95 (m, 1H) , 1. 64 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1. 45 (s, 9H) , 1. 26 (da, J = 12, 4 Hz, 2H) .
c ) 5 -シァ ノ 2 - (ピペ リ ジ ン - 4 ィ ル メ チリレ） ィ ソ ィ ン ド リ ン - 1 -オ ン 塩酸塩
実施例 10bで得 ら れた化合物を用 いて実施例 Idと 同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 1 0 0 % )。
■H-NMR (DMS0-d6) ： δ 9.06 (br s, 1H) , 8. 80 (br s, 1H) , 8. 16 (s, 1H) , 7. 95 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7. 84 (d, J = 7. 4 Hz, 1H) , 4. 57 (s, 2H) , 3. 45 (d, J = 7. 3 Hz, 2H)， 3. 22 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2. 78 (br Q, J = 12 Hz, 2H)， 2. 02 (m, 1H) , 1. 73 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1. 39 (br Q, J = 12 Hz, 2H) . d) 5-シァ ノ -2- [ [卜 [2- (4-フルォ ロ フ エ二ル） - 2-ォキ ソ ェチ リレ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 1 Ocで得 ら れた化合物を用 いて実施例 1 e と 同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 7 9 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 8. 07 (m, 2H) , 7. 95 (d， J = 7. 8 Hz, 1H) , 7. 77 (d， J = 7. 8 Hz, 1H) , 7. 76 (s, 1H) , 7. 12 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 4. 48 (s, 2H) , 3. 74 (s， 2H) , 3. 54 (d, J = 7. 2 Hz, 2H) , 2. 97 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2. 15 (dt, J = 11. 4, 2. 1 Hz, 2H) , 1. 84 (m, 1H) , 1. 66 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.48 (da, J = 12, 4 Hz, 2H) .
e) 5-シァ ノ -2- [ [l- [2- (4-フルォ 口 フ ェニル） -2-ォキ ソ ェチ ル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 塩酸 実施例 10dで得 られた化合物を用 いて実施例 1ίと 同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 8 5 % )0 融点 212-217 で ■H-NMR (DMS0-d6) ： δ 10.00 (br s, 1H) , 8. 18 (s， 1H) , 8.06-8. 14 (m, 2H)， 7. 97 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.86 (d， J = 8 Hz, 1H) , 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.06-5. 12 (m, 2H)， 4. 61 (s， 2H) , 3.01-3. 61 (m, 6H)， 2.06 (m, 1H) , 1. 59-1.87 (m, 4Hに 実施例 1 1 : 4-ニ ト ロ - 2- [ [卜 [2— (4-フルオ ロ フ ェニル） -2- ォキソ ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チリレ]ィ ソィ ン ド リ ン - 1-オン · 塩酸塩 （表 1 の化合物 2 5 )
a) 2-メチル -3-二 ト 口安息香酸メチルエステル
2-メ チル -3-二 ト 口安息香酸 （3. Og, 16. 56mmol) を用 いて実 施例 3aと同様の操作を行い表記化合物 1.74gを無色固体と し て得た。これを このま ま精製する こ とな く 次の反応に用 いた。 b) 2-ブロモメチル -3-二 ト 口安息香酸メチルエステル
実施例 11aで得 られた化合物 1.00gを用 いて実施例 lbと同 様の操作を行い表記化合物 1.43g を淡黄色油状物と して得た これを こ のま ま精製する こ とな く 次の反応に用 いた。
c) tert-ブチル 4- [ (4-二 ト ロ イ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン） - 2-ィ ルメ チル] ピぺ リ ジン - 1 -カリレポキシ レー ト
実施例 1 lbで得 られた化合物 783mgを用 いて実施例 lc と同 様の操作を行い表記化合物 590mg (収率 56% ) を淡褐色固体 と して得た。
Ή-NMR (CDC1,) ： δ 8.40 (dd, 1H, J = 8. 2, 0. 9Hz) , 8. 19 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 7. 71 (dd, 1H, J = 7. 9, 7. 9Hz) , 4. 88 (s, 2H) , 4. 11 (br s, 2H) , 3. 57 (br d, 2H, J = 7. 2Hz) , 2. 71 (br dd, 2H, J = 12. 9, 12. 9Hz) , 2. 04- 1. 96 (m, 1H) , 1. 69- 1. 58 (m, 2H) , 1.45 (s， 9H)， 1. 35-1. 21 (m, 2H) .
d) 4 二 ト ロ— 2 (ピぺ リ ジ ン -4-ィ ルメ チル）イ ソ イ ン ド リ ン—
1-ォン · 塩酸塩
実施例 1 lcで得られた化合物 （590mg, 1. 57 mmol) を用 いて実 施例 Id と 同様の操作を行い表記化合物 454mg (収率 93% ) を 無色固体と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： <5 8. 96 (br s， lH) , 8. 71 (br s, 1H) , 8.45 (d, 1H, J = 8. 4Hz) , 8. 13 (d, 1H, J = 7. 5Hz) ,
7. 82 (dd, 1H, J = 7. 8, 7. 8Hz) , 4. 94 (s, 2H) , 3. 50 (d, 2H, J = 7. 5Hz) , 3. 25 (br d, 2H, J = 12. 3Hz) , 2. 77 (br dd, 2H, J = 23. 1, 11. 7Hz) , 2. 13-2. 06 (i, 1H) , 1. 76 (br d, 2H, J = 12. 6Hz) , 1. 47- 1. 33 (m, 2H) .
e) 4-二 ト 口 - 2- [ Π- [2 - (4-フルォロ フ エ二ル） - 2-ォキソェチ ル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 1 Idで得られた化合物 （454mg, 1. 46 mmo 1 ) を用 いて実 施例 le と同様の操作を行い表記化合物 344mg (収率 57% ) を 淡黄色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 8. 40 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 8. 18 (d, 1H, J = 7. 4Hz) , 8. 10-8. 05 (m, 2H) , 7. 70 (dd, 1H, J = 7. 8, 7. 8Hz) ,
7. 09 (dd, 2H, J = 8. 6, 8. 6Hz) , 4. 88 (s, 2H) , 3. 72 (s,
2H) , 3. 57 (d, 2H, J = 7. 2Hz) , 2. 97 (br d, 2H, J= 11. 5Hz) , 2. 21- 2. 12 (m, 2H) , 1. 88- 1. 83 (m, 1H) , 1. 71 (br s, 2H)， 1. 56- 1.47 (m, 2H) .
f) 2- [ [卜 [2- (4-フルォロ フ エニル） -2-ォキソェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル]メチル] -4-二 ト ロイ ソィ ン ド リ ン -卜オン ·塩酸 実施例 1 leで得 られた化合物 （320mg, 0.78 mmo 1 )を用 いて実 施例 Π と 同様の操作を行い表記化合物 262 mg (収率 75% ) を 無色固体と して得た。 融点 177-181で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： <5 9.90 (br s, 1H) , 8.46 (d, 1Η, J = 8.4Hz) , 8. 16-8.09 (m, 3H) , 7. 83 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8Hz) , 7.48 (dd, 2H, J = 8.7, 8.7Hz) , 4.97 (s, 4H) , 3. 53 (br s, 4H)， 3.02 (br s, 2H) , 2. 12 (br s, 1H)， 1.83-1.61 (m, 4H) . 実施例 1 2 ： 6 -ニ ト ロ - 2- [ [卜 [2- (4-フルオ ロ フ ェニル） -2- ォキソェチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン - 1-ォン * フマル酸塩 （表 1 の化合物 2 3 )
a) 2-メチル -5-二 ト 口安息香酸メチルエステル
2 -メチル -5-二 ト 口安息香酸 （2.0 g, 11.04mmol) を用 いて実 施例 3aと同様の操作を行い表記化合物 2. 14gを無色固体と し て得た。これを こ のま ま精製する こ とな く 次の反応に用 いた。 b) 2-ブ口モメチル- 5-二 ト 口安息香酸メチルエステル
実施例 12aで得 られた化合物 2. 14gを用 いて実施例 lbと同 様の操作を行い表記化合物 3.22g を淡褐色油状物と して得た これを こ のま ま精製する こ とな く 次の反応に用 いた。
c) tert -ブチル 4- [ (6_二 ト ロイ ソィ ン ド リ ン -卜オン） -2 -ィ ルメチル] ピペ リ ジン - 1 _カルボキシ レ一 卜
実施例 12bで得 られた化合物 3. 22gを用 いて実施例 lc と同 様の操作を行い表記化合物 864mg (収率 21% ) を淡褐色固体 と し T得た。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 8. 68 (d, 1H, J = 2. 1Hz) ,
8.43 (dd, 1H, J = 8.4, 1. 8Hz) , 7.62 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 4. 53 (s, 2H) . 4. 11 (br s, 2H) , 3.53 (br s, 2H) , 2.70 (br dd, 2H, J = 12.0, 12.0Hz) , 2.00- 1.92 (m, 1H) , 1. 68- 1.64 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.33- 1. 20 (m, 2H) . d) 6-二 ト ロ - 2- (ピぺ リ ジ ン -4-ィ ルメ チル）イ ソイ ン ド リ ン - 1-ォン · 塩酸塩
実施例 12cで得 られた化合物 （860mg, 2. 29 mmol)を用 いて実 施例 Id と同様の操作を行い表記化合物 732 mg(収率 定量的） を無色固体と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 6 8.93 (br s, 1H)， 8.67 (br s, 1H) , 8.47 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3Hz) , 8.35 (d, 1H, J = 2. 1Hz) ,
7.92 (d, 1H, J = 8.4Hz) , 4. 67 (s, 2H) , 3.46 (br s, 2H) , 3. 25 (br d， 2H, 〗 = 12. 3Hz)， 2. 80 (br dd, 2H, J-23. 1, 12.0Hz) , 2. 07- 2.00 (m, 1H) , 1.75 (br d, 2H, J = 12.3Hz) , 1.46- 1.34 (m, 2H) . e) 6-二 ト 口 - 2- [ [1- [2 - (4-フルォ ロ フ エニル） -2-ォキソェチ ル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン _1 -ォン
実施例 12dで得られた化合物 （725mg， 2.33 mmo を用 いて実 施例 le と 同様の操作を行い表記化合物 637nig (収率 67% ) を 淡黄色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 8.68 (d, 1H, J = 2. 1Hz) ,
8.43 (dd, 1H, J = 8.4, 2. 1Hz) , 8.09-8.02 (m, 2H) , 7.63 (d, 1H, J = 8.4Hz) , 7. 16-7.08 (m, 2H) , 4. 54 (s, 2H) , 3. 74 (s, 2H) , 3. 55 (d, 2H, J = 7. 2Hz) , 2.98 (br d, 2H, J = 9.9Hz) , 2. 20- 2. 19 (m, 2H) , 1.87-1. 81 (m, 1H) , 1. 70 (br d, 2H, J = 12. 9Hz) , 1. 56- 1.47 (m, 2H) .
f) 6-二 ト 口 - 2- [ [l- [2 - (4-フルォ ロ フ エ二ル） - 2-ォキソェチ ル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォ ン ·フマ ル酸塩
実施例 12eで得られた化合物 （ 287mg, 0.70 mmo 1 )を ジク ロ 口 メ タ ン （3ml) と ァ セ ト ン （3ml) に 溶カゝ し 、 室 温 で フ マ ル 酸 lmg, 0.35mmol) を加え、 3 時間攪拌する。 析出 した固体を濾 取し、 表記化合物 148mg (収率 40% ) を無色固体と して得た。 融点 195 - 206で Ή-NMR (DMS0-d6) ： <5 8.46 (dd, 1H, J = 8.3, 2.3Hz) ,
8.34 (d, 1H, J = 2.4Hz) , 8. 11-8.07 (m, 2H) , 7. 88 (d, 1H, J = 8.4Hz) , 7. 38-7. 32 (m, 2H) , 6.61 (s, 2H)， 4. 66 (s, 2H) , 3. 86 (s, 2H) , 3.44 (d, 2H, J = 7.5Hz) , 2.90 (br d, 2H, J =l 1.4Hz) , 2. 16 (br t, 2H, J = 10. 8Hz) , 1.79- 1.74 (m, 1H) , 1. 59 (br d, 2H, J =l 1.7Hz) , 1.30-1. 19 (m, 2H) . 実施例 1 3 ·· 2 - [ [ 1 - ( 2 -フ エニル - 2 -ォキソェチル） ピペ リ ジン -4-ィル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン · 塩酸塩 （表 1 の 化合物 2 6 )
a) 2- [ [卜（2-フ エ二ル- 2-ォキソェチル） ピぺ リ ジン -4-ィ ル ] メチル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 Id で得 られた化合物 OOmg, 1. 50mmol) と 2-ブ口モ ァ セ ト フ エ ノ ン （ 299mg, 1. 50mmol) 及 び ト リ ェ チ リレ ア ミ ン (0.46ml, 3.30mmo の ジメ チルホルム ア ミ ド溶液 （3ml) を室 温で 3 時間攪拌した。 反応液に水 （ 10m 1 )を加えて室温で攪拌 した後、 析出 し た結晶 を ろ取 し、 水で洗浄 して表記化合物 319mg, (収率 61¾) を得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 8.01 (d, 2H) , 7. 84 (d, 1H) , 7.56-7.42 (m, 6Η) , 4.41 (s, 2Η) , 3.79 (s, 1Η) , 3. 51 (d, 2H) , 3.00 (br d, 2H) , 2. 16 (dt, 2H) , 1.82 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 1. 52 (dt, 2H) .
b) 2- [ [1- (2 -フ エニル- 2 -ォキソェチル） ピペ リ ジン - 4 -ィ ル] メチル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン · 塩酸塩
実施例 13 a で得 られた化合物 319mg をエタ ノ ール—酢酸ェ チルに溶解し、 4N塩酸 /酢酸ェチル溶液を加えて、 析出 した 結晶をろ取 し、 表記化合物 299mg を 白色固体と して得た。 （収 率 85%) 融点 190- 197で。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9.91 (br s, 1H) , 8.03 (m, 2Η) , 7. 77 (m, 1Η) , 7.65 (in, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 5.06 (m, 2H) , 4. 54 (s, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 3.03 (m, 2H) , 2.04 (m, 1H) , 1.99-1. 61 (m, 4H) . 実施例 1 4 : 2- [ - [2- (4-ク 口 口 フ ェニル） -2-ォキソェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン ' 塩酸塩 (表 1 の化合物 5 1 )
a) 2_ [ [l- [2- (4-ク 口 口 フ エ ニル） -2-ォキソ ェチル ] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル]メ チル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 Id で得 られた化合物 （40 Omg， 1.50mniol) と 2-ブロモ — 4'-ク 口 口 ァセ ト フ ェ ノ ン （350 mg, 1.50mniol)及び ト リ ェチル ァ ミ ン （0.46ml, 3.30mmol) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 溶 液 (3ml) を室温で 3 時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸 ェチルで抽出 し、 水で 4 回洗浄した後硫酸ナ ト リ ウム によ り 乾燥した。 溶媒を留去した後、 酢酸ェチルー へキサンで結晶 化し、 表記化合物 318mg, (収率 55¾!)を得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.99 (d, 2H) , 7. 84 (d, 2H) , 7.56-7.40 (m, 5H) ,
4.41 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3.51 (d, 1H) , 2. 95 (br d, 2H)， 2. 15 (dt, 2H) , 1.82 (m, 1H) , 1. 70 (m, 2H) , 1. 50 (dt, 2H) - b) 2 - [ [1- [2- (4-ク ロ ロ フ エニル） -2-ォキソェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル]メ チル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン · 塩酸塩
実施例 14a で得られた化合物 318mg をエタ ノ ール—酢酸ェ チルに溶解し、 4N塩酸 酢酸ェチル溶液を加えて、 析出 した 結晶をろ取し、 表記化合物 268mg を 白色固体と して得た。 （収 率 77%) 融点 188- 196で。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9.97 (br s, 1H) , 8.00 (m, 2Η) , 7. 68 (m, 3Η) , 7. 57 (m, 2Η) , 7.47 (πι, 1Η) , 5.03 (m, 2Η) , 4.51 (s, 2Η) , 3.54- 2. 95 (m, 6Η) , 1.97 (m, 1Η) , 1.80- 1. 60 (in, 4Η) . 実施例 1 5 ： 2- [ [卜 [2 - (4-メ トキシフ エ二ル） - 2-ォキソェチ ル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン '塩酸 塩 （表 1 の化合物 6 4 )
a) 2- [ [1- [2- (4-メ ト キ シフ エ 二ル） -2-ォキ ソ ェチル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 Id で得 られた化合物 （400mg， 1. 50mmol) と 2-ブ口モ -4'-メ ト キシァセ ト フ エ ノ ン （344mg, 1.50mmol)及び ト リ ェチ ルァ ミ ン （0.46ml, 3. 30mmol) の ジ メ チルホルム ア ミ ド 溶液 (3ηΠ) を室温で 3 時間攪拌した。反応液に水 UOml) を加えて室 温で攪拌した後、 析出 した結晶をろ取し、 水で洗浄して表記 化合物 537mg, (収率 95%)を得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 8.02 (d, 2H) , 7. 85 (d, 1H) , 7. 53-7. 42 (m, 3Η) ,
6.91 (d, 2Η) , 4.41 (s, 2Η) , 3.87 (s, 3Η) , 3. 73 (s, 2Η) ,
3.51 (d, 2Η) , 2.98 (br d, 2H) , 2. 15 (dt, 2H) , 1.81 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 1.51 (dt, 2H) .
b) 2- [ [l- [2- (4-メ トキシフ エ二ル） -2-ォキソェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォ ン · 塩酸塩
実施例 15a で得 られた化合物 537mg をエタ ノ ール—酢酸ェチ ルに溶解し、 4N塩酸 /酢酸ェチル溶液を加えて、 析出 した結 晶をろ取し、 表記化合物 444mg を 白色固体と して得た。 （収率 75¾) 融点 163 - 168で。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9.85 (br s, 1H) , 7.95 (m, 2Η) , 7. 67 (d, 1Η) ,
7.59 (d, 2H) , 7.47 (m, 1H) , 7. 12 (d, 2H) , 4. 95 (m, 2H) ,
4.51 (s, 2H) , 3. 86 (s, 3H) , 3.45 (m, 4H) , 2. 99 (m, 2H) , 2.01 (m, 1H) , 1.65 (m, 4H) . 実施例 1 6 ： (R, S) -2 - [ [卜 [2 - (4-フルオロ フ ェニル） -2-ヒ ド 口キシェチル] ピペ リ ジ ン - 4-イ リレ] メ チル]ィ ソ ィ ン ド リ ン - 1-オン · 塩酸塩 （表 1 の化合物 7 7 )
a) (R， S) - 2— [ Π - [2 - (4-フ ルオ ロ フ ェ ニル） -2-ヒ ド ロ キ シ ェ チル ] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 実施例 Π で得 られた化合物 （403mg， 1. Ommol)を塩化メチ レ ンと 1N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液で処理 し、 塩化メチ レン層 を硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得 られた 残さ をエタ ノ ール溶液 （15ml) と し、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム (30mg, 0.79mmol) を添加 し、 室温で 2 時間攪拌した。 溶媒を留 去した後、 水を加えて懸濁し得 られた結晶をろ取して、 表記 化合物 331 mg を 白色固体と して得た。 （収率 9(U)
Ή-NMR (CDC13) ： 7.86 (d, 1H) , 7. 55 -7.43 (m, 3H) , 7. 32 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 4.69 (m, 1H) , 4.42 (s, 2H) , 3.53 (d, 2H) , 3. 15 (m, 1H) , 2. 82 (m, 1H) , 2.49-2. 00 (m, 4H) , 1.84 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) .
b) (R， S) -2- [ [卜 [2 - (4-フルォ ロ フ ェ ニル） -2-ヒ ド 口 キシェ チル] ピペ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン ·塩 酸塩
実施例 16a で得 られた化合物 33 lmg をエタ ノ ール—酢酸ェ チルに溶解し、 4N塩酸 酢酸ェチル溶液を加えて、 析出 した 結晶をろ取 し、 表記化合物 347mg を 白色固体と して得た。 （収 率 95%) 融点 223-228で。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9.82 (br s, 1H) , 7.68 (d, 1Η) 7. 61 (d, 2H)， 7.48 (m, 3H)， 7. 22 (m, 2H)， 6. 26 (m, 1H) , 5. 15 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H)， 3. 63 (m, 2H) , 3.45 (d, 2H)， 3. 18 (m, 2H) , 2.95 (in, 2H) , 1.99 (m, 1H) , 1.86- 1. 57 (m, 4H) . 実施例 1 7 ： (R， S) -5-ブロ モ - 2- [ [l- [2 - (4-フルオ ロ フ ェニ ル） - 2-ヒ ド ロキシェチル] ピぺ リ ジン -4 -ィ ル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン 塩酸塩 （表 1 の化合物 7 9 )
a) (R, S)— 5—ブ 口 モ—2 - [ [卜 [2— (4—フ ル ォ 口 フ ェ 二ル） - 2— ヒ ド ロキシェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル〗 メ チル]イ ソィ ン ド リ ン - 1 -オン 実施例 3e に よ っ て得 ら れた化合物 （678mg, 1.52mmo 1 ) を用 いて実施例 16a と 同様の操作 を行 う こ と に よ り 表記化合物 677mg (収率 9 9 % ) を無色固体 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.70-7.74 ( 1H， m) 7.60-7. 63 (2H, m) , 7.31- 7.36 (2H, m) , 6.99-7.06 (2H, m) , 4. 69 (1H, dd， J = 3.6, 10.2)，
4.40 (2H, s) , 3. 51 (2H, d, J = 6.9) 3. 1-3. 2 (1H, m) , 2.7- 2.8 (1H, m) , 2. 30-2.51 (2H, m)， 2. 2-2.3 (1H, m) , 2.0 - 2. 1 (1H, m)， 1. 3-1.9 (5H, m)
b) (R， S) _5_ブ ロ モ— 2- [ [卜 [2— (4-フ ル オ ロ フ ェ ニ ル） - 2- ヒ ド ロ キ シェチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン - 1-オ ン 塩酸塩
実施例 17a に よ っ て得 ら れた化合物 （313mg, 0.700mmol) を 用 いて実施例 1 ί と 同様の操作を行い表記化合物 317mg (収率 9 4 % ) を無色固体 と して得た。 融点 230- 240^：
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9.81 (1H, brs) , 7.90 (1Η, d, J = 0.9) ,
7.70 (1H, dd, J = 0.9, 8.0) , 7. 62 (1H, d, J = 8.0) , 7.43-
7.53 (2H, m) , 7. 20-7. 26 (2H, m) , 6. 29-6.31 (1H, m) , 5.0-
5.2 (1H, m) , 4. 52 (2H, s) , 3. 5-3. 7 (2H, i) , 2.8-3. 5 (4H, m) , 1.5-2. 2 (5H, m) 実施例 1 8 ： 2- [ [1- [2 - (4-フルオ ロ フ ェニル） _2- (Z) -ヒ ド ロ キシイ ミ ノ エチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル ]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 （表 1 の化合物 9 0 の Z体）
a) 2_ [ [卜 [2- (4-フ ルオ ロ フ ェ ニル） -2_ (E， Z) -ヒ ド ロ キ シィ ミ ノ ェチル ] ピ ぺ リ ジ ン - 4—ィ ル ] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン— 1一 ォ ン
実施例 le で得 ら れる化合物 （496mg, 1.35 mmo 1 ) をエタ ノ ー ル （ 1 Om 1 )、 ピ リ ジ ン （ 10m 1 )混合溶媒に溶か し室温下 ヒ ド ロキ シルァ ミ ン塩酸塩 （255 mg, 3. 67mmol)を加え 同温で 5 日 間攪拌 する。 反応液を酢酸ェチルで薄め重曹水、 飽和食塩水にて洗 浄後、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 不溶物 を ろ過 した後溶媒 を減圧留去 し得 ら れた固体を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （メ タ ノ ール一 ジ ク ロ ロ メ タ ン） にて精製 し表記化合 物 295 mg (収率 5 7 % ) 及び E体 216mg (収率 4 2 % ) を無色 固体 と して得た。
(Z体）
Ή-NMR (CDC13) ： '· 85 (1H, d, J = 7.4) , 7.42-7.64 (5H, m) , 7.01-7.07 (2H, m) , 4.41 (2H， s) , 3.74 (2H, s) , 3.52 (2H, d, J = 7.4) 3.0-3. 1 (2H, m)， 2. 13-2.22 (2H, m) , 1.8
2.0 (1H, m) , 1 1.8 (2H， m)， 1.3-1.5 (2H, m)
(E体）
Ή-NMR (CDC13)： 7.84 (1H， d, J = 6.9)， 7.61-7.67 (2H， m) 7.41-7.54 (3H, m) , 7.05-7. 12 (2H, m)， 4.38 (2H, s)
3.48 (2H， d， J = 7.2) , 3.31 (2H， s)， 2.8-3.0 (2H， m)， 1.9
2.05 (2H, m) , 1.5-1.8 (3H, m) , 1.3-1.4 (2H, m)
b) 2— [[卜 [2-(4-フ ルオ ロ フ ェ ニル） -2-(Z) ヒ ド ロ キ シイ ミ ノ エチル ] ピぺ リ ジ ン - 4 -イ リレ ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜ォ ン フ マル酸塩
実施例 18aで得 ら れた Z体化合物 （289mg, 0.756mmo を用 いて実施例 36c と 同様の操作を行い表記化合物 320mg (収率 8 5 % ) を無色固体 と して得た。 融点 178- 180で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.76-7.81 (2H, ι) , 7.4-7.7 (4H, m) , 7. 16- 7.23 (2Η, m) , 6.62 (2H, s, fumar ic acid) , 4.45 (2H, s) ,
3.61 (2H, s) , 3.2-3.4 (2H, i) , 2.7-2.8 (2H, m) , 1.9-2. 1 (2H, m) , 1.6-1.8 (1H, m) , 1.4-1.6 (2H, m) , 1.0-1.2 (2H, m) 実施例 1 9 ： 2 - [ [1- [2 - (4-フルオ ロ フ ェニル） -2- (E) -ヒ ド ロ キシイ ミ ノ エチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩 （表 1 の化合物 9 0 の E体） 実施例 18a で得られた E 体化合物 （214mg, 0. 560mmo 1 ) を用 い て実施例 36c と 同様の操作を行い表記化合物 225mg (収率 8 1% ) を無色固体と して得た。 融点 186- 188*
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 11. 03 (1H, brs, OH) , 7. 4-7.7 (6Η, m) , 7. 19-7.25 (2Η, πι) , 6. 62 (2Η, s, f umar ic acid) , 4.46 (2H, s) , 3. 2-3.4 (2H, m) , 2.8-2. 9 (2H, m) , 1.9-2.05 (2H, m) , 1. 6- 1.8 (1H, m) , 1.4-1.6 (2H, m) , 1.0-1.2 (2H, m) 実施例 2 0 : 2- [ [1- [2- (2, 4-ジフルオロ フ ェニル） -2-ヒ ド 口 キシイ ミ ノ エチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 1 1 6 )
a) 2-ク ロ 口 - 2，， 4，， -ジフルォロ アセ ト フ エ ノ ン ォキシム
2—ク ロ 口 - 2，， 4，， -ジ フ ル ォ ロ ア セ ト フ エ ノ ン （3.09g， 16. 2mmol)をエタ ノ ール （3 Om に溶解する。氷冷下ヒ ド ロキシ ルァ ミ ン塩酸塩 （1. 23g， 17.7mmol) , 酢酸ナ ト リ ウム （ 1.45 g， 17. 7mmo 1 )を順次加え室温まで昇温 し 2 0 時間攪拌する。反応 溶媒を減圧下留去し酢酸ェチルで希釈後重曹水、 飽和食塩水 にて洗浄し硫酸マグネ シウムで乾燥する。 不溶物をろ過した 後溶媒を減圧留去し、 へキサンでけん洗した後乾燥し表記化 合物 2.298 (収率 6 9 % ) を無色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 8.74 (1H, s) , 7.48- 7.56 ( 1 H, m) , 6. 85- 6.99 (2Η, in)， 4. 63 (2H, s)
b) 2- [ [1- [2- (2， 4-ジフルォロ フ ェニル） -2-ヒ ド ロ キシィ ミ ノ ェチル ] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン - トォン
実施例 20a で得 られた化合物 （710mg， 3.45mmol)、 実施例 Id で得られる化合物 （880mg， 3.30mmol) を用 いて実施例 le と 同様の操作を行い表記化合物 1.38g (収率 1 0 0 % ) を無色 固体と して得た
Ή-NMR (CDC13) ： 8. 3 (1Η, brs) , 7.84 (1Η, d, J = 7. 5) , 7.41- 7. 53 (3H, m) , 7.25-7.31 (1Η, m) , 6. 81-6.92 (2H, m) , 4.38 (2Η， s) , 3.46 (2H, d, J = 7.2) , 3. 33 (2H, s) , 2. 87- 2.91 (2Η, m) , 1.96-2.05 (2H， m)， 1. 5-1.9 (3H, m)， 1. 2_
1.4 (2H, m)
c) 2- [ [卜 [2- (2, 4-ジフルオロ フ ェニル） -2 -ヒ ド ロキシィ ミ ノ ェチル ] ピぺ リ ジン— 4—ィ ル ] メ チル〗イ ソ イ ン ド リ ン - 1-ォン 塩酸塩
実施例 20b で得 られた化合物 （213mg, 0. 533mmo 1 )を実施例 If と同様の操作を行い表記化合物 168mg (収率 7 2 % ) を無 色固体と して得た。 融点 152- 157で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 12. 1 (1H, s) , 9.92 (1H, brs) ,
7.65 (1Η, d, J = 7,. 5) , 7.45-7.59 (4H, m) , 7.32 -7.39 ( 1 H, m) , 7. 17-7.23 ( 1 H, m) , 4.48 (2H, s) , 4. 20-4.38 (2H, m) , 3. 3— 3.6 (4H, m) , 2. 8-3.0 (2H, m) , 1.4-2. 2 (5H, m) 実施例 2 1 ： (R, S) -5-ブロ モ -2- [ U- [2- (4 -フリレオ 口 フ エ二 ル） -2-ァセ ト キシェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メチル〗ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 1 0 5 )
a) (R， S) -5—ブ ロ モ -2- [ [卜 [2— (4—フ ル ォ ロ フ ェ ニリレ） -2- ァセ ト キシェチル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 17a によっ て得られた化合物 （360mg， 0.805m ol) , ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン （139mg, 1. 14mmo 1 ) を ジク ロ 口 メ タ ン （6ml)に溶解する。 氷冷下無水酢酸 （100 1, 1.06mmol)を加 え同温で 2 時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希釈し水、 重曹水、 飽和食塩水にて洗浄し硫酸.ナ ト リ ウムで乾燥する。 不溶物をろ過 した後溶媒を減圧留去 し表記化合物 391ing (収 率 9 9 % ) を無色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.71 (1H, d, J = 8.5 ) , 7.58-7.62 (2Η, m) , 7.27-7.33 (2H, m) , 6.98 -7.05 (2H, m) , 5.89 (1H, dd, J = 4.6, 8.4) , 4.37 (2H, s) , 3.4-3.5 (2H, m) , 2.84-3.0 (2H, m) , 2.80 (1H, dd, J = 8.4, 13.5) , 2.52 (1H, dd, J = 4.6, 13.5) ,
2. 11 (3H, s) , 1.9-2.2 (2H, m) , 1.7-1.8 (1H, m) , 1.5-1.7 (2H, m) , 1.2-1.4 (2H, m)
b) (R， S) _5—プ ロ モ - 2- [[卜 [2 - (4-フ ル ォ ロ フ ェ ニリレ） -2- ァセ ト キシェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル ] メ チル〗イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩
実施例 21aで得 られた化合物 （387mg, 0.791 mmo 1 )を用 いて 実施例 If と 同様の操作を行い表記化合物 285mg(収率 6 9 % ) を無色固体と して得た。 融点 193- 200で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 11.0 (1H, brs) , 7.90 (1H, s) , 7.69 (1H, d, J = 8. 1) , 7· 62 ( 1 H, d, J = 8. 1 ) , 7.44-7.53 (2H, m) , 7.22-7.31 (2H, m) , 6.0-6.2 (1H, m) , 4.49-4.52 (2H, m) , 3.2- 3.7 (6H, m) , 2.8-3.0 (2H, m) , 2. 12 (3H, s) , 1.4-2.0 (5H, m) 実施例 2 2 ： 5- [[卜 [2- (4-フルオロ フ ェニル） -2-ォキソェチ ル ] ピぺ リ ジ ン— 4—ィ ル ] メ チル ]—4, 5-ジ ヒ ド ロ -6H-チェ ノ
[2, 3- c]ピロール- 6 _オン · 塩酸塩 （表 2 の化合物 7 7 6 ) a) 3-メチル -2-チォフェ ンカルボ ン酸ェチル
3-メ チル -2 -チォフ エ ンカルボン酸 （1.5g, 10.55 mmo を用 いて実施例 3aと 同様の操作を行い表記化合物 1.20gを淡黄色 油状物と して得た。 これを このま ま精製する こ とな く 次の反 応に用 いた。
b) 3-ブロモメ チル -2-チォフ ェ ンカルボ ン酸ェチル
実施例 22aで得 られた化合物 1.20gを用 いて実施例 lbと同 様の操作を行い表記化合物 1.88g を淡褐色油状物と して得た , これを このま ま精製する こ とな く 次の反応に用 いた。
c) 3 - [ [卜（ter卜ブ ト キシカルポニル） ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チルア ミ ノ メチル ] - 2 -チォフ ェ ンカルボ ン酸ェチル
実施例 22bで得られた化合物 1. 88gを用 いて実施例 lc と 同 様の操作を行い表記化合物 2. 02g を淡褐色固体と して得た。 これを このまま精製する こ とな く 次の反応に用 いた。
d) 3- [ [1- (tert-ブ ト キシカルポニル） ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メチルアミ ノ メチル ] - 2 -チォフ ェ ンカルボ ン酸
実施例 22cで得た化合物 1. Ogをエタ ノ ール （15ml)に溶か し . 水 （5ml) を カ卩 え た 後 、 氷 冷 下 水 酸 化 ナ ト リ ウ ム （400mg， 10. Ommol)を加え、 室温に戻 し攪拌する。 6 時間後、 氷冷下濃 塩酸を加え反応液の pH を 7. 0 と し、ジク ロ ロ メ タ ンで抽出す る。 有機層を水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 不 溶物をろ過し、 ろ液を減圧留去し得 られた固体をジク ロ ロ メ タ ン （3ml) に溶解し、 ジェチルエーテル （20ml) を加え、 析出 し た固体をろ取し、 表記化合物 416mg (35%, 3s teps) を得た。
Ή-NMR (CDC13) ： <5 11. 4 (s, 2H) , 7. 32 (d, 1H, J = 5. 1Hz) , 6. 91 (d, 1H, J = 4. 5Hz) , 4. 21 (s, 2H) , 4. 04 (s, 2H) , 2. 71- 2. 61 (m, 4H) , 1. 96 (br s, lH) , 1. 79 (br d, 2H, J = 12. 6Hz) , 1. 41 (s, 9H)， 1. 16-1. 03 (m, 2H) .
e) tert-ブチル 4- [ (4， 5-ジヒ ド ロ - 6H-チェノ [2， 3- c〗 ピ ロ一 ル -6-オン） -2 -ィ ルメチル] ピペ リ ジン -卜カルポキシ レー ト 実施例 22d で得た化合物 500mg をジク ロ ロ メ タ ン （14ml) に 溶 解 し 、 氷 冷 下 メ タ ン ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド （0. 11ml, 1. 41 mmo 1 )を加え、 同温で 1 時間攪拌した後、 室温に戻 し 17 時間攪拌する。 同温で反応液に水 （5ml) を加え、 ジク ロ ロ メ 夕 ンで抽出後、 有機層を水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 する。 不溶物をろ過し、 ろ液を減圧留去し得られた油状物を シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （メ タ ノ ールー ジク ロ ロ メ タ ン） にて精製 し、 表記化合物 24711^ (収率 52 を淡緑色 固体 と して得た。
Ή-NMR (CDC13)： <5 7.63 (d, 1H, J = 4.5Hz) , 7.04 (d, 1Η, J = 4.8Hz) , 4.33 (s, 2H) , 4. 11 (br s, 2H) , 3.45 (br s, 2H) , 2.69 (br dd, 2H, J = 12.3, 12.3Hz) , 1.93- 1.87 (m, 1H) , 1.67 (br d, 2H, J = 9.3Hz) , 1.45 (s, 9H) , 1.30-1. 16 (m, 2H) .
f) 5- (ピペ リ ジン -4-ィ リレメ チル） -4， 5-ジ ヒ ド ロ - 6H-チェ ノ
[2, 3-c]ピ ロ一ル- 6-オ ン · 塩酸塩
実施例 22eで得 ら れた化合物 （310mg， 0， 90 mmo 1 ) を用 いて実 施例 Id と 同様の操作を行い表記化合物 200mg (収率 80%) を 淡緑色固体と して得た。
H-NMR (DMS0-dfi) δ 8.90 (br s, 1H) , 8.62 (br s, 1H) ,
7.98 (d， 1H， J = 4.7Hz)， 7.24 (d， 1H, J = 4.7Hz)， 4.44 (s, 2H) , 3.38 (d, 2H, J = 7.4Hz) , 3.24 (br d, 2H, J = 12.6Hz) , 2.80 (br dddd,, 22HH,, JJ == 2233.. 11,， 1122.. 11HHzz)) , 2.02-1.91 (m, 1H) , 1.74 (br d， 2H， J = 13.2Hz)， 1.43- 1.29 (m, 2H) .
g) 5- [ [1- [2- (4-フルオ ロ フ ェニル） -2-ォキ ソ ェチル ] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル] -4， 5 -ジ ヒ ド ロ -6H-チェ ノ [2, 3- c] ピ 口 —ル - 6 -ォ ン
実施例 22f で得 ら れた化合物 U93mg, 0.71 mmo 1 ) を用 いて実 施例 le と 同様の操作を行い表記化合物 209mg (収率 79% ) を 淡褐色固体 と して得た。
Ή-NMR (CDC13)： δ 8. 10-8.04 (m, 2H) , 7.62 (d, 1H) , 7. 15- 7.07 (in, 2H) , 7.02 (m, 1H) , 4.32 (s, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.45 (d, 2H, 7.1Hz) , 2.96 (br d, 2H, J =l 1.5Hz) , 2.20- 2. 11 (m, 2H) , 1.83- 1.76 (m, 1H) , 1.70 (br d, 2H, J = 13.9Hz) , 1.51-1.43 (m, 2H) .
h) 5- [[卜 [2- (4-フルォ ロ フ ェ ニル） -2-ォキ ソ ェチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル ] -4, 5-ジ ヒ ド ロ -6H-チェ ノ [2， 3-c] ピ 口 ―ル -6-ォ ン · 塩酸塩
実施例 22gで得 ら れた化合物 （209mg, 0. 56 mmol) を用 いて実 施例 Π と 同様の操作を行い表記化合物 178mg (収率 78% ) を 無色固体 と して得た。 融点 167- 171で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 9.94 (br s, 1H)， 8. 19-8.06 (m, 2H) , 7.99 (d, 1H, J = 4.8Hz) , 7.58 (dd, 2H, J = 8.9, 8. 9Hz) , 7.26 (d, 1H, J = 4.5Hz) , 5. 11-5.04 (m, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 3. 54 ( br d 2H, J = 10. 5Hz) , 3. 31 (Br s, 2H) , 3.08-3.01 (m, 2H) , 2.09- 1.57 (m, 5H) . 実施例 2 3 ： 6- [ [1_ [2- (4-フルオ ロ フ ェニル） - 2-ォキソ ェチ ル ] ピ ぺ リ ジ ン — 4—ィ ル ] メ チル ] -6, 7-ジ ヒ ド ロ -5H-ピ ロ 口
[3， 4-b] ピ リ ジ ン -5-ォ ン · 2塩酸塩 （表 2 の化合物 7 9 6 ) a) 2-ブ口 モ メ チル ビ リ ジ ン -3-力 ルボ ン酸ェチル
2-ブロ モ メ チル ピ リ ジ ン - 3-カ ルボ ン酸 （2. Og, 12. 1 lmmo を用 いて実施例 lbと 同様の操作を行い表記化合物 1.02gを褐 色油状物 と して得た。 これを こ の ま ま精製する こ とな く 次の 反応に用 いた。
b) tert-ブチル 4- [ (6, 7 -ジ ヒ ド ロ -5H-ピ ロ 口 [3, 4-b] ピ リ ジ ン -5-オ ン） -2 -ィ ルメ チル ] ピペ リ ジ ン -卜カ ルポキシ レー 卜
実施例 23aで得 られた化合物 l. Olgを用 いて実施例 lc と 同 様の操作を行い表記化合物 945mg を褐色油状物 と して得た。 これを こ の ま ま精製する こ とな く 次の反応に用 いた。
c) 6- (ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル メ チル） -6, 7-ジ ヒ ド ロ -5H-ピ ロ 口
[3, 4- b] ピ リ ジ ン - 5-オ ン · 2 塩酸塩
実施例 23b で得 ら れた化合物 81 lmg, 1.01 mmol を用 いて実 施例 Id と 同様の操作を行い表記化合物 416mg (収率 33%) を 無色固体 と して得た。 •H-NMR (DMS0-d6) ： <5 9. 21 (s, 2H) , 8. 99 (s, 2H) ,
8. 10 (dd, 1H, J = 8. 6, 1. 2Hz) , 7. 54 (dd, 1H, J = 7. 7, 5. OHz) , 4. 57 (s, 2H) , 3.47 (d, 2H, J = 7. 4Hz) , 3. 24 (br d, 2H, J = 12. 3Hz) , 2. 79 (br dd, 2H, J = 23. 5, 12. 3Hz) , 2. 09- 1. 99 (m, 1H) , 1. 75 (br d, 2H， 12. 9Hz) , 1. 46- 1. 32 (m, 2H) .
d) 2- [ [l-,[2- (4-フリレオ口 フ エ二ル） - 2-ォキソ ェチル] ピペ リ ジン— 4-ィ ル] メ チル ] -6, 7-ジ ヒ ド ロ - 5H-ピ ロ 口 [3， 4- b] ピ リ ジン - 5 -オン
実施例 23cで得 られた化合物 （416mg， 1. 37 mmo を用 いて実 施例 le と同様の操作を行い表記化合物 377mg (収率 75% ) を 淡褐色固体と して得た。
■H-NMR (CDC13) ： δ 8. 72 (dd, 1H, J-4. 7, 1.4Hz) , 8. 13— 8. 71 (m, 3H)， 7. 40 (dd, 1H， J = 7. 6, 5. 1Hz) ,
7. 12 (dd, 2H, J = 8. 6, 8. 6Hz) , 4. 47 (s, 2H) , 3. 73 (s, 2H) , 3. 55 (d, 2H, J = 7. 1Hz) , 2. 97 (br d, 2H, J =l 1. 5Hz) ,
2. 15 (ddd, 2H, J = 2. 1, 11. 5, 11. 5hz) , 1. 86- 1. 80 (m, 1H) ,
1. 70 (br d, 2H, J = 13. OHz) , 1. 56 - 1. 46 (m, 2H) .
e) 2- [ [l- [2- (4-フルォロ フ エニル） -2-ォキソ ェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メチル ] -6, 7 ジ ヒ ド ロ - 5H-ピ 口 口 [3, 4-b] ピ リ ジン -5-ォン · 2塩酸塩
実施例 23dで得 られた化合物 （377mg, 1. 03 mmo 1 ) を用 いて実 施例 Π と 同様の操作を行い表記化合物 384mg (収率 85% ) を 無色固体と して得た。 融点 138- 144で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： <5 10. 1 (br s, 1H) , 8. 78 (dd, 1Η, =4. 7, 1. 1Hz) , 8. 19 (m, 3H) , 7. 57-7.45 (m, 3H) , 5. 13-5. 05 (m, 2H) ,
4. 61 (s, 2H) , 3. 62 (m, 3H) , 3. 32 (br s, 1H) , 3. 04 (br dd, 2H, J = 21. 8, 10. 1Hz) , 2. 07 (br s， 1H) , 1. 89- 1. 60 (i, 4H) . 実施例 2 4 : 2- [ [1- (3， 3-ジメ チル -2-ォキソ ブチル） ピベ リ ジ ン - 4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン · 塩酸塩 （表 1 の化合物 1 2 6 )
a) 2- [ [1- (3, 3-ジメチル- 2-ォキソ ブチル） ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 Id で得られた化合物 （500mg, 1.87 mmol) を DMF (6ml) に溶か し、 ト リ ェチルァ ミ ン （0. 57ml, 4. 11ml) , 1-ク ロ 口 ピナ コ ロ ン （0. 24ml, 1.87ml) を加え、 室温で 30 時間攪拌した後に 50でで 7 時間、 加熱する。 放冷後、 水 （ΙΟπΠ)を加え、 酢酸ェ チルで抽出、 有機層を水で 3 回洗浄 し、 硫酸マグネシウムで 乾燥する。 不溶物をろ過 し、 ろ液を減圧留去し、 得られた油 状物を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （メ タ ノ ール一 ジク ロ ロ メ タ ン） にて精製し、 表記化合物 369mg (収率 60% ) を淡褐色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 6 7.84 (d, 1H, J = 7. 2Hz) , 7.56-7.42 (m, 3Η) , 4.41 (s, 2Η) , 3.50 (d, 2Η, J = 7.3Hz) , 3.36 (s, 2H) , 2. 88 (br d, 2H, J =l 1.3Hz) , 2.05 (ddd, 2H, J = 2. 2, 11.3, 11.3Hz) , 1.87- 1.80 (m, 1H) , 1.69 (br d, 2H, J = 12. 9Hz) , 1.54- 1.46 (m, 2H) , 1. 15 (s, 9H) .
b) 2- [ [1- (3, 3-ジメチル- 2-ォキソ ブチル） ピぺ リ ジン -4 -ィ リレ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン · 塩酸塩
実施例 24aで得られた化合物 （369mg, 1. 12 mmo 1 )を用 いて実 施例 1ί と 同様の操作を行い表記化合物 323mg (収率 79% ) を 無色固体と して得た。 融点 239-243で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 9. 73 (br s, 1H) , 7.68 (d, 1H, J = 7. 5) , 7.61 (d, 2H) , 7.53-7.45 (m, 1H) , 4. 64-4. 52 (m, 4H) , 3. 60- 3.21 (m, 4H) , 2.95 (br d, 2H, J = 10, 5Hz) , 1.97 (br s, lH)， 1.79 (br d, 2H, J = 13. 5Hz) , 1. 65- 1. 52 (m, 2H) , 1. 13 (s, 9H) . 実施例 2 5 ： 2- [ [l- (2 -メ ト キシベ ン ジル） ピぺ リ ジン - 4 -ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 1 3 6 )
a) 2 -メ トキシベンジルク ロ リ ド
2 -メ トキシベンジルアルコール U. Olg, 7.3 lmmol) , ト リ ホスゲン （757mg, 2. 55mmol)をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （5ml) に溶 解し氷冷下ピ リ ジン （ 1. 18ml, 14.6 mino 1 ) を加え室温まで昇温 する。 2 0 分後不溶物をろ過したのち溶媒を減圧留去する。 油状物を酢酸ェチルで希釈し再度不溶物をろ過、 溶媒を減圧 留去し表記化合物 1. 16g (収率 1 0 0 % ) を黄色油状物と し て得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.25- 7.37 ( 2H, m) , 6.87- 6.97 ( 2H, m) ,
4.66 (2Η, s) , 3. 88 (3H, s)
b) 2- [ [1- (2-メ トキシベンジル、） ピペ リ ジン -4-ィ ル] メ チル] イ ソイ ン ド リ ン - 1 -オン
実施例 25a で得 られた化合物 （339mg， 2. 17mmol) , 及び実施 例 Id で得られる化合物 （ 563mg， 2. 11 mmo 1 )及び ト リ エ リ ルァ ミ ン （700 1， 5.02mmol) をジメ チルホルム ア ミ ド （6ml) 中 に 加え 6 0 でで 2 時間攪拌する。 反応液を室温まで冷却 した後 酢酸ェチル、 へキサン混合溶媒で希釈し水、 重曹水、 飽和食 塩水で洗浄した後硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 不溶物をろ過 した後溶媒を減圧留去 し得 られた固体をジェチルエーテル、 へキサン混合溶媒でけん洗し固体を乾燥する こ と によ っ て表 記化合物 524mg (収率 7 1 % ) を無色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J = 7. 2) , 7.41-7. 53 (3Η, m) , 7.35 (1H, dd, J = l.4, 7.7) , 7. 10-7. 26 (1H, m) , 6.83-6.95 (2H, m) , 4.40 (2H, s) , 3. 80 (3H, s) , 3.55 (2H, s) , 3. 50 (2H, d, J = 7. 2) , 2.91-2.96 (2H, m) , 1.97 - 2.06 (2H, m) , 1.5-1.9 (3H, m) , 1.3- 1.5 (2H, m)
c) 2- [ [1- (2-メ トキシベンジル） ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メチル] イ ソ イ ン ド リ ン - 1-オ ン 塩酸塩
実施例 25bで得 ら れた化合物 （52 lmg， 1.49mmol) を用 いて実 施例 1ί と 同様の操作を行い表記化合物 470mg (収率 8 2 % ) を無色固体 と して得た。 融点 195 - 203で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 10. 5 (1H, brs) , 7.58-7. 71 (4H, m) , 7.41- 7. 51 (2Η, m) , 7. 11 (1H, d, J = 8.4) , 6. 98-7.04 ( 1 H, m) , 4.48- 4. 52 (2H, m) , 4. 18-4.35 (2H, m) , 3. 82-3.87 ( 3H, m) , 3. 2- 3.5 (4H, m) , 2. 7-2.9 (2H, m) , 1.5-2.2 (5H, m) 実施例 2 6 ： 2- [ [1- [2- (2 -メ ト キシ フ エ二ル）ェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン 塩酸塩 （表 1 の化合物 1 4 6 )
a) 2 -メ ト キ シフ エネチル メ タ ンスルホネー ト
2 -メ ト キシ フ エネチルアルコ ール （5.29 g, 34. 74mmol)、 及 び ト リ エチリレア ミ ン （7. Oml， 50mmo 1) を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン (45ml) に 溶解 し 氷冷 下 メ タ ン ス リレ ホ ニ ル ク ロ リ ド （3. Oml, 39mmol) を加え 同温で 1 時間攪拌する 。反応液を酢酸ェチルで 希釈 し、 水、 1 0 % ク ェ ン酸水溶液、 重曹水、 飽和食塩水に て洗浄後硫酸マ グネ シウムで乾燥する。 不溶物を ろ過 した後 溶媒を減圧留去する。 得 ら れた油状物を シ リ カゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチルーへキサン） にて精製 し表記 化合物 5.77g (収率 7 2 % )
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 18-7.29 (2H, m) , 6.85 - 6. 93 ( 2H, ι) ,
4.42 (2Η, t, J = 7. 1) , 3. 84 (3H, s) , 3.07 (2H, t, J = 7. 1) , 2.83 (3H, s)
b) 2- [ [1- [2- (2-メ ト キ シ フ エ 二ル） ェ チル ] ピ ぺ リ ジ ン - 4-イリレ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 26a で得 ら れた化合物 （530mg, 2. 30mmol)、 実施例 Id で得 ら れる 化合物 （563mg, 2. 1 lmmol) , 炭酸 ナ ト リ ウ ム ( 553 mg, 5. 22mmol)及びよ う 化ナ ト リ ウム （328mg, 2. 19mmol) を N-メ チルピ ロ リ ド ン （9ml)中に加え 8 0 でで 2 時間攪拌す る。 反応液を室温まで冷却した後酢酸ェチルで希釈し、 水、 重曹水、 飽和食塩水にて洗浄後硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 不溶物をろ過 した後溶媒を減圧留去し得 られた油状物を シ リ 力ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フィ ー （ジク ロ ロ メ 夕 ンーメ タ ノ ール） にて精製し表記化合物 544mg (収率 7 1 % ) を黄色油 状物と して得た。
■H-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 5 ) , 7.42 -7. 54 (3Η, m) , 7. 12-7. 18 (2H, m) , 6. 82 -6.90 (2H, m) , 4.42 (2H, s) ,
3.81 (3H, s) , 3. 52 (2H, d, J = 7. 2) , 3.01-3.06 (2H, m) , 2.79- 2.85 (2H, m) , 2.51-2.58 (2H, m) , 1. 99-2.08 (2H, m) , 1. 6- 1.9 (3H, m) , 1. 3-1.5 (2H， m)
c) 2- [ [l- [2- (2 -メ ト キ シ フ エ 二ル）ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン 塩酸塩
実施例 26bで得 られた化合物 （533mg, 1.46mmo 1 ) を用 いて実 施例 If と 同様の操作を行い表記化合物 475mg (収率 8 1 % ) を淡黄色固体と して得た。 融点 208- 227で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 10. 3 (1H, brs) , 7. 69 (1H, d, J = 7. 5) , 7. 60- 7.63 (2Η, m) , 7.48-7.53 ( 1Η, m) , 7. 18-7. 26 (2H, m) , 6. 88- 7.02 (2H, m) , 4. 51 (2H, s) , 3.79-3. 83 (3H, m) , 3. 1-3.6 (6H, m) , 2.7-3.0 (4H, m) , 1.7-2. 2 (3H, m) , 1. 5-1. 7 (2H, m) 実施例 2 7 : 2- (1-ベンジルピペ リ ジン -4-ィ ルメチル）ィ ソィ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩 （表 1 の化合物 1 7 6 )
a) 2 - ( 1 _ベン ジルピペ リ ジン - 4-ィ ルメチル）ィ ソィ ン ド リ ン -卜ォン
実施例 25b と 同様の操作を行い表記化合物を得た（収率 8 0 % )。 Ή-NMR (CDC13) : δ 7. 84 (d, J = 7. 5 Hz, 1H)， 7. 41-7. 54 (in, 3H) , 7. 20-7. 30 (m, 5H) , 4. 39 (s， 2H) , 3. 50 (d, J = 6. 6 Hz, 2H) , 3. 49 (s, 2H) , 2. 88 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1. 96 (dt, J = 11. 7, 2. 4 Hz, 2H)， 1. 79 (m, 1H) , 1. 66 (br d, J = 12 Hz, 2H)， 1. 41 (dQ, J - 11. 7, 3. 6 Hz, 2H) .
b) 2- (卜ベンジルピペ リ ジン -4-ィ ルメ チル）イ ソイ ン ド リ ン - オン 塩酸塩
実施例 27 aで得 られた化合物を用 いて実施例 1 f と同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 8 5 % )。 融点 222- 229で Ή-NMR (DMS0- d6) ： «5 13. 50 (br s, 1H) , 7. 57-7. 60 (m, 4Η)， 7.46-7. 51 (m， 4H) , 4. 50 (s, 2Η) , 4. 23-4. 41 (m， 2Η) , 3.40-3. 65 (m, 2Η) , 2. 79-3. 34 (m， 4Η) , 1. 96 (m, 1Η) , 1. 78 (m, 2H) , 1. 55 (m, 2H) . 実施例 2 8 ： 2- [ [卜（4-フルォ ロ ベ ンジル） ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 1 8 6 )
a) 2- [ [1- (4—フリレオ口ベンジル） ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メ チル] イ ソイ ン ド リ ン - 1 -オン
実施例 25b と同様の操作を行い表記化合物を得た （収率 4 9 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1. 84 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7. 42-7. 53 (m, 3H) , 7. 26 (m, 2H)， 6. 98 (t， J = 8. 7 Hz, 2H) , 4.40 (s， 2H) , 3. 50 (d, J = 7. 5 Hz, 2H) , 3. 45 (s, 2H)， 2. 86 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1. 94 (dt, J = 11. 7, 2. 1 Hz, 2H) , 1. 80 (m, 1H) , 1. 66 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.40 (da, J = 12, 4 Hz, 2H) . b) 2- [ [1- (4-フルォロベンジル） ピペ リ ジン -4-ィ ル]メ チル] イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩
実施例 28aで得られた化合物を用 いて実施例 1 ίと同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 8 5 % )。 融点 24卜 249で Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 10.30 (br s, 1H) , 7.59-7. 69 (m, 5H) , 7. 50 (m, 1H) , 7.31 (t， J = 9 Hz, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 4. 25-4.41 (m, 2H) , 3.41-3.64 (m, 2H) , 2.77-3. 34 (m, 4H)， 1.96 (m, 1H) , 1.78 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.53 (br Q, J = 12 Hz, 2H) . 実施例 2 9 ： 2- [ [1- [2- (4-フルオ ロ フ ェニル）ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン 塩酸塩 （表 1 の化合物 1 9 6 )
a) 2 - [ [1- [2- (4-フルォ 口 フ ェニル）ェチル ] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 26b と 同様の操作を行い表記化合物を得た （収率 2 7 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 85 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.43-7. 54 (m, 3H) , 7. 15 (m, 2H)， 6. 96 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.42 (s， 2H) , 3.52 (d, J = 7. 2 Hz, 2H) , 2.99 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2.77 (m, 2H)， 2.55 (m, 2H) , 2.02 (t, J ： 11 Hz, 2H) , 1.83 (m, 1H) , 1.73 (br d, J = 12 Hz, 2H)， 1.40 (da, J = 12, 4 Hz, 2H) .
b) 2- [ [卜 [2- (4-フルオ ロ フ ェニル）ェチル ] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン 塩酸塩
実施例 29aで得 ら れた化合物を用 いて実施例 If と 同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 4 8 % )。 融点 230- 237で Ή-NMR (DMS0-d6) ： 6 10.06 (br s, 1H)， 7. 69 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7. 61-7.62 (m, 2H) , 7.51 (m, 1H)， 7.32 (m, 2H) , 7. 18 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 4. 52 (s, 2H) , 3. 54-3. 60 (m, 2H)， 3.42-3.46 (in, 2H) , 2. 86-3.34 (m, 6H) , 2.86 (m, 1H)， 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1. 54 (br Q, J = 12 Hz, 2H) . 実施例 3 0 : 2- [ [1- [3-フ エニル -3-ォキソ プロ ピル ] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン 塩酸塩 （表 1 の 化合物 1 5 6 )
a) 2 - [ [1- [3-フ エ ニル - 3-ォキ ソ プロ ピル] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 26b と 同様の操作を行い表記化合物を得た （収率 6 1 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 96 (d, J = 6. 9 Hz, 2H) , 7. 85 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 7.42-7. 59 (m, 6H) , 4.41 (s, 2H) , 3. 51 (d， J = 6. 9 Hz, 2H)， 3. 19 (t， J = 7.4 Hz, 2H) , 2. 96 (br t, J = 12 Hz, 2H) , 2. 82 (t, J = 7. 4 Hz, 2H) , 2. 04 (dt, J = 11. 7, 1. 8 Hz, 2H) , 1. 81 (m, 1H) , 1. 71 (br d, J = 12 Hz, 2H)， 1.40 (dd， J = 12, 4 Hz, 2H) .
b) 2- [ U- [3-フ エ ニル - 3-ォキ ソ プロ ピル ] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン 塩酸塩
実施例 30aで得 ら れた化合物を用 いて実施例 1ί と 同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 6 6 % )。 融点 245- 261で Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 10. 38 (br s, 1H) , 8. 01 (d, J = 7. 5 Hz, 2H) , 7. 69 (m, 2H) , 7. 54-7. 62 (m, 4H) , 7. 49 (m, 1H) , 4. 52 (s, 2H)， 2. 88-3. 70 (m, 10H) , 2. 01 (m, 1H) , 1. 58 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1. 51 (br q, J = 12 Hz, 2H) . 実施例 3 1 ： 2- [ [1- [4- (4-フルオ ロ フ ェニル） -4-ォキ ソ プチ ル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン 塩酸 塩 （表 1 の化合物 1 6 6 )
a) 2- [ [1- [4- (4-フリレオ 口 フ エ ニル） -4-ォキ ソ プチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 26b と 同様の操作を行い表記化合物を得た。 Ή-NMR (CDCI3) ： δ 8. 00 (m, 2H)， 7.85 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7.42-7. 54 (m, 3H) , 7. 12 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 3.48 (d, J = 7. 2 Hz, 2H) , 2.96 (t, J = 7. 2 Hz, 2H) , 2.90 (br d, J = 12 Hz, 2H)， 2.39 (t, J = 7. 2 Hz, 2H)， 1. 90- 1.97 (m, 4H) , 1.78 (m, 1H) , 1. 66 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.32 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H) .
b) 2- [ [1- [4- (4-フルオ ロ フェニル） -4-ォキソ ブチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩
実施例 31 aで得 られた化合物を用 いて実施例 1 f と 同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 2 0 % )。 融点 195 -199で Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 9. 87 (br s， 1H) , 8.06 (m, 2H) , 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.60-7. 63 (m, 2H) , 7.51 (m, 1H) , 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 4. 51 (s， 2H) , 2.85 - 3. 63 (m， 10H) , 1.99— 2.04 (m, 3H) , 1. 80 (br d, J = 12 Hz, 2H)， 1.55 ( r Q, J = 12 Hz, 2H) . 実施例 3 2 ： 2- [ [1- [2- (4-フルオロ フ ェニルォキシ）ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 (表 1 の化合物 2 0 6 )
a) 卜（2-ク ロ 口ェチルォキシ） -4-フルォロベンゼン
4—フルオロ フ エ ノ 一ル （8.92 mmol)、 卜ク ロ 口 - 2-ブロモェ タ ン （13.4 mmol) をァセ ト ン 1 8 m L に溶か し、 炭酸カ リ ウム ( 12.5 mmo 1 ) を加えて 1 0 時間加熱還流後、 室温に冷却し、 濾 過した。 濾液を濃縮し、 シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フィ 一 （へキサンノ酢酸ェチル） によっ て精製 し、 表記化合物を 得た （収率 3 1 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 6 7.02 (t, J = 8· 6 Hz, 1H)， 6. 87 (m, 2H)， 4. 19 (t, J = 5.8 Hz, 2H)， 3. 80 (t, J = 5. 8 Hz, 2H) . b) 2- [ [1- [2- (4-フルオ ロ フ ェニルォキ シ）ェチル ] ピベ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
実施例 32a で得 られた化合物を用 いて実施例 26b と 同様の 操作を行い表記化合物を得た （収率 6 1 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 85 (d， J = 7. 2 Hz, 1H)， 7.42-7.54 (m: 3H)， 6.93 (t, J = 9 Hz, 2H) , 6. 83 (m, 2H)， 4.41 (s, 2H)， 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H)， 3.51 (d, J = 7. 2 Hz, 2H)， 3.00 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2. 11 (dt, J = 11.7, 2. 1 Hz, 2H) , 1.81 (m, 1H) , 1. 69 (m, 2H) , 1.43 (da, J = 12.0, 3. 6 Hz, 2H) .
c) 2- [ [卜 [2- (4-フルオ ロ フ ェニルォキ シ）ェチル ] ピベ リ ジ ン- 4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩
実施例 32bで得 られた化合物を用 いて実施例 1 f と 同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 5 6 % )。 融点 198-204で Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 10.28 (br s， 1H) , 7.68 (d， J = 7. 5 Hz, 1H) , 7. 60-7.62 (m, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 7. 16 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 4. 51 (s， 2H) , 4.36 (s, 2H)， 2. 96-3.61 (m, 8H) , 1.99 (m， 1H) , 1.80 (m, 2H) , 1. 59 (m, 2H) . 実施例 3 3 ： 2 - [ [卜 [3 - (4-フリレオ 口 フ エ ニルォキ シ） プロ ピ ル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン 塩酸 塩 （表 1 の化合物 2 1 6 )
a) 1- (3-ク 口 口 プロ ピルォキシ） -4-フルォロベンゼン
実施例 32 a と 同様の操作を行い表記化合物を得た （収率 9
4 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 6. 97 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 6. 84 (m, 2H)， 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.74 (t, J = 6. 3 Hz, 2H) , 2. 22 (m, 2H) .
b) 2- [ [1- [3- (4-フルオ ロ フ ェニルォキシ） プロ ピル ] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 実施例 33a で得られた化合物を用 いて実施例 26b と 同様の 操作を行い表記化合物を得た （収率 7 2 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： «5 7. 85 (d， J = 6.9 Hz, 1H) , 7.42 -7.55 (m, 3H) , 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.82 (m, 2H)， 4.41 (s, 2H)， 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H)， 3. 51 (d， J = 7. 2 Hz, 2H)， 2.94 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.90- 1.99 (m, 4H) , 1.81 (m, 1H) , 1. 70 (m, 2H) , 1.41 (dQ, J = 12.3, 3.3 Hz, 2H) .
c) 2- [ [卜 [3- ( 4-フルオ ロ フ ェニルォキシ） プロ ピル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩
実施例 33bで得 られた化合物を用 いて実施例 1 f と 同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 4 3 % )。 融点 1
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 10. 14 (br s, 1H) , 7. 69 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7. 61-7.62 (m, 2H) , 7.51 (m, 1H) , 7. 13 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.95 (m, 2H)， 4. 51 (s， 2H) , 4.02 (t， J = 6 Hz, 2H) , 2.85-3. 64 (m, 6H) , 2. 16 (m, 2H) , 1. 99 (m, 1H) , 1.80 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1. 56 (br q, J = 12 Hz, 2H) . 実施例 3 4 ： 2 - [ [1- [4- (4-フルオロ フ ェニルォキシ）プチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 (表 1 の化合物 2 2 6 )
a) 1- (4-ク 口 ロ ブチルォキシ） -4-フルォロベンゼン
実施例 32 a と 同様の操作を行い表記化合物を得た （収率 9
7% )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 6. 96 (t, J = 8.7 Hz, 2H)， 6. 82 (m, 2H) , 3.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H)， 3. 61 (t, J = 6. 2 Hz, 2H) , 1.89-1.99 (m, 4H) .
b) 2- [ [1- [4- (4-フルオ ロ フ ェニルォキシ） プチル ] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 実施例 34a で得 られた化合物を用 いて実施例 26b と 同様の 操作を行い表記化合物を得た （収率 7 8 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 85 (d， J = 7.5 Hz, 1H) , 7.42-7. 53 (m, 3H) , 6.96 (t， J = 8. 5 Hz, 2H) , 6.81 (m, 2H) , 4.41 (s, 2H)， 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H)， 2.93 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.93 (br t， J = 12 Hz, 2H) , 1. 62- 1.82 (m, 7H) , 1.40 (da, J = 12, 3 Hz, 2H) .
c) 2- [ [1- [4- (4-フルオ ロ フ ェニルォキシ） プチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩
実施例 34bで得 られた化合物を用 いて実施例 Πと同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 8 2 % )。 融点 145- 146で Ή-NMR (DMS0-d6) ： <5 10.08 (br s, 1H) , 7. 69 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.60-7.62 (m, 2H) , 7.51 (m, 1H)， 7. 12 (t， J = 9 Hz, 2H)， 6.94 (in, 2H)， 4. 51 (s, 2H)， 3.96 (t， J = 6 Hz, 2H) , 2.81-3. 62 (m, 8H) , 1. 99 (m, 1H) , 1.70-1. 81 (m, 6H) , 1.55 (m, 2H) . 実施例 3 5 : 2- [ [1- (1-ベンゾフ ラ ン -2-ィ ルメチル） ピペ リ ジ ン- 4-ィ ル]メ チル ]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン 塩酸塩 （表 1 の 化合物 2 3 6 )
a) 1-ベンゾフ ラ ン -2-ィルメ タ ノ ール
水素化 リ チウム アル ミ ニウム （467mg， 12. 3mmol) を ジェチ ルエーテルに懸濁させ加熱還流させる。 そ こ にテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （10ml) に溶解さ せた 1-ベ ン ゾフ ラ ン - 2-カ ルボ ン酸 (2.00g, 12.3mmol) を滴下し 2 0 分加熱還流する。 反応液を 0 まで冷却 した後水 （0.8 ml)を加え同温で 3 0 分攪拌する。 不溶物をセ ラ イ 卜 ろ 過 した後溶媒を減圧留去 し表記化合物 1.72g (収率 9 4 % ) を黄色油状物 と して得た。 Ή-NMR (CDCI3) ： 7.54- 7.58 ( 1 H, m) , 7.45-7.49 ( 1 H, m) , 7. 19- 7.32 (2H. m) , 6.67 (1H, s) , 4.78 (2H, d, J = 4.5) , 1.94 (1H, brs) b) 2 -ク ロ ロ メチル -1-ベ ンゾフ ラ ン
実施例 35aで得られた化合物 （1.00 g， 6.75mmol)を用 いて実 施例 25a と 同様の操作を行い表記化合物 1. 17g (収率 1 0 0 % ) を得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.47- 7.57 (2H, m) , 7.20-7.20 (2H, m) ,
6.74 (1Η, s) , 4.71 (2H， s)
c) 2- [[1- (1-ベン ゾフ ラ ン - 2-ィ ルメ チル） ピペ リ ジン - 4- ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン- 1 -オン
実施例 35bで得られた化合物 （538mg, 3.23mmol)、 及び実施 例 Id で得 ら れる化合物 （783mg， 2.94mmo 1 ) を用 いて実施例 25b と 同様の操作を行い表記化合物 516mg (収率 4 9 % ) を淡 黄色固体と して得た。
*H-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J = 7.2) , 7.41-7.55 (5Η, m) , 7. 19-7.28 (2H, m) , 6.57 (1H, s) , 4.39 (2H, s) , 3.68 (2H, s) ,
3.50 (2H, d, J = 6.9) , 2.95-3.00 (2H, m) , 2.03-2. 12 (2H, m) , 1.6-1.9 (3H, m)， 1.4-1.6 (2H， m)
d) 2- [ [1- (1-ベ ンゾフ ラ ン -2-ィルメ チル） ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩
実施例 35c で得られた化合物 （277mg, 0.769mmol)を用 いて 実施例 1 f と同様の操作を行い表記化合物 252mg(収率 8 3 % ) を無色固体と して得た。 融点 205 - 213で
Ή-NMR (DMS0-d6)： 10.7 (1H, brs) , 7.58-7.75 (5H, m) , 7.30- 7.51 (3Η, m) , 7.21-7.25 (1H, m) , 4.56-4.72 (2H, m) , 4.47-
4.51 (2H, m) , 3.2-3.7 (4H, m) , 2.8-3.0 (2H, m) , 1.6-2.2 (3H, m) , 1.4-1.6 (2H, m) 実施例 3 6 : 2- [ [1- [2_ (イ ン ドール- 3-ィ ル）ェチル] ピベ リ ジ ン—4—イ リレ] メ チル ]イ ソイ ン ド リ ン— I オ ン 1/2 フマル酸塩
(表 1 の化合物 2 4 1 )
a) 2- (イ ン ド 一ル -3-ィ ル）ェチル メ タ ンスルホネー ト
3 -ィ ン ドールエタ ノ ール （2.01g， 12. 5mmol) を用 いて実施 例 26a と同様の操作を行い表記化合物 3. 10g (収率 1 0 0 % ) を茶色油状物 と して得た。
■H-NMR (CDC13) ： 8. 11 (1H, brs) , 7. 60 (1H, d, J = 7.7) ,
7.38 (1Η, d, J = 8.0) , 7. 10-7. 25 (3H, m) , 4.48 (2H, t, J = 7. 1) , 3.23 (2H, t, J = 7. 1) , 2.85 (3H, s)
b) 2- [ [1- [2- (イ ン ドール -3-ィ ル）ェチル ] ピぺ リ ジン - 4- ィ ル]メチル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 36a で得られた化合物 （980mg， 3.40iiol)、 及び実施 例 Id で得 ら れる化合物 （818mg， 3.07mmol) を用 いて実施例 26 と同様の操作を行い表記化合物 465mg (収率 4 1 % ) を淡 黄色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 8.08 (1H, brs) , 7· 86 ( 1H, d， J = 7.2)， 7.34- 7.62 (5H, ι) , 7.03-7.24 (3H, m) , 4.42 (2H， s) ,
3.53 (2H, d, J = 7.2) , 3.08-3. 13 (2H, m) , 2.97 -3.03 (2H, m) , 2.70- 2.76 ( 2H, m) , 2.06-2. 14 (2H, m) , 1.7-2.0 (3H, m) , 1.4- 1.6 (2H, m)
c) 2- [ [1- [2- (イ ン ド一ル -3 ィ ル）ェチル ] ピぺ リ ジン - 4- ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 1/2 フマル酸塩 実施例 36b で得られた化合物 （18 lmg, 0.485mmo 1 )、 及びフ マル酸 （61. 5mg， 0. 530mmol) をエタ ノ ール （11ml) 中 にカロえ 3 0 分加熱還流する。 析出 した固体を ろ過 した後乾燥させ表記 化合物 108mg (収率 5 2 % ) を無色固体 と して得た。 融点 225 -230T:
1 H-NMR (DMS0-d6) ： 10.8 (1H, s) , 7. 68 (1H, d, J = 7. 5) , 7. 58- 7.61 (2Η, m) , 7.42-7. 53 (2Η, m) , 7. 33 (1Η, d, J = 7.8) , 7. 16 (1H, s) , 7.03-7.09 ( 1 H, m) , 6. 93 - 6.99 (1 H, m) ,
6.53 (1H, s, fumar ic acid) , 4.50 (2H, s) , 3.43 (2H, d, J = 7.2) , 3.08- 3. 13 (2H， m) , 2. 86 - 2.90 (2H, m) , 2. 69- 2.75 (2H, m) , 2. 14-2.23 (2H, m) , 1.7-1.9 (1H, m) , 1. 5-1.7 (2H, m) , 1. 2- 1.4 (2H, m) 実施例 3 7 : 2- [ [l- [ (6-フルォロ - 1, 2-ベンズイ ソキサゾール -3-ィ ル）メチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 2 4 6 )
a) 2- [ [1- [ (6-フ ルォ 口 - 1, 2-ベ ンズイ ソ キサゾ一ル -3-ィ ル） メチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン - 1 - ォン
実施例 20b で得られる化合物 （826 mg， 2.07mmo 1 )を N -メチ ル ピ ロ リ ド ン （7ml) に溶解 し室温下カ リ ウ ム t -ブ ト キ シ ド (243mg, 2. 17 mmol) を加え 3 時間攪拌する。 反応液中 に水を加 え析出する 固体をろ過 し、 水で洗浄 した後乾燥し表記化合物 573mg (収率 7 3 % ) を淡黄色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.90-7. 94 ( 1H, m) , 7.84ΊΗ, d, J = 7.8) ,
7.40-7.55 (3Η, m) , 7. 21-7.27 (1Η, m) , 7.03-7. 10 (1H, m) , 4.39 (2H, s) , 3. 88 (2H, s) , 3.52 (2H, d, J = 7. 2) , 2.89-
2.94 (2H, m) , 2.05-2. 15 (2H, m) , 1. 65- 1.90 ( 3H, i) , 1. 3- 1. 5 (2H, m)
b) 2- [ [1- [ (6-フ ルォ 口 - 1， 2-ベ ンズィ ソ キサゾ一ル - 3-ィ ル） メ チル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソ ィ ン ド リ ン - 1 - オン 塩酸塩
実施例 37a で得られた化合物 （303 mg, 0. 799mmol)を用 いて 実施例 If と同様の操作を行い表記化合物 261mg (収率 7 9 % ) を無色固体と して得た。 融点 175-181で
Ή-NMR (DMS0-dB) ： 11. 1 (1H, brs) , 8. 2-8. 3 (1H, ι) , 7.86 (1H, d, J = 7.5) , 7. 67 (1H, d, J = 7.2) , 7. 58-7.61 (2H, m) , 7.40-7.50 (2H, m) , 4. 82-5.00 (2H, πι) , 4.48 (2H， s) , 3. 59- 3. 64 (2H, m) , 3. 2-3. 5 (2H, m) , 2.9-3. 1 (2H, m)， 1.4-2. 2 (5H, m) 実施例 3 8 : 2- [ Π- [2- (1， 3-ベンゾジォキソ一ル- 5-ィ ル） -2- ォキソ ェチル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン - 1-オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 2 5 1 )
a) 1- (1， 3-ベン ゾジォキソール -5-ィ ル） -2-ブロモエタ ン -卜ォン
卜（1, 3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィ ル）エタ ン -卜オン （1.05g，
6.40mmol)をジク 口 口 メ 夕 ン （50ml)、メ 夕 ノ ール （20ml)混合溶 媒 に 溶か し 室温下臭化水素酸 ピ リ ジニ ゥ ム パ ー ブ ロ ミ ド (2. 24g, 7. OOmmol) を加え加熱還流する。 1 時間後溶媒を減圧 下留去した後酢酸ェチル、 へキサン混合溶媒で希釈し、 水、 重曹水、 飽和食塩水にて洗浄後硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 不溶物をろ過 した後溶媒を減圧留去し得 られた固体をへキサ ンでけん洗した後乾燥し表記化合物 1.468 (収率 9 4 % ) を 淡黄色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 61 (1H, dd, J = 2.2, 8. 2) , 7.46 (1Η, d, J = 2.2) , 6.88 (1H, d, J = 8. 2) , 6.08 (2H, s) , 4.38 (2H, s)
b) 2- [ - [2- (l, 3-ベ ン ゾ ジォキ ソ ール -5-ィ ル） -2-ォキ ソ ェチル ] ピぺ リ ジ ン - 4 -ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン - 1 - ォン
実施例 38a で得 られた化合物 （491 mg, 2.02mmo 1 )、 及び実施 例 Id で得 られる化合物 （507mg, 1. 9 Ommo 1 ) を用 いて実施例 le と同様の操作を行い表記化合物 70311^ (収率 9 4 % ) を淡黄 色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 84 (1H, d, J = 7. 5) , 7.67 (1Η, dd, J = l.8, 8. 1) ,
7.42-7.56 (4H, m) , 6.84 (1H, d, J = 8. 1) , 6.04 (2H, s) , 4.41 (2H, s) , 3.70 (2H, s) , 3. 51 (2H, d, J = 7. 5) , 2.95-
3.00 (2H, m) , 2. 1-2. 2 (2H, m) , 1.6-2.0 (3H, m) , 1.4-1. 6 (2H, m) c) 2- [ [1- [2- (l， 3-ベ ン ゾジォキ ソ ール - 5-ィ ル） -2-ォキ ソ ェチル ] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チリレ ]ィ ソ ィ ン ド リ ン - 1 - オン 塩酸塩
実施例 38bで得 られた化合物 （690mg, 1.76mino 1 ) を用 いて実 施例 Π と 同様の操作を行い表記化合物 549mg (収率 7 3 % ) を無色固体と して得た。 融点 162- 166
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9.85 (1H, brs) , 7.47-7.74 (6H, m) , 7. 13- 7. 19 (1Η, m) , 6. 19-6.22 (2H, m) , 4. 95- 5.03 ( 2H, m) , 4. 51-
4.54 (2H, m) , 3. 3-3. 6 (4H, m) , 2.9-3. 1 (2H, m) , 2.0-2. 2 (1H, m) , 1.5-1.9 (4H, m) 実施例 3 9 : 2- [ [1- [2- (2, 3-ジヒ ド ロ - 1， 4-ベ ンゾジォキシン -6-ィ ル） -2-ォキソェチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル ]ィ ソ イ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 2 5 6 )
a) 2-プロモ -卜（2， 3-ジ ヒ ド ロ - 1， 4-ベ ンゾジォキシ ン -6- ィ ル）ェ夕 ン - 1-オン
1- (2， 3 -ジ ヒ ド ロ - 1， 4-ベ ンゾジォキ シ ン -6-ィ ル）ェタ ン - 1-オン （1.42g, 7.97mmol)を用 いて実施例 38aと同様の操作を 行い表記化合物 2.05g (収率 1 0 0 % ) を淡黄色固体と して 得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 50-7.54 (2H, m) , 6.93 (1H, m) , 4. 37 (2Η, s) , 4.32-4.35 (2H, m) , 4.27-4.31 (2H, m)
b) 2- [ [1- [2- (2， 3 -ジ ヒ ド ロ - 1, 4-ベ ン ゾジォキ シ ン - 6 -ィ ル） -2-ォキソ ェチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜ォン
実施例 39a で得 られた化合物 （57 lmg， 2. 22mmol) , 及び実施 例 Id で得 られる化合物 （576mg, 2. 16mmo 1 ) を用 いて実施例 le と同様の操作を行い表記化合物 627mg (収率 7 1 % ) を淡黄 色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J = 7. 5) , 7.42-7. 60 (5Η, m) ,
6.89 (1H, d, J = 8.4) , 4.41 (2H, s) , 4.26-4.34 (4H, m)， 3.69 (2H, s) , 3.51 (2H, d, J = 7. 2) , 2.9-3.0 (2H, m) , 2.08-
2. 17 (2H， m) , 1. 6-1.9 (3H， m) , 1.4-1. 6 (2H, m)
c) 2- [ [卜 [2- (2， 3-ジ ヒ ド ロ - 1, 4-ベ ン ゾジォキ シ ン - 6-ィ ル） - 2-ォキソ ェチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩
実施例 39b で得 られた化合物 （306mg, 0.753mmo 1 ) を用 いて 実施例 Π と 同様の操作を行い表記化合物 263mg(収率 7 9 % ) を淡黄色固体と して得た。 融点 142- 150で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 10.0 (1H, brs) , 7. 69 (1H, d, J = 7.5) , 7.48-
7.62 (5Η, m) , 7.06 (1Η, d, J = 8. 1) , 4.97-5.05 (2H, m) , 4. 53 (2H, s) , 4.2-4.4 (4H, m) , 3.4-3. 7 (4H, m) , 2.9-3. 1 (2H, m) ,
1. 5-2.2 (5H, m) 実施例 4 0 : 2- [ [1- [ (卜べンゾフ ラ ン -3-ィ ル）メチル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン フマル酸塩 (表 1 の化合物 2 6 1 )
a) ( 3 -メチル -1-ベンゾフ ラ ン - 2-ィ ル）カルボ ン酸
フ エ ノ ール （.10.8 g， 1 Hmmol) と水酸化ナ ト リ ゥム （4. 80g, 114iiol)か ら調整したナ ト リ ウム フ エ ノ キシ ド 15.4g を トル ェン （ 16 Om 1 ) に加える。加熱還流化 トルエン （ 2 ΟπΠ ) に溶解した 2 —ク ロ ロ アセ ト酢酸ェチルエステル （18.6g， 1 Ummol) をカロ え 3 時間加熱攪拌する。 反応液を室温まで冷却し水を加え ト ルェンで抽出する。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグ ネシゥムで乾燥する。 不溶物をろ過 した後溶媒を減圧留去し 橙色油状物 19.7g を得た。 これを 5 で以下に冷却した濃硫酸 (20ml)中にゆっ く り と加え同温にて 3 0 分攪拌する。 反応液 を氷水中 に加え酢酸ェチル、 へキサン混合溶媒にて抽出 し重 曹水、 飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウム にて乾燥する。 不溶物をろ過した後溶媒を減圧留去 し得られた油状物をシ リ 力ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチルーへキサン） にて精製し橙色油状物 7. 12g を得た。 これを 1 0 %水酸化力 リ ウム水溶液 （50ml)中 に加え、 1 時間加熱還流する。 反応液 を室温まで冷却した後 3 5 %硫酸を加え p Hを 1 と し析出す る固体をろ過 し水にて洗浄する。 得 られた固体を乾燥する こ と によ り 表記化合物 3. 16g (収率 1 6 % ) を無色固体と して 得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 68 (1H, d, J = 7. 7) , 7. 58 (1Η, d, J = 8. 3) , 7. 47-7. 53 ( 1 H, m) , 7. 30-7. 37 ( 1 H, m) , 2. 65 (3H, s)
b) 3 -メ チル-卜べンゾフ ラ ン
実施例 40aで得られた化合物 （1. 07g, 6. 07mmol)をキノ リ ン (8ml) に溶解し銅粉 （410mg, 6. 45mmo 1 )を加える。 反応液を 2 0 0 でで 3 0 分加熱加熱した後室温まで冷却し不溶物をセラ ィ 卜 ろ過しジク ロ ロ メ タ ンで洗い込む。 母液をェチルエーテ ルで希釈し 1 0 %塩酸、 水、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄し硫 酸マグネシウムにて乾燥する。 不溶物をろ過した後溶媒を減 圧留去し表記化合物 819mg (収率 1 0 0 % ) を茶色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 51-7. 55 (1H, m) , 7. 43- 7. 47 ( 1 H, m) ,
7. 40 (1Η, s) , 7. 23-7. 31 (2H, m)， 2. 25 (3H, s)
c) 2 -ブロモ - 3 -ブロモメ チル -卜べンゾフ ラ ン
実施例 40bで得られた化合物 （77 lmg， 5. 83mmo 、 N -ブロモ ス ク シイ ミ ド （2. 07g, 11. 6mmol)及び触媒量の過酸化べ ン ゾ ィ ルを四塩化炭素 （20ml)中 に加え 5 時間加熱還流する。 反応 液を室温まで冷却し不溶物をろ過した後溶媒を減圧留去し表 記化合物 1. 54g (収率 9 1 % ) を黄色油状物 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 61-7.65 (1H, in) , 7.44-7.48 (1H, m) , 7.30- 7.35 (2Η, m)， 4.56 (2H, s)
d) 2- [ Π- [ (2 -プ ロ モ -卜べ ン ゾフ ラ ン -3-ィ ル） メ チル ] ピ ペ リ ジ ン - 4-イ リレ] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 40cで得 ら れた化合物 （1. 50 g, 5. 17minol)及び実施例 Id で得 ら れる 化合物 （1. 55 g, 5.8 lmmo を用 いて実施例 25b と 同様の操作を行い表記化合物 1. 678 (収率 7 4 % ) を淡黄 色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.83 (1H, d, J = 7. 2) , 7.62 - 7. 70 ( 1 Η, m) , 7.38-7.53 (4H, m) , 7. 20-7.27 (2H, m) , 4.37 (2H, s) ,
3.59 (2H, s) , 3.49 (2H, d, J = 7. 2) , 2.90- 2.95 (2H, m) , 1.99-
2.08 (2H, m) , 1.6-1.9 (3H, m) , 1.3-1. 5 (2H, m)
e) 2- [ [1- [ (1-ベ ン ゾフ ラ ン -3-ィ ル） メ チル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オン
実施例 4 Odで得 ら れた化合物 （460mg, 1.05mmo 1 ) をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （5ml)、エタ ノ ール （16ml)混合溶媒に溶解 し た と こ ろ に触媒量の ラ ネーニ ッ ケルを加え水素雰囲気下室温で 5 時 間攪拌する。 反応液をセ ライ 卜 ろ過 し、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 エタ ノ ール混合溶媒にて洗い込み溶媒を減圧留去する こ と に よ り 表記化合物 290mg (収率 7 7 % ) を黄色固体 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 84 (1H, d, J = 7. 5) , 7.68-7. 70 ( 1Η, m) , 7.42-7.54 (5H, m) , 7. 20-7.31 (2H, m) , 4.39 (2H, s) ,
3. 63 (2H, s) , 3. 50 (2H, d, J = 7. 5) , 2.94- 2. 99 ( 2H, m) , 1.95- 2.05 (2H, m) , 1. 6-1. 9 (3H, m) , 1.3-1.-5 (2H, m)
f) 2- [ [1- [ -ベ ン ゾフ ラ ン -3-ィ ル） メ チル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩
実施例 40eで得 ら れた化合物 （440mg, 1.22mmo I ) を用 いて実 施例 36c と 同様の操作 を行い表記化合物 413mg (収率 7 1 % ) を無色固体と して得た。 融点 226- 237で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 91 (1H, s) , 7. 77 (1H, d, J = 6. 9) ,
7. 66 (1Η, d, J = 7. 5) , 7. 54-7. 59 (3H, m) , 7. 45 -7. 50 ( 1 H, m) , 7. 24-7. 33 (2H, m) , 6. 61 (2H, s, fumar ic acid) , 4.46 (2H, s) , 3. 74 (2H, s) , 3. 40 (2H, d， J = 7. 5)， 2. 94-2. 99 (2H, m) , 2. 06- 2. 15 (2H, in) , 1. 7-1. 9 (1H, m) , 1. 5-1. 6 (2H, m) , 1. 1-1. 3 (2H, m) 実施例 4 1 : 2- [ [1- [ (2 -プロモ -卜べ ンゾフ ラ ン - 3-ィ ル） メチ レ] ピぺ リ ジン -4 ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -1-ォン フマ ル酸塩 （表 1 の化合物 2 6 6 )
実施例 40d で得 られた化合物 （336mg， 0. 765mmo 1 )を用 いて 実施例 36c と 同様の操作を行い表記化合物 305mg (収率 7 2 % ) を淡黄色固体と して得た。 融点 200-211で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 73-7. 78 ( 1H, m) , 7. 66 (1H, d, J = 7. 5) , 7. 55-7. 60 (3Η, m) , 7. 40-7. 49 ( 1 Η, m) , 7. 26-7. 34 (2H, m) , 6. 63 (2H, s, fumaric acid) , 4.46 (2H, s) , 3. 62 (2H, s) , 3. 39 (2H, d, J = 7. 5) , 2. 87- 2. 92 (2H, m) , 2. 00-2. 09 (2H, m) , 1. 6-1. 8 (1H, m) , 1. 5-1. 6 (2H, m) , 1. 1-1. 3 (2H, m) 実施例 4 2 ： 2- [ [卜 [2 - (4-フルォロ アニ リ ノ） - 2 -ォキソェチ ル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸 塩 （表 1 の化合物 2 7 1 )
a) 2 ク ロ 口 - N— (4 -フルオロ フ ェニル）ァセ ト ア ミ ド
ク ロ ロ ア セ チ ル ク ロ リ ド 0. 60ml (7. 54mmo 1) を ト ル エ ン (6ml) に溶解し室温下 4-フルォロア二 リ ン 0. 72ml (7. 52mfflol) を加え同温にて 1 時間攪拌する。 反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出 し飽,和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥す る。 不溶物を ろ過 し、 ろ液を減圧留去する こ と によ り 表記化 合物 1. 07g (収率 7 6 % ) を淡黄色固体と して得た。 Ή-NMR (CDC13) ： 8.23 (1H, brs, NH) , 7.47-7.55 (2H, m) , 7.02- 7. 11 (2H, m)， 4. 20 (2H， s)
b) 2- [ [1- [2- (4-フルォ ロ ア二 リ ノ ） -2-ォキ ソ ェチル ] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン
実施例 42a で得られる化合物 （354mg， 1.89mmol)、 実施例 Id で得 られる化合物 （50 lmg， 1.88mmol)、 及び ト リ ェチルァ ミ ン （0. 65ml, 4.66 mmo を ジメ チルホルム ア ミ ド （6ml) 中 に 加え 6 0 で 3 時間攪拌する。 反応液を室温まで冷却 し水を 加え、 析出する固体をろ取し減圧乾燥する こ とによ り 表記化 合物 577mg (収率 8 1 % ) を淡黄色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 9. 14 (1H, brs, NH) , 7.86 (1Η, d, J = 7. 5) , 7.43- 7. 57 (5H, m) , 6.99-7.07 (2H, m) , 4.42 (2H, s) ,
3. 57 (2H, d, J = 7.2) , 3. 10 (2H, s) , 2. 86 -2.97 (2H, m) , 2. 19- 2. 30 (2H, 1) , 1.7-1.9 (3H, m) , 1.3-1. 5 (2H, m)
c) 2- [ n— [2— (4-フルォ ロ ア二 リ ノ ）— 2—ォキ ソ ェチル ] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩
実施例 42bで得られた化合物を用 いて実施例 1 ίと 同様の操 作を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 7 0 % )。 融 点 201- 219で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 10. 9 (1H, brs, NH) , 9.9 (1Η, brs, HC1) , 7.58-7. 71 (5H, m) , 7.46-7. 54 ( 1 H, m) , 7.21 (2H, t, J = 8. 7) ,
4.52 (2H, s) , 4.25 (0.4H, s) , 4. 14 (1. 6H, s) , 3.3-3.7 (4H, m) , 2.9-3. 1 (2H, m) , 1.9-2. 1 (1H, m) , 1.7-1.9 (2H, m) , 1.4- 1.6 (2H， m) 実施例 4 3 : 2- [ [卜 [2- (ジフ エニルァ ミ ノ） -2-ォキソェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル ]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 (表 1 の化合物 2 7 8 )
a) 2-ク 口 口 - N, N-ジフエニルァセ ト ア ミ ド ク ロ ロ ア セ チル ク ロ リ ド 0.32ml (4.02mmol) を ト リレ エ ン (6ml)—テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （2ml)混合溶媒に溶解し室温下ジ フ エニルア ミ ン 690mg (4.08mmol) を加え 100で にて 80 分加熱 する。 溶媒を減圧留去し析出する 固体をェチルエーテルで懸 洗、 ろ取し減圧乾燥する こ と によ っ て表記化合物 746mg (収 率 7 5 % ) を無色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.0-7.5 (10H, m) , 4.03 (2H, s)
b) 2- [ [1- [2- (ジ フ エニルア ミ ノ ） - 2 -ォキソェチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン
実施例 43a で得られる化合物を用 いて実施例 42b と 同様の 操作を行い表記化合物を淡黄色固体 と して得た（収率 6 7 % ), Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J = 7. 2) , 7. 1-7. 6 (13H, m) , 4. 38 (2H, s) , 3.48 (2H, d, J = 7.2) , 3. 10 (2H, s) , 2.82-
2. 90 (2H, m) , 2.04-2. 18 (2H, m) , 1. 5-1.8 (3H, m) , 1. 2- 1.4 (2H， m)
c) 2- [ [卜 [2- (ジフ エニルア ミ ノ） -2 -ォキソエヂル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル]メ チル〗イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン 塩酸塩
実施例 43bで得られた化合物を用 いて実施例 1 ίと 同様の操 作を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 8 4 % )。 融 点 197-209で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9.7 (1H, brs, HC1) , 7.68 (1H, d, J = 7.4) , 7. 2-7. 6 (13H, m) , 4.49 (2Η, s) , 4. 10 (0.4Η, s) , 4.02 (1. 6Η, s) ,
3.3-3. 6 (4Η, m) , 2.8-3.0 (2Η, m) , 1.7-1.9 (1Η, m) , 1.6- 1. 7 (2H, m) , 1.4-1. 6 (2H, m) 実施例 4 4 : 2- [ [l- [2 - (N-メチルァニ リ ノ） -2-ォキソェチル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 (表 1 の化合物 2 8 4 )
a) 2- [ [卜 [2- (N-メチルァニ リ ノ ） -2-ォキソ ェチル ] ピベ リ ジ ン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
N-メチルァニ リ ンを用 いて実施例 43a と 同様の操作を行い 2-ク ロ 口 - N-メ チル -N-フ エニルァセ ト ア ミ ド を粗生成物と し て得た。 これを用 いて実施例 42b と 同様の操作を行い表記化 合物を無色油状物と して得た （収率 6 9 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 83 (1H, d, J = 7.3) , 7. 16-7. 54 (8Η, m) , 4.38 (2H, s) , 3.46 (2H, d, J = 7.2) , 3.26 (3H, s) , 2. 92 (2H, s) ,
2. 75 - 2.85 (2H, m) , 1.9-2. 1 (2H, m) , 1. 5-1.8 (3H, m) , 1.2- 1.4 (2H, m)
b) 2- [ [1_ [2- (N-メ チルァニ リ ノ ） -2 -ォキソ ェチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩
実施例 44aで得 られた化合物を用 いて実施例 1 ίと 同様の操作 を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 9 2 % )。 融点 199-213
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9. 6 (1H, brs, HC1) , 7. 68 (1H, d, J = 7. 2) , 7. 56-7.62 ( 2Η, m) , 7. 2-7. 55 (6Η, m) , 4.49 (2Η, s) , 3.9- 4.0 (2Η, m) , 3. 37 (3Η, s) , 3. 1-3.7 (4Η, m) , 2. 8-3.0 (2Η, m) , 1. 6-1.9 (3Η, m) , 1. 3-1. 6 (2Η, m) 実施例 4 5 ： 2- [ [卜 [3 - (4-フルォロ ア二 リ ノ ） - 3-ォキソ プロ ピル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 塩 酸塩 （表 1 の化合物 2 7 4 )
a) 3-ク ロ 口 - N- (4-フルオロ フ ェニル）プロノ、。 ンア ミ ド
4-フルォロ ア二 リ ン と 3-ク ロ 口 プロ ピオニリレク ロ リ ド を 用 いて実施例 42a と同様の操作を行い表記化合物を得た （収 率 5 7 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.3-7. 5 (3H, m) , 6.98-7. 05 ( 2H, m) ,
3.88 (2H， t, J = 6. 2) , 2.81 (2H, t, J = 6.2)
b) 2- [ [1- [3- (4-フルォ ロ アニ リ ノ ） -3-ォキ ソ プロ ピル ] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
実施例 45a で得られた化合物を用 いて実施例 26b と 同様の 操作を行い表記化合物を淡黄色固体と して得た（収率 8 6 % ), Ή-NMR (CDC13) ： 11.04 (1H, s, NH) , 7.87 (1H, d, J = 7. 2) , 7.44- 7.60 (5Η, in) , 6.96-7.03 ( 2Η, m) , 4.43 (2Η, s) ,
3.58 (2Η, d, J = 6. 9) , 3.06-3. 12 (2H, m) , 2. 69 (2H, t, J = 6.0) , 2.51 (2H, t, J = 6.0) , 2.03-2. 14 (2H, m) , 1.7-2.0 (3H, m) , 1.3- 1.5 (2H， m)
c) 2- [ [1- [3- (4-フルォロ アニ リ ノ） -3-ォキソ プロ ピル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩
実施例 45bで得 られた化合物を用 いて実施例 1 f と 同様の操 作を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 9 1 % )0 融 点 211 - 223で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 10.4 (1H, s, NH) , 10. 2 (1Η, brs, HC1) , 7.59-7.71 (5H, m) , 7.45 -7. 53 ( 1 H, m) , 7. 12-7.20 (2H. m) ,
4. 51 (2H, s) , 3. 1-3. 6 (6H, m) , 2.8-3.0 (4H, m) , 1.9-2. 1 (1H, m) , 1.6-1.8 (2H， m)， 1.4-1. 6 (2H, m) 実施例 4 6 : 2- [ [1- [3- (ジフ エニルァ ミ ノ） -3-ォキソ プロ ピ ル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン 塩酸 塩 （表 1 の化合物 2 8 1 )
a) 2- [ [卜 [3- (ジフ エニルア ミ ノ） -3-ォキソ プロ ピル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン
ジフ エニルア ミ ンを用 いて実施例 43a と 同様の操作を行い 3-ク ロ 口 - N, N-ジフ エ ニリレプロパ ンア ミ ド を粗生成物 と して 得た。 これを用 いて実施例 26b と同様の操作を行い表記化合 物を無色固体 と して得た （収率 8 9 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 84 (1H, d, J = 7.4) , 7.0-7. 6 (13H, m) ,
4.38 (2H, s) , 3.48 (2H, d, J = 7. 1) , 2.74-2.84 (2H, m) , 2.73 (2H, t, J = 7.5) , 2.45 (2H, t, J = 7.5 ) , 1.86- 1.96 (2H, m) , 1.5-1.8 (3H, m) , 1.2-1.4 (2H, m)
b) 2- [ [1- [3- (ジフ エニルァミ ノ） -3-ォキソ プロ ピル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩
実施例 46aで得られた化合物を用 いて実施例 1ίと 同様の操 作を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 8 2 % )。 融 点 200-205で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9.6-10.2 (1H, broad, HC1) ,
7.68 (1H, d, J = 7.5) , 7. 1-7.65 (13H, m) , 4.49 (2Η, s) , 3.0- 3.6 (6Η, m) , 3.6-3.9 (4Η, m) , 1.8-2.0 (1Η, m) , 1.6-1.8 (2H, m) , 1.3-1.6 (2H， m) 実施例 4 7 ： 2- [[1- [3 - (N-メチルァニ リ ノ） -3-ォキソ プロ ピ ル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン-卜オン 塩酸 塩 （表 1 の化合物 2 8 7 )
a) 2 - [ [1- [3 - (N_メチルァニ リ ノ） - 3-ォキソ プロ ピル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン
N-メチルァニ リ ンを用 いて実施例 43a と 同様の操作を行い 3-ク 口 口 -N-メ チル- N-フ エニルプロノ ンア ミ ド を粗生成物と して得た。 これを用 いて実施例 26b と同様の操作を行い表記 化合物を無色固体と して得た （収率 5 7 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.83 (1H, d, J = 7.2) , 7.3-7.5 (6Η, m) ,
7. 18 (2H, dd, J= 1.4, 7.2) , 4.37 (2H, s) , 3.46 (2H, d, J = 7.2) ,
3.26 (3H, s) , 2.70-2.78 ( 2H, m) , 2.65 (2H, t, J = 7.5) , 2.26 (2H, t, J = 7.5) , 1.8-2.0 (2H, m) , 1.5-1.8 (3H, m) , 1.2-
1.4 (2H， m)
b) 2 - [ [卜 [3 - (N-メチルァニ リ ノ） - 3-ォキソ プロ ピル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩
実施例 47aで得 られた化合物を用 いて実施例 If と 同様の操 作を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 9 1 % )。 融 点 206- 214で
Ή-NMR (DMS0 - d6) ： 9. 5-10. 1 (1H, broad, HC1) ,
7.67 (1H, d, J = 7. 5 ) , 7.55-7. 62 (2Η, m) , 7. 1-7. 5 (6Η, m) , 4.48 (2Η, s) , 3.0-3. 6 (9Η, m) , 2.7-2.9 (2Η, m) , 2.5-2. 6 (2Η, m) , 1.8-2.0 (1Η, m) , 1.6-1.8 (2H, m) , 1. 3-1.6 (2H, m) 実施例 4 8 : 2- [ [卜 [2- (l， 2， 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロキ ノ リ ン -卜 ィ ル） -2-ォキソェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 3 2 0 )
a) 2- [ [1- [2- (1, 2, 3, 4-テ ト ラ ヒ ド 口キ ノ リ ン -卜ィ ル） -2-ォ キソェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル ]ィ ソィ ン ド リ ン - 1 - ォン
1， 2, 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロキノ リ ンを用 いて実施例 43a と 同様 の操作を行い 2-ク ロ 口 -卜（1， 2, 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロキノ リ ン - 卜ィ ル）ェ夕 ン -卜オンを粗生成物と して得た。 これを用 いて 実施例 42b と 同様の操作を行い表記化合物を淡黄色油状物と して得た （収率 8 2 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J = 7. 2) , 7.40-7.54 (4Η, m) , 7.06-7. 17 (3H, m) , 4.38 (2H, s) , 3. 80 (2H, t, J = 6. 6) ,
3.48 (2H, d, J = 7. 2) , 3. 27 (2H, s) , 2.86-2.94 (2H, m) ,
2.72 (2H, t, J = 6.6) , 2.04-2. 14 (2H, m) , 1.92-2.02 (2H, m) , 1.5-1.8 (3H, m)， 1.2-1.4 (2H, m)
b) 2- [ - [2- U, 2, 3， 4 -テ ト ラ ヒ ド ロキ ノ リ ン -卜ィ ル） -2-ォ キソェチル ] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1 - オン 塩酸塩
実施例 48a で得 られた化合物を用 いて実施例 1' f と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 9 4 % )。 融点 208- 221で Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9.6 (1H, brs, HC1) , 7.68 (1H, d, J = 7.4) , 7.55-7.62 (2H, m) , 7.45 -7.54 ( 1 H, m) , 7.0-7.4 (4H, broad) , 4.51 (2H, s) , 4. 1-4.6 (2H, broad) , 3.2-3.8 (8H, m) , 2.8- 3.0 (2H, in) , 2.6-2.8 (2H, m) , 1.5-2.0 (7H, m) 実施例 4 9 ： 2- [Π- [3- (1， 2， 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン -卜 ィ ル） -3-ォキソ プロ ピル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩 （表 1 の化合物 3 2 4 )
a) 2- [[卜 [3- (1, 2， 3， 4-テ ト ラ ヒ ド ロキノ リ ン -レイ ル） - 3-ォ キソ プロ ピル] ピペ リ ジ ン - 4-イ リレ] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン - 卜ォン
1, 2， 3， 4-テ ト ラ ヒ ド ロキノ リ ンを用 いて実施例 43a と 同様 の操作を行い 3-ク 口 口 -卜（1, 2, 3， 4-テ ト ラ ヒ ド ロキ ノ リ ン - 卜ィ ル）プロパ ン -卜オンを粗生成物 と して得た。 これを用 い て実施例 26b と同様の操作を行い表記化合物を無色固体と し て得た （収率 7 9 % )。
Ή-NMR (CDC13)： 7.84 (1H, d, J = 7.2) , 7.40 - 7.55 (3Η, m) , 7.07- 7.25 (4H, m) , 4.38 (2H, s) , 3.78 (2H, t, J = 6.6) ,
3.47 (2H, d, J = 7.2) , 2.6-2.9 (8H, i) , 1.8-2.0 (4H, m) , 1.5- 1.8 (3H， m) , 1.2-1.4 (2H， m)
b) 2- [[卜 [3- (1, 2, 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロキノ リ ン -卜ィ ル） -3-ォ キソ プロ ピル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン - オン 塩酸塩
実施例.49aで得られた化合物を用 いて実施例 1 ίと 同様の操 作を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 9 7 % )。 融 点 227-232で
Ή-NMR (DMS0-d6)： 9.6 (1H, brs, HC1) , 7.4-7.7 (5H, m) , 7.0- 7.3 (3Η, m) , 4.50 (2H, s) , 3.6-3.7 (2H, m) , 3.2-3.6 (8H, m) , 3.0-3.2 (2H, m) , 2.8-3.0 (2H, m) , 2.6-2.8 (2H, m) , 1.7- 2.0 (5H, m) , 1. 3-1.6 (2H, m) 実施例 5 0 ： 2- [ [卜 [2 -ォキソ - 2- (ピペ リ ジ ン -卜ィ ル）ェチ ル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン フマ ル酸塩 （表 1 の化合物 3 2 8 )
a) 2- [ [1- [2-ォキ ソ -2- (ピペ リ ジ ン -卜ィ ル） ェチル ] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン
ピペ リ ジンを用いて実施例 42 a と 同様の操作を行い 2 -ク 口 口 - 1- (ピペ リ ジン -1-ィ ル）ェタ ン - 1-オン を粗生成物 と して 得た。 これを用 いて実施例 42b と 同様の操作を行い表記化合 物を淡黄色油状物と して得た （収率 7 3 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 5) , 7.42-7. 54 (3Η, m) . 4.39 (2H, s) , 3.48-3. 55 (6H, m) , 3. 13 (2H, s) , 2.84-
2.91 (2H, m) , 1.97- 2.08 ( 2H, m) , 1.4-1. 8 (9H, m) , 1.2- 1.4 (2H， m)
b) 2 - [ - [ 2 -ォキソ - 2 - (ピぺ リ ジ ン -レイ ル）ェチル ] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン フマル酸塩
実施例 50a で得 られた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 8 3 % )。 融点 201 - 204で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7.5) , 7. 56-7. 61 (2Η, m) , 7.45-7. 52 ( 1 H, m) , 6. 59 (2H, s, fumar ic acid) , 4.48 (2H, s) ,
3.3-3. 5 (6H, m) , 3. 23 (2H, s) , 2.83-3.00 (2H, m) , 2.03- 2. 14 (2H, m) , 1. 6-1.8 (1H, m) , 1. 3-1. 6 (8H, m) , 1. 1-1. 3 (2H, i) 実施例 5 1 ： 2- [ [卜 [2- (ィ ン ド リ ン -卜ィ ル） -2-ォキ ソ ェチ ル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン フマ ル酸塩 （表 1 の化合物 3 3 3 )
a) 2- [ [1- [2- (ィ ン ド リ ン -卜ィ ル） -2-ォキソェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
イ ン ド リ ンを用 いて実施例 43aと 同様の操作を行い 2-ク 口 口 -卜（ィ ン ド リ ン -卜ィ ル）ェタ ン -卜オンを粗生成物 と して 得た。 これを用 いて実施例 42b と同様の操作を行い表記化合 物を淡黄色固体と して得た （収率 8 4 % )。
Ή-NMR (CDC") ： 8. 22 (1H, d, J = 8. 4) , 7. 84 (1Η, d, J = 7. 2) , 7.42-7. 56 (3H, m) , 7. 14-7. 23 (2H, m) , 7. 14 (1H, t, J = 7. 7) , 4.40 (2H, s) , 4. 19 (2H, t, J = 8.4) , 3. 51 (2H, d, J = 7. 2) ,
3. 24 (2H, s)， 3. 18 (2H, t, J = 8.4) , 2. 94-3. 01 (2H, m) , 2. 12- 2. 22 (2H, m) , 1. 7-1. 9 (1H, i) , 1. 5-1. 7 (3H, i) , 1. 3-1. 5 (2H, m) b) 2- [ [l- [2- (イ ン ド リ ン -卜ィ ル） -2-ォキ ソ ェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩
実施例 51 a で得 られた化合物を用 いて実施例 36c と同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 5 4 % ) 。 融点 168-171で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 8. 05 (1H, d, J = 7. 9) , 7. 67 (1H, d, J = 7.4)， 7. 55 -7. 62 (2Η, m) , 7. 45 - 7. 52 ( 1 H, m) , 7. 24 ( 1H, d, J = 7. 3) , 7. 12-7. 18 (1H, m) , 6. 97-7. 03 ( 1H, m) , 6. 61 (2H， s， f umar ic acid)， 4. 49 (2H, s) , 4. 17 (2H， t, J = 8.4) 3. 42 (2H, d， J = 7. 2) , 3. 35 (2H, s) , 3. 13 (2H, t, J = 8.4) , 2. 91-2. 98 (2H, m) , 2. 15- 2. 26 (2H, m) , 1. 6-1. 8 (1H, m) , 1. 5-1. 6 (2H, m) , 1. 1-1. 3 (2H, m) 実施例 5 2 ： 2- [ [1- [2- (1, 2， 3， 4-テ ト ラ ヒ ド ロイ ソキ ノ リ ン - 2-ィ ル） -2-ォキソ ェチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル ]ィ ソ イ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩 （表 1 の化合物 3 3 9 )
1, 2, 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロイ ソキノ リ ンを用 いて実施例 42a と 同様の操作を行い 2-ク ロ 口 - 1- (1, 2， 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロイ ソ キノ リ ン -2-ィ ル）エタ ン -卜ォンを粗生成物 と して得た。これ を用 いて実施例 42bと 同様の操作を行い 2- [ [卜 [2- (1, 2, 3, 4- テ ト ラ ヒ ド ロイ ソキノ リ ン -2-ィ ル） -2-ォキソェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォ ンを粗生成物と し て得た。 これを用 いて実施例 36c と 同様の操作を行い表記化 合物を無色固体と して得た （収率 3 8 % )。 融点 171-173で
Ή-NMR (DMS0- d6) ： 7.67 (1H, d, J = 7. 5) , 7. 55-7. 61 (2Η, m) , 7.45-7. 52 ( 1 H, m) , 7.0-7. 2 (4H, m) , 6.60 (2H, s, fumaric acid) , 4.73 (0.8H, s) , 4. 59 (1. 2H, s) , 4.48 (1. 2H, s) , 4.46 (0.8H, s) , 3.74 (1. 2H, t, J = 5.7) , 3. 66 (0.8H, t, J = 6.0) , 3.32-3.43 (4H, m) ,
2. 6-3.0 (4H, m) , 2.0-2. 2 (2H, m) , 1. 6-1. 8 (1H, m) , 1.4— 1.6 (2H， m)， 1. 1-1.3 (2H， m) 実施例 5 3 : 2_ [ [1- [2- (イ ン ド リ ン -卜ィ ル）ェチル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン フマル酸塩 （表 1 の化合物 3 3 8 )
a) ェチル 2- (イ ン ド リ ン-卜イ リレ）アセテー ト
ィ ン ド リ ン （1.07g, 8.98mmol) , ブロモ酢酸ェチルエステル (1. 20ml, 10.8mmol)、 炭酸カ リ ウム （2. 10g， 15.2mmo 1 )をジメ チルホルムア ミ ド （ 14m 1 )中に加え、 8 0 でで 3 0 分加熱する。
反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルで薄め、 水で洗浄し 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 不溶物をろ過 し、 ろ液を減圧留 去し得られた油状物を シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー (酢酸ェチルー へキサン） にて精製し表記化合物 1.35g (収 率 7 3 % ) を黄色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.01-7. 11 (2H, m) , 6. 68 (1H, t, J = 7.4) , 6.40 (1H, d, J = 7. 8) , 4. 20 (2H, Q, J = 7. 2) , 3.88 (2H, s) ,
3.54 (2H, t, J = 8.4) , 3.03 (2H， t， い 8.4) , 1, 27 (3H, t, J = 7. 2) b) 2- (ィ ン ド リ ン -卜ィ ル）エタ ン -卜オール
水素化 リ チウムアルミ ニウム 300mg (7.91mmol)にテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （9ml) を加え 氷冷下攪拌する。 こ こ に実施例 53a で得た化合物 1.33g (6.48mmo をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （3ml) に溶解したものをゆつ く り と加え、同温にて 15分攪拌する。 反応液中 に水 （0， 3ml)、 15¾！水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （0.3ml)、 水 （0.9ml)、 硫酸ナ ト リ ゥム を この順番に加える。 不溶物をろ 過し、 ろ液を減圧留去し得 られた油状物を シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フィ ー （酢酸ェチルーへキサン） にて精製し表 記化合物 873mg (収率 8 3 % ) を無色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13)： 7.04-7. 13 (2H, m) , 6.71 (1H, t, J = 7.4) ,
6.57 (1Η, d, J = 7.8) , 3.79-3.84 (2H, m) , 3.39 (2H, t, J = 8.4) , 3.21-3.28 (2H, m) , 3.00 (2H, t, J = 8.4) , 2.08 (1H, brs. OH) c) 2- [ [卜 [2- (ィ ン ド リ ン -卜ィ ル） ェチル ] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル] メチル〗イ ソイ ン ド リ ン - 1 -オン フマル酸塩
実施例 53bで得 られた化合物を用 いて実施例 26a と 同様の 操作を行い 2- (イ ン ド リ ン -卜ィ ル）ェタ ン -卜オール メ タ ン スルホネー ト を粗生成物 と して得た。 こ れを用 いて実施例 26b と 同様の操作を行い 2- [ [卜 [2 - (ィ ン ド リ ン -卜ィ ル）ェチ ル ] ピペ リ ジン -4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ンを粗 生成物と して得た。 これを用 いて実施例 36c と同様の操作を 行い表記化合物を得た （収率 6 6 % )。 融点 216-224で
Ή-NMR (DMS0 - d6) ： 7.67 (1H, d, J = 7.5) , 7.55-7.61 (2Η, m) ,
7.45-7.52 ( 1 H, m) , 6.94- 7.03 (2H, m) , 6.58 (2H, s, fumar ic acid) , 6.50- 6.56 (2H; m) , 4.48 (2H, s)， 3.42 (2H, d, J = 7.2) , 3.34 (2H, t， J = 8.3)， 3.22 (2H， t, J = 6.9)， 3.04-3. 11 (2H， m)， 2.86 (2H, t, J = 8.3) , 2.70 (2H, t, J = 6.9) 2. 1-2.3 (2H, m)，
1.7-1.9 (1H, m) , 1.5-1.7 (2H, m) , 1. 1-1.4 (2H, m) 実施例 5 4 ： 2-〖 [卜[2- (1, 2， 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン - 1- ィ ル）ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィル]メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン - 1 - オン フマル酸塩 （表 1 の化合物 3 2 5 ) 1, 2， 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン を用 いて実施例 53a と 同様 の操作を行 い ェチル 2 - [1, 2, 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン -卜 ィ ル] ァセテ一 ト を粗生成物 と して得た。こ れを用 いて実施例 53b と 同様の操作を行い 2- [1， 2， 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン - 卜ィ ル ]ェタ ン -卜オールを粗生成物 と して得た。 これを用 い て実施例 26a と 同様の操作を行い 2- [1, 2, 3, 4-テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン -卜ィ ル]ェタ ン -卜オール メ タ ンスルホネ一 ト を粗 生成物 と して得た。 こ れを用 いて実施例 26b と 同様の操作を 行レ^ 2_ [ [卜 [2- (1, 2， 3， 4-テ ト ラ ヒ ド 口 キ ノ リ ン—卜ィ ル） ェ チル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン を 粗生成物 と して得た。 これを用 いて実施例 36c と 同様の操作 を行い表記化合物を淡黄色固体 と し て得た （収率 4 6 % )。 融 点 196- 200
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 1.67 (1H, d, J = 7. 5) , 7. 55-7. 61 (2Η, m) , 7.45-7. 52 ( 1 H, m) , 6.90-6.97 ( 1 H, m) , 6.84 (1H, d， J = 6.4)， 6.59 (2H, s, f umaric acid)， 6. 56 (1H， d， J = 8. 3) , 6.41- 6.48 (1H, m) , 4.48 (2H， s)， 3.37-3.44 (4H, m)， 3.26 (2H， t， J = 5. 5) , 3.00- 3.07 ( 2H， m) , 2.56 - 2. 68 (4H, m) , 2. 1-2.3 (2H， m) , 1.7-1. 9 (3H, m) , 1. 5-1. 7 (2H， m) , 1. 1- 1.4 (2H, m) 実施例 5 5 ： 5-メ ト キ シ - 2_ [ [1- [2- (4-フ ルオ ロ フ ェ ニル） - 2- (Z) -ヒ ド ロ キシイ ミ ノ エチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メ チル ] イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン 塩酸塩 （表 1 の化合物 9 9 Z体） a) 5-メ ト キ シ -2- [ [卜 [2- (4-フルオ ロ フ ェニル） -2- (E， Z) -ヒ ド ロキ シィ ミ ノ エチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜ォ ン
実施例 3e で得 ら れる化合物 （443mg, 1. 12mmo 1 ) を用 いて実 施例 18a と 同様の操作を行い表記化合物 （ Z 体） 239mg (収率 5 2 % ) 及び （ E体） 187mg (収率 4 1 % ) を無色固体 と して 得た。
( Z 体）
Ή-NMR (CDG13) ： 12-13 (1H, br, OH)， 7.75 (1Η, d, J = 8.4) , 7.56-7. 65 (2H, m)， 6.96-7.08 (3H, m)， 6.92 (1H， d， J = 2. 1)， 4.35 (2H, s) , 3.87 (3H, s) , 3. 74 (2H， s) 3.48 (2H, d, J = 7. 2)，
3.00-3.07 (2H, m) , 2. 12-2. 23 (2H, m] 1.8-2.0 (1H, m) , 1.6- 1.8 (2H， m)， 1. 3-1.5 (2H， m)
(E体）
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 74 (1H， d, J = 8.4)， 7. 60 -7.68 (2H, m) , 7.05-7. 12 (2H， m)， 6.98 (1H, dd, J = 2. 1, 8.4)， 6.91 (1H, d， J = 2. 1) 4.32 (2H, s) , 3. 86 (3H, s) , 3.44 (2H， d， J = 7. 5) 3.31 (2H, s) , 2.88- 2.95 (2H, m) , 1.95- 2.05 (2H, m) , 1. 5-1.9 (3H, m) , 1.2-1.4 (2H, m)
b) 5-メ ト キシ— 2— [ [卜 [2— (4—フルオ ロ フ ェニル）—2— (Z)—ヒ ド ロキシイ ミ ノ エチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン - 1-オ ン 塩酸塩
実施例 55a で得 ら れた Z 体化合物 （ 232mg， 0. 564mmol) を用 いて実施例 If と 同様の操作を行い表記化合物 208mg (収率 8 2 % ) を無色固体 と して得た。 融点 173-178
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 12. 61 (1H, s, OH) , 10. 6 (1Η, brs, HC1) , 7.81-7.87 (2H, m) , 7.56 (1H, d, J = 8.4) , 7. 27-7. 34 (2H, m) , 7. 15 (1H, d, J = l.8) , 7.02 (1H, dd, J = l.8, 8.4) , 4. 53 (0.4H, s) , 4.42 (2H, s) , 4.39 (1. 6H, s) , 3.83 (3H, s) , 2.9-3. 6 (6H, 1) , 1.4-2.0 (5H, m) 実施例 5 6 ： 5-メ ト キ シ - 2- [ - [2 - (4-フ ルオ ロ フ ェ ニル） - 2- (E) -ヒ ド ロ キシィ ミ ノ エチル ] ピペ リ ジ ン - 4-イ リレ] メ チル] イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン 塩酸塩 （表 1 の化合物 9 9 E体） 実施例 55a で得 られた E 体化合物 （180mg, 0.438mmo 1) を用 いて実施例 1ί と 同様の操作を行い表記化合物 140mg (収率 7 1 % ) を無色固体 と して得た。 融点 192- 195
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 11. 86 (1H, s, OH) , 10. 7 (1H, brs, HC1) , 7. 68-7. 74 (2H, m) , 7. 57 (1H, d, J = 8. 4) , 7. 29 - 7. 37 (2H, m) , 7. 15 (1H, d, J = l. 8)， 7.03 (1H, dd, J = l. 8, 8. 4)，
4. 43 (2H + 0.4H, s) , 4. 30 (1. 6H, s) , 3. 83 (3H, s) , 3. 48- 3. 55 (2H, m) , 3. 37 (2H, d, J-6. 9) , 2. 90-3. 01 (2H, m) , 1. 8-
2. 0 (1H， m) , 1. 3-1. 8 (4H, m) 実施例 5 7 ： 5-ブ ロ モ - 2- [ [1- [2- (4-フ ルオ ロ フ ェ ニル） - 2- (Z) -ヒ ド ロキ シイ ミ ノ エチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]ィ ソ イ ン ド リ ン - 1-オ ン フ マル酸塩 （表 1 の化合物 9 2 Z 体） a) 5-ブロ モ -2 - [ [卜 [2 - (4-フルオ ロ フ ェニル） -2- (E， Z) -ヒ ド ロ キ シイ ミ ノ エチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 3e で得 ら れる化合物 （481mg, 1. 08mmo 1 ) を用 いて実 施例 18a と 同様の操作 を行い表記化合物 （ Z 体） 217mg (収率 4 4 % ) 及び （ E 体） 11211^ (収率 2 3 % ) を無色固体 と して 得た。
( Z 体）
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 71 (1H, d, J = 8. 5) , 7. 56 - 7. 65 (4Η, m) , 7. 00-7. 0-8 (2H, m) , 4. 38 (2H, s) , 3. 74 (2H, s) ,
3. 49 (2H, d, J = 7. 3) , 3. 00-3. 07 (2H, m) , 2. 12-2. 22 (2H, m) , 1. 8-2. 0 (1H, m) , 1. 6-1. 8 (2H, m) , 1. 3-1. 5 (2H, m)
( E 体）
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 70 (1H, d, J = 8. 4) , 7. 56-7. 66 (4H, m) , 7. 04-7. 12 (2H, m) , 4. 36 (2H, s) , 3. 46 (2H, d, J = 7. 5) ,
3. 32 (2H, s) , 2. 90-2. 96 (2H, m) , 1. 96-2. 07 (2H, m) , 1. 5- 1.9 (3H, m) , 1. 2-1.4 (2H, m)
b) 5-ブロ モ -2- [ [卜 [2 - (4-フルオ ロ フ ェ ニル） -2- (Z) -ヒ ド ロ キシイ ミ ノ エチル ] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩
実施例 57a で得 ら れた Z 体化合物 （212mg, 0.461 mmo 1 ) を用 いて実施例 36c と 同様の操作を行い表記化合物 114mg (収率 4 3 % ) を無色固体 と して得た。 融点 17卜 174で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.83 (1H, s) , 7.75 -7.82 (2H, m) ,
7.66 (1Η, d, J = 8. 1) , 7. 58 ( 1 H, d, J = 8· 1) , 7. 15-7.22 (2H, m) ,
6.62 (2H, s, f umar ic acid) , 4.45 (2H, s)， 3. 60 (2H， s)， 3.34 (2H, d, J = 7. 2) , 2. 75- 2.80 ( 2H, m) , 1.96 -2.05 (2H, m) , 1.6-1.8 (1H, m) , 1.4-1. 6 (2H, m) , 1.0-1. 2 (2H, m) 実施例 5 8 ： 5-ブ ロ モ - 2- [ [l_ [2- (4-フ リレオ 口 フ エ ニル） -2 - (E) -ヒ ド ロ キ シイ ミ ノ エチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]ィ ソイ ン ド リ ン - 1-オン フマル酸塩 （表 1 の化合物 9 2 E体） 実施例 57a で得 ら れた E体化合物 （109mg， 0.237mmol) を用 いて実施例 36c と 同様の操作を行い表記化合物 36mg (収率 2 6 % ) を無色固体 と して得た。 融点 186- 188で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 10. 98 (1H, brs, OH) , 7. 83 (1Η, s) , 7.61-
7.70 (3H, m) , 7. 59 (1H, d, J = 8. 1) , 7. 15-7.25 (2H, m) , 6.62 (2H, s, fumar ic acid) , 4.45 (2H， s)， 3. 35 (2H, d, J = 7.2) , 3.30 (2H, s) , 2.77-2.85 (2H, m) , 1.86- 1.97 (2H, m) , 1.6- 1.8 (1H, m) , 1.4-1. 6 (2H, m)， 1.0-1.2 (2H， i) 実施例 5 9 ： 2- [ Π- (2-フ エニルベ ン ジル） ピぺ リ ジ ン -4 -ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン · フマル酸塩 （表 1 の化 合物 4 5 6 )
a) 2- [ [1- (2-フ エ 二ルペ ン ジル） ピペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル ] イ ソ イ ン ド リ ン - 1 -オ ン
2-フ エ二ルペ ンジルブロ ミ ド （ 462 mg， 1.87 mmol) と実施 例 Idで得た化合物を ジメ チルホルム ア ミ ド （6 ml) に溶か し、 炭酸カ リ ウム （517 mg, 1.87mmo を加え、 80で加熱攪拌する。 反応液に水を 10ml 加え析出 レた固体を ろ取 して表記化合物 633mg (収率 85! を無色固体 と し て得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 53-7.24 ( 12H, m) , 4.36 (2Η， s) , 3.47 (2Η， d, J = 7.2Hz)，
3.37 (2Η, s)， 2. 78 (2Η， brd, J =l 1.4Hz) ,
1.83 (2Η, brdd, J =l 1. 6, 11.6Hz) , 1. 74- 1. 68 ( 1H, m) , 1. 63- 1.57 (2Η， ID) , 1.39- 1. 30 ( 2Η, m) .
b) 2- [ [1- (2-フ エ 二ルペ ン ジル） ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル ] イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン · フマル酸塩
実施例 59a で得た化合物 620mg (1. 56mmol) を用 いて実施例 36c と 同様の操作を行い表記化合物 331 mg ( 収率 41% ) を 無色固体 と し て得た。 融点 188-193で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.67-7.23 ( 13 H, m) , 6. 62 (2H, s) ,
4.45 (2Η, s) , 3.42 (2H, s) , 3.37 (2H, d, J-6.9Hz) , 2.74 (2H, brd, J =l 1.4Hz) , 1.86 (2H, brdd, J = 10.8, 10.8Hz) , 1.69- 1. 65 (1H, m) , 1. 52 (2H, brd, J = 12. 6Hz) ,
1. 17 (2H, brdd, J = 22.4， 10.4Hz) . 実施例 6 0 ： 2- [ [1- [2- (2-プ口ポキ シ フ エ ニル）ェチル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン 塩酸塩 （表 1 の化合物 5 0 1 )
a)ェチル 2 -ヒ ド ロ キシ フ エニルアセテー ト
2 -ヒ ド ロ キ シ フ エニル酢酸 （6.06 g, 39.8 mmol)をエタ ノ ール (180m に溶解 し濃硫酸 (2ml)を加え 90 分加熱還流する。反応 液を減圧濃縮 し酢酸ェチルで希釈 し 、 水、 飽和食塩水にて洗 浄する。 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 不溶物をろ過しろ液を減 圧濃縮する こ とによっ て表記化合物 7.67g (収率 定量的） を 橙色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.56 (1H, s, OH) , 7. 15-7. 26 (1Η, m) , 7.09 (1H, dd, J = l.5, 7.5) , 4. 20 (2H, Q, J = 7.2) , 3. 67 (2H, s) , 1.29 (3H, t, J = 7.2)
b)ェチル 2-プロポキシフ エニルアセテー ト
実施例 60a で得 られた化合物 （1. 12g, 6.22mmol)、 ョ ー ドプ 口パ ン （0.635ml, 6.54imol)、 炭酸カ リ ウム （ 1 · 27 g， 9· 19mmo 1 ) をジメ チルホルムア ミ ド （ 1 Om 1 ) 中 に加え、 7 0 でで 2 時間加 熱する。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。 不 溶物をろ過 し、 ろ液を減圧濃縮する こ とによ っ て表記化合物 1. 158 (収率 8 3 % ) を黄色油状物 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 15-7. 26 (2H, m) , 6.82-6.93 (2H, m) , 4. 15 (2Η, Q, J = 7.2) , 3.92 (2H, t, J = 6.4) , 3.62 (2H, s) , 1. 72- 1.84 (2H, m) , 1.25 (3H, t, J = 7. 2) , 1.03 (3H, t, J = 7.4)
c) 2- [ [1- [2- (2-プ口ポキシ フエニル）ェチル] ピペ リ ジ ン - 4 - ィ ル]メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 60b で得られた化合物 （1. 00 g, 4.50 mmo を用 いて実 施例 53b と同様の操作を行い 2- (2-プ口ポキシフ エニル）エタ ノ ール （834mg) を粗生成物 と して得た。 これを用 いて実施例 26a と 同様の操作を行い 2- (2 -プロポキシフ エニル）エタ ノ ー ル メ タ ンスルホネー ト （1. 13g) を粗生成物 と して得た。 これ を用 いて実施例 26b と 同様の操作を行い表記化合物を淡黄色 固体と して得た （収率 6 8 % )。
■H-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 5) , 7.41-7. 55 (3Η, m) , 7. 11-7. 19 (2H, m) , 6.78 - 6. 89 (2H, m) , 4.42 (2H, s) ,
3.91 (2H, t, J = 6.3) , 3. 52 (2H, d, J = 6.9) , 3.00-3.08 (2H, m) , 2.80-2. 88 (2H, m) , 2. 53-2. 61 (2H, m) , 2.0-2. 1 (2H, m) , 1. 6- 1.9 (5H, m) , 1. 3-1.5 (2H, m) , 1. 04 (3H, t, J = 7.4)
d) 2- [ [1- [2- (2-プ口ポキシフ エニル）ェチル] ピペ リ ジン - 4 - ィル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォ ン 塩酸塩
実施例 60cで得 られた化合物を用 いて実施例 1 f と 同様の操 作を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 6 1 % )。 融 点 169- 180で
Ή-NMR (DMSO - d6) ： 10. 3-10.7 (1H, brs, HC1) , 7.69 (1H, d J = 7.4) 7.60-7. 63 ( 2H m) , 7.47-7. 53 ( 1Η, m) 7. 18-7. 26 (2H m) , 6.87 -7.00 ( 2H m) , 4. 52 (2H s) 3.94 (2H t, J = 6.4) 2. 8-3. 7 (10H, m) , 1.9-2.2 (1H, m) , 1. 6-
1.9 (4H, m) , 1.4-1.6 (2H, m) , 1.01 (3H, t, J = 7.4) 実施例 6 1 ： 2- [ [l- [2- (2 -ベ ンジルォキシフ エニル）ェチル] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル ]イ ソイ ン ド リ ン - 1 -オン フマル 酸塩 （表 1 の化合物 5 0 6 )
a) 2 - [ [ 1 _ [ 2 - ( 2 -ベ ン ジルォキ シ フ ェニル）ェチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ リレ]メチル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 60 a で得 られた化合物とベンジルブロ ミ ド を用 いて 実施例 60b と 同様の操作を行いェチル 2-ベンジルォキシフ ェニルアセテー ト を粗生成物と して得た。 これを用 いて実施 例 53bと 同様の操作を行い 2- (2-ベ ンジルォキシフ エニル）ェ タ ノ ルを粗生成物と して得た。 これを用 いて実施例 26a と 同様の操作を行い 2- (2-ベ ンジルォキ シフ エニル）エタ ノ ー ル メ タ ンスルホネー ト を粗生成物 と して得た。これを用 いて 実施例 26b と 同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物と し て得た （収率 7 2 % )
•H-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 2) , 7.28-7.55 (8Η, m) , 7. 11-7. 19 (2H, m) , 6. 86- 6.93 (2H m) , 5.07 (2H, s) , 4.41 (2H， s) , 3.50 (2H, d, J = 7. 2) , 2.95 -3.02 (2H, m) , 2.83- 2.92 (2H, m)， 2.55 -2.63 (2H, m) , 1. 9-2. 1 (2H, m) , 1.5- 1.8 (3H, m)， 1. 3-1. 5 (2H, m)
b) 2- [ [1- [2- (2-ベ ン ジルォキ シ フ エ ニル）ェチル ] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩
実施例 61 a で得 ら れた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物 を無色固体と して得た（収率 5 6 % )。 融点 184- 1881:
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 68 (1H, d, J = 7. 5) , 7. 58-7.62 (2Η, m) , 7.2-7.5 (6Η, m) , 7. 1-7. 2 (2Η, m) , 7.04 (1Η, d, J = 8.4) , 6.8- 6.9 (1H, m) , 6. 57 (2H, s, f umaric acid) , 5. 12 (2H, s) , 4.48 (2H, s) , 3.41 (2H, d, J = 7. 1) , 3.0-3. 1 (2H， m)， 2.8- 2.9 (2H, m) , 2. 6-2. 7 (2H, m) , 2. 1-2.3 (2H, m) , 1. 7-1.9 (1H, m) , 1.5-1.6 (2H, m) , 1. 2-1.4 (2H, m) 実施例 6 2 ： 2- [ Π- (2- [l， l， -ビフ エ ニル] -2 -ィ ルェチル） ピ ペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸 塩 （表 1 の化合物 5 1 1 )
a) 2— [1, 1，-ビフ エ 二ル ]— 2-ィ ルァセ ト ニ ト リ ル
2- (プロ モ メ チル） ビ フ エ ニル （1. 35g, 5.48mmol)、 シア ン化 カ リ ウム （368mg， 5.65 mmol)、 及び触媒量の 18-ク ラ ウ ン- 6 ェ —テルをァセ ト ニ ト リ リレ （ 1 Om 1 ) 中 に加え、 5 日 間加熱還流す る。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マ グネ シウム で乾燥する 。 不溶 物を ろ過 し、 ろ液を減圧濃縮 し得 ら れた油状物を シ リ カ ゲル カ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチルーへキサン） にて精 製 し表記化合物 1.07g (収率 定量的） を無色固体 と して得た , Ή-NMR (CDC13) ： 7.3-7. 5 (6H, m) , 7.2-7.3 (3H, m) , 3.63 (2Η, s) b) 2- [1, 1，-ビ フ エ二ル] - 2-ィ ル酢酸 実施例 62a で得 られた化合物 （1. 06 g， 5.48 mmol) をエチレン グ リ コ ー ル （30m に 溶 解 し 、 そ こ に 水 酸 化 カ リ ウ ム (5. 98g, 90. 6mmol)を加え 190でで 2 時間加熱する。 反応液を 室温まで冷却 し 1 規定塩酸 （20 Oml)中 に注ぎ入れる。析出した 固体をろ過、 水で洗浄後、 減圧下乾燥させる こ と によ り 表記 化合物 1. 05g (収率 9 1 % ) を無色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 25 - 7.42 (9H, m) , 3. 63 (2H, s)
c) 2- [ [1- [2- (1, 1，-ビフ ェニル） - 2 -ィ ルェチル ] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 62b で得 られた化合物を実施例 53b と同様の操作を 行い 2- [1, 1，-ビ フ エ二ル ] - 2-ィ ルエタ ノ ールを粗生成物 と して得た。 これを用 いて実施例 26a と同様の操作を行い 2- [1, 1，-ビフ エニル ] -2-ィ ルエタ ノ ール メ タ ンスルホネー ト を粗生成物と して得た。 これを用 いて実施例 26b と同様の操 作を行い表記化合物を黄色油状物と して得た （収率 7 0 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 84 (1H, d, J = 7. 4) , 7. 1-7. 5 (12H, m) ,
4. 37 (2H, s) , 3.45 (2H, d, J = 7. 0) , 2. 6-2. 8 (4H, m) , 2. 36-
2. 46 (2H, m) , 1. 5-1. 9 (7H, m) , 1. 2-1.4 (2H, m)
d) 2- [ [1- [2- (1, 1，-ビフ エ二ル） - 2 -ィ ルェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン フマル酸塩
実施例 62c で得 られた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 6 8 % )。 融点 198- 206
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 66 (1H, d, J = 7. 5 ) , 7. 56-7. 66 (2Η, m) , 7. 1-7. 5 (10H, m) , 6. 57 (2H, s, fumar ic acid) , 4. 45 (2H， s) ,
3. 37 (2H, d, 1 = 1. 3) , 2. 71-2. 85 (4H， m) , 2. 50- 2. 59 (2H, m) , 1. 95-2. 10 (2H, m) , 1. 6-1. 8 (1H, m) , 1.4-1. 6 (2H, m) , 1. 1- 1. 3 (2H， m) 実施例 6 3 ： 2- [[1- [2- (2 -フ エネチルォキシフ エニル）ェチ ル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン フマ ル酸塩 （表 1 の化合物 5 1 6 )
a) 2 - [ Π - [ 2 - ( 2 -フ エ ネチルォキ シ フ ェ ニル） ェチル ] ピぺ リ ジン -4-ィ リレ] メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 60 a で得 られる化合物、 フ エネチルプロ ミ ド を用 い て実施例 60b と同様の操作を行いェチル 2 -フ エネチルォキ シフ エニル ァセテ一 ト を粗生成物 と して得た。これを用 いて 実施例 53b と 同様の操作を行い 2- (2 -フ エネチルォキシフ エ ニル）エタ ノ ールを粗生成物と して得た。これを用 いて実施例 26a と同様の操作を行い 2 - ( 2 -フエネチルォキシフエニル）ェ 夕 ノ ール メ タ ンスルホネー ト を粗生成物と して得た。これを 用 いて実施例 26b と同様の操作を行い表記化合物を黄色油状 物と して得た （収率 7 0 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.86 (1H, d, J = 7. 1) , 7.42-7.55 (3Η, m) , 7. 11-7.33 (7H, m) , 6.78-6.89 (2H, m) , 4.42 (2H, s) ,
4. 19 (2H, t, J = 6.8) , 3.52 (2H, d, J = 7.0) , 3. 10 (2H, t, J = 6.8) , 2.94-3.01 (2H, m) , 2.75 -2.83 (2H, m) , 2.46- 2.54 (2H, m) , 1.8-2.0 (2H, m) , 1.5-1.8 (3H, m) , 1.3-1.5 (2H, m)
b) 2-[[l- [2- (2 -フ エネチルォキシ フ エニル）ェチル ] ピペ リ ジン -4-ィル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩
実施例 63a で得られた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 5 6 % )。 融点 178- 180で
Ή Ή--NNMMRR ( (DDMMSS00--dd(6 ))：： 7.68 (1H, d， J = 7.5) , 7.57-7.62 (2Η, m)， 7.4-7.5 (1H, m) , 7. 10-7.33 (7H, m) , 6.95 (1H, d, J = 8. 1) , 6.80-6.87 ( 1 H, i) , 6.57 (2H, s, fumar ic acid) , 4.49 (2H, s) , 4.20 (2H, t, J = 6.3) 3.42 (2H， d， J = 7.2) , 3.05 (2H, t, J = 6.3)， 2.94-3.00 (2H, m)， 2.65 - 2.72 ( 2H, m) , 2.4— 2.55 (2H, m)， 2.0- 2.2 (2H, m) , 1. 7-1.8 (1H, m) , 1. 5-1. 6 (2H, m) , 1. 2-1.3 (2H, i) 実施例 6 4 : 2 - [ [1- (2-フ リ ルベンジル） ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン · フマル酸塩 （表 1 の化合 物 4 6 1 )
a) 2 —ブロモフ ラ ン
ジメ チルホルムア ミ ド （35ml)を零下 2 0 で に冷却し、 臭素 (13ml, 253 miol) を 25 分かけて滴下 し、臭素のジメチルホルム ア ミ ド溶液を調製する。
フ ラ ン （25ml， 345mmol)をジメ チルホルムア ミ ド （35ml) に溶 か し、 25〜 30で に保ちながら、 調製済みの臭素のジメ チルホ ルムア ミ ド溶液を 1 時間かけて滴下 した後、 反応液を 30〜 35で に保ち、 1 時間攪拌する。 反応液を氷水 （230ml)に加え 2 分間攪拌した後、 ジェチルエーテルで抽出 し水で洗浄後、 ジ ェチルフ エニルァ ミ ン （2ml)を加え、硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥す る。 不溶物をろ過 した後常圧蒸留 し、 内温 95〜 105での画分 か ら表記化合物 （収率 23¾!) を無色液体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.42 (1H, d, J = 2.4Hz) , 6. 37 (1H, d, J = 2.9Hz) , 6.30 (1H, d， J = 4.0Hz) .
b) 2 _フ リ ルべンズアルデヒ ド
2 —ホル ミ ルフ エ二ルポ ロ ン酸 （300mg, 2.0πιιηο1)、 実施例 64a で得た 2 —ブロモフ ラ ン （588mg， 4. Ommo 1 )、 テ ト ラキス ト リ フエニルホス フ ィ ンパラ ジウム （15mg) を トルエン （38ml) と メ タ ノ ール （5ml>の混合溶媒に溶か し、 これに 2M炭酸ナ ト リ ゥム水溶液 （20ml) を加え 80 で 6 時間加熱攪拌する。 放冷後 溶媒を濃縮 し、ジク ロ ロ メ タ ンで抽出後 2M炭酸ナ ト リ ウム水 溶液 （10ml) と ァ ンモニァ水溶液 （2ml) の混合液で洗浄 し硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥、 不溶物をろ過した後ろ液を減圧留去し、 表記化合物 （ 126mg)を黄色油状の粗生成物と して得た。得た粗 生成物は精製する こ と な く 次の反応に用 いた。
c) 2— [ Π - (2—フ リ ルペ ン ジル） ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 Id で得た化合物 （267mg， 1, Oml) を メ タ ノ ールに溶か し、 実施例 64b で得た粗生成物 （126mg)、 シァ ノ 水素化ホウ素 ナ ト リ ウム （157mg， 2. 5fflinol) を加え、 こ の反応液に酢酸 （57 ^ 1， 1. Ommol) を加え pH を約 6 に し、 40でで 8 時間加熱攪拌する， 溶媒 を濃縮後、 酢酸ェチルで希釈 し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 不溶物を ろ過 した後ろ液を減圧留去 し得た粗生成物を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （メ タ ノ ールージク ロ ロ メ 夕 ン） にて精製 し表記化合物 165mg (収率 21 2steps)を黄色油 状物 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 66 ( 1 Η, dd, J = 7.4, 1.7Hz) , 7.53-7.43 (5H, m) , 7. 31-
7. 25 (2H, m) , 6.75 (1H, d, J = 3.0Hz) , 6.48 (1H, dd, J-3.3, 1.8Hz) , 4. 39 (2H, s) , 3. 57 (2H, s) , 3. 50 (2H, d. J = 7. 5Hz) ,
2. 91 (2H, brd, J = l l.7Hz) , 1.98 (2H, ddd, J = 2. 1, 11.6, 11. 6Hz) , 1.81-1.76 (1H, in) , 1.65 (2H, brd, J = 12.9Hz) , 1.41 (2H， ddd, J = 3.6， 12. 0, 12.0Hz) .
d) 2- [ [1- (2 -フ リ ルベ ン ジル） ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン · フ マル酸塩
実施例 64c で得た化合物 165mg を用 いて実施例 36c と 同様 の操作を行い表記化合物 12711^ (収率 5 9 % ) を無色固体 と して得た。 融点 140- 153で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.79 (1H, d, J = l. 5Hz) ,
7. 65 (2Η, d, J = 7.9, 7.9Hz) , 7.59-7. 58 (2H, m) , 7.49-
7.46 (2H, m) , 7.36-7.32 ( 2H, m) , 6. 85 (1H, d, J = 3.2Hz) , 6. 63 -6.62 (3H, m) , 4.48 (2H, s) , 3. 64 (2H, s) , 3.40 (2H, d, J = 7. 3Hz) , 2. 84 (2H, d, J =l 1. 5Hz) ,
2. 03 (2H, brdd, J = 10. 9, 10. 9Hz) , 1. 78- 1. 73 ( 1 H, m) , 1. 58 (2H, brdd, J =l 1. 0Hz) , 1. 27-1. 15 (2H, m) . 実施例 6 5 : 2- [ [1- (2-ベ ン ゾィ ルペ ン ジル） ピペ リ ジ ン -4- ィ ル ] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン · フ マル酸塩 （表 1 の ィ匕合物 4 6 6 )
a) 2-ベ ンゾイ リレベ ンジルブロ ミ ド
2-メ チルベ ン ゾ フ エ ノ ン （1. 18g, 6. Ommol) を用 いて実施例 lb と 同様の操作を行い表記化合物の粗生成物 1. 74gを黄色油 状物 と して得た。 得た粗生成物は精製する こ とな く 次の反応 に用 いた。
b) 2- [ [1- (2-ベ ン ゾィ ルペ ン ジル） ピペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チ ル ]イ ソイ ン ド リ ン - 1 オ ン
実施例 65a で得た化合物 1. 74g を ジメ チルホルム ア ミ ド (15ml) に溶か し、 実施例 Id で得た化合物 （1. 07g， 4. Ommol) と炭酸カ リ ウ ム U. 10 g， 8. Ommol) を加え， 室温で 16 時間攪拌 する 。 反応液に水 （30ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出、 水、 飽 和食塩水で洗い、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 不溶物を ろ過 し た後ろ液を減圧留去 し 、 得た粗生成物を シ リ カ ゲルカ ラム ク 口 マ ト グラ フ ィ ー （メ タ ノ ールージク ロ ロ メ タ ン） にて精製 し、 表記化合物 1. 07 （収率 6 3 % ) を褐色半固体 と して得 た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 78- 7. 75 (3H, m) , 7. 51- 7. 26 (10H, m) , 4. 28 (2H, s) , 3. 40 (2Η, s) , 3. 28 (2Η, d, J = 6. 9Hz) , 2. 46 (2H, d, J =l 1.4Hz) , 1. 79 (2H, brdd, J =l 1. 4, 11. 4Hz) ,
1. 59- 1. 56 ( 1 H, m) , 1. 34 (2H, brd, J = 13. 2Hz) , 0. 86-
0. 82 (2H, m) .
c) 2- [ [1- (2-ベ ン ゾィ ルペ ン ジル） ピペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チ ル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン · フマル酸塩- 実施例 65b で得た化合物 1. OOg (2.36mmol) を用 いて実施例 36c と 同様の反応を行い、 表記化合物 971 mg (収率 7 6 % ) を 無色固体 と して得た。 融点 166-169で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.67-7. 29 ( 13H, m) , 6. 63 (2H, s) ,
4.36 (2Η, s) , 3. 54 (2H, s) , 3. 18 (2H, d, J = 6.9Hz) ,
2.32 (2H, brd, J =l 1. 1Hz) , 1.77 (2H, brdd, 10.5， 10.5Hz) , 1.50- 1.48 ( 1 H, m) , 1. 25 (2H, brd, J =l 1.7Hz) , 0.67 (2H， brdd, J = 20. 1, 11.7Hz) . 実施例 6 6 : 2- [ [1- [3- (2 -フ エネチルフ エ ニルォキシ） プロ ピ ル] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン フ マ ル酸塩 （表 1 の化合物 6 9 1 )
a) 2- [3- (テ ト ラ ヒ ド ロ - 2H-ピ ラ ン -2-ィ ルォ キ シ） プ ロ ポ キ シ ]ベ ンズアルデヒ ド
2- (3-ブロ モ プロ ボキ シ）テ ト ラ ヒ ド ロ - 2H-ピ ラ ン、 サ リ チ ルアルデヒ ド を用 いて実施例 60 b と 同様の操作を行い表記化 合物を無色油状物 と し て得た （収率 定量的）。
Ή-NMR (CDC13) ： 10. 52 (1H, s, OH) , 7.83 (1Η, dd, J = l. 8, 7.8) , 7.50-7.57 (1H, i) , 6.98-7.05 (2H, m) , 4. 56-4. 61 (1H, m) , 4.22 (2H, t, J = 6. 3) , 3.91-4.00 (1H, m) , 3. 75 -3.85 ( 1 H, m) ,
3.56-3.66 (1 H, m) , 3.38-3.50 ( 1H, m) , 2.05- 2.22 (2H, m) , 1.4-1. 9 (8H, )
b) 3- (2-フ エ ネチル フ エニルォキシ） プロ パ ノ ール
ベ ン ジ リレ ト リ フ エ ニ ル ホ ス ホ ニ ゥ ム プ ロ ミ ド (2. 25g, 5. 19mmol) をテ トラ ヒ ド ロ フ ラ ン （20m に懸濁さ せ氷 冷 下 攪 拌 す る 。 こ こ に カ リ ウ ム t- ブ ト キ シ ド (596ing， 5.31 mo 1) を加え 同温にて攪拌する 。反応液中 に実施例 66a で得 ら れた化合物 （1.09 g, 4. 12 mmol)をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （4ml) に溶解 した ものを加え 1 時間攪拌する。 反応液を 10¾ί クェン酸水溶液で薄め、 酢酸ェチルで抽出 し、 水、 飽和重曹 水、 飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。 不 溶物をろ過 し 、 ろ液を減圧濃縮する こ と に よ っ て 2- [3- [2- [ (Ε, Ζ) -2-フ エ二ルェテニル] フエ ノ キシ〗プロボキシ]テ ト ラ ヒ ド ロ -2Η-ピ ラ ンを粗生成物と して得た。 これを メ タ ノ ール (50ml)に溶解し、 触媒量の P-トルエンスルホン酸を加え 4 時 間加熱還流する。 反応液を減圧濃縮 し得ら れた油状物をシ リ 力ゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フィ ー （酢酸エヂルーへキサン） にて精製し、 3_ [2- [ (E， Z) -2-フ エ二ルェテニル] フ エ ノ キシ ] プロパノ ールを得た。 これをエタ ノ ール （12ml) に溶解し、 触 媒量の 1 0 %パ ラ ジウム /炭素を加え、水素雰囲気下 1 時間攪 拌する こ と によ り 表記化合物 4641118 (収率 4 5 % ) を無色油 状物と して得た。
*H-NMR (CDC13) ： 7. 10-7.32 (7H, m) , 6.85-6.92 (2H, m) ,
4. 12 (2Η, t, J = 5.9) , 3.90 (2H, t, J = 5.9) , 2.8-3.0 (4H, m) , 2.0-2.2 (2H, m)
c ) 2 - [ [ 1 - [ 3 - ( 2 -フ エネチルフエニルォキシ）プロ ピル] ピペ リ ジン -4-ィ リレ] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
実施例 66b で得 られた化合物を実施例 26a と同様の操作を 行い 3 - ( 2 -フ エネチルフ エニルォキシ） プロパ ノ ール メ タ ン スルホネー ト を粗生成物 と し て得た。 こ れを用 いて実施例 26b と同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物と して得た (収率 8 6 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 85 (1H, d, J = 7. 5 ) , 7.40 -7. 55 (3Η, m) , 7.07-7.29 (7H, m) , 6.83 -6.89 (2H, m) , 4.41 (2H, s) ,
4.01 (2H, t， J = 6. 2)， 3.51 (2H, d, J = 7. 2) , 2.82-3.00 (6H, m) , 2.51-2.59 (2H, m) , 1.9-2. 1 (4H, m) , 1.6-1.9 (3H, m) , 1.3- 1.5 (2H, in) d) 2_ [ [1- [3- (2-フ エネチルフ エ ニルォキ シ） プロ ピル ] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン フマル酸塩 実施例 66c で得られた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 6 0 % )。 融点 166- 169で
Ή-NMR (DMS0- d6) ： 7.68 (1H, d, J = 7.3) , 7. 57-7.61 (2Η, m) , 7.4-7.5 (1H, m) , 7. 11-7. 27 (7H, m) , 6.93 (1H, d, J = 8.0) , 6.8- 6.9 (1H, m) , 6. 57 (2H, s, fumar ic acid) , 4.48 (2H, s) , 4.00 (2H, t, J = 5. 9) , 3.42 (2H, d, J = 7.3) , 3.00-3.07 (2H, m) , 2.81 (4H, s) , 2. 6-2.7 (2H, m) , 2. 1-2.3 (2H, m) , 1.9-2. 0 (2H, m) , 1.7-1.9 (1H, m) , 1.5-1. 7 (2H, m) , 1. 2-1.4 (2H, m) 実施例 6 7 ： 2- [ [1- [3- (2-ベン ジルフ エニルォキ シ） プロ ピ ル] ピペ リ ジン -4-ィ リレ] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン フマ ル酸塩 （表 1 の化合物 6 9 6 )
a) 3_ (2-ベ ンジルフエニルォキシ） プロパ ノ ール
2 -ヒ ド ロキシジフ エニルメ タ ン、 3 -ブロモプロパ ノ ールを 用いて実施例 60b と同様の操作を行い表記化合物を無色油状 物と して得た （収率 2 8 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.08- 7. 28 (7H, m) , 6.86- 6.94 (2H, ι) ,
4.08 (2Η, t, J = 5.7) , 3.98 (2H, s) , 3.71 (2H, t, J = 6.0) , 1.93- 2.03 (2H, m)， 1.49 (1H, brs, OH)
b) 2- [ [1- [3- (2-ベンジルフ エニルォキ シ） プロ ピル ] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン
実施例 67a で得 られた化合物を実施例 26a と同様の操作を 行い 3 - ( 2 -ベ ンジルフ エニルォキシ）プロパ ノ ール メ タ ンス ルホネ一 Kを粗生成物と して得た。 これを用 いて実施例 26b と 同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体と して得た （収 率 8 7 % )。 Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 3) , 7.41-7.55 (3H, m) , 7.0- 7.3 (7H, m) , 6. 81-6.90 (2H, m) , 4.40 (2H, s)，
3.97 (2H, t, J = 6. 1) , 3.96 (2H, s) , 3.50 (2H, d, J = 7. 1) , 2.84- 3.92 (2H, m) , 2.36-2.44 (2H, m) , 1. 8-2.0 (4H, m) , 1. 5-
1.8 (3H, m) , 1. 2-1.4 (2H, m)
c) 2- [ [1- [3- [2_ [2_ (3-メ ト キ シフ エニル）ェチル ] フ エニル オシキ ] プロ ピル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン - 1-オン フマル酸塩
実施例 67b で得 られた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 8 0 % )。 融点 185- 191で
Ή-NMR (DMS0-d6 )) ：： 7. 67 (1H, d, J = 7. 2)， 7. 56-7.60 (2H, m)， 7.46-7. 52 ( 1H, m) , 7. 13-7. 27 (7H, m) , 6.93 (1H， d, J = 7.8) , 6.83-6. 89 ( 1H, m) , 6. 57 (2H, s, f umar ic acid) , 4.48 (2H, s) , 3.97 (2H， t, J = 6.0) 3.88 (2H, s) , 3.41 (2H, d, J = 7. 2)， 2.90- 2.97 (2H, m) , 2.48- 2. 52 ( 2H, m) , 2. 0-2. 15 (2H, m) , 1.6—
1.9 (3H, m) , 1. 5-1. 6 (2H, m) , 1. 2-1.3 (2H, m) 実施例 6 8 ： 2- [ [l- [3- [2- [2- (3 -メ トキシフ エ二ル）ェチル] フ エニルォキシ ] プロ ピル ] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メ チル〗ィ ソ イ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩 （表 1 の化合物 7 0 1 ) a) 3-メ トキシベンジル ト リ フ エニルホスホニゥム ク ロ リ ド
3 -メ トキシベンジルク 口 リ ド （ 1. 05 g, 6. 69 mmo 1 )、 ト リ フ エ ニルホス フ ィ ン （1.75 g, 6. 67mmol) を ジ メ チルホルム ア ミ ド UOml) に溶解し、 1 5 0 でで 40 分加熱する。 反応液を室温ま で冷却し析出 した固体をろ過 し、 ェチルエーテルで洗浄後、 減圧下乾燥する こ と によ り 表記化合物 1.70g (収率 6 1 % ) を無色固体と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 87-7.95 (3H, m) , 7. 64-7. 79 ( 12H, m) , 7. 16 (1H, t, J = 7.9) , 6.86 (1H， d， J = 8.3) , 6.61 (1H, d, J = 7.4) , 6.49 (1H, s)， 5. 1-5.3 (2H, m) , 3.50 (3H, s)
b) 3- [2- [2- (3 -メ 卜 キ シ フ ェ ニル） ェチル ] フ ェ ニルオ シキ ] プロパ ノ ール
実施例 68aで得 られた化合物と実施例 66aで得 られる化合 物を用 いて実施例 66b と同様の操作を行い表記化合物を無色 油状物と して得た （収率 5 0 % )。
Ή-NMR (CDC13)： 7. 10-7.24 (3H, m) , 6.70- 6.93 ( 5H, m) ,
4. 12 (2Η, t, J = 5.9) , 3.90 (2H, t, J = 5.9) , 3.78 (3H, s) , 2.8- 3.0 (4H, i) , 2.0-2.2 (2H, m) , 1.72 (1H, brs, OH)
c) 2- [ [1- [3_ [2- [2- (3-メ ト キシフ エニル）ェチル ] フ エニル オシキ ] プロ ピル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル]イ ソィ ン ド リ ン -卜ォン
実施例 68bで得 られた化合物を実施例 26a と同様の操作を 行レ 3_ [2- [2- (3-メ ト キ シ フ エ 二ル） ェチル ] フ エニルォ シ キ ] プロパ ノ ール メ タ ンスルホネー ト を粗生成物と して得た これを用 いて実施例 26b と同様の操作を行い表記化合物を黄 色油状物と して得た （収率 8 4 % )。
Ή-NMR (CDC13)： 7.85 (1H, d, J = 7.5) , 7.42-7.55 (3Η, m) , 7.07-7.22 (3H, m) , 6.70 -6.89 (5H, m) , 4.41 (2H, s) ,
4.01 (2H, t, J = 6. 1) , 3.77 (3H, s) , 3.50 (2H, d, J = 7.2) , 2.80- 3.00 (6H, m) , 2.51-2.59 (2H, m) , 1.9-2. 1 (4H, m) , 1.6- 1.9 (3H， m) , 1.3-1.5 (2H, m)
d) 2_ [ [1- [3- [2- [2- (3-メ ト キシフ エ二ル）ェチル ] フ エニル オシキ ] プロ ピル ] ピぺ リ ジン- 4-ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩
実施例 68c で得 られた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 7 3 % )。 融点 181-184で Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7. 4) , 7. 58-7. 60 (2H, m) ,
7.47-7. 51 (1H, m) , 7. 12-7. 20 (3H, m) , 6. 93 (1H, d, J = 8. 0) ,
6. 70-6. 87 (4H, m) , 6. 57 (2H, s, fumar ic acid) , 4. 48 (2H， s)，
4. 00 (2H, t, J = 5. 8) , 3. 70 (3H, s) , 3. 41 (2H, d, 1 = 1. 2) , 2. 98- 3. 05 (2H, m) , 2. 7-2. 9 (4H, m) , 2. 6-2. 7 (2H, m) , 2. 0-2. 2 (2H, m) 1. 9-2. 0 (2H, m) , 1. 7-1. 8 (1H, m) , 1. 5-1. 7 (2H, m) , 1. 2- 1.4 (2H, m) 実施例 6 9 : 2- [ [1- [4-フ エニル -2-ォキソ ブチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン塩酸塩 （表 1 の化 合物 3 4 4 )
-78 に冷却 した DME (3mL)に 2M LDA/heptane, THF, EtPh 溶 液 3. 07mL (6. 14mmol) を 加 え 、 続 い て ベ ン ジ ル ア セ ト ン 0. 700g (4. 72mmol) /DME (5mL)を滴下 した。 1 時間攪拌後、 ク ロ ロ ト リ メチルシラ ン 0. 779mL (6. 14mmol) を滴下し、 室温まで 温めた。 反応液をへキサンで薄め、 水 X 2 ， satd. NH4C 1 aa. x 2 , brine で洗い、 Na2S04で乾燥した。
溶媒を留去後、 残っ たオイ ルを THF (18mL) に溶かして 0 "C に冷却し、 NBS 0. 924g (5. 19mmol)を添加した。 室温に温め、 1 時間攪拌後、 Na4S 203 aQ. に反応液を注ぎ、 エーテル X 3 で抽 出し、 合わせた有機層を Na2S04で乾燥した。
溶媒を留去後に得たオイ ルを DMF (10mL) に溶か し、 実施例 I d ) で得 られた化合物 1. 26g (4. 72mmol) と ト リ ェチルア ミ ン 1. 64mL (11. 8mmol) を加え、 室温で攪拌後、 反応液を酢酸ェ チルで薄め、 水 X 4 , brine で洗い、 Na2S04で乾燥した。
乾燥剤を濾別、 濃縮後、 エタノ ール 1. 5mL と酢酸ェチル 3mL の溶液と し、 4N ΗΠ- AcOEt 1. 08mL (4. 31mmol)を加えて攪拌後 酢酸ェチル 1 OmL を加え、 析出 した結晶を濾別、 乾燥し、 表記 化合物を得た （収率 3 9 % )„ 融点 183- 187 Ή-NMR (DMS0-d6) ： 6 9.93 (br s, 1H) , 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7. 61 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H) , 7. 16-7.31 (m, 5H)， 4. 51 (s, 2H) , 4. 33-4.50 (m, 2H) , 2.84-3. 57 (m, 10H) , 1. 99 (m, 1H) , 1.78 (br d， J = 13 Hz, 2H)， 1. 58 (m, 2H) . 実施例 7 0 : 2 - [ [ 1 - [ 3 -フ エニル- 2 -ォキソ プロ ピル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン塩酸塩 （表 1 の 化合物 3 4 9 )
a ) 2 - [ [ 1 - [ 3 -フ エニル - 2 -ヒ ド ロキシプロ ピル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル〗メ チル ]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
実施例 Id で得られた化合物 994mg (3.73mmol) と （2, 3-ェポ キシプロ ピル）ベンゼン 0. 500g (3. 73mmo 1)、 ト リ ェチルア ミ ン 0. 78mL (5. 60mmol)を 8mL エタ ノ ールに溶か し、 5 0 にカロ 熱 し た 。 反応終 了 後、 反 応液 を 酢酸 ェチル で薄 め 、 水 X 4 , brine で洗い、 Na2S04で乾燥した。 乾燥剤を濾別、 濃縮後 シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （アセ ト ン） で精製し、 表記 化合物を得た （収率 4 4 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 85 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 7.42-7. 56 (m， 3H)， 7. 21-7.32 (m, 5H) , 4.39 (s, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.49 (d, J = 9. 6 Hz, 2H) , 2.96 (br d, J = 9 Hz, 1H) , 2. 76-2. 86 (m, 2H)， 2. 65 (m, 1H) , 2.20-2.31 (m, 3H) , 1.87 (dt, J = 12, 2 Hz, 1H) , 1.79 (m, 1H)， 1. 67 (br d, J = 13 Hz, 2H) , 1.36 (dQ, J = 12, 4 Hz, 2H) .
b ) 2- [ [卜 [3-フエ二ル -2-ォキソ プロ ピル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン
(C0C 1 ) 2 0. 125 g (0.998mmol) /CH2C 12 3mL を - 78 に冷却し、 DMS0 0. 121g (1.55mmol) を滴下 し、 1 0 分間攪拌後に実施例 70a)で得 られた化合物 180mg (0.494mmol) /CH2C12 lmL を滴下 した。 3 0 分間攪拌後、 ト リ ェチルァ ミ ン 0.491mL (3. 52mmol) を滴下し、 4 時間攪拌後、 室温まで温めた。 反応液を酢酸ェ チル 40mL で薄め、 水 X 4 , br ine で洗い、 Na2S04で乾燥した。 乾燥剤を濾別、 濃縮後、 シ リ カゲルグロマ ト グラ フ ィ ー （ァ セ ト ン/へキサン） で精製し、 表記化合物を得た （収率 5 0 % ), Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 85 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7.42-7. 54 (m, 3H) , 7.22-7.35 (m, 5H) , 4.40 (s， 2H)， 3.75 (s, 2H) , 3.51 (d， J = 7. 2 Hz, 2H) , 3. 16 (s， 2H) , 2.79 (br d， J = 12 Hz, 2H) , 2.03 (dt, J = 11.4, 2. 1 Hz, 2H) , 1.78 (m, 1H) , 1.67 (br d， J = 10 Hz, 2H) , 1.47 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H) .
c ) 2- [ U- [3-フ エニル -2-ォキソ プロ ピル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル]メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン塩酸塩
実施例 70bで得 られた化合物を用 いて実施例 1 ίと 同様の操 作を行い、 表記化合物を得た （収率 5 9 % )。 融点 198-204で Ή-NMR (DMS0-d6) ： d 9.84 (br s, 1H) , 7. 68 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7.61 (m, 2H)， 7. 50 (m, 1H) , 7. 22-7.37 (m, 5H) , 4.40-4.54 (m, 4H) , 3. 88 (s， 2H) , 2.94-3.56 (m, 6H) , 1.99 (m, 1H)， 1. 78 (br d, J = 14 Hz, 2H) , 1. 56 (m, 2H) . 実施例 7 1 : 2- [ [1- [4-フ エニル -3-ォキソ ブチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン塩酸塩 （表 1 の化 合物 3 5 4 )
a ) 1 -ト シルォキシ- 3-ヒ ド ロキシ -4-フエニルプロパ ン
文献 (yoneii tsu, 0. et al, Org. Synth. , 1984, 63， 198. ) に 従 つ て 合 成 し た メ チ ル （ フ エ 二 ル ァ セ チ ル ） 酢 酸 0.700g (3.64mmol) /24 mL エタ ノ ール溶液を 0 で に冷却 し 、 NaBH4 1. 10g (29. lmmo を加えた後、 室温で攪拌した。 反応液 に濃塩酸を加えて酸性に し、 brine で薄め、 ジク ロ ロ メ タ ン X 4 で抽出 し、 合わせた有機層を Na2S04で乾燥した。
乾燥剤を濾別、 濃縮後に得たオイ ルをジク ロ ロ メ タ ン 8 mL に溶かし、 ピ リ ジン 0. 61 niL (7.54minol) を加えて 0 で に冷却 した。 こ の攪拌溶液に ト シルク ロ リ ド 0. 694g (3. 64mmol) を加 え、 2 時間攪拌後、 反応液をエーテルで薄め、 水 X 2 で洗い、 32504 で乾燥した。 乾燥剤を濾別、 濃縮後、 シ リ カゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表記化合 物を得た （収率 3 2 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 78 (d, J = 8. 1 Hz， 2H) , 7. 15-7.34 (m, 7H) , 4. 26 (in, 1H) , 4. 17 (m, 1H)， 3.94 (m, 1H) , 2.78 (m, 1H) , 2. 64 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 1.93 (m, 1H) , 1.75 (m, 1H) .
b ) 2- [ [1- [4-フ エ二ル- 3-ォキソ ブチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル ] メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 71a で得 られた化合物を用 いて実施例 26b と 同様の 操作を行い、 得 られた化合物を精製せずに実施例 70b と 同様 の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 2 7 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 84 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 7.44-7. 53 (m, 3H) , 7. 18-7.32 (m, 5H) , 4.39 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.48 (d, J = 7. 2 Hz, 2H)， 2.82 (br d， J = 12 Hz, 2H) , 2.05- 2.65 (m, 4H) , 1. 91 (dt, J = 11. 7, 2. 1 Hz, 2H) , 1.75 (i, 1H) , 1. 66 (m, 2H) , 1. 33 (da, J = 12, 3 Hz, 2H) .
c ) 2- [ [卜 [4_フ エ ニル - 3-ォキソ プチル ] ピペ リ ジン -4 -ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン塩酸塩
実施例 71 bで得 られた化合物を用 いて実施例 1 f と 同様の操 作を行い、 表記化合物を得た （収率 6 1 % )。 融点 163- 166^： ^-NMR (DMS0-d6) ： δ 9.89 (br s, 1H) , 7. 68 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.61 (i, 2H) , 7.49 (m, 1H) , 7. 19-7.35 (m, 5H) , 4.50 (s， 2H) , 3.84 (s， 2H) , 2.81-3.62 (m, 10H) , 1. 97 (m, 1H) , 1.78 (br d, J = 13 Hz, 2H)， 1.49 (m, 2H) . 実施例 7 2 ： 2- [ [1- [2- (2-メ トキシフ エ二ル） - 2-ォキソェチ ル] ピペ リ ジン - 4—ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマ ル酸塩 （表 1 の化合物 3 7 6 )
a) 2- [ [l- [2_ (2-メ ト キ シフ エニル） -2-ォキ ソ ェチル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
2，-メ トキシァセ ト フ エ ノ ン （1. 11 g， 7· 39mmol)、臭化水素酸 ピ リ ジニゥム パーブ口 ミ ド （2. 6 lg, 8. 16imol) をジク ロ ロ メ タ ン （50m 一メ タ ノ ール （20ml)混合溶媒に溶解し、 1 時間加 熱還流する。 反応溶媒を減圧留去し酢酸ェチルで薄め、 水、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネ シウムで乾燥する。 不溶 物をろ過 した後ろ液を減圧留去し 2-ブロモ - 1- (2-メ ト キシ フ エニル）ェタ ン -卜オンを粗生成物 と して得た。 これを用 い て実施例 le と 同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物と して得た （収率 6 3 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J-7. 5) , 7. 70 (1H, dd, J = 2.0, 7. 7) , 7.42-7. 55 (4Η, m) , 6.93-7.03 (2Η, m) , 4.41 (2Η, s) ,
3.89 (3Η, s) , 3.80 (2Η, s) , 3. 50 (2Η, d, J = 7.2) , 2. 92- 3.00 (2H, m) , 2. 14- 2.26 (2H， m)， 1. 6-1.9 (3H, m) , 1.4- 1. 55 (2H, m)
b) 2- [ - [2- (2 -メ ト キ シフ エ二ル） -2 -ォキソェチル ] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン フマル酸塩
実施例 72a で得られた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 5 0 % )。 融点 180-190で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7. 5) , 7.44-7. 61 (5Η, ι) , 7. 17 (1H, d, J = 8. 2) , 7.03 (1H, t, J = 7.4) , 6.60 (2H, s, fumaric acid) , 4.48 (2H, s) , 3. 88 (3H, s) , 3.84 (2H, s) ,
3.40 (2H, d, J = 7.3) , 2.88-2.95 (2H, i) , 2.21-2.31 (2H, in) , 1. 6-1. 8 (1H, m) , 1.4-1. 6 (2H, i) , 1. 1-1.3 (2H, m) 実施例 7 3 ： 2- [ [1- [2- (4-トルィ ル） -2-ォキソェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 3 9 6 )
a) 2- [ [1- [2- (4-ト ルィ ル） -2-ォキ ソ ェチル ] ピぺ リ ジ ン -4- ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
2 -ブロモ -卜（4-メチルフ エニル）エタ ン -卜オンを用 いて実 施例 le と同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体と して 得た （収率 8 3 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.91 (2H, d, J = 8. 2) , 7.84 (1H, d, J = 7. 5) , 7.41-7. 59 (3H, i) , 7.24 (2H, d, J = 8. 2) , 4.41 (2H, s) ,
3.76 (2H, s) , 3.51 (2H, d, J = 7. 1) , 2. 95-3.03 ( 2H, m) ,
2.41 (3H, s) , 2.09-2. 21 (2H, m) , 1. 6-1.9 (3H, i) , 1.4- 1. 6 (2H, m)
b) 2 - [ [卜 [2— (4-ト リレイ ル）— 2—ォキ ソ ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4— ィ ル] メチル]イソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩
実施例 73aで得られた化合物を用 いて実施例 1 f と 同様の操 作を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 9 0 % )。 融 点 169- 185で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9.8-10.0 (1H, brs, HC1) ,
7. 80 (0. 5H, d, J = 7.9)， 7.89 (1. 5H, d, J = 7. 9) ,
7.69 (1H, d, J = 7.4) , 7. 57-7. 63 (2H, m) , 7.40-7.52 (3H, m) , 5.09 (0. 5H, s) , 5.02 (1. 5H, s) , 4.53 (2H, s) , 3.51-3. 58 (2H, m) ,
3.47 (2H, d, J = 7.0) , 2.9-3. 1 (2H, m) , 2.41 (3H, s) , 1.9- 2. 1 (1H, m) , 1.4-1.9 (4H， m) 実施例 7 4 : 2- [ [1- [2- (3, 4-ジフルオロ フ ェニル） -2-ォキソ ェチル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン - 1 -オ ン フマル酸塩 （表 1 の化合物 4 0 1 ) a) 2 - [ [1- [2 - (3, 4-ジフルオロ フ ェニル） -2-ォキソェチル] ピ ペ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン
3，， 4，-ジ フルォロ アセ ト フ エ ノ ンを用 いて実施例 72a、 実 施例 1 e と同様の操作を行い表記化合物を黄色固体と して得 た （収率 8 4 % )。
■H-NMR (CDC13) ： 7.8-8.0 (3H, m) , 7.40-7. 57 (3H, m) , 7. 10- 7.26 (1Η, m) , 4.40 (2H， s) , 3. 67 (2H, s) , 3. 51 (2H, d, J-7. 2) , 2.86- 2.97 (2H, m) , 2.08-2. 20 (2H, m) , 1.6-1. 9 (3H, m) , 1.3- 1.5 (2H， m)
b) 2- [ [卜 [2- (3， 4-ジフルオロ フ ェニル） -2-ォキソェチル] ピ ペ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン フ マル酸 実施例 74a で得られた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 7 9 % )。 融点 186-193で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 8.00-8.09 (1 H, ) , 7.85- 7.95 ( 1 H, m) , 7.54-7.69 (4Η, m) , 7.4-7.5 (1H, m) , 6.62 (2H, s, fumaric acid) , 4.48 (2H, s) , 3.83 (2H, s) , 3.40 (2H, d, J = 7. 2) , 2.84- 2.90 (2H, m) , 2.08-2. 18 (2H, m) , 1. 6-1.8 (1H, m) , 1.4- 1.6 (2H, m) , 1. 1-1.3 (2H， m) 実施例 7 5 : 2_ [ [1_ [2- (2-ナフチル） - 2-ォキソェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 4 1 1 )
a) 2- [ [1- [2- (2-ナ フチル） -2-ォキ ソェチル ] ピぺ リ ジ ン - 4- ィル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン
2-ブロ モ -卜（2-ナ フチル） エタ ン -卜オ ン を用 いて実施例 le と同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体と して得た (収率 8 3 % )。 Ή-NMR (CDC13) ： 8.57 (1H, s) , 7. 83-8.05 (4H, in) , 7.41-
7.66 (6H, 1) , 4.42 (2H, s) , 3.96 (2H, s) , 3.53 (2H, d, J = 7. 2) , 3.04-3. 13 (2H, m) , 2.20-2. 31 (2H, m) , 1. 6-1.9 (3H, m) , 1.4- 1.6 (2H, m)
b) 2- [ [1- [2- (2-ナ フチル） -2-ォキ ソェチル ] ピぺ リ ジ ン -4- ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩
実施例 75 aで得られた化合物を用 いて実施例 1 ίと 同様の操 作を行い表記化合物を淡黄色固体と して得た（収率 6 1 % )。 融点 192_201Τ:
Ή-NMR (DMSO- d6) ： 9. 8-10. 2 (1H, brs, HC1) , 8. 81 (0. 2Η, s) ,
8.72 (0. 8Η, s) , 7.97-8. 19 (4Η, m) , 7.4-7.8 (6Η, m) , 5.26 (0.4Η, s) , 5. 19 (1. 6Η, s) , 4.55 (2Η, s) , 3.57-3.64 (2Η, ι) , 3.49 (2Η, d, J = 6.9) , 3.0-3. 2 (2H, m) , 2.0-2. 2 (1H, m) , 1. 5- 1.9 (4H, m) 実施例 7 6 : 2- [ [l- [2- (3 -ク 口 口 フ ェニル） -2 -ォキソェチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル]メ チル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン フマル 酸塩 （表 1 の化合物 4 0 6 )
a) 2 - [ [卜 [ 2 - ( 3 -ク 口 口 フ ェニル） - 2 -ォキソェチル ] ピぺ リ ジ ン _4 -ィ ル ]メ チル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン
3， -ク ロ ロ アセ ト フ エ ノ ンを用 いて実施例 72 a、 実施例 le と同様の操作を行い表記化合物を橙色油状物と して得た （収 率 7 9 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.98-8.00 ( 1H, m) , 7.90 (1H, d, J = 8. 1) , 7.85 (1Η, d, J = 7. 5) , 7.3-7. 6 (5H, m) , 4.41 (2H, s) , 3.74 (2H, s) , 3. 52 (2H, d, J = 7.4) , 2. 94-3.02 (2H, m) , 2.08 -2.20 ( 2H, m) , 1. 6-1.9 (3H, m) , 1.3-1. 5 (2H, m)
b) 2- [ [l- [2- (3 -ク 口 口 フ ェニル） - 2 -ォキソェチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩 実施例 76a で得 られた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 6 4 % )。 融点 187- 193で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 8.00 (1H, d, J=l.5) , 7. 97 (1Η, d, J = 8.4) , 7. 64-7. 74 (2H, m) , 7.4-7.6 (4H, m) , 6. 61 (2H, s, fumar ic ac id) , 4.48 (2H, s) , 3.88 (2H, s) , 3.40 (2H, d, J = 7.2) , 2.86- 2.92 (2H, m) , 2. 10-2.21 (2H, m) , 1. 6-1.8 (1H, m) , 1. 5- 1.6 (2H, m) , 1. 1-1.3 (2H, m) 実施例 7 7 : 2 - [ [ 1 - [ 2 - ( 2 -トルィ ル） - 2 -ォキソェチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 (表 1 の化合物 3 8 6 )
a) 2- [ [1- [2- (2-ト ルィ ル） -2-ォキ ソェチル ] ピぺ リ ジ ン - 4- ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン
2， -メチルァセ ト フエ ノ ンを用 いて実施例 72a、実施例 le と同様の操作を行い表記化合物を橙色油状物と して得た （収 率 7 8 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J = 7. 5) , 7.33 -7.66 (5Η, m) , 7. 20-7. 27 (2H, m) , 4.41 (2H, s) , 3. 75 (2H, s) , 3.52 (2H, d, J = 7. 2) , 2.99-3.07 (2H, m) , 2.48 (3H, s) , 2. 1- 2.3 (2H, m) , 1. 8-2.0 (1H, in) , 1. 6-1.8 (2H, m) , 1.4-1. 6 (2H, m) b) 2- [ [1- [2- (2-ト ルィ ル） -2-ォキ ツエチル ] ピぺ リ ジ ン - 4 - ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩
実施例 77 a で得 られた化合物を用 いて実施例 36 c と同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 5 6 % )。 融点 186- 194で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.75 (1H, d, J = 7.2) , 7. 66 (1H, d, J = 7.5) , 7.55-7. 60 (2H, m) , 7.39-7. 51 (2H, m) , 7.30 (2H, t, J = 7. 1)， 6.61 (2H, s, fumaric acid) , 4.47 (2H, s) , 3. 79 (2H, s) , 3. 39 (2H, d, J = 7. 2) , 2. 86- 2. 93 (2H, m) , 2. 38 (3H, s) , 2. 12-
2. 23 (2H, m) , 1. 6-1. 8 (1H, m) , 1. 5-1. 6 (2H, m) , 1. 1-1. 3 (2H, m) 実施例 7 8 ： 2_ [ [卜 [2- (3-トルィ ル） -2-ォキソェチル] ピペ リ. ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ] イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 (表 1 の化合物 3 9 1 )
a) 2- [ [1- [2- (3-トルィ ル） -2-ォキ ソェチル ] ピぺ リ ジ ン -4- ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
3， -メ チルァセ ト フ エ ノ ンを用 いて実施例 72 a、 実施例 le と同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物と して得た （収 率 5 8 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 84 (1H, d, J = 7. 5) , 7. 77-7. 82 (2Η, m) , 7. 26- 7. 56 (5H, m) , 4.41 (2H, s) , 3. 82 (2H, s) ,
3. 52 (2H, d, J = 7. 2) , 2. 99-3. 06 (2H, m) , 2.40 (3H, s) , 2. 18- 2. 30 (2H, m) , 1. 8-2. 0 (1H, m) , 1. 6-1. 8 (2H, m) , 1.4-1. 6 (2H, m) b) 2- [ [1- [2- (3-トルィ ル） -2-ォキソェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩
実施例 78a で得 られた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 5 5 % )。 融点 185_193で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 77-7. 82 (2H, m) , 7. 67 (1H, d, J = 7. 5) , 7. 55-7. 60 (2Η, m) , 7. 35 -7. 52 (3Η, m) , 6. 61 (2Η, s, f umar ic acid) , 4. 48 (2H, s) , 3. 88 (2H, s) , 3. 41 (2H, d, J = 7. 3)， 2. 8— 3. 0 (2H, m) , 2. 37 (3H, s) , 2. 0-2. 2 (2H， m)， 1. 6-1. 8 (1H, m) , 1. 5-1. 6 (2H， m) , 1. 1-1. 3 (2H, m) 実施例 7 9 ： 2- [ [l_ [2- (3-メ トキシ フ エ二ル） -2-ォキソェチ ル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン フマ ル酸塩 （表' 1 の化合物 3 8 1 ) a) 2- [ [l- [2- (3-メ ト キシ フ エ二ル） - 2-ォキ ソ ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
2-ブロモ -卜（3-メ ト キシフ エ二ル）エタ ン -卜オンを用 いて 実施例 le と同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物と し て得た （収率 9 0 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J = 7. 2) , 7.40 -7. 65 ( 5Η, m) , 7.35 (1H, t, J = 8.0) , 7.08-7. 19 (1H, m) , 4.41 (2H, s) ,
3.85 (3H, s) , 3.80 (2H, s) , 3.52 (2H, d, J = 7. 2) , 2.97- 3.06 (2H, m) , 2. 15-2. 29 (2H, m) , 1. 6-1. 9 (3H, m) , 1.4- 1.6 (2H, m)
b) 2- [ [l- [2- (3-メ トキシフエ二ル） - 2-ォキソェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-ォン フマル酸塩
実施例 79 a で得 られた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 7 1 % )。 融点 178- 188で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7. 5) , 7. 55-7.61 (3Η, ι) , 7.40-7. 52 (3H, m) , 7.21 (1H, dd, J = 2.3, 8. 1) ,
6.61 (2H, s, fumaric acid) , 4.48 (2H, s) , 3. 87 (2H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.41 (2H, d, J = 7. 2) , 2.8-3.0 (2H, m) , 2.0- 2. 2 (2H, m) , 1. 6-1. 8 (1H, m) , 1.5-1. 6 (2H, m) , 1. 1-1.3 (2H, m) 実施例 8 0 : 5-メ ト キ シ -2- [ [1- (2-フ エニル -2-ォキソ ェチ ル） ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマ ル酸塩 （表 1 の化合物 4 2 )
a) 5-メ ト キ シ -2- [ [卜（2-フ エ ニル -2-才キ ソ ェチル） ピペ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
実施例 9 c で得 られた化合物と フ エナシルブロ ミ ド を用 い て実施例 le と 同様の操作を行い表記化合物を淡黄色油状物 と して得た （収率 5 5 % )。 ■H-NMR (CDCI3) ： 8.01 (2H, d, J = 7. 2) , 7.75 (1H, dd, J = 2.6, 8.7) , 7. 53-7. 61 (1H, m) , 7.45 (2H, t, J = 7. 5) , 6. 96 - 7.00 ( 1 H, m) ,
6. 92 (1H, s) , 4.36 (2H, s) , 3.88 (3H, s) , 3.82 (2H, s) ,
3.48 (2H, d, J = 7. 2) , 2.97-3.05 (2H, m) , 2. 15-2.27 (2H, m) , 1. 6-1.9 (3H, 1)， 1.4-1. 6 (2H， m)
b) 5 -メ ト キ シ - 2- [ [卜（2 -フ ェニル - 2 -ォキ ソ ェチル） ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン フマル酸塩 実施例 80a で得 られた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 7 4 % )。 融点 186- 193で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.99 (2H, d, J = 7. 5) , 7. 66 (1Η, t, J = 7.5) ,
7.49-7. 62 (3H， m) , 7. 13 (1H， d, J = l. 5) , 7.02 (1H, dd, J = 2. 1, 8.4) , 6.61 (2H, s, fumaric acid) ,
4.41 (2H, s) , 3. 89 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.36 (2H, d, J = 7.2) , 2. 88-2. 95 (2H, m) , 2. 12-2.23 (2H, m) , 1. 6-1.8 (1H, m) , 1.5-
1.6 (2H, m)， 1. 1-1. 3 (2H, m) 実施例 8 1 : 2 - [ [1- [2 - (2-フ リ ル） - 2 -ォキソェチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル]メ チル] -イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン · 塩酸塩 （表 1 の化合物 4 1 6 )
a) 2-ブロモ -卜（2-フ リ ル） -エタ ン -卜オン
2-ァセチルフ ラ ン （500mg， 4.54mmol)を用 いて実施例 72a と 同様の反応を行い、 表記化合物 119mg (収率 1 4 % ) を無色 半固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.65 (1H, s) , 7. 35 (1H, d, J = 3.9Hz) ,
4.33 (2H, s) .
b) 2 - [ Π - [2 - (2-フ リ ル） - 2-ォキソ ェチル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル]メチル] -ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 81aで得た化合物 （119mg, 0. 63mmol) と実施例 Idで得 た化合物 （160mg, 0.60mmol)を用 いて実施例 le と同様の反応 を行い、 表記化合物の粗生成物 131mg を得た。 得た粗生成物 は精製する こ とな く 次の反応に用 いた。
c) 2 - [ [1- [2- (2-フ リ ル） -2-ォキソェチル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メチル] -イ ソイ ン ド リ ン -卜オン · 塩酸塩
実施例 81bで得た粗生成物 131 mgを用 いて実施例 If と同様 の反応を行い、 表記化合物 40mg (収率 1 8 % , 2steps)を無色 固体と して得た。 209-216 (dec. )
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9.98 (1H, brs) , 8. 17 (1Η, s) , 7.74- 7. 58 (4H, m) , 7.53-7.47 ( 1 H, m) , 6. 85 (1H, d, J = 3.5Hz) , 4.87- 4.78 (2H, m) , 4.52 (2H, s) , 3.60-3.44 (4H, m) , 3.05- 2.98 (2H, m) , 2.01 (1H, brs) , 1.83 (2H, brd, J = 13.9Hz) , 1.64 (2H, brdd, J =l 1. 1, 11. 1Hz) . 実施例 8 2 ·· 2 - [ [1- [2 - (2-チェ二ル） - 2-ォキソエヂル] ピペ リ ジン - 4-ィル] メチル] -イ ソイ ン ド リ ン -卜オン ·塩酸塩 （表 1 の化合物 4 2 1 )
a) 2-ブロモ -卜（2-チェニル） -ェタ ン -卜オン及び 2-ブロモ -卜（5-ブロモ 2-チェ二ル） -ェタ ン -卜オン
2 -ァセチルチオ フ ェ ン （500mg， 3. 96mino 1 ) を 用 いて実施例 72a と同様の反応を行い、 シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一にて精製 し、 2 -ブロ モ -卜（2 -チェニル） -ェ夕 ン -卜オ ン 618mg (収率 7 6 % ) を淡黄色油状物 と して、 2-プロモ -卜（5 - ブロモ 2-チェニル） -ェタ ン -卜オン 171mg (収率 1 5 % )を淡 黄色油状物と して得た。
2 -プロモ -卜（2-チェニル） -ェタ ン -卜オン
■H-NMR (CDC13) ： 7.82 (1H, d, J = 3. 6Hz) , 7. 73 (1Η, d, J = 4.0Hz) ,
7. 18 (1H, dd， J = 5. 2, 3.8Hz)， 4.37 (2H， s) .
2-プロモ -卜（5-ブロモ 2-ヂェエル） -エタ ン -卜オン Ή-NMR (CDC13) ： 7. 55 (1H, g, J = 3. 8Hz) , 7. 14 (1H, d, J = 3.8Hz) , 4.28 (2H, s) .
a) 2- [ [1- [2- (2-チェ二ル） - 2-ォキ ソ ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4 - イ リレ]メチル] -ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 82a で得た 2 -プロモ -卜（2-チェニル） -ェ夕 ン -卜ォ ン （300mg, 1.46mmo と 実 施 例 Id で 得 た 化 合 物 (389mg, 1.46mmol) を用 いて実施例 le と同様の反応を行い、表 記化合物 44 lmg (収率 8 5 % )を無色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.98 (1H, dd, J = 3.8, 1. 1Hz) ,
7.85 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 62-7. 61 (1H, m) , 7. 56-7.43 (3H, m) , 7. 13-7. 10 (1H, m) , 4.41 (2H, s) , 3. 58 (2H, s) , 3· 53 (2H, d, J = 7.3Hz) , 2.96 (2H， brd， J = 11. 5Hz) , 2. 17 (2H, ddd, J = 2.4, 11. 5， 11. 5Hz) , 1.84- 1. 78 ( 1H, m) , 1.70- 1.67 (2H, m) , 1. 53 (2H, ddd, J = 3.6, 12.0, 12.0Hz) .
c) 2- [ [1- [2- (2-チェニル） -2-ォキソェチル] ピペ リ ジン -4- ィ ル] メチル] -イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン · 塩酸塩
実施例 82b で得た化合物 （435mg， 1.23mmol)を用 いて実施例 1 f と同様の反応を行い、 表記化合物 418mg (収率 8 7 % ) を無 色固体と して得た。 融点 182- 186 :
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 10. 1 (1H, brs) , 8. 18 (1Η, d, J = l. 8Hz) ,
8.05 (1H, d, J = 3.3Hz)， 7.69 ( 1H, d， J = 7.2Hz)， 7.62-7. 58 (2H, m) , 7. 53-7.47 ( 1H, m) , 7.36-7.34 ( 1 H, m) , 5.04-4.95 (2H, m) , 4. 53 (2H, s) , 3.55 (2H, brd, J =l 1. 7Hz) , 3.46 (2H, brd, J = 6.9Hz) , 3.05 (2H, brs) , 2.03 (1H, brs) , 1.86- 1. 63 (4H, m) . 実施例 8 3 : 2- [ [l- [2- (5-ブロモ - 2-チェ二ル） - 2-ォキソェチ ル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メチル] -イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン · 塩 酸塩 （表 1 の化合物 4 2 6 )
a) 2- [ [1- [2- (5-プロ モ -2-チェ二ル） - 2-ォキソ ェチル ] ピぺ リ ジン -4-ィ ル ] メ チル] -イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 実施例 82aで得た 2-ブロモ -卜（5-ブロモ 2-チェ二ル） -エタ ン-卜オン （171mg， 0. 602mmol) を用 いて、実施例 le と同様の反 応を行い表記化合物の粗生成物 （210mg) を淡褐色固体 と して 得た。 得た粗生成物は精製する こ とな く 次の反応に用 いた。 b) 2- Π1- [2- (5-ブロモ -2-チェ二ル） - 2-ォキソェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メ チル] -イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン · 塩酸塩 実施例 83a で得た粗生成物 （17 lmg) を用 いて、 実施例 1ί と 同様の反応を行い、 表記化合物 99mg (収率 3 8 % , 2steps)を 淡褐色固体と して得た。 融点 195_208 : (dec. )
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 10. 1 (1H, brs) , 8.03-7.89 (1 H, m) , 7.70- 7.47 (5H, m) , 5.01-4.90 (2H, m) , 4. 52 (2H, s) , 3. 58-
3.44 (4H, m) , 3.04-2.97 (2H, m) , 2. 03- 1. 60 (5H, m) . 実施例 8 4 : 2- [ [1_ (2 -シク ロへキシル -2-ォキソェチル） ピぺ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン フマル酸塩 (表 1 の化合物 4 4 6 )
a) 2 -ク 口 口 - 1- (1-シク 口へキシル）エタ ン -1-オン
メチル シク ロへキサンカルボキシ レー ト を用 いて国際公 開番号 W0/23756 号公報記載の八ロケ ト ン合成法に従って表 記化合物を得た （収率 7 9 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 4. 16 (2H, s) , 2. 58-2.69 ( 1H, m) , 1. 6- 1.9 (4Η, m)， 1. 1-1.5 (6H,， m)
b) 2- [ [1- (2 -シク 口へキシル -2-ォキソ ェチル） ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン
実施例 84aで得 られた化合物を用 いて実施例 1 eと同様の操 作を行い表記化合物を無色油状物と して得た （収率 5 1 % )。 Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J = 7. 2) , 7.41-7.56 (3Η, m)，
4.40 (2H, s) , 3. 50 (2H, d, J = 7.2) , 3. 20 (2H, s) , 2.81- 2.88 (2H, m) , 2.41-2. 50 (1H, m) , 1. 98-2.09 (2H, m) , 1. 6- 1.9 (7H, m)， 1. 1-1. 5 (8H, m)
c) 2 - [ [ 1 - ( 2 -シ ク 口 へキ シル - 2 -ォキ ソ ェチル） ピ ペ リ ジ ン - 4 -ィ ル] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 実施例 84b で得 ら れた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体 と して得た（収率 8 9 % )。 融点 186-196で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7.5) , 7. 55-7.60 (2Η, m) , 7.45-7. 52 ( 1 H, m) , 6.61 (2H, s, fumaric acid) , 4.48 (2H， s) , 3.41 (2H, d, J = 7.4) , 3.29 (2H, s) , 2. 75-2.81 (2H, m) , 2.4- 2.6 (1H, m) , 2. 0-2.2 (2H, m) , 1. 53- 1.76 (8H, m) , 1.0- 1.3 (7H, m) 実施例 8 5 : 2- [ [l- (2 -シク ロ へキ シル -2-ヒ ド ロ キシェチル） ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン - 1 -オ ン フ マル 酸塩 （表 1 の化合物 4 5 1 )
a) 2 - [ [ 1 - ( 2 -シ ク 口 へキシル - 2 -ヒ ド 口 キ シェチル） ピペ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -1-オ ン
実施例 84b で得 ら れた化合物を用 いて実施例 16a と 同様の 操作を行い表記化合物 を無色固体 と して得た （収率 7 7 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 5) , 7.42 -7.57 (3Η, m) , 4.40 (2H, s) , 3.48-3. 53 (2H, m) , 3. 35-3.45 ( 1H, m) , 3.0- 3. 1 (1H, m) , 2. 7-2.8 (1H, m) , 2.2-2.4 (3H, m) , 1. 5-2.0 (9H, m) , 0.9-1.5 (8H, m)
b) 2 - [ [ 1 - ( 2 -シ ク ロ へキ シル - 2 -ヒ ド ロ キ シェチル） ピペ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン フマル酸塩
実施例 85a で得 ら れた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体 と して得た（収率 8 5 % )。 融点 180- 183で Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7. 2) , 7. 55-7.62 ( 2H, m) ,
7.44-7. 52 ( 1 H, m) , 6. 53 (2H, s, fumar ic acid) , 4.49 (2H, s) , 3.45-3. 60 ( 1H, m) , 3.42 (2H, d, J = 7. 2) , 3.0-3. 2 (2H, m) , 2. 5-
2.7 (2H, m) , 2. 2-2.4 (2H, m) , 0.90-2.0 (17H, m) 実施例 8 6 ： 2 - [ Π - [ [5 - (4-ク ロ 口 フ エ二ル） ] フルフ リ ル] ピ ペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チ ル ] ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン 塩酸 塩 (表 1 の化合物 4 7 1 )
a ) 2- [ U [ [5- (4 ク ロ 口 フ エ二ル） ] フルフ リ ル ] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 Id で得 ら れた化合物 334mg (1.45mmol)、 5 - (4-ク ロ 口 フ エニル） フ ルフ ラ ー 300mg (1.45mniol)の メ タ ノ ール （5 mL) 溶液に酢酸を加えて PH 6 と して、 NaCNBH3 0. 25 g (3.58mmol) を加え、 室温で 4 時間攪拌後、 メ タ ノ ールを留去 したのち酢 酸ェチルで薄め、 satd. NaHC03aQ. X 2 、 brine で洗い、 Na2S04 で乾燥した。 乾燥剤を濾別、 濃縮後、 シ リ カ ゲルク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ジク ロ ロ メ タ ン /メ タ ノ ール） で精製 し、 表記化合 物を得た （収率 5 5 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 84 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7. 57 (d, J =
8.7 Hz, 2H) , 7.43-7. 53 (m, 3H) , 7.32 (d, J = 8. 7 Hz, 2H) , 6.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 6.26 (d， J = 3.5 Hz, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 3.61 (s, 2H)， 3. 50 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.96 (br d, J = 11.4 Hz, 2H) , 2.07 (dt， J = 11.4, 2. 1 Hz, 2H) , 1.78 (m, 1H) , 1.70 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.43 (da, J = 11.4,
3.3 Hz, 2H) .
b ) 2- [ [卜 [ [5— (4-ク ロ 口 フ エ二ル） ] フルフ リ ル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン塩酸塩
実施例 86 aで得 ら れた化合物を用 いて実施例 1 ίと 同様の操 作を行い、 表記化合物を得た （収率 8 2 % )。 融点 218-226で Ή-NMR (DMS0-d6) ： (5 10.6 (br s, 1H) , 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7. 67 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7. 58 (m, 2H) , 7.46-7. 54 (m, 3H) , 7.08 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6. 83 (d, J = 3 Hz, 1H) , 4.41-4.49 (m, 4H) , 2. 88-3.43 (m, 6H) , 1.98 (m, 1H) , 1.80 (br d, J = 13 Hz, 2H)， 1. 56 (br Q, J = 12 Hz, 2H) . 実施例 8 7 : 2- [ [l- [ [2- (1-フ エニル） ピロ リ ル]メチル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン フマル酸塩 (表 1 の化合物 4 7 6 )
a ) 2 ホルミ ル-卜フ エ二ルビ ロール、 3 ホルミ ル-卜フ エ二 ルビロール
DMF 56 lmg (7.68mmol) を 0 で に 冷 却 し 、 P0C13 1. 18g (7. 68mmol)を滴下した。 室温で 1 5 分間攪拌後、 1-フ エ 二ルビロール 1· OOg (6.98mmol) /DMF 1.6mL 溶液を滴下 した。
5 0 でで 1 . 5 時間攪拌後、 0 で に冷却 して sat. Na2C03ad. を加えて P H 8 と した後、 酢酸ェチルで薄めて有機層 を分離 し、 これを水 X 3 で洗い、 Na2S04で乾燥した。 乾燥剤を濾別、 濃縮後、 シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （ジク ロ ロ メ タ ン / へキサン） で分離精製し、 表記化合物を得た。
2-ホルミ ル-卜フ エ二ル ビ ロール （収率 8 6 % )
Ή-NMR (CDC13) ： δ 9. 57 (s, 1H)， 7.43-7.47 (m， 5H) , 7. 17 (dd, J = 3.9, 1. 5 Hz, 1H) , 7. 08 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.41 (dd, J = 3. 9, 2. 6 Hz, 1H) .
3-ホルミ ル-卜フエ二ル ビロール （収率 1 4 % )
iH-NMR (CDC13) ： (5 9. 86 (s, 1H) , 7.67 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 7. 37-7.49 (m, 5H) , 7.09 (t, J = 2.4 Hz, 1H)， 6. 81 (dd, J = 3.0, 1. 5 Hz, 1H) .
b ) 2- [ [卜 [ [2- -フ エニル） ピ ロ リ ル]メチル] ピペ リ ジン - 4- ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォ ン 実施例 87a で得 ら れた化合物 2-ホル ミ ル -卜フ エニル ピ ロ ールを用 いて、 実施例 86 a と 同様の操作を行い表記化合物を 得た （収率 6 4 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 85 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 7. 31-7. 56 (m, 8H)， 6. 84 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 6. 22 (t, J = 3.0 Hz, 1H) , 6. 17 (dd， J = 3.3, 1.8 Hz, 1H) , 4.38 (s， 2H)， 3.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.31 (s, 2H) , 2. 86 (d， J = 11.4 Hz, 2H) , 1.86 (dt, J = 11.4, 1.8 Hz, 2H) , 1.74 (m， 1H) , 1. 61 (br d, J = 12. 9 Hz, 2H) , 1.30 (da, J = 12, 3.6 Hz, 2H) . c ) 2- [ - [ [2- U-フ エニル） ピ ロ リ ル] メ チル ] ピぺ リ ジ ン -4- ィ ル ] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン - 1-オ ン フ マル酸塩
実施例 87b で得 ら れた化合物を用 いて実施例 40ί と 同様の 操作を行い、 表記化合物を得た（収率 7 5 % )。融点 281-284で •H-NMR (DMS0-d6) ： δ 7. 66 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.45-7. 62 (m, 7H) , 7.36 (t, J = 7 Hz, 1H) , 6.96 (t, J = 2 Hz, 1H) , 6.62 (s, 2H)， 6. 16 (br s, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 3.37-3.39 (m, 4H)， 2.81 (d， J = 11 Hz, 2H) , 1.93 (m， 2H)， 1.71 (m, 1H) , 1.55 (br d, J = 12 Hz, 2H) ， 1. 15 (br Q, J = 11 Hz, 2H) . 実施例 8 8 ： 2- [ - [ [3- U-フ エニル） ピ ロ リ ル] メ チル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン フマル酸塩 (表 1 の化合物 4 8 1 )
a ) 2- [ [卜 [ [3- U -フ エニル） ピ ロ リ ル] メ チル] ピぺ リ ジン -4- ィ ル] メ チル ]イ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 87a で得 ら れた化合物 3 _ホルミ ル -卜フ エニル ピ ロ —ルを用 いて、 実施例 86 a と 同様の操作を行い表記化合物を 得た （収率 8 5 % )。
■H-NMR (CDC13) ： δ 7. 84 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 7. 35 - 7. 54 (m, 7H) , 7.21 (m, 1H) , 7.01 (m， 2H) , 6. 27 (m, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 3.50-3.52 (m, 4H)， 3. 02 (br d, J = 11.7 Hz, 2H)， 2.03 (dt, J = 11.7, 2. 1 Hz, 2H) , 1.83 (m, 1H) , 1. 71 (br d, J = 12 Hz, 2H)， 1.45 (dd， J = 11.7, 3. 6 Hz, 2H) .
b ) 2 - [ [1- [ [3 - (1-フ エニル） ピ ロ リ ル] メ チル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン - 1-オ ン フ マル酸塩
実施例 88b で得 ら れた化合物を用 いて実施例 40 ί と 同様の 操作を行い、 表記化合物を得た（収率 8 1 % )。融点 222- 227で Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 7.67 (d， J = 7.4 Hz, 1H) , 7.42-7.58 (ID, 7H) , 7.35 (s, 2H) , 7.24 (t, J = 7. 2 Hz, 1H)， 6.55 (s, 2H) , 6.26 (s, 1H) , 4.48 (s, 2H)， 3. 66 (s， 2H)， 3.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.08 (d， J = 11.7 Hz, 2H) , 2. 28 (br t, J = 11 Hz, 2H) , 1. 82 (in, 1H) , 1. 65 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.33 (br a, J = 11 Hz, 2H) . 実施例 8 9 : 2 - [ - [ [ 2 - U -ベ ンジル） ピ ロ リ ル] メ チル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォ ン塩酸塩 （表 1 の化合物 4 8 6 )
a ) 2-ホルミ ル -卜ベ ンジル ピ ロール
60¾ NaH 252mg (6.3 lmmol) /DMF 8mL の攪拌サスペ ン ジ ョ ン に ピ ロ一ル - 2-カ リレポキ シアルデヒ ド 0. 500g (5. 26mmo 1) /DMF 4mL を N2下、 0 でで滴下 した。 1 0 分間攪拌後、 ベ ンジルブ ロ ミ ド 0.75mL (6. 3 lmmol) を滴下 し た。 3 0 分間攪拌後、 反応 液を酢酸ェチルで薄め、 水 X 4 、 brine で洗い、 Na2S04で乾燥 した。 乾燥剤を濾別、 濃縮後、 シ リ カ ゲルク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ジク ロ ロ メ タ ン /へキサン） で精製 し、 表記化合物を得た (収率 9 9 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 9. 56 (s, 1H) , 7. 23-7.34 (m， 3Η) , 7. 15 (d, J = 7.2 Hz, 2H)， 6.98 (m, 2H) , 6.27 (m, 1H) , 5.57 (s, 2H) . b ) 2- [ [1- [ [2- (1-ベンジル） ピ ロ リ ル]メ チル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 89aで得られた化合物を用 いて、 実施例 86a と 同様 の操作を行い表記化合物を得た （収率 5 2 % )。
Ή-NMR (CDC13)： δ 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.42-7.55 (m, 3H)， 7.21-7.31 (m， 3H)， 7.03 (d， J = 7.2 Hz, 2H) , 6.66 (m, 1H) , 6.08 (m, 1H)， 6.00 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H) , 5.22 (s， 2H), 4.37 (s， 2H)， 3.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.26 (s, 2H)， 2.79 (d, J = 11.7 Hz, 2H)， 1.82 (dt, J = 11.7, 1.8 Hz, 2H)， 1.72 (m, 1H) , 1.58 (br d， J = 12 Hz, 2H)， 1.23 (da, J ： 12.0, 3.6 Hz, 2H) .
c ) 2- [ [1- [ [2- (1-ベンジル） ピロ リ ル]メ チル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メチル ]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン塩酸塩
実施例 89bで得られた化合物を用 いて実施例 Πと 同様の操 作を行い、 表記化合物を得た （収率 8 4 % )。 融点 171で
Ή-NMR (DMS0-d6)： δ 10.33 (br s, 1H) , 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H)， 7.26-7.35 (m, 3H) , 7.02-7.08 (m, 2H) , 6.95 (s， 1H)， 6.42 (m, 1H) , 6. 14 (m, 1H) , 5.35- 5.40 (m, 2H) , 4.50 (s， 2H)， 4. 14-4.29 (m, 2H)， 2.79-3.64 (m, 4H) , 1.94 (m， 1H)， 1.76 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) . 実施例 9 0 ： 2- [ [1- [ [2- (1-ブチル） ピ ロ リ ル]メチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン塩酸塩 （表 1 の化合物 4 9 1 )
a ) 2 -ホルミ ル-卜プチルピ ロール
n-BuI を用 いて実施例 89a と 同様の操作を行い、 表記化合 物を得た （収率 9 2 % )。
Ή-NMR (CDC1J： δ 9.53 (s, 1H) , 6.91-6.94 (m, 2Η)， 6.21 (dd, J = 3.9, 2.4 Hz, 1H)， 4.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.74 (in, 2H)， 1.29 , 2H) , 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
b ) 2- [ [1- [ [2- (1 -プチル） ピ ロ リ ル ] メ チル ] ピペ リ ジ ン -4- ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1 -オ ン
実施例 90a で得 ら れた化合物を用 いて、 実施例 86a と 同様 の操作を行い表記化合物を得た （収率 2 9 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 84 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.42-7. 55 (m, 3H) , 6.62 (t, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.02 (t, J = 3. 3 Hz, 1H) , 5.93 (dd, J = 3.3, 1. 8 Hz, 1H)， 4.39 (s, 2H) , 3. 92 (t, J = 7. 5 Hz, 2H) , 3.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3.39 (s, 2H)， 2.85 (br d, J = 11.7 Hz, 2H)， 1.87 (dt， J = 11.7, 2. 1 Hz, 2H) , 1.63- 1.75 (m, 5H) , 1. 28- 1.38 (m, 4H)， 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
c ) 2 - [ [1- [ [2 - (1 -プチル） ピ ロ リ ル ] メ チル] ピぺ リ ジ ン - 4- ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン塩酸塩
実施例 90bで得 ら れた化合物を用 いて実施例 Πと 同様の操 作を行い、 表記化合物を得た （収率 7 8 % )。 融点 179で
Ή-NMR (DMS0 - d6) ： δ 10.04 (br s, 1H) , 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7. 59-7.61 (m, 2H)， 7.49 (m, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.35 (m, 1H) , 6.07 (m, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4. 23-4.37 (m, 2H) , 3.96-4.04 (in, 2H) , 2. 84-3.66 (m, 6H) , 1.95 (m, 1H) , 1.78 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.54- 1. 62 (m, 4H) , 1. 21 (m, 2H)， 0.87 (t, J = 7. 5 Hz, 3H) . 実施例 9 1 : 2- [ [1- [ (2-ピ 口 リ ル） メ チル ] ピ ぺ リ ジ ン -4 -ィ ル〗 メ チル ]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン塩酸塩 （表 1 の化合物 4 9 6 )
実施例 86 a、 If と 同様の操作を行い、 表記化合物を得た （ 6 0 % )。 融点 186で Ή-NMR (DMS0-d6) ： <5 11.09 (br s, 1H) , 9.99 (br s, 1H) , 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.59 (m, 2H)， 7.48 (m, 1H)， 6.89 (s, 1H) , 6.23 (m, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 4. 18-4.33 (in, 2H) , 2.73 -3.60 (m, 6H) , 1.94 (in, 1H) , 1.76 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.48 (br Q, J = 12 Hz, 2H) . 実施例 9 2 ： 2- [[1- [2- (2-フ エニル -1H-イ ミ ダゾール—卜ィ ル）ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜ォ ン 2塩酸塩 （表 1 の化合物 5 9 1 )
a) t-プチルジメチルシ リ ル 2_ (2-フ エニル- 1H-イ ミ ダゾール -卜ィ ル）ェチル エーテル
2-ブロモエタ ノ ール （3.44g， 27.53mmol)、 t-ブチルジメチ ル ク ロ ロ シ ラ ン （4.23 g, 28.07mmol) 、 及 びイ ミ ダ ゾ一 ル (3.97g, 58.31 mmo を ジメチルホルムア ミ ド （20ml)に溶解し 室温下 3時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 不溶 物をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮する こ と によっ て t -ブチル ジメチルシ リ ル 2-ブロ モェチル エーテル （6.05g)を粗生成 物と して得た。 こ の粗生成物 （1.83 g)、 2-フ エ二ルイ ミ ダゾ一 ル （l. llg, 7.70mmol)、 及び炭酸カ リ ウム （ 1.50g， 10.9mmol) をジメ チルホルムア ミ ド （10ml)中に加え 80T:で 10 時間加熱 する。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 これを 水、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 不 溶物をろ過した後、 ろ液を減圧濃縮 し、 得 られた油状物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー（酢酸ェチルーへキサン） にて精製し表記化合物 1. 16g (収率 5 0 % ) を淡黄色油状物 と して得た。
Ή-NMR (CDC13)： 7.62- 7.68 (2H, m) , 7.43-7.49 (3H, in) ,
7. 18 (1Η, d, J = l.2) , 7. 13 (1H, d, J = l.2) , 4. 14 (2H, t, J = 5.4) , 3.87 (2H, t, J = 5.4). , 0.84 (9H, s) , -0.04 (6H, s)
b) 2- (2-フ エニル- 1H-ィ ミ ダゾール-卜ィ ル）エタ ン -卜オール 実施例 92aで得られた化合物 （1. 1 lg， 3.67mmol)を エ タ ノ ー ル （8ml) に溶解 し氷冷下攪拌する。 そ こ に 1 8 %塩酸水溶液 (10ml)を加え同温にて 2 時間攪拌する。 反応液をへキサンで 洗浄し水層に水酸化ナ ト リ ウムを加え pH〉 11 にする。 ジク ロ ロ メ タ ンで抽出後、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 不溶物をろ 過 し、 ろ液を減圧濃縮する こ と によ って得た られた固体をェ チルエーテルで懸洗する こ とによ っ て表記化合物 636mg (収 率 9 2 % ) を無色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.55-7. 61 (2H, m) , 7.38-7.42 (3H, m) ,
7.07 (1Η, s) , 7.05 (1H, s) , 4. 11 (2H, t, J = 5.4) ,
3.87 (2H, t, J = 5.4)， 2.85 (1H， brs, OH)
c) 2 - [ [卜 [2 - (2-フ エニル- 1H-ィ ミ ダゾール-卜ィ ル）エヂル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 92b で得られた化合物を実施例 26a と同様の操作を 行い 2- (2 -フ ェニル -1H-ィ ミ ダゾール -卜ィ ル）エタ ン -卜ォ ール メ タ ンスルホネー ト を粗生成物と して得た。これを用 い て実施例 26b と 同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物と して得た （収率 5 0 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H， d, J = 7. 2) , 7.37-7. 62 (8H， m)， 7. 11 (1H, d， J = 0.9) 7. 10 (1H， d, J = 0.9) , 4.38 (2H， s) , 4.08 (2H, t, J = 6.8) 3.47 (2H， d, J = 7.2) , 2.75-2.82 (2H, m)， 2.64 (2H， t, J = 6.8) 1.9-2.0 (2H, m) , 1.5-1. 9 (3H, i)， 1. 2-
1.4 (2H, m)
d) 2 - [ [卜 [2 - (2-フ エニル - 1H-ィ ミ ダゾール -卜ィ ル）ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]イ ソ ィ ン ド リ ン -卜オン 2 塩酸 実施例 92cで得られた化合物を用 いて実施例 1 ίと 同様の操 作を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 9 0 % )o 融 点 155- 168で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 13. 0 (1H, brs, HC1) , 11.5 (1H, brs, HC1) , 8.04-8. 10 (1Η, m) , 7. 81-7.89 (3H, m) , 7.57-7.76 (6H, m) , 7.45-7.54 (1H, m) , 4. 60-4.69 (2H, m) , 4.49 (2H, s) , 3.0-
3.7 (6H, m) , 2. 7-2.9 (2H, m) , 1.4-1.8 (5H, m) 実施例 9 3 ： 2- [ [l- [2- [2- (l-ベンジル） ピ ロ リ ル] - 2-ォキソ ェチル] ピペ リ ジン - 4-イ リレ] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 4 3 1 )
2-ァセチル ビロールを用 いて実施例 89a と 同様の操作を行 つ て、 1-ベンジル -2-ァセチルピロ一ルを合成し、 精製する こ とな く 実施例 69 と同様の操作を行い、 表記化合物を得た （収 率 8 % )。 融点 196-200で
'H-NMR (DMS0-d6) ： δ 9. 71 (br s, 1H) , 7.68 (d， J = 7.8 Hz, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7. 57 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.23-7.33 (i, 4H) , 7.08 (m, 2H) , 6.35 (m, 1H) , 5. 59 (s, 2H) ,
4.69-4.78 (m, 2H) , 4. 51 (s, 2H) , 2.89- 3.56 (m, 6H) , 1.97 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) . 実施例 9 4 : 2 - [ [卜 [2 - [2 - (卜プチル） ピロ リ ル] -2-ォキソェ チル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン塩 酸塩 （表 1 の化合物 4 3 6 )
2 -ァセチル ビ ロールを用 いて実施例 90a と 同様の操作を行 つ て、 1-ブチル -2-ァセチルピロールを合成 し、 精製する こ と な く 実施例 69 と 同様の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 6 7 % )„ 融点 200 - 207で
•H-NMR (DMS0-d6) ： <5 9. 78 (br s, 1H) , 7. 69 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.61 (in, 2H)， 7. 51 (m, 1H)， 7.40 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 6.25 (m, 1H) , 4. 70-4.78 (m, 2H)， 4. 53 (s, 2H) , 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H)， 2. 52-3. 51 (m， 6H) , 1. 94 (m, 1H) , 1.82 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1. 25 (m, 2H) , 0. 88 (t, J = 7. 5 Hz, 3H) . 実施例 9 5 ： 2- [ [卜 [2- [2- (卜フ エニル） ピ ロ リ ル] -2-ォキソ ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル ]ィ ソィ ン ド リ ン - 1 -オ ン 塩酸塩 （表 1 の化合物 4 4 1 )
a ) 2- [ [1- [2- [2- (1-フ エニル） ピ ロ リ ル ] -2-ォキソェチル ] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
文 献 (P. D. Croce. C. L. Rosa, A. Rit ieni. Syn thesis, 1989, 783. ) に 従っ て合成した 1-フ エニル -2-ク 口 ロアセチルビ ロールを用 いて実施例 1 e と同様の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 5 2 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 84 (d， J = 7.2 Hz, 1H) , 7. 34-7. 57 (m, 6H) , 7.21-7.25 (m， 3H)， 6.95 (i, 1H)， 6. 29 (m, 1H) , 4.38 (s， 2H) , 3.61 (s, 2H) , 3.48 (d， J = 7.2 Hz, 2H) , 2.94 (br d, J = 11 Hz, 2H) , 2. 12 (dt， J = 11.4, 2.4 Hz, 2H) , 1.80 (m, 1H) , 1.65 (br d， J = 12 Hz, 2H) , 1.45 (da, J = 12, 3 Hz, 2H) .
b ) 2- [ [l- [2- [2- U -フ エニル） ピロ リ ル] -2 -ォキソェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン塩酸塩 実施例 95aで得 られた化合物を用 いて実施例 If と 同様の操 作を行い、 表記化合物を得た （収率 8 9 % )。 融点 193-197で Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 9.75 (br s, 1H) , 7. 65 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.33 -7. 50 (m, 8H) , 6.46 (m, 1H) , 4.76-4.86 (m, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 2.98-3. 61 (m, 6H) , 1.99 (m, 1H) , 1.78 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) . 実施例 9 6 : 2- [ [l- [2- (2 -ト リ フルォロ メ チルフ エニル）ェチ ル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン フマ ル酸塩 （表 1 の化合物 5 2 1 )
2-ト リ フルォロメチルフ エネチルアルコ ールを用 いて実施 例 26a、 26b、 36c と同様の操作を行い表記化合物を無色固体 と して得た （収率 2 9 % )。 融点 204-220
Ή-NMR (DMS0- d6) ： 7.68 (1H, d, J = 7.8) , 7. 57-7.66 (4Η, m) , 7.38-7. 53 (3H, m) , 6. 59 (2H, s) , 4.49 (2H, s) ,
3.42 (2H, d, J = 7.2) , 3.00-3.05 ( 2H, m) , 2. 90-2.99 (2H, m) , 2.62- 2. 69 (2H, m) , 2. 14-2. 25 (2H, m) , 1. 7-1.9 (1H, m) , 1. 5 - 1.7 (2H, m)， 1. 1-1. 3 (2H， i) 実施例 9 7 : 2- [ [1- [2- (1-ナ フチル）ェチル ] ピぺ リ ジ ン - 4- イ リレ] メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン フマル酸塩 （表 1 の 化合物 5 2 6 )
1 -ナフ夕 レ ンエタ ノ ールを用 いて実施例 26a、 26b、 36c と 同様の操作を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 6
0 % ) o 融点 222-229で
■H-NMR (DMS0-d6) ： 8.08 (1H, d, J = 7.9) , 7. 91-7.95 (1H， m)， 7.78-7.80 ( 1Η, m) , 7.69 (1H, d, J = 7.4) , 7.41-7.62 (7H, m)， 6.59 (2H, s, fumar ic acid) , 4. 51 (2H， s) 3.45 (2H, d， J = 7. 3)， 3.26- 3.34 (2H， m) , 3. 15-3. 29 (2H， m)， 2.80-2.87 (2H, m)，
2.27- 2.39 (2H, m) , 1.7-1. 9 (1H, m)， 1.6— 1.7 (2H， m)， 1. 2- 1.4 (2H， m) 実施例 9 8 ： 2- [ [1 [2- (2-ナフチル）ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩 （表 1 の化 合物 5 3 1 ) a) 2- [ [1 [2- (2-ナ フチル）ェチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チ ル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
2 -ナフ夕 レ ンエタ ノ ールを用 いて実施例 26a、 26b と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 7 7 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 85 (1H, d, J = 7. 5) , 7. 73-7. 81 (3Η, ι) , 7. 63 (1H, s)， 7. 21-7. 56 (6H, m) , 4. 42 (2H, s) ,
3. 52 (2H, d, J = 7. 2) , 2. 93-3. 07 (4H, m) , 2. 62-2. 71 (2H, m) , 1. 99-2. 10 (2H, m) , 1. 6-1. 9 (3H, m) , 1. 3-1. 5 (2H, m)
b) 2- [ [1 [2- (2-ナ フ チル） ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チ ル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩
実施例 98a で得 られた化合物を用 いて実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 8 1 % )。 融点 223 -233で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 83-7. 87 (3H, ) , 7. 73 (1H, s) , 7. 68 ( 1Η, d, J = 7. 5) , 7. 56-7. 62 (2H, m) , 7. 39-7.49 (4H, m) ,
6. 58 (2H, s) , 4. 49 (2H, s) , 3.43 (2H, d, J = 7. 2) , 3. 0-3. 2 (2H, m) , 2. 8-3. 0 (2H, m) , 2. 7-2. 8 (2H, m) , 2. 1-2. 3 (2H， m)， 1. 7- 1. 9 (1H, m) , 1. 5-1. 7 (2H, m)， 1. 2-1. 4 (2H, m) 実施例 9 9 : 2- [ [1- [2- (3-トルィ ル）ェチル ] ピぺ リ ジ ン -4- ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン フマル酸塩 （表 1 の 化合物 5 3 6 )
3-トルィ ル酢酸を実施例 53bと 同様の操作を行い 3-メチル フエネチルアルコールを粗生成物 と して得た。 これを用 いて 実施例 26a、 26b、 36 c と同様の操作を行い表記化合物を無色 固体と して得た （収率 5 5 % )。 融点 214- 220で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 68 (1H, d, J = 7. 5) , 7. 55-7. 61 (2Η, m) ,
7.44-7. 52 ( 1H, m) , 7. 17 (1H, t, J = 7. 4) , 6. 98-7. 05 (3H, m) , 6. 57 (2H, s, fumaric acid) , 4. 49 (2H, s) , 3. 43 (2H, d, J = 7. 2) , 3.07-3. 15 (2H, m) , 2.6-2.8 (4H, m) , 2.27 (3H, s) , 2. 1- 2.3 (2H, in) , 1.7-1.9 (1H, m) , 1. 5-1.7 (2H, m) , 1. 2-1.4 (2H, in) 実施例 1 0 0 ： 2- [ [1- [2- (3-フルオ ロ フ ェ ニル）ェチル] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 (表 1 の化合物 5 4 1 )
3-フルオ ロ フ ェニル酢酸を実施例 53b と 同様の操作を行い 3 -フルオロ フ エネチルアルコ ールを粗生成物 と して得た。 こ れを用 いて実施例 26a、 26b、 36 c と 同様の操作を行い表記化 合物を無色固体 と して得た （収率 4 8 % )。 融点 208-213で Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7.2) , 7. 55-7.61 (2Η, m) , 7.45-7. 52 ( 1H, m) , 7.27 -7.35 ( 1 H, m) , 7.00-7. 12 (3H, m) , 6.58 (2H, s, fumar ic acid) , 4.49 (2H, s) , 3.42 (2H, d, J = 7. 2) , 3.03-3. 10 (2H, m) , 2.6-2.9 (4H， m) , 2. 1-2.3 (2H, m) , 1.7- 1.9 (1H, m)， 1. 5-1.7 (2H, m) , 1. 1-1.3 (2H， m) 実施例 1 0 1 ： 2 - [ [1- [2 - (4-メ ト キ シ フ エ ニル）ェチル] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ] ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 (表 1 の化合物 5 4 6 )
4 -メ ト キ シ フ エネチルアルコ ールを用 いて実施例 26a、 26b 36c と 同様 の 操作 を行 い 表記化合物 を 無色 固体 と し て得た (収率 6 8 % )。 融点 220-227で
Ή-NMR (DMSO - d6) 7.67 (1H, d， J = 7.5) , 7. 56-7.61 (2Η, m) ,
7.45-7. 51 (1H, m) , 7. 13 (2H, d, J = 7. 8) , 6.84 (2H, d, J = 7.8) , 66..5577 ( (22HH,, ss,, ffuummaarriicc acid) , 4.49 (2H， s) , 3. 71 (3H, s) , 3.42 (2H, d， J = 7.2)， 3.03-3. 10 (2H, m) , 2. 6-2.8 (4H, m) , 2. 14-2.26 (2H， m)， 1.7-1.9 (1H, m) , 1. 5-1.7 (2H, m) , 1. 2- 1.4 (2H， m) 実施例 1 0 2 ： 2- [ [l- [2- (3-メ ト キ シフ エ二ル）ェチル] ピぺ リ ジ ン - 4-イ リレ ] メ チル ] イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 (表 1 の化合物 5 5 1 )
3-メ ト キシ フ エ ネチルアルコ ールを用 いて実施例 26a、 26b. 36c と 同様の 操作 を行 い 表記化合物 を 無色 固体 と し て得た (収率 4 3 % )。 融点 200-206で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.67 (1H, d, J = 7. 5) , 7. 56-7. 61 (2Η, m) , 7.45-7.52 ( 1H, m) , 7. 19 (1H, t, J = 8. 0) , 6. 73 - 6.82 (3H, m) ,
6.57 (2H, s, fumar ic acid) , 4.49 (2H, s) , 3. 73 (3H, s) , 3.42 (2H, d, J = 7. 2) , 3.0-3. 1 (2H, m) , 2.6-2. 8 (4H, m) , 2. 1-
2.3 (2H, m) , 1. 7-1.9 (1H, m) , 1.6-1. 7 (2H, m) , 1. 1-1.3 (2H, m) 実施例 1 0 3 ： 2- [ [1- [2- (2 -ニ ト ロ フ エニル）ェチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜ォ ン塩酸塩 （表 1 の化合物 5 5 6 )
a ) 2- [ [1- [2- (2-二 ト 口 フ エ ニル）ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン
2 -ニ ト ロ フ エネチルアルコ ールを用 いて、 実施例 26a と 同 様の操作を行い、 2 -二 ト 口 フ エネチルメ タ ンスルホナー ト を 合成 し、 これを用 いて実施例 26b と 同様の操作を行い、 表記 化合物を得た （ 5 2 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 6 7. 97 (d， J = 8. 1 Hz, 1H) , 7. 84 (d, J =
7. 5 Hz, 1H) , 7.39-7. 59 (m, 6H) , 4.44 (s, 2H)， 3. 57 (d, J = 7. 5 Hz, 2H) , 3. 33-3.42 (m, 4H) , 3.03 (m, 2H)， 2. 10 (m, 1H) , 1. 63- 1.98 (m, 4H) .
b ) 2- [ Π- [2_ (2-二 ト 口 フ エニル）ェチル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォ ン塩酸塩
実施例 103a で得 ら れた化合物を用 いて実施例 If と 同様の 操作を行い、 表記化合物を得た（収率 8 4 % )。融点 248- 252で Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 11.60 (br s， 1H) , 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H)， 7.68-7. 75 (m, 2H) , 7.50-7. 62 (m, 5H) , 4.52 (s, 2H) , 2.84-3.59 (m, 10H) , 2.28 (m, 1H) , 1.87 (m, 2H) , 1. 62 (m, 2H) . 実施例 1 0 4 ： 2- [ [卜 [2- (2-ァ ミ ノ フエニル）エヂル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォ ン塩酸塩 （表 1 の化合物 5 6 1 )
a ) 2- [ [卜 [2- (2-ア ミ ノ フエニル）ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン-卜オン
10¾Pd-C 89mg/Me0H 12mL に実施例 103a で得 られた化合物 0.500g (1.32imol) HC02NH4 208ig (3.30mmol) /H20 3mL をカロ え、 1.5 時間還流後、 Pd を濾過し、 濾液を濃縮した。 これに 水を加え、 ジク ロ ロ メ タ ン X 3 で抽出 し、 合わせた有機層を Na2S04 で乾燥した。 乾燥剤を濾別、 濃縮後、 表記化合物を得 た （収率 9 3 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1. 85 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.42-7.53 (m, 3H) , 6.97-7.04 (m, 2H) , 6.65-6. 70 (m, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 3. 51 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.02 (br d, J = 11.6 Hz, 2H) , 2.70 (dd, J = 7. 1, 6. 5 Hz, 2H) , 2.56 (dd, J = 7. 1, 6.5 Hz, 2H) , 2.00 (dt, J = 11.6, 2.0 Hz, 2H) , 1. 81 (m, 1H) , 1. 71 (br d， J = 12 Hz, 2H) , 1.40 (dd, J = 12, 3 Hz, 2H) . b ) 2- [ [卜 [2- (2-ア ミ ノ フエニル）ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン塩酸塩
実施例 104a で得 られた化合物を用 いて実施例 1 f と同様の 操作を行い、表記化合物を得た（収率 9 3 % )。融点 239-243で Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 7.69 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7. 16-7. 32 (m, 4 H) , 4. 52 (s, 2H) , 2.87-3. 75 (m, 10H) , 2.04 (m, 1H)， 1.84 (m， 2H) , 1. 59 (m, 2H) . 実施例 1 0 5 ： 2- [ [l- [2- (2-ァセ チル ァ ミ ノ フ エ ニル） ェチ ル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン塩酸 塩 （表 1 の化合物 5 6 6 )
a ) 2- [ [1- [2- (2-ァセチルァ ミ ノ フ エニル）ェチル] ピベ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 104a で得 ら れた化合物 246mg (0.704mmol) を ピ リ ジ ン lmL に溶か し、 無水酢酸 144mg (1.41mmol) を加え、 6 0 に加熱 した。 一時間後、 反応液を b r i n e で薄め、 ジク ロ ロ メ タ ン X 3 で抽出 し、 合わせた有機層 を Na2S04で乾燥 した。 乾 燥剤を濾別、 濃縮後、 シ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ジ ク ロ ロ メ タ ン/メ タ ノ ール） で精製 し 、 表記化合物を得た （収率
4 7 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 10.01 (br s, 1H) , 7. 93 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.43-7. 55 (m, 3H)， 7. 22 (m， 1H) , 6.95-7.09 (m, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 3.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.06 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2. 81 (m, 2H)， 2.66 (m, 2H)， 2.23 (s, 3H) , 2. 18 (m, 2H) , 1. 91 (m, 1H) , 1.78 (m, 2H) , 1. 50 (m, 2H) .
b ) 2- [ [l- [2- (2 -ァセチルア ミ ノ フ エ ニル）ェチル ] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン - 1-オ ン塩酸塩
実施例 105 a で得 ら れた化合物を用 いて実施例 Π と 同様の 操作を行い、 表記化合物を得た （収率 7 7 % )。 融点 134で Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 10.36 (br s, 1H) , 9. 53 (br s, 1H)， 7. 67 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7. 15-7.35 (m, 4H) , 4. 50 (s, 2H) , 2.81-3. 58 (m, 10H) , 2. 09 (s, 3H) , 2.00 (m, 1H) , 1.80 (m, 2H) , 1. 56 (m'， 2H) . 実施例 1 0 6 ： 2- [ U- [2- (2-メ チルァ ミ ノ フ エニル）ェチル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ] イ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン 1 / 4 フマル酸塩 （表 1 の化合物 5 7 1 )
a ) 2- [ [1- [2- (2 -メ チルア ミ ノ フ エニル）ェチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
無水酢酸 0. 241g (2. 36mmol)にギ酸 0. 133 g (2.83mmo 1 ) を滴 下し、 5 0 で に加熱した。 2 時間後、 反応液を 1 mL THF で薄 め て 0 で に 冷 却 し 、 実 施 例 104a で 得 ら れ た 化 合 物 41 lmg (1. 18mmol) /3mL THF溶液を滴下した。 3 0 分間攪拌後、 brine を加え、 ジク ロ ロ メ タ ン X 4 で抽出 し、 合わせた有機 層を Na2S04で乾燥した。
乾燥剤を濾別、 濃縮後、 THF lmL に溶か して 0 で に冷却し、 BH3SMe 2 90 1 (0.952fflmol) を滴下 した。 室温に温め、 3 時間 攪拌後、 0 ^ に冷却し、 メ タ ノ ール 0. 5m l を滴下した。 さ ら に IN NaOHaa. 3 niL を加えて 3 0 分間攪拌後、 brine を加え ジク ロ ロ メ タ ン X 4 で抽出 し、 合わせた有機層を Na2S04で乾 燥した。 乾燥剤を濾別、 濃縮後、 シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （ジク ロ ロ メ タ ン/メ タ ノ ール） で精製 し、 表記化合物を 得た （収率 7 2 % )
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 85 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.45 -7. 55 (m, 3H) , 7. 18 (m, 1H) , 6. 97 (m, 1H) , 6.60- 6.65 (m, 2H)， 4.44 (s, 2H)， 3. 57 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 3. 21 (br d， J = 12 Hz, 2H) , 3.07 (m, 2H)， 2. 88 (s, 3H) , 2.78 (m, 2H) , 2.42 (br t, J = 12 Hz, 2H) , 2. 16 (m, 2H) , 2.02 (m, 1H)， 1. 64 (m, 2H) .
b ) 2- [ [1- [2- (2 -メチルア ミ ノ フ エニル）ェチル] ピペ リ ジン -4-イ リレ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 1 /4 フマル酸塩 実施例 106aで得 られた化合物を用 いて実施例 40ίと 同様の 操作を行い、 表記化合物を得た （収率 7 7 % )。 融点 155で Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 7. 69 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.60 (m, 2H)， 7.49 (m, 1H) , 7.07 (t, J = 7. 7 Hz, 1H)， 6.95 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 6.62 (s， 0. 5H) , 6.50-6.58 (m, 2H) , 4. 50 (s, 2H) , 3.48 (d, J = 6. 1 Hz, 2H) , 2.92-3.02 (m, 4H) , 2.78 (m, 2 H) , 2.72 (s, 3H) , 2. 63 (br t, J = 11 Hz, 2H) , 1. 79-1.89 (m, 3H) , 1.52 (m, 2H) . 実施例 1 0 7 ： 2- [ [1- [2- (4-フルオロ フ ェニルチオ）ェチル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン - 1-オン 塩酸塩 (表 1 の化合物 7 0 6 )
a) 2- [ [1- [2- (4-フルオロ フ ェニルチオ）ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メチル ]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
4-フルォロベンゼンチオール （0. 50m 1， 4. 69mmol)及び 2-ブ ロ モエタ ノ ール （0.345ml, 4.87mmol) を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン (12ml) に溶解する 。 そ こ に 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 (4.8ml， 4.8mmol)を加え 8 0 でで 8 0 分加熱攪拌する。反応液 を酢酸ェチルーへキサン混合溶媒で薄め、 希釈水酸化ナ ト リ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで 乾燥する。 不溶物をろ過 し、 ろ液を減圧下濃縮する こ と によ り 2- (4-フルオ ロ フ ェニルチオ）エタ ノ ールを粗生成物と し て得た。 これを用 いて実施例 26a と 同様の操作を行い 2- (4- フルオロ フェニルチオ）エタ ノ ール メ タ ンスルホネー ト を粗 生成物と して得た。 これを用 いて実施例 26b と同様の操作を 行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 6 4 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J = 7. 5) , 7.40-7.55 (3Η, m) , 7.31-7.39 (2H, m) , 6.98 (2H, t , J = 8. 9) , 4.39 (2H, s) ,
3.49 (2H, d， J = 7. 2) 2.95 -3.02 (2H， m) , 2.85 - 2.94 (2H, m) , 2.54-2.61 (2H, m)， 1.94-2.04 (2H, m) , 1. 5-1. 8 (3H, m)， 1.2-
1.4 (2H, i)
b) 2- [ [1- [2- (4-フルオロ フェニルチオ）ェチル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル]メチル ]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 実施例 107a で得 られた化合物を用 いて実施例 If と同様の操 作を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 8 6 % )。 融 点 185- 192 :
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 10. 55 (1H, brs, HC1) , 7.68 (1Η, d, J = 7.5) , 7.59-7.62 (2H, m) , 7.46 -7. 52 (3H, m) , 7. 18-7.25 (2H, m) , 4.50 (2H, s) , 3. 1-3.7 (8H, m) , 2.7-2.9 (2H, m) , 1.7-2. 0 (3H, m) , 1.4-1.6 (2H, m) 実施例 1 0 8 ： 2- [ [1- [3- (4-フルオ ロ フ ェニルチオ） プロ ピ ル] ピぺ リ ジン - 4 -ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン 塩酸 塩 （表 1 の化合物 7 1 1 )
a) 3- (4-フルオロ フ ェニルチオ）プロパ ノ ール
4 -フルォロベンゼンチオール （788mg, 6· 15mmo 1)及び 3-ブ ロモプロパノ ール （0. 535ml， 6. 16mmo をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン (20ml) に溶解する 。 そ こ に 1 規定水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 (6. 2mし 6.2mmol)を加え 8 0 ^で 3 時間加熱攪拌する。反応液 を酢酸ェチルーへキサン混合溶媒で薄め、 希釈水酸化ナ ト リ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムで 乾燥する。 不溶物をろ過 し、 ろ液を減圧下濃縮する。 得 られ た油状物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチ ルーへキサン） にて精製し表記化合物 5921118 (収率 5 2 % ) を無色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.33- 7.39 ( 2H, m) , 6.97-7.03 (2H, πι) ,
3.77 (2Η, t, J = 6.0) , 2.99 (2H, t, J = 7. 3) , 1.80-1.91 (2H, m) , 1.49 (1H, brs, OH)
b) 2- [ U- [3- (4-フルオ ロ フ ェニルチオ） プロ ピル ] ピベ リ ジ ン -4-ィ ル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 108aで得られた化合物を用 いて実施例 26aと 同様の 操作を行い 3- (4-フルオロ フ ェニルチオ）プロパノ ール メ タ ンスルホネー ト を粗生成物と して得た。 これを用 いて実施例 26b と同様の操作を行い表記化合物を淡黄色固体と して得た (収率 8 6 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 5)， 7.41-7. 55 (3H, i)， 7.30-7.37 (2H, m)， 6.98 (2H, t, J = 8. 6)， 4.40 (2H， s) , 3.40 (2H， d， J = 7. 3) 2.83-2.92 (4H, m) , 2.41 (2H, t, J = 7.5) , 1.86- 1.96 (2H， m)， 1.5-1.8 (5H, m)， 1. 2-1.4 (2H， m)
c) 2 - [ [ 1 - [ 3 - ( 4-フルオ ロ フ ェニルチオ） プロ ピル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩
実施例 108b で得 られた化合物を用 いて実施例 1 f と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 5 2 % )。 融点 162- 164で
'H-NMR (DMSO- d6) ： 9.8-10.6 (1H, brs, HCl) , 7.68 (1Η, d, J = 7. 5) , 7.60- 7.62 (2H, m) , 7.42-7. 52 (3H, m) , 7. 17-7. 24 (2H, m) , 4.50 (2H, s) , 2.9-3.7 (8H, m) , 2. 6-2. 8 (2H, m) , 1.8-2.0 (3H, m) , 1.6-1.8 (2H, m)， 1.4-1.6 (2H， 1) 実施例 1 0 9 ： 2- [ [1- [2- (フ エ二ルチオ）ェチル] ピぺ リ ジン - 4_ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン-卜オン フマル酸塩 （表 1 の化合物 7 2 6 )
チオフ エ ノ 一ルを用 いて実施例 107a と 同様の操作を行い 2 - [ [1- [2- (フ エ 二ルチオ）ェチル ] ピペ リ ジ ン -4 -ィ ル ] メ チ ル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オンを粗生成物と して得た。 これを用 いて実施例 36c と同様の操作を行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 6 2 % ) 融点 188- 192で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7. 5 ) , 7. 55-7. 60 (2Η, m) , 7.45-7.52 ( 1H, m) , 7.27-7.35 (4H, m) , 7. 14-7. 20 (1H, m) , 6.60 (2H, s, fumar ic acid) , 4.47 (2H, s) , 3.40 (2H. d, J = 7.2) , 3.06-3. 18 (2H, m) , 2.88-2.95 (2H, m) , 2.5-2. 6 (2H, m) , 1.9- 2. 1 (2H, m) , 1. 6-1.8 (1H, i) , 1.5- 1. 6 (2H， m) , 1. 1-1.3 (2H, m) 実施例 1 1 0 ： 2_ [ [l- [2- (2-メ ト キ シ フ エ 二ルチオ）ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4—ィ ル ] メ チル ] ィ ソ ィ ン ド リ ン—卜オ ン フ マル 酸塩 （表 1 の化合物 7 3 1 )
2-メ ト キシベ ンゼンチオールを用 いて実施例 107a と 同様 の操作を行 い 2- [ [1- [2- (2-メ ト キ シ フ エ 二ルチオ） ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ンを粗生成 物 と して得た。 これを用 いて実施例 36c と 同様の操作を行い 表記化合物 を無色固体 と し て得た （収率 5 3 % ) 融点 166- 169
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.67 (1H, d, ] = 1. 5) , 7. 55-7.60 (2 H, m) , 7.45- 7.52 ( 1 H， i)， 7. 14-7. 25 (2Η, m) , 6.90- 6.99 (2H, m) , 6.60 (2H, s, fumar ic acid) , 4.48 (2H， s) , 3. 80 (3H， s) ,
33..4411 ((22HH,, dd,, JJ == 77..33)) , 2.99-3.06 ( 2H, m)， 2.91-2.98 (2H， m) , 2.55 -2. 64 ( 2H, m) , 2.01-2. 11 (2H, m)， 1.6-1.8 (1H, m) , 1. 5-
1.6 (2H， m) , 1. 1-1.3 (2H, m) 実施例 1 1 1 : 2- [ [l- [2- (3 -メ ト キ シ フ エ 二ルチオ）ェチル] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チリレ ] イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル 酸塩 （表 1 の化合物 7 3 6 )
3 -メ ト キシベ ンゼンチオールを用 いて実施例 107a と 同様 の操作を行 い 2- [ [1- [2- (3-メ ト キ シ フ エ 二ルチオ） ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ンを粗生成 物 と して得た。 こ れを用 いて実施例 36c と 同様の操作を行い 表記化合物 を無色固体 と し て得た （収率 4 0 % ) 融点 156 -
159*0
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7.4) , 7. 56-7.61 (2Η, ι) , 7.45 - 7. 52 ( 1 H, m) , 7.21 (1H, t, J = 7. 9) , 6.84-6.91 (2H, m) , 6.71-6.77 (1H, m) , 6.61 (2H, s, fumaric acid), 4.48 (2H, s) , 3.74 (3H, s) , 3.40 (2H, d, J = 7.3) , 3.07-3. 15 (2H, i) , 2.90- 2.97 (2H, m) , 2.56- 2.63 ( 2H, m) , 2.02- 2.09 ( 2H, m) , 1.6- 1.8 (1H， i) , 1.5-1.6 (2H, m)， 1. 1-1.3 (2H， m) 実施例 1 1 2 ： 2-[[l-[2- (2 -フルオロ フ ェニルチオ）ェチル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン フマル 酸塩 （表 1 の化合物 7 1 6 )
2-フルォロベンゼンチオールを用 いて実施例 107a と 同様 の操作を行い 2- [[1- [2- (2 -フルオ ロ フ ェニルチオ）ェチル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オンを粗生成 物と して得た。 これを用 いて実施例 36c と 同様の操作を行い 表記化合物を無色固体と して得た （収率 4 6 % )。 融点 187- 189
Ή-NMR (DMS0-d6)： 7.67 (1H, d, J = 7.2) , 7.55-7.60 (2Η, m) ,
7.41-7.52 (2Η, m) , 7. 14-7.28 (3Η, m) , 6.61 (2Η, s, fumaric acid), 4.47 (2H, s) , 3.39 (2H, d, J = 7.2) , 3.05-3. 13 (2H, m) , 2.86- 2.92 (2H, m) , 2.54-2.63 ( 2H, m) , 1.9-2. 1 (2H, m) , 1.6- 1.8 (1H, m) , 1.5-1.6 (2H, m) , 1. 1-1.3 (2H， m) 実施例 1 1 3 ： 2- [[1-[2-(3-フルオロ フ ェニルチオ）ェチル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン フマル 酸塩 （表 1 の化合物 7 2 1 )
3 -フルォロベンゼンチオールを用 いて実施例 107a と 同様 の操作を行い 2- [ [1- [2- (3-フルオ ロ フ ェニルチオ） ェチル ] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォンを粗生成 物と して得た。 これを用 いて実施例 36c と同様の操作を行い 表記化合物を無色固体と して得た （収率 4 8 % )。 融点 194- 198で ■H-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7.4) , 7. 55-7.61 (2H, m) , 7.45-7.45-7.52 ( 1H, m) , 7. 28-7.36 ( 1 H, i) , 7. 11-7.22 (2H, m) ,
6.94-7.02 (1H, m) , 6.60 (2H, s, fumar ic acid) , 4.48 (2H, s) ,
3.40 (2H, d, J = 7. 2) , 3. 12-3. 19 (2H, m) , 2.90-2.96 (2H, m) , 2. 56-2.64 (2H, m) , 1.97-2.08 (2H, m) , 1.6-1.8 (1H, m) , 1. 5-
1. 6 (2H, m)， 1. 1-1.3 (2H, m) 実施例 1 1 4 ： 2- [ [1- (2 -フ エ ノ キ シェチル） ピぺ リ ジ ン - 4- ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オ ン · フマル酸塩 （表 1 の 化合物 6 1 1 )
a) 1- (4-メチルベ ンゼン）スルホニルォキシ -2-フ エ ノ キシ ェ夕 ン
2 フ エ ノ キシエタ ノ ール （500mg， 3.62minol)をジク 口 ロ メ 夕 ン （7ml) に 溶 力、 し 、 塩 化 p- ト ル エ ン ス リレ ホ ニ ル (690mg, 3.62mmol) と ト リ ェチルア ミ ン （0.51 m 1， 3. 62mmo 1 ) を 加え、 室温で 15 時間攪拌する。 反応液をジク ロ ロ メ タ ンで希 釈し、 水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 不溶 物をろ過後、 ろ液を減圧留去し、 表記化合物 1.08g (収率 定 量的） を得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.83 (2H, d, J = l.8Hz) , 7· 34 (2Η， d, J = 8.4Hz) ,
7. 28-7. 23 (2Η, m) , 6.98 - 6.93 ( 1 Η, m) , 6.78 (2Η, d, J = 7. 8Hz) ,
4. 37 (2Η, t, J = 4.8Hz) , 4. 14 (2Η, t, J = 5. ΟΗζ) , 2.44 (3Η, s) . b) 2 - [ [1- (2-フ エ ノ キシェチル） ピペ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チ ル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
実施例 114a で得た化合物 （547mg， 1.87mm(H)をジメ チルホ ル ム ア ミ ド （3ml) に 溶 カゝ し 、 実 施 例 Id で 得 た 化 合 物 (500mg, 1.87miol) と炭酸力 リ ゥム （517mg, 3.74mmol)を加え、 6 0 でで 7 時間加熱衝拌する。 反応液を放冷後、 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 水、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 不溶物をろ過し、 ろ液を減 圧留去し、 得 られた固体をジェチルエーテル一へキサンでけ ん洗後、 ろ取 し
表記化合物の粗生成物 （ 17 lmg)を得た。得た成物は精製する こ となく 次の反応に用 いた。
c) 2- [ [1- (2-フ エ ノ キシェチル） ピぺ リ ジン -4 -ィ ル]メチル] イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン · フマル酸塩
実施例 114bで得た化合物 （170mg) を用 いて実施例 36c と同 様の反応を行い、 表記化合物 170mg (収率 1 9 % 2steps) を 無色固体と して得た。 融点 178-181で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7.5Hz) , 7.59 (2Η, d, J = 4. 2Hz) , 7.51-7.47 (1H, m) , 6.95 -6.90 (3H, m) , 6.59 (2H, s) ,
4.48 (2H, s) , 4. 11 (2H, br t, J = 5.7Hz) , 3.42 (2H, brd, J = 10.2Hz) 2.85 (2H, brt, J = 5.4hz) , 2. 23 (2H, brdd, J =l 1.3, 11.3Hz) , 1.80- 1.75 ( 1 H, m) , 1. 61 (2H, brd, J = 12.9Hz) ,
1.28 (2H, brdd, J = 23.0, 10.2Hz) . 実施例 1 1 5 : 2- [ [1- [2_ (4-ク ロ ロ フ エ ノ キシ）ェチル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル ]メチル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン · フマル酸塩 (表 1 の化合物 6 2 6 )
a) 1-ブロモ 2- (4-ク ロ ロ フ エ ノ キシ）ェ夕 ン
4 ク 口 口 フ ェ ノ 一ル （500mg, 3.89mg)、 2 ブロモエタ ノ ール (0.28ml, 3.89mmol) 、 ト リ フ エ ニ ル ホ ス フ ィ ン (1.02g， 3.89minol) をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （8m 1 ) に溶か し、ジィ ソ プロ ピルァ ゾジカ ルポキシ ラー ト （0.84ml, 3.89mmol) を滴 下し、 室温で 3 時間攪拌する。 反応液の溶媒を濃縮後、 ジェ チルエーテル一へキサンで固体を析出させ、 ろ過後ろ液を減 圧留.去し、 表記化合物の粗生成物 （1. 18g) を得た。 得た粗生成 物は精製する こ とな く 次の反応に用 いた。 b) 2- [ [l- [2- (4-ク ロ ロ フ エ ノ キシ）ェチル] ピペ リ ジン - 4- ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 115a で得た化合物 （500mg) をジメ チルホルムア ミ ド (2ηΠ) に溶か し、 実施例 Id で得た化合物 （440mg, 1. 65mmol)、 炭 酸 カ リ ウ ム （456mg， 3· 30mmol) 、 よ う 化 ナ ト リ ウ ム (247mg, 1.65mmol)を加え 6 0 でで 1 7 時間加熱攪拌する。 反 応液を放冷後、 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 不溶物をろ過後、 ろ液を減 圧留去し、 得た粗生成物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一 （メ タ ノ ール一ジク ロ ロ メ タ ン） にて精製し、 表記化合物 273mg ( 1 8 , 2s teps) を淡褐色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7.4Hz) , 7. 56-7.42 (3Η, m) , 7.23-7. 19 (2Η, m) , 6.84-6.80 (2Η, m) , 4.40 (2Η, s) ,
4.05 (2Η, t, J = 5.8Hz) , 3. 51 (2H, d, J = 7.3Hz) , 2.98 (2H, brd, J =l 1.8Hz) , 2.77 (2H, t, J = 5.9Hz) ,
2. 10 (2H, ddd, J = 2.3, 11. 6, 11.6Hz) , 1.84- 1. 68 (3H, m) , 1.45- 1.40 (2H, m)
c) 2 - [ [1- [2 - (4-ク ロ ロ フ エ ノ キシ）ェチル] ピペ リ ジン - 4- ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン · フマル酸塩
実施例 115b で得た化合物 （270mg， 0. 70mmol) を用 いて実施 例 36c と同様の反応を行い、 表記化合物 272mg (収率 7 8 % ) を無色固体と して得た。 融点 189- 192で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.67 (1H, d, J = 7.4Hz) , 7. 59 (2Η, d, J = l.4Hz) , 7.58-7.46 ( 1H, m) , 7. 31 (1H, dd, J = 7. 5, 2. 1Hz) 6.97 (2H, dd, J = 6.7, 2. 1Hz) , 6. 59 (2H, s) , 4.48 (2H， s) 4. 10 (2H, t, J = 5. 7Hz) , 3.41 (2H, d, J = 7.3Hz)
3.00 (2H, brd, J =l 1.7Hz) , 2.80 (2H, t, J = 5.8Hz)
2. 17 (2H, dd, J = 10.7, 10. 7Hz)， 1.79 (1H, m)
1.60 (2H, brd, J = 12.4Hz) , 1.33-1. 21 (2H, m) . 実施例 1 1 6 ： 2- [ [l- [2- (2-メ ト キ シ フ エ ノ キシ）ェチル] ピ ペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン · フ マル酸 塩 （表 1 の化合物 6 3 1 )
a) 1-ブロ モ 2- (2-メ ト キ シ フ エ ノ キシ）ェ夕 ン
2 -メ ト キ シ フ エ ノ ー ル （186mg, 1. 5mmol) を 用 い て 実 施例 115a と 同様の反応を行い、 表記化合物の粗生成物 （551mg) を 得た。 得た粗生成物は精製する こ とな く 次の反応に用 いた。 b) 2- [ [1- [2- (2-メ ト キ シ フ エ ノ キ シ）ェチル ] ピぺ リ ジ ン -4- ィ ル ] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 116aで得た化合物 （55 lmg)を用 いて実施例 115bと 同 様の反応を行い、 表記化合物 119mg (収率 2 1 %、 2steps)を 褐色油状物 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 85 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 56-7.42 (3Η, m) , 6.92-6.87 (4Η, m) , 4.41 (2Η, s) , 4. 14 (2Η, t, J = 6. 2Hz) ,
3.85 (3H, s) , 3.51 (2H, d, J = 7. 2Hz) , 3.02 (2H, brd, J =l 1.7Hz) ,
2.83 (2H, t, J = 6.2Hz) , 2. 15-2.07 (2H, m) , 1. 87- 1. 69 (3H, m) ,
1.51-1.37 (2H, m) .
c) 2- [ [1- [2- (2 -メ ト キ シ フ エ ノ キ シ）ェチル] ピぺ リ ジ ン - 4 - ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン · フマル酸塩
実施例 116b で得た化合物 （119mg， 0.32mmol) を用 いて実施 例 36c と 同様の反応を行い、 表記化合物 108mg (収率 6 9 % ) を無色固体と して得た。 融点 188-191で
Ή-N R (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7.5Hz) , 7. 59-7. 50 (3Η, in) 7.00-6.84 (4Η, m) , 6. 59 (2H, s) , 4.48 (2H, s)
4.09 (2H, t, J = 5.7Hz) , 3. 74 (3H, s) , 3.41 (2H, d, J = 7.2Hz)
3.05 (2H， brd, J =l 1. 1Hz) , 2.83 (2H, brs) 2.22 (2H, brdd, J =l 1.0, 11.0Hz) , 1. 78- 1.77 ( 1H, m)
1. 62 (2H， brd， い 12.0Hz)， 1. 28 (2H, brdd, J = 21.8, 11.4Hz) . 実施例 1 1 7 ： 2- [ [1- [2- (2-フルオ ロ フ エ ノ キシ）ェチル] ピ ペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン · フ マル酸 塩 （表 1 の化合物 6 1 6 )
a) 1-ブロ モ 2- (2-フリレオ ロ フ エ ノ キ シ）ェタ ン
2 -フ リレ オ ロ フ エ ノ 一 ル （168mg， 1. 5mmol) を 用 い て 実 施例 115a と 同様の反応を行い、 表記化合物の粗生成物 （418mg) を 得た。 得た粗生成物は精製する こ と な く 次の反応に用 いた。 b) 2- [ [1- [2- (2-フ ルオ ロ フ エ ノ キ シ） ェチル ] ピ ぺ リ ジ ン -4 - イ リレ] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン - 1 -オ ン
実施例 117aで得た化合物 （418mg) を用 いて実施例 115bと 同 様の反応を行い、 表記化合物 240mg (収率 4 3 %、 2steps) を 褐色油状物 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 53-7.42 (3Η, m) , 7.07-6.96 (4Η, m) , 4.41 (2Η, s) , 4. 16 (2Η, t, J = 6. OHz) , 3. 51 (2H, d, J = 7. 2Hz) , 3.01 (2H, brd, J = ll. 7Hz) ,
2.82 (2H, t, J = 6. OHz) , 2. 13 (2H, ddd, J = 23.3, 11.6, 11. 6Hz) , 1.84- 1. 68 (3H， m)， 1.49- 1.40 (2H, m) .
c) 2 - [ [1- [2- (2-フルオ ロ フ エ ノ キ シ）ェチル] ピペ リ ジ ン - 4- ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オ ン · フマル酸塩
実施例 117b で得た化合物 （240mg) を用 いて実施例 36c と 同 様の反応を行い、 表記化合物 108mg (収率 7 8 % ) を無色固体 と して得た。 融点 168- 171で
Ή-NMR (DMSO- d6) ： 7.67 (1H, d, J = 7.5Hz) , 7. 58 (2Η, brs) , 7.50-7.47 (1Η, m) , 7.22-7. 11 (3H, m) , 6.94-6.92 (1H, m) , 6.60 (2H, s)， 4.48 (2H， s)， 4. 17 (2H, t, J = 5. 6Hz) ,
3.40 (2H, d, J = 7. 2Hz) , 3.00 (2H, brd, J-l 1. 1Hz) , 2.81 (2H, brdd, J = 5.6, 5.6Hz) , 2. 17 (2H, brdd, J = 10.7, 10.7Hz) , 1.76- 1.73 ( 1 H, m) , 1. 62 (2H, brd, J = 12. OHz) , 1. 25 (2H， brdd, J = 22.4， 10.6Hz) . 実施例 1 1 8 ： 2- [ [l- [2- (3 -フルオ ロ フ エ ノ キシ）ェチル] ピ ペ リ ジ ン - 4-イ リレ] メ チル ]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン · フ マル酸 塩 （表 1 の化合物 6 2 1 )
a) 1-ブロ モ 2- (3-フルオ ロ フ エ ノ キシ）ェ夕 ン
3 -フ ルオ ロ フ ェ ノ ー ル （500mg， 4.46mmo を 用 レ て実施例
115a と 同様の反応を行い、 表記化合物の粗生成物 （1. 26g)を 得た。 得た粗生成物は精製する こ と な く 次の反応に用 いた。 b) 2- [ Π- [2- (3-フ ルオ ロ フ エ ノ キ シ）ェチル ] ピ ぺ リ ジ ン -4 - ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 118aで得た化合物 （1.26 g)を用 いて実施例 115bと 同 様の反応を行い、 表記化合物 823mg (収率 5 0 %、 2steps)を 褐色油状物 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 53-7.42 (3Η, m) ,
7. 21-7. 16 (1Η, m) , 6.69 -6.59 (3H, m) , 4.41 (2H, s) ,
4.07 (2H, t, J = 5.9Hz) , 3.51 (2H, d, J = 7.2Hz) ,
2.99 (2H, brd, J = 12.0Hz) , 2.78 (2H, t, J = 6.0Hz) , 2. 11 (2H, ddd, J = 2.5, 11. 6, 11. 6Hz) , 1.82- 1. 68 (3H, i) , 1.49- 1.40 (2H, m) .
c) 2 - [ [1- [2 - (3-フルオ ロ フ エ ノ キ シ）ェチル] ピペ リ ジ ン - 4- ィ ル] メ チル ]ィ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン · フ マル酸塩
実施例 118b で得た化合物 （823mg)を用 いて実施例 36c と 同 様の反応を行い、 表記化合物 720mg (収率 6 7 % ) を無色固体 と して得た。 融点 193-194で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7.4Hz) , 7. 60- 7. 58 (2Η, m) , 7.51-7.48 (1Η, m) , 7.34-7.31 (1H, m) , 6.84-6.75 (3H, m) , 6.59 (2H， s) , 4.48 (2H， s) , 4. 12 (2H, t, J = 5.7Hz)，
3.41 (2H, d, J = 7.3Hz) , 3.02 (2H, brd, J = ll.7Hz) , 2.81 (2H, brdd, J = 5.7, 5. 7Hz) , 2. 19 (2H, brdd, J = 10. 5, 10.5Hz) , 1.79- 1.74 ( 1 H, m) , 1. 61 (2H, brd, J = 12. OHz) , 1.32- 1.20 (2H， m) . 実施例 1 1 9 ： 2 - [ [1- [2 - (4 -メ チルフ エ ノ キ シ）ェチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オ ン · フマル酸塩 (表 1 の化合物 6 5 6 )
a) 1-ブロ モ 2- (4 -メ チル フ エ ノ キ シ）ェ夕 ン
4-メ チルフ エ ノ ール （162mg, 1.5mmol) を用 いて実施例 115a と 同様の反応 を行い、表記化合物の粗生成物 （458mg) を得た。 得た粗生成物は精製する こ とな く 次の反応 に用 いた。
b) 2- [ Π- [2- (4-メ チル フ エ ノ キ シ） ェチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 119aで得た化合物 （458mg)を用 いて実施例 115bと 同 様の反応を行い、 表記化合物 210mg (収率 3 8 %、 2steps)を 褐色油状物 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 84 (1H, d, J = 6. 9Hz) , 7. 55-7.42 (3Η, m) , 7.06 (2Η, d, J = 8.4Hz) , 6.81-6.77 (2H, m) , 4.40 (2H, s) , 4.06 (2H， t, J = 6.0Hz)， 3. 50 (2H, d, J = 7.2Hz) , 3.00 (2H, brd, J =l 1.7Hz) , 2.77 (2H, t, J = 6. OHz) , 2.27 (3H, s) , 2. 10 (2H, ddd, J-2.3, 11. 6, 11.6Hz) , 1.84- 1. 70 (3H, m) , 1.49- 1.40 (2H, m) .
c) 2- [ - [2_ (4-メ チル フ エ ノ キ シ） ェチル ] ピ ぺ リ ジ ン -4- ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン ' フ マル酸塩
実施例 119b で得た化合物 （210mg)を用 いて実施例 36c と 同 様の反応を行 い、 表記化合物 220mg (収率 7 9 % ) を無色固体 と して得た。 融点 183- 185^
Ή-NMR (DMS0— d6) ： 7.67 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7.62-7. 58 (2Η, m) , 7.52-7.45 ( 1 Η, m) , 7.07 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 6. 82 (2H, d, J = 8.4Hz) , 6. 59 (2H, s) , 4.48 (2H, s) , 4.05 (2H, t, J = 5.7Hz) , 3.41 (2H, d, J = 7. 2Hz) , 3.00 (2H, brd, J =l 1.6Hz) ,
2.78 (2H, t, J = 5.7Hz) , 2.22-2.09 ( 5 H, m) , 1. 79- 1.73 ( 1 H, i) , 1.61 (2H, brd, J = 13.3Hz) . 1.26 (2H, brdd, J = 21.4, 11.4Hz) . 実施例 1 2 0 ： 2- [ [1- [2- (3-メ ト キシ フ エ ノ キシ）ェチル ] ピ ペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン · フ マル酸 塩 （表 1 の化合物 6 3 6 )
a) 1-ブロ モ 2_ (3-メ 卜 キシフ エ ノ キ シ）ェ夕 ン
4-メ ト キ シ フ エ ノ ー ル （186mg, 1. 5mmol) を 用 い て 実 施例 115a と 同様の反応を行い、 表記化合物の粗生成物 （953mg)を 得た。 得た粗生成物は精製する こ と な く 次の反応に用 いた。 b) 2- [ [l- [2- (3-メ ト キ シ フ エ ノ キ シ） エヂル ] ピ ぺ リ ジ ン - 4- ィ ル ] メ チル ]イ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 120aで得た化合物 （953mg)を用 いて実施例 115bと 同 様の反応を行い、 表記化合物 192mg (収率 3 4 %、 2steps)を 褐色油状物 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 55-7.42 (3Η, m) , 7. 16 (1H, dd, J = 8.0, 8.0Hz) , 6. 51-6.46 (3H, i) , 4.41 (2H, s) , 4.08 (2H, t, J = 6.0Hz) , 3.78 (3H, s) , 3. 51 (2H, d, J = 7.2Hz) ,
3.00 (2H, brd, J =l 1.7Hz) , 2.79 (2H, t, J = 6.0Hz) , 2. 16- 2.08 (2H, m) , 1.83 - 1.68 (3H, m) , 1. 50-1.41 (2H, m) .
c) 2- [ [1- [2- (3-メ ト キシ フ エ ノ キ シ）ェチル] ピぺ リ ジ ン -4- ィ ル] メ チル ]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン · フマル酸塩
実施例 120b で得た化合物 （190mg) を用 いて実施例 36c と 同 様の反応を行 い、 表記化合物 200mg (収率 8 1 % ) を無色固体 と して得た。 融点 173- 174で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.67 (1H, d, J = 7.5Hz) , 7. 62-7.58 (2Η, m) ,
7.52-7.45 ( 1Η, m) , 7. 17 (1H, dd, J = 8.3, 8.0Hz) , 6.59 (2H, s) , 6.53-6.49 (3H, m) , 4.48 (2H, s) , 4.09 (2H, t, J = 5.4Hz) ,
3.72 (3H, s) , 3.41 (2H, d, J = 7. 2Hz) , 3.03 (2H, brd, J =l 1. 2Hz) , ,
2.82 (2H, brs) , 2.21 (2H, brdd, J =l 1.4, 11.4Hz) , 1. 78- 1.77 (1H, m)， 1. 62 (2H, brd, J = 12.5Hz)， 1.28 (2H, brdd, J = 22.0, 11. OHz) . 実施例 1 2 1 ·· 2- [ [1- [2- (3-メ チル フ エ ノ キシ）ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン · フマル酸塩 (表 1 の化合物 6 5 1 )
a) 1-ブロ モ 2- (3-メ チルフ エ ノ キ シ）ェ夕 ン
3-メ チル フ エ ノ ール （162mg， 1.5mmol) を用 いて実施例 115a と 同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物 （410mg)を得た。 得た粗生成物は精製する こ とな く 次の反応 に用 いた。
b) 2- [ [1- [2- (3-メ チル フ エ ノ キ シ） ェチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 12 laで得た化合物 lOmg) を用 いて実施例 115bと 同 様の反応を行い、 表記化合物 213mg (収率 3 9 %、 2steps) を 褐色油状物 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 55-7.42 (3Η, m) , 7. 14 (1Η, dd, J = 7.7, 7.7Hz) , 6.76- 6. 69 (3H, m) , 4.40 (2H, s) ,
4.08 (2H， t, J = 5. 9Hz) , 3.51 (2H, d, J = 6.9Hz) ,
3.00 (2H, brd, J =l 1.7Hz) , 2.79 (2H, t, J = 5.9Hz) , 2.31 (3H, s) , 2. 12 (2H, brdd, J = 10.5, 10. 5Hz) , 1. 82- 1.69 (3H, m) , 1.49- 1.26 (2H， m) .
c) 2- [ [1- [2- (3-メ チル フ エ ノ キ シ） ェチル〗 ピ ぺ リ ジ ン - 4- ィ ル] メ チル ]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン · フマル酸塩
実施例 121b で得た化合物 （210mg) を用 いて実施例 36c と 同 様の反応を行い、 表記化合物 252mg (収率 9 1 % )を無色固体 と して得た。 融点 202- 203で Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.67 (1H, d, J = 7.4Hz) , 7.59-7. 58 ( 2H, m) , 7. 50-7.45 ( 1H, m) , 7. 15 (1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz) , 6.75-
6.71 (3H, m) , 6.59 (2H, s) , 4.48 (2H, s) , 4.09 (2H, t, J = 5.5Hz) , 3.41 (2H, d, J = 7.3Hz) , 3.04 (2H, brd, J =l 1.3Hz) , 2.83 (2H, t, J = 5.0Hz) , 2. 26-2. 19 (5H, ni) , 1. 78 (1H, brs) , 1. 62 (2H, brd, J = 12.7Hz) , 1. 28 (2H, brdd, J = 21.9, 10.7Hz) . 実施例 1 2 2 ： 2- [ [1- [2- (4-メ ト キ シフ エ ノ キ シ）ェチル ] ピ ペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オ ン · フ マル酸 塩 （表 1 の化合物 6 4 1 )
a) 1-ブロ モ 2- (4-メ ト キシフ エ ノ キシ）ェ夕 ン
4-メ ト キ シ フ エ ノ ー ル （186mg， 1. 5mmol) を 用 レ て 実 施例
115a と 同様の反応を行い、 表記化合物の粗生成物 （347mg) を 得た。 得た粗生成物は精製する こ と な く 次の反応に用 いた。 b) 2- [ [1- [2- (4 -メ 卜 キ シ フ エ ノ キ シ）ェチル ] ピ ぺ リ ジ ン -4- ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 122aで得た化合物 （347mg)を用 いて実施例 115bと 同 様の反応を行い、 表記化合物 274mg (収率 4 8 %、 2steps)を 褐色油状物 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 56-7.42 (3Η, m) ,
6.82-6. 78 (4Η， m) , 4.41 (2Η, s)， 4. 05 (2Η, t, J-5.9Hz) ,
3. 76 (3H, s) , 3. 51 (2H, d, J-7. 2Hz) , 3.00 (2H, brd, J = 12.0Hz) ,
2.77 (2H, t, J = 6.0Hz) , 2. 11 (2H， ddd， J = 2· 3， 11. 6， 11. 6Hz) ,
1. 82- 1. 68 (3H， m) , 1. 51-1.41 (2H, m) .
c) 2- [ [1_ [2- (4 -メ ト キシ フ エ ノ キ シ）ェチル] ピぺ リ ジ ン - 4- ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オ ン · フマル酸塩
実施例 122b で得た化合物 （270mg)を用いて実施例 36c と 同 様の反応を行い、 表記化合物 232mg (収率 8 2 % ) を無色固体 と して得た。 融点 165- 168で Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7.3Hz) , 7. 59-7. 58 (2H, m) 7.52-7.45 ( 1 H, m) , 6.89-6.82 (4H, m) , 6. 59 (2H, s)
4.48 (2H, s) , 4.04 (2H, t, J = 5.7Hz) , 3.41 (2H, d, J = 7.3Hz) 3.03 (2H, brd, J =l 1. 6Hz) , 2.80 (2H, t, J = 5.7Hz)
2.21 (2H, brdd, J = 10, 7, 10.7Hz) , 1. 80- 1.79 (1H, i)
1.61 (2H, brd, J =l 1. 6Hz) , 1.33-1. 18 (2H, i) . 実施例 1 2 3 ： 2- [ [1- [2- (2-メ チルフ エ ノ キシ）ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォ ン · フマル酸塩 (表 1 の化合物 6 4 6 )
a) 1-ブロ モ 2- (2-メ チルフ エ ノ キ シ）ェタ ン
2-メ チルフ エ ノ ール （162mg, 1.5mmol) を用 いて実施例 115a と 同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物 （334mg) を得た。 得た粗生成物は精製する こ とな く 次の反応に用 いた。
b) 2- [ [卜 [2- (2-メ チルフ エ ノ キ シ） ェチル ] ピぺ リ ジ ン - 4- ィ ル] メ チル ]イ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 123aで得た化合物 （334mg)を用 いて実施例 115bと 同 様の反応を行い、 表記化合物の粗生成物 485mg を褐色油状物 と して得た。 得 ら れた粗生成物は精製する こ とな く 次の反応 に用 いた。
c) 2- [ [1- [2- (2-メ チルフ エ ノ キ シ） ェチル ] ピぺ リ ジ ン - 4- ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン · フ マル酸塩
実施例 123b で得た化合物 （485mg) を用 いて実施例 36c と 同 様の反応を行い、 表記化合物 89mg (収率 1 4 %， 3s teps)を無 色固体と して得た。 融点 214-218で
Ή-NMR (DMS0- d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 59-7. 58 (2Η, πι) , 7. 52-7.45 ( 1 Η, m) , 7. 16-7. 11 (2Η, m) , 6.92 (1Η, d, J = 8. 1Hz) , 6.82 (1Η, dd, J = 7.5, 7.5Hz) ) , 6. 59 (2H, s) , 4.48 (2H, s) , 4. 10 (2H, t, J = 5.6Hz) , 3.41 (2H, d, J = 7. 2Hz) , 3.03 (2H, brd, 〗 = 12.0Hz) , 2.85 (2H, brs)，
2.23 (2H, brdd, J =l 1.0, 11. OHz) , 2. 13 (s, 3H) , 1. 77 (1H, brs) , 1.61 (2H, brd, J = 12.3Hz) , 1.32- 1.24 (2H, m) . 実施例 1 2 4 : 2- [ [1- [2- (4-ト リ フルォロ メチルフ エ ノ キシ） ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ] ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜ォ ン * フマル酸塩 （表 1 の化合物 6 6 1 )
a) 1-ブロモ 2- (4-ト リ フルォロ メ チルフ エ ノ キシ）ェ夕 ン
4-ト リ フルォ ロ メ チルフ エ ノ 一リレ （243mg， 1. 5mmol) を用 レ て実施例 115a と同様の反応を行い、 表記化合物の粗生成物 (519mg) を得た。得た粗生成物は精製する こ となく 次の反応に 用 いた。
b) 2- [ [l- [2- (4 -卜 リ フルォロ メチルフ エ ノ キシ）ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 124aで得た化合物 （519mg) を用 いて実施例 115bと 同 様の反応を行い、 表記化合物 150mg (収率 1 9 % , 2steps) を得 た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 56-7.42 (5Η. m) , 6.95 (2Η， d， J = 8. 7Hz)， 4.41 (2Η, s) , 4. 13 (2H, t, J-5.9Hz) , 3.51 (2H, d, J = 6. 9Hz) , 3.00 (2H, brd, J =l 1.4Hz) ,
2.81 (2H, t, J = 5.9Hz) , 2. 17-2.09 (2H, m) , 1. 85 - 1.63 (3H, m) , 1.50- 1.38 (2H， m) .
c) 2- [ [1_ [2- (4-ト リ フルォロ メチルフ エ ノ キシ）ェチル] ピ ペ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン · フマル酸 実施例 124b で得た化合物 U50mg)を用 いて実施例 36c と 同 様の反応を行い、 表記化合物 171 mg (収率 8 9 % )を無色固体 と して得た。 融点 198-199で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.68-7. 56 (5H, m) , 7. 52-7.45 ( 1 H, ι) , 7. 12 (2H, d, J = 8. 6Hz)， 6. 60 (2H, s) , 4.48 (2H, s) 4. 18 (2H， t, J = 5.7Hz) , 3.41 (2H, d, J = 7. 2Hz) 2.98 (2H, brd, 〗 = 11.6Hz)， 2.79 (2H, t, J = 5. 7Hz)
2. 13 (2H, brdd, J =l 1, 7, 11.7Hz 1. 79- 1. 72 ( 1 H， m) 1.60 (2H, brd, J = 12.3Hz) , 1.38-1. 18 (2H, m) . 実施例 1 2 5 ： 2- [ [1- [2- (4-ト リ フルォロ メ トキシフ エ ノ キ シ）ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜ォ ン * フマル酸塩 （表 1 の化合物 6 6 6 )
a) 卜ブロモ 2- (4-ト リ フルォロ メ トキシフ エ ノ キシ）ェタ ン
4—ト リ フリレオ ロ メ ト キシ フ エ ノ ール （267mg， 1.5mmol) を用 いて実施例 115a と同様の反応を行い、表記化合物の粗生成物 (598mg)を得た。得た粗生成物は精製する こ とな く 次の反応に 用 いた。
1)) 2- [ [卜 [2- (4-ト リ フルォロ メ チルフエ ノ キシ）ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン
実施例 125aで得た化合物 （598mg) を用 いて実施例 115bと同 様の反応を行い、 表記化合物の粗生成物 589mg を得た。 得た 粗生成物は精製する こ とな く 次の反応に用 いた。
c) 2- [ [1- [2- (4-ト リ フルォロ メチルフ エ ノ キシ）ェチル] ピ ペ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン · フマル酸 実施例 125b で得た化合物 （589mg) を用 いて実施例' 36c と同 様の反応を行い、 表記化合物 304mg (収率 5 5 %， 3steps)を無 色固体と して得た。 融点 181-183で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.67 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 59- 7. 58 (2Η, m) , 7.50-7.45 ( 1H, m) , 7.28 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7.06-7.00 (2H, m) , 6.60 (2H, s) , 4.48 (2H, s) , 4. 11 (2H, t, J = 5.7Hz) ,
3.41 (2H, d, J = 7.2Hz) , 2.98 (2H, brd, J =l 1.7Hz) , 2.78 (2H, t， J = 5.7Hz) , 2. 18-2.09 (2H, m) 1. 80- 1.72 ( 1 H, m) 1.60 (2H, ni)， 1.30-1. 19 (2H， m) · 実施例 1 2 6 : 2- [ [l- [2- (1, 3-ベンゾジォキソ一ル- 5-ィ ルォ キシ）ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜 オン フマル酸塩 （表 1 の化合物 6 7 1 )
3， 4-メチレンジォキシフ エ ノ ールを用 いて実施例 115a、 実 施例 36c と同様の操作を行い表記化合物を無色固体と して得 た （収率 5 2 % )。 融点 220 - 232で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7· 67 ( 1 H, d, J = 7.5)， 7. 55-7. 60 (2H, m) 7.45-7. 52 (1 H, m) , 6.79 (1H, d, J = 8.4) , 6. 62 (1H, d, J = 2.4) 6. 59 (2H, s, f umaric acid) , 6.36 (1H, dd, J = 2.4, 8.4)
5.94 (2H, s) , 4.48 (2H, s) , 3.98-4.04 (2H, m)
3.41 (2H, d, J = 7.2) , 2. 94-3.01 (2H, m) , 2.71-2.77 (2H, m) 2.08-2. 19 (2H, m) , 1.6-1.8 (1H, m) , 1.5-1. 6 (2H, m) , 1. 1- 1. 3 (2H, m) 実施例 1 2 7 : 2- [ Π- [2- (2, 3-ジヒ ド ロ - 1H-イ ンデン - 5-ィル ォキシ）ェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン フマル酸塩 （表 1 の化合物 6 7 6 )
5-ィ ンダノ 一ルを用 いて実施例 115a、 実施例 36c と 同様の 操作を行い表記化合物を無色固体と して得た（収率 2 2 % )0 融点 181-185で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.67 (1H, d, J = 7. 2) , 7. 55 -7. 60 (2Η, m) , 7.45-7. 52 ( 1H, m) , 7.08 (1H, d, J = 8.4) , 6.80 (1H, d, J = 2. 1) , 6. 67 (1H, dd, J = 2. 1, 8.4) , 6. 59 (2H, s, f umaric acid) ,
4.49 (2H, s) , 4.02-4.08 (2H, ) , 3.41 (2H, d, J = 7. 2) , 2. 96- 3.03 (2H, m) , 2.72- 2.84 ( 6H, m) , 2. 12-2. 22 (2H, m) , 1. 93- 2.04 (2H, m) , 1. 6-1.8 (1H, m) , 1. 5-1.6 (2H, m) , 1. 1-1. 3 (2H, m) 実施例 1 2 8 ： 2- [ [卜 [2- (5, 6， 7， 8-テ 卜 ラ ヒ ド ロ ナ フ 夕 レ ン - 2-ィ ルォキシ）ェチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 （表 1 の化合物 6 8 1 )
5, 6， 7， 8 -テ ト ラ ヒ ド ロ - 2-ナ フ ト ールを用 いて実施例 115a 実施例 36c と 同様の操作を行い表記化合物 を無色固体 と して 得た （収率 1 9 % )。 融点 186- 190
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.67 (1H, d, J = 7.2) , 7. 55 -7.60 (2H, m) 7.45-7. 52 ( 1 Η, m) , 6.92 (1H, d, J = 8. 1)， 6.60-6. 67 (2H， m) 6.59 (2H, s, f umar ic acid) , 4.48 (2H, s) 3. 99-4.06 (2H, m) 3.41 (2H， d, J = 7. 2) , 2.95-3.02 (2H， m)， 2.72 - 2.79 (2H, in) 2.60- 2.69 (4H， m) , 2. 10-2.20 (2H， m) , 1. 55- 1.80 (7H, m) 1. 1-1.3 (2H, m) 実施例 1 2 9 ： 2- [ [卜 [2- (5, 6, 7， 8 -テ ト ラ ヒ ド ロ ナ フ 夕 レ ン -卜ィ ルォキ シ）ェチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン フマル酸塩 （表 1 の化合物 6 8 6 )
5, 6， 7, 8-テ ト ラ ヒ ド 口 -卜ナ フ ト ールを用 いて実施例 115a 実施例 36c と 同様の操作を行い表記化合物 を無色固体 と して 得た （収率 1 3 % )。 融点 196- 203で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.67 (1H, d, J = 7.5) , 7. 55- 7. 60 (2H， m) 7.45-7. 52 ( 1 H, m) , 6.97 -7.05 ( 1 Η, m) , 6.70 (1H, d, J = 8. 1) 6.64 (1H, d, J = 7.5) 6.59 (2H， s, f umar ic acid) , 4.48 (2H, s) 4.03-4.09 (2H， ) ' 3.41 (2H， d, J = 7. 2) , 2.98- 3.05 (2H， m) 22..8800--22..8855 ( (22HH,, mm)) ,， 2. 62 - 2. 70 (2H, m) , 2.50- 2. 55 (2H, m)
2. 1-2.3 (2H, m) , 1.5-1. 8 (7H, m) , 1. 1-1.3 (2H, m) 実施例 1 3 0 ： 2 - [ [1- [2- [メ チル （4-フルオ ロ フ ェニル） ア ミ ノ ]ェチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜ォ ン塩酸塩 （表 1 の化合物 2 9 5 )
a ) tert-ブチル N- (4—フリレオ口 フ エニル）力ルバメー ト
4一フ ロォロ ア二 リ ン 2.00g (18.0mmol) /15 mL ジク ロ ロ メ 夕 ン溶液に （Boc) 20 3.93 g (18. Ommol) と触媒量の ト リ ェチルァ ミ ンを加え、 室温で 8 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで 薄め、水、 0. 5N HClaa. x 2 、 s a t d. NaHC03、 br i ne で洗い、 Na2S04 で乾燥した。
乾燥剤を濾別、 濃縮後に得た固体をへキサンで懸洗 し、 表 記化合物を得た （収率 8 0 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 5 7.31 (m, 2H) , 6.98 (m, 2H)， 6.42 (br s, 1H) , 1.51 (s, 9H) .
b ) 2- [メチル （4-フルオロ フェニル）ァ ミ ノ ]ェチル メ タ ン スルホナー 卜
60¾NaH 273ig (6. 82mmol) /1. 5mL の攪拌サスペンジ ョ ンに実 施例 130a で得 られた化合物 1. 20g (5.68mmol) /3mL NMP 溶液 を窒素下、 0 で滴下 した。 1 0 分間攪拌後、 ブロモ酢酸ェ チル 0.995g (5. 96mmoI) を滴下し、 室温に温めた。 1 時間攪 拌後、 反応液を酢酸ェチルで薄め、 水 X 4 、 brine で洗い、 Na2S04で乾燥した。
乾燥剤を濾別、 濃縮後に得た化合物 0.600g (2.02mmol) /8mL THF 溶液を LiAlH4 230mg (6. 06mmol) /5mL THF に滴下後、 4 時 間還流した。反応液を lOmLエーテルで薄め、 0. 25mL水、 0. 25mL 15¾Na0Haa. , 0. 75mL 水を加えて濾過した。 濾液を濃縮後に得 たオイ ルをシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー（酢酸ェチル /へキ サン） で精製 した。
得 られた化合物 0.401g (2.37mmol) をジク ロ ロ メ タ ン 2 mL に溶か し、 ト リ ェチルアミ ン 0.46mL (3.32mmol)を加えて 0 で に 冷 却 し た 。 こ れ に メ タ ン ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド 0.220mL (2.84mmol) を滴下し、 1. 5 時間攪拌後、 反応液をエー テルで薄め、 水 X 3 、 brineで洗い、 Na2S04で乾燥した。 乾燥 剤を濾別、 濃縮後に表記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 6.95 (m, 2H) , 6.68 (m, 2H)， 4.36 (t, J = 5.8 Hz, 2H)， 3.64 (t, J ： 5.8 Hz, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) .
c ) 2-[[l- [2- [メチル （4-フルオロ フェニル）ァ ミ ノ ]ェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン塩酸塩 実施例 1301)で得られた化合物を用 いて、実施例 26b と 同様 の操作を行い、 得られた化合物を精製せずに、 実施例 1 ί と同 様の操作 を行 い 、 表記化合物 を得た （収率 6 0 % )。 融点 223 - 231で
•H-NMR (DMS0-d6) ： δ 10.59 (br s, 1H) , 7.69 (d， J = 7.5 Hz, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7.50 (m, 1H)， 7.03 (t, J = 9 Hz, 2H) , 6.83 (m, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 3.73 (m, 2H) , 2.87-3.54 (m, 11H) , 1.99 (m, 1H) , 1.80 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) . 実施例 1 3 1 ： 2-[[l_[2- [ベンジル （4-フルオロ フ ェニル）ァ ミ ノ ]ェチル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル]メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン - 1 - オン フマル酸塩 （表 1 の化合物 3 0 1 )
a ) ベンジル （4-フルオロ フェニル）ァ ミ ン
4-フルォロ アニ リ ン 1.50g (13.5mmol)と ト リ エチルア ミ ン 2.26mL (16.2mmo の ジ ク 口 口 メ 夕 ン （7mL)溶液を 0 で に冷却 し、 ベンジルブロ ミ ド 1.61 mL ( 13.5mmo 1 ) を滴下した。 室温で 1 時間攪拌後、 反応液を酢酸ェチルで薄め、 水 X 3 、 brine で洗い、 32504 で乾燥した。 乾燥剤を濾別、 濃縮後、 シ リ カ ゲルク ロマ ト グラ フ ィ 一 （酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表記化合物を得た （収率 4 6 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： <5 7.26-7.36 (m, 5H) , 6.88 ， 2H) , 6.56 (m, 2H)， 4.29 (s， 2H) . b ) 2- [ベ ン ジル （4-フ ルオ ロ フ ェ ニル） ァ ミ ノ ]ェチル メ タ ンスルホナー ト
実施例 131a を用 いて、 実施例 130b と 同様の操作を行い、 表記化合物を得た （ 9 3 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： <5 7. 19-7.34 (m, 5H) , 6.91 (m, 2H) , 6. 69 (m, 2H)， 4.55 (s， 2H)， 4.34 (i, 2H) , 3. 74 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) .
c ) 2- [ [1- [2- [ベ ン ジル （4-フ ルオ ロ フ ェニル） ア ミ ノ ] ェチ ル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 131b で得 ら れた化合物を用 いて、実施例 26b と 同様 の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 7 9 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 86 (d, J = 7. 2 Hz, 1H)， 7.41-7. 58 (m, 3H) , 7. 19-7.32 (m, 5H) , 6.87 (m, 2H) , 6. 60 (m, 2H) , 4.50 (s, 2H)， 4.39 (s, 2H)， 3.48-3. 53 (m， 4H) , 2.90 (m, 2H) , 2. 55 (m, 2H)， 2.00 (dt, J = 11. 7, 2. 1 Hz, 2H) , 1.78 (m, 1H) , 1. 67 (m, 2H) , 1. 38 (m, 2H) .
d ) 2- [ Π- [2- [ベ ン ジル （4-フ ルオ ロ フ ェニル） ア ミ ノ ] ェチ ル ] ピぺ リ ジ ン - 4-イ リレ ] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩
実施例 131c で得 ら れた化合物を用 いて、実施例 40ί と 同様 の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 3 3 % )。 融点 174- 185
Ή-NMR (DMS0-d6) ： <5 7. 67 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7. 59 (m, 2H)， 7.48 (ι·, 1Η) , 7.25 (m, 2Η) , 7.20-7.21 (m, 3Η) , 6.94 (t, J = 8. 8 Hz, 2H) , 6.64 (m, 2H) , 5.59 (s， 2H) , 4. 53 (s, 2H) , 4.47 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 3.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.98 (d, J = 11.4 Hz, 2H) 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2. 14 (t, J = 11. 2 Hz, 2H) , 1.77 (m, 1H) , 1. 59 (br d, J = 12 Hz, 2H)， 1.27 (i, 2H) . 実施例 1 3 2 : 2- [ [卜 [2- [ (4-フルオ ロ フ ェ ニル） ァ ミ ノ ]ェチ ル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チリレ ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン塩酸 塩 （表 1 の化合物 2 7 5 )
a ) 2- [ [卜 [2- [ (4-フルオ ロ フ ェニル） ァ ミ ノ ]ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル ]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 131c で得 ら れた化合物を用 いて、 実施例 104a と 同 様の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 9 6 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 85 (d, J = 7. 1 Hz, 1H) , 7.42-7. 53 (m, 3H) , 6.88 (in, 2H) , 6. 55 (m, 2H)， 4.40 (s, 2H) , 3. 52 (d, J = 7. 2 Hz, 2H) , 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2. 89 (br d, J = 11. 5 Hz, 2H) , 2. 59 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.98 (dt, J = 11. 5, 2.2 Hz, 2H) , 1. 79 (m, 1H) , 1.68 (br d, J = 12 Hz, 2H)， 1. 39 (m, 2H) .
b ) 2- [ Π- [2_ [ (4-フルオ ロ フ ェニル）ァ ミ ノ ]エヂル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜ォ ン塩酸塩
実施例 132 a で得 ら れた化合物を用 いて、 実施例 If と 同様 の操作を行い、 表記化合物を得た。 融点 221-230で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： (5 7. 69 (d， J = 7.4 Hz, 1H)， 7. 61 (m, 2H) , 7.50 (m, 1H) , 6.99 (m, 2H) , 6.72 (m, 2H) , 4. 51 (s, 2H) , 2.80-3.97 (m, 10H)， 1.99 (m, 1H) , 1.80 (m, 2H) , 1. 62 (m, 2H) . 実施例 1 3 3 : 2- [ Π- [2- Π4-メ ト キシフ エ二ル） ァ ミ ノ ]ェチ ル ] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 （表 1 の化合物 3 0 7 )
a ) 2- [ [1- (2-ヒ ド ロキ シェチル） ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル] イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 Idで得 ら れた化合物 1.50g (5.62mmol) と 2 -プ ロ モェ 夕 ノ ール 0.703g (5. 62mmol)を ァセ ト ニ ト リ ル 10 mL に溶か し Nal 0.842g (5. 62mmol) と炭酸カ リ ウ ム 2.34 g ( 16.9mmo 1 ) を加 え 、 8 0 で に カロ熱 し た 。 3 時 間 後 、 溶 媒 を 留 去 し た 後 に satd. NaHC03aq. を 加 え て 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン X 4 で抽出 し 、 32504 で乾燥 した。 乾燥剤を濾別、 濃縮後に得た固体をエー テルで懸洗 し、 表記化合物を得た （収率 7 6 % )。
■H-NMR (CDC13) ： (5 7. 85 (d, J = 7. 5 Hz, 1H)， 7.44-7. 56 (m, 3H) , 4.41 (s, 2H)， 3. 59 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.91 (br d, J = 12 Hz, 2H)， 2. 51 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.06 (dt, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H) , 1.83 (m, 1H) , 1.70 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.39 (m, 2H) .
b ) 2- [ [l- (2 -メ タ ンス ルホニルォキシェチル） ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル ]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン塩酸塩
実施例 133aで得 ら れた化合物 1. OOg (4.20mmol) と ト リ ェチ ルァ ミ ン 0.88inL (6.3 lmmol)の ジ ク ロ ロ メ タ ン （5 mL)溶液を 0 で に 冷 却 し 、 メ タ ン ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド 0.488mL (6.3 lmmol) を滴下 した。 室温まで温め、 1 時間攪拌後 反応液を酢酸ェチルで薄め、 satd. NaHC03ad. 、 水 X 2 、 brine で洗 い 、 Na2S04 で 乾燥 し た 。 乾燥剤 を 濾別 後 、 1.30mL 4N HCl-AcOEt 溶液で処理 し、 析出 した結晶を濾過 し、 表記化合 物を得た （ 4 9 % )。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 10. 61 (br s, 1H) , 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H) , 4. 51 (s, 2H) , 4.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2. 88-3. 62 (m， 11H) , 1. 99 (m, 1H) , 1.80 (m, 2H) , 1. 59 (m, 2H) .
c ) 2- [ [1- [2- [ (4-メ ト キシフ エ二ル） ァ ミ ノ ]ェチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル ]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォ ン
実施例 133b で得ら れた化合物 200mg (0.514mmol) とパ ラ メ ト キシァニ リ ン 63 mg (0. 5 lmmol)の ァセ ト ニ ト リ ノレ （2mL)溶液 に ヨ ウ 化 ナ ト リ ウ ム 77mg (0.51mmol) と 炭 酸 カ リ ウ ム 178mg (1.29mmol) を加え、 7 0 で に加熱 した。 2 時間後、 溶媒 を留去 した後、 brine と IN NaOHaa. を加え、 ジク ロ ロ メ タ ン X 3 で抽出 し、 Na2S04 で乾燥 した。 乾燥剤を濾別、 濃縮後、 シ リ カ ゲルク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ジ ク ロ ロ メ タ ン /メ タ ノ 一 ル） で精製 し、 表記化合物を得た （収率 4 7 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 85 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.42-7.53 (m, 3H)， 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.60 (d， J = 9.0 Hz, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.51 (d, J = 7. 2 Hz, 2H) , 3. 10 (t， J = 6.0 Hz, 2H) , 2.90 (br d， J = 11.7 Hz, 2H) , 2.59 (t， J = 6.0 Hz, 2H) , 1.98 (dt, J = 11.7, 2. 1 Hz, 2H) , 1.81 (i, 1H) , 1.68 (br d， J = 12 Hz, 2H) , 1.40 (m, 2H) .
d ) 2 - [ [1- [2 - [ (4-メ ト キシ フ エ二ル） ァ ミ ノ ]ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 実施例 133c で得 ら れた化合物を用 いて、実施例 40f と 同様 の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 8 4 % )。 融点 202で Ή-NMR (DMS0-d6) ： <5 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 7.59 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H)， 6.71 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6. 58 (s, 2H) , 6. 54 (d， J = 9 Hz, 2H) , 4.48 (s, 2H)， 3.63 (s， 3H) , 3.42 (d， J = 7.2 Hz, 2H) , 3. 12 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.03 (d, J = 12 Hz, 2H) , 2. 66 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 2. 21 (t, J = 12 Hz, 2H)， 1.81 (m, 1H) , 1. 63 (br d, J = 12 Hz, 2H)， 1.31 (i, 2H) . 実施例 1 3 4 : 2- [ [l- [2- [ (3-メ ト キシフ エ 二ル） ァ ミ ノ ]ェチ ル ] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン—卜オン フ マル酸塩 （表 1 の化合物 3 1 3 )
a ) 2- [ [1- [2_ [ (3-メ ト キ シ フ エ二ル） ァ ミ ノ ]ェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]ィ ソ イ ン ド リ ン -卜ォ ン メ 夕 メ ト キ シァニ リ ンを用 いて、実施例 133c と 同様の操作 を行い、 表記化合物を得た （収率 3 1 % )o
■H-NMR (CDC13) ： δ 7. 85 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7.42-7.53 (m, 3H) , 7.08 (t, J = 8. 1 Hz, 1H) , 6. 26 (m, 2H) , 6. 18 (m, 1H) , 4.40 (s, 2H)， 3.78 (s, 3H) , 3. 52 (d, J = 7.2 Hz， 2H) , 3. 14 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.91 (br d， J = 11.7 Hz, 2H) , 2. 60 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.99 (br t, J = 12 Hz, 2H) , 1.82 (m, 1H)， 1. 68 (m, 2H)， 1.40 (m, 2H) .
b ) 2- [ [卜 [2- [ (3-メ ト キシ フ エ 二ル） ァ ミ ノ ]ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オ ン フマル酸塩 実施例 134a で得 ら れた化合物を用 いて、実施例 40 f と 同様 の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 8 8 % )。 融点 178- 182で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 7.67 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7.60 (m, 2H) . 7. 50 (m， 1H) , 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.58 (s， 2H) , 6. 11-6. 19 (m, 3H) , 4.48 (s， 2H) , 3. 66 (s, 3H) , 3.42 (d, J = 7. 2 Hz, 2H)， 3. 16 (t， J = 6. 6 Hz, 2H) , 3.02 (br d， J = 11.7 Hz, 2H) , 2. 65 (t， J = 6. 6 Hz, 2H)， 2.20 (br t， J = 12 Hz, 2H)， 1.82 (m, 1H) , 1. 63 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.31 (m, 2H) . 実施例 1 3 5 : 2- [ [卜 [2- [ (2-メ ト キシフ エニル） ァ ミ ノ ]ェチ ル ] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 （表 1 の化合物 3 1 9 )
a ) 2- [ [卜 [2- [ (2-メ ト キシ フ エ 二ル） ァ ミ ノ ]ェチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン
オル ト メ ト キ シァニ リ ン を用 いて、実施例 133c と 同様の操 作を行い、 表記化合物を得た （収率 3 6 % )。
•H-NMR (CDCK) ： δ 7. 85 (d, J = 7. 5 Hz. 1H) , 7.45- 7. 53 (m, 3H) , 6. 86 (m， 1H) , 6. 77 (m, 1H) , 6. 58-6.67 (m, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 3. 86 (s， 3H) , 3.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 3. 19 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.93 (br d, J = 11.4 Hz, 2H)， 2. 64 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 1.99 (m, 2H) , 1.80 (m, 1H) , 1. 68 (m, 2H) , 1.41 (m, 2H) .
b ) 2- [ [l- [2- [ (2-メ ト キシフ エ二ル）ァミ ノ ]ェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン フマル酸塩 実施例 135 a で得られた化合物を用 いて、実施例 40 f と 同様 の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 8 9 % )。 融点 183- 191X:
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 6 7.67 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7. 59 (m, 2H)， 7.48 (m, 1H) , 6.75-6.81 (m, 2H)， 6.58 (s, 2H)， 6. 56 (m, 2H) , 4.49 (s， 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 3. 18 (t, J = 6.3 Hz, 2H)， 3.00 (br d， J = 11 Hz, 2H) , 2.69 (t, J = 6. 3 Hz， 2H) , 2. 17 (m, 2H) , 1.81 (m, 1H) , 1. 63 (m, 2H)， 1.28 (m, 2H) . 実施例 1 3 6 ： 2- [ [卜 [2- (4_フルオロ フ ェニル）ァ リ ル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 3 5 8 )
メ チ ル ト リ フ エ ニ ル ホ ス ホ ニ ゥ ム ブ ロ ミ ド （801mg, 2. 24miol) をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （4ml) に懸濁させ、 室温下力 リ ウム t-ブ ト キシ ド （257mg, 2.29mmol)を加える。 そ こ に実 施例 le で得られる化合物 （819mg, 2. 24miol)をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （4ml) に溶か した溶液を加え同温にて 1 時間攪拌する。 反応液を酢酸ェチルで薄め、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水に て洗浄後、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 不溶物をろ過 し、 ろ 液を減圧下濃縮 し 2- [ [1- [2- (4-フ ルオ ロ フ ェニル） ァ リ ル ] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オンを粗生成 物と して得た。これを用 いて実施例 1ί と同様の操作を行い表 記化合物を無色固体 と して得た （収率 3 4 % )。 融点 173- 181
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9. 6-10.0 (1H, brs, HC 1 ) , 7. 59-7. 70 (5Η, in) , 7.45-7.51 (1Η, m) , 7.22 -7.30 (2H, m) , 5. 79 (1H, s) ,
5.72 (1H, s) , 4.48 (2H, s) , 4.37-4.40 (0.4H, m) , 4. 20- 4.23 (1.6H, m) , 3. 1-3.6 (4H, m) , 2. 7-2.9 (2H, m) , 1.4— 2.2 (5H, m) 実施例 1 3 7 ： 2- [ [1- [2- (4-フルオロ フ ェニル） -2-ォキソェ チル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル ] -3， 4 -ジ ヒ ド ロイ ソ キ ノ リ ン -1 (2H) -オン · 塩酸塩 （表 1 の化合物 7 6 1 )
a ) tert-ブチル 4- (4-メチルベンゼンスルホニロキシメチ ル） ピペリ ジン -卜カルポキシラー ト
tert-ブチル 4-ヒ ド ロキシメチルピペ リ ジン -卜カルポキ シ ラ ー ト （ 特 平 開 11 - 217377 を 参 考 に 合 成 ） (12. 12 g, 56.30 mmol) を ジク ロ ロ メ タ ン （26ml) に溶解し、 室温 で P—トルエンスルホニルク ロ リ ド （10.73 g, 56.30mmol)， ト リ ェチルァ ミ ン （8. 63mmol， 61.9mmol) を加え、同温で 5 時間攪拌 する。 反応液をジク ロ ロ メ タ ン （100ml)で希釈し、 水、 飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 不溶物をろ過し、 ろ液を減圧留去する。 へキサン （100m か ら再結晶 し、 表記化 合物を無色固体 14. 13g (収率 8 5 ¾) と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.78 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7.35 (2Η, d, J = 8.4Hz) , 4.09 (2H, brs) , 3.85 (2H, d, J = 6.9Hz) ,
2. 65 (2H, brdd, J = 12. 5, 12. 5Hz) , 2.46 (3H, s) , 1.87-
1.79 (1H, m) , 1. 65 - 1. 62 (2H, m) , 1.44 (9H, s) , 1. 17- 1.03 (2H， ni) .
b ) tert-ブチル 4- [3， 4-ジヒ ド ロイ ソキ ノ リ ン -2 (1H) -ィ ル メ チル] ピペ リ ジ ン -卜カ ルボキシラ ー ト
実施例 137a で得た化合物 （1.0g， 2.71mmol)、 炭酸カ リ ウム ( 375mg, 2.71mmol)、 3, 4 ジ ヒ ド ロ イ ソキ ノ リ ン
(399mg， 2.71mmol) を ジ メ チルホルム ア ミ ド （9ml) に溶解 し、 80でで 13 時間加熱攪拌する。 反応液を放冷後、 酢酸ェチルで 希釈、 水で洗浄 し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 不溶物 を ろ過 し、 ろ液を減圧留去する。 得た粗生成物を 、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （メ タ ノ ールー ジク ロ ロ メ タ ン） 〖こて 精製 し、 表記化合物を無色油状物 948mg (収率、 定量的） と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 20-7.07 (3H, m) , 7.02-7.00 ( 1H, m) ,
4. 11 (2Η, brs) , 3. 60 (2H, s) , 2. 91-2.87 (2H, m) , 2. 76-
2. 68 (4H， m) , 2.35 (2H, d, J = 6. 6Hz) , 1.80-
1. 68 (3H, m) , 1.46 (9H， s) , 1. 18-1.09 (2H, m) .
c ) tert-ブチル 4- [ [1-ォキソ -3， 4-ジ ヒ ド ロイ ソ キ ノ リ ン - 2 ( 1 H) -ィ ル ] メ チル] ピペ リ ジンカルボキ シ ラー ト
実施例 137b で得た化合物 （488mg, 1.48mmol)を ジク ロ ロ メ タ ン （15ml)に溶か し、 過マ ンガ ン酸カ リ ウム
(702mg, 4.44mmol)， 塩化 ト リ エチルベ ン ジルア ンモニゥ ム
(337mg， 1.48mmol) を加え、 5. 5 時間加熱還流する。 放冷後、 飽和ハイ ド ロ サルフ ア イ ト ナ ト リ ウ ム水溶液 （15ml)をカロえ 20 分間攪拌 し た後、 反応液を ジク ロ ロ メ タ ンで抽出する。 水 で洗浄後、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 し、 不溶物を ろ過する 。 ろ 液を減圧留去 した後、 シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一 (メ タ ノ ールージク ロ ロ メ タ ン） にて精製 し、 表記化合物 281 mg (収率 5 5 % ) を無色油状物 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 8.07 (1H, dd, J = 7.5, 1.2Hz) , 7.45-7.32 (2Η, m) 7. 19-7. 17 (1Η, m) , 4. 10 (2H, brs) , 3.57 (2H, dd, J = 6. 6, 6. 6Hz) ,
3.00 (2H, dd, J = 6.6， 6. 6Hz) , 3.02 (2H, brs) , 2.69 (2H, brdd, J = 12. 1, 12. 1Hz) , 1. 96- 1.90 ( 1H, m) , 1. 72- 1.62 (2H, m) , 1.46 (9H， s) , 1.31-1. 18 (2H, m)
d ) 2- (ピペ リ ジン -4-ィ ルメ チル） -3， 4-ジヒ ド ロイ ソキノ リ ン -1 (2H) -ォン · 塩酸塩
実施例 137cで得た粗生成物 （281 mg) を実施例 Idと 同様の操 作を行い表記化合物 232 mg (収率、 定量的） を無色固体と し て得た。
e )2- [ [卜 [2 - (4-フルォロ フ ェニル） -2-ォキツエチル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル] メチル ] -3, 4-ジヒ ド ロイ ソキ ノ リ ン - 1 (2H) -ォ ン
実施例 137d で得た化合物 （230mg, 0. 82mmo を実施例 le と 同様の操作を行い、 表記化合物 11 Omg (収率 3 5 % )を褐色油 状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 8. 10-8.05 (3H, ι) , 7.43-7.33 (2H, m) , 7. 19-7.09 (3Η, ι) , 3.73 (2H, s) , 3. 57 (2H, dd, J = 6.8, 6.8Hz) ,
3.45 (2H, d, J7. 2Hz) , 3.01-2.95 (4H, m)，
2. 15 (2H, ddd, J = l. 1, 11. 5, 11. 5Hz) , 1.83- 1.44 (5H, m) .
f ) 2 - [ Π - [2 - (4-フルォロ フ ェニル） -2-ォキソェチル] ピぺ リ ジン -4-ィリレ] メチル ] -3, 4-ジヒ ド ロイ ソキ ノ リ ン -1 (2H) -才 ン · 塩酸塩
実施例 137e で得た化合物 （l lOmg, 0. 29mmol)を実施例 Π と 同様の操作を行い、 表記化合物 80mg (収率 6 6 % )を淡褐色固 体と して得た。 融点 151-156で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 10.02 (1H, brs) , 8. 19-8.06 (2H, πι) , 7.87 (1Η, d, J = 7.8Hz) , 7. 51-7.45 (3H, m) , 7. 38-7.29 (2H, m) , 5. 11-5.04 (2H, m) , 3.60-3. 53 (4H, m) , 3.44-3.37 (2H， m)， 3.07-2.98 (4H, i) , 1.99- 1.07 (5H, m) . 実施例 1 3 8 ： 2- [ [卜 [ (E) - 2 - (4-フルオロ フ ェニル） -2-メ ト キシイ ミ ノ エチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 （表 1 の化合物 7 4 1 E体）
a ) 2- [ [卜 [ (E) -2 - (4-フルオ ロ フ ェ ニル） -2-メ ト キシィ ミ ノ ェチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル ]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン、 2- [ U- [ (Z) - 2- (4-フルオ ロ フ ェニル） -2-メ ト キシィ ミ ノ エチ ル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル】 メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォ ン
実施例 le で得 ら れた化合物 と メ ト キ シルァ ミ ン塩酸塩を 用 いて、 実施例 18a と 同様の操作を行い、 表記化合物を得た。
2— [ [卜 [ (E )— 2 - (4—フ ルオ ロ フ ェ ニル）—2—メ ト キ シィ ミ ノ ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン - 1 -オ ン (収率 3 0 % )
Ή-NMR (CDC13) ： 6 7. 84 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7. 78 (m, 2H)， 7.41-7. 52 (m, 3H) , 7.01 (t, J = 9 Hz, 2H) , 4.37 (s， 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3. 57 (s， 2H) , 3.46 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.82 (br d, J = 11. 6 Hz, 2H) , 2.04 (t, J = 10 Hz, 2H) , 1.74 (m, 1H) , 1. 59 (m, 2H) , 1. 30 (m, 2H) .
2- [ [卜 [ (Z )— 2— (4—フ ルオ ロ フ ェ ニリレ） -2 メ ト キ シィ ミ ノ ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ] ィ ソ ィ ン ド リ ン - 1 -オ ン (収率 6 % )
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 84 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7. 59 (m, 2H) , 7.42-7.53 (m, 3H)， 7.05 (t, J = 8.9 Hz, 2H)， 4.38 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H)， 3.30 (s， 2H)， 2.91 (br d, J = 11. 6 Hz, 2H) , 2.01 (br t， J = 11 Hz, 2H) , 1. 76 (m, 1H)， 1.62 (m, 2H) , 1.33 (m, 2H) .
b ) 2— [ [卜 [ (E) -2- (4_ラルオロ フ ェニル）—2 メ ト キ シィ ミ ノ エヂル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン - 1 -オ ン フマル酸塩
実施例 138a で得 ら れた化合物を用 いて、実施例 40ί と 同様 の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 6 6 % )„ 融点 176で Ή-NMR (DMSO- d6) ： δ 7. 79 (m, 2H) , 7.65 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.49 (m, 1H) , 7.21 (m, 2H)， 6. 63 (s, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H)， 3.59 (s, 2H) , 3.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.76 (br d, J = 11.5 Hz, 2H)， 1.99 (br t, J = 10 Hz, 2H) , 1.69 (m, 1H) , 1.51 (br d, J = 11.4 Hz, 2H) , 1.08 (m, 2H) . 実施例 1 3 9 ： 2- [ Π- [ (Ζ) - 2- (4-フルオ ロ フ ェニル） -2-メ ト キシイ ミ ノ エチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 （表 1 の化合物 7 4 1 Z 体）
実施例 1 3 8 a ) で得 ら れた化合物を用 いて、 実施例 4 0 f ) と 同様の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 9 1 % )。 融点 164で
Ή-NMR (DMSO- d6) ： δ 7. 65 (d， J = 7.5 Hz, 1H) , 7. 55-7. 62 (m, 4H)， 7.47 (m, 1H) , 7. 23 (t， J = 8.9 Hz, 2H) , 6. 61 (s, 2H)， 4.49 (s, 2H) , 3. 75 (s, 3H) , 3.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 2.80 (br d, J = 11.5 Hz, 2H) , 1. 93 (br t, J = 11 Hz, 2H) , 1. 68 (m, 1H)， 1.52 (br d, J = 11. 8 Hz, 2H)， 1.07 (i, 2H) . 実施例 1 4 0 ： 2- [ [卜 [ (E) - 2- (4_フ ルオ ロ フ ェニル） -2-メ ト キシカ ルボニル ヒ ド ラ ゾ ノ エチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チ ル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜ォ ン 1 /4 フ マル酸塩 （表 1 の化合 物 7 4 6 E体）
a ) 2- [ [卜 [ (E ) -2- (4-フルオ ロ フ ェニル） -2-メ ト キ シカルポ ニル ヒ ド ラ ゾノ エチル ] ピペ リ ジ ン - 4 -ィ ル] メ チル〗ィ ソィ ン ド リ ン -卜ォン
実施例 1 e で得 ら れた化合物 と メ チル ヒ ド ラ ジ ノ カ ルポキ シ レー ト を用 いて、 実施例 18 a と 同様の操作を行い、 表記化 合物を得た。 （収率 4 6 % )
Ή-NMR (CDC13) ： (5 11.95 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7. 68 (m. 2H) , 7.43- 7. 55 (m. 3H) , 7.03 (t, J = 9 Hz, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3. 64 (s, 2H)， 3.54 (d, J = 7. 2 Hz, 2H) , 2.95 (br d， J = 11 Hz, 2H) , 2. 08 (br t， J = 11 Hz, 2H)， 1.87 (m, 1H) , 1.76 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.44 (m， 2H) .
2— [ [卜 [ (Z ) -2- (4—フ ルオ ロ フ ェ ニル） -2-メ ト キ シカ ルポ ニル ヒ ド ラ ゾ ノ エチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チル]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン （収率 1 5 % )
Ή-NMR (CDC13) ： d 7. 84 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 7.45-7. 53 (m, 3H)， 7. 28 (m, 2H) , 7. 18 (t， J = 9 Hz, 2H)， 4.38 (s, 2H)， 3.78 (br s, 3H)， 3.47 (d, J = 7. 5 Hz, 2H) , 3.36 (s, 2H)，
2.85 (br d, J = 11 Hz, 2H) , 2.06 (br t, J = 10 Hz, 2H) , 1. 72 (m, 1H)， 1. 61 (m， 2H) , 1. 28 (m, 2H) .
b ) 2- [ [1- [ (E) -2 - (4-フルオ ロ フ ェ ニル） -2-メ ト キシカ ルボ ニル ヒ ド ラ ゾ ノ エチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン 1 /4 フ マル酸塩
実施例 140a で得 ら れた化合物を用 いて、実施例 40f と 同様の 操作を行い、 表記化合物を得た （収率 7 6 % )。 融点 154 Ή-NMR (DMSO— d6) ： δ 12.08 (br s， 1H) , 7.75 (m, 2Η)， 7. 67 (d, J = 7. 5 Hz, 1H)， 7.59 (m, 2H) , 7. 50 (m, 1H) , 7.22 (t, J = 9 Hz, 2H) , 6.63 (s, 0. 5H) , 4.48 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H)，
3.71 (s, 3H) , 3.42 (d， J = 7.2 Hz, 2H)， 2.82 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 2.08 (br t, J = 11 Hz, 2H) , 1.77 ( , 1H) , 1.64
(br d, J = 12 Hz, 2H)， 1. 18 (m, 2H) . 実施例 1 4 1 ： 2- [ [卜 [ (Z) -2_ (4-フルオ ロ フ ェニル） -2-メ ト キ シカ ルポニル ヒ ド ラ ゾノ エチル ] ピ ぺ リ ジ ン -4-ィ ル ] メ チ ル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 （表 1 の化合物 7 4 6 Z体）
実施例 140a で得 ら れた化合物を用 いて、実施例 40ί と 同様 の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 7 3 % 融点 153で Ή-NMR (DMS0— d6) ： <5 9.39 (s, 1H) , 7. 65 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.48 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H)， 7.27 (t, J = 9 Hz, 2H) , 6.62 (s, 2H) , 4.45 (s， 2H) , 3. 60 (s, 3H) , 3.35 (d, J = 7. 5 Hz, 2H) , 3.32 (s, 2H) , 2.80 (br d, J = 11 Hz, 2H) , 1.98 (m, 2H) , 1. 70 (m, 1H)， 1. 52 (m, 2H) , 1.07 (m, 2H) . 実施例 1 4 2 ： 2 - [ [1- [ (E) -2 - (4-フルオロ フ ェニル） -2-ァセ チル ヒ ド ラ ゾ ノ エチル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン フ マル酸塩 （表 1 の化合物 7 5 1 E体） a ) 2- [ [1- [ (E) -2- (4-フルオ ロ フ ェ ニル） -2-ァセチル ヒ ド ラ ゾノ エチル ] ピ ペ リ ジ ン - 4-イ リレ ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン - 1 - ォン
実施例 1 e で得 ら れた化合物 と ァセチ ッ ク ヒ ド ラ ジ ド を用 いて、 実施例 18a と 同様の操作を行い、 表記化合物を得た。 (収率 6 4 % )
Ή-NMR (CDC13) ： (5 11.98 (s, 1H) , 7. 84 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 7.67 (in, 2H) , 7. 24-7. 54 (ι, 3H) , 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.41 (s, 2H) , 3. 63 (s， 2H)， 3.51 (d， J = 7. 5 Hz, 2H)， 2.91 (br d, J = 11.4 Hz, 2H)， 2.32 (s， 3H)， 2.09 (br t, J = 10 Hz, 2H) , 1.83 (m, 1H) , 1.76 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.47 (m, 2H) .
b ) 2- [ [1- [ (E) -2- (4-フルオ ロ フ ェニル） - 2-ァセチル ヒ ド ラ ゾノ エチル ] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜 オン フマル酸塩 実施例 142a で得 ら れた化合物を用 いて、実施例 40f と 同様 の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 7 5 % )。 融点 168 - 170
Ή-NMR (DMS0-d6) ： (5 12.06 (s, 1H) , 7.80 (m, 2H)， 7. 67 (d, J = 7. 5 Hz, 1H)， 7.59 (m, 2H)， 7.48 (m, 1H)， 7.23 (t, J = 9 Hz, 2H)， 4.48 (s, 2H) , 3, 75 (s, 2H)， 3.42 (d， J = 7.2 Hz, 2H) , 2.83 (br d， J = 11 Hz, 2H) , 2. 20 (s， 3H) , 2.08 (br t, J = 11 Hz, 2H) , 1. 76 (m, 1H)， 1. 64 (br d, J = 12 Hz, 2H)， 1. 19 (m, 2H) . 実施例 1 4 3 ： 2- [ [1- [ (Ζ) -2 - (4-フルオ ロ フ ェニル） -2-ァセ チル ヒ ド ラ ゾノ エチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン フマル酸塩 （表 1 の化合物 7 5 1 Z 体） a ) N，_ [2-ク ロ 口 -卜（4-フ ルオ ロ フ ェニル）ェチ リ デン ] ァセ 卜 ヒ ド ラ ジ ド
2-ク ロ 口— 4，—フルォ ロ アセ ト フ エ ノ ン 1.00g (5. 79mmol) と ァセチ ッ ク ヒ ド ラ ジ ド 0.472g (6.37mmol)をエタ ノ ール 10 mL に溶か し、 室温で 8 時間攪拌 し た。 反応液を濃縮後、 残っ た 固体をへキサ ンで懸洗 し、 こ れを シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ジク ロ ロ メ タ ン /酢酸ェチル） で精製 し 、 表記化 合物を得た （収率 9 4 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 9. 19 (br s, 1H) , 7.75 (i, 2H) , 7. 12 (m, 2H)， 4.44 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) .
b ) 2- [ [l- [ (Z) -2- (4-フルオ ロ フ ェニル） - 2-ァセチル ヒ ド ラ ゾノ エチル ] ピぺ リ ジ ン - 4-イ リレ] メ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜 ォ ン
実施例 143a で得 ら れた化合物を用 いて、 実施例 1ί と 同様 の操作を行い、 シ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ジク ロ ロ メ タ ン /メ タ ノ ール） で精製 し、 表記化合物を得た （収率 5 3 % ), Ή-NMR (CDCI3) : (5 8. 29 (s, 1H) , 7. 85 (d， J = 7. 2 Hz, 1H) , 7.42-7. 54 (m, 3H) , 7. 24 (m, 2H)， 7. 16 (t, J = 8. 7 Hz, 2H)， 4. 39 (s, 2H)， 3. 49 (d, J = 7. 2 Hz, 2H) , 3. 30 (s, 2H) , 2. 90 (br d， J = 11. 7 Hz, 2H) , 2. 30 (s， 3H) , 2. 06 (m, 2H) , 1. 78 (m, 1H) , 1. 65 (m, 2H)， 1. 34 (m， 2H) .
c ) 2- [ [卜 [ (Z) _2 - (4-フルオロ フ ェニル） -2-ァセチルヒ ド ラ ゾノ エチル] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン - 1 - オン フマル酸塩
実施例 143b で得 られた化合物を用 いて、実施例 40 ί と同様 の操作を行い、 表記化合物を得た （収率 6 3 % )。 融点 157で ■H-NMR (DMS0-d6) ： δ 9. 34-9. 92 (m, 1H) , 7. 66 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 7. 58 (m, 2H) , 7. 40-7. 57 (m, 3H) , 7. 31 (t, J = 9. 0 Hz, 2H) , 6. 62 (s， 2H) , 4. 45 (s, 2H) , 3. 35-3. 40 (m, 4H) , 2. 83 (m, 2H) , 1. 82-2. 15 (m, 5H) , 1. 71 (m, 1H) , 1. 53 (m, 2H)， 1. 08 (m， 2H) . 実施例 1 4 4 ： (E, Z) 2- [ U- [2 - (4-フルオロ フ ェニル） -2- (ベ ンジル口キシ）ィ ミ ノ エチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩 （表 1 の化合物 7 5 6 ) 実施例 le で得 られる化合物 （58 lmg， 1. 59mmol) , ベ ンジル ォキシァ ミ ン塩酸塩 （568mg, 3. 56mmol) を ピ リ ジ ン （ 12m 1 )— エタ ノ ール （12ml)混合溶媒に溶解し室温にて 3 日 間攪拌する 反応液を酢酸ェチルで薄め、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄 後硫酸ナ ト リ ウム にて乾燥する。 不溶物を ろ過 し、 ろ液を減 圧濃縮する こ と によ っ て （E， Z) 2- [ [1- [2 - (4-フルオロ フェニ ル） -2- (ベ ンジル ロキシ）イ ミ ノ エチル] ピペ リ ジ ン -4-ィ リレ ] メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オンを粗生成物 と して得た。 これ を用 いて実施例 36c と 同様の操作を行い表記化合物 255mg (収 率 2 7 % ) を無色固体と して得た。 融点 151-155で ■H-NMR (DMS0-d6) ： 7. 18-7.78 (13H, m) , 6. 63 (2H, s, f umar ic acid) , 5. 17 (0.8H, s) , 5.07 (1.2H, s) , 4.45 (2H, s) ,
3.63 (0. 8H, s) , 3. 2-3.4 (3. 2H, m) , 2.70-2.80 (2H, m) , 1.86- 2.03 (2H, m) , 1. 6-1.8 (1H, m) , 1.4-1. 5 (2H, m) , 0.9-1. 1 (2H, m) 実施例 1 4 5 ： 2 - [ [1 [ (E) -3-フエニルプロ - 2 -ベニル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メチル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン · 塩酸塩 （表 1 の化合物 3 6 4 E体）
a) 2— Π1 [ (Ε)— 3 フ エニルプロ - 2-ぺニル] ピペ リ ジン— 4-ィ ル] メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 le で得た化合物 （500mg， 1.87mmol) と、 3-ブロモ -卜 フ エニル -卜プロペ ン （369mg， 1.87 mmol) を ジメ チルホルム ァ ミ ド （6ml) に溶解し、炭酸力 リ ゥム （516mg, 3· 74iiol)を加え、 室温で 20 時間攪拌する。 反応液に水 （20ml) を加え、 析出 した 固体をろ取し、 表記化合物 402mg (収率 6 2 % )を無色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. OHz) , 7. 83-7.22 (8Η, m) ,
6.50 (1Η, d, J = 16.0Hz) , 6. 28 (1H, dt, J = 15.8, 6. 7Hz) ,
4.41 (2H, s) , 3. 51 (2H, d, J = 7. 1Hz) , 3. 14 (2H, d, J = 6. 7Hz) , 2.98 (2H, brd, J =l 1. OHz) , 1.97 (2H, dd, J =l 1.4Hz) , 1. 86- 1.69 (3H, m) , 1.42 (2H, ddd, J = 24.5, 12. 5, 2.9Hz) .
b) 2- [ [l [ (E) - 3-フ エニルプロ - 2-ベニル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン · 塩酸塩
実施例 145 a で得た化合物を用 いて実施例 1 ί と同様の反応 を行い、 表記化合物 197mg (収率 4 5 % )を無色固体と して得 た。 融点 212- 215
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 10. 8 (1H, m) , 7.68 (1H, d, J = 4.8Hz) ,
7.61 (2H, d, J = 3.9Hz) , 7.53-7.46 (3H, m) , 7.41-7.30 (3H, m) , 6.81 (1H, d, J = 15. 9Hz) , 6.43 (1H, dt, J = 15.9, 7. 6Hz) , 4. 51 (2H, s) , 3.84 (2H, s) , 3.44 (2H, d, J = 6.9Hz) , 3.35 (2H, s) , 2.90-2.87 (2H, m) , 1. 99 (1H, brs) , 1.81 (2H, brd, J = 13. 5Hz) , 1. 57 (2H, brdd. J = 15.2, 11.6Hz) . 実施例 1 4 6 ： 2- [ [l [ (Z) -3-フ エニルプロ - 2-ベニル] ピペ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン ' 塩酸塩 （表 1 の化合物 3 6 4 Z体）
a) (Z) -3-フエニルプロ - 2 -ペン -卜オール
3 -フ ェニルプロ - 2 -ピ ン -卜オール （ 500mg, 3.78mmol)をエタ ノ ール （3ml)に溶解し、 Lindlar触媒 （25mg)をけん濁させ、 水 素気流下で 6 時間攪拌する。 反応液をろ過 し、 ろ液を濃縮後、 シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ジク ロ ロ メ タ ン） にて 精製し、表記化合物 （500mg，定量的）を黄色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.41-7. 19 (5H, m) , 6.58 (1H, d, J =l 1.7Hz) , 5.88 ( 1H, dt, J =l 1.7, 6. 2Hz) , 4.44 (2H, dd, J = 6.3, 1. 5Hz) .
b) (Z) -3-ク ロ 口 -卜フ エニルプロ -卜ペン
実施例 146a で得た化合物 （300mg, 2.24mmol) をジク ロ ロ メ タ ン （7ml) に溶か し 、 氷零下、 塩化 P-ト ルエ ンスルホニル (427mg, 2.24miol) と ト リ エチルァ ミ ン （0.3 1， 2.24mmol) を 加えた後、 室温に戻 し 16 時間攪拌する。 反応液に水 （10ml) を加え、 ジク ロ ロ メ タ ンで抽出 した後、 水、 飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥する。 不溶物をろ過し、 ろ液を 減圧留去した後、シ リ ガゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキ サン）にて精製し、 表記化合物 113mg (収率 3 3 % ) を無色油状 物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7·.41-7. 26 (5H, m) , 6.66 (1H, d, J =l 1.4Hz) ,
5.90 (1H, dt, J =l 1.4, 8. 2Hz) , 4.27 (2H, d, J = 6.9Hz) .
a) 2 - [ [1 [ (Z) -3-フ エニルプロ - 2-ベニル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル〗 メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 実施例 146b で得た化合物 UlOmg, 0.721mmol) と実施例 Id で得た化合物 （183mg， 0. 685mmol)を用 いて実施例 145a と 同様 の反応を行い表記化合物 236mg (収率 定量的） を無色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 54-7. 21 (8Η, m) ,
6.55 (1Η, d, J =l 1.9Hz) , 5.79 (1H, dt, J =l 1. 2, 6. 1Hz) , 4.40 (2H, s) , 3. 50 (2H, d, J = 7.0Hz) , 3.26 (2H, dd, J = 6. 1, 1.2Hz) ,
2.96 (2H, brd, J = 8. 3Hz) 1.98- 1.87 (2H, m) , 1. 79- 1.67 ( 3H, m) , 1.48- 1.40 (2H, m) .
d) 2- [ [l [ (Z) -3-フ エニルプロ - 2-ベニル ] ピぺ リ ジン - 4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン · 塩酸塩
実施例 146c で得た化合物 （230mg, 0.664mmol)を用 いて、 実 施例 1 f と同様の反応を行い表記化合物 148mg (収率 5 8 % )を 無色固体と して得た。 融点 206- 215で （de ）
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 10. 96 (1H, brs) , 7. 68 (1H, d, J = 7. 2Hz) ,
7. 60 (2H， d, J = 3. 9Hz) , 6. 83 (1H, d, J = 12.0Hz) , 6.00 (1H, dt, J =l 1.7, 6.2Hz) , 4.49 (2H, s) , 4. 11-3.99 (2H, m) ,
3. 62-3.41 (2H, m) , 2.85 (2H, brdd, J = 21.8, 10. 1Hz) , 1. 99- 1.91 (1H， m)， 1.78 (2H， brd, J = 12.3Hz) , 1. 62 (2H, brd, J = 23. 7, 12.3Hz) . 実施例 1 4 7 : 2- [ [1_ (3-フ エニルプロ - 2-ピニル） ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン · 塩酸塩 （表 1 の 化合物 3 7 0 )
a) 3-ク ロ 口 -卜フ エニリレプロ -卜ピン
3-フェニルプロ - 2 -ピ ン -卜オール （300mg, 2. 27mmol) を用 い て、 実施例 146b と同様の反応を行い、 表記化合物 99mg (収率 2 9 % )を無色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.47-7.44 (2H, m) , 7.45-7.32 (3H, m) , 4.38 (2H, s) .
b) 2- [ Π- (3-フ エニルプロ - 2-ピニル） ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン-卜ォン
実施例 147a で得た化合物 （99mg, 0.657mmcn) と実施例 Id で 得た化合物 （158mg, 0.59 lmmol) を用 いて、 実施例 145a と 同様 の反応を行い表記化合物 163mg (収率 8 0 % ) を無色固体と し て得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 56-7.41 (5Η, m) , 7.31-7.26 (3Η, m) , 4.42 (2Η, s)， 3. 53-3. 51 (4H, m) , 2.98 (2Η, brd, J = 12.6Hz) , 2.27 (2H, ddd, J = 2. 2, 11. 6, 11. 6Hz) , 1.85- 1.73 (3H, m) , 1.53- 1.43 (2H， m) .
c) 2- [ [卜（3-フ エニルプロ -2-ピエル） ピペ リ ジン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン · 塩酸塩
実施例 147b で得た化合物 （160mg, 0.465mmol) を用 いて実施 例 If と同様の反応を行い表記化合物 138mg (収率 7 8 % )を無 色固体と して得た。 融点 205 - 211で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 11. 16 (1H, brs) , 7.70-7.43 (9H, m) , 4.52 (2Η, s) , 4.31 (2H, s) , 3. 57-3. 36 (4H, m) , 3.02 (2H, brs) , 2.03- 1. 59 ( 5H, m) . 実施例 1 4 8 ： 2- [ Π - [2 - U-ォキソ - 1, 3-ジ ヒ ド ロ - 2H-イ ソィ ン ドール -2-ィ ル）ェチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩 （表 1 の化合物 5 7 6 )
a) 2- (ヒ ド ロキシェチル）イ ソイ ン ド リ ン -卜オン メ タ ンスル ホネー 卜
実施例 lb で得られる化合物と 2-ア ミ ノ エ夕 ノ ールを用 い て実施例 lc と 同様の操作を行い 2 - (ヒ ド ロキシェチル）イ ソ イ ン ド リ ン -卜ォンを粗生成物と して得た。これを用 いて実施 例 26a と同様の操作を行い表記化合物を無色固体と して得た (収率 3 0 % )。
b) 2 - [ [卜 [2 - (卜ォキ ソ -1, 3-ジ ヒ ド 口 - 2H-ィ ソィ ン ド ール - 2 -ィ ル）ェチル ] ピペ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 卜ォン
実施例 148bで得られた化合物を用いて実施例 26bと 同様の 操作を行い表記化合物 を淡黄色油状物 と し て得た （収率 7 2 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (2H, d, J = 7. 2) , 7.41-7.56 (6Η, m)， 4.51 (2H， s) , 4.39 (2H， s)， 3.72 (2H， t, J = 6.3) , 3.50 (2H， d, J = 7.2) 2.92-3.00 (2H, m) , 2.62 (2H， t, J = 6.3) , 1.95-2.06 (2H， m)， 1. 5-1.9 (3H, m)， 1. 2-1.4 (2H, m)
c) 2- [ [1- [2 - U-ォキソ -1, 3-ジ ヒ ド 口 - 2H-ィ ソィ ン ド ール - 2-ィ ル）ェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-ォン 塩酸塩
実施例 148b で得 られた化合物を実施例 1 f と同様の操作を 行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 5 1 % )。 融点 212-218^
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9. 6-10.0 (1H, broad, HC1) , 7. 56-
7. 73 (6H, 1) , 7.45-7. 54 (2H, m) , 4. 55 (2Η, s) , 4.50 (2H, s) , 3.93 (2H, t, J = 6.0) , 3. 58-3. 68 (2H, m) , 3.3-3.5 (4H, 1) , 2.84-2. 98 (2H, m) , 1.9-2. 1 (1H, m) , 1.7-1.9 (2H, m) , 1.3— 1.7 (2H, m) 実施例 1 4 9 : 2 - [ [卜 [3 - U-ォキソ -1, 3-ジ ヒ ド ロ - 2H-イ ソィ ン ド一ル -2-ィ ル）プロ ピル] ピぺ リ ジン -4-ィ リレ]メチル]ィ ソ イ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 5 8 1 )
a) 3- (ヒ ド ロキプロ ピル）イ ソイ ン ド リ ン -卜オン メ タ ンスル ホネー 卜
実施例 lb で得られる化合物と 3-ァ ミ ノ プロパノ ールを用 いて実施例 lc と同様の操作を行い 3 - (ヒ ド ロキシプロ ピル） イ ソイ ン ド リ ン -卜ォンを粗生成物 と して得た。これを用 いて 実施例 26a と同様の操作を行い表記化合物を無色固体と して 得た （収率 3 8 % )。
b) 2- [ Π - [3- (1-ォキソ -1, 3-ジ ヒ ド 口 - 2H-ィ ソィ ン ド ール - 2-ィ ル） プロ ピル ] ピペ リ ジン - 4-イ リレ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜ォン
実施例 149bで得 られた化合物を用 いて実施例 26bと同様の 操作を行い表記化合物を黄色固体と して得た （収率 5 4 % )。
Ή-NMR (CDC13)： 7.84 (1H, d, J-6.0) , 7.83 (1H, d, J = 6.3) , 7.41-7.56 (6Η, m) , 4.39 (4Η, s) , 3.65 (2Η, t, J = 7. 1) ,
3.48 (2H, d, J = 7.2) , 2.87- 3.95 (2H, m) , 2.39 (2H, t, J = 7.4) , 1.5-1.9 (7H, m) , 1.2-1.4 (2H, m)
c) 2 - [ [卜 [2 - (卜ォキソ -1, 3-ジ ヒ ド ロ - 2H-イ ソ イ ン ド ール - 2-ィ ル）ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1 -オン 塩酸塩
実施例 149bで得 られた化合物を実施例 1 f と同様の操作を 行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 5 8 % )。 融点 236 -246T:
•H-NMR (DMS0-d6) ： 9.8-10.0 (1H, broad, HC1) ,
7.68 (2H, d, J = 7.3) , 7.56-7.65 (4Η, m) , 7.45 -7.53 (2Η, m) ,
4.52 (2Η, s) , 4.50 (2Η, s) , 3.60 (2Η, t, J = 6.6) , 3.0-3.5 (4H, m) , 2.9-3.0 (2H, m) , 2.6-2.8 (2H, m) , 1.8-2.2 (3H, m) , 1.6- 1.8 (2H, m) , 1.3-1.6 (2H, m) 実施例 1 5 0 ： 2 - [ [1- [4- U-ォキソ -1, 3-ジ ヒ ド ロ - 2H-イ ソィ ン ドール -2-ィ ル）プチル] ピぺリ ジン -4-ィ ル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩 （表 1 の化合物 5 8 6 )
a) 4- (ヒ ド ロキシブチル）イ ソィ ン ド リ ン -卜オン メ タ ンスル ホネー 卜
実施例 lb で得られる化合物と 4-ア ミ ノ ブ夕 ノ ールを用 い て実施例 1 c と 同様の操作を行い 4 - (ヒ ド ロキシブチル）イ ソ ィ ン ド リ ン -卜オンを粗生成物と して得た。これを用 いて実施 例 26a と同様の操作を行い表記化合物を無色油状物と して得 た （収率 4 3 % )。
b) 2- [ [卜 [4- -ォキソ -1, 3-ジ ヒ ド 口 - 2H-ィ ソィ ン ド ール - 2-ィル）プチル] ピぺ リ ジン -4-ィル] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 卜ォン
実施例 150bで得 られた化合物を用 いて実施例 26bと 同様の 操作を行い表記化合物を黄色固体と して得た （収率 8 7 % ) 。 Ή-NMR (CDC13) ： 7.84 (1H, d, J = 6. 6) , 7.83 (1Η, d, J = 6.9) , 7.42-7.56 (6H, m) , 4.39 (2H, s) , 4. 37 (2H, s) ,
3.63 (2H, t, J = 7. 1)， 3.49 (2H, d, J = 7. 2) , 2. 84- 2.92 (2H, m) , 2.34 (2H, t, J = 7.5) , 1.4-1.9 (9H, m) , 1.2-1.4 (2H, m)
c) 2- [ [卜 [4— (1-ォキ ソ -1, 3-ジ ヒ ド 口 - 2H-ィ ソ ィ ン ド ール - 2 -ィル）プチル] ピペ リ ジン -4-ィル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1 -オン 塩酸塩.
実施例 150b で得 られた化合物を実施例 1 ί と同様の操作を 行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 8 7 % )。 融点 207-216 :
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 10. 1-10.4 (1H, broad, HC1) ,
7.68 (2Η， d， J = 7. 5 ) , 7. 56-7.65 (4Η, m) , 7.46-7. 53 (2Η, m) ,
4.50 (4Η, s) , 3.50- 3. 62 (2Η, m) , 3.0-3.5 (4Η, m) , 2.9- 3.0 (2Η, m) , 2. 6-2.8 (2Η, ι) , 1.4-2.2 (9Η, m) 実施例 1 5 1 ： 2- [ [1- [3- [2-ォキソ -3, 4-ジ ヒ ド ロキノ リ ン - 1 (2H) -ィ ル ] プロ ピル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル ] メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩 （表 1 の化合物 6 0 1 ) a) 卜（3-ヒ ド ロキシプロ ピル） -3， 4-ジ ヒ ド ロキノ リ ン -2 (1H) - ォン
3， 4-ジヒ ド 口 - 2 (1H) -キノ リ ノ ン （1.20g， 8. 15mmol) を ジメ チルホルムア ミ ド （10ml)に溶解し、 室温下 6 0 %水素化ナ ト リ ウム （376mg， 9.40mmcn)を加え 30 分同温にて攪拌する。 そ こ に 2- (3 -ブ ロ モ プ ロ ボ キ シ ） テ ト ラ ヒ ド ロ - 2 H-ピ ラ ン (1. 94g, 8.70mmol) を加え 7 0 でで 1 時間加熱する。 反応液を 室温まで冷却 し水で希釈し、 酢酸ェチルーへキサン混合溶媒 にて抽出 し飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥す る。 不溶物を ろ過し、 ろ液を減圧濃縮する。 得 られた油状物 をメ タ ノ ール （90ml) に溶解し触媒量の P-ト ルエンスルホ ン 酸を加え室温下 19 時間攪拌する。反応溶媒を減圧濃縮した後 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて洗浄後硫 酸マグネシウムで乾燥する。 不溶物をろ過 し、 ろ液を減圧濃 縮する こ と によ っ て得 られる油状物をシ リ カゲルカ ラムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （酢酸ェチルーへキサン） にて精製し、 表記 化合物 1.478 (収率 8 8 % ) を無色油状物と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 15-7.29 (2H, m) , 7.00-7. 11 (2H, m) ,
4. 12 (2Η, t, J = 6. 2) , 3.56 (2H, t, J = 5. 6) , 3.38 (1H, brs, OH) , 2.89-2.96 (2H, m) , 2.67 -2.74 (2H, m) , 1.83- 1.94 (2H, m) b) 2- [ [1- [3- [2-ォキソ -3， 4-ジヒ ド 口キノ リ ン - 1 (2H) -ィ ル] プロ ピル ] ピペ リ ジ ン - 4 -ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン - 1 -ォ ン
実施例 151 aで得 られた化合物を用 いて実施例 26 aと 同様の 操作を行い 1- (3 -ヒ ド ロキシプロ ピル） - 3， 4-ジヒ ド ロキノ リ ン - 2 (1H) -オン メ タ ンスルホネー ト を粗生成物と して得た。 これを用 いて実施例 26b と同様の操作を行い表記化合物を黄 色油状物と して得た （収率 5 9 % )。
Ή-NMR (CDC1,) ： 7.85 (1H, d, J = 7.4) , 7.41-7. 54 (3Η, m) , 7. 20-7.26 ( 1 H, m)， 7. 15 (1H, d， J = 7. 2) , 7.08 (1H， d, J = 8.0) , 6.99 (1H， t, J = 7.6)， 4.40 (2H, s) , 3.96 (2H, t， J = 7.5)，
3. 51 (2H， d， J = 7.2)， 2.84-2.96 (4H, m) , 2. 59- 2. 67 (2H, m) ,
2.34-2.43 (2H, m) , 1. 6-2. 1 (7H, m) , 1.3-1. 5 (2H, m)
c) 2- [ Π - [3- [2-ォキソ -3， 4-ジ ヒ ド 口 キ ノ リ ン - 1 (2H) -ィ ル] プロ ピル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]イ ソ ィ ン ド リ ン -卜ォ ン フマル酸塩
実施例 151bで得 ら れた化合物を実施例 36cと 同様の操作を 行 い表記化合物 を無色 固体 と し て得た （収率 5 5 % )。 融点 185- 193で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 67 (1H, d, J = 7.5)， 7. 56-7. 61 (2H， m) , 7.45-7. 52 ( 1 H, m) , 7. 14-7. 27 (3Η, m) , 6.99 (1H, t, J = 7. 2)， 6. 56 (2H, s， fumar ic acid) , 4.48 (2H, s) 3. 89 (2H， t, J = 7.2)，
3.41 (2H， d, J = 7. 2) , 2.94- 3.02 (2H, m) , 2. 84 (2H, t, J = 7.6)，
2.4-2.6 (4H， m)， 2.0-2. 2 (2H, m) , 1. 5-1.9 (5H, m)， 1, 1- 1. 3 (2H, m) 実施例 1 5 2 ： 2- [ [1- [3- [2-ォキソ キ ノ リ ン - 1 (2H) -ィ ル] プ 口 ピル ] ピペ リ ジ ン - 4-イ リレ ] メ チリレ]ィ ソ ィ ン ド リ ン—卜オ ン フマル酸塩 （表 1 の化合物 6 0 6 )
a) 1- (3 -ヒ ド ロ キシプロ ピル）キ ノ リ ン - 2 (1H) -オ ン
2 -ヒ ド ロキ シキ ノ リ ンを用 いて実施例 151a と 同様の操作 を行い表記化合物を無色固体 と して得た （収率 4 1 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 76 (1H, d, J = 9. 5) , 7. 57 -7. 64 (2Η, m) , 7.46 (1H, d, J = 8.9) , 7. 25-7.32 ( 1H, m) , 6.75 (1H, d, J = 9. 5) , 4. 51 (2H, t, J = 6.0) , 3.6-4.4 (1H, broad, OH) ,
3. 51 (2H, t, J = 5. 5)， 1.97-2.07 (2H, m)
b) 2_ [ [1- [3_ [2-ォキソ キ ノ リ ン - 1 (2H) -ィ ル] プロ ピル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル] メ チル]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン 実施例 152aで得 られた化合物を実施例 26aと同様の操作を 行レ 1- (3-ヒ ド ロ キシプロ ピル）キ ノ リ ン - 2 (1H) -オ ン メ タ ンスルホネー ト を粗生成物と して得た。 これを用 いて実施例 26b と同様の操作を行い表記化合物を黄色油状物と して得た (収率 8 8 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.85 (1H, d, J = 7. 2) , 7.66 (1Η, d, J = 9.5) , 7.42-7. 58 (6H, m) , 7. 15-7. 27 (2H, πι) , 6.68 (1H, d, J = 9. 5) , 4.40 (2H, s) , 4.34 (2H, t, J = 7.4) , 3.52 (2H, d, J = 7.2) , 2.90- 2.98 (2H, m) , 2.46 (2H， t , J = 6.9)， 2.0-2. 2 (2H, m) , 1.6-
2.0 (7H, i) , 1. 3-1.5 (2H, m)
c) 2- [ [1- [3- [2-ォキソキノ リ ン - 1 (2H) -ィ ル]プロ ピル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩 実施例 152bで得 られた化合物を実施例 36cと 同様の操作を 行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 8 2 % )。 融点 208- 215で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.90 (1H， d， J = 9.5) , 7. 57-7.74 (6H, m) , 7.45 -7. 52 ( 1 Η, m) , 7. 22-7.31 (1H, m) , 6.60 (1H, d, J = 9. 5) , 6.57 (2H, s， fumar ic acid) , 4.48 (2H, s) 4. 25 (2H, t, J = 7. 2)，
3.42 (2H, d, J = 7. 1)， 2. 95 -3.03 (2H, m) , 2. 57 (2H， t, J = 6.9) ,
2.06-2. 18 (2H, m) , 1.7-1.9 (3H, m) , 1. 5-1. 6 (2H, m)， 1.2 - 1.4 (2H， m) 実施例 1 5 3 ： 2- [ [1- [2- (2-ォキソ -3-フ エ二ルイ ミ ダゾリ ジ ン -卜ィ ル）ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メチル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 5 9 6 )
a) 1 - ( 2 -ヒ ド 口キシェチル） - 3 -フ エ二ルイ ミ ダゾ リ ジ ン - 2 - ォン
文献 （ J. Org. Chem. 1951 ， 16， 1829 )の方法に したがつ て得 られた 1-フ エ二ルイ ミ ダゾリ ジン - 2-オンと実施例 92a の方法で得 られる t -プチルジメチルシ リ ル 2-ブロモェチル エーテルを用 いて実施例 151a と 同様の操作を行い 卜 [2- (t- プチルジメ チルシ リ ル口キシ）ェチル ] - 3 -フ エ二ルイ ミ ダゾ リ ジン -2-ォン を粗生成物と して得た。 これを用 いて実施例 92b と 同様の操作を行い表記化合物 を無色固体 と して得た (収率 7 5 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 53 (2H, d, J = 8. 0) , 7.34 (2Η, t, J = 8.4) ,
7.05 (1H, t, J = 7.4) , 3.82-3.89 (4H, m) , 3.59 (2H, t, J = 7.3) ,
3.45 (2H， t, J = 5. 1)， 3.01 (1H, brs, OH)
b) 2- [ [l- [2- (2-ォキソ -3-フエ二ルイ ミ ダゾリ ジン -卜ィ ル） ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 実施例 153aで得 られた化合物を用 いて実施例 26aと 同様の 操作を行い 卜（ 2 -ヒ ド ロキシェチル） - 3 -フ エ二ルイ ミ ダゾリ ジン - 2 -オン メ タ ンスルホネー ト を粗生成物と して得た。 こ れを用 いて実施例 26b と同様の操作を行い表記化合物を無色 油状物と して得た （収率 6 5 % )„
Ή-NMR (CDC13) ： 7. 85 (1H, d， J = 7. 5)， 7.41-7.57 (5H, m) ,
7.32 (2H, t, J = 7.5)， 7.02 (1H, t, J = 7.5) , 4.40 (2H, s) , 3.7.7-
3.84 (2H, m) , 3. 53-3.60 (2H, m) , 3. 50 (2H, d, J = 7.2)， 3.42 (2H, t, J = 6.3) , 2.93-3.02 (2H, m) , 2.55 (2H， t, J = 6.6) ,
1.95-2.07 (2H, m) , 1. 5-1.8 (3H, m) , 1. 2-1.4 (2H, m)
c) 2- [ [l- [2- (2-ォキソ - 3_フエ二ルイ ミ ダゾリ ジン-卜ィ ル） ェチル ] ピペ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソィ ン ド リ ン - 1 -オ ン 塩酸塩
実施例 153b で得 られた化合物を実施例 1ί と同様の操作を 行い表記化合物を無色固体と して得た （収率 9 3 % )。 融点 207-219で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 9. 6-10.0 (1H, broad, HC1) ,
7.68 (1H, d, J = 7. 5 ) , 7.45-7. 62 (5Η, m) , 7.33 (2Η, t, J = 7.8) , 7. 01 (1H, t, J = 7. 4) , 4. 51 (2H, s) , 3. 80-3. 88 (2H, m) , 3. 50- 3. 62 (6H, m) , 3. 43 (2H, d, J = 7. 5) , 3. 27 (2H, t, J = 5. 9) , 2. 80-
3. 0 (2H, m) , 1. 9-2. 1 (1H, m) , 1. 6-1. 8 (2H, m) , 1. 4-1. 6 (2H, m) 実施例 1 5 4 ： 5 —フ リレオ 口 — 2— [ [卜 [2— (4—フ ルオ ロ フ ェ ニ ル） -2-ォキソ ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 9 )
a ) 4 一 フルオロ ー 2 — メチル安息香酸ェチルエステル マグネシウム （0. 644g, 26. 5mmol) に T H F 4 m L と少量の ヨ ウ素を加えて攪拌後、 1— ブロモ _ 4 一 フルオロ ー 2 — メチ ルベ ンゼン （5. 00g, 26. 5mmol) の T H F (50mL)溶液を滴下 し た。 室温で 3 0 分間攪拌後、 -78で に冷却したク ロ ロギ酸ェチ ル （3. 80mL， 39. 8mmol)の T H F (40mL)溶液に滴下し、 その後 ゆっ く り と室温に温めた。 室温で 2 時間攪拌後、 反応液をェ 一テルで薄め、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別、 濃縮後に得 られた油 状物質をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一 （へキサン/ェ 一テル）で精製 し、 表記化合物 3. 65g を得た （収率 7 6 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1. 39 (t, / = 7. 0 Hz, 3H) , 2. 61 (s, 3Η)，
4. 35 (Q, / = 7. 0 Hz, 2H) , 6. 89-6. 95 ( , 2H) , 7. 95 (m, 1H) . b ) tert -ブチル— 4 - ( 5 -フルォロ - 1 -ォキソイ ソイ ン ド リ ン - 2 -ィ ルメ チル） ピペ リ ジン - 1 -カルポキシ レー ト
実施例 154 a.で得 られた化合物を用 いて実施例 lb、 lc と同 様の操作を行い表記化合物を得た （収率 5 7 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1. 25 (m, 2H) , 1. 45 (s, 9H) , 1. 64 (m, 2H) , 1. 93 (m, 1H) , 2. 69 (m, 2H) , 3.47 (m, 2H) , 4. 11 (m, 2H)， 4. 39 (s, 2H)， 7. 12-7. 20 (m, 2H) , 7. 82 (dd, 7 = 5. 0,
8. 3 Hz, 1H) .
c ) 5 —フルォ口 - 2 — (ピペ リ ジン - 4 —ィ ルメチル）ィ ソィ ン ド リ ン - 1 -オン 塩酸塩
実施例 154 bで得 られた化合物を用 いて実施例 Id と同様の 操作を行い表記化合物を得た （収率 9 1 % )。
Ή-NMR (DMS0 - d6) ： ". 36 (m， 2H)， 1. 73 (m, 2H) , 2. 00 (m, 1H) , 2. 80 (m, 2Η) , 3. 24 (m, 2Η) , 3.42 (d, / = 7. 5 Hz, 2H)， 4.49 (s, 2H)， 7. 32 (m, 1H) , 7. 49 (d, 7 = 8. 6 Hz, 1H) , 7. 71 (dd， = 5. 1， 8.4 Hz, 1H) , 8. 49 (br s, 1H) , 8. 78 (br s, 1H) .
d ) 5 —フルォ口— 2- [ Π_ [2— (4-フルォロ フ ェニル）—2 ォキソ ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル]メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン 実施例 154 cで得 られた化合物を用 いて実施例 1 e と 同様の 操作を行い表記化合物を得た （収率 8 5 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1.47 (m, 2H) , 1. 68 (m, 2H) , 1. 81 (m, 1H) , 2. 15 (m, 2H)， 2. 96 (m, 2H) , 3. 49 (d, 7 = 7. 2 Hz, 2H) , 3. 72 (s, 2H)， 4. 38 (s, 2H) , 7. 08-7. 18 (m, 4H) , 7. 81 (dd, = 5. 0， 8. 3 Hz, 1H) , 8. 07 (m, 2H) .
e ) 5 —フルォ口 - 2- [ U— [2— (4-フルォロ フ ェニル）—2-ォキソ ェチル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ル ] メチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン 塩酸塩
実施例 154 dで得 られた化合物を用 いて実施例 Π と 同様の 操作を行い表記化合物を得た （収率 9 0 % )。 融点 209- 216で Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 1. 58- 1. 86 (m, 4H) , 2. 03 (m, 1H) , 3. 04 (m, 2H) , 3.45 (d， / = 8. 8 Hz, 2H) , 3. 54 (m, 2H) , 4. 53 (s, 2H) , 5. 04-5. 10 (in, 2H) , 7. 33 (m, 1H) , 7.45 -7. 53 (m, 3H)， 7. 73 (dd, / = 5. 2, 8. 3 Hz, 1H) , 8. 06-8. 15 (m， 2H) , 9. 96 (br s, 1H) · 実施例 1 5 5 : 6-メチルォキシ -2- [ [1- [2- (4-フルォロ フ ェニ ル） -2 -ォキソェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩 （表 1 の化合物 1 8 )
a ) 3 — ヒ ド ロキシ— 2 — メチル安息香酸メチルエステル
3 — ヒ ド ロ キシ— 2 — メチル安息香酸を用 いて実施例 3a と同様の操作を行い表記化合物を得た （収率 9 7 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 2. 46 (s, 3H) , 3. 89 (s， 3H) , 6. 94 (d， / = 8. 3 Hz, 1H)， 7. 11 (t， 7 = 8. 3 Hz, 1H) , 7.42 (d, / = 8. 3 Hz, 1H) .
b ) 3 一 er — ブチル— ジメチル— シラニルォキシ） 一 2 一 メ チル安息香酸メ チルエステル
実施例 155 a で得 ら れた化合物 （ 4. 99g， 30. Ommol) を 26mL の DMF に溶カゝ し、 tert-づチルジメ チルク ロ ロ シラ ン （ 5. 43g, 36. Ommol)、 イ ミ ダゾ一ル （ 5. 11g， 75. Ommol) を加え、 室温 で攪拌後、 飽和重曹水を反応液に加え、 へキサン X 4 で抽出 し、 合わせた有機層を硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 乾燥剤を 濾別、 濃縮後に得 られた油状物質を シ リ カ ゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキサン /酢酸ェチル）で精製 し、 表記化合物 8. 24g を得た （収率 9 3 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 0. 21 (s, 6H) , 1. 02 (s, 9H) , 2.41 (s, 3H) , 3. 88 (s, 3H)， 6. 93 (d, / = 8.4 Hz, 1H) , 7. 09 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7. 42 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H) .
c ) tert -ブチル- 4 - [6 - er /— プチル— ジメチルー シラニ ルォキシ） - 1 -ォキソイ ソイ ン ド リ ン _ 2 -ィ ルメチル] ピペ リ ジン- 1 -カルポキシ レー ト
実施例 155 b で得 られた化合物を用 いて実施例 lb、 lc と同 様の操作を行い表記化合物を得た （収率 7 1 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 0. 25 (s, 6H) , 1. 02 (s, 9H) , 1. 26 (m, 2H) , 1. 45 (s, 9H)， 1. 66 (m, 2H) , 1. 95 (m, 1H) , 2. 70 (m, 2H)， 3.49 (m, 2H) , 4. 10 (m， 2H) , 4. 30 (s， 2H) , 6. 93 (d， / = 7. 7 Hz, 1H) , 7. 33 (t, 7 = 7. 7 Hz, 1H) , 7.45 (d.， J = 7. 7 Hz, 1H) .
d ) tert -ブチル - 4 - ( 6-ヒ ド ロキシ - 1 -ォキソイ ソイ ン ド リ ン - 2 -ィ ルメチル） ピぺ リ ジン - 1 -カルポキシレー ト 実施例 155 c で得 られた化合物 （ 9. 20g, 20. Ominol) と齚酸 9.44mL を 10 OmL の T H F に溶かして 0 で に冷却 し、 1 M テ ト ラ プチルア ンモニゥム フルオ リ ド / T H F溶液 （ 20. OmL, 20. Omiol) を滴下した。 3 0 分後、 反応液を酢酸ェチルで薄 め、 0. 5N塩酸水溶液 X 3 、 飽和食塩水で洗い、 硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した。 乾燥剤を濾別、 濃縮後に得 られた油状物質を ジク ロ ロ メ タ ン/エーテル/へキサンか ら晶析し、 表記化合物 5. 70g を得た （収率 8 2 % )。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1. 23 (m, 2H) , 1. 46 (s, 9H) , 1. 65 (m, 2H)， 1. 95 (m, 1H) , 2. 69 (m, 2H)， 3. 50 (m, 2H)， 4. 12 (m, 2H)， 4.41 (s, 2H) , 7. 03 (d, J = 7. 5 Hz, 1H) , 7. 29 (t， J = 7. 5 Hz, 1H)， 7. 39 (d, / = 7. 5 Hz, 1H) .
e ) 6_メチルォキシ - 2 - (ピペ リ ジン - 4 -ィ ルメチル）ィ ソィ ン ド リ ン - 1 -オン 塩酸塩
実施例 155 d で得 られた化合物 （ 0. 600g, 1. 74mmol) のァ セ ト ニ ト リ ル （ 6mL ) に 溶 液 に ョ ー ド メ タ ン （ 0. 216mL, 3· 46mmol)、 炭酸力 リ ゥム （ 478mg, 3.46mmol) を加え、 6 0 に加熱した。 2. 5 時間後、 室温に冷却した反応液を酢酸ェチ ルで薄め、 飽和重曹水 X 2 、 飽和食塩水で洗い、 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別濃縮後、 得 られた粗生成物を 精製する こ とな く 実施例 Id と同様の操作を行い表記化合物 を得た （収率 9 4 % )。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 1. 36 (in, 2H) , 1. 71 (m, 2H) , 2. 04 (m, 1H) , 2. 79 (i, 2H) , 3. 24 (m, 2H) , 3.42 (d, / = 7. 4 Hz, 2H)， 3. 89 (s， 3H) , 4. 41 (s, 2H) , 7. 21 (d, / = 8. 1 Hz, 1H) , 7. 26 (d, / = 7.4 Hz, 1H) , 7.47 (dd, 7 = 7.4, 8. 1 Hz, 1H) , 8. 55 (br s, 1H) , 8.84 (br s, 1H) .
f )6-メチルォキシ - 2- [ [l- [2- (4-フルォロ フ エ二ル） - 2-ォキ ソェチル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル ]ィ ソ ィ ン ド リ ン -卜ォ ン 塩酸塩
実施例 155 e で得 られた化合物を用 いて実施例 le, If と 同様の操作を行い表記化合物を得た （収率 6 7 % )。 融点 213- 229で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 1. 57- 1.84 (m, 4H)， 2.05 (m, 1H) , 3.02 (m， 2Η)， 3.45 (d, 7 = 6.9 Hz, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.45 (s, 2H) , 5.03-5.09 (m, 2H) , 7.22 (d, / = 8. 1 Hz, 1H) , 7. 27 (d, / = 7.4 Hz, 1H)， 7.45-7. 50 (m, 3H) , 8.05-8. 15 (m, 2H)， 9.95 (br s, 1H) .
実施例 1 5 6 : 6-ェチルォキシ -2- [ [1- [2- (4-フルオロ フ ェニ ル） -2 -ォキソェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩
a ) 6-ェチルォキシ - 2 - (ピペ リ ジン - 4 _ィ ルメチル）ィ ソィ ン ド リ ン - 1 -オン 塩酸塩
実施例 155d で得 られた化合物を用 いて、 155e と同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 9 7 % )。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 1.36 (m, 2H.)， 1. 37 (t, 7 = 6.9 Hz, 3H) , 1.71 (m, 2H) , 2.05 (m, 1H) , 2.79 (m, 2H) , 3. 23 (m, 2H)， 3.42 (d, / = 7. 1 Hz, 2H) , 4. 16 , / = 6.9 Hz, 2H)， 4.41 (s， 2H) , 7. 19 (d, / = 8. 1 Hz, 1H) , 7.25 (d， 7 = 7.4 Hz, 1H) , 7.45 (dd, / = 7.4, 8. 1 Hz, 1H) , 8.74 (br s, 1H) , 9.02 (br s， 1H) . b )6-ェチルォキシ -2- [ [1- [2- (4-フルオロ フェニル） -2-ォキ ソェチル ] ピペ リ ジ ン - 4 -ィ ル ] メ チル ]イ ソ ィ ン ド リ ン -レオ ン 塩酸塩
実施例 156aで得 られた化合物を用 いて実施例 le, If と同 様の操作を行い表記化合物を得た （収率 4 3 % )。 融点 200- 209
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 1.37 (t, / = 6.9 Hz, 3H) , 1.57-1.84 (m, 4H), 2.08 (m, 1H) , 3.01 (m, 2H)， 3.45 (d, / = 6.8 Hz, 2H)， 3.53 (m, 2H) , 4. 17 (Q, / = 6.9 Hz, 2H)， 4.44 (s， 2H) , 5.03-5.09 (m, 2H) , 7.20 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H) , 7.26 (d, / = 7.4 Hz, 1H) , 7.42-7.50 (i, 3H)， 8.06-8. 16 (m, 2H) , 9.93 (br s, 1H) . 実施例 1 5 7 : 6-イ ソ プロ ピ.ルォキシ- 2- [[1- [2 - (4-フルォロ フエ二ル） -2-ォキソェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ル] メチル]イ ソ ィ ン ド リ ン- 1-オン 塩酸塩
a ) 6 -イ ソ プロ ピルォキシ - 2 - (ピペ リ ジン - 4 -ィ ルメチル） イ ソ ン ド リ ン - 1 -オン 塩酸塩
実施例 155 d で得 られた化合物を用 いて、 155 e と同様の操 作を行い表記化合物を得た （収率 9 9 % )。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 1.30 (d, / = 5.5 Hz, 6H) , 1.34 (m, 2H) , 1• 71 (i, 2H) , 2.04 (m, 1H) , 2.79 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 3. , 41 (d, 7 = 6.6 Hz, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 4.74 (m, 1H) , 7.21-7.23 (m, 2H)， 7.43 (m, 1H)， 8.60 (br s， 1H) , 8.88 (br s, 1H) b ) 6—イ ソ プ ロ ピル ォキ シ—2— [ [卜 [2— (4—フ ルオ ロ フ ェ ニ ル）- 2-ォキソェチル] ピぺ リ ジン -4-ィル]メ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン フマル酸塩
実施例 157aで得られた化合物を用 いて実施例 le, 36cと同 様の操作を行い表記化合物を得た （収率 5 3 % )。 融点 132 ) Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 1. 21 (m, 2H) , 1. 30 (d， / = 6.0 Hz, 6H) , 1.55 (m, 2H)， 1. 76 (m, 1H)， 2. 13 (m， 2H) , 2.87 (m, 2H) , 3.38 (d, / = 7.2 Hz, 2H)， 3.81 (s, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 4.74 (m, 1H) , 6. 61 (s, 2H) , 7. 19-7.23 (m, 2H) , 7.35 (t, / = 8.7 Hz, 2H) , 7.42 (t, ゾ = 7.8 Hz, 1H) , 8.09 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 2H) . 実施例 1 5 8 ： 5- [ [卜 [2 - (4-フルオ ロ フ ェ ニル） -2-ォキソ ェ チル ] ピ ぺ リ ジ ン - 4-ィ ル ] メ チル ] -4, 5-ジ ヒ ド ロ - 6H フ ロ
[2， 3- c] ピ ロ 一ル -6-ォ ン . フマル酸塩 （表 2 の化合物 8 1 7 )
a) 3-プロ モ メ チルフ ラ ン - 2-カルボ ン酸メ チル
3-メ チル フ ラ ン - 2-カ ルボ ン酸 メ チル （2.00 g, 14. 27mmol) を 用 いて、 実施例 lc と 同様の反応を行い、 表記化合物の粗生成 物 3.51g を黄色油状物 と して得た。 得た粗生成物は精製する こ とな く 次の反応に用 いた。
b) 3 - [ [卜（tert -ブ ト キ シカ ルボニル） ピ ペ リ ジ ン - 4-ィ ル〗 メ チルア ミ ノ メ チル ] - 2 -フ ラ ンカ ルボ ン酸メ チル
実施例 158a で得た化合物 3.5 lg を用 いて実施例 lc と 同様の 反応を行い、 表記化合物 1.80g (収率 3 6 2steps)を黄色油 状物 と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 7.48 (1H, d, J = l. 5Hz) , 6. 55 (1Η, d, J = l.8Hz) , 4.09 (2H, brd, J =l 1.7Hz) , 3. 94-3. 91 (5H, m) , 2.69 ( (2H, brt, J = 12. 5Hz) , 2.51 (2H, d, J = 6. 6Hz) , 1.73- 1.58 (3H， m) , 1.45 (9H, s) , 1. 18-1. 06 (2H, m) .
c) 3 - [ [卜（ t e r t -ブ ト キ シカ ルボニル） ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ル] メ チルア ミ ノ メ チル ] -2 -フ ラ ンカ ルボ ン酸
実施例 158bで得た化合物 1.80gを用 いて実施例 22d と 同様の 反応を行い、 表記化合物 1. 35g (収率 7 8 ¾)を黄色半固体と し て得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 10. 36 (2H, brs) , 7. 48 (1H, d, J = l. 5Hz) , 6. 58 (1H, d, J = l. 2Hz) , 4. 23 (2H, brs) , 4. 09 (2H, brd, J = 7.4Hz) , 2. 97-2. 70 (4H, m) , 2. 08 (1H, brs) , 1. 85 (2H, brd, J = 12. 0Hz) , 1.42 (9H, s) , 1. 25-1. 11 (2H, m) .
d) tert-ブチル - 4- [ (4, 5-ジヒ ド ロ - 6H-フ ロ [2, 3- c] ピ ロール- 6-ォン） -2-ィ ルメチル] ピペ リ ジン - 1-カルポキシ レー ト 実施例 158c で得た化合物 （658mg， 1. 94mmol)、 2， 2，-ジ ピ リ ジ ルジスルフ ィ ド （513mg, 2. 33mmol)， ト リ フ エ ニルホス フ ィ ン (61 lmg, 2. 33mmol) をァセ トニ ト リ ル （6ml)に溶か し、 4 時間 加熱還流した。 反応液を放冷後溶媒を留去し、 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶 液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥した。 不要物を濾過後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた粗 生成物をシ リ ガゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一（酢酸ェチル / へキサン = 1 / 1 ) に付し、 表記化合物
(694mg,試薬 と の混合物）を黄色油状物と して得た。
e) 5- (ピ ペ リ ジ ン -4-ィ ル メ チル） -4, 5-ジ ヒ ド ロ - 6H-フ 口
[2， 3- c] ピロール- 6-オン · 塩酸塩
実施例 158d で得た化合物 658mg を用 いて、 実施例 Id と 同様 の反応を行い、 表記化合物 161mg (収率 1 2 %， 3steps)を無色 固体と して得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 8. 92 (1H, brs) , 8. 65 (1H, brs) , 7. 99 ( 1H, s) , 6. 77 (1H, s) , 4. 30 (2H, s) , 3. 33 (1H, d, J = 7. 4Hz) , 3. 24 (1H, brd, J = 12. 7Hz) , 2. 79 (2H, brdd, J = 23. 2, 12. 0Hz) , 1. 99-1. 91 (1H, m) , 1. 72 (2H, d, J = 13. 2Hz) , 1.42- 1. 29 (2H, m) . f) 5 - [ [1- [2 - (4-フルオロ フ ェニル） -2-ォキゾェチル] ピペ リ ジン - 4-ィ ル ] メ チル ] -4， 5-ジ ヒ ド ロ - 6H フ ロ [2， 3-c] ピ ロ 一 ル- 6-オン
実施例 158e で得た化合物 80mg (0. 312mmol) を用 いて、 実施 例 le と 同様の反応を行い、 表記化合物 90mg (収率 8 1 % ) を無色固体と して得た。
Ή-NMR (CDC13) ： 8. 10-8.05 (2H, m) , 7. 61 (1H, d, J = l. 7Hz) , 7. 12 (2H, t, J = 8.7Hz) , 6.50 (1H, d, J = l. 6Hz) , 4. 18 (2H, s) ,
3.72 (2H, s) , 3.41 (2H, d, J = 7.2Hz) , 2. 96 (2H, brd, J =l 1.4Hz) , 2. 18-2. 10 (2H, m) , 1.78 - 1.62 (3H, m) , 1. 50-1.41 (2H, m) .
g) 4-フルォロ _2- [卜 [2- (4 -フルォ 口 フ ェニル）ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ルメチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン · フマル酸塩 実施例 158ί で得た化合物 90mg (0. 253mmol) を用 いて、 実施 例 36c と同様の反応を行い、 表記化合物 109mg (収率 9 1 % ) を無色固体と して得た。 融点 230- 232で
Ή-NMR ( (DMS0-d6) ： 8. 11-8.07 (2H, m) , 7.97 (1H, d, J=l.7Hz) , 7. 38-7.32 (2H, m) , 6.75 (1H, d, J = l. 6Hz) , 6. 61 (2H, s) ,
4..27 (2H, s) , 3.84 (2H, s) , 3. 29 (2H, d, J = 7.2Hz) , 2. 88 (2H, brd, J =l 1.4Hz) , 2. 14 (2H, t, J = 10.8Hz) , 1.70- 1. 67 (1H, m) , 1. 56 (2H, d, J = 12.3Hz) , 1. 26-1. 16 (2H, m) . 実施例 1 5 9 ： 5-メ ト キシ -2- [1- [2- (4-フルオロ フ ェニル） ェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ルメチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン · フマル酸塩 （表 1 の化合物 2 0 4 )
実施例 8cで得 られた化合物を用 いて実施例 26b, 36cと 同様の 操作を行い表記化合物を得た。 融点 178-180
Ή-NMR (DMS0-d6) ： (5 1.26 (in, 2H)， 1. 63 (in, 2H) , 1. 79 (m, 1H) , 2. 25 (m, 2H) , 2.72 (i, 2H)， 2.78 (m, 2H) , 3.08 (m, 2H)， 3. 38 (d, / = 7. 1 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 4.42 (s, 2H) , 6. 57 (s, 2H)， 7.00-7. 14 (m, 4H) , 7. 27 (m, 2H) , 7. 57 (d， J = 8.4Hz, 1H) . 実施例 1 6 0 : 5-ブロモ -2- [l- [2- (4-フルオロ フェニル）ェチ ル] ピペ リ ジン -4 ィ ルメ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン · フマ ル酸塩 （表 1 の化合物 1 9 8 )
実施例 3dで得 られた化合物を用 いて実施例 26b, 36cと 同様の 操作を行い表記化合物を得た。 融点 203-219で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 1. 26 (m, 2H) , 1. 62 (m, 2H) , 1. 79 (m, 1H)， 2.20 (m, 2H) , 2. 69 (m, 2H)， 2.77 (m, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 3.40 (d, / = 7.0 Hz, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 6.58 (s, 2H) , 7. 10 (t, / = 8. 6 Hz, 2H) , 7.24-7. 29 (m, 2H) , 7.59 (m, 2H) , 7.86 (s, 1H) . 実施例 1 6 1 : 5-ク ロ 口 - 2- [l- [2_ (4-フルオロ フ ェニル）ェチ ル] ピペ リ ジン - 4-ィ ルメチル]イ ソィ ン ド リ ン—卜オン · フマ ル酸塩 （表 1 の化合物 2 0 3 )
a) 5-ク 口 口 - 2 - - [2- (4-フルォ ロ フ エニル）ェチル ] ピぺ リ ジン -4-ィルメ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
実施例 9cで得た化合物 （250mg， 0.83mmcn) と実施例 26aで得た 化合物 （181mg， 0. 83mmol)を用 いて実施例 26b と 同様の反応 を行い、 表記化合物の粗生成物 245mg を淡褐色固体と して得 た。 得た粗生成物は精製する こ とな く 次の反応に用 いた。 b) 5-ク 口 口 -2— Π- [2— (4-フルォ ロ フ ェニル）ェチル ] ピぺ リ ジン -4-ィ ルメ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン · フマル酸塩 実施例 161aで得た化合物 240mgを用 いて実施例 36c と 同様の 反応を行い、 表記化合物 299mg (収率 7 2 ¾、 2steps)を無色固 体と して得た。 融点 220- 229で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 69 (2H, t, J = 7.7Hz) ,
7.54 (1Η, dd, J = 7.9, 1.4Hz) , 7.27 (2H, dd, J = 8.4, 5.7Hz) ,
7. 10 (2H, t, J = 8.9Hz) , 6. 57 (2H, s) , 4.49 (2H， s)， 3.41 (2H, d, J = 7. 2Hz) , 3. 10 (2H, brd, J =l 1. 6Hz) , 2.82- 2.70 (4H, m) , 2. 26 (2H, brt, J =l 1. OHz) , 1.83 - 1.77 ( 1 H, m) , 1.64 (2H， brd, J =l 1. 7Hz)， 1.32- 1.24 ( 2H, m) . 実施例 1 6 2 : 5 -シァ ノ - 2- [卜 [2- (4-フルオロ フ ェニル）ェチ ル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ルメチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン · フマ ル酸塩 （表 1 の化合物 2 0 5 )
a) 5—シァ ノ —2- [卜 [2- (4—フルォ ロ フ エニル）ェチル ] ピぺ リ ジン -4 -ィ ルメ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
実施例 10c で得た化合物 （300mg, 1. 03mmol) と実施例 26a で得 た化合物 （225mg, 1.03mmol)を用 いて実施例 26b と同様の反 応を行い、 表記化合物の粗生成物 224mg を淡褐色固体と して 得た。 得た粗生成物は精製する こ とな く 次の反応に用 いた。 b) 5 -シァ ノ -2 - [2- (4-フルォ ロ フ エニル）ェチル ] ピぺ リ ジン -4-ィ ルメ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン · フマル酸塩 実施例 162aで得た化合物 224mgを用 いて実施例 36c と 同様の 反応を行い、 表記化合物 258 mg (収率 5 0 2steps)を無色固 体と して得た。 融点 201-208で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 8. 13 (1H, s) , 7.96 (1H, d, J = 7.9Hz) , 7.85 (1H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 27 (2H, dd, J = 8.4, 5. 7Hz) , 6.57 (2H, s)
4.57 (2H, s) , 3.45 (2H, d, J = 7.3Hz) , 3.08 (2H, brd, J =l 1. 5Hz) , 2.82- 2.68 (4H, m)， 2. 23 (2H, brt, J =l 1. 1Hz) , 1.29 (2H， brdd, 〗 = 21. 7, 11.4Hz) .
実施例 1 6 3 ： 5 -フルォロ - 2- [ [卜 [2 - (4-フルオロ フ ェニル） ェチル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ル ] メチル ]ィ ソィ ン ド リ ン -1-オ ン フマル酸塩
実施例 154 c で得られた化合物を用 いて実施例 26b， 36c と 同様の操作 を行 い表記化合物 を得た （収率 7 2 % )。 融点 197 - 204で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： (5 1. 26 (m, 2H) , 1. 62 (m, 2H) , 1. 76 (in, 1H) , 2. 16 (m, 2H) , 2. 66 (m. 2H) , 2. 78 (m, 2H) , 3. 03 (m, 2H) , 3. 40 (d, / = 7. 2 Hz, 2H) , 4. 48 (s, 2H) , 6. 58 (s, 2H) , 7. 10 (t， ゾ = 9. 0 Hz, 2H)， 7. 24-7. 35 (m, 3H)， 7. 46 (dd， J = 2. 0， 8. 9 Hz, 1H) , 7. 71 (dd, / = 5. 1, 8.4 Hz, 1H) .
実施例 1 6 4 ： 4-フルォロ— 2- [卜 [2- (4-フリレオ口 フ エニル） ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ルメ チル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン · フマル酸塩 （表 1 の化合物 2 0 2 )
a) 4-フルォロ— 2- [卜 [2- (4-フリレオ 口 フ ェニル）ェチル ] ピぺ リ ジン - 4-イ リレメチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 6dで得た化合物 （500mg, 1. 76mmoI) と実施例 26aで得た 化合物 （384mg, 1. 76mmo を用 いて実施例 26b と同様の反応 を行い、 表記化合物の粗生成物 478mg を無色油状物と して得 た。 得た粗生成物は精製する こ とな く 次の反応に用 いた。 b) 4—フルォ 口 - 2 - [卜 [2— (4—フルオ ロ フ ェニル）ェチル] ピぺ リ ジン - 4-イ リレメチル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オン · フマル酸塩 実施例 164aで得た化合物 478mgを用 いて実施例 36 c と 同様の 反応を行い、 表記化合物 560mg (収率 8 9 、 2steps)を無色固 体と して得た。 融点 230- 232で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 57-7. 53 ( 2H, m) , 7. 47-7. 42 ( 1H, m) , 7. 26 (2Η, dd, J = 8. 6, 5. 7Hz) , 7. 12-7. 06 (2H, m) , 6. 58 (2H, s) , 4. 58 (2H, s) , 3. 42 (2H, d, J = 7. 3Hz) ,
3. 02 (2H, brd, J = brd, J =l 1. 9Hz) , 2. 79-2. 74 (2H, m) , 2. 66- 2. 61 (2H, m) , 2. 14 (2H, brt, J = l l. 6Hz) , 1. 81 (1H, brs) , 1. 63 (2H, brd, J = 13. 1Hz) , 1. 27- 1. 20 (2H, m) . 実施例 1 6 5 : 2- [l- [2- (2-メ トキシフ エ二ル）ェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ルメチル] -5 -メ ト キシイ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 塩 酸塩 （表 1 の化合物 1 5 4 ) b) 2- [1- [2- (2-メ ト キシ フ エ二ル）ェチル ] ピぺ リ ジ ン -4- ィ ルメチル] -5 -メ トキシィ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 9c で得 られた化合物 （297mg, Immol) と 1-メ ト キシ - 2- (2-メ 夕 ンスルホニルォキシ）ェチルベンゼン （230mg， Immol) を炭酸ナ ト リ ウム （233mg)、 ヨ ウ化ナ ト リ ウム （165mg)存在下 Ν, Ν-ジメチルホルムア ミ ド 中 80でで 8 時間反応させた。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 し水洗した後、 溶媒を減圧 留去した。 得 られた油状物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト ダラ フ ィ ー （塩化メチレン -メ タ ノ ール） によ り 精製し、 表題化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7.75 (d, J = 8.4Hz， 1H)， 7. 15 (m, 2H) ,
6.99-6. 81 (m, 3H) , 4. 35 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H)， 3. 80 (s, 3H) , 3.47 (d， J = 7. 1Hz, 2H) , 3.03 (brd, J =l 1.5Hz, 2H)， 2.85-2.79 (m, 2H) , 2. 58-2. 52 (m, 2H) , 2.04 (t， J = 10.0Hz) , 1.80 (m, 1H) , 1.74- 1. 68 (m, 2H) , 1.50- 1.39 (m, 2H) b) 2- [l- [2- (2-メ ト キ シフ エ二ル）ェチル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ルメチル] -5-メ トキシイ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩
実施例 165a で得 られた化合物を用 いて、 実施例 1 ί と 同様 の操作を行い表記化合物を得た。 （収率 4 6 % ) 融点 204- 207で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 10. 12 (brs, 1H) , 7. 58 (d, J = 8. 4Hz) ,
7.28-7. 17 (m, 3H) , 7.05-6.89 (m, 3H) , 4.45 (s， 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3. 80 (s, 3H) , 3. 57-3.53 (m, 2H) , 3.41 (d, J = 7. 2Hz) , 3.20-3. 12 (m, 2H) , 3.02-2. 88 (m, 4H)， 1.98 (m, 1H) 1.83- 1.78 (m, 2H) , 1. 56-1.51 (m, 2H) 実施例 1 6 6 : 5-ク ロ ロ - 2- [卜 [2- (2-メ ト キシフ エ二ル）ェチ ル ] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ル メ チル ]イ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン · 3/2 フマル酸塩 （表 1 の化合物 1 5 3 )
a) 5 -ク ロ 口 - 2- [1- [2- (2 -メ ト キ シ フ エ 二ル） ェチル ] ピ ペ リ ジ ン -4-ィ ルメ チル ]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 8eで得た化合物 （250mg， 0.83mmol) と実施例 26aで得た 化合物 （191mg, 0.83mmol)を用 いて実施例 26b と 同様の反応 を行い、 表記化合物の粗生成物 27 Omg を淡褐色固体と して得 た。 得た粗生成物は精製する こ と な く 次の反応に用 いた。 b) 5-ク ロ 口 - 2- [1- [2- (2-メ ト キ シ フ エ 二ル） ェチル ] ピペ リ ジ ン -4-ィ ルメ チル ]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン · 1. 5 フ マル酸塩 実施例 166aで得た化合物 27 Omgを用 いて実施例 36c と 同様の 反応を行い、 表記化合物 269mg (収率 6(U、 2steps)を無色固体 と して得た。 融点 165 - 185で
•H-NMR (DMS0-d6) ： 7. 69 (2H, t, J = 7. 5Hz)
7.54 (1H, dd, J = 8. 1, 1. 5Hz) , 7. 23-7. 14 (2H, m)
6.96 (1H, d, J = 7.8Hz) , 6.87 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 6.57 (3H, s) 4.50 (2H, s) , 3.78 (2H, s) , 3.42 (2H, d, J = 7. 2Hz)
3.20 (2H, brd, J = 12.0Hz) , 2.81 (2H， brs)
2.43 (2H， brt, J =l 1. 1Hz) , 1.86 (1H, brs)
1.69 (2H, brd, J =l 1.4Hz) , 1.36 (2H, brdd, J = 22.5, 10.8Hz) . 実施例 1 6 7 : 2- [l- [2- (2 -メ ト キ シ フ エ ニル）ェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ルメ チル ] -5-ブロモイ ソ イ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸 塩 （表 1 の化合物 1 4 8 ) a) 2- [卜 [2- (2-メ ト キ シ フ エ二ル） ェチル ] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ルメ チル] - 5 -プロ モイ ソ ィ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 3d で得 ら れた化合物を用 いて、 実施例 165a と 同様の 操作を行い表記化合物 を得た。 （収率 4 3 % )
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7.70 (d, J = 8.4Hz) , 7. 59 (m, 2H) ,
7. 17-7. 11 (ι, 2H) , 6. 89-6.81 (m, 2H)， 4.38 (s, 2H) , 3.80
(s, 3H) , 3.49 (d, J = 7. lHz， 2H) , 3.02 (brd, J =l 1. 7Hz, 2H) ,
2.85-2.79 (m， 2H) , 2. 58-2. 52 (m, 2H) , 2.04 (t, J =l 1.6Hz) ,
1.82 (m, 1H) , 1. 73- 1. 68 (m, 2H) , 1.47-1.41 (m, 2H) b) 2- [1- [2- (2-メ ト キ シ フ エ二ル） ェチル ] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ルメ チル ] _5 -ブロ モイ ソ イ ン ド リ ン -卜ォ ン 塩酸塩
実施例 167a で得 ら れた化合物を用 いて、 実施例 1ί と 同様の 操作を行い表記化合物を得た。 （収率 8 1 % ) 融点 240-245で 実施例 1 6 8 ： 5-シァ ノ - 2- [卜 [2- (2-メ ト キシ フ エ二ル）エヂ ル] ピぺ リ ジ ン— 4-ィ ルメ チル]イ ソ イ ン ド リ ン -卜オ ン · フ マ ル酸塩 （表 1 の化合物 1 5 5 )
a) 5-シァ ノ -1- [1- [2- (2-メ ト キ シ フ エ 二ル） ェチル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ルメ チル ]イ ソイ ン ド リ ン -卜オ ン
実施例 10c で得た化合物 （300mg， 1. 03mmol) と実施例 26a で得 た化合物 （237mg, 1.03mmol)を用 いて実施例 26b と 同様の反 応を行い、 表記.化合物の粗生成物 174mg を淡褐色固体 と して 得た。 得た粗生成物は精製する こ と な く 次の反応に用 いた。 b) 5-シァ ノ -2- [1- [2- (2-メ ト キ シ フ エ 二ル） ェチル ] ピペ リ ジン - 4-ィ ルメ チル]ィ ソィ ン ド リ ン -卜オ ン · フマル酸塩 実施例 168aで得た化合物 174mgを用 いて実施例 36c と 同様の 反応を行い、 表記化合物 202mg (収率 3 9 %, 2steps)を無色固 体 と して得た。 融点 20卜 208で Ή-NMR (DMS0-d6) ： 8. 14 (1H, s) , 7.96 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7.85 (1H, d, J = 7.5Hz) , 7.22-7. 14 (2H, m) . 6.95 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 6.86 (1H, t, J = 7.5Hz) , 6.57 (2H, s) , 4.57 (2H, s) , 3.77 (3H, s) , 3.45 (2H, d, J = 7.2Hz) , 3.09 (2H, brd, J = 10.8Hz) , 2.80- 2.75 (2H, m) , 2.66 (2H, brd, J = 8.7Hz) , 2.24 (2H, brt, J= 11. OHz) , 1.82 (1H, brs) , 1.65 (2H, bed, 1 = 12. OH) , 1.29 (2H, brdd, 21· 8, 11.6Hz) . 実施例 1 6 9 ： 5 -フルォロ - 2- [[1-[2- (2 -メ チルォキシフエ ニル）ェチル] ピペ リ ジン- 4-ィ ル]メ チル]ィ ソィ ン ド リ ン- 1 - オン フマル酸塩
実施例 154 cで得 られた化合物を用 いて実施例 26b, 36c と 同様の操作を行 い表記化合物 を得た （収率 6 9 % )。 融点 210- 216で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 1.30 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.76 (m, 1H) , 2.27 (m, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 2.77 (m, 2H)， 3. 10 (m, 2H)， 3.41 (d, / = 7.2 Hz, 2H) , 3.77 (s, 3H)， 4.49 (s， 2H) , 6.56 (s, 2H) , 6.87 (t, / = 7.4 Hz, 1H) , 6.95 (d， / = 8. 1 Hz, 1H) , 7. 14-7.22 (m, 2H) , 7.32 (m, 1H) , 7.47 (dd， / = 2. 1, 8.7 Hz, 1H) , 7.71 (dd, / = 5.3, 8.3 Hz, 1H) . 実施例 1 7 0 : 5-シァ ノ - 2-[l-[2-(2-メ ト キシフ エ二ル）ェチ ル〗 ピぺ リ ジン - 4-ィ ルメチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン · フマ ル酸塩 （表 1 の化合物 1 5 2 )
a) 5-シァ ノ -2- [1- [2- (2-メ トキシ フ エ二ル）ェチル ] ピペ リ ジン -4-ィルメ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン
実施例 10c で得た化合物 （300mg， 1.05mmol)と実施例 26aで得 た化合物 （242mg, 1.05mmol)を用 いて実施例 26b と同様の反 応を行い、 表記化合物の粗生成物 308mgを淡褐色固体と して 得た。 得た粗生成物は精製する こ とな く 次の反応に用 いた。 b) 5-シァ ノ -2- [卜 [2- (2-メ ト キシ フ エ ニル）ェチル ] ピペ リ ジン -4-ィ ルメ チル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン · フマル酸塩 実施例 170aで得た化合物 308mgを用 いて実施例 36c と同様の 反応を行い、 表記化合物 346mg (収率 8 6 %, 2steps)を無色固 体と して得た。 融点 242- 247で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.57-7.54 (2H, m) , 7.47-7.42 ( 1 H, m) 7.22-7. 14 (1H, m) , 6.95 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 6. 89-6.87 ( 1 H, m) 6.56 (2H, s) , 4.58 (2H, s) , 3.78 (3H, s) , 3.43 (2H, d, J = 7.3Hz) 3. 13 (2H, brd, J =l 1.8Hz) , 2.82- 2. 68 (4H, m)
2.32 (2H, br t, J = ll.0Hz) , 1.86 (1H， brs)
1. 67 (2H, brd, J =l 1. 1Hz) , 1.38- 1. 27 (2H, m) . 実施例 1 7 1 : (R, S) -2 - [卜 [2 _ (4-フルオロ フ ェニル） -2-ヒ ド 口キシェチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ルメ チル] - 4-フルォロイ ソィ ン ド リ ン -卜ォン ， 塩酸塩 （表 1 の化合物 8 3 ) a) (R， S) - 2- [卜 [2— (4-フルオロ フェニル） -2-ヒ ド ロキシェチ ル] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ルメ チル] -4-フルォロ イ ソィ ン ド リ ン - 卜ォン
実施例 6 で得 られた化合物を甩いて、 実施例 16a と同様の操 作を行い表記化合物を得た。 （収率 8 5 % )
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 66 (d, J = 7.8Hz, 1H)， 7.46 (m, 1H) , 7.35- 7.30 (m， 2H)， 7. 22 (t, J = 8. 1Hz, 1H) , 7.04— 6.99 (m, 2H) , 4.71-4.66 (m, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 3. 53 (d, J = 7. 2Hz, 2H)， 3. 15 (brd, J =l 1. 7Hz, 1H) , 2. 82 (brd, J=10.2Hz, 1H) , 2.51-2.31 (m, 3H) , 2. 04 (in, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 1.80-1.65 (m, 2H) , 1.49- 1.22 (m, 2H) b) (R, S) -2 - [卜 [2 - (4-フルオロ フェニル） -2-ヒ ド ロキシェチ ル] ピぺ リ ジ ン - 4-ィ ルメ チル] -4-フルォ ロイ ソ ィ ン ド リ ン— レオン · 塩酸塩
実施例 171a で得 られた化合物を用 いて実施例 If と同様の操 作を行い表記化合物を得た。 （収率 7 8 % ) 融点 221-224で Ή-NMR (DMS0- d6) ： δ 9.63 (brs, 1H) , 7.56-7.42 (m, 5Η) , 7. 20 (t, J = 8.7Hz, 2H) , 6. 24 (brs, 1H) , 5. 11 (brs, 1H) , 4. 59 (s, 2H) , 3.55 - 2.90 (m, 8H)， 2.00 (m, 1H)， 1.86- 1.56 (i, H) 実施例 1 7 2 ： (R， S) -2 - [1- [2 - (4-フルオロ フ ェニル） -2 -ヒ ド 口キシェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ルメ チル] - 5-ク ロ 口イ ソイ ン ド リ ン - オン * 塩酸塩 （表 1 の化合物 8 4 ) a) ( 8) -2- [卜 [2- (4-フルォロ フェニル） -2-ヒ ド ロキシェチ ル] ピぺ リ ジン - 4-ィ ルメ チル] -5-ク ロ ロイ ソィ ン ド リ ン -1— ォン
実施例 8 で得 られた化合物を用 いて、 実施例 16 a と同様の操 作を行い表記化合物を得た。 （収率 8 2 % )
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7.78 (d, J = 8.7Hz, 1H)， 7.44 (m, 2H)， 7.35-7.30 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 4.69 (m， 1H) , 4.44 (s， 2H) , 4.09 (brs, 1H) , 3. 51 (d， J = 7.2Hz, 2H) , 3. 15 (brd, J =l 1.4Hz, 1H) , 2.81 (brd, J =l 1. 1Hz, 1H) , 2.49-2. 30 (m, 3H) , 2.02 ( , 1H)， 1.80 (m, 1H)， 1.80- 1.20 (m, 4H) b) (R, S) -2- [1- [2- (4-フルオロ フェニル） -2-ヒ ド ロキシェチ ル] ピぺ リ ジン -4-ィ ルメ チル] -5-ク 口 ロ イ ソィ ン ド リ ン -卜 オン · 塩酸塩
実施例 172a で得 られた化合物を用 いて実施例 If と同様の操 作を行い表記化合物を得た。 （収率 9 0 % ) 融点 254-256で - NMR (DMS0-d6) : δ 9. 59 (brs, 1H) , 7.74-7. 67 (m, 2H) , 7. 56-7.43 (m, 3H) , 7. 25 -7.20 (i, 2H) , 6. 27 (brs, 1H) , 5. 13 (brs, 1H) , 4. 52 (s, 2H) , 3.64-2.95 (m, 8H) , 1.99 - 1.57 (m, 5H) 実施例 1 7 3 : ( 5) -2- [卜 [2- (4-フルォロ フ ェニル） -2-ヒ ド 口キシェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ルメ チル] - 5-フルォロイ ソィ ン ド リ ン -卜オン · 塩酸塩
a) (R， S) - 2- Π- [2 - (4-フルオロ フェニル） -2-ヒ ド ロキシェチ ル] ピぺ リ ジン—4—ィ ルメ チル] -5-フルォ ロイ ソ ィ ン ド リ ン - トォン
実施例 154 で得 られた化合物を用 いて、 実施例 16a と 同様の 操作を行い表記化合物を得た。 （収率 6 1 % )
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 83 (m, 1H)， 7.35-7.25 (m, 2H) , 7. 17-7. 12 (m, 2H) , 7. 05-6.99 (m, 2H) , 4.67 (m, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 4.08 (brs, 1H) , 3.51 (d, J = 7. 2Hz, 2H) , 3. 15 (brd, J =l 1. 1Hz, 1H) , 2.82 (brs, J =l 1. 1Hz, 1H)， 2.49-2. 28 (m, 3H) , 2.02 (m, 1H) , 1. 80 (m, 1H) , 1.77- 1.25 (m, 4H)
b) (R， S) -2 - Π - [2 - (4-フルオロ フ ェニル） - 2-ヒ ド ロキシェチ ル] ピぺ リ ジン -4-ィ ルメ チル] - 5-フルォロイ ソ ィ ン ド リ ン -
1-ォン · 塩酸塩
実施例 173a で得 られた化合物を用 いて実施例 1ί と同様の操 作を行い表記化合物を得た。 （収率 7 0 % ) 融点 243-245で Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 9.66 (brs, 1H) , 7.71 (m, 1Η) , 7.43 (m, 3H) , 7.34-7. 17 (m, 3H) , 6.24 (d， J = 3.9Hz, 1H)， 5. 11 (brs, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 3. 66-2.91 (m, 8H) , 1.97- 1.52 (m, 5H) 実施例 1 7 4 : (R, S) - 2- [卜 [2 - (4-フルオロ フェニル） -2-ヒ ド 口キシェチル] ピぺ リ ジ ン -4-ィ ルメ チル] -5-シァ ノ イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン * 塩酸塩 （表 1 の化合物 8 7 )
a) (R, S) -2 - [1- [2 - (4-フルオロ フ ェニル） -2-ヒ ド ロキシェチ ル] ピぺ リ ジン -4—ィ ルメ チル ] -5-シァ ノ イ ソイ ン ド リ ン -卜 ォン
実施例 10 で得 られた化合物を用 いて、実施例 16a と同様の操 作を行い表記化合物を得た。 （収率 3 7 % )
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7. 95 (d, J = 7. 8Hz, 1H) , 7. 76 (m, 2H) , 7. 32 (m, 2H)， 7. 01 (m, 2H)， 4. 69 (m, 1H) , 4. 47 (s, 2H) , 3. 55 (d, J = 7. 2Hz, 2H) , 3. 14 (brd, J = 10. 5Hz, 1H) , 2. 81 (brd, J = 10. 5Hz, 1H) , 2. 79-2. 29 (m, 3H) , 2.03 (m, 1H) , 1. 95-1. 35 (m, 5H)
b) (R， S) - 2- [卜 [2 - (4-フルオロ フ ェニル） -2-ヒ ド ロキシェチ ル] ピペ リ ジン - 4 ィ ルメ チル] - 5 -シァ ノ イ ソィ ン ド リ ン - 1 - オン · 塩酸塩
実施例 174a で得られた化合物を用 いて実施例 If と同様の操 作を行い表記化合物を得た。 （収率 7 4 % ) 融点 255 - 262で Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 9. 66 (brs, 1H) , 8. 16 (s, 1H)， 7. 96 (d, J = 7. 5Hz, 1H) , 7. 86 (d, J = 7. 8Hz, 1H) , 7. 45 (m, 2H) , 7. 22 (m, 2H)， 6. 27 (brs, 1H)， 5. 13 (brs, 1H)， 4. 59 (s, 2H)， 3. 60-2. 92 (m, 8H)， 1. 98- 1. 54 (m, 5H) 実施例 1 7 5 : (R, S) -5- [卜 [2- (フルオロ フ ェニル） -2-ヒ ド 口 キシェチル] ピぺ リ ジン -4-ィ ルメチル] -4， 5-ジヒ ド ロ -も H-チ エノ [2, 3- c] ピロ一ル- 6-オン · フマル酸塩 （表 2 の化合物 7 8 0 )
a) (R, S) - 5- [卜 [2 - (フ リレオ 口 フ エ ニル） -2-ヒ ド ロ キ シ ェチ ル ] ピ ペ リ ジ ン — 4—ィ ル メ チル ]—4, 5-ジ ヒ ド ロ —6 -チエ ノ
[2， 3-c] ピロ一ル- 6-ォン
実施例 2 2 で得 られた化合物を用 いて、 実施例 1.6 a と 同様の 操作を行い表記化合物を得た。 （収率 8 7 % )
Ή-NMR (CDC13) ： δ 7.63 (d, J = 4.8Hz, 1H) , 7.32 (m, 3H) , 7.01 (m, 3H) , 4. 67 (m, 1H) , 4. 34 (s, 2H)， 4. 11 (brs, 1H) , 3.47 (d, J = 6.9Hz, 2H)， 3. 15 (brd, J = ll. 1Hz, 1H) , 2.82 (brd, 10.8Hz, 1H) , 2. 50-2.30 (m, 3H) , 2.03 (m, 1H) , 1.81- 1.71 (m, 3H) , 1.47- 1.37 (m, 1H)
b) (R， S) -5 - [卜 [2 - (フ リレオ 口 フ ェ ニル） -2-ヒ ド ロ キ シェチ ル ] ピ ぺ リ ジ ン -4-ィ ル メ チル ] -4, 5-ジ ヒ ド ロ —6 ーチエ ノ
[2, 3 - d ピロ一ル- 6 -オン ·· フマル酸塩
実施例 176a で得られた化合物 70mg をエタ ノ ール （1ml)、酢酸 ェチル （3ml) に溶解し、 フマル酸 26mg を加えた。 全溶 した後 析出 してきた結晶を炉取し表記化合物を得た。 （収率 8 7 % ) 融点 174- 176で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： δ 7.95 (d, J = 5. 1Hz, 1H)， 7.41-7. 35 (m, 2H) , 7. 23-7. 11 (m, 3H)， 6.57 (s, 2H) , 4.76 (brs, 1H) , 4.42 (s, 2H)， 3. 33-2. 15 (m, 8H) , 1.72 - 1.57 (m, 3H) , 1. 25-1. 15 (m, 2H) 実施例 1 7 6 2 - [1- [2_ (4-フルオロ フェニルォキシ）ェチル] ピぺ リ ジン - 4-ィルメチル] - 5 -メ トキシイ ソイ ン ド リ ン -卜ォ ン 塩酸塩 （表 1 の化合物 2 1 4 )
a) 2- [1- [2- (4-フルオロ フェニルォキシ）ェチル] ピペ リ ジン -4-ィ ルメチル] -5-メ ト キシイ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 9c で得 られた化合物と 1-フルォロ -4- (2-ブロ モエ ト キシ）ベンゼンを用 い、 実施例 165a と同様の操作を行い表 記化合物を得た。 （収率 7 8 % )
Ή-NMR (GDC13) ： δ 7.75 (d, J = 8.4Hz) , 7.00-6.91 (m, 4H) , 6. 85-6.80 (m, 2H)， 4. 34 (s， 2H) , 4.04 (t, J = 6.0Hz, 2H) , 3. 87 (s, 3H) , 3.47 (d, J = 7.2Hz, 2H) , 2. 98 (brd, J = ll.7Hz, 2H) , 2.76 (t, J = 6.0Hz, 2H) , 2.09 (t'， J = 9.3Hz, 2H) , 1.77 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 1.48- 1.39 (m, 2H)
b) 2- [1- [2- (4-フルオロ フェニルォキシ）ェチル] ピペ リ ジン - 4-ィルメチル] -5-メ トキシイ ソイ ン ド リ ン-卜オン 塩酸塩 実施例 176aで得られた化合物を用 いて実施例 1ί と同様の操 作を行い、 表記化合物を得た。 （収率 4 7 % ) 融点 216-219で Ή-NMR (DMS0-d6)： δ 10.44 (brs, 1H) , 7.58 (d， J = 8.4Hz) , 7. 19-7. 13 (m, 3H) , 7.06-6.99 (m, 3H) , 4.44 (s, 2H) , 4.37 (t, J = 4.5Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.59-3.45 (m, 2H) , 3.45-3.30 (m, 4H) , 3.05-2.94 (m, 2H)， 1.97 (m, 1H) , 1, 81-1.76 (ffl. 2H) , 1.64- 1.52 (m. 2H) 実施例 1 7 7 : 2- [1- [2 - (4-フルオロ フェニルォキシ）ェチル] ピペリ ジン- 4-ィルメチル] -5-プロモイ ソィ ン ド リ ン-卜オン 塩酸塩 （表 1 の化合物 2 0 8 )
a) 2- [1- [2- (4-フルオロ フェニルォキシ）ェチル] ピペ リ ジン -4 -ィルメチル] -5-ブロモイ ソイ ン ド リ ン-卜オン
実施例 3d で得 られた化合物と 卜フルォロ -4- (2-ブロモエ ト キシ）ベンゼンを用 い、 実施例 165a と同様の操作を行い表 記化合物を得た。 （収率 6 6 % )
Ή-NMR (CDC13)： δ 7.71 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.62-7.59 (m, 2H) , 6.99-6.93 (m. 2H) , 6.85-6.80 (m, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 4.04 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.48 (d, J = 4.9Hz) , 2.99 (brd, J =l 1.7Hz) , 2.77 (t. J = 6.0Hz) , 2. 10 (t, J =l 1.7Hz) , 1.80 (m, 1H) , 1.78- 1.70 (m, 2H) , 1.48- 1.39 (m, 2H)
b) 2- [1- [2- (4-フルオロ フ ェニルォキシ）ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィルメチル ] -5-ブロモイ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 塩酸塩 実施例 177aで得られた化合物を用 いて、 実施例 Π と同様の 操作を行い表記化合物を得た。 （収率 8 6 % ) 融点 222-225 実施'例 1 7 & : 5-ク 口 口 -2- [卜 [2- (4-フルオロ フ エ ノ キシ） ェチル] ピベ リ ジン -4-ィルメチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン · フマル酸塩 （表 1 の化合物 2 1 3 )
a) 5-ク ロ 口 - 2- [1- [2- (4-フルオロ フ エ ノ キシ）ェチル] ピぺ リ ジン -4 -ィ ルメチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン
実施例 8eで得た化合物 （250mg.0.83nim.ol) と実施例 32aで得た 化合物 （182mg, 0.83mmol)を用いて実施例 26b と同様の反応 を行い、 表記化合物の粗生成物 32 lmg を淡褐色固体と して得 た。 得た粗生成物は精製する こ となく 次の反応に用 いた。
b) 5-ク ロ .口 - 2- [1- [2- (4-フルオロ フエ ノ キシ）ェチル] ビぺ リ ジン -4-ィルメチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン · フマル酸塩 実施例 178aで得た化合物 32 lmgを用いて実施例 36 c と同様の 反応を行い、 表記化合物 320mg (収率 74*、 2steps)を無色固体 と して得た。 融点 172- 176で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7.68 (2H, t, J = 7.6Hz) , 7.55 (1H, d, J = 2.7Hz) , 7. 11 (2H, t, J = 8.8Hz) , 6.93-6.79 (2H, m) , 6.59 (2H, s) , 4.49 (2H, s) , 4.08 (2H, t, J = 5.6Hz) , 3.40 (2H, d, J = 7.2Hz) , 3.01 (2H, brd, J = ll.5Hz) , 2.80 (2H, t, J = 5.6Hz) , 2.21- 2. 14 (2H, m) , 1.76- 1.72 ( 1H, m) , 1. 60 (2H, brd, J = 12. 1Hz) , 1.26 (2H, brdd, J = 21. , 11.3Hz) . 実施例 1 7 9 ： 5-シァ ノ -2- U- [2- (4-フリレオロ フ エ ノ キシ） ェチル ] ピペ リ ジン- 4-ィルメチル]ィ ソィ ン ド リ ン-卜オン · フマル酸塩 （表 1 の化合物 2 1 5 )
a) 5-シァ ノ -2- [卜 [2- (4-フルオロ フ エ ノ キシ）ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィルメチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 実施例 8eで得た化合物 （300mg, 1.03mmol)と実施例 10cで得 た化合物' （226mg, 1.03minol)を用いて実施例 26b と同様の反 応を行い、 表記化合物の粗生成物 314mgを淡褐色固体と して 得た。 得た粗生成物は精製する こ となく 次の反応に用 いた。 b) 5-シァ ノ -2- [1- [2- (4-フルオロ フ エ ノ キシ）ェチル] ピぺ リ ジン -4-ィルメチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン · フマル酸塩 実施例 179aで得た化合物 314mgを用 いて実施例 36cと同様の 反応を行い、 表記化合物 331 mg (収率 6 3 ¾、 2steps)を無色固 体と し T得た。 融点 194-198で
■H-NMR (DMS0-d6) 8.13 (1H, s) , 7.95 (1Η, d, J = 7.9Hz) .
7.84 (1H, d, J = 7.7Hz) , 7. 14-7.07 (2H, t, J = 5.6Hz) , 6.99 (2H, i) , 6.59 (2H, s) , 4.57 (2H, s) , 4.11 (2H, t, J = 5.6 Hz) ,
3.44 (2H， d, J = 7.2Hz) , 3.06 (2H, brd, J = ll.6Hz) ,
2.87 (2H, t, J = 5.5Hz) , 2.27 (2H, brt, J = ll.0Hz), 1.83- 1.77 (1H, i) , 1.63 (2H, brd, J =l 1.7Hz) , 1.36- 1.23 (2H, m) . 実施例 1 8 0 ： 5 -フルォロ -2- [[卜 [2- (4-フルオロ フェニル ォキシ）ェチル】 ピぺ リ ジン -4-ィル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン フマル酸塩
実施例 154 cで得られた化合物を用いて実施例 26b, 36c と 同様の操作を行い表記化合物 を得た （収率 8 8 % )。 融点 174 - 176
Ή-NMR (DMS0-d6) ： <5 1.25 (n, 2H) , 1.60 (m， 2H) , 1.76 (ι, 1H) , 2. 17 (ι,. 2H) , 2.79. (t, / = 5.6 Hz, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.39 (d, / = 7.2 Hz. 2H) ' 4.07 (t, / = 5.6 Hz, 2H) . 4.47 (s, 2H) , 6.60 (s, 2H)， 6.95 (m, 2H) , 7. 10 (t, / = 8.9 Hz, 2H) , 7.31 (m, 1H) , 7.46 (dd, / = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, / = 5.2, 8.3 Hz, 1H). 実施例 1 8 1 : 4-フルォ口 - 2- [l- [2- (4-フルオロ フ エ ノ キシ） ェチル] ピペ リ ジン -4-ィルメチル]イ ソイ ン ド リ ン - 1-オン · フマル酸塩 （表 1 の化合物 2 1 2 )
a) 4-フルォ ロ— 2- [卜 [2- (4—フルオ ロ フ エ ノ キ シ）ェチル ] ピ ペ リ ジン -4-ィ ルメチル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン
実施例 6dで得た化合物 （300mg, 1. 05mmo と実施例 32aで得た 化合物 （230mg, 1. 05mmol)を用 いて実施例 26b と同様の反応 を行い、 表記化合物の粗生成物 356mg を淡褐色固体と して得 た。 得た粗生成物は精製する こ とな く 次の反応に用 いた。 b) 4—フルォ ロ - 2- [1- [2- (4-フルォ 口 フ ェ ノ キシ）ェチル ] ピ ペ リ ジン - 4-ィ ルメチル]イ ソィ ン ド リ ン -卜オン 'フマル酸塩 実施例 181 aで得た化合物 356mgを用 いて実施例 36 c と 同様の 反応を行い、 表記化合物 412 mg (収率 8 9 %, 2steps) を無色固 体と して得た。 融点 196- 198で
Ή-NMR (DMS0-d6) ： 7. 56-7. 53 ( 2H, m) , 7. 46 (1H, m) , 7. 13- 7. 07 (2Η, m) , 6. 97-6. 92 (2H, m) , 6. 60 (2H, s) , 4. 57 (2H, s) , 4. 07 (2H, t, J = 5. 7Hz) , 3.41 (2H, d, J = 7. 4Hz)， 2. 99 (2H, brd, J =l 1. 7Hz) , 2. 78 (2H, t, J = 5. 7Hz) , 2. 16 (2H, brt, J = 10. 9Hz) , 1. 80- 1. 75 (1H, m) , 1. 61 (2H, brd, J=l l. 6Hz) , 1. 32-
1. 23 (2H, m) . 実施例 1 8 2 ： 2- [ - [2- (4_フルオロ フ ェニル） -2-ォキソェ チル] ピペ リ ジン -4-ィ ル]メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜ォン 塩 酸塩 2 水和物
2- [ [1- [2- (4-フルォ 口 フ エニル） -2-ォキ ソ ェチル ] ピペ リ ジン - 4-ィル] メチル]イ ソイ ン ド リ ン -卜オン 塩酸塩 （実施 例 1 の化合物） （39. 4 mmol)に水 （30 mL) と アセ ト ン （210 mL) を加え、 6 0 で に加熱 して溶解させ、 れに酢酸ェチル （100 mUを滴下後、 室温に放冷した。 析出した結晶を濂取し、 得ら れた結晶を齚酸ェチルで洗浄後、 減圧下で乾燥させ、 表記化 合物を得た （収率 7 9 % )。
元素分析 ： （計算値） C, 60. 20; H, 6.43; N, 6. 38; C1, 8.08 (分析値） 60.02; H, 6. 24; N, 5. 97; C1, 7. 74
水分分析 ： （カールフィ ッ シャー法） （計算値） 8. 2 (分析値） 8. 3¾ 試験例 ： シ グ マ 結 合部位 結合 阻害実験
シ グマ 2 選 択的 な 受 容体結合 阻害実 験 は 、 放射性 リ ガ ン ド と し て [ 3 H ] — ジ ー o — ト リ ル グ ァ ニ ジ ン （ DT G, 最 終 濃度 lnM， 37C i/mmol, New Engl and Nuc l ear. Dupon t de Nemours) を 用 い て 行 っ た 。 雄性 ラ ッ ト （ S prague-Dawl ey系 ）の 肝臓 か ら 粗 P 2 膜画 分 を 文献記 載 の 方 法 で 調 製 し た （ X. He, e t al. , J. Med. Chem. , 36, pp. 566 - 571, 1993 ) 。 500 nMの ペ ン タ ゾ シ ン 並び に 種々 の 濂度 の 対 照 化 合 物 （ハ ロ ペ リ ド ー ル （ 1 0 一 1 0 な い し 1 0 — 6 M ) も し く は被検 リ ガ ン ド （ 1 0 _ 1 0 な い し 1 0 _ 5 M )及 び放射 性 リ ガ ン ド の 存在下で P 2 画 分 （ 0. 4 ml) を 25で の 50mM Tr i s - HC l (pH7. 4, 最 終容 量 0. 5 ml ) 中 で 2 時 間 イ ン キ ュ ベ ー ト し た 。 使用 前 に 0. 5 ¾の ポ リ エ チ レ ン ィ ミ ン に 1 時 間 浸漬 し た ヮ ッ ト マ ン 製 GF/B濂紙 を 用 い 、 ブ ラ ン デル ， セ ル ハ ー べ ス タ ー で反 応液 を 急速濂過，し て 反 応 を 停止 さ せ た 。 濾紙 を 氷 冷 し た イ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン 緩 衝液 で 4 回 洗浄 し た ， 非 特 異的 な 結 果 は ハ ロ ペ リ ド ー ル 1 M を 用 い て評価 し 、 シ ン チ レ ー シ ヨ ン 分 析及 び 曲 線分析 を 前 記 の よ う に 行 っ た 。 な お 、 [ 3 H ] -DTGの Kd値 は 6. 9nM で あ つ た 。 結果 を 以 下 の 表 一 3 及 び表 一 4 に 示す 。 表一 3 表一 4
Figure imgf000247_0002
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000247_0003
処 方 例
本 発 明 の 医 薬 組 成 物 は 、 当 業 界 で 慣 用 の 方 法 ¾ び 製 剤 用 添 加 物 を 用 い て 製 造 す る こ と が で き る 。 本 発 明 の 薬 剤 の 典 型 的 な 処 方 例 を 下 記に 示 す が 、 本 発 明 の 医 薬 組 成 物 は こ れ ら に 限 定 さ れ る こ と は な い
1 ) 錠剤
実 施例 2 の 化 合 物 0. 1 50 mg リ ン 酸 力 ル シ ゥ ム 20 mg ラ ク 卜 一ス 30 mg 夕 ル ク 10 mg ス テ ァ リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 5 mg バ レ ィ シ ョ デ ン プ ン ad 200 mg
2 ) 懸 濁 剤
施例 2 の 化 合 物 1 〜 5 mg、 カ ル ポ キ シ メ チ ル セ ル
□ 一 ス · ナ 卜 リ ゥ ム 50mg、 安息 香 酸 ナ ト リ ゥ ム 1 mg、 及 び ソ ル ビ 卜 - 1 500 mgに 水 を 加 え 、 全 量 で l m lの 経 口 投 与用 の 水 性懸 濁 剤 を 製造す る 。
3 ) 注射剤
10容 量 ％ の プ ロ ピ レ ン ダ リ コ ー ル 及 び注 射 用 蒸 留 水 の 混 合 物 に 有効 成分 量 と し て 1. 5 重 量 ％ の 実 施 例 2 の 化 合 物 を 攪拌 · 混 合 し 、 得 ら れ た 溶 液 を メ ン ブ レ ン フ ィ ル 夕 一で 濾過 滅 菌 し て 注 射用 組成 物 を 製 造す る 。
4 ) 軟膏
実施 例 2 の 化 合 物 1 , 000 mg ス テ ァ リ ル ア ル コ 一ル 3 g ラ ノ リ ン 5 g 白 色 ワ セ リ ン 15 g 水 ad 100 g 産 業 上 の 利 用 可 能 性
本 発 明 の 化 合 物 は シ グ マ 結 合 部位 に 対 し て 高 い 親 和 性 を 有 し て い る 。 更 に 、 本 発 明 の 化 合 物 は 経 口 吸 収 性 が 良 く 、 代 謝 速度 も 小 さ い 等優 れ た 薬 物 動 態 的 プ ロ フ 摩^ u^^ η ¾ V
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Claims

請求の範囲 下記式 （ I ) ：
Figure imgf000250_0001
[式中、
Xはアルキル基、 シク ロアルキル置換アルキル基、 ァ リ ール 置換アルキル基、 ァ リ ール置換アルケニル基、 ァ リ ール置換 アルキニル基、 アルキル基で置換さ れていてもよい単環も し く は多環のシク ロ アルキル基、 ァ リ ール基、 複素環基、 又は 置換も し く は無置換のア ミ ノ 基を示し ；
Qは一 C H 2 ―、 — C O — 、 一 O — 、 一 S —、 ― C H ( O R 7 ) 一 、 — C ( = C H 2 ) —又は— C ( = N R 8 ) —で表される 基 （式中、 R 7 は水素原子、 アルキル基、 ヒ ド ロキシアルキ ル基又はァ シル基を示し、 R 8 は水酸基、 アルコキシ基、 ァ ラルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァシルァ ミ ノ 基又はァ ゾレコキシカルポニルァ ミ ノ 基を示す） を示し ；
n は 0 ない し 5 のいずれかの整数を示し ；
R ！ 及び R 2 はそれぞれ独立に水素原子も し く はアルキル 基を示すか、 又は R i 及び R 2 が一緒になつ てアルキ レン基 を示し ；
B は下記のいすれかの基 ：
Figure imgf000250_0002
(式中、 R R 及び R fi はそれぞれ独立に水 素原子、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 アルキル基、 ハ ロゲン化 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 ハ ロゲン化アルコキシ 基及びシァ ノ 基か らなる群よ り 選ばれる置換基'を示す） を示 し ；
m は 1 又は 2 を示し ；
^
D
は置換基を有 していて もよい 1 又は 2 個のへテロ原子を含む 原子数 5 又は 6 の芳香族複素環を示す） を示す。 ]
で表される化合物も し く はその塩、 又はそれら の水和物も し く は溶媒和物。
2 . R 1 及び R 2 がそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基 である請求項 1 に記載の化合物も し く はその塩、 又はそれら の水和物も し く は溶媒和物。
3 . Xがアルキル基、 ァ リ ール置換アルキル基、 ァ リ ール置 換アルケニル基、 ァ リ ール置換アルキニル基、 ァ リ ール基、 単環性シク ロ アルキル基、 単環性複素環基、 1 も し く は 2 個 のへテロ原子を含む原子数 8 ない し 1 0 の二環性へテロァ リ ール基、 又はアルキル基も し く はァ リ ール基で置換されたァ ミ ノ 基であ り ；
Qが— C H 2 —、 — C O —、 — O —、 — S ―、 - C H ( O R 7 ) —又は一 C ( = N R 8 ) —で表される基 （式中、 R 7 は水素 原子、 アルキル基又はァシル基であ り 、 R 8 は水酸基、 アル コキシ基、 又はァシルァ ミ ノ 基である） であ り ；
n が 0 ない し 4 のいずれかの整数であ り ；
R ！ 及び R 2 が共に水素原子であ り ； R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 がそれぞれ独立に水素原子、 八 ロゲン原子、 ニ ト ロ基、 アルキル基、 ハロゲン化アルキル基、 水-酸基、 アルコキシ基、 ハ ロゲン化アルコ キシ基及びシァ ノ 基か らなる群よ り 選ばれる置換基であ り ； mが 1 又は 2 であ Ό ；
D
がフ ラ ン環、 チォフ ェ ン環及びピ リ ジン環か らなる群よ り 選 ばれる置換基を有していてもよい複素環である請求項 1 に記 載の化合物も し く はその塩、 又はそれらの水和物も し く は溶 媒和物。
4 . Xが置換も し く は無置換のフエニル基 （該置換基はハ ロ ゲン原子、 アルキル基、 八ロゲン化アルキル基、 アルコキシ 基、 ノヽ ロゲン化アルコキシ基、 及びシァ ノ 基か らなる群か ら 選ばれる 1 も し く は 2 個以上の置換基である）、原子数 5 も し く は 6 の単環性複素環基、 又は、 1 も し く は 2 個のへテロ原 子を含む原子数 8 ない し 1 0 の 2 環性へテロァ リ ール基であ る請求項 3 に記載の化合物も し く はその塩、 又はそれら の水 和物も し く は溶媒和物。
5 . B が下記の式 ：
Figure imgf000252_0001
(式中、 R R R 及び R fi の う ち 3 つが水素原子 であ り 、 残 り の 1 つが水素原子、 ハ ロゲン原子、 ニ ト ロ基、 アルキル基、 水酸基、 アルコキシ基.及びシァ ノ 基か らなる群 よ り 選ばれる置換基である） である請求項 3 に記載の化合物 も し く はその塩、 又はそれら の水和物も し く は溶媒和物。
6 . Xが置換も し く は無置換.のフエニル基： （該置換基はハ ロ ゲン原子及びアルコキシ基か らなる群か ら選ばれる 1 個又は 2 個以上の置換基である） であ り ；
Qが— C H 2 —、 — C O —、 — O —、 又は— C H ( O H ) —で あ り ；
n が 1 ない し 3 のいずれかの整数であ り ；
R ！ 及び R 2 が共に水素原子であ り ；
R a 、 R 4 、 R 5 及び R 6 のう ち 3 つが水素原子であ り 、 残 り の 1 つが水素原子、 ハ ロゲン原子又はアルコ キシ基であ Ό ；
mが 1 又は 2 であ り ；
^
D
がチォフ ェ ン環又はフ ラ ン環である請求項 1 に記載の化合物 も し く はその塩、 又はそれら の水和物も し く は溶媒和物。
7 . Xが p — フルオロ フ ェニル基であ り 、 n が 1 であ り 、 R 3 、 R 4 、 R 5 及び R 6 の う ち 3 つが水素原子であ り 、 残 り の 1 つが水素原子、 ハ ロゲン原子又はメ トキシ基であ り 、 mが 1 である請求項 6 に記載の化合物も し く はその塩、 又は それら の水和物も し く は溶媒和物。
8 . Qがー C H 2 — である請求項 7 に記載の化合物も し く は その塩、 又はそれらの水和物も し く は溶媒和物。
9 . Qがー C O —であ る請求項 7 に記載の化合物も し く はそ の塩、 又はそれら の水和物も し く は溶媒和物。
1 0 . Qがー O —であ る請求項 7 に記載の化合物も し く はそ の塩、 又はそれら の水和物も し く は溶媒和物。
1 1 . Qがー C H (O H )—である請求項 7 に記載の化合物も し く はその塩、 又はそれらの水和物も し く は溶媒和物。
1 2 . 2 - (( 1 - ( 2 - ( 4 - フルオロ フ ェニル） 一 2 —ォ キソェチル） ピぺ リ ジ ン一 4 - ィ ル） メチル） イ ソイ ン ド リ ン— 1 —オン も し く はその塩、 又はそれ ら の水和物も し く は 溶媒和物。
1 3 . 4 — フルオロ ー 2 _ (( 1 — ( 2 - ( 4 — フルオロ フ ェ ニル） — 2 — ォキソェチル） ピぺ リ ジン— 4 —ィ ル） メチル） イ ソイ ン ド リ ン一 1 — オンも し く はその塩、 又はそれ ら の水 和物も し く は溶媒和物。
1 4 . 5 _ ク ロ Π — 2 — (( 1 — ( 2 — ( 4 - フルオロ フ ェニ ル） — 2 —才キソェチル） ピぺ リ ジン— 4 - ィ ル） メ チル） イ ソイ ン ド リ ン一 1 — オンも し く はその塩、 又はそれ ら の水 和物も し く は溶媒和物。
1 5 . 5 - (( 1 — ( 2 - ( 4 — フルオロ フ ェニル） 一 2 —ォ キソェチル） ピぺ リ ジン一 4 _ィ ル） メチル） — 4 ， 5 — ジ ヒ ド ロ 一 6 H —チエノ [ 2 ， 3 — c ] ピ ロ一ル一 6 —オンも し く はその塩、 又はそれらの水和物も し く は溶媒和物。
1 6 . 5 — フルオロ ー 2 — [[ 1 — [ 2 - ( 4 ー フリレオ口 フ エ ニル） 一 2 — ォキソェチル ] ピぺ リ ジン一 4 一イ リレ ] メ チル ] イ ソイ ン ド リ ンー 1 一 オンも し く はその塩、 又はそれら の水 和物も し く は溶媒和物。
1 7 . 5 - [[ 1 — [ 2 — ( 4 — フルオロ フ ェニル） 一 2 —ォ キソェチル ] ピぺリ ジン一 4 —ィ ル ] メチル ] — 4 ， 5 — ジ ヒ ド ロ 一 6 H フ ロ [ 2 ， 3 — c ] ピ ロ一ル一 6 —オンも し く はその塩、 又はそれら の水和物も し く は溶媒和物。
1 8 . 請求項 1 ない し 1 7 のいずれか 1 項に記載の化合物及 びその塩、 並びにそれ ら の水和物及び溶媒和物か らなる群か ら選ばれる物質を有効成分と して含む医薬。
1 9 . シグマ リ ガン ド の神経調節作用 によ り 治療及び Z又は 予防される疾患に用 い られる請求項 1 8 に記載の医薬。
2 0 . シグマ リ ガン ド の神経調節作用 によ り 治療及び 又は 予防される疾患が、 不安、 鬱病も し く は情緒異常症、 精神分 裂病、 麻薬中毒も し く は麻薬耽溺、 疼痛、 運動異常、 脳血管 障害、 てんかん、 アルツハイ マー病を含む痴呆症、 パーキン ソ ン症候群、 脳腫瘍'、 及び注意障害か らなる群よ り 選ばれる 中枢神経系疾患、 過敏性大腸症候群、 過敏結腸、 痙攣性結腸、 粘膜性大腸炎、 小腸結腸炎、 憩室炎及び赤痢か らなる群よ り 選ばれる 胃腸疾患、 又は、 高血圧症、 不整脈及び狭心症か ら なる群よ り 選ばれる心臓血管系疾患である こ と を特徴とする 請求項 1 9 に記載の医薬。
2 1 . 請求項 1 ない し 1 7 のいずれか 1 項に記載の化合物及 びその塩、 並びにそれ ら の水和物及び溶媒和物か らなる群か ら選ばれる物質か らなる シグマ リ ガン ド。
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