EA004508B1 - Фенил- и пиридил-тетрагидропиридины, обладающие ингибирующей активностью в отношении фактора некроза опухоли (фно) - Google Patents
Фенил- и пиридил-тетрагидропиридины, обладающие ингибирующей активностью в отношении фактора некроза опухоли (фно) Download PDFInfo
- Publication number
- EA004508B1 EA004508B1 EA200200352A EA200200352A EA004508B1 EA 004508 B1 EA004508 B1 EA 004508B1 EA 200200352 A EA200200352 A EA 200200352A EA 200200352 A EA200200352 A EA 200200352A EA 004508 B1 EA004508 B1 EA 004508B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- hydrogen
- halogen atom
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- ZXXHOPNSTZKWRI-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=NC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 ZXXHOPNSTZKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 3
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 16
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 pyridyl tetrahydropyridines Chemical class 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- TYLZBRGUMHEPMR-UHFFFAOYSA-N 2-isoquinolin-7-ylacetaldehyde Chemical compound C1=CN=CC2=CC(CC=O)=CC=C21 TYLZBRGUMHEPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 8
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VKULJJCEJBNCEA-UHFFFAOYSA-N 2-isoquinolin-6-ylacetaldehyde Chemical compound C1=NC=CC2=CC(CC=O)=CC=C21 VKULJJCEJBNCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 4
- IQNPGWQUCDKRIY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=N1 IQNPGWQUCDKRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFVILHFXMRQYSG-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-6-ylacetic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 CFVILHFXMRQYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILCNYFXNNQYRJP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 ILCNYFXNNQYRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEAYJNMLEZCCHF-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-7-ylacetic acid Chemical compound C1=CC=NC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 GEAYJNMLEZCCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQMPTVQCADWACQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentan-3-amine Chemical compound CCC(C)(N)CC VQMPTVQCADWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 ILKPZCKFWLTEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMABNPXFZAMYPA-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethyl-7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound C1=C2C(CC)=NC(CC)=CC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BMABNPXFZAMYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCYHSSBLUZLTCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound C1=C2C(C)=NC(C)=CC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FCYHSSBLUZLTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJOWZTVCMDBSNU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-quinolin-6-ylethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RJOWZTVCMDBSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLDUKFFEJYIJKM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-1-yl]-2-quinolin-6-ylethanone Chemical compound C1CN(C(=O)CC=2C=C3C=CC=NC3=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DLDUKFFEJYIJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKARSPGBAILBJZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound C1=C2C(CC)=NC=CC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PKARSPGBAILBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZNMEZOAZYWGJB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound C1=C2C(C)=NC=CC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 OZNMEZOAZYWGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUJZZKEBXUWEL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-diethylisoquinolin-7-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=C(CC=O)C=C2C(CC)=NC(CC)=CC2=C1 BSUJZZKEBXUWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUTRGUGMXJYENA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethylisoquinolin-7-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=C(CC=O)C=C2C(C)=NC(C)=CC2=C1 YUTRGUGMXJYENA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXIPUPYSLMICBU-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(C1=CC=CC(=N1)N1CCC=CC1)(F)F PXIPUPYSLMICBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDLEELTWWXYPO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]quinoline Chemical compound C=1C2=NC(C)=CC=C2C=CC=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CHDLEELTWWXYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- RUAUWSRXJBYNSH-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-7-ylacetaldehyde Chemical compound C1=CC=NC2=CC(CC=O)=CC=C21 RUAUWSRXJBYNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZAAEJXQCFVQNZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound C1=C2C=NC(CC)=CC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DZAAEJXQCFVQNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQPUGZCRJQHUNO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound C1=C2C=NC(OC)=CC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 AQPUGZCRJQHUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMCGGSJJPRLPTP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound C1=C2C=NC(C)=CC2=CC=C1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HMCGGSJJPRLPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSVMZMGUSRBJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C1(O)CCNCC1 XFSVMZMGUSRBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBTXOSHROSRYGB-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(3-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CN=CC4=CC=3)CC=2)=C1 SBTXOSHROSRYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTIXINNXMCTSN-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(3-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]quinoline Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)CC=2)=C1 PDTIXINNXMCTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWGJLHGWAWIJPN-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]quinoline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)CC=2)=C1 SWGJLHGWAWIJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKRCURLVFFPCNR-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CN=CC4=CC=3)CC=2)=N1 IKRCURLVFFPCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSMHDMKWIDQPIR-UHFFFAOYSA-N 7-(2,2-dimethoxyethyl)isoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(CC(OC)OC)=CC=C21 VSMHDMKWIDQPIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVPLIZQCYHSTFF-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethyl]isoquinoline Chemical compound C=1C=C2C=CN=CC2=CC=1CCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 RVPLIZQCYHSTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMVPOKICMDOKM-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(3-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=NC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 GCMVPOKICMDOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYFQQLPZKPLMSZ-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(3-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]quinoline Chemical compound FC1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4N=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 FYFQQLPZKPLMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDACZMODLZDNIX-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-[2-(trifluoromethyl)-1h-pyridin-2-yl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]quinoline Chemical compound C=1CN(CCC=2C=C3N=CC=CC3=CC=2)CCC=1C1(C(F)(F)F)NC=CC=C1 FDACZMODLZDNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZOUHBTGKKQEW-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC1=CC=C(C=CN=C2)C2=C1 KJZOUHBTGKKQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHXMBDSWWITMMG-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(CC1)=CCN1CCC1=CC=C(C=CN=C2)C2=C1 CHXMBDSWWITMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOWJJJIALGZVCL-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethyl]isoquinoline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=NC=CC4=CC=3)CC=2)=N1 AOWJJJIALGZVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- GPVPDRHTRGTSIH-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-6-ol Chemical compound C1=NC=CC2=CC(O)=CC=C21 GPVPDRHTRGTSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRKBMABEPCYII-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=CN=CC2=CC(O)=CC=C21 WCRKBMABEPCYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRJWCCFONJIMC-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinoline-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 QZRJWCCFONJIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940125422 potassium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A43—FOOTWEAR
- A43B—CHARACTERISTIC FEATURES OF FOOTWEAR; PARTS OF FOOTWEAR
- A43B7/00—Footwear with health or hygienic arrangements
- A43B7/12—Special watertight footwear
- A43B7/125—Special watertight footwear provided with a vapour permeable member, e.g. a membrane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A43—FOOTWEAR
- A43B—CHARACTERISTIC FEATURES OF FOOTWEAR; PARTS OF FOOTWEAR
- A43B9/00—Footwear characterised by the assembling of the individual parts
- A43B9/02—Footwear stitched or nailed through
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/0009—Producing footwear by injection moulding; Apparatus therefor
- B29D35/0018—Moulds
- B29D35/0045—Sealing means for the mould cavity
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/06—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/06—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising
- B29D35/061—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising by injection moulding
- B29D35/062—Producing footwear having soles or heels formed and joined on to preformed uppers using a moulding technique, e.g. by injection moulding, pressing and vulcanising by injection moulding using means to bond the moulding material to the preformed uppers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
- B29D35/122—Soles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
- B29D35/128—Moulds or apparatus therefor
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29D—PRODUCING PARTICULAR ARTICLES FROM PLASTICS OR FROM SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE
- B29D35/00—Producing footwear
- B29D35/12—Producing parts thereof, e.g. soles, heels, uppers, by a moulding technique
- B29D35/14—Multilayered parts
- B29D35/142—Soles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
- B29C45/14—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor incorporating preformed parts or layers, e.g. injection moulding around inserts or for coating articles
- B29C45/14836—Preventing damage of inserts during injection, e.g. collapse of hollow inserts, breakage
- B29C2045/14844—Layers protecting the insert from injected material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Х представляет собой N или СН; Rпредставляет собой атом водорода или галогена или группу CF; Rи Rнезависимо представляют собой атом водорода или метильную группу; n равно 0 или 1; А представляет собой группу формулы (а) или (b), где Rпредставляет собой атом водорода или галогена, C-Cалкильную группу, группу CF, аминогруппу, моно(C-C)алкиламиногруппу, ди(C-C)алкиламиногруппу; Rпредставляет собой атом водорода или галогена, (C-C)алкоксигруппу, (C-C)алкильную группу или группу CF; Rпредставляет собой атом водорода, (C-C)алкильную группу или (C-C)алкоксигруппу, и их солям или сольватам, фармацевтическим композициям, содержащим их, способу их получения и синтезу промежуточных соединений в указанном способе.
Description
Настоящее изобретение относится к новым фенил- и пиридилтетрагидропиридинам, содержащим их фармацевтическим композициям, способу их получения и синтетическим промежуточным соединениям в этом способе.
В И8 5118691 и И8 5620988 раскрыты тетрагидропиридины, замещенные 3-хинолилалкильным радикалом, которые демонстрируют дофаминергическую активность.
В настоящее время обнаружено, что некоторые тетрагидропиридины, замещенные хинолинилалкильным или изохинолилалкильным радикалом, обладают значительной активностью в отношении модуляции ФНО-альфа (фактора некроза опухоли).
ФНО-альфа является цитокином, который в последнее время вызывает интерес как медиатор иммунитета, воспаления, пролиферации клеток, фиброза и так далее. Этот медиатор присутствует в избытке в воспаленной синовиальной ткани и играет важную роль в патогенезе аутоиммунной реакции (Аппи. Вер. МеФ Сйеш., 1997.22:241-250).
Таким образом, согласно одному из аспектов, настоящее изобретение относится к тетрагидропиридинам формулы (I)
(I) где Х представляет собой N или СН;
В1 представляет собой атом водорода или галогена или группу СТ3;
В2 и В независимо представляют собой атом водорода или метильную группу; п равно 0 или 1;
А представляет собой группу формулы (а)
где В4 представляет собой атом водорода или галогена, (С1-С4)алкильную группу, группу СТ3, аминогруппу, моно(С1-С4)алкиламиногруппу или ди(С1-С4)алкиламиногруппу;
В5 представляет собой атом водорода или галогена, (С1-С4)алкоксигруппу, (С1-С4)алкильную группу или группу СТ3;
В6 представляет собой атом водорода, (С1С4)алкильную группу или (С1-С4)алкоксигруппу;
а также их солям или сольватам.
В настоящем описании термин (С1-С4)алкил обозначает одновалентный радикал насыщенного С1-С4углеводорода с прямой или разветвленной цепью.
В настоящем описании термин галоген обозначает атом, выбранный из хлора, брома, иода и фтора.
Предпочтительными являются соединения, в которых п равно нулю.
Другими предпочтительными соединениями являются те, в которых В2 и В представляют собой водород.
Другими предпочтительными соединениями являются те, в которых В1 представляет собой группу СТ3.
Другими предпочтительными соединениями являются те, в которых В1 представляет собой атом фтора.
Другими предпочтительными соединениями являются те, в которых Х представляет собой СН, а В1 находится в положении 2 или 3 бензола.
Другими предпочтительными соединениями являются те, в которых Х представляет собой СН, а В1 представляет собой группу СТ3.
Другими предпочтительными соединениями являются те, в которых Х представляет собой атом азота, а пиридин замещен в положениях 2 и 6.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы (I) могут существовать в виде Ν-оксидных производных. Как показано в вышеприведенной формуле, соединения формулы (I) могут, в частности, нести Ν-оксидную группу на тетрагидропиридине или на хинолине или изохинолине группы А, или, альтернативно, две Ν-оксидные группы могут присутствовать одновременно.
Соли соединений формулы (I) по настоящему изобретению включают в себя как соли присоединения фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, цитрат, малеат, тартрат, фумарат, глюконат, метансульфонат, 2нафталинсульфонат и так далее, так и соли присоединения, которые позволяют удобно выделить или выкристаллизовать соединения формулы (I), такие как пикрат или оксалат, или соли присоединения оптически активных кислот, например, камфарсульфоновых кислот и миндальных кислот или замещенных миндальных кислот.
Оптически чистые стереоизомеры и смеси изомеров соединений формулы (I) благодаря асимметрическому атому углерода, когда любой В2 или В является метилом, а другой является водородом, в любом соотношении, составляют часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) можно синтезировать с помощью способа, при котором (а) соединение формулы (II)
где X и Κι являются такими, как определено выше, подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы (III):
(Ο где Κ2, Κ3, η и А являются такими, как определено выше, (б) восстанавливают карбонильную группу полученного таким образом соединения форму-
(в) дегидратируют полученное таким образом промежуточное соединение пиперидинол формулы (V):
(г) выделяют полученное таким образом соединение формулы (I) и возможно превращают в его соль или сольват или его Ν-оксидные производные.
Взаимодействие на стадии (а) можно подходящим образом проводить в органическом растворителе при температуре в интервале от -10°С до температуры дефлегмации реакционной смеси.
Может быть предпочтительно осуществлять взаимодействие без нагревания, если оно является экзотермическим, как, например, в случае использования хлорангидрида в качестве функционального производного кислоты формулы (III).
Подходящие функциональные производные кислоты формулы (III), которые можно использовать, являются свободной кислотой, возможно активированной (например с помощью ВОР=трис(диметиламино)бензотриазол-1илоксифосфонийгексафторфосфат), ангидридом, смешанным ангидридом, активным эфиром или галогенангидридом кислоты, предпочтительно бромангидридом. Одним особенно предпочтительным среди активных эфиров является сложный п-нитрофениловый эфир, однако, также подходящими являются сложные метоксифениловый, тритиловый и бензгидриловый эфиры и тому подобные.
Предпочтительно используемым растворителем для реакции является галогенированный растворитель, такой как метиленхлорид, дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, хлороформ и тому подобные, но также можно использовать другие органические растворители, которые совместимы с используемыми реагентами, например диоксан, тетрагидрофуран или углеводород, такой как гексан.
Взаимодействие можно удобно проводить в присутствии акцептора протонов, например карбоната щелочного металла или третичного амина, такого как триэтиламин.
Восстановление на стадии (б) можно удобно проводить, используя подходящие восстановители, такие как комплексы боранов, например диметилсульфид/боран ([СН3]28-ВН3), гидриды алюминия или комплекс алюмогидрида лития в инертном органическом растворителе, при температуре в интервале от 0°С до температуры дефлегмации реакционной смеси, в соответствии с обычными способами.
Выражение инертный органический растворитель означает растворитель, который не препятствует реакции. Такими растворителями являются, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или 1,2-диметоксиэтан.
Согласно одной предпочтительной процедуре, способ осуществляют с использованием диметилсульфида/борана, используемого в избытке относительно исходного соединения (II) при температуре дефлегмации, возможно в инертной атмосфере. Восстановление обычно завершается через несколько часов.
Дегидратацию на стадии (в) легко проводят, например, используя смесь уксусная кислота/серная кислота, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры дефлегмаций используемого растворителя.
Согласно предпочтительному способу, реакцию на стадии (в) проводят в смеси уксусная кислота/серная кислота в соотношении 3/1 по объему путем нагревания до температуры примерно 100°С в течение 1-3 ч.
Желаемое соединение выделяют в соответствии с обычными методиками в форме свободного основания или его соли. Свободное основание можно превратить в одну из его солей с помощью простого образования соли в органическом растворителе, таком как спирт, предпочтительно этанол или изопропанол, простой эфир, такой как 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, ацетон или углеводород, такой как гексан.
Полученное соединение формулы (I) выделяют в соответствии с обычными методиками и возможно превращают в его соль или сольват или в его Ν-оксидные производные.
Соединения формулы (I) также можно получить с помощью реакции сочетания/восстановления, используя в качестве исходного соединения соединение формулы (VI)
(VI) где Х и К.! являются такими, как определено выше, с альдегидом формулы (VII):
(V») где К2, К3, η и А являются такими, как определено выше, выделения соединения формулы (I) и возможного превращения в его соль или сольват или в его Ν-оксидные производные.
Реакцию сочетания/восстановления проводят в соответствии с обычными способами путем смешивания исходных соединений (VI) и (VII) в органическом растворителе, таком как спирт, такой как, например, метанол, в кислой среде в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия.
Исходные соединения формул (II), (III) и (VI) известны или же их можно получить аналогичным способом, как и для известных соединений. Такие продукты описаны, например, в №0 97/01536; 1. Ат. Сйет. Зое., 1948, 70:28432847; 1. Меб. Сйет., 1997, 40 (7): 1049.
Соединения формул (IV), (V) и (VII) являются новыми соединениями и составляют другой аспект настоящего изобретения.
Соединения формулы (VII) можно получить путем нагревания трифторметилсульфонильного производного (также известного как трифлат) подходящего гидрокси(изо)хинолина с Ν,Ν-диалкилэтаноламиновиниловым эфиром в присутствии палладиевого катализатора и сильного основания, такого как, например, триэтиламин, и путем взаимодействия полученного таким образом промежуточного соединения с концентрированной серной кислотой, в соответствии с обычными процедурами. Примеры такого способа приведены в экспериментальной части. Альтернативно, соединения формулы (VII) можно получить путем восстановления соответствующих кислот формулы (III) в соответствии с хорошо известными способами.
Соединения формулы (I), несущие Νоксидную группу на атоме азота хинолина или изохинолина, можно получить из Ν-оксидных производных соединений формулы (III) или (VII) . Примеры таких синтезов приведены в экспериментальной части.
Соединения формулы (I), несущие Ν-оксидную группу на атоме азота тетрагидропиридина, можно получить путем окисления соот ветствующих соединений формулы (I). В этом случае соединение формулы (I), полученное путем вышеуказанного синтеза, подвергают реакции окисления согласно обычным способам, например согласно реакции с метахлорпербензойной кислотой в подходящем растворителе, и выделяют в соответствии с обычными методиками, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.
Соединения по изобретению имеют предпочтительные свойства в отношении ингибирования ФНО-α.
Эти свойства демонстрировали с помощью теста, предназначенного для измерения воздействия молекул на синтез ФНО-α, индуцируемый у мышей Ва1Ь/с липополисахаридом (ЛПС) из ЕксйепсШа Со11 (055:В5, З1дша, 3ΐ. Боик, Мо).
Исследуемые продукты вводят перорально группам, состоящим из пяти самок мышей Ва1Ь/с в возрасте от 7 до 8 недель (Сйат1е8 К1ует, Ртапсе). Через 1 ч внутривенно вводят ЛПС (10 мкг/мышь). Кровь каждого животного отбирают через 1,5 ч после введения ЛПС. Образцы центрифугируют, плазму выделяют и замораживают при -80°С. ФНО-α измеряют, используя имеющиеся в продаже наборы (К апб Ό, АЬшдбоп, ик).
В этом тесте было обнаружено, что показательные соединения по изобретению являются очень активными, ингибируя синтез ФНО-α даже в очень низких дозах.
Благодаря этой активности и низкой токсичности, соединения формулы (I) и их соли или сольваты можно применять в лечении заболеваний, ассоциированных с иммунным и воспалительным расстройствами, или в качестве аналгезирующих средств. В частности, соединения формулы (I) можно применять для лечения атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, заболеваний, вызывающих демиелинизацию нейронов (таких как множественный склероз), астмы, ревматоидного артрита, фиброзных заболеваний, идиопатического фиброза легких, фиброзно-кистозной дегенерации, гломерулонефрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагры, резорбции кости и хряща, остеопороза, болезни Педжета, множественной миеломы, увеоретинита, септического шока, септицемии, эндотоксинового бактериальнотоксического шока, гомологичной болезни, отторжения трансплантата, респираторного дистресс-синдрома взрослых, силикоза, асбестоза, легочного саркоидоза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, диссеминированной красной волчанки, гемодинамического шока, ишемических патологий (инфаркта миокарда, миокардиальной ишемии, коронарного вазоспазма, грудной жабы, сердечной недостаточности, сердечного приступа), постишемических реинфуΊ зионных приступов, малярии, микобактериальных инфекций, менингита, проказы, вирусных инфекций (вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса цитомегалии, вируса герпеса), условно-патогенных инфекций, ассоциированных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом), туберкулеза, псориаза, атопического дерматита и контактного дерматита, диабета, кахексии, рака и повреждения, опосредованного излучением.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты предпочтительно вводят перорально.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального применения активное начало можно вводить в стандартных формах для введения, в виде смеси с обычными фармацевтическими носителями, животным и людям для лечения вышеупомянутых заболеваний. Подходящие стандартные формы для введения включают в себя, например, таблетки, которые можно разделить, гелевые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального применения.
Когда готовят твердую композицию в форме таблеток, то главный активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь или тому подобные. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими веществами или, альтернативно, они могут быть обработаны так, что будут иметь длительную или замедленную активность и непрерывно будут высвобождать предопределенное количество активного начала.
Препарат в форме гелевых капсул готовят путем смешивания активного ингредиента с разбавителем и заполнения полученной смесью мягких или твердых гелевых капсул.
Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент вместе с подсластителем, предпочтительно подсластителем, не содержащим калорий, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептических агентов, а также корригентом и подходящим красителем
Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут содержать активный ингредиент в виде смеси с диспергирующими агентами, или увлажняющими агентами, или суспендирующими агентами, такими как поливинилпирролидон, а также подсластителями или усилителями вкуса и запаха.
Активное начало также может быть приготовлено в форме микрокапсул, возможно с одним или более чем одним носителем или добавкой.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению активное начало также может быть в форме комплекса включения в циклодекстрины или их простые или сложные эфиры.
Вводимое количество активного начала зависит, как всегда, от степени течения заболевания, а также возраста и массы пациента. Однако стандартные дозы обычно содержат от 0,001 до 100 мг, еще лучше от 0,01 до 50 мг, а предпочтительно от 0,1 до 20 мг активного начала, преимущественно от 0,5 до 10 мг.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и по меньшей мере одно соединение, выбранное из иммунодепрессантов, таких как интерферон бета-1Ь; адренокортикотропного гормона; глюкокортикоидов, таких как преднизон или метилпреднизолон; ингибиторов интерлейкина-1.
Более подробно, изобретение относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и по меньшей мере одно соединение, выбранное из роквинимекса (гос.|шпппех) (1,2-дигидро-4-гидрокси-И,1 -диметил-2-оксо-3 хинолинкарбоксанилид), милорана (ту1огап) (продукт от компании Аи1о1ттипе, содержащий бычий миелин), антегрена (моноклональное человеческое антитело от компаний Е1ап/А1йепа Иеиго8С1епсе8) и рекомбинантного интерферона бета-1Ь.
Другие возможные комбинации представляют собой комбинации, состоящие из соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата и блокатора калиевого канала, такого как, например, фампридин (Гатрпбте) (4-аминопиридин).
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, ассоциированных с иммунными и воспалительными расстройствами, а также лечению боли, в частности, атеросклероза, аутоиммунных заболеваний, заболеваний, вызывающих демиелинизацию нейронов (таких как множественный склероз), астмы, ревматоидного артрита, фиброзных заболеваний, идиопатического фиброза легких, фиброзно-кистозной дегенерации, гломерулонефрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита, подагры, резорбции кости и хряща, остеопороза, болезни Педжета, множественной миеломы, увеоретинита, септического шока, септицемии, эндотоксинового бактериально-токсического шока, гомологичной болезни, отторжения трансплантата, респираторного дистресс-синдрома взрослых, силикоза, асбестоза, легочного саркоидоза, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, диссеминированной красной волчанки, гемодинамического шока, ишемических патологий (инфаркта миокарда, миокардиальной ишемии, коронарного вазоспазма, грудной жабы, сердечной недостаточно сти, сердечного приступа), постишемических реинфузионных приступов, малярии, микобактериальных инфекций, менингита, проказы, вирусных инфекций (ВИЧ, вируса цитомегалии, вируса герпеса), условно-патогенных инфекций, ассоциированных со СПИДом, туберкулеза, псориаза, атопического дерматита и контактного дерматита, диабета, кахексии, рака и повреждения, опосредованного излучением, при котором вводят соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват отдельно или в комбинации с другими активными началами.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Получение 1. 7-Изохинолилацетальдегид.
Охлаждают 1,5 г (0,0103 моль) 7-гидроксиизохинолина и 5,3 мл пиридина до 0°С. Добавляют по каплям 1,86 мл ангидрида трифторметансульфокислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь выливают в смесь воды и льда и экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя смесью циклогексан/этилацетат в соотношении 7/3. 7-Гидроксиизохинолинтрифторметансульфонат получают в форме масла. В атмосфере аргона 1,65 г этого продукта смешивают с 27,5 мл безводного диметилформамида, 41 мг ацетата палладия, 1,65 мл безводного триэтиламина и 1,38 г Ν,Ν-диэтилэтаноламиновинилового эфира. Эту смесь нагревают при 80°С в течение 36
ч. Полученную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. Две фазы разделяют, органическую фазу промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя смесью этилацетат/метанол в соотношении 9/1. Получают 2-[2(7-изохинолил(этенил)окси)]-НЖдиэтил-1-этанамин. 1,5 г этого продукта обрабатывают 130 мл воды и 13 мл 96% серной кислоты. Эту смесь нагревают в течение 4,5 ч при 60°С и выливают в лед. Добавляют насыщенный водный раствор NаНСОз и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают указанное в заголовке соединение.
Получение 2. 6-Изохинолилацетальдегид.
Осуществляя синтез, как описано в получении 1, но используя 6-гидроксиизохинолин, получают указанное в заголовке соединение.
Получение 3. 7-ИзохинолилацетальдегидΝ-оксид.
Смешивают вместе 14 мл воды, 3,5 мл 96% серной кислоты и 400 мг 2-[2-(7-изохинолил (этенил)окси)]-НЖдиэтил-1-этанамина. полученного в качестве промежуточного продукта в получении 1. Добавляют 24 мл метанола и эту смесь нагревают в течение 5,5 ч при б5°С. Полученную смесь выливают в лед, добавляют насыщенный водный раствор NаНСОз и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя смесью циклогексан/этилацетат в соотношении 1/1, с получением 7-(2,2диметоксиэтил)изохинолина. Растворяют 100 мг этого продукта в 15 мл метиленхлорида и добавляют 135 мг мета-хлорпербензойной кислоты (МХПБК), затем перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют метиленхлоридом, добавляют водный раствор бикарбоната натрия до нейтрального значения рН, полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 7-(2,2-диметоксиэтил)-изохинолинΝ-оксида. Растворяют 105 мг этого продукта в 0,2 мл метиленхлорида и при температуре 0°С добавляют 0,4 мл смеси трифторуксусная кислота/вода в соотношении 1/1. Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют метиленхлорид, смесь промывают раствором бикарбоната натрия до слабощелочного значения рН, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают указанный в заголовке продукт.
Пример 1. 6-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)хинолин и его гидрохлорид.
1а) 1-(4-Гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)-1-пиперидил)-2-(6-хинолил)-1-этанон.
Перемешивают в течение ночи смесь 2,8 г (0,015 моль) 6-хинолилуксусной кислоты, 4,2 г (0,0015 моль) 4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)пиперидина, 6,63 г (0,015 моль) ВОР и 5,3 мл триэтиламина в 60 мл метиленхлорида. Добавляют 100 мл этилацетата, смесь промывают водой и 1 н раствором гидроксида натрия, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Получают 5,9 г указанного в заголовке соединения.
1б) 6-(2-(4-Гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)-1-пиперидил)этил)хинолин.
Полученный в примере 1а продукт растворяют в 70 мл безводного ТГФ, нагревают до температуры дефлегмации и добавляют 4,05 мл (0,0427 моль) смеси диметилсульфид/боран в 50 мл ТГФ. Эту смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, а затем в течение 30 мин при температуре дефлегмации. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в смеси этилацетат/разбавленный ИН4ОН. Две фазы разделяют и органическую фазу промывают водой. Ее сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном дав лении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагелевой олонке, элюируя смесью этилацетат/метанол в соотношении 9/1. Получают 1,95 г указанного в заголовке продукта. Температура плавления (Т.пл.)=140142°С.
1в) 6-(2-(4-(3 -Трифторметилфенил)-1,2,3,6тетрагидропирид-1-ил)этил)хинолин и его гидрохлорид.
Растворяют 1,1 г полученного на предыдущей стадии продукта в 12 мл уксусной кислоты, добавляют 3,0 мл концентрированной серной кислоты и смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч. Полученную смесь выливают в лед, добавляют разбавленный ΝΗ4ΘΗ и эту смесь экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении.
Сырой продукт очищают с помощью хроматографии, элюируя этилацетатом. Получают указанное в заголовке соединение. Гидрохлорид получают, используя раствор изопропанола, насыщенный соляной кислотой. Т. пл. (гидрохлорид)=220-222°С.
Пример 2. 7-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропирид-1-ил)этил)хинолин и его дигидрат дигидрохлорида.
Осуществляя синтез, как описано в примере 1, но используя 7-хинолилуксусную кислоту вместо 6-хинолилуксусной кислоты, получают указанные в заголовке соединения. Т. пл. (дигидрат дигидрохлорида)=216-218°С.
Пример 3. 7-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин и его дигидрат дигидрохлорида.
Смешивают вместе 1,75 г (0,0077 моль) 4(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 30 мл метанола, 1,15 мл ледяной уксусной кислоты и 0,73 г безводного этилацетата. Смесь охлаждают до 0-5°С и добавляют 1,14 г 7изохинолилацетальдегида (получение 1), затем осторожно добавляют 1,1 г (0,0175 моль) цианоборогидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 0-5°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 7 мл концентрированной соляной кислоты, полученную смесь перемешивают в течение 10 мин, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в смеси этилацетат/разбавленный ΝΗ4ΟΗ. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагелевой колонке, элюируя смесью этилацетат/метанол в соотношении 9/1. Получают указанное в заголовке соединение. Гидрохлорид получают, используя раствор изопропанола, насыщенный соляной кислотой. Получают 1,1 г продукта. Т.пл. (дигидрат дигидрохлорида)=230-233°С.
Пример 4. 6-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин и его дигидрат дигидрохлорида.
Осуществляя синтез, как описано в примере 3, но используя 6-изохинолилацетальдегид (получение 2) вместо 7-изохинолилацетальдегида, получают указанные в заголовке соединения. Т. пл. (дигидрат дигидрохлорида)=222224°С.
Пример 5. 6-(2-(4-(3-Фторфенил)-1,2,3,6тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин и его дигидрохлорид.
Осуществляя синтез, как описано в примере 3, но используя 6-изохинолилацетальдегид (получение 2) вместо 7-изохинолилацетальдегида и 4-(3-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин вместо 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридина, получают указанные в заголовке соединения. Т. пл. (дигидрохлорид)=242-244°С.
Пример 6. 7-(2-(4-(3-Фторфенил)-1,2,3,6тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин и его дигидрохлорид.
Осуществляя синтез, как описано в примере 3, но используя 4-(3-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин вместо 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, получают указанные в заголовке соединения. Т.пл. (дигидрохлорид)=227-229°С.
Пример 7. 7-(2-(4-Фенил-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин и его дигидрохлорид.
Осуществляя синтез, как описано в примере 3, но используя 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин вместо 4-(3-трифторметилфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридина, получают указанные в заголовке соединения. Т.пл. (дигидрохлорид)=259-261°С.
Пример 8. 6-(2-(4-(3-Фторфенил)-1,2,3,6тетрагидропирид-1-ил)этил)хинолин и его дигидрохлорид.
Осуществляя синтез, как описано в примере 1, но используя 4-гидрокси-4-(3-фторфенил) пиперидин вместо 4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)пиперидина, получают указанные в заголовке соединения. Т. пл. (дигидрохлорид)=216-218°С.
Пример 9. 7-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-
1.2.3.6- тетрагидропирид-1-оксидо-1-ил)этил)хинолин и его гидрохлорид.
К раствору 0,19 г (0,5 ммоль) 7-(2-(4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид1-ил)этил)изохинолина в 25 мл метиленхлорида добавляют 0,086 г мета-хлорпербензойной кислоты при температуре 0-5°С. Смесь перемешивают при 0-5°С в течение 2 ч, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и две фазы разделяют. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью метанол/этилацетат в соотношении 1/1, с получением указанного в заголовке продукта. Гидрохлорид получают, используя раствор изопропанола, насыщенный соляной кислотой. Т.пл. (гидрохлорид)=166-168°С.
Пример 10. 7-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-1,2),3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин-Ы-оксид и его гидрохлорид.
Осуществляя синтез, как описано в примере 3, но используя 7-изохинолилацетальдегидΝ-оксид (получение 3) вместо 7-изохинолилацетальдегида, получают указанные в заголовке соединения. Т.пл. (гидрохлорид)=198-201°С.
Пример 11. 7-(2-(4-(6-Трифторметилпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) изохинолин и его дигидрат дигидрохлорида.
Смешивают вместе 0,650 г (0,0028 моль) 4(6-трифторметил-2-пиридил)-1,2,3,6тетрагидропиридина, 16 мл метанола, 0,693 г ацетата натрия, 1,6 мл уксусной кислоты и 1,05 г 7-изохинолилацетальдегида (получение 1) в 16 мл метанола. Эту смесь охлаждают до 0-5°С и через 10 мин осторожно добавляют 1,06 г цианоборогидрида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0-5°С, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 7 мл концентрированной соляной кислоты, смесь перемешивают в течение 30 мин, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в смеси диэтиловый эфир/разбавленный ЫН4ОН до щелочного значения рН. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя смесью этилацетат/метанол в соотношении 9/1. Получают указанное в заголовке соединение (основание) в форме масла. Гидрохлорид получают, используя раствор изопропанола, насыщенный соляной кислотой. Указанное в заголовке соединение получают в форме его соли дигидрата дигидрохлорида. Т.пл. (дигидрат дигидрохлорида)=203-206°С.
Пример 12. 6-(2-(4-(6-Трифторметилпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) изохинолин и его дигидрохлорид.
Осуществляя синтез, как описано в примере 11, но используя 6-изохинолилацетальдегид вместо 7-изохинолилацетальдегида, получают указанные в заголовке соединения. Т. пл. (дигидрохлорид)= 190-195°С.
Пример 13. 7-(2-(4-(6-Хлорпирид-2-ил)-
1.2.3.6- тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин и его дигидрохлорид.
Осуществляя синтез, как описано в примере 11, но используя 4-(6-хлор-2-пиридил)-
1.2.3.6- тетрагидропиридин вместо 4-(6-трифторметил-2-пиридил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, получают указанные в заголовке соединения. Т.пл. (дигидрохлорид)=110-112°С.
Пример 14. 7-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)-1,3диметилизохинолин и его дигидрохлорид.
Осуществляя синтез, как описано в примере 3, но используя 1,3-диметил-7-изохинолил ацетальдегид, получают указанные в заголовке соединения. Т.пл. (дигидрохлорид)=209°С.
Пример 15. 7-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)-1,3-диэтилизохинолин и его дигидрохлорид.
Осуществляя синтез, как описано в примере 3, но используя 1,3-диэтил-7-изохинолилацетальдегид, получают указанные в заголовке соединения. Т.пл. (дигидрохлорид)=192°С.
Пример 16. 7-(2-(4-(4-Трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин и его диоксалат.
Осуществляя синтез, как описано в примере 3, но используя 4-(4-трифторметилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин вместо 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, получают указанные в заголовке соединения. Т.пл. (диоксалат)=138-140°С.
Пример 17. 7-(2-(4-(2-Трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин и его дигидрохлорид.
Осуществляя синтез, как описано в примере 3, но используя 4-(2-трифторметилфенил)-
1,2,3,6-тетрагидропиридин вместо 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, получают указанные в заголовке соединения. Т.пл. (дигидрохлорид)= 158-160°С.
Пример 18. 7-(2-(4-(3-Фторфенил)-1,2,3,6тетрагидропирид-1-ил)этил)хинолин и его гидрохлорид.
Осуществляя синтез, как описано в примере 1, но используя 4-(3-фторфенил)-1,2,3,6тетрагидропиридин вместо 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и 7-хинолилуксусную кислоту вместо 6-хинолилуксусной кислоты, получают указанные в заголовке соединения. Т.пл. (дигидрохлорид)=132°С.
Пример 19. 7-(2-(4-(2-Трифторметил-2-пиридил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)хинолин и его дигидрохлорид.
Осуществляя синтез, как описано в примере 3, но используя 4-(6-трифторметил-2-пиридил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин вместо 4-(3трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и 7-хинолилацетальдегид вместо 7-изохинолилацетальдегида, получают указанные в заголовке соединения. Т.пл. (дигидрохлорид)=135136°С.
Пример 20. 7-(2-(4-(2-Трифторметил-2-пиридил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин-Ы-оксид.
Осуществляя синтез, как описано в примере 3, но используя 4-(6-трифторметил-2пиридил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин вместо 4(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и 7-изохинолилацетальдегид-Ы-оксид (получение 3) вместо 7-изохинолилацетальдегида, получают указанные в заголовке соединения.
Примеры 21-26.
Осуществляя синтез, как описано в вышеуказанных примерах, получают следующие соединения:
7-(2-(4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)-3-метилизохинолин;
7-(2-(4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)-1-метилизохинолин;
7-(2-(4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1 -ил)этил)-3-этилизохинолин;
Т.пл. (дигидрохлорид)=230°С;
7-(2-(4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)-1-этилизохинолин;
7-(2-(4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)-3-метоксиизохинолин;
7-(2-(4-(3 -трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)-2-метилхинолин;
Т.пл. (дигидрохлорид)=221°С.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I) (I) где Х представляет собой N или СН;В1 представляет собой атом водорода или галогена или группу СЕ3;В2 и В3 независимо представляют собой атом водорода или метильную группу; η равно 0 или 1;А представляет собой группу формулы (а) где В4 представляет собой атом водорода или галогена, (С1-С4)алкильную группу, группу СЕ3, аминогруппу, моно(С 1 -С4)алкиламиногруппу или ди(С1-С4)алкиламиногруппу;В5 представляет собой атом водорода или галогена, (С4-С4)алкоксигруппу, (С4-С4)алкильную группу или группу СЕ3;В6 представляет собой атом водорода, (С4С4)алкильную группу или (С1-С4)алкоксигруппу;а также его соли или сольваты.
- 2. Соединение по п.1, где η равно нулю.
- 3. Соединение по п.1 или 2, где В2 и В3 представляют собой водород.
- 4. Соединение по пп.1-3, где В! представляет собой группу СЕ3.
- 5. Соединение по пп.1-3, где В! представляет собой атом фтора.
- 6. Соединение по пп.1-3, где Х представляет собой СН, а В1 находится в положении 3 бензола.
- 7. Соединение по пп.1-3, где Х представляет собой СН, а В1 находится в положении 2 бензола.
- 8. Соединение по пп.1-3, где Х представляет собой атом азота, а пиридин замещен в положениях 2 и 6.
- 9. Соединение по пп.1-8, выбранное из его моно-№оксидных и бис-№оксидных производных.
- 10. Соединение по п.1, выбранное из 7-(2(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидро-1пиридил)этил)изохинолина, его моно-№оксидных и бис-№оксидных производных и их солей и сольватов.
- 11. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что проводят реакцию сочетания/восстановления между соединением фор- где Х и Βί являются такими, как определено в п.1, и альдегидом формулы (VII) где В2, В3, η и А являются такими, как определено в п.1, и соединение формулы (I) выделяют и возможно превращают в его соль или сольват или его Ν-оксид.
- 12. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, чтоа) соединение формулы (II) где Х и В1 являются такими, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы (III) (ПО где В2, В3, η и А являются такими, как определено в п.1,б) карбонильную группу полученного таким образом соединения формулы (IV) ' (IV) восстанавливают,в) полученное таким образом промежуточное соединение пиперидинол формулы (V) дегидратируют,г) полученное таким образом соединение формулы (I) выделяют и возможно превращают в его соль или сольват или его Ν-оксидные производные.
- 13. Соединение формулы (V) где Х представляет собой N или СН;В1 представляет собой атом водорода или галогена или группу СЕ3;В2 и В3 независимо представляют собой атом водорода или метильную группу; η равно 0 или 1;А представляет собой группу формулы (а) где В-ι представляет собой атом водорода или галогена, (С1-С4)алкильную группу, группу СЕ3, аминогруппу, моно(С1 -С4)алкиламиногруппу или ди(С1-С4)алкиламиногруппу;В5 представляет собой атом водорода или галогена, (С1-С4)алкоксигруппу, (С1-С4)алкильную группу или группу СЕ3;К,6 представляет собой атом водорода, (С1С4)алкильную группу или (С1-С4)алкоксигруппу;а также его соли или сольваты.
- 14. Соединение формулы (IV) (IV) где Х представляет собой N или СН;В1 представляет собой атом водорода или галогена или группу СЕ3;В2 и В3 независимо представляют собой атом водорода или метильную группу;η равно 0 или 1;А представляет собой группу формулы (а) или (Ь) где В4 представляет собой атом водорода или галогена, (С1-С4)алкильную группу, группу СЕ3, аминогруппу, моно(С1-С4)алкиламиногруппу или ди(С1-С4)алкиламиногруппу;В5 представляет собой атом водорода или галогена, (С1-С4)алкоксигруппу, (С1-С4)алкильную группу или группу СЕ3;В6 представляет собой атом водорода, (С1С4)алкильную группу или (С1-С4)алкоксигруп пу;а также его соли или сольваты.
- 15. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала соединение формулы (I) по пп.1-10 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.
- 16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что она содержит от 0,001 до 100 мг активного начала.
- 17. Применение соединения формулы (I) по пп.1-10 или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата для приготовления аналгезирующих медицинских препаратов и/или медицинских препаратов, которые предназначены для лечения заболеваний, ассоциированных с иммунными и воспалительными расстройствами.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9913206A FR2800071B1 (fr) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | Tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR0008328A FR2810984B1 (fr) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | Pyridyl-tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| PCT/FR2000/002910 WO2001029026A1 (fr) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Phenyl- et pyridyl-tetrahydro-pyridines possedant une activite inhibitrice de fnt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200200352A1 EA200200352A1 (ru) | 2002-10-31 |
| EA004508B1 true EA004508B1 (ru) | 2004-04-29 |
Family
ID=26212500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200200352A EA004508B1 (ru) | 1999-10-22 | 2000-10-19 | Фенил- и пиридил-тетрагидропиридины, обладающие ингибирующей активностью в отношении фактора некроза опухоли (фно) |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6509351B1 (ru) |
| EP (1) | EP1226137B8 (ru) |
| JP (1) | JP4831908B2 (ru) |
| KR (1) | KR100755115B1 (ru) |
| CN (1) | CN1158276C (ru) |
| AR (1) | AR026188A1 (ru) |
| AT (1) | ATE271554T1 (ru) |
| AU (1) | AU778306B2 (ru) |
| BG (1) | BG65564B1 (ru) |
| BR (1) | BR0014871A (ru) |
| CA (1) | CA2386417C (ru) |
| CZ (1) | CZ301566B6 (ru) |
| DE (1) | DE60012355T2 (ru) |
| DK (1) | DK1226137T3 (ru) |
| EA (1) | EA004508B1 (ru) |
| EE (1) | EE05055B1 (ru) |
| ES (1) | ES2223594T3 (ru) |
| HK (1) | HK1046532B (ru) |
| HR (1) | HRP20020347B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0204444A3 (ru) |
| IL (2) | IL149250A0 (ru) |
| IS (1) | IS2308B (ru) |
| ME (1) | MEP25108A (ru) |
| MX (1) | MXPA02003979A (ru) |
| NO (1) | NO322596B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ518112A (ru) |
| PL (1) | PL198421B1 (ru) |
| PT (1) | PT1226137E (ru) |
| RS (1) | RS50399B (ru) |
| SI (1) | SI1226137T1 (ru) |
| SK (1) | SK287098B6 (ru) |
| TR (1) | TR200201075T2 (ru) |
| TW (1) | TWI224097B (ru) |
| UA (1) | UA72934C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001029026A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2823748B1 (fr) * | 2001-04-20 | 2004-02-20 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-benzodiazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2831166B1 (fr) * | 2001-10-18 | 2004-02-27 | Sanofi Synthelabo | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2832405B1 (fr) * | 2001-11-19 | 2004-12-10 | Sanofi Synthelabo | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles azotes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2840896B1 (fr) * | 2002-06-18 | 2005-04-08 | Sanofi Synthelabo | Phenyl-et pyridyl-piperazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP1657240A4 (en) | 2003-08-18 | 2009-04-08 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | PYRIDYLTETRAHYDROPYRIDINE, PYRIDYLPIPERIDINE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| FR2883285B1 (fr) * | 2005-03-17 | 2007-05-18 | Sanofi Aventis Sa | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3991061A (en) | 1975-07-16 | 1976-11-09 | G. D. Searle & Co. | Azanaphthaleneacetic acid derivatives |
| US4704390A (en) * | 1986-02-13 | 1987-11-03 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
| US5118691A (en) | 1990-09-20 | 1992-06-02 | Warner-Lambert Co. | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents |
| US5045550A (en) * | 1990-09-20 | 1991-09-03 | Warner-Lambert Co. | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents |
| US5273977A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents |
| CA2250943A1 (en) * | 1996-04-12 | 1997-10-23 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Piperidinylpyrimidine derivatives |
| US5776939A (en) | 1997-06-12 | 1998-07-07 | Eli Lilly And Company | Drug resistance and multidrug resistance modulators |
| US6281216B1 (en) * | 1998-02-09 | 2001-08-28 | Duphar International Research B.V. | 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity |
| FR2803593B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-02-15 | Sanofi Synthelabo | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
-
2000
- 2000-10-19 TR TR2002/01075T patent/TR200201075T2/xx unknown
- 2000-10-19 JP JP2001531826A patent/JP4831908B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 EE EEP200200210A patent/EE05055B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 MX MXPA02003979A patent/MXPA02003979A/es active IP Right Grant
- 2000-10-19 ES ES00969646T patent/ES2223594T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 KR KR1020027005110A patent/KR100755115B1/ko active IP Right Grant
- 2000-10-19 PT PT00969646T patent/PT1226137E/pt unknown
- 2000-10-19 DK DK00969646T patent/DK1226137T3/da active
- 2000-10-19 WO PCT/FR2000/002910 patent/WO2001029026A1/fr active IP Right Grant
- 2000-10-19 IL IL14925000A patent/IL149250A0/xx active IP Right Grant
- 2000-10-19 SI SI200030499T patent/SI1226137T1/xx unknown
- 2000-10-19 ME MEP-251/08A patent/MEP25108A/xx unknown
- 2000-10-19 UA UA2002043167A patent/UA72934C2/ru unknown
- 2000-10-19 SK SK528-2002A patent/SK287098B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 PL PL354922A patent/PL198421B1/pl unknown
- 2000-10-19 AU AU79313/00A patent/AU778306B2/en not_active Ceased
- 2000-10-19 EA EA200200352A patent/EA004508B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 EP EP00969646A patent/EP1226137B8/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 DE DE60012355T patent/DE60012355T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 RS YUP-289/02A patent/RS50399B/sr unknown
- 2000-10-19 US US10/111,045 patent/US6509351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-19 CZ CZ20021382A patent/CZ301566B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 HU HU0204444A patent/HUP0204444A3/hu unknown
- 2000-10-19 BR BR0014871-7A patent/BR0014871A/pt active Search and Examination
- 2000-10-19 NZ NZ518112A patent/NZ518112A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-19 CN CNB008160759A patent/CN1158276C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-19 AT AT00969646T patent/ATE271554T1/de active
- 2000-10-19 CA CA2386417A patent/CA2386417C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-20 AR ARP000105527A patent/AR026188A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-23 TW TW089122181A patent/TWI224097B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-09 IS IS6336A patent/IS2308B/is unknown
- 2002-04-15 BG BG106613A patent/BG65564B1/bg unknown
- 2002-04-19 HR HR20020347A patent/HRP20020347B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 NO NO20021872A patent/NO322596B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-21 IL IL149250A patent/IL149250A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-12 HK HK02108188.3A patent/HK1046532B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7858824B2 (en) | Aralkyltetrahydropyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EA004858B1 (ru) | Новые тетрагидропиридины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| CA2386417C (en) | Phenyl- and pyridyl-tetrahydropyridines having tnf-inhibiting activity | |
| US7326720B2 (en) | Phenyl- and pyridylpiperidines with TNF activity | |
| US7211578B2 (en) | Nitrogenous tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles with TNF activity | |
| US20050209216A1 (en) | Phenyl-and pyridyl-diazaheterocycles having a tnf-modulating activity | |
| ZA200203037B (en) | Phenyl- and pyridyl-tetrahydro-pyridines having TNF inhibiting activity. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent |
Designated state(s): AM BY KG MD TJ |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |