DE60012355T2

DE60012355T2 - Phenyl- und pyridyl-tetrahydro-pyridine mit tnf inhibitorischer wirkung

Info

Publication number: DE60012355T2
Application number: DE60012355T
Authority: DE
Inventors: Marco Baroni; Bernard Bourrie; Rosanna Cardamone; Pierre Casellas; Umberto Guzzi
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2020-10-20
Also published as: BG65564B1; EP1226137B1; SI1226137T1; CZ301566B6; DE60012355D1; EE05055B1; CN1391570A; TWI224097B; KR20020040904A; IS6336A; NZ518112A; CA2386417A1; AU778306B2; NO322596B1; AR026188A1; CZ20021382A3; US6509351B1; RS50399B; CN1158276C; DK1226137T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenyl- und Pyridyl-tetrahydro-pyridine, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Synthesezwischenprodukte dieses Verfahrens.
Die US 5,118,691 und US 5,620,988 beschreiben durch einen Chinolyl-3-alkyl-Rest substituierte Tetrahydro-pyridine mit einer dopaminergischen Wirkung.
Es wurde nunmehr gefunden, daß bestimmte Tetrahydro-pyridine, die durch einen Chinolinyl-alkyl-Rest oder einen Isochinolyl-alkyl-Rest substituiert sind, eine starke Wirkung bezüglich der Modulierung von TNF-alpha (Englisch: Tumour Necrosis Factor) besitzen.
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1999), 96 (22), 12855 – 12859 beschreibt ein 2-Naphthalinylethyl-tetrahydro-pyridin-Derivat und seine Verwendung als Inhibitor von TNF-alpha.
TNF-alpha ist ein Cytokin, welches in jüngster Zeit das Interesse als ein Mediator der Immunität, von Entzündungen, der Zellproliferation, der Fibrose etc. gefunden hat. Dieser Mediator findet sich in hoher Konzentration im entzündeten Synovialgewebe und spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Autoimmunität (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32: 241–250).
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einer ihrer Ausführungsformen die Tetrahydro-pyridine der Formel (I):
in der
X N oder CH bedeutet;
R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine CF₃-Gruppe darstellt;
R₂ und R₃ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten;
n 0 oder 1 bedeutet;
A eine Gruppe der Formel (a) oder (b) darstellt
in denen
R₄ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C₁–C₄)-Alkylgruppe, eine CF₃-Gruppe, eine Aminogruppe, eine Mono-(C₁–C₄)-alkylaminogruppe oder eine Di-(C₁–C₄)-alkylaminogruppe bedeutet;
R₅ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C₁–C₄)-Alkoxygruppe, eine (C₁–C₄)-Alkylgruppe oder eine CF₃-Gruppe darstellt; und
R₆ ein Wasserstoffatom, eine (C₁–C₄)-Alkylgruppe oder eine (C₁–C₄)-Alkoxygruppe bedeutet;
sowie deren Salze oder Solvate.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht der Begriff "(C₁–C₄)-Alkyl" für einen einwertigen Rest eines gesättigten C₁–C₄-Kohlenwasserstoffs mit gerader oder verzweigter Kette.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht der Begriff "Halogen" für ein Atom ausgewählt aus Chlor, Brom, Iod und Fluor.
Die bevorzugten Verbindungen sind jene, bei denen n null bedeutet.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen R₂ und R₃ Wasserstoff bedeuten.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen R₁ eine Gruppe CF₃ darstellt.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen R₁ ein Fluoratom darstellt.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen X CH bedeutet und R₁ in der 2- oder 3-Stellung des Benzolrestes steht.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen X CH und R₁ eine Gruppe CF₃ bedeuten.
Weitere bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen X ein Stickstoffatom darstellt und der Pyridinrest in den Positionen 2,6 substituiert ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der For mel (I) in Form der N-Oxid-Derivate vorliegen. Wie in der obigen Formel angegeben ist, können die Verbindungen der Formel (I) insbesondere die N-Oxid-Gruppe am Tetrahydro-pyridin-Rest oder am Chinolin- oder Isochinolin-Rest der Gruppe A tragen oder es können auch zwei N-Oxid-Gruppen gleichzeitig vorhanden sein.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen sowohl die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren, wie das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat, das Hydrogensulfat, das Dihydrogenphosphat, das Citrat, das Maleat, das Tartrat, das Fumerat, das Gluconat, das Methansulfonat, das 2-Naphthalinsulfonat etc., als auch die Additionssalze, welche eine geeignete Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) ermöglichen, wie das Pikrat, das Oxalat, oder Additionssalze mit optisch aktiven Säuren, wie beispielsweise die Kamphersulfonsäure und die Mandelsäure oder substituierte Mandelsäuren.
Die optisch reinen Stereoisomeren sowie die Mischungen von Isomeren der Verbindungen der Formel (I) als Folge eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms, wenn eine der Gruppen R₁ und R₃ eine Methylgruppe und die andere Wasserstoff bedeuten, in beliebigen Verhältnissen, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, welches darin besteht, daß man

a) die Verbindung der Formel (II)
in der X und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem funktionellen Derivat der Säure der Formel (III):
in der R₂, R₃, n und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,
(b) die Carbonylgruppe der in dieser Weise erhaltenen Verbindung der Formel (IV) reduziert:
(c) das in dieser Weise erhaltene Piperidinol-Zwischenprodukt der Formel (V) deshydratisiert:
(d) die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) isoliert und gegebenenfalls in eines ihrer Salze oder Solvate oder seine N-Oxid-Derivate umwandelt.

Die Reaktion der Stufe (a) kann geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –10°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
Es kann bevorzugt sein, die Reaktion in der Kälte durchzuführen, da sie exotherm ist, namentlich in dem Fall, da man das Chlorid als funktionelles Derivat der Säure der Formel (III) verwendet.
Als geeignetes funktionelles Derivat der Säure der Formel (III) kann man die freie Säure, die gegebenenfalls aktiviert ist (beispielsweise mit BOP = Tri-(dimethylamino)-benzotriazol-1-yloxyphosphoniumhexafluorphosphat), ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, einen aktiven Ester oder ein Säurehalogenid, vorzugsweise ein Säurebromid, verwenden. Von den aktiven Estern ist der p-Ni trophenylester besonders bevorzugt, obwohl die Methoxyphenyl-, Trityl- und Benzhydryl-ester und ähnliche Ester ebenfalls geeignet sind.
Als Reaktionslösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein halogeniertes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, Chloroform und ähnliche Verbindungen, wenngleich auch andere mit den verwendeten Reaktionsteilnehmern verträgliche organische Lösungsmittel verwendet werden können, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder ein Kohlenwasserstoff, wie Hexan.
Die Reaktion kann geeigneterweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors, beispielsweise ein Alkalicarbonat oder ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, durchgeführt werden.
Die Reduktion der Stufe (b) kann geeigneterweise mit Hilfe von geeigneten Reduktionsmitteln, wie Borankomplexen, beispielsweise Boran-Dimethylsulfid ([CH₃]₂S-BH₃), Aluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung unter Anwendung üblicher Techniken durchgeführt werden.
Unter einem "inerten organischen Lösungsmittel" versteht man ein Lösungsmittel, welches an der Reaktion nicht teilnimmt. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan.
Gemäß einer bevorzugten Verfahrensweise arbeitet man mit Boran-Dimethylsulfid, welches im Überschuß gegenüber der als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindung (II) eingesetzt wird, bei der Rückflußtemperatur und gegebenenfalls unter einer inerten Atmosphäre. Die Reduktion ist normalerweise nach einigen Stunden beendet.
Die Deshydratisierung der Stufe (c) kann ohne weiteres beispielsweise unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäure und Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Gemäß einer bevorzugten Verfahrensweise wird die Stufe (c) in einer Essigsäure/Schwefelsäure-Mischung in einem Volumenverhältnis von 3/1 unter Erhitzen während 1–3 Stunden auf einer Temperatur von etwa 100°C durchgeführt.
Die angestrebte Verbindung wird mit Hilfe üblicher Methoden in Form der freien Base oder eines ihrer Salze isoliert. Die freie Base kann durch einfache Salzbildung in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol, einem Ether, wie 1,2-Dimethoxyethan, Ethylacetat, Aceton oder einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, in eines ihrer Salze umgewandelt werden.
Die erhaltene Verbindung der Formel (I) wird mit Hilfe der üblichen Techniken isoliert und gegebenenfalls in eines ihrer Salze oder Solvate oder ihre N-Oxid-Derivate umgewandelt.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch eine Kondensations/Reduktions-Reaktion ausgehend von einer Verbindung der Formel (VI) erhalten werden:
in der X und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche mit einem Aldehyd der Formel (VII) kondensiert wird:
in der R₂, R₃, n und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gefolgt von einer Isolierung der Verbindung der Formel (I) und eventuelle Umwandlung in eines ihrer Salze oder Solvate oder ihrer N-Oxid-Derivate.
Die Kondensations/Reduktions-Reaktion wird durch Vermischen der als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen (VI) und (VII) in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol, in saurem Medium und in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid unter Anwendung üblicher Methoden durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (III) und (VI) sind bekannt oder können in analoger Weise wie die bekannten Verbindungen hergestellt werden. Solche Produkte sind beispielsweise beschrieben in WO 97/01536; J.Am. Chem. Soc., 1948, 70: 2843–2847; J.Med. Chem., 1997, 40 (7): 1049.
Die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) sind neue Verbindungen und bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (VII) können dadurch hergestellt werden, daß man das Trifluormethylsulfonyl-Derivat (auch als "Triflat" bezeichnet) eines geeigneten Hydroxy-(iso)chinolins mit N,N-Dialkylethanolamin-vinylether in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und einer starken Base, wie beispielsweise Triethylamin und unter Umsetzung des in dieser Weise erhaltenen Zwischenprodukts mit konzentrierter Schwefelsäure, unter Anwendung üblicher Verfahren hergestellt werden. Beispiele eines solchen Verfahrens sind in dem experimentellen Teil angegeben. Alternativ können die Verbindungen der Formel (VII) durch Reduktion der entsprechenden Säuren der Formel (III) gemäß wohlbekannter Verfahrensweisen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), die am Stickstoffatom des Chinolinyloder Isochinolinyl-Rests eine N-Oxidgruppe tragen, können ausgehend von den N-Oxid-Derivaten der Verbindungen der Formel (III) oder (VII) hergestellt werden. Beispiele für solche Synthesen finden sich im experimentellen Teil.
Die Verbindungen der Formel (I), die am Stickstoffatom des Tetrahydro-pyridins eine N-Oxidgruppe tragen, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. In diesem Fall unterwirft man die mit Hilfe der obigen Synthesen erhaltene Verbindung der Formel (I) einer Oxidationsreaktion unter Anwendung üblicher Methoden, beispielsweise durch Reaktion mit m-Chlorperbenzoesäure in einem geeigneten Lösungsmittel, und isoliert die Verbindung mit Hilfe von dem Fachmann gut bekannten Methoden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante Wirkungen bezüglich der Inhibierung von TNF-α.
Diese Eigenschaften wurden mit Hilfe eines Tests nachgewiesen, der darauf abzielt, die Wirkung von Molekülen auf die an der Maus Balb/c durch das Lipopolysaccharid (LPS) von Escherichia Coli (055:B5, Sigma, St. Louis, Mo) induzierte Synthese von TNF-α zu messen.
Die zu untersuchenden Produkte werden auf oralem Wege an Gruppen von 5 weiblichen Balb/c-Mäusen (Charles River, Frankreich) mit einem Alter von 7 bis 8 Wochen verabreicht. Eine Stunde später verabreicht man das LPS auf intravenösem Wege (10 μg/Maus). Man entnimmt das Blut eines jeden Tieres 1,5 Stunden nach der Verabreichung des LPS. Die Proben werden zentrifugiert, das Plasma gewonnen und bei –80°C eingefroren. Man mißt den TNF-α mit Hilfe handelsüblicher Kits (R und D, Abington, UK).
Bei diesem Test haben sich repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen als sehr aktiv erwiesen, indem sie selbst bei sehr geringen Dosierungen die Synthese von TNF-α inhibieren.
Aufgrund dieser Wirkung und ihrer geringen Toxizität können die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze oder Solvate bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit Immun-Störungen oder Entzündungen verknüpft sind, oder als Analgetika. Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I) verwendet werden zur Behandlung der Atherosklerose, von Autoimmunkrankheiten, von Krankheiten, die zu einer Demyelinisierung der Neuronen führen (wie die Multiple Sklerose), Asthma, rheumatoider Arthritis, fibrotischen Krankheiten, ideopathischer Lungenfibrose, zystischer Fibrose, Glomerulonephritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, Knochen- und Knorpel-Resorption, Osteoporose, der Paget'schen Krankheit, des Kahler'schen Syndroms, Uveoretinitis, septischen Schocks, Blutvergiftung, endotoxinischen Schocks, gegen die Reaktion des Transplantats gegen den Patienten, die Abstoßung von Transplantaten, das Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, Silikose, Asbestose, Lungensarkoidose, der Crohn'schen Krankheit, der ulcerativen Colitis, der amyotrophen Lateralsklerose, der Alzheimer'schen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, des Lupus erythematosus disseminatus, haemodynamischen Schocks, ischämischen Krankheiten (Myokardinfarkt, Myokardischämie, Koronargefäßkrämpfe, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzanfälle), post-ischämische Vorfälle der Reperfusion, der Malaria, mycobakteriellen Infektionen, der Meningitis, Lepra, Virusinfektionen (HIV, Cytomegalovirus, Herpesvirus), mit AIDS verknüpften Infektionen, der Tuberculose, der Psoriasis, der atopischen und Kontakt-Dermatose, des Diabetes, der Kachexie, Krebs und Strahlenschäden.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate werden vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem Wege kann der Wirkstoff in Einheitsverabreichungsformen in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägermaterialien zur Behandlung der genannten Erkrankungen an Tiere und Menschen verabreicht werden. Die geeigneten Einheitsverabreichungsformen umfassen beispielsweise gegebenenfalls teilbare Tabletten, Gelkapseln, Pulver, Granulate und oral zu nehmende Lösungen oder Suspensionen.
Wenn man eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten herstellt, vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägermaterial, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen. Man kann die Tabletten mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien umhüllen oder man kann sie in der Weise behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung entfalten und daß sie eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes in kontinuierlicher Weise freisetzen.
Man erhält ein Präparat in Form von Gelkapseln durch Vermischen des Wirkstoffes mit einem Verdünnungsmittel und Eingießen der erhaltenen Mischung in weiche oder harte Gelkapseln.
Ein Präparat in Form eines Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika, sowie einem Geschmackslieferanten und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
Die in Wasser dispergierbaren Pulver und Granulate können den Wirkstoff in Mischung mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, und natürlich auch zusammen auch mit Süßungsmitteln und Geschmacksverbesserungsmitteln enthalten.
Der Wirkstoff kann auch gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen in Form von Mikrokapseln formuliert werden.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen kann der Wirkstoff auch in Form eines Einschlußkomplexes in Cyclodextrinen oder Ethern oder Estern davon vorliegen.
Die zu verabreichende Menge des Wirkstoffes hängt, wie immer, von dem Fortschritt der Erkrankung sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten ab. Jedoch umfassen die Einheitsdosierungen im allgemeinen 0,001 bis 100 mg, besser 0,01 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg des Wirkstoffs und noch bevorzugter 0,5 bis 10 mg.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Kombination, welche eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate und mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus immunsupressiven Mitteln, wie Interferon beta-1b, des adrenocorticotropen Hormons, Glucocorticoiden, wie Prednison oder Methylprednisolon, und Inhibitoren des Interleukins-1, enthalten.
Die Erfindung betrifft insbesondere eine Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate und mindestens eine Verbindung enthält, ausgewählt aus Roquinimex (1,2-Dihydro-4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-3-chinolincarboxanilid), Myloran (Produkt der Firma Autoimmun gegen Rinder-Myelin), Antegren (monoklonale menschliche Antikörper der Firmen Elan/Athena Neurosciences), rekombinantes Interferon beta-1b.
Weitere mögliche Kombinationen sind jene, die aus einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate und einem Kaliumkanal-Blocker, wie beispielsweise Fampridin (4-Aminopyridin) gebildet sind.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die mit Immun- und Entzündungs-Störungen verknüpft sind, wie die Behandlung von Schmerzen, insbesondere der Atherosklerose, von Autoimmunkrankheiten, von Krankheiten, die zu einer Demyelinisierung der Neuronen führen (wie der Multiplen Sklerose), Asthma, rheumatoider Arthritis, fibrotischen Krankheiten, ideopathischer Lungenfibrose, zystischer Fibrose, Glomerulonephritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, Knochen- und Knorpel-Resorption, Osteoporose, der Paget'schen Krankheit, des Kahler'schen Syndroms, Uveoretinitis, septischen Schocks, Blutvergiftung, endotoxinischen Schocks, gegen die Reaktion des Transplantats gegen den Patienten, die Abstoßung von Transplantaten, das Atemnotsyndrom beim Erwachsenen, Silikose, Asbestose, Lungensarkoidose, der Crohn'schen Krankheit, der ulcerativen Colitis, der amyotrophen Lateralsklerose, der Alzheimer'schen Krankheit, der Parkinsonschen Krankheit, des Lupus erythematosus disseminatus, haemodynamischen Schocks, ischämischen Krankheiten (Myokardinfarkt, Myokardischämie, Koronargefäßkrämpfe, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzanfälle), post-ischämische Vorfälle der Reperfusion, der Malaria, mycobakteriellen Infektionen, der Meningitis, Lepra, Virusinfektionen (HIV, Cytomegalovirus, Herpesvirus), mit AIDS verknüpften Infektionen, der Tuberculose, der Psoriasis, der atopischen und Kontakt-Dermatose, des Diabetes, der Kachexie, Krebs und Strahlenschäden, welche darin besteht, eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen zu verabreichen.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 1
7-Isochinolyl-acetaldehyd
Man kühlt 1,5 g (0,0103 Mol) 7-Hydroxy-isochinolin und 5,3 ml Pyridin auf 0°C. Dann gibt man tropfenweise 1,86 ml Trifluormethylsulfonsäureanhydrid zu, rührt während 1 Stunde bei 0°C und nach 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in eine Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert mit Methylacetat, trocknet die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das rohe Produkt säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (7/3) und erhält 7-Hydroxy-isochinolin-trifluormethansulfonat in Form eines Öls. Man vermischt 1,65 g dieses Produkts unter Argon mit 27,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid, 41 mg Palladiumacetat, 1,65 ml wasserfreiem Triethylamin, und 1,38 g N,N-Diethanolamin-vinylether und erhitzt während 36 Stunden auf 80°C. Man gießt in eine Wasser/Ethylacetat-Mischung, trennt die beiden Phasen, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel- unter Elution mit einer Ethylacetat/Methanol-Mischung (9/1) und erhält 2-[2-(7-Isochinolyl)-ethenyl)-oxy)]-N,N-diethyl-1-ethanamin. Man behandelt 1,5 g dieses Produkt mit 130 ml Wasser und 13 ml 96%-iger Schwefelsäure. Man erhitzt während 4,5 Stunden auf 60°C, gießt auf Eis, gibt eine wässrige gesättigte NaHCO₃-Lösung zu, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält die Titelverbindung.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 2
6-Isochinolyl-acetaldehyd
Nach der in dem Herstellungsbeispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise jedoch unter Verwendung von 6-Hydroxy-isochinolin erhält man die Titelverbindung.
HERSTELLUNGSBEISPIEL 3
7-Isochinolyl-acetaldehyd-N-oxid
Man vermischt 14 ml Wasser, 3,5 ml 96%-ige Schwefelsäure und 400 mg 2-[2-(7-Isochinolyl)-ethenyl)-oxy)]-N,N-diethyl-1-ethanamin, welches man als Zwischenprodukt bei dem Herstellungsbeispiel 1 erhalten hat, gibt 24 ml Methanol zu und erhitzt während 5,5 Stunden auf 65°C. Man gießt auf Eis, gibt eine wässrige gesättigte NaHCO₃-Lösung zu und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (1/1) und erhält 7-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-isochinolin. Man löst 100 mg dieses Produkts in 15 ml Methylenchlorid und gibt 135 mg m-Chlor-perbenzoesäure (MCPBA) und rührt während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Methylenchlorid, gibt eine wässrige Natriumdicarbonat-Lösung bis zu einem neutralen pH-Wert zu, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 7-(2,2-Dimethoxyethyl)-isochinolin-N-oxid erhält. Man löst 105 mg dieses Produkts in 0,2 ml Methylenchlorid und gibt bei einer Temperatur von 0°C 0,4 ml einer Trifluoressigsäure/Wasser-Mischung (1/1) zu und rührt während 2 Stunden bei 0°C und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt Methylenchlorid zu, wäscht mit einer Natriumbicarbonat-Lösung bis zu einem schwach basischen pH-Wert, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lö sungsmittel unter vermindertem Druck und erhält die Titelverbindung.
BEISPIEL 1
6-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)-ethyl)-chinolin und dessen Hydrochlorid
1a) 1-(4-Hydrozy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1-piperidinyl)-2-(6-chinolinyl)-1-ethanon
Man rührt eine Mischung aus 2,8 g (0,015 Mol) 6-Chinolylessigsäure, 4,2 g (0,0015 Mol) 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperidin, 6,63 g (0,015 Mol) BOP und 5,3 ml Triethylamin in 60 ml Methylenchlorid über Nacht. Man gibt 100 ml Ethylacetat zu, wäscht mit Wasser und mit einer 1 N Natriumhydroxid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und erhält 5,9 g der Titelverbindung.
1b) 6-(2-(4-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-1-piperidinyl)-ethyl)-chinolin
Man löst das in Beispiel 1a erhaltene Produkt in 70 ml THF, erhitzt zum Sieden am Rückfluß und gibt 4,05 ml (0,0427 Mol) Boran-Dimethylsulfid in 50 ml THF während 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann während 30 Minuten am Rückfluß zu. Man verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus Ethylacetat und verdünntem NH₄OH auf, trennt die beiden Phasen, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man reinigt das rohe Produkt säulenchromatographisch über Kieselgel unter Elution mit einer Ethylacetat/Methanol-Mischung (9/1) und erhält 1,95 g der Titelverbindung.
Schmelzpunkt 140–142°C.
1c) 6-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)-ethyl)-chinolin und dessen Hydrochlorid
Man löst 1,1 g des Produkts der vorhergehenden Stufe in 12 ml Essigsäure, gibt 3,0 ml konzentrierter Schwefelsäure zu und erhitzt während 2 Stunden auf 100°C. Man gießt auf Eis, gibt verdünnten NH₄OH zu und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht mit Wasser, trocknet, dampft unter vermindertem Druck ein, reinigt das rohe Produkt durch Chromatographie unter Elution mit Ethylacetat und erhält und die Titelverbindung. Man bereitet das Hydrochlorid mit Hilfe einer mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Isopropanol-Lösung.
Schmelzpunkt (Hydrochlorid) 220–222°C.
BEISPIEL 2
7-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-chinolin und dessen Dihydrochlorid-Dihydrat
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 7-Chinolylessigsäure anstelle von 6-Chinolylessigsäure und erhält die Titel verbindung.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid-Dihydrat) 216–218°C.
BEISPIEL 3
7-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-isochinolin und dessen Dihydrochlorid-Dihydrat
Man vermischt 1,75 g (0,0077 Mol) 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin mit 30 ml Methanol, 1,15 ml Eisessig, 0,73 g wasserfreies Ethylacetat. Man kühlt auf 0–5°C ab und gibt 1,14 g 7-Isochinolylacetaldehyd (erhalten gemäß Herstellungsbeispiel 1) und vorsichtig 1,1 g (0,0175 Mol) Natrium-cyanborhydrid zu. Man rührt während 1,5 Stunden bei 0–5°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Dann gibt man 7 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu, rührt während 10 Minuten, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus Ethylacetat und verdünntem NH₄OH auf, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man reinigt den Rückstand über einer mit Kieselgel beschickten Säule unter Elution mit einer Ethylacetat/Methanol-Mischung (9/1) und erhält die Titelverbindung. Man bereitet das Hydrochlorid mit Hilfe einer mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Isopropanol-Lösung und erhält 1,1 g des Produkts.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid-Dihydrat) 230–233°C.
BEISPIEL 4
6-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-isochinolin und dessen Dihydrochlorid-Dihydrat
Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, doch unter Verwendung von 6-Isochinolyl-acetaldehyd (erhalten gemäß Herstellungsbeispiel 2) anstelle von 7-Isochinolyl-acetaldehyd und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid-Dihydrat) 222–224°C.
BEISPIEL 5
6-(2-(4-(3-Fluor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-isochinolin und dessen Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet jedoch 6-Isochinolyl-acetaldehyd (erhalten gemäß Herstellungsbeispiel 2) anstelle von 7-Isochinolyl-acetaldehyd und von 4-(3-Fluor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin anstelle von 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid) 242–244°C
BEISPIEL 6
7-(2-(4-(3-Fluor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-isochinolin und dessen Dihydrochlorid
Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-(3-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin anstelle von 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und erhält die Titelverbindung. Schmelzpunkt (Dihydrochlorid) 227–229°C.
BEISPIEL 7
7-(2-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-isochinolin und dessen Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin anstelle von 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid) 259–261°C.
BEISPIEL 8
6-(2-(4-(3-Fluor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-chinolin und dessen Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-Hydroxy-4-(3-fluor-phenyl)-piperidin anstelle von 4-Hydroxy-4-(3-triflluormethylphenyl)-piperidin, und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid) 216–218°C.
BEISPIEL 9
7-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-ozid-l-yl)ethyl)-isochinolin und dessen Hydrochlorid
Man gibt zu einer Lösung von 0,19 g (0,5 mMol) 7-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-isochinolin und 25 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 0–5°C 0,086 g m-Chlorperbenzoesäure. Man rührt während 2 Stunden bei 0–5°C, wäscht mit einer gesättigten Natriumdicarbonat-Lösung und trennt die beiden Phasen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Man reinigt durch Flash-Chromatographie unter Elution mit einer Methanol/Ethylacetat-Mischung (1/1) und erhält die Titelverbindung. Man bereitet das Hydrochlorid mit Hilfe einer mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Isopropanol-Lösung. Schmelzpunkt (Hydrochlorid) 166–168°C.
BEISPIEL 10
7-(2-(4-(3-Trifluorethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-isochinolin-N-oxid und dessen Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 7-Isochinolyl-acetaldehyd-N-oxid (erhalten gemäß Herstellungsbeispiel 3) anstelle von 7-Isochinolyl-acetaldehyd, und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt (Hydrochlorid) 198–210°C.
BEISPIEL 11
7-(2-(4-(6-Trifluormethyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-3-yl)-ethyl)isochinolin und dessen Dihydrochlorid-Dihydrat
Man vermischt 0,650 g (0,0028 Mol) 4-(6-Trifluormethyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin mit 16 ml Methanol, 0,693 g Natriumacetat, 1,6 ml Essigsäure und 1,05 g 7-Isochinolyl-acetaldehyd (erhalten gemäß Herstellungsbeispiel 1) in 16 ml Methanol. Man kühlt auf 0–5°C ab und gibt nach 10 Minuten vorsichtig 1,06 g Natriumcyanborhydrid zu. Man rührt während 30 Minuten bei 0–5°C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur. Dann gibt man 7 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu, rührt während 30 Minuten, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit einer Mischung aus Diethylether und verdünntem NH₄OH bis zu einem basischen pH-Wert auf. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel, reinigt den Rückstand durch Flash-Chromatographie über einer mit Kieselgel beschickten Säule unter Elution mit einer Ethylacetat/Methanol-Mischung (9/1) und erhält die Titelverbindung (Base) in Form eines Öls. Man bereitet das Hydrochlorid mit Hilfe einer mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Isopropanol-Lösung und erhält die Titelverbindung in Form ihres dihydratisiertem Dihydrochloridsalzes.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid-Dihydrat) 203–206°C.
BEISPIEL 12
6-(2-(4-(6-Trifluormethyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethylisochinolin und dessen Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 11 beschrieben, verwendet jedoch 6-Isochinolyl-acetaldehyd anstelle von 7-Isochinolyl-acetaldehyd und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid) 190–195°C.
BEISPIEL 13
7-(2-(4-(6-Chlor-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-isochinolin und dessen Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 11 beschrieben, verwendet jedoch anstelle von 4-(6-Chlor-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin anstelle von 4-(6-Trifluormethyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin, und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid) 110–112°C.
BEISPIEL 14
7-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-1,3-dimethyl-isochinolin und dessen Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet jedoch 1,3-Dimethyl-7-isochinolylacetaldehyd und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid) 209°C.
BEISPIEL 15
7-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-l-yl)-ethyl)-1,3-diethyl-isochinolin und dessen Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet jedoch 1,3-Diethyl-7-isochinolylacetaldehyd und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid) 192°C.
BEISPIEL 16
7-(2-(4-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-isochinolin und dessen Diozalat
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet jedoch 4-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin anstelle von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin, und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt (Dioxalat) 138–140°C.
BEISPIEL 17
7-(2-(4-(2-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-isochinolin und dessen Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet jedoch 4-(2-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin anstelle von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin, und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid) 158–160°C.
BEISPIEL 18
7-(2-(4-(3-Fluor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-chinolin und dessen Hydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-(3-Fluor-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin anstelle von 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und von 7-Chinolylessigsäure anstelle von 6-Chinolylessigsäure, und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt (Hydrochlorid) 132°C.
BEISPIEL 19
7-(2-(4-(6-Trifluormethyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-chinolin und dessen Dihydrochlorid
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-(6-Trifluormethyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin anstelle von 4-(3-Trifluorethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und von 7-Chinolylacetaldehyd anstelle von 7-Isochinolylacetaldehyd, und erhält die Titelverbindung.
Schmelzpunkt (Dihydrochlorid) 135–136°C.
BEISPIEL 20
7-(2-(4-(6-Trifluormethyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)isochinolin-N-oxid
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet jedoch 4-(6-Trifluormethyl-pyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin anstelle von 4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und 7-Isochinolyl-acetaldehyd-N-oxid (erhalten gemäß Herstellungsbeispiel 3) anstelle von 7-Isochinolyl-acetaldehyd, und erhält die Titelverbindung.
BEISPIELE 21–26
Nach der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweise bereitet man die folgenden Verbindungen:
7-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl)-3-methyl-isochinolin;
7-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl)-1-methyl-isochinolin;
7-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl)-3-ethyl-isochinolin; Schmelzpunkt (Dihydrochlorid) 230°C;
7-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl)-1-ethyl-isochinolin;
7-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl)-3-methozy-isochinolin;
7-(2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl)-2-methyl-chinolin; Schmelzpunkt (Dihydrochlorid) 221°C.

Claims

Verbindung der Formel (I):
in der X N oder CH bedeutet; R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine CF₃-Gruppe darstellt; R₂ und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten; n 0 oder 1 bedeutet; A eine Gruppe der Formel (a) oder (b) darstellt
in denen R₄ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C₁–C₄)-Alkylgruppe, eine CF₃-Gruppe, eine Aminogruppe, eine Mono-(C₁-C₄)-alkylaminogruppe oder eine Di-(C₁–C₄)-alkylaminogruppe bedeutet; R₅ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C₁–C₄)-Alkoxygruppe, eine (C₁–C₄)-Alkylgruppe oder eine CF3-Gruppe darstellt; und R₆ ein Wasserstoffatom, eine (C₁–C₄)-Alkylgruppe oder eine (C₁–C₄)-Alkoxygruppe bedeutet; sowie deren Salze oder Solvate.
Verbindung nach Anspruch 1, in der n Null bedeutet.
Verbindung nach den Ansprüchen 1 oder 2, worin R₂ und R₃ Wasserstoff bedeutet.
Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin R₃ eine CF₃-Gruppe darstellt.
Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin R₁ ein Fluoratom bedeutet.
Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin X CH bedeutet und R₁ in der 3-Stellung des Benzolkerns steht.
Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin X CH bedeutet und R₁ in der 2-Stellung des Benzolkerns steht.
Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin X ein Stickstoffatom bedeutet und der Pyridinrest in den Positionen 2,6 substituiert ist.
Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 8, ausgewählt aus seinen Mono-N-oxid- und seinen Bis-N-oxid-Derivaten.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 7-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)-ethyl)-isochinolin, dessen Mono-N-oxid- und Bis-N-oxid-Derivate, dessen Salze und Solvate.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kondensations/Reduktions-Behandlung einer Verbindung der Formel (VI):
in der X und R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Aldehyd der Formel (VII):
in der R₂, R₃, n und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, durchführt, die Verbindung der Formel (I) isoliert und gegebenenfalls in eines ihrer Salze oder Solvate oder N-Oxide umwandelt.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) die Verbindung der Formel (II):
in der X und R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem funktionellen Derivat der Säure der Formel (III):
in der R₂, R₃, n und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, (b) die Carbonylgruppe der in dieser Weise erhaltenen Verbindung der Formel (IV) reduziert:
(c) das in dieser Weise als Zwischenprodukt der Formel (V) erhaltene Piperidinol deshydratisiert:
(d) die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) isoliert und sie gegebenenfalls in eines ihrer Salze oder Solvate oder N-Oxid-Derivate umwandelt.
Verbindung der Formel (V)
in der X N oder CH bedeutet; R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine CF₃-Gruppe darstellt; R₂ und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten; n 0 oder 1 bedeutet; A eine Gruppe der Formel (a) oder (b) darstellt
in denen R₄ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C₁–C₄)-Alkylgruppe, eine CF₃-Gruppe, eine Aminogruppe, eine Mono-(C₁–C₄)-alkylaminogruppe oder eine Di-(C₁–C₄)-alkylaminogruppe bedeutet; R₅ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C₁–C₄)-Alkoxygruppe, eine (C₁–C₄)-Alkylgruppe oder eine CF₃-Gruppe darstellt; und R₆ ein Wasserstoffatom, eine (C₁–C₄)-Alkylgruppe oder eine (C₁–C₄)-Alkoxygruppe bedeutet; sowie deren Salze oder Solvate.
Verbindung der Formel (IV)
in der X N oder CH bedeutet; R₁ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine CF₃-Gruppe darstellt; R₂ und R₃ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten; n 0 oder 1 bedeutet; A eine Gruppe der Formel (a) oder (b) darstellt
in denen R₄ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C₁–C₄)-Alkylgruppe, eine CF₃-Gruppe, eine Aminogruppe, eine Mono-(C₁–C₄)-alkylaminogruppe oder eine Di-(C₁–C₄)-alkylaminogruppe bedeutet; R₅ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (C₁–C₄)-Alkoxygruppe, eine (C₁–C₄)-Alkylgruppe oder eine CF₃-Gruppe darstellt; und R₆ ein Wasserstoffatom, eine (C₁–C₄)-Alkylgruppe oder eine (C₁–C₄)-Alkoxygruppe bedeutet; sowie deren Salze oder Solvate.
Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis 10 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate.
Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,001 bis 100 mg des Wirkstoffs enthält.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach den Ansprüchen 1 bis 10 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate für die Herstellung von analgetischen Arzneimitteln und/oder solchen, die zur Behandlung von Krankheiten bestimmt sind, die mit Immunstörungen und Entzündungszuständen verknüpft sind.