DE2339862A1

DE2339862A1 - Neue substituierte phenylessigsaeureester und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2339862A1
Application number: DE19732339862
Authority: DE
Inventors: Georges Dr Haas; Alfred Dr Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1972-08-16
Filing date: 1973-08-07
Publication date: 1974-02-28
Also published as: AU5920173A; US3897437A; CH579051A5; SE391715B; ATA712173A; AT329557B; JPS4962479A; NL7310907A; FR2196161A1; BE803642A; FR2196161B1; CA1016174A; AR201286A1; GB1411681A

Description

ClBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel

Case 4-8337/+

Neue substituierte Phenylessigsäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Phenylessigsäureester der allgemeinen Formel I

3H-CO-O-A-Py

(D NH

ir\ welcher _{v N}

^K2

R, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis Atomnummer 35

oder Trifluormethyl,
R2 Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der

Definition von R,,

Ro Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen . ; bis Atomnummer 35,
R, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis

Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, R₁. Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl,

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A die direkte Bindung, Niederalkylan odes Niederalkyliden

Py eine gegebenenfalls niederalkyl- oder niederalkoxysubstituierte Pyridylgruppe oder das N-Oxid davon bedeuten, Säureadditionssalze davon, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische StoffZusammenstellungen, die diese Verbindungen enthalten und ihre Verwendung.

Der Ausdruck "nieder" welcher vor- und nachstehend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass so bezeichnete organische Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome enthalten.

Eine Gruppe R, - Rr, sowie ein Substituent in der Gruppe Py, als Niederalkyl rest ist in erster Linie Methyl und Aethyl, ferner z.B. gerades oder verzweigtes Propyl, Butyl, Pentyl,Hexyl und Heptyl," als Niederalkoxy rest in erster Linie Methoxy und Aethoxy, ferner z.B. auch gerades oder verzweigtes Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy und Heptoxy. Ein Halogenatom als R, - R, ist bevorzug: Chlor, ferner auch Fluor und Brom. Eine Niederalkylen-oder Niederalkylidengruppe ist beispielsweise eine aus den oben angegebenen Niederalkylgruppen abgeleitete zweiwertige Gruppe, wie z.B. Methylen, Aethylen, Äethyliden, 1,2-oder 1,3-Propylen oder Propyliden.
Das Symbol Py ist eine gegebenenfalls N-oxidierte 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe, die durch einen oder mehrere, vorzugweise einen oder zwei,der oben erwähnten Niederalkyl- oder Niederalkoxyreste substituiert oder besonders bevorzugt

unsubstituiert ist.

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Solche Gruppen sind z.B. das 2-, 3- oder 4-Pyridyl, das 3-, 4-, 5- oder 6-Methyl-2-pj^rridyl, das 2-, 4-, 5- oder 6-Methyl-3-pyridyl, das .2- oder 3-Methyl-4-pyridyl, das 3-, 4-, 5- oder 6-Methoxy-2-pyridyl, das 2-, 4-, 5- oder 6-Methoxy-3-pyridyl, das 2- oder 3- Methoxy-4-pyridyl und die entsprechenden N-Oxide.

Säureadditionssalze sind bevorzugt pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, beispielsweise diejenigen mit anorganischen Säuren,-wie mit einer Halogenwasserstoff-, z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, mit einer Sauerstoffsäure, wie Sctraefel-, Phosphor-., Salpeter-oder Perchlorsäure, oder mit einer organischen Säure, insbesondere einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure, wie einer gegebenenfalls z.B. durch Hydroxy, Oxo oder Phenyl substituierten Niederalkan- oder Niederalken-mono- oder dicarbonsäure, z.B..Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben- oder Phenylessigsäure, mit einer gegebenenfalls, z.B. durch Amino oder Hydroxy, substituierten Benzoesäure, wie Benzoe-, 4-Amino- .

benzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, ferner Ascorbin-, Embon- oder Nicotinsäure, sowie mit einer gegebenenfalls substituierten Niederalkan- oder Niederalkensulfonsäure, wie Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon- oder Aethylensulfonsäure, oder mit einer gegebenenfalls z.B. durch Halogen oder Niederalkyl substituierten Benzolsulf onsäure, wie Benzolsulf on-, Halogenbeiizolsulf on- oder Toluolsulfonsäure.

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Die erfindungsgernascen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti-inflammatorische und analgetische Wirksamkeit, sowie einen günstigen therapeutischen Index. Die anti-inf laminator ische Wirksamkeit zeigt sich beispielsweise an Ratten im Kaolin-Pfotenödem-Test, gemäss L. Riesterer und R. Jaques, Helv.physiol.pharmakol. Acta 25_, 156 (1967) , in dem die erf indungs gemäss en Verbindungen bei per oraler Verabreichung von etwa 1 bis 100 mg/kg .. nachweisbare Wirkung besitzen.

Die analgetischen Effekte können z.B. anhand des. Writhingtests an Mäusen, wie nach"der von Siegmund et al·., Proc.Soc.Exptl. Biol.Med., Bd. 95, S. 729 (1957) entwickelten Methode, bei oralen Dosen von etwa 30 bis etwa 100 mg/kg nachgewiesen werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als analgetisch, insbesondere als antiinflammatorisch wirksame Mittel, in erster Linie zur Behandlung von arthritischen Erscheinungen verwendet werden. Ueberdies eignen sie sich als UV Absorber für kosmetische Zwecke, z.B. als Bestandteil von Sonnenschutzcremen, da sie die schädlichen, rötenden Strahlen von 290-300 mu absorbieren, während sie die erwünschten bräunenden Strahlen von Über 315 mu durchlassen. Ausserdem können sie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen pharmakologisch aktiven, wertvollen Verbindungen zur Verwendung gelangen.

. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die der Formel I, worin R, in der 2-Stellung der Anilinogruppe steht

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und die Bedeutung Chlor oöer Methyl hat, R_n· in der 3- oder 6-Stellung steht und Wasserstoff, Chlor oder Methyl ist, und R„ Wasserstoff, oder, falls R„ in der 6-Stellung ist, auch eine 3-Methyl- gruppe bedeutet. In den bevorzugten Verbindungen ist R, in der 5-Stellung der Phenylessigsäuregruppierung und bedeutet Wasserstoff oder Chlor. R,-bedeutet vorzugweise Wasserstoff.

Bevorzugt sind ebenfalls die Verbindungen, in denen A Methylen, Aethylen oder Propylen.und Py eine unsubsituierte 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe ist. Wenn A die direkte Bindung bedeutet, ist Py bevorzugt der 3-Pyridylrest.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind auch die pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze der obigen bevorzugten Verbindungen der Formel I.

Bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:

[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-3-(4-pyridyl)-propylester.

[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-2-(2-pyridyl)-äthylester.
Io-(2-Methyl-6-chlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-(2-pyridyl)-methylester.
[ο-(2-Methyl-6-chlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-(3-pyridyl)-methylester.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind:

[o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-(2-pyridyl)-methylester.
[o-(3-Methyl-2,6-dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-(2-pyridyl)-methylester.

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[ ο- (2, 6-Dichlor-anilino) -phenyl ] -essigsäure- (3-pyridyl) -methy!ester, .(o- (2,6-Dichlor-anilino) -phenyl ] -essigsäure- (4-pyridyl) -methyl-

ester.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise kann man eine Säure der Formel II;

CH - CO - OH

ein Salz oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einer Hydroxyverbindung der Formel HO-A-Py (III) oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon umsetzen, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des Rahmens der Endprodukte in eine andere Verbindung der Erfindung überführen.

Die Reaktion der Säure der Formel II mit der Hydroxyverbindung der Formel III erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen auf 60 bis 150° in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie einer Lewis-Säure ,z.B. Bortrifluorid, oder einex Protonsäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, einer Sauerstoffsäure,wie Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, wie einer gegebenenfalls z.B. durch Methyl, Halogen oder Phenyl substituierten Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, beispiels-

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Waise Methan- oder Toluolsulfonsäure. Eine Carbonsäure, wie die Verbindung der Formel II selbst, kann ebenfalls als Katalysator dienen. Man arbeitet vorteilhaft in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Ueberschuss der Verbindung der Formel III, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines aetherartigen Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Aethylenglykoldimethyläther oder eines Kohlenwasserstoffs, wie '-Toluol. Das bei der Veresterung'entstehende Waccer wird zweckmassig kontinuierlich entfernt, z.B. durch Destillation, vorzugsweise als azeotropes Gemisch. Die Veresterung kann aber auch bei milden Bedingungen, z.B. bei 0-30°,· durchgeführt werden in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels wie Trifluoressigsäureanhydrid oder auch mit Phosphoroxychlorid oder einem SuIfonsäurechlorid in einem nicht acylierbaren Amin wie z.B. Pyridin. Eine Säure der Formeln kann auch mit einem funktionellen Derivat einer Hydroxyverbindung der Formel II umgesetzt werden, z.B. mit einem Acetal. Wegen ihrer hohen Reaktionsfähigkeit besonders geeignete Acetale sind diejenigen, welche sich von einem N,N-Diniederalkylniederalkansäureamid, wie Dimethylformamid, ableiten, vergl. Eschenmoser et al, Ang.Chem. 75_, 296 (1963). Die Veresterung der Säure der Formel II mit einem solchen Acetal erfolgt bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie in einem Diniederalkyl-, z.B. Diäthyläther, in einem gegebenenfalls chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie in Benzol, Toluol, oder Methylenchlorid, in einem Nitril, wie in einem Niederalkansäurenitril, z.B. Aceto-

U 0 9 8 0 9 / 11 8.7

nitril, oder in dem für die Acetalisierung verwendeten Amid, wie Dimethylformamid. Nach einer bevorzugten Durchführungsart stellt man das Acetal in situ her, indem man die Hydroxyverbindung der Formel III zusammen mit einem Acetal, gebildet aus einem Ν,Ν-Diniederalkylniederalkansäureamid und aus einem sterisch gehinderten Niederalkanol, z.B. mit Ν,Ν-Dimethylformamid-dineopentylacetal, auf die Säure der Formel II einwirken lässt, vergl. Eschenmoser et al., Ang.Chem. 75_, 1176-1177 (1963). Diese Reaktion wird ebenfalls bevorzugt in einem der oben erwähnten Lösungsmittel durchgeführt.

Die Salze der Säuren der Formel II eignen sich zur Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der Formel III. Solche sind beispielsweise die Ester mit starken Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise mit Chloroder Bromwasserstoffsäure, mit organischen Sulfonsäuren, wie mit gegebenenfalls z.B. durch Halogen, Niederalkyl, Nitro oder Phenyl substituierten Niederalkan- oder Benzolsulfonsäuren, z.B. Methan-, Benzol-, Toluol- oder p-Chlorbenzolsulfonsäure oder mit starken Carbonsäuren wie Trifluoressigsäure. Diese Ester setzt man bevorzugt mit einem Salz, z.B. einem Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium- oder Calciumsalz der Säure der Formel II um. Ferner sind auch Salze mit nicht acylierbaren organischen Basen, z.B. mit tertiären Niederalky!aminen, wie mit Diisopropyläthylamin, oder mit einem stickstoffhaltigen Heterocyclus, wie Pyridin, verwendbar. Die

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Reaktion führt man vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, in einem ätherartigen Lösungsmittel, z.B. in einem Diniederalkyläther, wie Diäthyläther, in einem cyclischen Aether, wie Dioxan, oder besonders bevorzugt in einem flüssigen Amid, wie in einem Ν,Ν-Diniederalkylniederalkansäureamid, z.B. Dimethylformamid, oder einem Diniederalkylamid der Phosphorsäure, wie HexamethylphosphorsMuretriamid, durch.

Von den funktioneilen Derivaten der Säure der For- . mel II sind die Halogenide besonders reaktionsfähig, sodass damit die Veresterung bei milden Bedingungen durchgeführt werden kann. Man arbeitet bevorzugt in inerten Lösungsmitteln wie den oben aufgezählten.

Auch die Ester der Säuren der Formel II können mit den Hydroxyverbindungen der Formel III umgesetzt werden. Diese Umesterung wird zweckmässig so durchgeführt, dass man den aus dem Ausgangsester der Säure der Formel II abgespaltenen Alkohol kontinuierlich aus der Reaktionsmasse entfernt, z.B. durch Abdestillieren, wenn der abgespaltene Alkohol tiefer siedet als die Reaktionskomponenten. Die Umesterung wird in der Schmelze, d.h. ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart von inertem Lösungsmittel oder eines Ueberschusses der Hydroxyverbindung der Formel III durchgeführt. Die Reaktion kann mit sauren Katalysatoren, wie den oben beschriebenen, beschleunigt werden. Noch wirksamer sind im allgemeinen basische Katalysatoren, wie ein Alkoholat, z.B. Alkali-, wie Natriumalkoholat,

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der Hydroxyverbindung der Formel III.

Die Umesterung verläuft besonders glatt, wenn man reaktive Ester der Säuren der Formel II verwendet, z.B. die p-Nitrophenyl- und die Cyanmethylester, welche in der deutschen Offenlegungsschrift 2 144 641 beschrieben sind, zusammen mit einem Alkalialkoholat einer Hydroxyverbindung der Formel III . Eine Variante der Umesterungsmethode besteht darin_s dass man anstelle der Hydroxyverbindung der Formel III einen Carbonsäureester davon verwendet.

Geeignete funktionelle Derivate der Carbonsäuren der Formel II sind auch deren aktive Amide, wie z.B. die Imidazolide und die s-Triazolide, welche unter alkalischer Katalyse mit den Hydroxyverbindungen der Formel III leicht reagieren, vergl. H.A. Staab et al., Ber. 95., 1275 und 1284 (1962).

Nach einer weiteren Verfahrensvariante kann eine Verbindung der Formel I, worin R₅ ein Wasserstoff atom bedeutet, erhalten werden, indem man aus einer Verbindung der Formel IV

f M_n — r.nn —A —

(IV)

Stickstoff abspaltet, und eine erhaltene Verbindung, wenn erwünscht, innerhalb des Rahmens der Endprodukte in eine andere Verbindung der Erfindung überführt.

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. Die Stickstoffabspaltung kann nach der Methode von Wolff-Kishner durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel IV in Anwesenheit einer starken Base erhitzt. Als Base verwendet man vorteilhafterweise ein Alkoholat, z.B. Alkali-, wie Natriumalkoholat,der Hydroxyverbindung der Formel III. Man arbeitet vorteilhaft in einem höhersiedenden Lösungsmittel, z.B. in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie. Diäthylenglykoldimethyläther. ·

In einer erhaltenen Verbindung, worin Py eine gegebenenfalls nlederalkyl- oder niederalkoxy-substituierte Pyridy!gruppe ist, kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem N-oxidierenden Mittel, in eine entsprechende N-oxidierte Pyridylgruppe übergeführt werden. N-oxidierende Stoffe sind z.B. Wasserstoffperoxid und Persäuren, wie Niederalkanpercarbonsäuren, z.B. Peressigsäure, die in Wasser oder in einer NiederalkansMure, wie Essigsäure, zur Anwendung kommen können. Bevorzugte N-oxidierende Mittel sind jedoch aromatische Percarbonsäuren,wie gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolpercarbonsäuren, z.B. Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, ferner Monoperphthalsäure, die vorteilhafterweise in inerten organischen Lösungsmitteln, z.B. in ätherart5-gen Flüssigkeiten, wie Diniederalkyl-, z.B. Diethylether, oder gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Chloroform, gebraucht werden können.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin Vy eine K--oxidierte, gegeben onfalls niaderalky] ■- oder niederalkoxy substituierte Pyridylgruppe darstellt, kann

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diese in an sich bekannter UiLsn, z.B. durch Reduktion, in eine entsprechende freie PyLidy!gruppe übergeführt werden. Die Reduktion kam naninitkatalytisch, z.B. mit einem Uebergangsmetall-j wie Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysator, aktiviertem Wasserstoff, bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol,durchführen. Man kann aber auch chemische Reduktionsmittel, z.B. komplexe Hydride des Bors,z.B. Diboran oder Natriumborhydrid, vorzugsweise in einer ätherartigen Flüssigkeit, wie in einem Diniederalkyl-, z.B. Diäthyläther, ferner Schwefel oder dessen Derivate mit niedriger Oxidationsstufe, z.B. Natriumdithionit oder Schwefeldioxid,verwenden.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnnungsmitteln, Kondensationsmitteln, und/ oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, normaler oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden. Die Umwandlungen von Endstoffen in Endstoffe können überdies in beliebiger Reihenfolge erfolgen.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere den eingangs erwähnten Säuren, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind,

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in Salze überführen. Erhaltene SaI^a mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder mit basischen Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. · ι ·

Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen' verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmassig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen·.

Die neuen· Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe·und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racemategemische) vorliegen. .

Erhaltene Isomerengemische (Racemategemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem

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optisch aktiven Lösungsmittel_} mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Lb'slichkeiten, in die Diastereo· meren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Tcüaylweinsäure, Aepfelsäure, Mandel säure,Camphersulfonsäure, oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw, weniger toxischen der beiden Antipoden.

Es ist aber auch möglich, reine Isomere,Racemate oder optische! Antipoden herzustellen, indem man von entsprechenden Ausgangstoffen in Form ihrer reinen Isomeren, Racemate oder optischen Antipoden ausgeht.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrenschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

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Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemSssen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe der Formel II, ihre Salze und funktionellen Derivate sind bekannt oder .können, falls· sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, in dem man ein Glyoxylsäurederivat der Formel v. ^R4

CO-COOH

(V)

einen Ester, wie Niederalkylester, oder Salz, wie Alkalimetall· salz, davon mit einer Hydroxyverbindung der Formel III, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon, unter den oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel I angegebenen Bedingungen umsetzt und den dabei erhaltenen Ester mit Hydrazin reagieren lässt. Das Hydrazin kann auch in Form eines Salzes oder Hydrates eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser, einem Niederalkanol, wie Aethanol, oder in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Diäthylenglykol-dimethyläther, erfolgen.

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- Io -

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Sie können auch äusserlich, in Salben- oder Sonnenölgrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer erfindungsgemässen Verbindung. In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt an Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10% und 90%, Zur Herstellung solcher Doseneinheitsformen kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose,. Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersten enthalten den -Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit

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(Na2S2Oc) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B, Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten. Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären oder intravenösen Verabreichung enthalten z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein N-Oxid davon in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5% als v?ässrige, mit Hilfe von üblichen Lösungsmitteln und/oder Emulgiermitteln sowie gegebenenfalls von Stabilisierungsmitteln bereitete Dispersion, oder eine wässrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Säureadditionssalzes davon.

Als weitere parenterale Applikationsformen kommen beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung in Betracht.

Die folgenden Vorschriften soll'en die Herstellung der verschiedenen Applikationsformen näher erläutern:

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a) 1000 g Wirkstoff, z.B. [o-(2. 6-DLchlcranilino) - phenylessigsäure-(2-pyridyl)-methylester werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) 200 g Wirkstoff, z.B. [o- (2, 6~Dichloranilino.).-phenyl] -essigsäure- (2-pyridyl) -methylester werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Aethylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.HeIv.V) granuliert. Das Granulat wird ca. '14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb IHa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragees Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 360 mg und enthalten je 200 mg Wirkstoff.

c^ 50,0 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-(4-pyridyl)-methylester werden in der berechneten Menge 1~N.Salzsäure gelöst und die Lösung mit ausgekochtem,pyrogen freiem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird filtriert, in 1000 Ampullen a 2 ml abgefüllt und sterilisiert,

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Eine Ampulle a 2 ml enthält 50 mg Wirkstoff in Form des Hydrochlorides.

d) 50 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-(2-pyridyl) methylester und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter werden gründlich gemischt und dann ges dimolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2,0 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.

e) 60 g Polyoxyäthylensorbitan-monostearat, 30 g Sorbitanmonostearat, 150 g Paraffinb'l und 120 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50 g [o-(2-liethyl-6-chlör-anilino}-phenyl]-essigsäure 4-pyridyl-methylester werden zugegeben und 590 ml auf 40° vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.

f) Für die Herstellung von Sonnenschutzcremen wird beispielsweise die folgende Rezeptur angewendet:

lo-(2-Metbyl-6-chlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-(2-pyridyl)-methylester · · l>0 g

Paraffinöl, dünnflüssig 1,0g

Polyoxyäthylen-Sorbitan-Monostearat 2,0 g Polyoxyäthylen-Sorbitol-Lanolin-Derivat 1,5 g

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_ 20 -

Sorbitol-lösung 70% 3,0 g

Stearinsäure 15,0 g

Konservierungsmittel -I- ParfUm q.s.

Wasser ad.100,0 g

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen, stellen jedoch keinesv?egs die einzige AusfUhrüngs£orm derselben dar. Die Temperatur ist darin in Celsiusgraden angegeben und F bedeutet Schmelzpunkt.

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Beispiel 1

[ ο-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-(2-pyridyl)-methylester.

Eine Lösung von 33,Og 2-Chlormethyl-pyridinhydrochlorid in 350 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit,8,7 g Natriumhydrid-Mineraloel-Suspension (50%) versetzt. Die Suspension wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einer Lösung von 64,0 g [a-(2,6-Dichlor-anilino) phenyl]-essigsäure-Natriumsalz in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugetropft. Die Mischung wird 6 Stunden bei 60°gerührt, abgekühlt und auf 2000 ml Eis gegossen. Man extrahiert4 mal mit je 1000 ml Aether. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit 400 ml 2 η-Salzsäure extrahiert, der Salzsäureauszug abgetrennt und unter Rühren bei 0° mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Die Suspension wird mit 2000 ml Aether extrahiert, der Aetherauszug mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr.bei 40° zur Trockne, eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Aether-Petroläther kristallisiert. Der [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsaure-(2-pyridyl)-methylester schnalzt bei 80-81°. '

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Analog Beispiel 1 erhält man [o-(2~Methyl-6-chlor-anilino)· phenyl]-essigsäure-(2-pyridyl)-methylester vom F 80-82° : (aus Aether-Petroläther) ausgehend von 63,0 g [o-(2-Methyl-6-chlor-aniline)-phenyl]-essigsäure-kaliumsalz (F 290-295°) und 33,0 g 2-Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid.

Analog Beispiel 1 erhält man [o-(3-Methyl-(2,6-dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-(2-pyridyl)-methylester vom F 78-80° (aus Aether-Petroläther) ausgehend von 32,Og [ö-(3-Methyl-2,6-dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-Natriumsalz (F 287-289°) und 18,0 g 2-Chlormethyl-pyridinhydrochlorid.

Analog Beispiel 1 erhält man [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-(3-pyridyl)-methylester F 78-80° (aus ■ Aether) ausgehend von 64,0 g [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-Natriumsalz und 33,Og 3-Chlorinethy 1-pyridin-hydrochlorid.

Analog Beispiel 1 erhält man [o-(2-Methyl-6-chlor-anilinophenyl]-essigsaure-(3-pyridyl)-methylester vom F 89-91° (aus Aether) ausgehend von 21,0 g [o-(2-Methyl-6-chloranilino)-phenyl]-essigsäure-Natriumsalz und 11,0 g 3-Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid.

0 9 8 0 9/1187

Analog Beispiel 1 erhält man io-(2,6-Dichlor-anilino)-phenylj-essigsäure-(4-pyridyl)-methylester vom F 121-123⁰ (aus Essigester) ausgehend von 69,6 g io-(2,6-Dichlor-anillno)-phenyl]-essigsäure-Natriumsalz und 35,9 g 4-Chlormethyl-pyridin-hydrochlorid.

Beispiel 2

Io-(2-Methyl-6-chlor-anilino)-phenyl 3-essigsäure-(2-pyridyl)-methylester.

Eine Mischung von 1,0 g Ic- (G-Chlor-^-toluidino) -phenyl] essigsäure, 15 ml 2-Hydroxymethyl-pyridin und 15 ml wasserfreiem Toluol wird mit 2 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde auf 130° erhitzt, wobei das entstandene Wasser mit dem Toluol azeotrop abdestilliert. Man setzt nochmals 20 ml wasserfreies Toluo.l zu und destilliert wieder ab. Die Lösung wird sodann auf 150 g Eis gegossen. Man extrahiert zweimal mit je 50 ml Aether. Die vereinigten Aetherextrakte werden bei 5° mit 15 ml 2 η-Salzsäure geschüttelt. Man trennt die Salzsäurelösung ab und stellt sie bei 5° mit 2 η-Natronlauge alkalisch

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■ Die Suspension wird mit 50 ml Aether extrahiert, die ! Aetherlb'sung abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 0,1 Torr bei 40° zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether Petroläther kristallisiert. Der [o-(2-Methyl-6-chlor-anilino) phenyl]-essigsäure-(2-pyridyl)-methylester schmilzt bei 80-82°.

Beispiel 3

[o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-3-(4-pyridyl)-propylester

Ein Lösung von 29,6 g [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure, 30,0 g Dimethylformamid-dineopentylacetal(l,l-Dineopentyloxy-trimethylarain) und 15,0 g 4-(3-Hydroxypropyl)-pyridin in 900 ml Methylenchlorid und 100 ml Aether wird unter Stickstoff während 6 Tagen bei Ratimtemperatur gerührt. Dann wird unter 12 Torr das Lösungsmittel abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit 150 ml Aether und trennt die ungelöste [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure (15,0 g) ab. Das Filtrat wird mit 50 ml Wasser, 40 ml 2-n. Natriumhydrogencarbonatlösung, zweimal mit je 40 ml Wasser und anschliessend zweimal.mit je 40 ml 2-n.

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Salzsäure extrahiert. Die vereinigten SalzsäureauszUge werden unter Zusatz von Eis mit 2-n. Kaiiumhydrogencarbonatlösung alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene OeI wird mit 200 ml Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wird zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether Petroläther. Der [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-3-(4-pyridyl)-propylester schmilzt bei 85-86°.

Analog erhält man [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-2-(2-pyridyl)-äthylester, F 67-68° (aus Petroläther), ausgehend von 2,96 g [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure, 3,0 g DimethyIförmamid-dineopenty!acetal und 1,4 g 2- (2 - Hydroxyäthyl)-pyridin.

Beispiel 4

[o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-(2-pyridyl)-methylester

Zu einer Suspension von 10,0 g [o-(2,6-Diehloranilino)-phenyl]-essigsäure-Natriumsalz in 100 ml wasserfreiem Benzol tropft man unter Rühren bei 5-10° eine Mischung von 10 ml Oxalylchlorid und 20 ml wasserfreiem Benzol. Anschliessend rührt man 3 Stunden bei Raumtemperatur und engt die Suspension unter 11 Torr bei 40° zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 40 ml wasserfreiem Benzol und engt

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wieder unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand, das [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäurechlorid, versetzt man mit 50 ml wasserfreiem Benzol und anschliessend unter Rühren bei 10° mit 2,5 g 2-Hydroxymethyl-pyridin. Die Mischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr bei 40° eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit 150 ml Aether.und 30 ml 2-n. Salzsäure. Die Salzsäurelösung wird abgetrennt und zweimal mit je 50 ml Aether geschüttelt und dann mit 2-n. Natronlauge alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene OeI wird in 50 ml Aether gelöst, die Aetherphase zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° C eingeengt. Den Rückstand, den [o-(2,6-Dichlor-anilino) -phenyl] -essigsäure-(2-pyridyl) -methylester, kristallisiert man aus Aether-Petroläther. F 80-81°.

Beispiel 5

[o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-3-(4-pyridyl)-propylester-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 4,2 g [o-(2,6-Dichlor-anilino) phenyl]-essigsäure-3-(4-pyridyl)-propylester (vergl. Beispiel 3) in 100 ml wasserfreiem Aether setzt man unter Rühren tropfenweise 10 ml 2-n. ätherische Salzsäure. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Aethanol-Aether umkristallisiert. Das [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-3-(4-pyridyl)-propylester-hydrochlorid schmilzt bei 166-170°.

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Beispiel 6

to-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-3-pyridylester

0,62 g 3-Hydroxy-pyridin werden in einer N₂-Atmosphäre unter Ausschluss von Feuchtigkeit mit 10 ml Benzol und 2,6 ml TrifluoressigsMureanhydrid während 7 Stunden auf Bückflusstemperatur erhitzt. Man dampft im Vakuum bei höchstens 40° ein, gibt 40 ml absolutes Benzol zu und dampft wiederum im Vakuum ein. Das so erhaltene gelbe OeI wiegt 1,9 g und besteht aus rohem 3-Trifluoracetoxy-pyridin in Form des Salzes mit Trifluoressigsäure.

Dieses wird unter Stickstoff und unter Ausschluss von Feuchtigkeit während 1 Stunde mit 6,5 ml Pyridin und 1,5 g {o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl!-essigsäure bei 20-30° verrührt und dann bei höchstens 40° eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aether gelöst unter Eiskühlung mit gesättigter Kaiiumhydrogencarbonatlösung, 1 N Salzsäure und mit Eiswasser gewaschen. Der grösste Teil des [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-3-pyridylesters bleibt in der Aetherschicht und wird daraus nach Trocknen mit Magnesiumsulfat und Eindampfen im Vakuum als hellbraunes OeI erhalten, das beim Anreiben kristallisiert. Der neue Ester ist mit l-(2,6-Dichlor-phenyl)-2-hydroxy-indol verunreinigt, von welchem er durch Lösen in

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Aether-Petroläther 1:1 und Filtrieren durch eine Säule aus Kieselgel getrennt werden kann. Der [o-2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-3-pyridylester wird aus der filtrierten Aether-Petroläther-Lösung beim Eindampfen im Vakuum in Form von farblosen Kristallen erhalten, welche nach Fällen mit Petroläther aus einer Aetherlösung bei 84-86° schmelzen.

Die oben geschilderte Isolierung verläuft mit etwas besserer Ausbeute, wenn man auf das Ausschütteln der Aetherlösung mit Salzsäure verzichtet.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäureestern:der allgemeinen Formel I

-CO-O-A-Py

NH

^Rl

in. welcher _v .

^R2
R, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis Atomnummer

oder Trifluormethyl,
R2 Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der

Definition von R,,
R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen

. bis Atomnummer 35,
R, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis

Atomnummer 35 oder Trifluormethyl, R Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl, A die direkte Bindung, Niederalkylen oder Niederalkyliden

und
Py eine gcgobenenfalls niederalkyl- oder niederalkoxysubstituierte Pyridylgruppe oder das N-Oxid davon bedeutet, sowie

lzcn davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

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a) eine Saure der Formel II,

(II)

ein Salz oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon mit einer Hydroxyverbindung der Formel HO-A-Py (III) oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon umsetzt,

b) aus einer Verbindung der Formel IV

NNHo

C - COO

- A — Vy

NH

(IV)

k 0 9 8 Ü 9 / i "ι 8 7

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel II, oder einen Ester davon mit einer Hydroxyverbindung der Formel III in Anwesenheit eines sauren Katalysators umsetzt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator eine Proton-Säure einsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator Schwefelsäure., einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel II einsetzt.

6. Verfahren nach.einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls phenylsubstituierten Niederalkylester oder einen aktivierten Ester einer Säure der Formel II einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Säure der Formel II mit einer Hydroxyverbindung der Formel III in basischem Medium umsetzt.

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8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalialkoholat der Hydroxyverbindung der Formel III einsetzt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls phenylsubstituierten Niederalkylester einer Säure der Formel II einsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel II oder ein Salz davon mit einem reaktiven funktionellen Derivat einer Hydroxyverbindung der Formel III umsetzt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel II mit einem Amidacetal der Hydroxyverbindung der Formel III umsetzt.

12. Verfahren nach einem der Ansorüche 1, 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel II mit dem Acetal aus Dimethylformamid und einer Verbindung der Formel III umsetzt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 10-12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel II mit dem Amidacetal, hergestellt in situ aus DimethyIformamiddineopentylacetal und aus einer Hydroxyverbindung der Formel III, umsetzt. 409809/1187

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der Säure der Formel II mit

einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der Formel III umsetzt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 10 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein:Alkali- oder Erdalkalimetallsalz der Säure der Formel II verwendet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,10,14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Hydroxyverbindung der Formel III mit einer HalogenwasserstoffsMure oder mit einer organischen Sulfonsäure verwendet.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 10 und 14-16, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Hydroxyverbindung der Formel III mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Methan-, Benzol-, Toluol oder p-Chlorbenzolsulfonsäure verwendet.

18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV mit einer starken Base erhitzt.

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19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man .. .als Base ein Alkalialkoholat einer Hydroxylverbindung der Formel III verwendet.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Forniel I, worin Py eine gegebenenfalls niederalkyl- oder niederalkoxy- substituierte Pyridylgruppe ist, in das . N-Oxid überführt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-20, dadurch gekennzeichnet, dass man die N-Oxidation mit einer Persäure durdiführt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-21, dadurch gekennzeichnet, dass man die N-Oxidation mit einer. gegebenenfalls halogensubstituierten Benzolpercarbonsäure durchführt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-22, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I,worin Py eine N-oxidierte, gegebenenfalls niederalkyl- oder niederalkoxysubstituierte Pyridylgruppe ist, diese reduziert.

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24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-23, dadurch gekennzeichnet,dass man die B.eduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchfuhrt.

25. " Verfahren nach' einem der Ansprüche 1-24, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Nickel, Palladium oder Platinkatalysator verwendet.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1.-25, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte

ausführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente in Form ihrer Salze einsetzt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-26, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R, Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy, Chlor- oder Trifluor-, . methyl

R Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der Definition von R-, ;

R- Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Methoxj'·, Aethoxy oder Chlor R, Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy, Chlor oder Trifluormethyl,

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7339862

R Wasserstoff, Methyl oder Aethyl

A die direkte Bindung, Methylen, Aethylen, Aethyliden, 1,2- oder 1,3-Propylen oder 1,1-Propyliden und

Py eine gegebenenfalls N-oxidierte, gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl, Aethyl, Methoxy oder Aethoxygruppen substituierte Pyridylgruppe ist,

oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-27, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R^ in der 2-Stellung der Anilinogruppe steht.und die Bedeutung

...Chlor, oder Methyl .hat, .
R2 in der 3- oder 6- Stellung steht und Wasserstoff, Chlor

oder Methyl ist,
R₃ Wasserstoff, oder, falls R₂

in der 6-Stellung ist,auch eine 3-Methylgruppe .bedeutet, .'.·:-..

R^ in der 5-Stellung der Phenylessigsäuregruppierung steht

und Wasserstoff oder Chlor-und
Rc Wasserstoff bedeutet.und.

A sowie Py die im Anspruch 27 angegebene Bedeutung haben, oder ein pharmakologisch zulässiges JSäureadditionssalz dieser Verbindung herstellt.

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29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 23-27, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin .

A Methylen, Aethylen oder 1,3-Propylen ist und Py eine unsubstituierte 2-, 3- oder 4-Pyridy!gruppe bedeutet und R,, R₂, Ro, R, und R₅ die im Anspruch 27 angegebene Bedeutung haben, oder ein pharmakologisch zulässiges Säureadditionssalz derselben herstellt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 23-29, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin

R^ .'.in der 2-Stellung der Anilinogruppe steht und die Bedeutung Chlor oder Methyl hat,

R₂ .in der¹ 3-1 oder 6- Stellung steht und Wasserstoff, Chlor oder Methyl ist,

Ro Wasserstoff, oder, falls R₂ in der ö-St.ellung ist, auch eine 3-Methylgruppe bedeutet,.

R^ in der 5-Stellung der Phenylessigsäuregruppierung steht und Wasserstoff oder Chlor und

Rt- Wasserstoff bedeutet,

A Methylen, Aethylen oder 1,3-Propylen ist und Py eine unsubstituierte 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet, oder ein pharmakologisch zulässiges Säureadditionssalz davon herstellt.

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-3B-

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 23-30, dadurch gekennzeichnet-, dass man den [o-(2,6-DIchloranilino)-phenyl]-essigsäure-(2-pyridyl)-methylester herstellt.

32« Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 23-30, dadurch gekennzeichnet, dass man den [o-(2-Methyl—6-chlor-anilino)-phenyl]-essigsaure-(2-pyridyl)-methylester herstellt.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 23-30, dadurch gekennzeichnet, dass man den to-(2,6-Diclilor-3-methylanilino)-phenyl]-essigsaure-(2-pyridyl)-methylester herstellt.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 23-30, dadurch gekennzeichnet, dass man den [o-(2,6-DicMor-anilino)-phenyl]-essigsaure-(2-pyridyl)-methylester herstellt.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 23-30, dadurch gekennzeichnet, dass man den [o-(2-Methyl-6-chloranilino)-phenyl!-essigsäure-(3-pyridyl)-methylester herstellt.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 23-30, dadurch gekennzeichnet, dass man den [o-(2,6-DicJhtlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-(4-pyridyl)-methylester herstellt.

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37. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 23-30, dadurch gekennzeichnet, dass man den [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-3-(4-pyridyl)-propylester herstellt.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19 und 23-30, dadurch gekennzeicnet, dass man den [o-(2,6-Dichloranilino) phenyl]-essigsäure-2-(pyridyl)-äthylester herstellt.

39. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-38 erhältlichen Verbindungen.

40. Neue substituierte Phenylessigsäureester der allgemeinen Formel I

-CO-O-A-Py NH

^J U 'J
in welcher

R₁ Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis Atomnummer 35 oder Trifluormethyl,

R₂ Wasserstoff oder einen Substituents entsprechend der

Definition von R, ,
R₃ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen

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. bis Atomnuminer 35,
R, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen bis

Atomnummer 35 oder Trifluormethyl·, R₅ Wasserstoff, Niederalkyl oder Benzyl,

A die direkte Bindung, Niederalkylen oder Niederalkyliden

und
Py eine gegebenenfalls niederalkyl- oder niederalkoxysubstituierte Pyridylgruppe oder das N~0xid davon bedeutet, sowie Säureadditionssalze: davon.

41. Eine Verbindung der Formel t, worin

R₁ Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy, Chlor· oder Trifluor» «· :. methyl

R^ Wasserstoff oder einen Substituenten entsprechend der Definition von R,;

R^ Wasserstoff, Methyl, Aethyl, Methoxy, Aethoxy oder Chlor R^ Wasserstoff, Methyl, Aethyl·, Methoxy, Aethoxy, Chlor

oder Trifluormethyl,
R₁- Wasserstoff, Methyl oder Aethyl
A die direkte Bindung, Methylen, Aethylen, Aethyliden,

1,2- oder 1,3-Propylen oder Ι,Ι.-Propyliden und Py eine gegebenenfalls N-oxidierte, gegebenenfalls durch

eine oder zwei Methyl, Aethyl·, Methcxy oder Aethoxygruppen substituierte Pyridyigruppe ist,
oder ein Säureadditionssaiz davon.

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42. Eine Verbindung der Formel I, worin

R, in der 2-Stellung der Anilinogruppe steht und die Bedeutung Chlor oder Methyl hat,

R-2 in der 3- oder 6-Stellung steht und Wasserstoff, Chlor oder Methyl ist,

Rn Wasserstoff, oder, falls R„

in der 6-Stellung ist, auch eine 3-Methylgruppe bedeutet,

R, in der 5-Stellung der PhenylessigsMuregruppierung steht und Wasserstoff oder Chlor

Rc Wasserstoff bedeutet -und

A sowie Py die im Anspruch 41 angegebene Bedeutung haben, oder ein pharmakologisch zulässiges Additionssalz dieser Verbindung.

43. Eine Verbindung der Formel I, worin

A Methylen, Aethylen oder 1,3-Propylen ist und Py eine unsubstituierte 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet und R,, R₂, R„, R, und R₁- die im Anspruch 41 angegebene Bedeutung haben, oder ein pharmakologisch zulässiges Säureadditionssalz derselben.

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44. Eine Verbindung der Formel I, worin

R, '.. in der 2-Stellung der Anilinogruppe steht und die Bedeutung Chlor oder Methyl hat,

R-2 -in der' 3- oder 6- Stellung steht und Wasserstoff,

Chlor oder Methyl ist,
Ro Wasserstoff, oder, falls R„ in der 6-Stellung-ist, auch

eine 3-Methylgruppe bedeutet, ^ . R, in der 5-Stellung der Phenylessigsäuregruppierung steht

und Wasserstoff oder Chlor und
Rp Wasserstoff bedeutet,
A Methylen, Aethylen oder 1,3-Propylen ist und Py eine unsubstiüuierte 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet, oder ein pharmakologisch zulässiges SMureadditionssalz davon.

45. [o-(2,6) -Dichloranilino)-phenyl !-essigsäure-(2-pyridyl) methylester.

46. [ o-(2-Methyl-6-chlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-(2-pyridyl) methylester.

47. [o-(2,6-Dichlor-3-methyl-anilino)-phenyl]-essigsäure-(2-pyridyl)-methylester.

48. [ o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-(3-pyridyl)-methylester.

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49. [ o~ ^-Methyl-o-chlor-anilino) -phenyl ]-essigsäure-(3-jjyridyl) -mcthyIester.

50. [ο-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-(4-pyridyl) methylester.

51. [ο-(2, 6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-3-(4-pyridyl)-propylester.

52. [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-2-(2-pyridyl) -

äthylester.

53. [ο-(2,6-Diehlor-anllino)-phenyl]-essigsäure-3-pyridylester«

54. Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze von Verbindungen der Ansprüche 45-53 .

55. Pharmazeutisch zulässige Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 40-54- gezeigten Verbindungen.

CIBA-GEIGY AG

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^ BAD ORIGINAL