DE2412520C2 - Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate - Google Patents
Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende PräparateInfo
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Description
(IX)
in der R1 bis R4 die vorstehend gegebene Bedeutung
haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
N-(CHj)n-R
(III)
in der η und R die vorstehend gegebene Bedeutung haben,
umsetzt und daß man erwünschtenfalls das
erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
11. Präparat mit Wirkung auf das Nervensystem,
gekennzeichnet durch einen behalt an einer Acyclischen Verbindung dtr allgemeinen Formel I
gemäß Anspruch 1 oder deren Salzt j.
jedem der beiden aromatischen Kerne. Dieser bubstituent
steht in 2- oder 3- bz#. 7- oder 8-Stellung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel ! und deren
Salze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke zentraldämpfende und neuroleptische Eigenschaften
auszeichnen. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung akuter oder chronischer Schizophrenie
sowie auch als Tranquilizer eingesetzt werden. Von
ίο besonderem Vorteil ist, daß keine oder nur geringe
•kataleptische Nebenwirkungen auftreten, so daß kiine oder nur unbedeutende motorische Störungen beobachtet
werden. Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen
Formel I, in der die gestrichelte Bindung hydriert ist, sowie deren Salze. Bevorzugt sind auch diejenigen
Verbindungen der allgemeinen Formel I1 in der R3 oder
R4 Fluor darstellen, sowie deren Salze. Eine interessante Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind
diejenigen der allgemeinen Formel I, in der R1 oder R2 Methyl und R' oder R" Fluor darstellt, sowie deren Salze.
Bevorzugt sind ferner auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der die Gruppe — (CH2)n—R
Methyl oder 3-HydroxypropyI darstellen, sowie auch Salze dieser Verbindungen. Bevorzugte Verbindungen
sind
1 -(2-Chlor-7-fluo.--10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin,
l-[3-Chlor-8-fluor-iO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yI]-4-methy!piperazin,
4-(2-Chlor-8-fluor-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yI)-1 piperazin-propanol und
4-(2-Chlor-8-fluor-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yI)-1 piperazin-propanol und
l-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyldibenzo[b,f]-thiepin-10-y!)-4-methyl-piperazin
sowie deren Salze.
Die Acyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäß
dadurch hergestellt, daß man
30
35
40
(D
in der die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, η die
Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und R Wasserstoff oder, für den Fall, daß η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, den
Hydroxyrest darstellt, und der ferner einer der beiden Substituenten R1 und R2 bzw. R3 und R4 Wasserstoff und
der andere Methyl, Methylthio, Chlor oder Fluor darstellt, wobei mindestens einer der Substituenten R1,
R2, R3 und R4 Fluor bedeutet,
und Salze dieser Verbindungen. _
und Salze dieser Verbindungen. _
Wie die vorstehende Definition angibt, tragen die Verbindungen der Formel I einen Substituenten in
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Bindung hydriert
ist, eine Verbindung der allgemeinen Formei
Die Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
N-(CH2),-R
R1
50
(II)
in der R' bis R4 die vorstehend gegebene Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HN
N— (CH2),- R
(IU)
in der /j und R die Vorstehend gegebene Be*
deutung haben,
Umsetztj oder daß man
Umsetztj oder daß man
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formei I, in der die gestrichelte Bindung
hydriert ist, eine Verbindung der allgemeinen
Formel
N-(CHJ11-R
(IV)
in der R, R1 bis R4 und η die vorstehend gegebene
Bedeutung haben,
reduziert, odei daß man
reduziert, odei daß man
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Bindung
hydriert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Arylgruppen sind bevorzugt niedere Gruppen, insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder p-Tolyl; vorhandene
Halogenatome sind vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann beispielsweise in der
folgenden Weise eingeführt werden:
Y = Halogen:
Die entsprechende 10-Hydroxyverbindun,g wi.'d
mit einem Halogenid, z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid,
oder mit einem Hydrohalogenid in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie
Chlorwasserstoff und Calciumchlorid, umgesetzt
Y = alkyl- bzw. aryl-substituiertes Sulfonylaxi:
Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird
mit einem alkyl- bzw. aryl-substituierten Sulfonsäurehalogenid,
z. B. dem Chlorid, umgesetzt.
NH
(V)
in der R' bis R4 die vorstehend gegebene Bedeutung haben,
mit Äthylenoxid, Propylenoxid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y—(CH2)„—R
(VI)
in der Y, // und R die vorstehend gegebene Bedeutung
haben,
umsetzt, oder daß man
umsetzt, oder daß man
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Bindung
nicht hydriert ist, eine Verbindung der allgeme.nen Formel
(IX)
in der R' bis R4 die vorstehend gegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HN
N-(CH2),,-R
(III)
in der η und R die vorstehend gegebene Bedeutung
haben,
umsetzt und daß man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
Die austretende Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel 11 stellt vorzugsweise
Halogen oder alkyl- bzw. aryl-subsiituiertes Sulfonyloxi
dar. In der Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il vorhandene Alkylgruppen b?w.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formeln II und III kann ohne Zusatz von Lösungsmittel durchgeführt werden.
Wird ein Lösungsmittel verwe- .'et, so besteht dieses
zweckmäßig aus einem organ.-cher. Lösungsmittel,
beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
z. B. Benzol oder Toluol, einem niederen Alkanol, z. B.
Methanol oder Äthanol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Trichlorethylen, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem aliphatischen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther.
so Tetrahydrofuran oder Dioxan oder auch Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ov: Temperatur liegt
zweckmäßig zwischen etwa 300C und etwa 200°C,
wobei vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 60 bis 150" C gearbeitet wird. Vorteilhaft wird die Umsetzung
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat,
oder auch in Gegenwart eines Oberschusses der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III.
durchgeführt.
Die als Ausgangsverbindungen eingpsetztrn Enamine
der allgemeinen Formel IV stellen ebenfalls EndproduK-te der allgemeinen Formel I (d. h. worin die gestrichelte
Bindung nicht gesättigt ist) dar. Deren Herstellung wird später beschrieben.
Die erfindungsgemäße Reduktion dsr Enamine der allgemeinen Formel IV erfolgt vorzugsweise durch
Behandeln mit einem Alkalimetallborhydriu in Gegenwart
einer starken Säure. Als Alkalimetallborhydrid wird vorzugsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid.
insbesondere Natriumborhydrid, verwendet. Es kann jedoch ebenfalls Lithiumborhydrid verwendet werden.
Die starke Säure kann sowohl eine organische als auch ein·.· anorganische Säure sein. Als organische Säuren
kommen geradkettige oder verzweigte, niedere rvlonoo^er
Dicarbonsäuren mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in Betracht, welche halogensubstituiert sein können, z. B.
Ameisensäure Essigsäure, Trichloress:gsäure. Trifluoressigsäure.
Propionsäure, Isobutterfäure oder Oxalsäure.
Bevorzugt ist Essigsäure, besonders bevorzugt ist
Oxalsäure. Als anorganische Säuren kommen insbesondere in Bern .ht: Schwefelsäure. Haiogenwasserstoffsäuren.
insbesondere Chlorwasserstoffsäure. Eine bevorzugte anorganische Säure ist konzentrierte Schwefelsäure,
Da die Enamine der allgemeinen Formel IV in Anwesenheit von Wasser unbeständig sind, wird die
Reduktion zweckmäßig in Abwesenheit von Wasser durchgeführt; e.s werden zweckmäßig nur wasserfreie
Säuren verwendet bzw. nur solche Säuren, bei welchen,
falls sie etwas Wasser enthalten, dieses nicht abgegeben wird, wie beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure.
Die Umsetzung mit einem Alkalimetallborhydrid und einer starken Säure wird mit Vorteil in einem Äther, wie
Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimcthyläthcr
(Diglymc) oder Dimethoxväthan,
sowie bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Vorzugsweise arbeitet man unter RückfluGbedingungen. Die erfindungsgemäße Reduktion der
Enamine der allgemeinen Formel IV kann auch nach anderen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise
durch Behandeln mit Ameisensäure oder Zink und Eisessig. Auch diese Umsetzungen werden vorzugsweise
bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise
bei Rückflußtemperatur. durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können beispielsweise durch Umsetzung einer
gen der allgemeinen Formel 111 liefert die entsprechenden
10,11-ungesättigten Verbindungen der allgemeinen
Formel I bzw. die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV. Beispielsweise wird diese Umsetzung in
Gegenwart eines stark sauren Mittels in einem aromatischen Lösungsmittel unter Erhitzen, z. B, auf
etwa 80 bis 1500C, durchgeführt. Als saure Mittel kommen z. B. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder
Salzsäure, öder auch starke organische Säuren, wie
ίο Methansülfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in Bc
trachti Als aromatische Lösungsmittel werden Vorzugs·
weise Benzol. Toluol oder o-, m- oder p-XyloI
verwendet. Bei dem Erhitzen bildet sich ein Azeotrop zwischen dem Lösungsmittel und dem in der Reaktion
gebildeten Wasser, welches abdestilliert werden kann. Das gebildete Wasser kann durch Zugabe eines
wasserentziehenden Mittels, wie z. B. Titantetrachlorid, entfernt werden.
Erhaltene Basen der allgemeinen Formel I bilden
m Snl-jp crvwnhl mit annrcranicr'hpn alc aurh mit nraan'i-
mono-Ngeschützten Piperazin. z. B. N-Carbäthoxypiperazin.
hergestellt werden. Das Kondensationsprodukl wird anschließend alkalisch verseift, z. B. mit Hilfe
von wäßrigem Alkali.
Allenfalls eingesetzte Ester der allgemeinen Formel VI können aus den entsprechenden Hydroxyalkylverbindungen
der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkancarbonsäurehalogenid
hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V mit Äthylenoxid.
Propylenoxid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VI erfolgt zweckmäßig in einem inerten
organischen Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol, einem
chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, einem
Äther, z. B. Dioxan oder Dimethoxyäthan. einem
niederen Alkanol. wie Methanol oder Äthanol, einem
Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, oder auch in
Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Temperatur
der Umsetzung liegt vorzugsweise zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Bei Verwendung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VI wird die Umsetzung
vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt, z. B in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats.
7. B Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart einer inerten organischen Base. z. B.
Triethylamin. Als säurebindendes Mittel kommt ebenfalls ein Überschuß an der eingesetzten Base der
allgemeinen Formel VII in Frage.
Die erfindungsgemäfie Veresterung der Ausgangsalkohole
der allgemeinen Formel VII mit den Säuren der allgemeinen Formel VIII bzw. mit einem reaktionsfähigen
Derivat hiervon erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen auf etwa 50 bis 1500C mit einem reaktionsfähigen
Derivat der entsprechenden Alkancarbonsäure, z. B. dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid.
Die Veresterung kann auch durch Umsetzung mit einer Alkancarbonsäure in Gegenwart eines stark
sauren Katalysators, z. B. Schwefelsäure oder p-ToIuoI-sulfonsäure,
oder auch in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. Dicydohexylcarbödiimid oder
CarbonyldiimidazoL durchgeführt werden. Die Veresterung
wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel z. B. BenzoL Toluol oder Pyridin durchgeführt
Die ernndungsgemäSe Umsetzung der ί O-Oxoverbmdungen
der allgemeinen Formel IX mit den Verbindunschen Säuren z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie
Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoff säure oder Jodwasserstoffsäure,
mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure,
sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure. Citronensäure. Camphersulfonsäure. Methansülfonsäure, To-Iuolsulfonsäure,
Salicylsäure. Ascorbinsäure. Maleinsäure, oder Mandelsäure. Bevorzugte Salze sind die
Hydrohalogf -'de, insbesondere die Hydrochloride und
jo die Maleate. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise
in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril durch Behandeln der frei»n Base mit der
entsprechenden, nicht wäßrigen Säure hergestellt.
Die Basen der allgemeinen Formel I sind zum Teil
Die Basen der allgemeinen Formel I sind zum Teil
•35 kristalline, feste Substanzen, die in Dimethylsulfoxid.
Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder auch in
Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, relativ gut
löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.
Die Säureadditionssalze der Basen der allgemeinen Formel I sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in
Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in Alkanolen. wie Methanol oder Äthanol, und z.T. auch in
Chloroform. Methylenchlorid und Wasser gut löslich.
Sie sind in Benzol. Äther und Petroläther relativ unlöslich.
Zum Nachweis der zentraldämpfenden bzw. neuroleptischen Eigenschaften wurden erfindungsgemäße
Verbindungen mit verschiedenen bekannten Verbindungen in den folgenden Tests verglichen:
I. Rotierstab-Test
Im Rotierstab-Test wird die Fähigkeit von Mäusen untersucht, eine koordinierte, motorische Leistung zu
vollbringen. Mäuse werden nach peroraler Verabreichnung der Prüfsubstanz auf einen horizontalen, langsam
rotierenden Stab gesetzt und die Zeit bis zum Herabfallen gemessen. Die ED 50 ist diejenige Dosis,
die die Haltezeit gegenüber derjenigen vor Verabreichung der Prüfsubstanz um 50% reduziert.
II. Bestimmung von Homovanillinsäure
Ratten werden 2 Stunden vor dem Töten mit der Prüfsubstanz gespritzt.
Homovanillinsäure wird vom Überstand des HTrnhomogenats
in Butylacetat und später in eine wäßrige Lösung extrahiert und mit Kaiiumferricyanid zu einem
fluoreszierenden Dimer oxidiert. Aus der erhöhten
Konzentration von Homovanillinsäure (HVS) kann man schließen, daß die Prüfsubstanz wie Chlorpromazin
wirkt, dj h. sie erhöht das Turnover von Doparhin in den
Basalganglien. Der HomovanilÜnsäuretiter in unbehandelten Ratten wird willkürlich auf 100% festgelegt. r>
III. »Pole climbing« Test
Der Test gibt Auskunft über Verhaltensreaktionen Von Ratten. Ratten werden darauf trainiert, durch
fiinaufklettern an einer vertikalen Stange in der Versuchskammer den einige Sekunden nach einem
akustischen Signal (könditiöniertef Reiz) via Bodengiiter
ausgelösten elektrischen Reiz (ünkonditionierter Reiz) zu vermeiden.
Die Hemmung der konditionierten Reaktion wird durch den Parameter ED 50 (mg/kg p. o.), die Hemmung
der unkonditionierten Reaktion durch den Parameter ED 10 (mg/kg p.o.) bestimmt.
Der Parameter ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Maß für die neurologische Wirkungsstärke
der Früfurigssu&siariz. Der Quotient ED ίΰ
(Hemmung der unkonditionierten Reaktion)/ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Maß
für die Wirkungsqualität der Prüfsubstanz, indem bei steigendem Quotient eine größere Selektivität der
neuroleptischen Wirkung (geringere neurotoxische Nebenwirkung) vorliegt.
IV. Bestimmung von kataleptischer Wirkung
(unerwünschter Nebeneffekt)
(unerwünschter Nebeneffekt)
Eine kataleptische Wirkung (»Wachsrigidität«, d. g. abnorm langes Beibehalten einer aufgezwungenen
Körpersfellung) gilt bei zentraldämpfend bzw. neuroleptisch wirksamen Verbindungen als eine störende
Nebenwirkung und zeugt Von motorischen Störungen. Die erfindungsgemäßen Produkte haben den Vorteil,
daß sie diese störende Nebenwirkung nicht bzw. hur in sehr geringem Maße besitzen. Die Verbindungen
werden bei der Ratte intrapefitorieal Verabreicht. Die
Tiere gelten als kataleptisch, wenn die horriolateraien
Extremitäten für mindestens zehn Sekunden in gekreuzter Lage verbleiben. Die Zahl der kataleptischen Tiere
wird alle 30 Minuten Während 6 Stunden notiert. Die ED 50 ist die Dosis, bei der 50% der Tiere Katalepsie
zeigen.
V. Bestimmung der akuten Toxizität
Die Daten für die akute Toxizität werden an der Maus (LD50, mg/kg p.o.; 24-Stundenwerte) ermittelt. Die
Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen.
(Maus) Wirkung Tesi
% mg/kg
malest
600-1200
D o.
D o.
i. p. 50 i. p. 280 30 p. ο. 3.3 5,8 p. ο.
maleat
600-1200
p.o.
L p. 19 i. ρ 329 27 p. ο. 11.0 3,1 p. ο.
maleat
300-600
p.o.
i. p. 50 L p. 370 7 p. o. 2,1 0,8 p. o.
/^N-CH3
maleat 500-1000 50 Lp. 50Lp. 264
Fortsetzung
Verbindung
'Γηκι/itiil Katalepliscl\L- llimiovanillinsaiire »l'iilc Climbing« Tesi Knlierstah·
(Maus) Wirkung tesi
Dosis. HVS Hr- 11)5(1. Qimticnl
LtJ 50. me/kg 11)5». mg/kg mg/kg biihung. mg/kg IU) 5(1.
% mg/kg
Verbindung To.xizitiit Kataleplische lloninvanillinsäure »Pole Climbing« Tesi Rolicrstab-
(Maus) Wirkung Test
Dosis. HVSEr- ED 50. Quotient
LD 50, mg/kg ED 50. mg/kg mg/kg höhuny. mg/kg ED 50.
** mg/kg
maleat
(vgl. Beispiel 1 von USP 3 563 993)
B) /^N-CH,
B) /^N-CH,
mafeal
(cf. Coll. Czech. Chem. Commun.
Bd. 33. 1968, S. 1852 ti)
150-300
p. o.
i. p.
15 i. p.
3'»5
11 P. o.
5.0
300-600
p.o.
p.o.
i. p.
1 Lp.
297
3.2 p. o.
/^N-CH3
maleat
150-300
p.o.
i. p.
24 i. p.
324
11 p. o.
3,6
2Jp. o.
(et Coll. Czech. Chem. Commun.
Bd. 33, 1968. S. 1852 ti)
Der Versuchsbericht zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung 1 geringere Nebeneffekte (Toxizität,
katalep tische Wirkung) sowie eine leicht geringere Wirkung im Homovanillinsäuretest, »Pole Climbing«
Test und im Rotierstab-Test als die bekannten Verbindungen A-C aufweisL Die geringeren Nebenwirkungen
ermöglichen höhere Dosierung der Verbindung, so daß die leicht niedrigere Aktivität durch die
geringeren Nebeneffekte mehr als kompensiert wird. Ähnliche Vergleiche können mit den Verbindungen
2—6 angestellt werden. Besonders bemerkenswerte
Vorteile sind: der außerordentlich hohe Quotient im »Pole Climbing« Test für Verbindung 2 (11,0), der auf
eine besonders große Selektivität der neuroleptischen
Wirkung hinweist (geringe neurotoxische Nebenwirkung); ferner auch die starke Wirkung der Verbindung 2
>ci Rotierstab test (0,8 mg/kg p. o.).
Allgemein ist ferner ersichtlich, daß die erfmdungsge-
mäßen Verbindungen 1-6 regelmäßig geringere Neheneffekte aufweisen (Toxizität, kataleptische Wirkung)
als die bekannten Verbindungen A-C. Die relaiiv starke kaialeptische Nebenwirkung der Verbindung 2
wird durch die oben erwähnte große Wirkungsselektivität (hoher Quotient im »Pole Climbing« Test)
kompensiert.
Die erfindungsgemäßen Produkte können als Heilmittel,
z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in
Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen,
organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, z. B. Wasser. Gelatine. Milchzucker. Stärke.
Magnesiumstearat. Talk, pflanzliche öle. Gummi arabicum,
Polyalkylenglykole oder Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form.
I. B. als Tabletten. Dragees. Suppositorien, Kapseln öder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie
Konservievungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,
Sa^e zur Veränderung des osmotischen Druckes
oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmäßige pharmazeutische Dosierungsform enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der
•!!gemeinen Formel I bzw. einer ihrer Salze Zweckmä-Sige
orale Dosierungsbereiche liegen bei etw 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 7.5 mg/kg pro Tag. Zweckmäßige
parenterale Dosierungsberp.iche liegen bei etwa C1Ol mg/kg pro Tag bis etwa 0.75 mg/kg pro Tag. Es
können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem
Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.
75 g lO-Chlor-8-fluor-lO.l l-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin
werden zusammen mit 150 ml N-Methylpiperazin 10 Minuten auf 130°C erhitzt Das Ganze wird
anschließend auf 40° C abgekühlt, mit Eis. Benzol und
wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt und gut vermischt. Die Benzolphase wird mit 6n Salzsäure
angesäuert und 30 Minuten in einem Eisbad gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wäßriger
Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und in Benzol aufgenommen. Die Benzolphase wird über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Man erhält l-(8-Fluor-
10.11 -dihydro-2-methyI-dibenzo[b.f]thiepin-10-yl)-4-fnethyl-piperazin,
das durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergelührt wird Das
Maleat schmilzt bei 173 bis 174r C.
Da«, als Ausgangsmaterial verwendete 10-ChIor-8-fluor
10,11-dihydro 2-methyldibenzo[bf]thiepin kann
wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 474,5 g Kaliumhydroxid in 3,61
Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 500C mit 217 ml 4-Fluor-(thiophenol) versetzt und 15 Minuten bei
Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe einiger Gramm Kupferpulver und von 536 g 2-Jod-5-methylbenzoesäure
wird das Gemisch 7 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird heiß filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert und
nochmals filtriert Der Rückstand wird mit Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck
getrocknet Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure
vom Schmelzpunkt 166 bis 167°C 300 g 3-Methyi-6-[(4'-fiuor-phenyi)-thioJ-benzoesäure
in 2 1 abs. Tetrahydrofuran werden in Riner Stickstoffatmosphäre unter Rückflußbedingungen tf jpfenweise
mit 780 ml einer 70%igen Natrium-dihydrobis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminatlösung in Benzol ver-
ί setzt und 1 weitere Stunde unter Rückflußbedingungen
erhitzt Das Reaktionsgemisch wird auf 4° C abgekühlt
tropfenweise mit 1300 ml 3n Salzsäure angesäuert, dann
mit konz. Salzsäure versetzt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser
ίο gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phen>iJ·
thio]-benzylalkohoi als ein gelbes Öl.
337 g 3-MethyI-6-[(4'-fluor-pheny!)-thio]-benzylaIkohol
wurden in 1 Liter abs. Benzol gelöst und auf Rückflußtemperatur gebracht Die Lösung wird mit
190 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und 45 Minuten weitergekocht Das Reaktionsgemisch wird
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit Benzol extrahiert; die
Benzolauszüge werden eingedampft. Man erhält 3-Me-
th\jl.f*.liA'-(\ltr\r-r\V\an\t\\-t\\ir\'\-V*anT\i\r*V>\nr'iA olo ein Kr-n··
nesöl.
115 g Kaliumcyanid in 150 ml Wasser werden mit
344 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyI)-thio]-benzylchlorid
r> in 450 ml Äthanol 10 Stunden unter Rückflußbedinjiungen
erhitzt. Das Äthanol wird anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird
mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert Die Benzolphase wird nacheinander mit Wasser gewaschen,
so über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenyIaceto-
nitril als ein dunkelbraunes öl.
106 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril.
300 ml Äthanol. 100 g Kaliumhydroxid und 300 ml Wasser werden 5 Stunden unter Rückflußbedingungen
erhitzt. Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird
in Wasser gelöst und die neutralen Anteile mit Benzol ausgezogen. Die wäßrige Lösung wird mit konz.
Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure
als ein dunkelbrau· nes Öl. das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan
bei 117'C schmilzt
1810 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre auf 128" C erhitzt, rasch mit 173.6 g
3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure versetzt und 10 Minuten bei 120 bis 130c C gerührt Nach
Zusatz von Eissplitter wird das Ganze mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wu Λ nacheinander mit
Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft Man erhält 8-Fluor-2-methyl-dibenzol[b,f]thiepin-10(l
lH)-on, das bei 103 bis 104°C schmilzt
103 g 8-Fluor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(l 1 H)-
on werden in 550 ml Äthanol suspendiert und mit 243 g
Natriumborhydrid versetzt Das Reaktionsgemisch wird etw 10 Minuten unter Rückflußbedingungen erhitzt und
nach Zugabe von Wasser mit Chloroform extrahiert Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 8-Fluor-10.il-dihydro-2-me-
thyl-dibenzof_b,f]thiepin-10-ol als ein Öl.
• 103 g 8-Fluor-10,11 -dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f}-thiepin-iO-on,
500 mi Benzol und 38,4 g fein puiverisier-
tes Calciumchlorid werden bei 15° C mit Salzsäuregas
gesättigt und über Nacht gerührt. Der Nk-derschlag
wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft Man erhält
lO-Chlor-e-fluor-10,11 -dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]-thiepin,
das bei 63 bisf 4° C schmilzt
10 g lO-Chlor^-fluor-lO.l 1-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin
werden zusammen mit 4,56 g N-methylpiperazin 15 Minuten in einem Bad von 120 bis
1300C erhitzt Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch
auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Die organische Phase wird gut mit Wasser
gewaschen und anschließend mit 2n Salzsäure behandelt Der erhaltene Niederschlag wird zusammen mit
der sauren Lösung mit Äther extrahiert und anschließend alkalisch gestellt Die alkalische Lösung wird mit
Äther extrahiert die organische Phase nacheinander mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Das so erhaltene rohe l-[2-Fluor-10,ll-dih
>dro-S-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl·]-4-methylpiperazin
wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt das bei
150 bis i 513C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-2-fluor-10.11
-dihydro-8-(methyhhio)-dibenzo[b,f]thiepin kann ausgehend von 5-Fluor-2-jod-benzoesäure und
4-(M. thylthio)-thiophenol in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält
als Zwischenprodukte:
3-Fluor-6-Fj4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzoesäure;
Schmelzpunkt 184 bis 185° C.
3-Fluor-6-fj4'-(methylthio)-phenyfl-thio]- ν
benzylalkohol (dunkelbraunes Öl).
3-Kluor-6-fj4'-(methylthio)-prienyI]-thio]-benzylchlorid
(hellbraunes Öl).
3-Fluor-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-phenylacetoritril
(dunkelbraunes öl).
3-Fluor-6-[[4'-(niethylthio)-prenyl]-thio]-phenylessigsäure;
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan 106 bis 1070C.
2-Fluor-8-(methylthio)-dibenzo[b.f]thiepin-10(11 H)-on; Schmelzpunkt 166 bis 167°C.
2-Fluor-10.11-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b.f]thiepin-10-ol;
Schmelzpunkt Π6 bis 117°C.
Schmelzpunkt Π6 bis 117°C.
Das erhaltene lO-Chlor^-fluor-lO.l 1-dihydro-8-(methylthio)-diben7o[b.:]thiepin
schmilzt bei 112°C.
12g 2.1O-Dichlor^-fluor-10.11 -dihydro-dibenzofb.f]-thiepin
werden zusammen mit 16 g N-Methylpiperazin 10 Minuten bei einer Außentemperatur von 120 bis
1300C erhitzt Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit 2n Salzsäure behandelt Man erhält
einen Niederschlag. Das Ganze wird mit Äther
extrahiert, alkalisch gestellt und anschließend nochmals mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene rohe 1 -(2-ChIOr^- as
/Iuor-10<ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10'ylH-methylpiperazin
wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt. Das Maleat schmilzt
bei200°C(Zers.)
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,10-DichIor-7-fluor-10,li-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin
kann, ausgehend von 2-]od-5-<;hlor-benzoesäure und 3-FIuor-(thiophenol),
in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als
Zwischenprodukte:
3-Chlor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure;
Schmelzpunkt 171 bis 173° C.
3-Chlor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol
(braunes öl).
3-Chlor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchIorid
3-Chlor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchIorid
(braunes Öl).
3-Chlor-6-[(3'-fIuor-phenyl)-thio]-
3-Chlor-6-[(3'-fIuor-phenyl)-thio]-
phenylacetonitril.
3-ChIor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure;
3-ChIor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure;
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus
Aceton/Hexan 124 bis 126° C.
2-Chlor-7-fluor-dibenzo[b,f]thiepin-10(l 1 H)-on;
Schmelzpunkt 1175 bis 118,5° C
2-Chlor-7-fluor- ΙΟ,'ι 1 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-ol;
Schmelzpunkt 98 bis 99° C.
Das erhaltene 2.10-Dichlor-7-fIuor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin
schmilzt bei 119 bis 120° C.
In der im Beispiel 3 angegebenen Weise erhält man aus 2,10-Dichior-8-fluor-10,l l-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin
und N-methylpiperazin l-[2-Chlor-8-fluor-10,l 1-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-4-methylpiperazin,
das bei 118 bis 1200C schmilzt Nach dem Umkristallisieren
dieser Base aus Äther und Umsetzung mit Maleinsäure erhält man das entsprechende Maleat das bei 174 bis
175°C schmilzt
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2.10-Dichlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzofb.f]thiepin
kann, ausgehend von S-Chlor^-jod-benzoesäure und 4-FIuor-(thiophenol),
in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als
Zwischenprodukte.
3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure;
Schmelzpunkt 176 bis 177°C.
3-Chlor-6-[(4'-fIuor · phenyl)- thio]-benzylalkohol
(braunes Öl).
3-Ch!or-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid
3-Ch!or-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid
(braunes öl).
3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-
3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-
phenylacetonitril (dunkelbraunes Öl). 3-Chlor-6-[(4'-f1uor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure:
Schmelzpunkt nach dem
Umkristallisieren aus Benzol/Hexan 93°C.
2-Chlor-8-fluor-dibenzo[b.f]thiepin-10(11H)-on;
Schmelzpunkt 132 C.
2-Chlor-8-fluor-10.11 -dihydro dibenzo[b.r]-thiepin ΙΟ-öl; Schmelzpunkt 900C
2-Chlor-8-fluor-10.11 -dihydro dibenzo[b.r]-thiepin ΙΟ-öl; Schmelzpunkt 900C
Das erhaltene 2,10 Diehlor-8 fluor 1Q, 11 dihydro-di-
benzotb.fjthiepin stellt farblose Kristalle dar, die bei 84
bis 85"C schmelzen.
Ersetzt man im Eleispiel 4 das N'Methylpiperazin durch N-HydrG'XyprC'pylpiperazin, so erhält man unter
sonst gleichen Bedingungen 4-(2-Chlor-8*fluör*lG,ll'di-
230 237/147
hydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinpropanol,
das bei 136 bis 138° C schmilzt Die Base wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende
Maleat übergeführt, das bei 178° C schmilzt
18,25 g 3,10-DiChIOr-S-FlUOr-IO111-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin
werden zusammen mit 26,2 g N-Methylpiperazin 10 Minuten bei einer Außentemperatur von
120 bis 130QC erhitzt Nach dem Erkalten wird das
Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser
gewaschen und mit verdünnter wäßriger Methansulfonsäure extrahiert Die saure wäßrige Lösung wird mit
Äther extrahiert, alkalisch gestellt und nochmals mit Äther extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Das so erhaltene l-(3-Chlor-8-fluor-10,ll-
dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-methyIpiperazin
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 133 bis 135°C. Die Base wird durch Umsetzung mit
das bei 168 bis 169° C schmilzt
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,10-DichIor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin
kann, ausgehend von 4-Chlor-2-jod-benzoesäure und 4-FIuor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie im Beispiel 1
beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:
30
4 Chlor-6-[(4'-fIuor■ phenyl)-thio]-benzoesäure;
Schmelzpunkt 212 bis 214°C.
4-Chlor-6-[(4'-fIuor-phenyI)-thio]-benzylalkohol; Schmelzpunkt 86 bis 873C.
4-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyI)-thio]-benzylchlorid (braunes öl).
4-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril (dunkelbraunes öl).
4-Chlor-6-[(4'fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren
aus Benzol/Hexan 96 bis 100° C.
3-Chlor-8-nuor-dibenzo[bJ]thiepin-10(llH)-on; Schmelzpunkt 160 bis 161°C.
3-Chlor-8-fluor-10.1 1 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-IO-oI;
Schmelzpunkt 115bis 117°C.
Das erhaltene S.IO-Dichlor-S-fluor-lO.11-dihydro dibenzo[b.f]thiepin
schmilzt bei 133,5 bis 135°C.
13g 2.IO-Dn.hlor-7-nuor-10,n-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin
werden zusammen mit 25 g N-Hydroxypropylpiperazin 10 Minuten bei einer Außentemperatur von
120 bis 1300C erhitzt Nach dem Erkalten wird das
Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser
gewaschen und mit 2n Salzsäure behandelt. Man erhält einen Niederschlag. Dieser wird zusammen mit der
sauren Lösung mit Äther extrahiert, alkalisch gestellt und anschließend mit Benzol extrahiert. Die organische en
Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Aluminiumoxid mit Benzol Und
Chloroform chromätogräphierl, Das so erhaltene
4-(2*Chlof'7'fluor*10,l ldihydro-dibenzo[b,f]thlephvlO-yl)-l'piperazinpropanol
wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt,
das bei 95 bis 97° C schmilzt
1«
35
40
45
50 18,6 g lO-Chlor-S-fluor-lO.ll-dihydro^-methyl-dibenzo[b,f]thiepin
werden zusammen mit 33 ml N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin 10 Minuten auf 130°C erhitzt Das
Ganze wird anschließend auf 400C abgekühlt, mit Eis, Äther und wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt
und gut vermischt Die Ätherpase wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt und 30 Minuten in einem
Eisbad gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit
wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und in Benzol aufgenommen. Die organische Phase wird mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der erhaltene Rückstand wird über
Aluminiumoxid mit Chloroform chromatographiert Das so erhaltene 2-[4-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1
-piperazinylj-äthanol wird durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in das entsprechende
Dihydrochlorid übergeführt Das Dihydrochlorid schmilzt bei 228 bis 230° C.
18 g 8-Fluor-2-methyl-10,l l-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10(11
H)-on in 140 ml absolutem Benzol werden
zusammen mit 33,2 ml 4-Methylpiperazin innerhalb 1
Stunde bei 20 bis 25° C mit einer Lösung von 5,8 ml Titantetrachlorid in 40 ml absolutem Benzol versetzt
Das Reaktionsgemisch wird anschließend 20 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird unter starkem Rühren in ein Gemisch aus 40 ml gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung
und 120 ml Wasser gegossen, anschließend filtriert und
mit Chloroform nachgewaschen. Nach Äquilibrieren der beiden Phasen wird die organische Phase getrocknet
und eingedampft Das erhaltene 1-(8-Fluor-2-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin
wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt Das Maleat schmilzt bei 244°C
(Zers.).
10,6 g lO-Chlor-S-fluor-lO.l l-dihydro-3-methyldibenzo[b,f]thiepin,
200 ml Chloroform und 11,4 g N-Methylpiperazin
werden 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird über die Neutralteile aufgearbeitet, im wesentlichen, wie im Beispiel 1
beschrieben. Man erhält 1-(8-FIuor-10,11 -dihydro-3-
methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin.
Schmelzpunkt 117 bis 121°C. Durch Umsetzung mit Methansulfonsäure erhält man das Dimethansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178° C (Methanol/ Äther).
Schmelzpunkt 117 bis 121°C. Durch Umsetzung mit Methansulfonsäure erhält man das Dimethansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178° C (Methanol/ Äther).
Das als Ausgangsmaterial verwendete IO-Chlor-8-fluor-10,1
l-dihydro-3-methyldibenzo[b,f]thiepin kann in
der gleichen Weise wie im Beispiel 1 angegeben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:
4-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure:
Schmelzpunkt 185 bis 186° .C
4-Methyl·6#^'-flüorφhenyl)ίthίσ]-benzylälkohol
4-Methyl·6#^'-flüorφhenyl)ίthίσ]-benzylälkohol
(oranges 0I)-4-Methyl-6-[(4'41Uof-phenyl)-ihiöi-benzyichlöfid
(rotbraunes öl).
4jMethyl'6-t(4/*fluor-pheriyl)-thio]-phenyl-
4jMethyl'6-t(4/*fluor-pheriyl)-thio]-phenyl-
acetonitril (bf aUnes Öl).
19
4-Methyl-6-[(4r-fluor-phenyl)-thio]-phenyI-
essigsäure, Schmelzpunkt 135 bis 1370C
(Aceton/tiefsiedender Petroläther).
8-FIuor-3-methyl-dibenzo[bflthiepin-10(l 1 H)-on;
8-FIuor-3-methyl-dibenzo[bflthiepin-10(l 1 H)-on;
Schmelzpunkt 96 bis 99° C (Äthanol).
8-Fluor-3-methyI-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-
8-Fluor-3-methyI-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-
thiepin-10-oI (braunes öl).
Das erhaltene lO-Chlor-S-fluor-lO.ll-dihydro-S-methyl-dibenzo[b,f]thiepin
stellt ein braunes öl dar, das beim Stehen kristallisiert
13 g 3,10Dichlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin werden mit 17,7 g N-Methylpiperazin versetzt
und 10 Minuten bei 120 bis 1300C (Innentemperatur)
gerührt Das Gemisch wird mit 2n Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert Die organische Phase wird mit
Wasser neutral gewaschen und mit In Methansulfonsäure extrahiert Die Säurelösung wird alkalisch gestellt
und mit Äther ex^ahiert. D'e Ätherlösung wird mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Man erhält als rohes Öl das
l-(3-Chlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-methyIpiperazin,
das durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleat übergeführt wird; Schmelzpunkt 156 bis 158° C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3,10-Dichlor-7-fluor-10,11
-dihydro-dibenzo[b,fjthiepin kann, ausgehend von 4-Chlor-2-jod-benzoesäure und 3-Fluor-(thiophenol),
in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als
Zwischenprodukte:
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)thio]-benzoesäure;
Schmelzpunkt 183 bis 1850C.
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol
(Öl).
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyI)-thio]-benzylchlorid
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyI)-thio]-benzylchlorid
(Öl).
4;Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-phenyl-
4;Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-phenyl-
acetonitril (Öl).
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-phenyl-
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-phenyl-
essigsäure; Schmelzpunkt 117 bis 119°C.
3-Chlor-7-fluor-dibenzo[b,f]thiepin-10( 11 H)-on;
3-Chlor-7-fluor-dibenzo[b,f]thiepin-10( 11 H)-on;
Schmelzpunkt 145 bis 148° C.
3-Chlor-7-tluor-10,l 1 -dihydro-dibenzo[b,f]-
3-Chlor-7-tluor-10,l 1 -dihydro-dibenzo[b,f]-
thiepin-10-ol: Schmelzpunkt 103 bis 1050C.
Das erhaltene S.lO-Dichlor^-fluor-lO.lldihydro-dibenzo[b,f]thiepin
schmilzt bei 117 bis 118°C.
12g I O-Chlor-8-fluor-10,11 -dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin
werden mit 16,3 g N-Methylpiperazin versetzt und 10 Minuten bei 110 bis 120"C (Innentemperatur)
genihrt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 2n Natronlauge versetzt. Darauf wird mit Äther
ausgeschüttelt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird mit verdünnter
Methansulfonsäure extrahiert und die Säurelösung mit Natronlauge alkalisch gestellt Und mit Methylenchlorid
ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt Man erhält i'(8-Fluor-10,l l-dihydro^meth^
öxy-dibeiizo[b,fjthiepin'lÖ-yl)4-methylpiperäziri Vom
Schmelzpunkt Γ41 Bis 144°d, das durch Umsetzung mit
Methansulfonsäure in das Methansulfonat übergeführt
1520
wird; Schmelzpunkt 208 bis 2100C,
Das als Ausgangsmaterial verwendete lQ-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-.3-rnethoxy-dibenzo[b,f]thiepin
kann, ausgehend von 2-Jod-4-rnethoxy-benzoesäure und 4-Fluor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:
Das als Ausgangsmaterial verwendete lQ-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-.3-rnethoxy-dibenzo[b,f]thiepin
kann, ausgehend von 2-Jod-4-rnethoxy-benzoesäure und 4-Fluor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzo5säure;
ι ο Schmelzpunkt 200 bis 202° C.
4-Methoxy-2-[(4'-F<uor-phenyl)-thio]-benzyl-
alkohol (gelbes öl).
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzyl·
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzyl·
chlorid (braunes öl).
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenyl-
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenyl-
acetonitril (braunes öl).
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyI)-thio]-phenyI-
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyI)-thio]-phenyI-
essigsäure; Schmelzpunkt 78 bis 81° C.
8-Fluor-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(l 1 H)-on; Schmelzpunkt 112 bis 114° C.
8-Fluor-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(l 1 H)-on; Schmelzpunkt 112 bis 114° C.
8-Fluor-10,11 -dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]-thiepin-10-ol
(gelbes Öl).
Das erhaltene 1 O-Chlor-8-fluor-10,11 -dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin
schmilzt bei 74 bis 76° C.
Be.spiel 13
9 g 1 O-Chlor-8-fluor-10.11 -dihydro-3-trifluormethyI-dibenzo[b,f]thiepin
werden mit 11 g N-Methylpiperazin versetzt und 10 Minuten bei 105 bis 110°C gerührt Das
abgekühlte Gemisch wird mit 2n Natronlauge versetzt
und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und mit verdünnter
Methansulfonsäure geschüttelt Die Säurelösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit
Äther ausgezogen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und am Vakuum eingedampit. Man erhält 1 -(8-Fluor-10,11 -dihydro-S-trifluormethyl-dibenzofb.flthiepin-10-yl)-4-methylpiperazin
als gelbes Öl, das durch Umsetzung mit Methansulfonsäure in das Methansulfonat
(F. 224 bis 226°C) übergeführt wird.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 10-Chlor-8-fluor-10,11
-dihydro-2-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin kann, ausgehend von 2-Jod-4-trifluormethyl-benzoesäure
und 4-Fluor-(thiophenol) in der gleichen Weise wie
so im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Die
Zwischenprodukte sind:
2-[(4'-FIuor-phenyI)-thio]-4-trifluormethyl
benzoesäure; Schmelzpunkt 161 bis 163CC.
2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-
2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-
benzylalkoho1;KpoiommHg 108 bis 125° C,
Schmelzpunkt 53,5 bis 55°C.
2[(4 -Fluor-phenyi) thio]-4-trifluormethyl-
2[(4 -Fluor-phenyi) thio]-4-trifluormethyl-
benzylchlorid (Öl).
2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-tnfluormethyl-
2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-tnfluormethyl-
phenylacetonitnl:
Kp^1111nHg i 14 mm HgI 14bis 120sC.
2-[(4''Fluor>phenyl)4hio]-4-trifluormethyl-
2-[(4''Fluor>phenyl)4hio]-4-trifluormethyl-
phenylessigsäüre; Schmelzpunkt 117bis 1190G,
ψ[|
10(11 H)-on; Schmelzpunkt 88 bis 89°C.
S^FluorMO.li-dihydro-S-trifluormethyldibenzotb,rjthiepin-10-ol (gelbes Öl).
S^FluorMO.li-dihydro-S-trifluormethyldibenzotb,rjthiepin-10-ol (gelbes Öl).
Das erhaltene lO-ChIor-8-flüor-10,11-dJhydro-3-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin
schmilzt bei 73 bis 750C.
Tabletten
1 -p-Chlor-S-fluor-l 0,11 -dihydro-
dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-
4-methylpiperazin-maleat
Lactose
Maisstärke
Hydrolysierte Maisstärke
Calciumstearat
Totalgewicht
pro Tablette
100 mg
202 mg
202 mg
80 mg
20 mg
20 mg
8 mg
410 mg
15
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die hydrolysierte Maisstärke werden gemischt und mit
Wasser zu einer zähen Paste granuliert. Diese Paste wird durch ein Sieb passiert und anschiießend bei 45CC
über Nacht getrocknet Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb passiert und anschließend mit dem
Calciumstearat vermischt Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von einem Gewicht von '-!0 mg und mit
einem Durchmesser von etwa 10 mm gepreßt
Tabletten
1 -[3-Chlor-8-fluor-10,11 -dihydro-
dibenzo[b,f]thiepin-10-y I)-
4-methyIpiperazin-maleat
Lactose
Maisstärke
Gelatinierte Maisstärke
Calciumstearat
Totalgewicht
pro Tablette
30
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die gelatinierte Maisstärke werden innig miteinander
vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschließend mit Wasser zu
einer d'cken Paste befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert. Das feuchte Granulat wird bei
45° C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gründlich vermischt Das Granulat
wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von etwa 8 mm gepreßt.
Tabletten
1 -[3-Chlor-8-fIuor-10.11 -dihydro-
dibenzo[b,f]thiepin-' 0-yl]-
4-methylpiperazin-maleat
Lactcse
Maisstärke
Gelatinierte Maisstärke
Calciumstearat
Totalgewicht
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maiss
gelatinierte Maisstärke werden innig
vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleine rungsmaschine passiert Und anschließend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuchtet Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert Das feuchte Granulat wird bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gründlich Vermischt Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchn??sser von etwa 8 mm gepreßt.
gelatinierte Maisstärke werden innig
vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleine rungsmaschine passiert Und anschließend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuchtet Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert Das feuchte Granulat wird bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gründlich Vermischt Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchn??sser von etwa 8 mm gepreßt.
Tabletten
1 -p-Chlor-e-fluor-l 0,11 -dihydro-
dibenzo[b,f]th!epin-10-y|]-
4-methylpiperazin-maleat
Lactose Maisstärke
Magnesiumstearat
10 pro Tablette
25,0 mg 110,0 mg 61,0 mg 3,40 mg 0,60 mg
200,00 mg
Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepreßt
Anschließend werden sie mit Äthylcellulose und Carbowax überzogen.
Kapseln
l-[3-ChIor-8-fkior-10,l 1 dihydro-
dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-
4-methyIpiperazin-maleat
Lactose
Maisstärke
Talk Totalgewicht
pro Kapsel
29.0 mg 156,0 mg
30,0 mg
5,0 mg
220,0 mg
25,0 mg
114,0 mg
50,0 mg
8,0 mg
3,0 mg
200,0 mg Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden innig miteinander vermischt und durch eine
Zerkleinerungsmaschine passiert Die Mischung wird nun mit dem Talk gründlich vermischt und in harte
Gelatinekapseln gefüllt
Kapseln
1 -OChlor-S-fluor-10,11 -dihydro-
dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-
4-methyIpiperazin
Lactose
Maisstärke
Totalgewicht
pro Kapsel
25,5 mg
159,5 mg
30,0 mg
5,0 mg
220,0 mg
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke v/erden innig miteinander vermischt und durch eine
Zerkleinerungsmaschine passiert. Die Mischung wird nun mit dem Talk gründlich vermischt und in harte
Gelatinekapseln gefüllt
pro Tablette | Parenteral Zubereitungsform | 10,20 mg |
Jede l-m!-Ampulle enthält: | (2% Überschuß) | |
14,5 mg | ||
124 J mg | 1 [*Chlor-8-fIuor-10,ll-di- | 2,22 mg |
50.0 mg | hydro-dibenzo[b,f]tniepin- | 40,0 mg |
8,0 mg | 35 iO-yl]-4-methylpiperazin- | |
3,0 mg | maleat | |
200.0 mg | ||
Methansulfonsäure für | ||
ärke und die | Injektionszwecke | |
miteinander | 60 Glucose für Ir'ektionszwecke | |
Wasser für Injektionszwecke
q.s. ad 1 ml
In einem Glasgefäß werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 8000 ml Wasser für Injektionszwek"
ke nacheinander aufgelöst:
22,2 g Methansulfonsäüre für injektionszwecke, 102 g
Wirkstoff und 400 g Glucose. Anschließend wird
Wasser für Injektionszwecke bis zu einem totalen Volumen von 10 000 ml zugesetzt. Die Lösung wird
entweder steril filtriert, in farblose Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und versiegelt oder in farblose
Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast, versiegelt und anschließend 30 Minuten mit strömendem Dampf
sterilisiert oder bei 120° C autoklaviert.
Anstelle der gemäß den vorstehend beschriebenen Zubereitungen verwendeten Wirkstoffe können in den
dort beschriebenen Zubereitungsformen selbstverständlieh auch andere Wirkstoffe gemäß der Erfindung
verwendet werden, beispielsweise
l-(2-Chlof-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,rl·
thiepin-10-yl)-4-methyIpiperazin
oder dessen Maleat,
4-(2-Chlor-8-fIuor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,r]-thiepin-10-yl)-1 -piperazinpropanol
4-(2-Chlor-8-fIuor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,r]-thiepin-10-yl)-1 -piperazinpropanol
oder dessen Maleat und ]-(8-Fluor-lÖ,ll-dihydro-2-niethyl-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-4-methyl-piperazin
oder dessen Maleat.
130 237/147
Claims (10)
- Patentansprüche;1, Tricyclische Verbindungen der allgemeinen FormelN-(CHJn-R(0IOin der die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, π die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet und R Wasserstoff oder, für den Fall, daß π die Zahl 2 oder 3 bedeutet, auch den Hydroxyrest darstellt, und der ferner einer der beiden Substituenten R1 und R2 bzw. R3 und R+ Wasserstoff und der andere Methyl, Methylthio, Chlor oder Fluor darstellt, wobei mindestens einer der Substituenten R1, R2, R3 und R' Fluor bedeutet,
und Salze dieser Verbindungen. - 2. Tricyclisühe Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die gestrichelte Bindung hydriert ist.
- 3. Tricyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R3 oder R4 Fluor darstellt
- ·». Tricyclische Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 oder R2 Methyl darstellt.
- 5. Tricyclische Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe -(CH2Jn-R Methyl oder 3-Hydroxypropyl darstellt
- 6. 1 -(2-ChIOr^-HuOr-10,11 -dihydro-dibenzo[b,fjthiepin-10-yl)-4-methylpiperazin und Salze dieser Verbindung.
- 7. 1 -OChlor-e-fluor-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl]-4-methylpiperazin und Salze dieser Verbindung.
- 8. 4-(2-Chlor-8-fluor-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-l-piperazinpropanol und Salze dieser Verbindungen.
- 9. 1 -(8- Fluor-10,11 -dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-4-methyl-piperazin und Salze dieser Verbindungen.
- 10. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weisea) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I. in der die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel60(II)in der R1 bis R4 die vorstehend gegebene Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt.65 mit einer
FormelVerbindung der allgemeinenHN N—(CH2),,—(HDin der η und R die vorstehend gegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder daß manb) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel(IV)in der R, R1 bis RA und η die vorstehend gegebene Bedeutung haben,
reduziert, oder daß manc) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der allgemeinen FormelNH(V)in der R1 bis R4 die vorstehend gegebene Bedeutung haben,mit Äthylenoxid, Propylenoxid oder einer Verbindung der allgemeinen FormelY—(CH2)„—R(VI)in der Y, η und R die vorstehend gegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder daß mand) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkanoyloxygruppe mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen FormelN— (CH2)„OH(VD)in der R1 bis R4, η und die gestrichelte Bin' ffdung die vorstehend gegebene Bedeutung haben,mit einer Säure der allgemeinen FormelR5COOH(VIII)in der R5 Alkyl mit höchstens 17 Kohlenstoffatomen darstellt,oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure umsetzt, oder daß man
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Bindung nicht hydriert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
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-
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8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |