DE2412520C2

DE2412520C2 - Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Präparate

Info

Publication number: DE2412520C2
Application number: DE2412520A
Authority: DE
Inventors: Max Dr. Gerecke; Jean-Pierre Dr. Le Plessis Robinson Kaplan; Emilio Dr. Reinach Kyburz
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-03-30
Filing date: 1974-03-15
Publication date: 1982-09-16
Also published as: JPS49135983A; US3966737A; FR2223039B1; GB1435037A; FR2223039A1; DE2412520A1

Description

(IX)

in der R¹ bis R⁴ die vorstehend gegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

N-(CHj)_n-R

(III)

in der η und R die vorstehend gegebene Bedeutung haben,

umsetzt und daß man erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

11. Präparat mit Wirkung auf das Nervensystem, gekennzeichnet durch einen behalt an einer Acyclischen Verbindung dtr allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder deren Salzt j.

jedem der beiden aromatischen Kerne. Dieser bubstituent steht in 2- oder 3- bz#. 7- oder 8-Stellung.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel ! und deren Salze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke zentraldämpfende und neuroleptische Eigenschaften auszeichnen. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung akuter oder chronischer Schizophrenie sowie auch als Tranquilizer eingesetzt werden. Von

ίο besonderem Vorteil ist, daß keine oder nur geringe •kataleptische Nebenwirkungen auftreten, so daß kiine oder nur unbedeutende motorische Störungen beobachtet werden. Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Bindung hydriert ist, sowie deren Salze. Bevorzugt sind auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in der R³ oder R⁴ Fluor darstellen, sowie deren Salze. Eine interessante Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel I, in der R¹ oder R² Methyl und R' oder R" Fluor darstellt, sowie deren Salze. Bevorzugt sind ferner auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel I. in der die Gruppe — (CH2)_n—R Methyl oder 3-HydroxypropyI darstellen, sowie auch Salze dieser Verbindungen. Bevorzugte Verbindungen sind

1 -(2-Chlor-7-fluo.--10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin,

l-[3-Chlor-8-fluor-iO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yI]-4-methy!piperazin,
4-(2-Chlor-8-fluor-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yI)-¹ piperazin-propanol und

l-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyldibenzo[b,f]-thiepin-10-y!)-4-methyl-piperazin

sowie deren Salze.

Die Acyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man

30

35

40

(D

in der die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, η die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet und R Wasserstoff oder, für den Fall, daß η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, den Hydroxyrest darstellt, und der ferner einer der beiden Substituenten R¹ und R² bzw. R³ und R⁴ Wasserstoff und der andere Methyl, Methylthio, Chlor oder Fluor darstellt, wobei mindestens einer der Substituenten R¹, R², R³ und R⁴ Fluor bedeutet,
und Salze dieser Verbindungen. _

Wie die vorstehende Definition angibt, tragen die Verbindungen der Formel I einen Substituenten in zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formei

Die Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

N-(CH₂),-R

R¹

50

(II)

in der R' bis R⁴ die vorstehend gegebene Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN

N— (CH₂),- R

(IU)

in der /j und R die Vorstehend gegebene Be* deutung haben,
Umsetztj oder daß man

b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formei I, in der die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der allgemeinen

Formel

N-(CHJ₁₁-R

(IV)

in der R, R¹ bis R⁴ und η die vorstehend gegebene Bedeutung haben,
reduziert, odei daß man

c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

Arylgruppen sind bevorzugt niedere Gruppen, insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder p-Tolyl; vorhandene Halogenatome sind vorzugsweise Chlor oder Brom.

Die Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kann beispielsweise in der folgenden Weise eingeführt werden:

Y = Halogen:

Die entsprechende 10-Hydroxyverbindun,g wi.'d mit einem Halogenid, z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid, oder mit einem Hydrohalogenid in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Chlorwasserstoff und Calciumchlorid, umgesetzt

Y = alkyl- bzw. aryl-substituiertes Sulfonylaxi:

Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem alkyl- bzw. aryl-substituierten Sulfonsäurehalogenid, z. B. dem Chlorid, umgesetzt.

NH

(V)

in der R' bis R⁴ die vorstehend gegebene Bedeutung haben,

mit Äthylenoxid, Propylenoxid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y—(CH₂)„—R

(VI)

in der Y, // und R die vorstehend gegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder daß man

d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Bindung nicht hydriert ist, eine Verbindung der allgeme.nen Formel

(IX)

in der R' bis R⁴ die vorstehend gegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HN

N-(CH₂),,-R

(III)

in der η und R die vorstehend gegebene Bedeutung haben,

umsetzt und daß man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

Die austretende Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel 11 stellt vorzugsweise Halogen oder alkyl- bzw. aryl-subsiituiertes Sulfonyloxi dar. In der Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il vorhandene Alkylgruppen b?w.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III kann ohne Zusatz von Lösungsmittel durchgeführt werden. Wird ein Lösungsmittel verwe- .'et, so besteht dieses zweckmäßig aus einem organ.-cher. Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff,

z. B. Benzol oder Toluol, einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Trichlorethylen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem aliphatischen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther.

so Tetrahydrofuran oder Dioxan oder auch Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Ov: Temperatur liegt zweckmäßig zwischen etwa 30⁰C und etwa 200°C, wobei vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 60 bis 150" C gearbeitet wird. Vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, oder auch in Gegenwart eines Oberschusses der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III. durchgeführt.

Die als Ausgangsverbindungen eingpsetztrn Enamine der allgemeinen Formel IV stellen ebenfalls EndproduK-te der allgemeinen Formel I (d. h. worin die gestrichelte Bindung nicht gesättigt ist) dar. Deren Herstellung wird später beschrieben.

Die erfindungsgemäße Reduktion dsr Enamine der allgemeinen Formel IV erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallborhydriu in Gegenwart einer starken Säure. Als Alkalimetallborhydrid wird vorzugsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid.

insbesondere Natriumborhydrid, verwendet. Es kann jedoch ebenfalls Lithiumborhydrid verwendet werden. Die starke Säure kann sowohl eine organische als auch ein·.· anorganische Säure sein. Als organische Säuren kommen geradkettige oder verzweigte, niedere rvlonoo^er Dicarbonsäuren mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in Betracht, welche halogensubstituiert sein können, z. B. Ameisensäure Essigsäure, Trichloress^:gsäure. Trifluoressigsäure. Propionsäure, Isobutterfäure oder Oxalsäure. Bevorzugt ist Essigsäure, besonders bevorzugt ist Oxalsäure. Als anorganische Säuren kommen insbesondere in Bern .ht: Schwefelsäure. Haiogenwasserstoffsäuren. insbesondere Chlorwasserstoffsäure. Eine bevorzugte anorganische Säure ist konzentrierte Schwefelsäure, Da die Enamine der allgemeinen Formel IV in Anwesenheit von Wasser unbeständig sind, wird die Reduktion zweckmäßig in Abwesenheit von Wasser durchgeführt; e.s werden zweckmäßig nur wasserfreie Säuren verwendet bzw. nur solche Säuren, bei welchen,

falls sie etwas Wasser enthalten, dieses nicht abgegeben wird, wie beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure. Die Umsetzung mit einem Alkalimetallborhydrid und einer starken Säure wird mit Vorteil in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimcthyläthcr (Diglymc) oder Dimethoxväthan, sowie bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man unter RückfluGbedingungen. Die erfindungsgemäße Reduktion der Enamine der allgemeinen Formel IV kann auch nach anderen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit Ameisensäure oder Zink und Eisessig. Auch diese Umsetzungen werden vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur. durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können beispielsweise durch Umsetzung einer

VprhinHuntr Hpr nllopmpinpn Fnrmpl II mit oinom

gen der allgemeinen Formel 111 liefert die entsprechenden 10,11-ungesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV. Beispielsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart eines stark sauren Mittels in einem aromatischen Lösungsmittel unter Erhitzen, z. B, auf etwa 80 bis 150⁰C, durchgeführt. Als saure Mittel kommen z. B. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, öder auch starke organische Säuren, wie

ίο Methansülfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in Bc trachti Als aromatische Lösungsmittel werden Vorzugs· weise Benzol. Toluol oder o-, m- oder p-XyloI verwendet. Bei dem Erhitzen bildet sich ein Azeotrop zwischen dem Lösungsmittel und dem in der Reaktion gebildeten Wasser, welches abdestilliert werden kann. Das gebildete Wasser kann durch Zugabe eines wasserentziehenden Mittels, wie z. B. Titantetrachlorid, entfernt werden.

Erhaltene Basen der allgemeinen Formel I bilden

m Snl-jp crvwnhl mit annrcranicr'hpn alc aurh mit nraan'i-

mono-Ngeschützten Piperazin. z. B. N-Carbäthoxypiperazin. hergestellt werden. Das Kondensationsprodukl wird anschließend alkalisch verseift, z. B. mit Hilfe von wäßrigem Alkali.

Allenfalls eingesetzte Ester der allgemeinen Formel VI können aus den entsprechenden Hydroxyalkylverbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkancarbonsäurehalogenid hergestellt werden.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V mit Äthylenoxid. Propylenoxid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VI erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform, einem Äther, z. B. Dioxan oder Dimethoxyäthan. einem niederen Alkanol. wie Methanol oder Äthanol, einem Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, oder auch in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Temperatur der Umsetzung liegt vorzugsweise zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Bei Verwendung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VI wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt, z. B in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats. 7. B Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart einer inerten organischen Base. z. B. Triethylamin. Als säurebindendes Mittel kommt ebenfalls ein Überschuß an der eingesetzten Base der allgemeinen Formel VII in Frage.

Die erfindungsgemäfie Veresterung der Ausgangsalkohole der allgemeinen Formel VII mit den Säuren der allgemeinen Formel VIII bzw. mit einem reaktionsfähigen Derivat hiervon erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen auf etwa 50 bis 150⁰C mit einem reaktionsfähigen Derivat der entsprechenden Alkancarbonsäure, z. B. dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid. Die Veresterung kann auch durch Umsetzung mit einer Alkancarbonsäure in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z. B. Schwefelsäure oder p-ToIuoI-sulfonsäure, oder auch in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. Dicydohexylcarbödiimid oder CarbonyldiimidazoL durchgeführt werden. Die Veresterung wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel z. B. BenzoL Toluol oder Pyridin durchgeführt

Die ernndungsgemäSe Umsetzung der ί O-Oxoverbmdungen der allgemeinen Formel IX mit den Verbindunschen Säuren z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoff säure oder Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure. Citronensäure. Camphersulfonsäure. Methansülfonsäure, To-Iuolsulfonsäure, Salicylsäure. Ascorbinsäure. Maleinsäure, oder Mandelsäure. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogf -'de, insbesondere die Hydrochloride und

jo die Maleate. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril durch Behandeln der frei»n Base mit der entsprechenden, nicht wäßrigen Säure hergestellt.
Die Basen der allgemeinen Formel I sind zum Teil

•35 kristalline, feste Substanzen, die in Dimethylsulfoxid. Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder auch in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.

Die Säureadditionssalze der Basen der allgemeinen Formel I sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in Alkanolen. wie Methanol oder Äthanol, und z.T. auch in Chloroform. Methylenchlorid und Wasser gut löslich.

Sie sind in Benzol. Äther und Petroläther relativ unlöslich.

Zum Nachweis der zentraldämpfenden bzw. neuroleptischen Eigenschaften wurden erfindungsgemäße Verbindungen mit verschiedenen bekannten Verbindungen in den folgenden Tests verglichen:

I. Rotierstab-Test

Im Rotierstab-Test wird die Fähigkeit von Mäusen untersucht, eine koordinierte, motorische Leistung zu vollbringen. Mäuse werden nach peroraler Verabreichnung der Prüfsubstanz auf einen horizontalen, langsam rotierenden Stab gesetzt und die Zeit bis zum Herabfallen gemessen. Die ED 50 ist diejenige Dosis, die die Haltezeit gegenüber derjenigen vor Verabreichung der Prüfsubstanz um 50% reduziert.

II. Bestimmung von Homovanillinsäure

Ratten werden 2 Stunden vor dem Töten mit der Prüfsubstanz gespritzt.

Homovanillinsäure wird vom Überstand des HTrnhomogenats in Butylacetat und später in eine wäßrige Lösung extrahiert und mit Kaiiumferricyanid zu einem fluoreszierenden Dimer oxidiert. Aus der erhöhten

Konzentration von Homovanillinsäure (HVS) kann man schließen, daß die Prüfsubstanz wie Chlorpromazin wirkt, dj h. sie erhöht das Turnover von Doparhin in den Basalganglien. Der HomovanilÜnsäuretiter in unbehandelten Ratten wird willkürlich auf 100% festgelegt. ^r>

III. »Pole climbing« Test

Der Test gibt Auskunft über Verhaltensreaktionen Von Ratten. Ratten werden darauf trainiert, durch fiinaufklettern an einer vertikalen Stange in der Versuchskammer den einige Sekunden nach einem akustischen Signal (könditiöniertef Reiz) via Bodengiiter ausgelösten elektrischen Reiz (ünkonditionierter Reiz) zu vermeiden.

Die Hemmung der konditionierten Reaktion wird durch den Parameter ED 50 (mg/kg p. o.), die Hemmung der unkonditionierten Reaktion durch den Parameter ED 10 (mg/kg p.o.) bestimmt.

Der Parameter ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Maß für die neurologische Wirkungsstärke der Früfurigssu&siariz. Der Quotient ED ίΰ (Hemmung der unkonditionierten Reaktion)/ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Maß für die Wirkungsqualität der Prüfsubstanz, indem bei steigendem Quotient eine größere Selektivität der neuroleptischen Wirkung (geringere neurotoxische Nebenwirkung) vorliegt.

IV. Bestimmung von kataleptischer Wirkung
(unerwünschter Nebeneffekt)

Eine kataleptische Wirkung (»Wachsrigidität«, d. g. abnorm langes Beibehalten einer aufgezwungenen Körpersfellung) gilt bei zentraldämpfend bzw. neuroleptisch wirksamen Verbindungen als eine störende Nebenwirkung und zeugt Von motorischen Störungen. Die erfindungsgemäßen Produkte haben den Vorteil, daß sie diese störende Nebenwirkung nicht bzw. hur in sehr geringem Maße besitzen. Die Verbindungen werden bei der Ratte intrapefitorieal Verabreicht. Die Tiere gelten als kataleptisch, wenn die horriolateraien Extremitäten für mindestens zehn Sekunden in gekreuzter Lage verbleiben. Die Zahl der kataleptischen Tiere wird alle 30 Minuten Während 6 Stunden notiert. Die ED 50 ist die Dosis, bei der 50% der Tiere Katalepsie zeigen.

V. Bestimmung der akuten Toxizität

Die Daten für die akute Toxizität werden an der Maus (LD50, mg/kg p.o.; 24-Stundenwerte) ermittelt. Die Ergebnisse sind der nachstehenden Tabelle zu entnehmen.

Verbindung Toxizität Kataleptische Homovanillinsäure »Pole Climbing« Tesi Rotierstab-

(Maus) Wirkung Tesi

Dosis, HVS Er- ED 50. Quotienl LD 50, mg/kg ED 50. mg/kg mg/kg höhung, mg/kg ED 50,

% mg/kg

Erfindungsgemäße Verbindungen

malest

600-1200
D o.

i. p. 50 i. p. 280 30 p. ο. 3.3 5,8 p. ο.

maleat

600-1200 p.o.

L p. 19 i. ρ 329 27 p. ο. 11.0 3,1 p. ο.

maleat

300-600 p.o.

i. p. 50 L p. 370 7 p. o. 2,1 0,8 p. o.

/^N-CH₃

maleat 500-1000 50 Lp. 50Lp. 264

Fortsetzung

Verbindung

'Γηκι/itiil Katalepliscl\L- llimiovanillinsaiire »l'iilc Climbing« Tesi Knlierstah·

(Maus) Wirkung tesi

Dosis. HVS Hr- 11)5(1. Qimticnl

LtJ 50. me/kg 11)5». mg/kg mg/kg biihung. mg/kg IU) 5(1.

% mg/kg

Verbindung To.xizitiit Kataleplische lloninvanillinsäure »Pole Climbing« Tesi Rolicrstab-

(Maus) Wirkung Test

Dosis. HVSEr- ED 50. Quotient

LD 50, mg/kg ED 50. mg/kg mg/kg höhuny. mg/kg ED 50.

** mg/kg

maleat

(vgl. Beispiel 1 von USP 3 563 993)
B) /^N-CH,

mafeal

(cf. Coll. Czech. Chem. Commun. Bd. 33. 1968, S. 1852 ti)

150-300 p. o.

i. p.

15 i. p.

3'»5

11 P. o.

5.0

300-600
p.o.

i. p.

1 Lp.

297

3.2 p. o.

/^N-CH₃

maleat

150-300 p.o.

i. p.

24 i. p.

324

11 p. o.

3,6

2Jp. o.

(et Coll. Czech. Chem. Commun. Bd. 33, 1968. S. 1852 ti)

Der Versuchsbericht zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung 1 geringere Nebeneffekte (Toxizität, katalep tische Wirkung) sowie eine leicht geringere Wirkung im Homovanillinsäuretest, »Pole Climbing« Test und im Rotierstab-Test als die bekannten Verbindungen A-C aufweisL Die geringeren Nebenwirkungen ermöglichen höhere Dosierung der Verbindung, so daß die leicht niedrigere Aktivität durch die geringeren Nebeneffekte mehr als kompensiert wird. Ähnliche Vergleiche können mit den Verbindungen 2—6 angestellt werden. Besonders bemerkenswerte Vorteile sind: der außerordentlich hohe Quotient im »Pole Climbing« Test für Verbindung 2 (11,0), der auf eine besonders große Selektivität der neuroleptischen

Wirkung hinweist (geringe neurotoxische Nebenwirkung); ferner auch die starke Wirkung der Verbindung 2 >ci Rotierstab test (0,8 mg/kg p. o.). Allgemein ist ferner ersichtlich, daß die erfmdungsge-

mäßen Verbindungen 1-6 regelmäßig geringere Neheneffekte aufweisen (Toxizität, kataleptische Wirkung) als die bekannten Verbindungen A-C. Die relaiiv starke kaialeptische Nebenwirkung der Verbindung 2 wird durch die oben erwähnte große Wirkungsselektivität (hoher Quotient im »Pole Climbing« Test) kompensiert.

Die erfindungsgemäßen Produkte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, z. B. Wasser. Gelatine. Milchzucker. Stärke. Magnesiumstearat. Talk, pflanzliche öle. Gummi arabicum, Polyalkylenglykole oder Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form. I. B. als Tabletten. Dragees. Suppositorien, Kapseln öder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie

CtAri]ici«*rt nnH K?tu nHpr tsntlialfAn Milfcctrvffi» ti/io

Konservievungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Sa^e zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmäßige pharmazeutische Dosierungsform enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der •!!gemeinen Formel I bzw. einer ihrer Salze Zweckmä-Sige orale Dosierungsbereiche liegen bei etw 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 7.5 mg/kg pro Tag. Zweckmäßige parenterale Dosierungsberp.iche liegen bei etwa C₁Ol mg/kg pro Tag bis etwa 0.75 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

Beispiel 1

75 g lO-Chlor-8-fluor-lO.l l-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin werden zusammen mit 150 ml N-Methylpiperazin 10 Minuten auf 130°C erhitzt Das Ganze wird anschließend auf 40° C abgekühlt, mit Eis. Benzol und wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt und gut vermischt. Die Benzolphase wird mit 6n Salzsäure angesäuert und 30 Minuten in einem Eisbad gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und in Benzol aufgenommen. Die Benzolphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält l-(8-Fluor-

10.11 -dihydro-2-methyI-dibenzo[b.f]thiepin-10-yl)-4-fnethyl-piperazin, das durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergelührt wird Das Maleat schmilzt bei 173 bis 174^r C.

Da«, als Ausgangsmaterial verwendete 10-ChIor-8-fluor 10,11-dihydro 2-methyldibenzo[bf]thiepin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 474,5 g Kaliumhydroxid in 3,61 Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 50⁰C mit 217 ml 4-Fluor-(thiophenol) versetzt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe einiger Gramm Kupferpulver und von 536 g 2-Jod-5-methylbenzoesäure wird das Gemisch 7 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert und nochmals filtriert Der Rückstand wird mit Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 166 bis 167°C 300 g 3-Methyi-6-[(4'-fiuor-phenyi)-thioJ-benzoesäure in 2 1 abs. Tetrahydrofuran werden in Riner Stickstoffatmosphäre unter Rückflußbedingungen tf jpfenweise mit 780 ml einer 70%igen Natrium-dihydrobis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminatlösung in Benzol ver-

ί setzt und 1 weitere Stunde unter Rückflußbedingungen erhitzt Das Reaktionsgemisch wird auf 4° C abgekühlt tropfenweise mit 1300 ml 3n Salzsäure angesäuert, dann mit konz. Salzsäure versetzt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser

ίο gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phen>iJ· thio]-benzylalkohoi als ein gelbes Öl.

337 g 3-MethyI-6-[(4'-fluor-pheny!)-thio]-benzylaIkohol wurden in 1 Liter abs. Benzol gelöst und auf Rückflußtemperatur gebracht Die Lösung wird mit 190 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und 45 Minuten weitergekocht Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit Benzol extrahiert; die Benzolauszüge werden eingedampft. Man erhält 3-Me-

th\jl.f*.liA'-(\ltr\r-r\V\an\t\\-t\\ir\'\-V*anT\i\r*V>\nr'iA olo ein Kr-n··

nesöl.

115 g Kaliumcyanid in 150 ml Wasser werden mit

344 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyI)-thio]-benzylchlorid

r> in 450 ml Äthanol 10 Stunden unter Rückflußbedinjiungen erhitzt. Das Äthanol wird anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert Die Benzolphase wird nacheinander mit Wasser gewaschen,

so über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenyIaceto-

nitril als ein dunkelbraunes öl.

106 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril. 300 ml Äthanol. 100 g Kaliumhydroxid und 300 ml Wasser werden 5 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die neutralen Anteile mit Benzol ausgezogen. Die wäßrige Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure als ein dunkelbrau· nes Öl. das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei 117'C schmilzt

1810 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre auf 128" C erhitzt, rasch mit 173.6 g

3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure versetzt und 10 Minuten bei 120 bis 130^c C gerührt Nach Zusatz von Eissplitter wird das Ganze mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wu Λ nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhält 8-Fluor-2-methyl-dibenzol[b,f]thiepin-10(l lH)-on, das bei 103 bis 104°C schmilzt

103 g 8-Fluor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(l 1 H)-

on werden in 550 ml Äthanol suspendiert und mit 243 g Natriumborhydrid versetzt Das Reaktionsgemisch wird etw 10 Minuten unter Rückflußbedingungen erhitzt und nach Zugabe von Wasser mit Chloroform extrahiert Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 8-Fluor-10.il-dihydro-2-me-

thyl-dibenzof_b,f]thiepin-10-ol als ein Öl.

• 103 g 8-Fluor-10,11 -dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f}-thiepin-iO-on, 500 mi Benzol und 38,4 g fein puiverisier-

tes Calciumchlorid werden bei 15° C mit Salzsäuregas gesättigt und über Nacht gerührt. Der Nk-derschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft Man erhält lO-Chlor-e-fluor-10,11 -dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]-thiepin, das bei 63 bisf 4° C schmilzt

Beispiel 2

10 g lO-Chlor^-fluor-lO.l 1-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin werden zusammen mit 4,56 g N-methylpiperazin 15 Minuten in einem Bad von 120 bis 130⁰C erhitzt Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert Die organische Phase wird gut mit Wasser gewaschen und anschließend mit 2n Salzsäure behandelt Der erhaltene Niederschlag wird zusammen mit der sauren Lösung mit Äther extrahiert und anschließend alkalisch gestellt Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert die organische Phase nacheinander mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene rohe l-[2-Fluor-10,ll-dih >dro-S-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl·]-4-methylpiperazin wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt das bei 150 bis i 51³C schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-2-fluor-10.11 -dihydro-8-(methyhhio)-dibenzo[b,f]thiepin kann ausgehend von 5-Fluor-2-jod-benzoesäure und 4-(M. thylthio)-thiophenol in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:

3-Fluor-6-Fj4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzoesäure; Schmelzpunkt 184 bis 185° C.

3-Fluor-6-fj4'-(methylthio)-phenyfl-thio]- ν

benzylalkohol (dunkelbraunes Öl).

3-Kluor-6-fj4'-(methylthio)-prienyI]-thio]-benzylchlorid (hellbraunes Öl).

3-Fluor-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-phenylacetoritril (dunkelbraunes öl).

3-Fluor-6-[[4'-(niethylthio)-prenyl]-thio]-phenylessigsäure; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan 106 bis 107⁰C.

2-Fluor-8-(methylthio)-dibenzo[b.f]thiepin-10(11 H)-on; Schmelzpunkt 166 bis 167°C.

2-Fluor-10.11-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b.f]thiepin-10-ol;
Schmelzpunkt Π6 bis 117°C.

Das erhaltene lO-Chlor^-fluor-lO.l 1-dihydro-8-(methylthio)-diben7o[b.:]thiepin schmilzt bei 112°C.

Beispiel 5

12g 2.1O-Dichlor^-fluor-10.11 -dihydro-dibenzofb.f]-thiepin werden zusammen mit 16 g N-Methylpiperazin 10 Minuten bei einer Außentemperatur von 120 bis 130⁰C erhitzt Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit 2n Salzsäure behandelt Man erhält einen Niederschlag. Das Ganze wird mit Äther extrahiert, alkalisch gestellt und anschließend nochmals mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene rohe 1 -(2-ChIOr^- as /Iuor-10_<ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10'ylH-methylpiperazin wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt. Das Maleat schmilzt bei200°C(Zers.)

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,10-DichIor-7-fluor-10,li-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin kann, ausgehend von 2-]od-5-<;hlor-benzoesäure und 3-FIuor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:

3-Chlor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure;

Schmelzpunkt 171 bis 173° C. 3-Chlor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol

(braunes öl).
3-Chlor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchIorid

(braunes Öl).
3-Chlor-6-[(3'-fIuor-phenyl)-thio]-

phenylacetonitril.
3-ChIor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure;

Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus

Aceton/Hexan 124 bis 126° C. 2-Chlor-7-fluor-dibenzo[b,f]thiepin-10(l 1 H)-on;

Schmelzpunkt 1175 bis 118,5° C 2-Chlor-7-fluor- ΙΟ,'ι 1 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-ol; Schmelzpunkt 98 bis 99° C.

Das erhaltene 2.10-Dichlor-7-fIuor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 119 bis 120° C.

Beispiel 4

In der im Beispiel 3 angegebenen Weise erhält man aus 2,10-Dichior-8-fluor-10,l l-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und N-methylpiperazin l-[2-Chlor-8-fluor-10,l 1-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-4-methylpiperazin, das bei 118 bis 120⁰C schmilzt Nach dem Umkristallisieren dieser Base aus Äther und Umsetzung mit Maleinsäure erhält man das entsprechende Maleat das bei 174 bis 175°C schmilzt

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2.10-Dichlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzofb.f]thiepin kann, ausgehend von S-Chlor^-jod-benzoesäure und 4-FIuor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte.

3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure;

Schmelzpunkt 176 bis 177°C. 3-Chlor-6-[(4'-fIuor · phenyl)- thio]-benzylalkohol

(braunes Öl).
3-Ch!or-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid

(braunes öl).
3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-

phenylacetonitril (dunkelbraunes Öl). 3-Chlor-6-[(4'-f1uor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure: Schmelzpunkt nach dem

Umkristallisieren aus Benzol/Hexan 93°C. 2-Chlor-8-fluor-dibenzo[b.f]thiepin-10(11H)-on;

Schmelzpunkt 132 C.
2-Chlor-8-fluor-10.11 -dihydro dibenzo[b.r]-thiepin ΙΟ-öl; Schmelzpunkt 90⁰C

Das erhaltene 2,10 Diehlor-8 fluor 1Q, 11 dihydro-di-

benzotb.fjthiepin stellt farblose Kristalle dar, die bei 84 bis 85"C schmelzen.

Beispiel 5

Ersetzt man im Eleispiel 4 das N'Methylpiperazin durch N-HydrG'XyprC'pylpiperazin, so erhält man unter sonst gleichen Bedingungen 4-(2-Chlor-8*fluör*lG,ll'di-

230 237/147

hydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinpropanol, das bei 136 bis 138° C schmilzt Die Base wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt, das bei 178° C schmilzt

Beispiel 6

18,25 g 3,10-DiChIOr-S-FlUOr-IO₁11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin werden zusammen mit 26,2 g N-Methylpiperazin 10 Minuten bei einer Außentemperatur von 120 bis 130^QC erhitzt Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter wäßriger Methansulfonsäure extrahiert Die saure wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, alkalisch gestellt und nochmals mit Äther extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Das so erhaltene l-(3-Chlor-8-fluor-10,ll-

dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-methyIpiperazin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 133 bis 135°C. Die Base wird durch Umsetzung mit

X>fol<*!rtc>5fit-A in /iac antcnro/>hanHp \Aali*at iiHarrr«*fiiHT-t ITIUIVIIIUUUI V III ****** Vl»w^· WlIVIIUV 1"SMlVM* to^wB Q V» Ml ■· »,

das bei 168 bis 169° C schmilzt

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,10-DichIor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin kann, ausgehend von 4-Chlor-2-jod-benzoesäure und 4-FIuor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:

30

4 Chlor-6-[(4'-fIuor■ phenyl)-thio]-benzoesäure; Schmelzpunkt 212 bis 214°C.

4-Chlor-6-[(4'-fIuor-phenyI)-thio]-benzylalkohol; Schmelzpunkt 86 bis 87³C.

4-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyI)-thio]-benzylchlorid (braunes öl).

4-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril (dunkelbraunes öl).

4-Chlor-6-[(4'fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure; Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan 96 bis 100° C.

3-Chlor-8-nuor-dibenzo[bJ]thiepin-10(llH)-on; Schmelzpunkt 160 bis 161°C.

3-Chlor-8-fluor-10.1 1 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-IO-oI; Schmelzpunkt 115bis 117°C.

Das erhaltene S.IO-Dichlor-S-fluor-lO.11-dihydro dibenzo[b.f]thiepin schmilzt bei 133,5 bis 135°C.

Beispiel 7

13g 2.IO-Dn.hlor-7-nuor-10,n-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin werden zusammen mit 25 g N-Hydroxypropylpiperazin 10 Minuten bei einer Außentemperatur von 120 bis 130⁰C erhitzt Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit 2n Salzsäure behandelt. Man erhält einen Niederschlag. Dieser wird zusammen mit der sauren Lösung mit Äther extrahiert, alkalisch gestellt und anschließend mit Benzol extrahiert. Die organische en Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Aluminiumoxid mit Benzol Und Chloroform chromätogräphierl, Das so erhaltene 4-(2*Chlof'7'fluor*10,l ldihydro-dibenzo[b,f]thlephvlO-yl)-l'piperazinpropanol wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt, das bei 95 bis 97° C schmilzt

1«

Beispiels

35

40

45

50 18,6 g lO-Chlor-S-fluor-lO.ll-dihydro^-methyl-dibenzo[b,f]thiepin werden zusammen mit 33 ml N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin 10 Minuten auf 130°C erhitzt Das Ganze wird anschließend auf 40⁰C abgekühlt, mit Eis, Äther und wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt und gut vermischt Die Ätherpase wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt und 30 Minuten in einem Eisbad gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und in Benzol aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der erhaltene Rückstand wird über Aluminiumoxid mit Chloroform chromatographiert Das so erhaltene 2-[4-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1 -piperazinylj-äthanol wird durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in das entsprechende Dihydrochlorid übergeführt Das Dihydrochlorid schmilzt bei 228 bis 230° C.

Beispiel 9

18 g 8-Fluor-2-methyl-10,l l-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10(11 H)-on in 140 ml absolutem Benzol werden zusammen mit 33,2 ml 4-Methylpiperazin innerhalb 1 Stunde bei 20 bis 25° C mit einer Lösung von 5,8 ml Titantetrachlorid in 40 ml absolutem Benzol versetzt Das Reaktionsgemisch wird anschließend 20 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter starkem Rühren in ein Gemisch aus 40 ml gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 120 ml Wasser gegossen, anschließend filtriert und mit Chloroform nachgewaschen. Nach Äquilibrieren der beiden Phasen wird die organische Phase getrocknet und eingedampft Das erhaltene 1-(8-Fluor-2-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt Das Maleat schmilzt bei 244°C (Zers.).

Beispiel 10

10,6 g lO-Chlor-S-fluor-lO.l l-dihydro-3-methyldibenzo[b,f]thiepin, 200 ml Chloroform und 11,4 g N-Methylpiperazin werden 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird über die Neutralteile aufgearbeitet, im wesentlichen, wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 1-(8-FIuo^r-10,11 -dihydro-3-

methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-methylpiperazin.
Schmelzpunkt 117 bis 121°C. Durch Umsetzung mit Methansulfonsäure erhält man das Dimethansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178° C (Methanol/ Äther).

Das als Ausgangsmaterial verwendete IO-Chlor-8-fluor-10,1 l-dihydro-3-methyldibenzo[b,f]thiepin kann in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 angegeben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:

4-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure:

Schmelzpunkt 185 bis 186° .C
4-Methyl·6#^'-flüorφhenyl)ίthίσ]-benzylälkohol

(oranges 0I)-4-Methyl-6-[(4'41Uof-phenyl)-ihiöi-benzyichlöfid

(rotbraunes öl).
4^jMethyl'6-t(4^/*fluor-pheriyl)-thio]-phenyl-

acetonitril (bf aUnes Öl).

19

4-Methyl-6-[(4^r-fluor-phenyl)-thio]-phenyI-

essigsäure, Schmelzpunkt 135 bis 137⁰C

(Aceton/tiefsiedender Petroläther).
8-FIuor-3-methyl-dibenzo[bflthiepin-10(l 1 H)-on;

Schmelzpunkt 96 bis 99° C (Äthanol).
8-Fluor-3-methyI-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-

thiepin-10-oI (braunes öl).

Das erhaltene lO-Chlor-S-fluor-lO.ll-dihydro-S-methyl-dibenzo[b,f]thiepin stellt ein braunes öl dar, das beim Stehen kristallisiert

Beispiel 11

13 g 3,10Dichlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin werden mit 17,7 g N-Methylpiperazin versetzt und 10 Minuten bei 120 bis 130⁰C (Innentemperatur) gerührt Das Gemisch wird mit 2n Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und mit In Methansulfonsäure extrahiert Die Säurelösung wird alkalisch gestellt und mit Äther ex^ahiert. D'^e Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Man erhält als rohes Öl das

l-(3-Chlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-methyIpiperazin, das durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleat übergeführt wird; Schmelzpunkt 156 bis 158° C.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 3,10-Dichlor-7-fluor-10,11 -dihydro-dibenzo[b,fjthiepin kann, ausgehend von 4-Chlor-2-jod-benzoesäure und 3-Fluor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:

4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)thio]-benzoesäure;

Schmelzpunkt 183 bis 185⁰C.
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol

(Öl).
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyI)-thio]-benzylchlorid

(Öl).
4;Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-phenyl-

acetonitril (Öl).
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-phenyl-

essigsäure; Schmelzpunkt 117 bis 119°C.
3-Chlor-7-fluor-dibenzo[b,f]thiepin-10( 11 H)-on;

Schmelzpunkt 145 bis 148° C.
3-Chlor-7-tluor-10,l 1 -dihydro-dibenzo[b,f]-

thiepin-10-ol: Schmelzpunkt 103 bis 105⁰C.

Das erhaltene S.lO-Dichlor^-fluor-lO.lldihydro-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 117 bis 118°C.

Beispiel 12

12g I O-Chlor-8-fluor-10,11 -dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin werden mit 16,3 g N-Methylpiperazin versetzt und 10 Minuten bei 110 bis 120"C (Innentemperatur) genihrt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 2n Natronlauge versetzt. Darauf wird mit Äther ausgeschüttelt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Methansulfonsäure extrahiert und die Säurelösung mit Natronlauge alkalisch gestellt Und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Man erhält i'(8-Fluor-10,l l-dihydro^meth^ öxy-dibeiizo[b,fjthiepin'lÖ-yl)4-methylpiperäziri Vom Schmelzpunkt Γ41 Bis 144°d, das durch Umsetzung mit Methansulfonsäure in das Methansulfonat übergeführt

1520

wird; Schmelzpunkt 208 bis 210⁰C,
Das als Ausgangsmaterial verwendete lQ-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-.3-rnethoxy-dibenzo[b,f]thiepin
kann, ausgehend von 2-Jod-4-rnethoxy-benzoesäure und 4-Fluor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:

4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzo5säure; ι ο Schmelzpunkt 200 bis 202° C.

4-Methoxy-2-[(4'-F<uor-phenyl)-thio]-benzyl-

alkohol (gelbes öl).
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzyl·

chlorid (braunes öl).
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenyl-

acetonitril (braunes öl).
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyI)-thio]-phenyI-

essigsäure; Schmelzpunkt 78 bis 81° C.
8-Fluor-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(l 1 H)-on; Schmelzpunkt 112 bis 114° C.

8-Fluor-10,11 -dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]-thiepin-10-ol (gelbes Öl).

Das erhaltene 1 O-Chlor-8-fluor-10,11 -dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 74 bis 76° C.

Be.spiel 13

9 g 1 O-Chlor-8-fluor-10.11 -dihydro-3-trifluormethyI-dibenzo[b,f]thiepin werden mit 11 g N-Methylpiperazin versetzt und 10 Minuten bei 105 bis 110°C gerührt Das abgekühlte Gemisch wird mit 2n Natronlauge versetzt

und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und mit verdünnter Methansulfonsäure geschüttelt Die Säurelösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther ausgezogen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampit. Man erhält 1 -(8-Fluor-10,11 -dihydro-S-trifluormethyl-dibenzofb.flthiepin-10-yl)-4-methylpiperazin als gelbes Öl, das durch Umsetzung mit Methansulfonsäure in das Methansulfonat (F. 224 bis 226°C) übergeführt wird.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 10-Chlor-8-fluor-10,11 -dihydro-2-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin kann, ausgehend von 2-Jod-4-trifluormethyl-benzoesäure und 4-Fluor-(thiophenol) in der gleichen Weise wie

so im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden. Die Zwischenprodukte sind:

2-[(4'-FIuor-phenyI)-thio]-4-trifluormethyl

benzoesäure; Schmelzpunkt 161 bis 163^CC.
2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-

benzylalkoho1;KpoiommHg 108 bis 125° C,

Schmelzpunkt 53,5 bis 55°C.
2[(4 -Fluor-phenyi) thio]-4-trifluormethyl-

benzylchlorid (Öl).
2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-tnfluormethyl-

phenylacetonitnl:

Kp^_1111nHg i 14 mm HgI 14bis 120^sC.
2-[(4''Fluor>phenyl)4hio]-4-trifluormethyl-

phenylessigsäüre; Schmelzpunkt 117bis 119⁰G,

ψ[|

10(11 H)-on; Schmelzpunkt 88 bis 89°C.
S^FluorMO.li-dihydro-S-trifluormethyldibenzotb,rjthiepin-10-ol (gelbes Öl).

Das erhaltene lO-ChIor-8-flüor-10,11-dJhydro-3-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 73 bis 75⁰C.

Tabletten

1 -p-Chlor-S-fluor-l 0,11 -dihydro-

dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-

4-methylpiperazin-maleat

Lactose

Maisstärke

Hydrolysierte Maisstärke

Calciumstearat

Totalgewicht

pro Tablette

100 mg
202 mg

80 mg
20 mg

8 mg

410 mg

15

Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die hydrolysierte Maisstärke werden gemischt und mit Wasser zu einer zähen Paste granuliert. Diese Paste wird durch ein Sieb passiert und anschiießend bei 45^CC über Nacht getrocknet Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb passiert und anschließend mit dem Calciumstearat vermischt Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von einem Gewicht von '-!0 mg und mit einem Durchmesser von etwa 10 mm gepreßt

Tabletten

1 -[3-Chlor-8-fluor-10,11 -dihydro-

dibenzo[b,f]thiepin-10-y I)-

4-methyIpiperazin-maleat

Lactose

Maisstärke

Gelatinierte Maisstärke

Calciumstearat

Totalgewicht

pro Tablette

30

Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die gelatinierte Maisstärke werden innig miteinander vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschließend mit Wasser zu einer d'cken Paste befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert. Das feuchte Granulat wird bei 45° C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gründlich vermischt Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser von etwa 8 mm gepreßt.

Tabletten

1 -[3-Chlor-8-fIuor-10.11 -dihydro-

dibenzo[b,f]thiepin-' 0-yl]-

4-methylpiperazin-maleat

Lactcse

Maisstärke

Gelatinierte Maisstärke

Calciumstearat

Totalgewicht

Der Wirkstoff, die Lactose, die Maiss
gelatinierte Maisstärke werden innig
vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleine rungsmaschine passiert Und anschließend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuchtet Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert Das feuchte Granulat wird bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gründlich Vermischt Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchn??sser von etwa 8 mm gepreßt.

Tabletten

1 -p-Chlor-e-fluor-l 0,11 -dihydro-

dibenzo[b,f]th!epin-10-y|]-

4-methylpiperazin-maleat

Lactose Maisstärke

Magnesiumstearat

10 pro Tablette

25,0 mg 110,0 mg 61,0 mg 3,40 mg 0,60 mg 200,00 mg

Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepreßt Anschließend werden sie mit Äthylcellulose und Carbowax überzogen.

Kapseln

l-[3-ChIor-8-fkior-10,l 1 dihydro-

dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-

4-methyIpiperazin-maleat

Lactose

Maisstärke

Talk Totalgewicht

pro Kapsel

29.0 mg 156,0 mg

30,0 mg

5,0 mg

220,0 mg

25,0 mg

114,0 mg

50,0 mg

8,0 mg

3,0 mg

200,0 mg Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden innig miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert Die Mischung wird nun mit dem Talk gründlich vermischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt

Kapseln

1 -OChlor-S-fluor-10,11 -dihydro-

dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-

4-methyIpiperazin

Lactose

Maisstärke

Totalgewicht

pro Kapsel

25,5 mg

159,5 mg

30,0 mg

5,0 mg

220,0 mg

Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke v/erden innig miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert. Die Mischung wird nun mit dem Talk gründlich vermischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt

pro Tablette	Parenteral Zubereitungsform	10,20 mg
	Jede l-m!-Ampulle enthält:	(2% Überschuß)
14,5 mg
124 J mg	1 [*Chlor-8-fIuor-10,ll-di-	2,22 mg
50.0 mg	hydro-dibenzo[b,f]tniepin-	40,0 mg
8,0 mg	35 iO-yl]-4-methylpiperazin-
3,0 mg	maleat
200.0 mg
	Methansulfonsäure für
ärke und die	Injektionszwecke
miteinander	60 Glucose für Ir'ektionszwecke

Wasser für Injektionszwecke

q.s. ad 1 ml

In einem Glasgefäß werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 8000 ml Wasser für Injektionszwek" ke nacheinander aufgelöst:

22,2 g Methansulfonsäüre für injektionszwecke, 102 g Wirkstoff und 400 g Glucose. Anschließend wird

Wasser für Injektionszwecke bis zu einem totalen Volumen von 10 000 ml zugesetzt. Die Lösung wird entweder steril filtriert, in farblose Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und versiegelt oder in farblose Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast, versiegelt und anschließend 30 Minuten mit strömendem Dampf sterilisiert oder bei 120° C autoklaviert.

Anstelle der gemäß den vorstehend beschriebenen Zubereitungen verwendeten Wirkstoffe können in den dort beschriebenen Zubereitungsformen selbstverständlieh auch andere Wirkstoffe gemäß der Erfindung verwendet werden, beispielsweise

l-(2-Chlof-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,rl· thiepin-10-yl)-4-methyIpiperazin

oder dessen Maleat,
4-(2-Chlor-8-fIuor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,r]-thiepin-10-yl)-1 -piperazinpropanol

oder dessen Maleat und ]-(8-Fluor-lÖ,ll-dihydro-2-niethyl-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-4-methyl-piperazin oder dessen Maleat.

130 237/147

Claims

Patentansprüche;

1, Tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

N-(CHJ_n-R

(0

IO

in der die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, π die Zahl 1,2 oder 3 bedeutet und R Wasserstoff oder, für den Fall, daß π die Zahl 2 oder 3 bedeutet, auch den Hydroxyrest darstellt, und der ferner einer der beiden Substituenten R¹ und R² bzw. R³ und R⁺ Wasserstoff und der andere Methyl, Methylthio, Chlor oder Fluor darstellt, wobei mindestens einer der Substituenten R¹, R², R³ und R' Fluor bedeutet,
und Salze dieser Verbindungen.
2. Tricyclisühe Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die gestrichelte Bindung hydriert ist.
3. Tricyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R³ oder R⁴ Fluor darstellt
·». Tricyclische Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ oder R² Methyl darstellt.
5. Tricyclische Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe -(CH₂J_n-R Methyl oder 3-Hydroxypropyl darstellt
6. 1 -(2-ChIOr^-HuOr-10,11 -dihydro-dibenzo[b,fjthiepin-10-yl)-4-methylpiperazin und Salze dieser Verbindung.
7. 1 -OChlor-e-fluor-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl]-4-methylpiperazin und Salze dieser Verbindung.
8. 4-(2-Chlor-8-fluor-10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-l-piperazinpropanol und Salze dieser Verbindungen.
9. 1 -(8- Fluor-10,11 -dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-4-methyl-piperazin und Salze dieser Verbindungen.
10. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I. in der die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

60

(II)

in der R¹ bis R⁴ die vorstehend gegebene Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt.

65 mit einer
Formel

Verbindung der allgemeinen

HN N—(CH₂),,—

(HD

in der η und R die vorstehend gegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder daß man

b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

in der R, R¹ bis R^A und η die vorstehend gegebene Bedeutung haben,
reduziert, oder daß man

c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH

(V)

in der R¹ bis R⁴ die vorstehend gegebene Bedeutung haben,

mit Äthylenoxid, Propylenoxid oder einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y—(CH₂)„—R

(VI)

in der Y, η und R die vorstehend gegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder daß man

d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkanoyloxygruppe mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel

N— (CH₂)„OH

(VD)

in der R¹ bis R⁴, η und die gestrichelte Bin' ff

dung die vorstehend gegebene Bedeutung haben,

mit einer Säure der allgemeinen Formel

R⁵COOH

(VIII)

in der R⁵ Alkyl mit höchstens 17 Kohlenstoffatomen darstellt,

oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure umsetzt, oder daß man
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die gestrichelte Bindung nicht hydriert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel