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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9-Aminoalkylfluorenen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
Derzeit werden zur Behandlung von Arrhythmien verschiedene Arzneimittel angewandt, zu denen vor allem Chinidin, Procainamid, Lidocain und Digitalis gehören. Nachteiligerweise haben die meisten, wenn nicht alle dieser bekannten Arzneimittel unerwünschte Nebenwirkungen, weshalb nach wie vor das Bedürfnis nach neuen Arzneimitteln besteht, die sich zur Behandlung von Arrhythmien eignen und bei denen unerwünschte Nebenwirkungen in stark vermindertem Umfang auftreten.
In J. Org. Chem., 26,2383-92 (1961) ist angegeben, dass bestimmte 9-Dialkylaminopropyl-9- - hydroxyfluorene tranquilisierende Eigenschaften haben. Auch in der GB-PS Nr. 960, 758 ist angegeben, dass diese Art von tertiären Aminoderivaten psychotherapeutische Eigenschaften aufweist.
Es sei darauf hingewiesen, dass in den genannten Literaturstellen von einer antiarrhythmischen Wirksamkeit dieser Art von Verbindungen nicht die Rede ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Fluorene zu schaffen, die sich als Mittel gegen Arrhythmien eignen. Cardiovasculäre Störungen führen jährlich zu Tausenden von Todesfällen. Zu derartigen Störungen gehören auch Herzarrhythmien, denen ein beträchtlicher Anteil an diesen Todesfällen zuzuschreiben ist. Die wahren Ursachen von Arrhythmien sind zwar noch nicht bekannt, doch wird angenommen, dass sie durch Anomalien der Aufeinanderfolge, Regelmässigkeit oder Ursprungsstelle von Herzimpulsen oder durch Störungen, die die Aktivierungsfolge von Adria und Ventrikeln beeinträchtigen, verursacht werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9-Aminoalkylfluorenen der Formel
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worin bedeuten : n eine Zahl von 3 bis 5, R2 und R3, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff,
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl-Ci-Ca-alkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische
Gruppe mit 5 bis 7 Ringatomen, R*'und R , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen, oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin n 3 oder 4, R2 und R3, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff,
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl-Ci-Cs-alkylgruppen oder zusammen C-C-Alkylen und R'* und H Nasserstoff bedeuten.
Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) weisen eines oder mehrere der folgenden Merkmale auf :
1. n ist 3,
2. R'ist Wasserstoff und R ist Ct-C -Alkyl,
3. R2 ist Wasserstoff und R3 ist Isopropyl,
4. R4 und R S sind Wasserstoff.
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In der Formel der derzeit am stärksten bevorzugten Verbindung haben die einzelnen Symbole folgende Bedeutung : n ist 3, R2 ist Wasserstoff, R3 ist Isopropyl und R4 und R5 sind Wasserstoff.
Wie bereits erwähnt, umfasst die Erfindung auch die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Salze der Verbindungen der Formel (I) einschliesslich der quartären Ammoniumsalze, die mit Alkylierungsmitteln mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebildet werden, wenn R2 und R3 beide oder einer dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.
Die Angabe"Ct-Ce-Alkyl", wie sie hierin gebraucht wird, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, 2-Methylbutyl und 2-Äthylbutyl. Bevorzugte Alkylgruppen sind solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl und Isopropyl.
R2 und Rkönnen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden. Beispiele für solche Gruppen sind die Pyrrolidin- und Piperidingruppe.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin n, R", R , R'*und R die oben angegebene Bedeutung haben, zu dem entsprechenden primären Amid der Formel (I) hydrolysiert und gegebenenfalls eine so erhaltene freie. Base in deren Salz überführt.
Die 9-Aminoalkyl-9-cyanofluorene können durch Umsetzung mit einer Säure, wie konzentrierte Schwefelsäure, Essigsäure, Bortrifluorid oder trockenem Chlorwasserstoff oder aber durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd und einer Base, wie Natriumhydroxyd oder mit Mangandioxyd in Dichlormethan zu den entsprechenden primären Carboxamiden verseift werden. Die Hydrolyse wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 110 C bewirkt.
Bei einem bevorzugten Hydrolyseverfahren wird einfach eine Lösung des 9-Cyanofluorens in Schwefelsäure etwa 1 h auf
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lässt sich leicht isolieren, indem man das Reaktionsgemisch alkalisch macht, beispielsweise durch Zusatz von Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von etwa 10, worauf das primäre Carboxamid mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Benzol, extrahiert wird.
Durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels wird dann das gewünschte 9-Aminoalkyl-9- - aminocarbonylfluoren erhalten. Falls erwünscht, kann diese Verbindung durch Kristallisation oder Salzbildung weiter gereinigt werden.
Die Ausgangsmaterialien (II) für das erfindungsgemässe Verfahren können durch Alkylierung einer Verbindung der Formel
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worin R4 und RI die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Aminoalkylierungsmittel erhalten werden. Solche Alkylierungsmittel entsprechen der Formel
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worin A für eine austretende Gruppe, wie Chlor, Brom, Yod, Azido oder Methansulfonyl steht.
Zu beispielhaften Alkylierungsmitteln gehören Aminoalkylhalogenide, wie 3-Methylaminopropylchlorid, 3-Isopropylaminopropylbromid, 3-Diäthylaminopropyljodid, 3-Äthylisobutylaminopropylchlorid, 4-Isopropylaminobutyljodid und 3-Di-n-hexylaminopropylbromid. Die Alkylierungsreaktion kann durch Vermischen von etwa äquimolaren Mengen der Verbindung der Formel (IV) und eines Aminoalkyl- - Alkylierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol, in Gegenwart einer etwa äquimolaren Menge einer starken Base, wie Natriumamid, Lithiumamid, n-Butyllithium, Natriummethoxyd oder Kalium-tert.-butoxyd, bewirkt werden. Wird die Alkylierung bei einer Temperatur von etwa 30 bis 1000C durchgeführt, dann ist sie in der Regel nach etwa 10 bis 20 h praktisch vollständig abgelaufen.
Es können aber auch Temperaturen von bis zu 1500C angewandt werden. Das alkylierte Fluoren kann durch einfaches Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Extraktion des Produkts mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol oder Diäthyläther, isoliert werden. Entfernung des Lösungsmittels ergibt das 9-Cyanofluoren, das, falls erwünscht, durch übliche Methoden, wie Destillation oder Salzbildung, weiter gereinigt werden kann.
So erhaltene primäre und sekundäre Amine können alkyliert werden. Dabei kann ein Fluorenderivat, wie 9- (3-Aminopropyl) -9-cyanofluoren, mit einer etwa äquimolaren Menge eines Alkylierungsmittels in einem Lösungsmittel, wie Benzol, und in Gegenwart von Triäthylamin vermischt werden, worauf
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(3-Alkylaminopropyl)-- 9-cyanofluoren. Weitere Alkylierung dieses sekundären Amins mit einem andern Alkylierungsmittel, beispielsweise R3X2, worin R3 Benzyl bedeutet, führt zu dem entsprechenden tertiären Amin, nämlich 9- (3-N-Alkyl-N-benzylaminopropyl)-9-oyanofluoren.
Primäre oder sekundäre Amine der Formel (I) können, wenn erwünscht, alkyliert werden. Ein
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:z. B. Halogen. Die Alkylierung von primären Aminen ist allgemein bekannt und wird im allgemeinen durch Vereinigen des Amins und des Alkylierungsmittels in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat oder Triäthylamin, als säurebindendes Mittel bewirkt. Die Umsetzungen werden üblicherweise in organischen Lösungsmitteln, wie Toluol, Dimethylsulfoxyd, Äthanol oder Methanol, durchgeführt.
Mehrere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen eignen sich sowohl als Zwischenprodukte als auch als wertvolle antiarrhythmische Mittel. Beispielsweise können die N-Benzylaminoalkylfluorene der oben angegebenen Formel durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium entbenzyliert werden. In entsprechender Weise können N-Methylaminoalkylfluorene entmethyliert werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auf Grund des Stickstoffatoms des 9- - Aminoalkylsubstituenten von basischer Natur. Deshalb reagieren sie mit Säuren unter Bildung von Salzen. Im Rahmen der Erfindung liegt daher auch die Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der durch die obige allgemeine Formel definierten Verbindungen, wobei es sich um solche Salze handelt, die die Toxizität der freien Basen, wovon sie sich ableiten, praktisch nicht erhöhen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden durch Umsetzung eines 9-Aminoalkyl-
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fluorens mit einer Säure hergestellt. Zu üblicherweise verwendeten anorganischen Säuren gehören Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure.
Zur Ausbildung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze häufig verwendete organische Säuren sind beispielsweise Essigsäure. Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Citronensäure, Fumarsäure, p-Toluolsulfonsäure und verwandte organische Säuren.
Im Rahmen der Erfindung liegt auch die Herstellung der quartären Niederalkylammoniumsalze, die erhalten werden können, wenn R2 und R3 in der Formel (I) beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben. Beispielsweise ergibt eine normale Alkylierung eines tertiären Amins, wie 9- (3-N-Methyl-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren, durch Umsetzung mit einem niederen CI -C6 -Alkylierungsmittel, wie Methylchlorid, Äthylbromid, n-Butyljodid oder Isohexylbromid, das entsprechende quartäre Ammoniumsalz. Solche Salze zeichnen sich durch hohe Kristallinität aus und können durch Umkristallisieren aus Lösungsmittel, wie Äthanol oder Wasser, gereinigt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 9-Aminoalkylfluorene eignen sich als antiarrhythmische Mittel. Diese Eignung wurde durch Untersuchung repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in biologischen Prüfungen nachgewiesen, die zur Bestimmung der antiarrhythmischen Wirksamkeit ausgelegt sind. Bei einer solchen Prüfung wird eine Verbindung von unbekannter biologischer Wirksamkeit einem an experimentell erzeugter Herzarrhythmie leidenden Hund verabreicht und festgestellt, ob die Verbindung eine Überführung der Arrhythmie in einen normalen Sinusrhythmus bewirkt oder nicht, und wenn ja, wie lange die Überführung anhält.
Bei einem Versuch zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden mischrassige Hunde beliebigen Geschlechts mit Natriumpentobarbital anästhesiert. Eine 0, 5 mm Butterfly-Infusionsnadel wird zur Einführung von Strophantin in einer Arrhythmie erzeugenden Menge und zur Einführung der Testverbindung in die Radialvene des Hundes eingebracht. Jeder Hund wird durch Elektrocardiogramm während der Versuchsdauer ständig überwacht. Wenn die durch das Strophantin induzierte Herzarrhythmie 30 min angedauert hat, wird eine Verbindung der Formel (I) durch die Butterfly-Infusionsnadel in einer Geschwindigkeit von 200 pg/kg Körpergewicht und Minute verabreicht.
Wird die Arrhythmie innerhalb von 10 min nach Beginn der Verabreichung der Testverbindung entsprechend der Beobachtung des Elektrocardiogramms nicht in einen normalen Sinusrhythmus übergeführt, wird die Infusionsrate der Testverbindung auf 500 pg/kg und Minute erhöht. Die zur Überführung einer Arrhythmie in normalen Rhythmus erforderliche Menge an Testverbindung wird als"Umwandlungsdosis"notiert. Nach dem Ende der Verabreichung der Testverbindung an den Hund wird das Herz des Hundes durch Elektrocardiogramm weiter beobachtet, bis zu dem Zeitpunkt, wo wieder Arrhythmie eintritt, oder während einer Höchstdauer von 2 h, wonach der Versuch abgebrochen wird. Die Dauer des normalen Rhythmus wird in Minuten notiert.
Die Ergebnisse von mehreren Versuchen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die meisten der Verbindungen wurden mehr als einmal bewertet, was sich aus den Angaben in der Spalte "Anzahl der Hunde"ergibt. Die durchschnittliche Umwandlungsdosis ist in mg/kg Körpergewicht angegeben. Die durchschnittliche Dauer der Umwandlung ist in Minuten angegeben.
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Anzahl <SEP> der <SEP> Umwandlungs-Dauer,
<tb> R"R"Hunde <SEP> dosis, <SEP> mg/kg <SEP> min
<tb> H <SEP> Isopropyl <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 120 <SEP>
<tb> eH, <SEP> eH. <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 80
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innerlich verabreicht werden, so dass sie in das cardiovaskuläre System gelangen. Die parenterale Verabreichung der Verbindung kann durch intraperitoneale, subkutane oder intravenöse Injektion erfolgen. Die Verbindungen können aber auch oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Sirupen oder Wangeneinlagen verabreicht werden, und weiter unten wird eine pharmazeutische Zubereitung angegeben, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Aminoalkylfluorene zeigen gute antiarrhythmische Wirksamkeit sowohl für die Therapie, beispielsweise wenn sie an ein Lebewesen verabreicht werden, das an Arrhythmie leidet und einer Behandlung bedarf, als auch zur Prophylaxe, wenn sie an ein Lebewesen verabreicht werden, von dem befürchtet wird, dass es Arrhythmie entwickelt, wodurch das Lebewesen gegen das Auftreten oder die Wiederkehr von Arrhythmien geschützt wird.
Wie bereits erwähnt, werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im allgemeinen in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt. Derartige Zubereitungen enthalten etwa 1 bis 50 Gew.-% eines Aminoalkylfluorens zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger.
Üblicherweise für Zubereitungen der Verbindungen in fester Form für die orale Verabreichung verwendete Verdünnungsmittel sind beispielsweise Stärke, Lactose, Gelatine, Kieselgel, Reismehl und Carboxymethylcellulose. Für flüssige Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung auf intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Weg verwendete Träger sind beispielsweise Wasser, Salzlösung, Glucosesirup, Äthanol und Maisöl.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 9-Aminoalkylfluorene können an unter Arrhythmien leidende Lebewesen, die einer Behandlung bedürfen, oder an ein Lebewesen verabreicht werden, von dem befürchtet wird, dass es Arrhythmie entwickelt und einer prophylaktischen Behandlung bedarf. Im Fall von Lebewesen, die an einer lebensbedrohenden Arrhythmie leiden, kann die parenterale Verabreichung bevorzugt sein. Die orale Verabreichung ist im allgemeinen für die Aufrechterhaltungs-oder prophylaktische Behandlung bevorzugt. Die Verbindungen werden vorzugsweise in solcher Weise zubereitet, dass die wirksame Dosis an 9-Aminoalkylfluoren einer zur Behandlung der Arrhythmie ausreichenden Menge entspricht. Derartige Dosen liegen im allgemeinen zwischen 0, 05 und 25 mg/kg.
Eine orale Dosis für die Behandlung eines an Arrhythmie leidenden Lebewesens liegt beispielsweise zwischen 1 und 200 mg eines in geeigneter Weise zubereiteten Aminoalkylfluorens, z. B. von 9-Isopropylaminopropyl-9-aminocarbonylfluoren, vorzugsweise als pharmazeutisch annehmbares Salz, wie das Hydrochlorid.
Die orale Dosierung kann ein-bis viermal täglich erfolgen oder wie dies auf Grund des zu behandelnden Zustands erforderlich erscheint. Das Fluoren kann zur parenteralen Verabreichung beispielsweise durch intravenöse Infusion, durch Auflösen von etwa 500 mg der oben angegebenen Verbindung in einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie 1000 ml 5%iger Glucose, zubereitet werden. Die so erhaltenen Lösungen können in einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml/min einem an Arrhythmie leidenden Lebewesen infundiert werden.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 : 9- (3- Isopropylaminopropyl) -9-aminocarbonylfluoren
Eine Lösung von 2, 5 g 9- (3-Isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure und 8 ml Wasser wird 45 min auf 1000C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch zu 50 g Eis gegeben und bis zu einem pH-Wert von 10 mit 10%iger wässeriger Natriumhydroxydlösung
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versetzt. Die alkalische Mischung wird mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen weissen Feststoff, der nach dem Umkristallisieren aus Skelly B 1, 2 g 9- (3-Isopropylaminopropyl) -9-aminocarbonylfluoren vom Fp. = 94 bis 95 C ergibt.
Analyse, CHNzO : berechnet : C 77, 89, H 7, 84, N 9, 08, gefunden : C 78, 17, H 7, 65, N 9, 00.
Beispiele 2 bis 5 : Die folgenden Fluorencarboxamide werden durch saure Hydrolyse der entsprechenden Fluorennitrile nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
9- (3-Piperidinopropyl)-9-aminocarbonylfluoren vom Fp. = 155 bis 156, 5 C.
Analyse, C22H26N2O : berechnet : C 79, 00, H 7, 84, N 8, 38, gefunden : C 78, 73, H 7, 70, N 8, 14.
9- (3-Dimethylaminopropyl) -9-aminocarbonylfluoren vom Fp. = 91 bis 92 C.
Analyse,C19H22N2O : berechnet : C 77, 52, H 7, 53, N 9, 52, gefunden : C 77, 51, H 7, 50, N 9, 29.
9-(3-Diäthylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren vom Fp. = 78 bis 79 C.
Analyse, CHNO : berechnet : C 78, 22, H 8, 13, N 8, 69, gefunden : C 78, 43, H 8, 11, N 8, 59.
Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 203 bis 204 C.
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(3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-aminocarbonylfluoren.169, 5 g (1, 5 Mol) 2, 6-Dimethylpiperidin werden unter Stickstoff mit 195 g (1, 4 Mol) 3-Brompropanol in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel umgesetzt, wodurch 2, 6-Dimethyl- - 1- (3-hydroxypropyl) piperidin gebildet wird. 95, 2 g (0, 55 Mol) dieser Flüssigkeit werden dann mit 178, 5 g (1, 5 Mol) Thionylchlorid unter Verwendung von 1 1 Chloroform als Lösungsmittel und in Gegenwart von gasförmiger Hel chloriert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung in Form grauer Kristalle vom Fp. = 169 bis 1710C erhalten wird ;
Ausbeute 67, 8 g. b) 9-[3-(2,6-Dimethylpiperidino)propyl]-9-cyanofluroen
19, 1 g (0, 1 Mol) 9-Cyanofluoren und 4, 7 g (0, 12 Mol) Natriumamid werden in trockenem Toluol in einem 1 1 Dreihalskolben 2 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Dann werden 22, 7 g (0, 12 Mol) 2,6-Dimethyl-1-(3-chlorpropyl)piperidin gleichfalls in trockenem Toluol in den Kolben gegeben, und die Mischung wird über Nacht zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit Wasser versetzt, und die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert.
Nach weiterer üblicher Aufarbeitung und Umkristallisieren aus Skelly B werden 22, 2 g hellbrauner Kristalle der in der Überschrift genannten Verbindung vom Fp. = 78 bis 810C erhalten. c) 9-[3-(2,6-Dimethylpiperidino)propyl]-9-aminocarbonylfluoren,. Maleinsäuresalz
5 g des nach Stufe b) erhaltenen Nitrils (Ausgangsmaterial) werden in einem 100 ml Rundkolben mit 20 g gekühlter 90%iger Schwefelsäure langsam versetzt. Dann wird die Mischung auf einem Dampftrichter 45 min erwärmt. Die so gebildete Lösung wird zu Eiswasser gegeben und mit
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wässeriger Natronlauge (10%ig) alkalisch gemacht. Anschliessend wird mit Äthylacetat und Diäthyl- äther extrahiert, und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen über Na, SO. werden die so gebildeten 5, 4 g (0, 015 Mol) Amid mit 1, 7 g (0, 015 Mol) Maleinsäure in 150 ml Äthylacetat und 25 ml Äthanol in einem 500 ml Rundkolben umgesetzt. Das gebildete Salz wird aus Äthanol und Äthylacetat kristallisiert, und man erhält 1, 3 g Substanz vom Fp. = 182 bis 184 C.
Die Herstellung der beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien (II) eingesetzten Nitrile wird durch die nachstehenden Vorschriften veranschaulicht :
Vorschrift 1 : 9- (3-Dimethylaminopropyl)-9-cyanofluoren
Zu einer Lösung von 2, 6 g Natriumamid in 200 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb von 30 min unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 12, 7 g 9-Cyanofluoren in 300 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 14, 2 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 500 ml Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb von 1 h versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 16 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt.
Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Mischung zu 500 ml Wasser gegeben. Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert, und die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden nach Destillation 2, 3 g 9- (3-Dimethylaminopropyl)-9-cyanofluoren von Kp. = 195 bis 201 C bei 0, 13 mbar erhalten.
Vorschriften 2 bis 5 : Die folgenden 9-Aminoalkyl-9-cyanofluorene werden durch Umsetzung von 9-Cyanofluoren mit dem entsprechenden Aminoalkylhalogenid nach der in Vorschrift 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
9- (3-Piperidinopropyl)-9-cyanofluoren, Kp. = 200 bis 208 C bei 0, 24 mbar, 9- (3-Diäthylaminopropyl) -9-cyanofluoren, Kp. = 182 bis 195 C bei 0, 24 mbar, 9- (3-N-Benzyl-N-isopropylaminopropyl)-9-cyanofluoren, Kp. = 220 bis 245 C bei 0, 24 mbar,
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propanol in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel umgesetzt, wodurch 2, 6-Dimethyl- - 1- (3-hydroxypropyl) piperidin gebildet wird. 95, 2 g (0, 55 Mol) dieser Flüssigkeit werden dann mit 178, 5 g (1, 5 Mol) Thionylchlorid unter Verwendung von 1 1 Chloroform als Lösungsmittel und in Gegenwart von gasförmiger Hel chloriert, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung in Form grauer Kristalle vom Fp.
= 169 bis 171 C erhalten wird ; Ausbeute 67, 8 g. b) 9- [3- (2, 6-Dimethylpiperidino) propyl]-9-cyanofluoren
19, 1 g (0, 1 Mol) 9-Cyanofluoren und 4, 7 g (0, 12 Mol) Natriumamid werden in trockenem Toluol in einem 1 1 Dreihalskolben 2 h zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Dann werden 22, 7 g (0, 12 Mol) 2, 6-Dimethyl-1- (3-chlorpropyl) piperidin gleichfalls in trockenem Toluol, in den Kolben gegeben, und die Mischung wird über Nacht zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit Wasser versetzt, und die Mischung wird dann in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert.
Nach weiterer üblicher Aufarbeitung und Umkristallisieren aus Skelly B werden 22, 2 g hellbrauner Kristalle der in der Überschrift genannten Verbindung vom Fp. = 78 bis 810C erhalten.
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