FI67211C - Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener Download PDFInfo
- Publication number
- FI67211C FI67211C FI800735A FI800735A FI67211C FI 67211 C FI67211 C FI 67211C FI 800735 A FI800735 A FI 800735A FI 800735 A FI800735 A FI 800735A FI 67211 C FI67211 C FI 67211C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- aminoalkyl
- compounds
- antiarrytmimedelanvaendbara
- aminoalkylfluorener
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A41—WEARING APPAREL
- A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
- A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
- A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
- A41D31/10—Impermeable to liquids, e.g. waterproof; Liquid-repellent
- A41D31/102—Waterproof and breathable
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A41—WEARING APPAREL
- A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
- A41D31/00—Materials specially adapted for outerwear
- A41D31/04—Materials specially adapted for outerwear characterised by special function or use
- A41D31/18—Elastic
- A41D31/185—Elastic using layered materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
M n^KUULUTUSJULKAISU ^η^ΛΛ J»A 14 pi) utiAggningsskrift 0/ζΊ1 C Patentti rayo:.::-tty II C2 1335 •^5 (45) Patent acddelat (51) tojiflm.CL3 c 07 c 103/28 // C 07 C 91/23, C 07 D 295/00 SUOMI—FINLAND ^tooUM-hmiu, 800735 y_.x (22) HihmHiJh*—Awdtnih^iig 11.03-80 (FI) ' (23) AMdi^M—GWctMtxbf u.03.80 (41) TafccHklMlal —BHvksffwN«t 13.09.80 PMmc»och registantyraliMi W "od,31.10.8*» (32)(33)(31) waft·» ί>|Μ tortut 12.03.73 USA(US) 19533 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis, Indiana, USA(US) (72) Will iam Bryant Lacefield, Indianapolis, Indiana, Richard Lee Simon,
Greenwood, Indiana, USA(US) (7^) Oy Koister Ab (5**) Menetelmä uusien, sydämen rytmihäiriöiden vastaisina aineina käyttökelpoisten 9~aminoalkyy 1if 1uoreenien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av nya, säsom antiarrytmimedel användbara 9~aminoalky 1 -f 1uorener Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, sydämen rytmihäiriöiden vastaisina aineina käyttökelpoisten 9-aminoalkylfluoreenien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) X Λ (I) (CH-) ^ CONH ~ I l n
N
2X \ 3
R R
2 3 jossa n on kokonaisluku 3-5; ja R ja R ovat toisistaan riippumatta vety, C1-C^-alkyyli tai bentsyyli tai yhdessä viereisen typpiatomin 6721 1 kanssa piperidiiniryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella -C4-alkyyliryhmällä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Sydän- ja verisuonitaudit aiheuttavat vuosittain tuhansia kuolemantapauksia. Osasyynä näihin kuolemiin ovat sydämen rytmihäiriöt. Joskaan ei tunneta rytmihäiriöiden todellisia syitä uskotaan, että niiden aiheuttajana on jokin poikkeavuus sydänimpulssien nopeudessa, säännöllisyydessä tai syntykohdassa tai häiriöt, jotka vaikuttavat sydämen eteisten ja kammioiden aktivointijärjestykseen.
Tällä hetkellä käytetään rytmihäiriöiden hoidossa useita lääkkeitä, joista huomattavimmat ovat kinidiini, prokaiiniamidi, lidoka-iini ja digitalis. Valitettavasti näistä nykyisistä lääkkeistä useimmilla ja ehkä kaikilla on ei-toivottuja sivuvaikutuksia ja siten esiintyy jatkuvaa tarvetta löytää uusia lääkkeitä, joita voidaan käyttää rytmihäiriöiden hoidossa ja joiden taipumus ei-toivottuihin sivuvaikutuksiin on vähentynyt.
Aikaisemmin on kuvattu määrättyjä 9-dialkyyliaminopropyyli-9-hydroksifluoreeneja, ks. esim. julkaisua J. Org. Chem. 26 (1961) 2383-2392, jossa on kuvattu tällaisten yhdisteiden omaavan rauhoittavia ominaisuuksia. Voidaan myös viitata GB-patenttijulkaisuun 960 758, jossa on kuvattu tämänkin tyyppisten tertiääristen aminojohdannaisten omaavan psyykkisesti hoidollisia ominaisuuksia. On huomattava, että näissä viitteissä ei mainita tämän tyyppisellä yhdisteellä olevan rytmihäiriöiden vastaista tehoa.
Kaavan (I) mukaisista yhdisteistä on edullisin yhdiste, jossa 2 3 n on 3, R on vety ja, R on isopropyyli.
Kuten yllä mainittiin tämän keksinnön piiriin kuuluvat myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat mukaanlukien kvaternääriset ammoniumsuolat, esim. sellaiset, jotka 2 3 muodostuvat -Cg-alkyylialkyloimisaineiden kanssa, kun R ja R ovat molemmat muu kuin vety.
Tässä käytettynä sanonnalla "C^-C^-alkyyli" tarkoitetaan sekä suoraketjuisia että haarautuneita alkyyliryhmiä kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä tai tert.-butyyliä. Edullisia alkyyliryhmiä ovat C^-C^-alkyyliryhmät kuten metyyli, etyyli ja isopropyyli.
-J J
3 67211
Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten 9-aminoalkyylifluoreenien valmistamiseksi on tunnusomaista, että hydrolysoidaan vastaava yhdiste, jossa ryhmän CON^ tilalla on ryhmä CN, primaariseksi amidiksi.
Menetelmässä lähtöaineina käytettävät 9-aminoalkyyli-9-syano-fluoreenit hydrolysoidaan vastaaviksi primaarisiksi karboksamideiksi antamalla niiden reagoida jonkun sopivan hapon, kuten väkevän rikkihapon, etikkahapon, booritrifluoridin tai kuivan vetykloridin kanssa tai vaihtoehtoisesti antamalla niiden reagoida vetyperoksidin ja emäksen, kuten natriumhydroksidin kanssa tai mangaanidioksidin kanssa di-kloorimetaanissa. Hydrolyysi suoritetaan mukavasti lämpötilassa 20-110°C. Suositeltavassa hydrolyysimenetelmässä 9-syanofluoreenin liuosta yksinkertaisesti kuumennetaan rikkihapossa noin tunti lämpötilassa noin 90-100°C. Muodostunut vastaava primaarinen karboksamidi voidaan helposti eristää tekemällä reaktioseos emäksiseksi esim. lisäämällä natriumhydroksidin pH-arvoon noin 10 ja uuttamalla primaarinen karboksamidi sopivaan veteen sekoittumattomaan liuottimeen, kuten diet-yylieetteriin tai bentseeniin. Haihduttamalla sitten orgaaninen liuotin saadaan 9-aminoalkyyli-9-aminokarbonyylifluoreeni. Tätä yhdistettä voidaan haluttaessa puhdistaa edelleen kiteyttämällä tai muodostamalla suola.
Menetelmässä lähtöaineina käytettävät yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi alkyloimalla yhdiste, jolla on kaava (IV) * ----» * | I! Il i (IV) « · · · vyv
H CN
aminoalkyylialkyloimisaineella, jolla on kaava
A-(CH,) -N
2,1 ί 67211 jossa A on poistuva ryhmä, kuten kloori, bromi, jodi, atsido tai me- 2 3 taanisulfonyyli, ja R ja R merkitsevät samaa kuin edellä.
Tyypillisiä alkyloimisaineita ovat aminoalkyylihalogenidit, kuten 3-metyyliaminopropyylikloridi, 3-isopropyyliaminopropyylibromidi, 3-dietyyliaminopropyylijodidi, 3-etyyli-isobutyyliaminopropyyliklori-di, 4-isopropyyliaminobutyylijodidi ja 3-di-n-heksyyliaminopropyyli-bromidi. Alkylointireaktio voidaan suorittaa sekoittamalla suunnilleen ekvimolaarisia määriä kaavan (IV) mukaista yhdistettä ja amino-alkyyli-alkyloimisainetta sopivassa inertissä liuottimessa, kuten to-lueenissa tai bentseenissä, kun mukana on suunnilleen ekvimolaarinen määrä vahvaa emästä, kuten natriumamidia, litiumaraidia, n-butyylili-tiumia, natriummetoksidia, kaliumtert.-butoksidia ja vastaavia. Normaalisti alkulointi päättyy noin 10-20 tunnissa suoritettaessa lämpötilassa noin 30°- noin 100°C, joskin voidaan käyttää lämpötilaa jopa 150°C. Alkyloitu fluoreeni voidaan eristää yksinkertaisesti laimentamalla reaktioseosta vedellä ja uuttamalla sitten tuote seoksesta veteen sekoit.tumattomaan liuottimeen, kuten bentseeniin, dietyylieet-teriin ta vastaavaan. Poistamalla sitten liuotin saadaan 9-syanofluoneeni, jota haluttaessa voidaan puhdistaa edelleen vakiomenetelmin esim. tislaamalla tai muodostamalla suola.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä 9-aminoalkyylisubstituentin typpiatomista johtuen. Siten tällaiset yhdisteet reagoivat monien happojen kanssa muodostaen suoloja. Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat suoloja, jotka eivät tuo merkittävää myrkyllisyyttä vapaaseen emäkseen, josta ne on johdettu. Nämä farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat valmistetaan antamalla kaavan (I) mukaisen 9-aminoalkyylifluoreenin reagoida sopivan hapon kanssa. Tavallisesti käytettyjä epäorgaanisia happoja ovat kloorivety-, bromivety-, fosfori-, rikki-, typpi-, perkloorihappo ja vastaavat hapot. Usein käytettyjä orgaanisia happoja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodostamiseksi ovat etikka-, sukkiini-, maleiini-, metaanisulfoni-, sitruuna-, fumaari-, p-toluee-nisulfonihappo ja vastaavat orgaaniset hapot.
Lisäksi voidaan valmistaa alempi alkyyli-kvaternäärisiä ammo-2 3 niumsuoloja, kun R ja R kaavassa (I) merkitsee muuta kuin vetyä.
5 67211
Esim. alkyloimalla normaalisti tertiäärinen amiini, kuten 9-(3-N-met-yyli-N-isopropyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyyliftuoreeni, antamalla sen reagoida alempi-C^-Cg-alkyloimisaineen, kuten metyylikloridin, etyylibromidin, n-butyylijodidin tai isoheksyylibromidin kanssa, jolloin saadaan vastaava kvaternäärinen ammoniumsuola. Tunnusomaisesti tällaiset suolat ovat erittäin kiteisiä kiintoaineita ja ne voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen liuottimista kuten etanolista tai vedestä.
Kaavan (I) mukaiset 9-aminoalkyylifluoreenit ovat käyttökelpoisia sydämen rytmihäiriöiden vastaisia aineita. Tämä käyttökelpoisuus on osoitettu tutkimalla kaavan (I) mukaisia yhdisteitä biologisin määritysmenetelmin, jotka on suunniteltu sydämen rytmihäiriöiden vastaisen tehon mittaamiseksi. Eräässä tällaisessa määritysmenetelmässä annetaan biologiselta teholtaan tuntematonta yhdistettä kokeellisesti aiheutettuja sydämen rytmihäiriöitä sairastavalla koiralle, ja tarkkaillaan, tehoaako yhdiste vai ei muuttamalla rytmihäiriöt normaaliksi sinusrytmiksi ja mikäli näin tapahtuu tarkkaillaan muutoksen kestoa .
Tyypillisessä kokeessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tehon määrittämiseksi yksi tai useampi molempiin sukupuoliin kuuluva sekarotuinen koira nukutettiin natriumpentobarbitaalilla. Asetettiin läp-päruiskeneula no 23 värttinälaskimoon, jonka kautta koiraan voitiin ruiskuttaa riittävästi ouabaiinia (g-strofantiinia) rytmihäiriöiden synnyttämiseksi sekä ruiskuttaa koeyhdistettä. Jokaista koiraa tarkkailtiin jatkuvasti kokeen aikana elektrokardiogrammin avulla. Kun ouabaiinin aiheuttamat sydämen rytmihäiriöt olivat kestäneet 30 minuuttia, kaavan (I) mukaista yhdistettä ruiskutettiin läppäzuiskeneu-lan kautta nopeudella 200 /ig/kg koiran kehonpainoa/minuutti. Jos rytmihäiriöt eivät muuttuneet normaaliksi sinusrytmiksi kymmennessä minuutissa koeyhdisteen annon aloittamiseksi havaittuna elektrokardiogrammin avulla, koeyhdisteen ruiskutusnopeutta lisättiin arvoon 500 >ug/kg/minuutti. Koeyhdisteen määrästä, joka tarvittiin rytmihäiriöiden muuttamiseksi normaalirytmiksi, käytettiin nimitystä "muuttumis-annos". Kun koeyhdisteen anto koiralle oli päättynyt koiran sydäntä tarkkailtiin elektrokardiogrammin avulla sydämen rytmihäiriöiden palautumiseen saakka tai kahden tunnin maksimiajän, jonka jälkeen koe lopetettiin. Normaalirytmin kesto noteerattiin minuutteina.
6 67211
Useiden kokeiden tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.
Useimmat yhdisteet testattiin useita kertoja, mikä ilmenee sarakkeesta "Koirien määrä". Keskimääräinen muuttumisannos on ilmoitettu mg/kg eläimen kehonpainoa. Muuttumisen keskimääräinen kesto noteerattiin minuutteina.
7 67211
•P
-P
P
c c COO •H CM 00 ε -- o +j
M
a) κ tn Λί cm ro Cn « « ε \/ § 2 s
CM C
ffi nJ
Ο to Γ' ca CM ·Ρ * ' cm tc ε ° co κ o 3
K CM -P
OK -p O O O 3 ^ \ / 3 3 /% /\ /\ .P · % · ·
3 II I il I
S V*-V* atf
P
aö aö ε C CO τ-
<U
•Η Ρ Ρ ο κ Ρ ro « ro « I κ Η I Ο
CM CO
Ph K K
o 8 67211
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sydämen rytmihäiriöiden torjumiseksi eläimillä ja ihmisellä. Yhdisteet tehoavat rytmihäiriöiden vastaisina aineina annettaessa niitä sisäisesti, jolloin yhdiste joutuu sydän- ja verisuonijärjestelmään. Yhdisteiden anto ruoansulatuskanavan ulkopuolitse voidaan suorittaa ruiskuttamalla vatsaonteloon, ihonalaisesti tai laskimoon. Vaihtoehtoisesti yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tabletteina, kapseleina, eliksiireinä, siirappeina, oribletteina ja vastaavina.
Tämän keksinnön aminoalkyylifluoreeneilla on hyvä rytmihäiriöiden vastainen teho sekä hoidollisesti, esim. annettaessa potilaalle, joka potee rytmihäiriöitä ja on hoidon tarpeessa että ennaltaehkäisevästi annettaessa potilaalle, jossa epäillään syntyvän rytmihäiriöitä, jolloin potilasta suojellaan rytmihäiriöiden esiintymiseltä tai uusiutumiselta.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa formuloinneissa. Ihannetapauksessa tällaiset formuloinnit sisältävät noin 1 - noin 50 paino-% aminoalkyylifluoreenia yhdistettynä sen lai-mentimeen, apuaineeseen tai kantajaan.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
9 67211
Esimerkki 1 9- (3-dimetyyliaminopropyyll) -9-syanof luoreeni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,6 g natriumamldia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen 30 minuutin aikana liuos, jossa oli 12,7 g 9-syanofluoreenia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sitten reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen kolme tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa ja lisättiin tiputtaen tunnin aikana liuos, jossa oli 14,2 g 3-dimetyyliaminopropyylikloridia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä seosta kuumennettiin uudelleen pystyjäähdyttäen ja sekoitettiin 16 tuntia. Kun seos oli jäähtynyt huoneenlämpötilaan siihen lisättiin 500 ml vettä. Tuote uutettiin di-etyylieetteriin, eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla vakuumissa saatiin tislauksen jälkeen 2,3 g 9-(3-dimetyyliaminopropyyli)-9-syanofluoreenia, kp. 195-201°C/0,1 Torr.
Esimerkit 2-5
Valmistettiin seuraavat 9-aminoalkyyli-9-syanofluoreenit antamalla 9-syanofluoreenin reagoida asianmukaisen aminoalkyylihalogeni-din kanssa esimerkin 1 menetelmän mukaan.
9-(3-piperidiinipropyyli)-9-syanofluoreeni, kp. 200-208°C/0,18 Torr, 9-(3-dietyyliaminopropyyli)-9-syanofluoreeni, kp. 182-195°C/0,18 Torr, 9-(3-N-bentsyyli-N-isopropyyliaminopropyyli)-9-syanofluoreeni, sp. 220-245°C/0,18 Torr ja 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-syanofluoreeni, kp 220-226°C/0,2 Torr.
Esimerkki 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni
Liuosta, jossa oli 2,5 g 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-syanofluoreenia 20 ml:ssa väkevää rikkihappoa ja 8 ml:ssa vettä, kuumennettiin 45 minuuttia 100°C:ssa. Sitten reaktioseos lisättiin 50 g:aan jäitä ja lisättiin 10 %:sta natriumhydroksidivesiliuosta pH-arvoon 10. Alkaliseosta uutettiin useita kertoja dietyylieetteriril-lä. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin haihduttamalla vakuumissa saatiin valkoinen kiintoaine, josta kiteyttämällä Skelly B:stä saatiin 1,2 g 9-(3-isopropyy-1iaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreenia, sp. 94-95°C.
6721 1 1 o
Analyysi C2oH24N2°
Laskettu: C 77,89, H 7,84, N 9,08
Saatu: C 78,17, H 7,65, N 9,00
Esimerkit 7-10
Valmistettiin seuraavat fluoreenikarboksamidit happohydrolysoi-malla seuraavia fluoreeninitriilejä esimerkin 6 menetelmän mukaan.
9-(3-piperidinopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni, sp. 155-156,5°C
Analyysi C22H26N2°
Laskettu: C 79,00, H 7,84, N 8,38
Saatu: C 78,73, H 7,70, N 8,14
9-(3-dimetyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni, sp. 91-92°C
Analyysi C19H22N2°
Laskettu: C 77,52, H 7,53, N 9,52
Saatu: C 77,51, H 7,50, N 9,29 9-(3-dietyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni, sp. 78-79°C Analyysi C20H2(.N2o Laskettu: C 78,22, H 8,13, H 8,69
Saatu: C 78,43, H 8,11, N 8,59 9-(3-N-bentsyyli-N-isopropyyliaminopropyyli)-9-aminokarbonyylifluoreeni, sp. 165-167°C.
Esimerkki 11 9-/3-(2,6-dimetyylipiperidiini)-propyylj7-9-syanofluoreeni a) 2,6-dimetyyli-l-(3-klooripropyyli)-piperidiinihydrokloridi Annettiin reagoida typpisuojassa 169,5 g (1,5 moolia) 2,6-di- metyylipiperidiiniä ja 195 g (1,4 moolia) 3-bromipropanolia 800 ml: ssa kuivaa tetrahydrofuraania liuottimena ja saatiin 2,6-dimetyyli- 1-(3-hydroksipropyyli)-piperidiini. Sitten 95,2 g (0,55 moolia) tätä nestettä kloorattiin 178,5 g:lla (1,5 moolia) tionyylikloridia käyttäen 1 litraa kloroformia liuottimena ja HCl-kaasun läsnäollessa ja saatiin otsikkoyhdiste harmaina kiteinä, saanto 67,8 g, sp. 169-171°C.
b) 9-/3-(2,6-dimetyylipiperidiini)-propyyli7-9-syanofluoreeni Kuumennettiin pystyjäähdyttäen 19,1 g (0,1 moolia) 9-syanofluo- reenia ja 4,7 g (0,12 moolia) natriumamidia kuivassa tolueenissa kaksi tuntia 1 litran kolmikaulakolvissa. Sitten kolviin lisättiin 22,7 g (0,12 moolia) 2,6-dimetyyli-1-(3-klooripropyyli)-piperidiiniä myös kuivassa tolueenissa ja seosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen yli yön. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin vettä tiputtaen, seos kaa- 11 6721 1 dettiin jääveteen ja uutettiin dietyylieetterillä. Kun oli jatkotyös-tetty tavalliseen tapaan ja kiteytetty uudelleen Skelly B:stä saatiin 22,2 g otsikkoyhdistettä vaalean ruskeina kiteinä, sp. 78-81°C. Esimerkki 12 9-/0-(2,6-dimetyylipiperldilni)-propyyli7-9-amlnokarbonyylifluo-reenin maleiinihapposuola
Lisättiin 5,0 g esimerkin 11 nitriiliä 100 ml:n pyörökolviin. Jäähdytettiin 20 g 90 %:sta rikkihappoa ja lisättiin hitaasti kolvissa olevaan nitriiliin. Sitten seosta kuumennettiin 45 minuuttia höyrykar-tiossa. Näin muodostunut liuos lisättiin jääveteen ja tehtiin emäksiseksi 10 %:lla natriumhydroksidivesiliuoksella. Tätä ainesta uutettiin etyyliasetaatilla ja dietyylieetterillä ja uutteita pestiin vedellä. Kun oli kuivattu natriumsulfaatin päällä annettiin 5,4 g (0,015 moolia) näin muodostunutta amidia reagoida 1,7 g:n (0,015 moolia) kanssa maleiinihappoa 150 ml:ssa etyyliasetaattia ja 25 ml:ssa etanolia 500 ml:n yksikaulaisessa pyörökolvissa. Näin muodostunut suola kiteytettiin uudelleen etanolista ja etyyliasetaatista ja saatiin 1,3 g, sp.
182-184°C.
Claims (2)
1. Menetelmä uusien, sydämen rytmihäiriöiden vastaisina aineina käyttökelpoisten 9-aminoalkyylifluoreenien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) _____ I I (I) ^^n SN:ONH2 N / \ 3 R" RJ 2 3 jossa n on kokonaisluku 3-5; ja R ja R ovat toisistaan riippumatta vety, -C^-alkyyli tai bentsyyli tai yhdessä viereisten typpiatomin kanssa piperidiiniryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella -C^-alkyyliryhmällä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan vastaava yhdiste, jossa ryhmän CONH2 tilalla on ryhmä CN, primaariseksi amidiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-aminokar-bonyylifluoreeni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI840921A FI70006C (fi) | 1979-03-12 | 1984-03-07 | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener |
| FI840920A FI69299C (fi) | 1979-03-12 | 1984-03-07 | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1953379A | 1979-03-12 | 1979-03-12 | |
| US1953379 | 1979-03-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800735A FI800735A (fi) | 1980-09-13 |
| FI67211B FI67211B (fi) | 1984-10-31 |
| FI67211C true FI67211C (fi) | 1985-02-11 |
Family
ID=21793707
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800735A FI67211C (fi) | 1979-03-12 | 1980-03-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener |
| FI840920A FI69299C (fi) | 1979-03-12 | 1984-03-07 | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener |
| FI840921A FI70006C (fi) | 1979-03-12 | 1984-03-07 | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840920A FI69299C (fi) | 1979-03-12 | 1984-03-07 | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-cyanfluorener |
| FI840921A FI70006C (fi) | 1979-03-12 | 1984-03-07 | Saosom mellanprodukter vid framstaellning av n-alkylerade 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorenderivat anvaendbara 9-aminoalkyl-9-aminokarbonylfluorener |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4277495A (fi) |
| EP (1) | EP0018076B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55124743A (fi) |
| KR (2) | KR840000279B1 (fi) |
| AR (6) | AR228851A1 (fi) |
| AT (4) | AT370407B (fi) |
| AU (1) | AU527992B2 (fi) |
| BE (1) | BE882166A (fi) |
| CA (1) | CA1136624A (fi) |
| CH (1) | CH643234A5 (fi) |
| CS (4) | CS214700B2 (fi) |
| CY (1) | CY1345A (fi) |
| DD (1) | DD149511A5 (fi) |
| DE (1) | DE3064872D1 (fi) |
| DK (1) | DK158658C (fi) |
| EG (1) | EG14592A (fi) |
| ES (5) | ES8104186A1 (fi) |
| FI (3) | FI67211C (fi) |
| FR (2) | FR2460287A1 (fi) |
| GB (1) | GB2046257B (fi) |
| GR (1) | GR68035B (fi) |
| GT (1) | GT198062477A (fi) |
| HK (1) | HK101086A (fi) |
| HU (1) | HU179837B (fi) |
| IE (1) | IE49553B1 (fi) |
| IL (1) | IL59558A (fi) |
| IT (1) | IT1140772B (fi) |
| LU (1) | LU82236A1 (fi) |
| MA (1) | MA18763A1 (fi) |
| MY (1) | MY8700080A (fi) |
| NZ (1) | NZ193078A (fi) |
| OA (1) | OA06486A (fi) |
| PH (1) | PH15594A (fi) |
| PL (1) | PL122643B1 (fi) |
| PT (1) | PT70927A (fi) |
| RO (2) | RO79822A (fi) |
| SG (1) | SG72286G (fi) |
| SU (2) | SU1022656A3 (fi) |
| YU (1) | YU65680A (fi) |
| ZA (1) | ZA801422B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4212337A (en) * | 1978-03-31 | 1980-07-15 | Union Carbide Corporation | Closure fastening device |
| US4452745A (en) * | 1981-02-06 | 1984-06-05 | Eli Lilly And Company | 9-Aminoalkylfluorenes |
| US4484352A (en) * | 1983-02-07 | 1984-11-20 | Katzin Lawrence F | Reclosable plastic bag |
| US4552982A (en) * | 1983-08-01 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes |
| US4508735A (en) * | 1983-09-21 | 1985-04-02 | Eli Lilly And Company | Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes |
| US4585894A (en) * | 1983-10-19 | 1986-04-29 | Eli Lilly And Company | Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives |
| IL73261A (en) * | 1983-10-19 | 1988-03-31 | Lilly Co Eli | Process for producing 9-carbamoyl-9-aminoalkyl fluorene derivatives,and certain intermediates thereof |
| US4486592A (en) * | 1983-10-19 | 1984-12-04 | Eli Lilly And Company | 9-Carbamoylfluorene derivatives |
| DE3444837A1 (de) * | 1984-12-08 | 1986-06-12 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptadien- derivate, ihre herstellung und verwendung |
| GB9304189D0 (en) * | 1993-03-02 | 1993-04-21 | Sturmey Archer Ltd | Epicyclic change speed gear hubs |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US5631203A (en) * | 1995-05-04 | 1997-05-20 | Phillips Petroleum Company | Metallocene compounds and preparation thereof containing terminal alkynes |
| PL328094A1 (en) * | 1996-01-16 | 1999-01-04 | Bristol Myers Squibb Co | Conformingly restricted aromatic inhibitors triglycerides carrying chromosome protein and method of obtaining such inhibitors |
| US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB736372A (en) * | 1953-05-06 | 1955-09-07 | Miles Lab | Fluorene derivatives |
| NL287095A (fi) | 1962-12-21 | 1965-02-25 | ||
| FR1345419A (fr) * | 1962-12-21 | 1963-12-06 | Boehringer & Soehne Gmbh | Procédé pour la préparation de dérivés basiques du fluorène et des sels de ces dérivés |
| DE1203253B (de) * | 1963-02-09 | 1965-10-21 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze |
| FR1482727A (fr) * | 1965-06-10 | 1967-05-26 | Upjohn Co | 9-(2-amino-1-méthyléthyl) fluoren-9-ols et leur procédé de fabrication |
| GB1211459A (en) * | 1967-05-10 | 1970-11-04 | Abbott Lab | Hydroxy amines |
| US3660485A (en) * | 1970-10-05 | 1972-05-02 | Searle & Co | Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides |
| US3843657A (en) * | 1972-12-08 | 1974-10-22 | Searle & Co | 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides |
-
1980
- 1980-03-04 MA MA18961A patent/MA18763A1/fr unknown
- 1980-03-09 IL IL59558A patent/IL59558A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 CH CH186780A patent/CH643234A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 PT PT70927A patent/PT70927A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-03-10 PH PH23742A patent/PH15594A/en unknown
- 1980-03-10 YU YU00656/80A patent/YU65680A/xx unknown
- 1980-03-10 NZ NZ193078A patent/NZ193078A/xx unknown
- 1980-03-10 GR GR61386A patent/GR68035B/el unknown
- 1980-03-10 AU AU56301/80A patent/AU527992B2/en not_active Ceased
- 1980-03-10 CA CA000347366A patent/CA1136624A/en not_active Expired
- 1980-03-10 FR FR8005310A patent/FR2460287A1/fr active Granted
- 1980-03-10 LU LU82236A patent/LU82236A1/fr unknown
- 1980-03-10 RO RO80100428A patent/RO79822A/ro unknown
- 1980-03-10 HU HU8080562A patent/HU179837B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 CS CS807589A patent/CS214700B2/cs unknown
- 1980-03-11 ZA ZA00801422A patent/ZA801422B/xx unknown
- 1980-03-11 FI FI800735A patent/FI67211C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 IE IE494/80A patent/IE49553B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 GT GT198062477A patent/GT198062477A/es unknown
- 1980-03-11 DK DK103380A patent/DK158658C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 CS CS801664A patent/CS214696B2/cs unknown
- 1980-03-11 AT AT0134480A patent/AT370407B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 IT IT20502/80A patent/IT1140772B/it active
- 1980-03-11 GB GB8008171A patent/GB2046257B/en not_active Expired
- 1980-03-11 CS CS807588A patent/CS214699B2/cs unknown
- 1980-03-11 PL PL1980222600A patent/PL122643B1/pl unknown
- 1980-03-11 CY CY1345A patent/CY1345A/xx unknown
- 1980-03-11 EG EG80144A patent/EG14592A/xx active
- 1980-03-11 DE DE8080300745T patent/DE3064872D1/de not_active Expired
- 1980-03-11 JP JP3256780A patent/JPS55124743A/ja active Granted
- 1980-03-11 CS CS807587A patent/CS214698B2/cs unknown
- 1980-03-11 EP EP80300745A patent/EP0018076B1/en not_active Expired
- 1980-03-11 BE BE1/9746A patent/BE882166A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 KR KR1019800001022A patent/KR840000279B1/ko active
- 1980-03-12 ES ES489470A patent/ES8104186A1/es not_active Expired
- 1980-03-12 AR AR280279A patent/AR228851A1/es active
- 1980-03-12 DD DD80219616A patent/DD149511A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 OA OA57051A patent/OA06486A/xx unknown
- 1980-04-17 US US06/141,228 patent/US4277495A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-01 FR FR8018884A patent/FR2457278A1/fr active Granted
- 1980-11-28 ES ES497301A patent/ES8201946A1/es not_active Expired
- 1980-11-28 ES ES497302A patent/ES497302A0/es active Granted
- 1980-11-28 ES ES497300A patent/ES8201945A1/es not_active Expired
- 1980-11-28 ES ES497303A patent/ES8201943A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-01-14 SU SU813229056A patent/SU1022656A3/ru active
- 1981-01-15 SU SU813229055A patent/SU1015820A3/ru active
- 1981-03-12 AT AT0114081A patent/AT368130B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-12 AT AT0114181A patent/AT368131B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-12 AT AT0113981A patent/AT368125B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 AR AR285804A patent/AR225526A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285805A patent/AR227318A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285807A patent/AR230983A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285806A patent/AR228059A1/es active
- 1981-06-22 AR AR285808A patent/AR229402A1/es active
-
1983
- 1983-03-10 RO RO83108965A patent/RO85074A/ro unknown
- 1983-10-07 KR KR1019830004760A patent/KR840001836B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-03-07 FI FI840920A patent/FI69299C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-07 FI FI840921A patent/FI70006C/fi not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-06 SG SG722/86A patent/SG72286G/en unknown
- 1986-12-24 HK HK1010/86A patent/HK101086A/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY80/87A patent/MY8700080A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67211C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antiarrytmimedelanvaendbara 9-aminoalkylfluorener | |
| US4146637A (en) | Anti-inflammatory n-acyl substituted benzamides | |
| DK174434B1 (da) | Propenonoximethere og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske midler indeholdende dem samt mellem produkter til brug ved fremgangsmåden | |
| US3464998A (en) | Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids | |
| PL173904B1 (pl) | Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| US4556674A (en) | 2-Imino-pyrrolidines, process for their preparation, and therapeutic compositions containing same | |
| US4939142A (en) | Substituted styrene derivatives | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| US4658061A (en) | 9-aminoalkylfluorenes | |
| AU645917B2 (en) | New N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl)azacycloalkanes, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4382093A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4452745A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| US4122199A (en) | Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in treatment of coughs | |
| FI77850C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-bensyloxi- eller 4-naftylmetoxipiperidinderivat, vilka har antidepressiv verkan. | |
| US4528294A (en) | Benzoyl-phenyl-piperidine derivatives | |
| AU603081B2 (en) | Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused beta- diketocycloalkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs | |
| FI90539C (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksodibentsoksepiini- ja oksotienobentsoksepiinialkyyliamiini- ja -alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5110816A (en) | 3-[2-(4-arylpiperazin-1-yl)ethoxy]-p-cymene, the method of preparing and composition thereof | |
| US5011838A (en) | Pharmacologically active 2-substituted 3-(2-ethoxyethyl) imidazo[4,5-b]pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4192883A (en) | Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy | |
| US4950667A (en) | Pyridinyl acetamide compounds useful in treating ulcers | |
| US4320127A (en) | Pyrido[3,2-e]-as-triazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |