DE1203253B - Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze - Google Patents

Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze

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DE1203253B
DE1203253B DEB70677A DEB0070677A DE1203253B DE 1203253 B DE1203253 B DE 1203253B DE B70677 A DEB70677 A DE B70677A DE B0070677 A DEB0070677 A DE B0070677A DE 1203253 B DE1203253 B DE 1203253B
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Germany
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DEB70677A
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English (en)
Inventor
Dr-Ing Kurt Stach
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Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Amneldetag:
Auslegetag:
C 07c
Deutsche Kl-: 12 ο-25
B70677IVb/12o
9. Februar 1963
21. Oktober 1965
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate der allgemeinen Formel
(D
CH — CH — CH2 — NH — R2
Ri
in welcher Ri Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R2 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, und ihrer Salze.
Es wurde gefunden, daß sich diese Verbindungen in besonders vorteilhafter Weise dadurch herstellen lassen, daß man N-Benzylverbindungen der Formel
(Π)
CH-CH-CH2-N:
Ri
^CH2 — C6H5
R2
(HD
CH2-N
COOR
R2
die Carbalkoxygruppe in an sich bekannter Weise hydrolytisch abspaltet, worauf man die so gewonnenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls auf übliche Weise in ihre Salze überführt.
Die Umsetzung der Benzylverbindungen II mit den Halogenameisensäureestern (z. B. Chlorameisensäureäthylester) wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol) bewirkt. Die N-Carbalkoxy-Derivate der Formel III können ohne besondere Isolierung und Reinigung weiterverarbeitet Verfahren zur Herstellung basischer
Fluorenderivate und ihrer Salze
Anmelder:
C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.
Mannheim-Waldhof
Als Erfinder benannt:
Dr.-Ing. Kurt Stach, Mannheim
werden. Die hydrolytische Abspaltung der Carbalkoxygruppe wird vorzugsweise mit wäßriger Bromwasserstoffsäure in Eisessig oder mit alkoholischer Kalilauge vorgenommen.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Benzylverbindungen der Formel II sind neu; sie lassen sich nach dem Verfahren des deutschen Patents 1 150 976 herstellen, indem man Fluorenon mit Grignardverbindungen der Formel
in welcher Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Halogenameisensäureester Hal — COOR (R = niedriger Alkylrest) umsetzt und aus den erhaltenen N-Carbalkoxy-Verbindungen der Formel
HaI-Mg-CH2 — CH — CH2 — N<
Ri
,CH2-C6H5 ^R2 (IV)
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt und aus den entstandenen Carbinolen der Formel
CH2 — CH — CH2 Ri
■Ν'
/CH2 — C6H5
^R2 (V)
in an sich bekannter Weise Wasser abspaltet (z. B. durch Behandeln mit alkoholischer Salzsäure). Zur Herstellung der Verbindungen II ist jedoch die Isolierung der Zwischenprodukte V nicht unbedingt erforderlich. Man kann vielmehr Grignardierung und Wasserabspaltung vorteilhaft in einem Gang durchführen. Da sich andererseits auch die erfindungsgemäß vorzunehmende Carbalkoxylierung mit den Rohprodukten der Verbindungen II durchführen läßt und die hydrolytische Spaltung dann angeschlossen werden kann, ergibt sich für die Darstellung der
509 718/480
neuen Verbindungen I ein vorteilhaftes »Eintopfverfahren« direkt aus Fluorenon.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln II und V wird nicht beansprucht.
Die Verfahrensprodukte sollen insbesondere auf Grund ihrer neuroleptischen bzw. thymoleptischen Effekte vor allem in der psychiatrischen Pharmakotherapie Verwendung finden.
Beispiel
9-(3-Methylamino-propyIiden)-fluoren
a) 2,4 g Magnesium läßt man mit 20 g N-Benzyl-N-methylamino-propylchlorid in insgesamt 30 ml abs. Tetrahydrofuran unter Zugabe von etwas Jod und 0,5 ml Methyljodid reagieren. Bei 20 bis 35°C wird danach unter zeitweiliger Kühlung eine Lösung von 9 g Fluorenon in 10 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft und 6 Stunden bei 40 bis 45° C nachgerührt. Man zersetzt in der Kälte mit Ammonchloridlösung und gibt Wasser und Äther zu. Nach der Schichtentrennung extrahiert man die wäßrige Phase mehrmals mit Äther. Die gesammelten Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Zur restlosen Entfernung des überschüssigenN-Benzyl-N-methylamino-propylchlorids wird der Ätherrückstand bei 1000C im Hochvakuum evakuiert. Als Rückstand erhält man etwa 20 g rohes 9-[3-(N-Methyl-N-benzyl)-aminopropyl]-9-hydroxyfluoren, das sind etwas über 100% der Theorie.
b) 81,7g dieses Rohprodukts werden mit 330 ml abs. alkoholischer Salzsäure 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird etwa zur Hälfte eingeengt. In der Kälte kristallisiert das Hydrochlorid des 9 - [3 - (N - methyl - N - benzyl) - aminopropyliden]-fluoren aus. Es wird abgesaugt und mit Isopropanol und abs. Äther gewaschen. Aus dem Filtrat kann durch Einengen noch eine kleine Menge dieses Hydrochloride gewonnen werden. Gesamtausbeute: 60,3 g (83,5% der Theorie, bezogen auf Fluorenon); Fp. 207 bis 2100C.
c) 15,6 g 9-[3-(N-Methyl-N-benzyl)-aminopropyliden]-fluoren, welches in üblicher Weise aus dem gemäß b) erhaltenen Hydrochlorid gewonnen wird, und 12,2 ml Chlorameisensäure-äthylester werden in 32 ml Benzol 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft im Vakuum auf dem Wasserbad die flüchtigen Anteile und erhält so 14,4 g (98% der Theorie) 9 - [3 - (N - Methyl - N - carbäthoxy) - aminopropyliden]-fluoren. Dieses Säureamid kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.
d) 14,3 g des gemäß c) erhaltenen Säureamids werden in 71,5 ml Eisessig gelöst und mit 29 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man gibt Eis, Natronlauge und Äther zu, trennt die Schichten und trocknet die Ätherschicht über Natriumsulfat. Zur Entfärbung der ätherischen Lösung setzt man noch etwas Kohle zu, filtriert und behandelt anschließend mit ätherischer Salzsäure.
Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Auf diese Weise erhält man 10,0 g (59,5% der Theorie) rohes 9-(3-Methylamino-propyliden)-fluoren-hydrochlorid vom Fp. 210 bis 212°C. Durch Umkristallisation aus abs. Alkohol steigt der Fp. auf 213 bis 214° C an.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate der allgemeinen Formel
    CH-CH- CH2-NH- R2
    Ri
    in welcher Ri Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R2 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Benzylverbindungen der Formel
    (D)
    CH-CH-CH2-N
    Ri
    CH2 —
    R2
    in welcher Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Halogenameisensäureester Hai — COOR (R = niedriger Alkylrest) zur Umsetzung bringt und aus den erhaltenen N-Carbalkoxy-Verbindungen der Formel
    (III)
    CH-CH-CH2-N
    Ri
    COOR
    R2
    in welcher Ri, R2 und R die oben angegebene Bedeutung haben, die Carbalkoxygruppe in an sich bekannter Weise hydrolytisch abspaltet, worauf man die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    »Methoden der Organischen Chemie«, 4. Auflage, Bd. XI, Teil 1 (1957), S. 985.
    In Betracht gezogene ältere Patente:
    Deutsches Patent Nr. 1 150 976.
    5W7UM10 10.65 © Bundesdiuckeici Berlin
DEB70677A 1963-02-09 1963-02-09 Verfahren zur Herstellung basischer Fluorenderivate und ihrer Salze Pending DE1203253B (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0018076A1 (de) * 1979-03-12 1980-10-29 Eli Lilly And Company 9-Aminoalkylfluorene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antiarhythmische Zusammensetzungen

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0018076A1 (de) * 1979-03-12 1980-10-29 Eli Lilly And Company 9-Aminoalkylfluorene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antiarhythmische Zusammensetzungen
FR2460287A1 (fr) * 1979-03-12 1981-01-23 Lilly Co Eli 9-aminoalkylfluorenes, leur preparation et leur utilisation therapeutique

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