DE1226570B - Verfahren zur Herstellung von Kampferderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Kampferderivaten

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DE1226570B
DE1226570B DEC22228A DEC0022228A DE1226570B DE 1226570 B DE1226570 B DE 1226570B DE C22228 A DEC22228 A DE C22228A DE C0022228 A DEC0022228 A DE C0022228A DE 1226570 B DE1226570 B DE 1226570B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
camphoryl
methyl
general formula
glycine
dimethylamide
Prior art date
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Pending
Application number
DEC22228A
Other languages
English (en)
Inventor
Hajime Fujimura
Yoshio Hamashima
Torizo Takahashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Int. CL:
C07c
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ο-25
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
1226 570
C22228IVb/12o
27. August 1960
13. Oktober 1966
Die Erfindung betrifft Verfahren zur" Herstellung von neuen Kampferderivaten. Es ist bekannt, 3-Aminokampfer mit a-Halogenacylhalogeniden zu kondensieren und die hierbei entstehenden Halogenacylaminokampferderivate durch Umsetzung mit z. B. Dimethylamin bzw. Diäthylamin in die entsprechenden 3-Dimethyl- bzw. 3-Diäthylaminoacylaminokampferderivate überzuführen. Solche Derivate haben sich als analgetisch wirksam erwiesen.
Aufgabe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es. eine neue Gruppe von Kampferderivaten zu gewinnen, die eine ausgezeichnete schmerzstillende Wirkung bei nur geringer Toxizität aufweisen.
Diese Kampferderivate werden durch die folgende Formel dargestellt:
N — CHCON
Ri R2
R3
R4
in der Ri, Ra, R3 und R4 für ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest stehen und Ri auch den Acetylrest bedeuten kann.
Die schmerzstillende Wirkung dieser Verbindungen kann in Abhängigkeit von der Art des Auswählens der Radikale Ri, R2, R3 und R4 mehr oder weniger variieren; sie ist jedoch stets ausgezeichnet und von geringer Toxizität.
Erfindungsgemäß werden die neuen Kampferderivate dadurch hergestellt, daß man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ri für ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkyl- oder Acetylrest steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
/R3
x—-CHCON:
R2
umsetzt, in der Ri, R2, R3 und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben und X für ein Halogenatom steht, und zwar vorteilhaft unter Verwendung eines orga-Verfahren zur Herstellung von Kampferderivaten
Anmelder:
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha, Tokio
Vertreter:
Dr. H. Haalck, Rechtsanwalt,
Hamburg 20, Goernestr. 12
Als Erfinder benannt:
Torizo Takahashi,
Hajime Fujimura, Kyoto-shi;
Yoshio Hamashima, Aichi-ken (Japan)
Beanspruchte Priorität:
Japan vom 27. August 1959
(27 226, 27 227, 27 228, 27 229)
nischen Lösungsmittels und durch Erwärmen auf bis 150° C, oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
N — CHCOOR5
R2
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HN'
umsetzt, in der R2, R3 und R4 die obenerwähnte Bedeutung haben, Ri für Wasserstoff oder ein niedrigmolekularer Alkylrest und R5 für einen niedrigmolekularen Alkylrest steht, und zwar unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels und durch Erwärmen auf 100 bis 150° C.
Die Reaktion (a) wird vorzugsweise unter normalem oder erhöhtem Druck in einem verschlossenen Reaktionsgefäß durchgeführt. Als organische Lösungsmittel können Benzol und Toluol verwendet werden. Bei der Reaktion (b) können Methanol, Äthanol als organische Lösungsmittel verwendet werden.
609 670/435
Erfindungsgemäß können die neuen Kampferderivate der allgemeinen Formel
N —CHCON
Ri R2
R3
R4
in der Ri Wasserstoff ist, durch herkömmliche Acetylierungsverfahren in Verbindungen umgewandelt werden, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt sind:
■CHCON
\τ
COCH3 R2
20
in der R2, R3 und R4 für ein· Wasserstoffatom oder ein niedrigeres Alkylradikal stehen. Als Alkylierungsmittel können Alkylhalogenide, Dialkylsulfate, Alkylarylsulfonate verwendet werden.
Zur Erläuterung der ernndungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Kampferderivate dienen die folgenden Beispiele.
Beispiel 1
N-Camphoryl-(3)-glycindimethylamid
2 Mol 3-Aminokampfer und 1 Mol N,N-Dimethylchloracetamid wurden in Benzol 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die abgelagerten Kristalle abgefiltert und das Benzol aus dem Filtrat abdestilliert. Beim Auskristallisieren des Rückstands aus Benzol und Petroläther wurde N-Camphoryl-(3)-glycindimethylamid in Form von farblosen säulenförmigen Kristallen gewonnen. Schmelzpunkt 126° C. Ausbeute 86%.
Analyse (als Ci4H24O2N2):
Theoretisch... C 66,63%, H 9,59%;
festgestellt ... C 66,77%, H 9,86%.
Das gewonnene N-Camphoryl-(3)-glycindimethylamid wurde zu Methanol—Chlorwasserstoffsäure gegeben und zwecks Entfernung des Methanols im Vakuum destilliert. Durch Behandlung des Rückstands mit Äther wurden Kristalle ausgefällt. Auskristallisation aus Methanol und Äther ergab N - Camphoryl - (3) - glycindimethylamidhydrochlorid als flockige Kristalle; Schmelzpunkt 196°C (Zersetzung).
Analyse (als Ci4H24O2N2 · NCl · H2O):
Theoretisch... C 54,80%, H 8,87%;
festgestellt ... C 54,61%, H 8,96%. ·
Beispiel 2
N-Camphoryl-(3)-glycindiäthylamid
2 Mol 3-Aminokampfer und 1 Mol N,N-Diäthylchloracetamid wurden in Benzol 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und das Benzol aus dem Filtrat entfernt. Bei der Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck wurde N-Camphoryl-(3)-glycindiäthylamid als hellgelbes öl ge-
30
wonnen; Siedepunkt 164°C/0,02mm Hg. Ausbeute 79%.
N - Camphoryl - (3) - glycifidiäthylamidhydrochlorid fällt in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 190°C an.
Analyse (als Ci6H28O2N2 · HCl):
Theoretisch... C 60,64%, H 9,22%;
festgestellt ... C 60,88%, H 9,30%.
Beispiel 3
N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycinamid
2 Mol 3-Methylaminokampfer und 1 Mol Chloracetamid wurden in Benzol in einer verschlossenen Röhre 7 Stunden lang auf etwa 1000C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Benzols destilliert. Beim Auskristallisieren des Rückstands aus Benzol wurde farbloses N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycinamid mit einem Schmelzpunkt von 139,50C gewonnen. Ausbeute 63%.
Analyse (als CiSH22O2N2):
Theoretisch... C 65,51%, H 9,31%;
festgestellt ... C 65,75%, H 9,48%.
Beispiel 4
N-Methyl-N-camphoryl-(3)-alaninamid
2 Mol 3-Methylaminokampfer und 1 Mol a-Brompropionamid wurden ähnlich wie im Beispiel 3 behandelt. Beim Auskristallisieren aus Äther wurde N-Methyl-N-camphoryl-(3)-alaninamid in Form von farblosen Platten mit einem Schmelzpunkt von 1090C gewonnen. Ausbeute 54%.
Analyse (als Ci4H24O2N2):
Theoretisch... C 66,63%, H 9,59%;
festgestellt ... C 66,87%, H 9,65%.
Beispiel 5
45 N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycindimethylamid
2 Mol 3-Methylaminokampfer und 1 Mol Ν,'Ν-Dimethylchloracetamid wurden in Benzol 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die flüssige Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen. Bei der Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck wurde N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycindimethylamid als ein hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von 138 bis 140°C/0,l mm Hg gewonnen. Ausbeute 68%.
Analyse (als Ci5H26O2N2):
Theoretisch..
festgestellt ..,
C 67,63o/o, H 9,84%;
C 67,49%, H 9,92%.
Das Infrarotspektrum zeigte die Absorption von fünfgliedrigem Carbonyl bei 1740 cm"1.
N- Methyl - N - camphoryl - (3) - glycindimethylamidhydrochlorid war in der Form von kurzen säulenförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 174°C.
Analyse (als Ci5H26N2O2-HCl):
Theoretisch.
festgestellt .,
C 59,48%, H 8,99%;
C 59,72%, H 9,17%.
C 70,09%, H 10,46%;
C 69,85%, H 10,68%.
Beispiel 9
20
Beispiel 6
N-Camphoryl-(3)-alanindimethylamid
2 Mol 3-Aminokampfer und 1 Mol N,N-Dimethyla-chlorpropionamid wurden in Benzol 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und das Benzol aus dem Filtrat durch Destillation entfernt. Beim Auskristallisieren des Rückstands aus Petroläther wurde in Form von farblosen Platten N-Camphoryl-(3)-alanindimethylamid mit einem Schmelzpunkt von 98,50C gewonnen. Ausbeute 65%.
Analyse (als Ci5H26O2N2):
Theoretisch... C 67,63%, H 9,84%;
festgestellt ... C 67,85%, H 10,06%.
Beispiel 7
N-Methyl-N-camphoryl-(3)-alanindimethylamid
2 Mol 3-Methylaminokampfer und 1 Mol N5N-Dimethyl-a-brompropionamid wurden in Benzol in einer verschlossenen Röhre 20 Stunden lang bei 1000C erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert und das Benzol aus dem Ffltrat durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde dann unter vermindertem Druck destilliert, worauf N-Methyl-N-camphoryl-(3)-alanindimethylamid als ein hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von 138 bis 140°C/0,01mm Hg gewonnen wurde. Ausbeute 62%.
N - Methyl - N - camphoryl - (3) - alanindimethylamidhydrochlorid hatte die Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 2000C (Zersetzung).
Analyse (als Ci6H28O2N2 · HCl):
Theoretisch... C 60,64%, H 9,22%;
festgestellt ... C 60,89%, H 9,45%.
B e i s ρ i e 1 8
N-Methyl-N-camphoryl-(3)-alanindiäthylamid
2 Mol 3-Methylaminokampfer und 1 Mol N5N-Diäthyl-a-brompropionamid wurden in Toluol 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die unlöslichen Substanzen abgefiltert und das Toluol durch Destillation aus dem Filtrat entfernt. Bei der Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck wurde N-Methyl-N-camphoryl-(3)-alanindiäthylamid als ein hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von 140°C/0,01 mm Hg gewonnen. Ausbeute 34%.
Analyse (als
Theoretisch..
festgestellt ..
35
4c
55
N-Camphoryl-(3)-glycindimethylamid
1 Mol N-Camphoryl-(3)-glycinäthylester und ein Überschuß von 40% Dimethylamin in Methanol wurden in einer verschlossenen Röhre 5 Stunden lang bei 1000C erhitzt, bis der gelblichgrüne Inhalt farblos wurde.
Nach dem Kühlen wurde das Methanol abdestilliert. Beim Auskristallisieren des Rückstands aus Benzol—Petroläther wurde N-Camphoryl-(3)-glycindimethylamid als farblose säulenförmige Kristalle gewonnen. Schmelzpunkt 126°C. Ausbeute 90%.
Analyse (als' Ci4H24O2N2):
Theoretisch... C 66,63%, H 9,59%;
festgestellt ... C 66,52%, H 9,62%.
Das gewonnene N-Camphoryl-(3)-glycindimethylamid wurde zu Methanol—Chlorwasserstoffsäure ίο gegeben und das Methanol abdestilliert; der zurückbleibende Sirup ergab beim Auskristallisieren aus Methanol—Äther N-Camphoryl-(3)-glycindimethylamidhydrochlorid als flockige Kristalle. Schmelzpunkt 196°C (Zersetzung).
Analyse (als Ci4H24O2N2 · HCl ■ H2O):
Theoretisch..
festgestellt ..
C 54,80%, H 8,87%;
C 54,63%, H 8,96%.
Beispiel 10
N-Camphoryl-(3)-glycindiäthylamid
N-Camphoryl-(3)-glycinäthylester und 1,2 Mol Diäthylamin wurden in Äthanol in einer verschlossenen Röhre 5 Stunden lang bei 1000C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Äthanol abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, um N-Camphoryl-(3)-glycindiäthylamid als ein hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von 164 bis 165°C/0,02 mm Hg zu geben. Ausbeute 87%.
N - Camphoryl - (3) - glycindiäthylamidhydrochlorid fällt in der Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 1900C an.
Analyse (als Ci6H28O2N2 · HCl):
Theoretisch... C 60,64%, H 9,22%;
festgestellt ... C 60,51%, H 9,39%.
Beispiel 11
N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycindimethylamid
2 g N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycinäthylester und ein Überschuß von 40% Dimethylamin in Methanol wurden in einer verschlossenen Röhre 10 Stunden lang bei 1000C erhitzt.
Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung in ähnlicher Weise wie im Beispiel 10 behandelt, um 1,6 g N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycindimethylamid als ein hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von 143 bis 145°C/0,2mm Hg zu geben.
N - Methyl -N- camphoryl - (3) - glycindimethylamidhydrochlorid hatte die Form. von kurzen säulenförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 174° C.
Analyse (als Ci5H26O2N2 · HCl):
Theoretisch... C 59,48%, H 8,99%;
festgestellt ... C 59,59%, H 9,15%.
Beispiel 12
N-Camphoryl-(3)-alanindimethylamid
2 g N-Camphoryl-(3)-alaninmethylester und ein Überschuß von 40% Dimethylamin in Methanol wurden in einer verschlossenen Röhre 10 Stunden lang bei 1000C erhitzt.
Nach dem Kühlen wurde das Methanol abdestilliert. Beim Auskristallisieren des Rückstands aus Petroläther wurden 1,5 g N-Camphoryl-(3)-alanindimethylamid als farblose Platten mit einem Schmelzpunkt von 98 0C gewonnen.
Analyse (als G15H26O2N2):
Theoretisch... C 67,63%, H 9,84%;
festgestellt ... C 67,51%, H 9,98%.
Beispiel 13
N-Methyl-N-camphoryl-(3)-alanindimethylamid
N-Methyl-N-camphoryl-(3)-alaninmethylester und ein Überschuß von 40% Dimethylamin in Methanol wurden in einer verschlossenen Röhre 12 Stunden lang bei 1000C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand destilliert; man erhält 1,4 g N-Methyl-N-camphoryl-(3)-alanindimethylamid als ein hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von 145°C/0,l mm Hg.
N - Methyl- N - camphoryl - (3) - alanindimethylamidhydrochlorid hatte die Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 2000C (Zersetzung).
Analyse (als Ci6H28O2N2-HCl):
Theoretisch.,
festgestellt .
C 60,64%, H 9,22%;
C 60,73%, H 9,40%.
Beispiel 14
N-Acetyl-N-camphoryl-(3)-glycindimethylamid
1 g N-Camphoryl-(3)-glycindimethylamid wurde in 10 ecm Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung auf einem siedenden Wasserbad 3 Stunden lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Essigsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert; die Verunreinigungen wurden durch Chromatographie an einer Tonerdesäule unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel aus dem Rückstand entfernt. Beim Auskristallisieren aus Benzol—Äther wurde N-Acetyl-N-camphoryl-(3)-glycindimethylamid in Form von farblosen Nadeln gewonnen. Schmelzpunkt 131°C. Ausbeute war nahezu quantitativ.
Analyse (als C16H26O3N2):
Theoretisch..
festgestellt ..
C 65,28%, H 8,9Oo/o;
C 65,57%, H 9,08%.
Beispiel 15
N-Acetyl-N-camphoryl-(3)-glycindiäthylr-Bid
1 g N-Camphoryl-(3)-glycindiäthylamid wurde in 10 ecm Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung auf einem siedenden Wasserbad 5 Stunden lang erwärmt. Nach dem Kühlen wurde das Essigsäureanhydrid abdestilliert. Beim Auskristallisieren des Rückstands aus Äther—Petroläther wurde N-Acetyl-N-camphoryl-(3)-glycindiäthylamid in Form von farblosen Nadeln gewonnen. Schmelzpunkt 62°C. Ausbeute war quantitativ.
Analyse (als Ci8H3OO3N2 · 1
Theoretisch... C 65,23%, H 9,43%;
festgestellt ... C 65,68%, H 9,41%.
Beispiel 16
N-Acetyl-N-camphoryl-(3)-alanindimethylamid
1 g N-Camphoryl-(3)-alanindimethylamid wurde in 15 ecm Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung auf einem siedenden Wasserbad 6 Stunden lang erwärmt. Nach dem Kühlen wurde das Essigsäureanhydrid abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie in einer Tonerdesäule unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel von Verunreinigungen befreit. Beim Auskristallisieren aus Benzol wurde N-Acetyl-N-camphoryl-(3)-alanindimethylamid in Form von farblosen säulenförmigen Kristallen gewonnen. Schmelzpunkt 215°C. Ausbeute war quantitativ.
Analyse (als C17H2SO3N2):
Theoretisch... C 66,20%, H 9,15%;
festgestellt ... C 66,24%, H 9,29%.
20
Beispiel 17
N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycindimethylamid
2 g N-Camphoryl-(3)-glycindimethylamid wurden in Methanol aufgelöst und die Lösung mit 1,5 g Methyljodid und einem Überschuß von Kaliumcarbonat gemischt. Das Gemisch wurde anschließend in einer verschlossenen Röhre 5 Stunden lang bei 1000C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Äther extrahiert. Beim Destillieren der Ätherschicht unter vermindertem Druck wurden 1,8 g N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycindimethylamid als ein hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von 145°C/0,4mm Hg gewonnen.
N - Methyl - N - camphoryl - (3) - glycindimethylamidhydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 174° C.
Beispiel 18
N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycindimethylamid
2 g N-Camphoryl-(3)-glycindimethylamid wurden in 50%igem Methanol suspendiert und der Suspension 2 g Dimethylsulfat langsam tropfenweise unter Verrühren hinzugegeben, während Ätznatron beigegeben wurde, um ein schwache Alkalität beizubehalten.
Nach 3stündigem Stehenlassen unter Verrühren wurde die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert. Bei der Destillation der Ätherschicht unter vermindertem Druck wurden 1,3 g N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycindimethylamid als ein hellgelbes Dl mit einem Siedepunkt von 139 bis 141°C/0,l mm Hg gewonnen.
Beispiel 19
N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycindimethylamid
2 g N-CamphoryI-(3)-glycindimethylamid wurden zu 1,2 g Ameisensäure und 1,2 g 35%iger wässeriger Formaldehydlösung hinzugegeben und die Lösung 5 Stunden lang bei 100 bis 1100C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde Natriumbicarbonat zugegeben, um das Reaktionsgemisch zu alkalisieren, das danach mit Äther extrahiert wurde. Beim Destillieren der Ätherschicht unter vermindertem Druck wurden 1,5 g N-Methyl-N-camphoryl-(3)-glycindimethylamid
als ein hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von 139 bis 141°C/0,l mm Hg gewonnen.
Analyse (als C15H26O2N2):
Theoretisch... C 67,63%, H 9,84%; 5
festgestellt ... C 67,52%, H 9,93%.
Versuchsberi<_:it
Vergleich zwischen den erfindungsgemäß erhaltenen 10 Verbindungen der Formeln
NHCH2CON(CH3)2
Verbindung I
NHCHCON(C2Hs)2
CH3
Verbindung II
25
und den bekannten Verbindungen der Zusammensetzung
N=o
J— NHCOCH2N(CHs)2
Verbindung III
NHCOCHN(C2Hs)2
CH3
Verbindung IV
35
40
hinsichtlich ihrer Toxizität und analgetischen Wir- 45 kung bei Mäusen
Ver
bindung		 LD50 mg/kg i. (555 bis P- LDg) mg/kg i. p. (H bis 24) Index
I 610 (340 bis 670) 16 (31 bis 65) 38,1
II 470 (389 bis 660) 45 (33 bis 106) 10,4
III 422 (236 bis 458) 59 (28 bis 72) 6,6
IV 293 363) 45 6,5
50
55
Alle Verbindungen wurden Mäusen mit einem Gewicht von 13 bis 15 g intraperitoneal verabreicht. Die analgetische Wirkung wurde nach der Haffner- 60 Methode bei mophinisierten Mäusen gemessen (wobei die subkutane Schwellendosis von morphinem HCl (5 mg/kg) gleichzeitig verabreicht wurde).
LD50 und ED50 wurden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode (p = 0,05) berechnet. 65
10

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Kampferderivaten der allgemeinen Formel
    N —CH-CO—N
    Ri R2
    /R3
    R4
    in der Ri, R2, R3 und R4 für ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest stehen und Ri auch den Acetylrest bedeuten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    /R3
    X —CHCON '
    I XR4
    R2
    umsetzt, wobei Ri, R2, R3 und Rj die im Oberbegriff angegebene Bedeutung haben und X für ein Halogenatom steht, oder
    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    N — CHCOOR5
    Ri R2
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HN,
    umsetzt, wobei R2, R3 und R4 die im Oberbegriff angegebene Bedeutung haben, Ri für ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R5 für einen niedrigmolekularen Alkylrest steht, oder
    (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CHCON
    R2
    R3
    R4
    in der R2, R3 und R4 die im Oberbegriff angegebene Bedeutung haben, acetyliert bzw. alkyliert.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Chem. Abstracts, 50, 1956, Spalte 9340.
    609 670/435 W. 66 © Bundesdruckerei Berlin
DEC22228A 1959-08-27 1960-08-27 Verfahren zur Herstellung von Kampferderivaten Pending DE1226570B (de)

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JP2722659 1959-08-27
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