DE3526023A1 - Verfahren zur herstellung von pyrrolidin-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyrrolidin-derivaten

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Description

PATENTANWÄLTE Dr. rer. not. DIETER LOUIS Dlpl.-Phyi. CLAUS POHLAU blpl.-lng. FRANZ LOHRENTZ Dipl.-Phyi.WOLFGANG SEGETH
KESSLERPLATZ 1 8500 NÜRNBERG 20
Boryung Pharmaceutical Co., Ltd. 25.232-Dr. Wb/u/1 No. 66-21, Wonnam-dong Chongro-ku, Seoul, Korea
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON PYRROLIDIN-DERIVATEN
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinderivaten der folgenden Formel I, die sich zur Herabsetzung des Blutdruckes und zur Verhinderung einer Hypertonie eignen.
(I) CH3 - CH - CO - N "— COOH
I CH2SH
Ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinderivaten ist in der japanischen Offenlegungsschrift No. 52-116457 beschrieben. In diesem Verfahren werden als Ausgangsma- · terialien Metacrylsäure und Thioessigsäure umgesetzt,
um 3-Acetylthio-2-Methylpropionsäure herzustellen.
In der Zwischenzeit wird der L-Prolin-tert.-butylester, welcher über das Dreistufen-Verfahren aus L-Prolin hergestellt worden ist, mit der 3-Acetylthio-2-methylpropionsäure aciliert, woran sich die Bildung des Dicyclohexylaminsalzes anschließt. Sodann wird die Acetylgruppe entfernt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
Alternative Verfahren sind ebenfalls beschrieben worden, wobei die Schotten-Baumann-Umsetzung verwendet wird, d.h. 3-Acetylthio-2-methylpΓopionylchlorid, welches unter Verwendung von Thionylchlorid hergestellt worden ist, wird mit L-Prolin umgesetzt und anschließend wird die Acetylgruppe durch Hydrolyse entfernt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
Hinsichtlich des Standes der Technik bezüglich der vorliegenden Erfindung beschreibt die japanische Offenlegungsschrift No. 56-loo76o ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinderivaten, worin Metacrylsäure und Bromwasserstoff umgesetzt werden, um 3-Brom-2-Methylpropionsäure herzustellen, die wiederum mit Thionylchlorid umgesetzt wird, um in das entsprechende Säurechlorid zu überführen. Sodann wird die Schotten-Baumann-Umsetzung verwendet, das Säurechlorid wird mit L-Prolin umgesetzt, um die 1- (3-Brom-(2S)-Methylpropionyl] -Pyrrolidin- (2S)-Carbonsäure herzustellen, die sodann einer Reaktion mit Natriumthiosulfat unterworfen wird, um ein Bunte-Salz zu ergeben. Sodann werden die Bunte-Salze mit HCl hydrolysiert, um die 1-f 3-Mercapto-(2S)-Methylpropionyl) -Pyrrolidin-(2S)-Carbonsäure als ein Endprodukt zu erhalten.
Diese bekannten Verfahren weisen jedoch Nachteile insofern auf, als sie Thionylchlorid verwenden, welches
- ί - - ■■ -
Anlagen gegen eine Schmutzbelastung erforderlich macht. Alle diese bekannten Verfahren erzeugen geringe Ausbeuten und sind u/irtschaf tuch gesehen teuer.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinderivaten, welches keine Anlagen gegen die Umweltverschmutzung erforderlich macht. Ferner liefert die vorliegende Verbindung eine erhöhte Ausbeute durch ein vereinfachtes Verfahren unter Verwendung von 3-Halogen-2-Methylpropionsäure als ein Ausgangsmaterial. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung wird nach den folgenden Stufen hergestellt :
(i) Die Verbindung der folgenden Formel (II) wurde in Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Benzol, Ethylacetat, Nitromethan oder Dichlorethan gelöst und mit einer Verbindung der Formel [ciCOR'J in Gegenwart einer organischen Base bei einer Temperatur von etwa 5 bis -30 C umgesetzt, um das Säureanhydrid der folgenden Formel (III)
(II) CH3 - CH - COOH
CH2X
CH3-CH- COOCOB1
I (III)
CH2X
worin X für Chlor oder Brom steht und R1 = Methoxy, Ethoxy oder tert.-Butoxy ist, zu erhalten.
In der obigen Reaktion können Pyridin, Triethylamin, Diethylamin oder Dimethylanilin als die organische Base verwendet werden.
(ii) Die in der Stufe (i) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird mit der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) bei einer Temperatur zwischen 10°C und 3O0C acyliert.
Nach der Acylierungsreaktion wird Wasser zugesetzt, um die Silylverbindung zu entfernen. Danach wird das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert zwischen 4,0 und 6,0 mit Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat eingestellt. Die wässerigen Phasen werden abgetrennt und auf einen pH-Wert von 2,0 mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt, worauf die Verbindung der allgemeinen Formel (V) erhalten wurde
CH3 /\ CH3 (IV)
CHa - Si - N LCoo - Si - CHa
CH3 CH3
(V) CH3 - CH CO-N L— COOH-
1
CH2X "
worin X für Chlor oder Brom steht.
Die Verbindung der Formel (IV), die in der zuvorerwähnten Umsetzung verwendet wird, kann erhalten werden, indem das L-Prolin mit Trimethylsilylchlorid,
Hexamethyldisilazan oder Triinethylsilylacetamid in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Benzol, Ethylncetat, Nitromethan oder Dichlorethan umgesetzt wird.
(iii) Die Verbindung der Formel(V), die aus der Stufe (ii) erhalten worden war, wurde mit 1 bis 2,5 mol-Equivalenten Thioharnstoff in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dessen wässeriger Lösung bei einer Temperatur zwischen 60 C und 100 C umgesetzt, um die Verbindung der Formel (VI) zu erhalten,
CH a -CH-CO-N * COOH (VI)
NH
CHzS-C » HX
YlH2
worin X für Chlor oder Brom steht.
Die Verbindung der Formel (VI) wurde der Hydrolysereaktion unterworfen, indem 1 bis 2 mol-Equivalente eines Alkalimetallhydroxids oder Alkalimetallcarbonate zugegeben wurden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Reaktion zu Ende geführt werden, indem Chlorwasserstoffsäure in dem Maße der Lösung zugesetzt wird, daß der pH-Wert der Lösung im Bereich von 0,5 bis 2,5 liegt,
um die Verbindung der Formol (I) zu erhalten.
Unter Bezugnahme auf die anliegenden Zeichnungen zeigt
Fig. 1 ein nmr-Spektrum des Produktes nach
Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung,
Fig. 2 ein nmr-Spektrum des Produktes nach
Beispiel 5 gemäß der vorliegenden Erfindung .
Das nmr-Spektrum wurde gemessen unter Verwendung eines NMR-SpekLrumctcru dos Modells CM-36o, mit 6o MHz von der Firma Varian Instrument Division.
Die folgenden Beispiele werden zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung angegeben, sollen jedoch deren Schutzumfang nicht begrenzen.
Beispiel 1
(a) l»03g L-Prolin und 2,2ml Hexamethyldisilazan wurden zu 2QmI Methylenchlorid gegeben und unter Rückfluß erhitzt. Sodann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt.
(b) l>50g 3-Brom-2-Methylproprionsäure und 0,85g Methylchlorformiat wurden zu 15ml Methylenchlorid zugesetzt, und auf -15 C abgekühlt. Während diese Temperatur beibehalten wurde, wurden 0,8ml Pyridin, welches 5ml Methylenchlorid enthielt, tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben
und das Gemisch vi/urde weitere 90 Minuten bei einer Temperatur zwischen -150C und -2Q0C gerührt.
Während diese Temperatur beibehalten wurde, wurde die aus (a) erhaltene klare Lösung tropfenweise über eine Zeitdauer von 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 75 C und -20 C zugegeben. Danach wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 60 Minuten stehengelassen, 10ml destilliertes Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch wurde auf einen pH-Wert von 5,0 mit einer 20?i-igen NaoH-Lösung eingestellt. Danach wurde die wässerige Phase abgetrennt und auf einen pH-Wert 5,0 mit einer konzentrierten Chlorwasserstoff säure eingestellt und auf eine Temperatur zwischen 0 C und 5 C gekühlt, und sodann für 60 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 0 C bis 5 C über Nacht stehengelassen, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen, und anschließend über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, um 1,03g der weißen Kristallinen 1~£3-Brom-(2S)-MethylpropionylJ-Pyrrolidin-(2S)-Carbonsäure zu erhalten.
Schmelzpunkt: 113°C
T.L.C. : Benzol:n-Butanol:Essigsäure = 25:3:3 Rf=0,4
NMR(CdCl3): Siehe Fig. 1.
BAD ORIGIMAL
Beispiel 2
(a) 1,15g L-Prolin wurden zu 10ml Methylenchlorid gegeben und auf eine Temperatur von zwischen 0 C und 5 C gekühlt. Dieser Lösung wurden 2,5ml Trimethylsilylchlorid langsam zugesetzt und sodann wurden 1,6ml Pyridin tropfenweise über einen Zeitraum won 15 Minuten zugegeben. Sodann wurde das Gemisch für 2 Stunden bei 5 C gerührt.
(b) 1,67g 3-Brom-2-Methylpropionsäure wurden zu 10ml Methylenchlorid zugegeben und auf -15 C gekühlt, und sodann wurden 1,1g Ethylchlorformiat zugesetzt. Sodann wurden 0,9ml Pyridin, gelöst
in 5ml Methylenchlorid, tropfenweise über einen
Zeitraum von 30 Minuten zugegeben und für 90
Minuten bei einer Temperatur zwischen -15 C und -20°C gerührt.
(c) Das aus der Stufe (a) erhaltene Reaktionsgemisch wurde tropfenweise dem in Stufe (b) erhaltenen Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen -15 C und -20 C zugesetzt. Das Gemisch wurde für60 Minuten bei einer Temperatur zwischen -15 C und -2O0C umgesetzt und sodann für 60 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. 8ml destilliertes Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch wurde mit einer 3o?oigen NaüH-Lösung auf einen pH-Wert 4,8 eingestellt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt, filtriert und mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 120 Minuten bei 5 C gerührt, und über Nacht bei 5 C stehengelassen. Der Niederschlag wurde filtriert,
mit kaltom Wasser gcu/a;3chen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, um 1,16g der weißen Kristallinen 1- £3-Brom-(2S)-Methylpropionyl / -Pyrrolidin-(2S)-Carbonsäure zu erhalten.
Beispiel 3
Unter Verfolgung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung von Ethylchlorformiat anstelle von Methylchlorformiat wurde eine ähnliche Ausbeute der 1- Γ3-Brom-(2S)-Methylpropionylj -Pyrrolidin- (2S)-Carbonsäure erhalten.
Beispiel 4
Unter Verfolgung des in Beispiel 1 dargestellten Verfahrens und unter Verwendung von Pivaloylchlorid anstelle von Methylchlorformiat wurde eine ähnliche Ausbeute an 1- £3~Brom-(2S)-MethylpropionylJ -Pyrrolidin- (2S)-Carbonsäure erhalten.
Beispiel 5
0.81g Thioharnstoff und 1.41g 1- (J3-Brom- (2S)-Methylpropionylj -Pyrrolidin-(2S)-Carbonsäure wurden in 15ml Ethanol gelöst und unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt, und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt.
Diesem Gemisch wurden 0.39g Natriumhydroxid, gelöst in 5ml destilliertem Wasser, zugesetzt, und es wurde weiter unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt. Ethanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und
das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und anschließend wurde das Gemisch mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit 20ml Ethylacetat jeweils extrahiert, und der Extract wurde mit 10ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. Der gereinigte Rückstand, der durch Konzentrierung unter vermindertem Druck erhalten worden war, wurde in 5ml Ethylacetat gelöst, filtriert und aus Hexan auskristallisiert. Der kristalline Rückstand wurde über Nncht bei 5 C stehengelassen und durch Filtrieren abgetrennt und bei 40 C getrocknet, um 0,85g 1- [ 3-Mercapto-(2S)-MethylpropionylJ -Pyrrolidin-(2SJ-Carbonsäure in Form weißer Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 1030C
-131,7° (C = I,7, Ethanol)
nmr (CDCl3): siehe Fig. 2
Beispiel 6
1,52g Thioharnstoff und 2,82g 1- fj-Brom-(2S)-Methylpropionylj -Pyrrolidin-(2S)-Carbonsäure wurden in 20ml destilliertem Wasser gelöst und für 5 Stunden einer Temperatur zwischen 80 C und 85 C umgesetzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu diesem Gemisch wurden 0,8g Natriumhydroxid, gelöst in destilliertem Wasser, zugesetzt und danach unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt und anschließend auf
-wr-
Raumtemperatur abgekühlt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 2N HCL-Lösung auf einen pH-Wert 1,0 eingestellt und sodann wurde das Gemisch dreimal mit 25ml Ethylacetat jeweils extrahiert, und anschließend wurde der Extrakt mit 15 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 8ml Ethylacetat gelöst und filtriert und anschliessend aus Hexan umkristallisiert. Der kristalline Rückstand wurde über Nacht bei 5 C stehengelassen und anschließend filtriert und bei 40 C getrocknet, um 1,72g 1- £3-Mercapto-(25)-MethylpropionylJ -Pyrrolidin-(2S)-Carbonsäure in Form weißer Kristalle zu erhalten.
BAD
— Leerseite -

Claims (3)

PATENTANWÄLTE Dr. rar. nat. DIETER LOUIS Dipl.-Phyt. CLAUS POHLAU Dlpl.-Ing. FRANZ LOHRENTZ Dlpl.-Phyi.WOLFGANG SEGETH KESSLERPLATZ 1 8500 NÜRNBERG 20 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd. 25 . 232-Dr . Wb/\i/l No. 66-21, Wonnam-dong Chongro-ku, Seoul, Korea Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der -\
folgenden Formel I
(D CH3 - CH - CO - N ! COOH
CHaSH
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der folgenden Formel II
CH3-CH-COOH [
CH2X (II)
worin X für Brom oder Chlor steht,.mit der Verbindung der folgenden Formel
Cl-CO-R1
worin R1 Für Methoxy, Ethoxy oder tert.-Butoxy steht, umgesetzt wird,
umd das Säureanhydrid der folgenden Formel III
CH3-CH-COOCOR' (HD
CHzX
zu erhalten, und die Verbindung der Formel III mit der Verbindung der folgenden Formel IV
CH3 /^ CH,
CH3 - Si - N ' COO Si CH3 (IV)
t
CH3 CH3
acyliert wird, um die Verbindung der folgenden Formel V
CH3 - CH - CO - N COOH
CH2X
zu erhalten, und die Verbindung der Formel V mit Thioharnstoff umgesetzt u/ird, um die Verbindung der folgenden Formel VI
CH3 - CH - CO - N ί COOH
NH
CH2S - C ''HX \
NH2
zu erhalten, und schließlich die Verbindung der Formel UI hydrolysiert wird, um die Pyrrolichinderivate der Formel I zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung 3 erhalten u/ird, indem die Verbindung 2 mit Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat oder Pivaloylchlorid in Gegenwart einer organischen Base umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Hydrolyse der Verbindung VI in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats durchgeführt wird und der abschließende pH-Wert auf o,5 bis 2,5 eingeregelt wird.
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